KR20170120599A - 트리아졸의 제조 방법 - Google Patents

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제이슨 더블유. 제이. 케네디
사샤 본 모르겐슈테른
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바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 2-치환-4-아미도-1,2,3-트리아졸의 효율적인 제조를 개시한다.

Description

트리아졸의 제조 방법
본 발명은 2-치환-4-아미도-1,2,3-트리아졸의 효율적인 제조를 개시한다.
2-치환-4-아미도-1,2,3-트리아졸은, 예를 들어, 해충 구제 작용제 (예컨대, 구조 1a, WO 2014/053450 A1) 또는 의약품 (예컨대, 구조 1b, WO 2014/051055 A1)과 같은 중요한 적용을 보이는 헤테로사이클의 분류이다.
Figure pct00001
이렇게 유용한 특성에도 불구하고, 본 화합물을 대규모로 제조하기 위한 단순하고 효율적인 절차는 아직 개발되지 않았다. 4-아미도-1,2,3-트리아졸은 4-아미노-1,2,3-트리아졸의 표준 아실화에 의해 용이하게 제조되지만, 이들 아미노-유도체 자체를 제조하기가 어렵다. 4-아미노-1,2,3-트리아졸의 몇몇 합성이, 예를 들면 쿠르티우스(Curtius) 재배열을 통해 (WO 2014/053450 A1, WO 2014/051055 A1), 또는 베그트룹(Begtrup) 및 동료의 방법에 따라 (문헌 [J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1, 1981, 503-513]) 적합하게 활성화된 트리아졸에 질소 친핵체를 첨가하는 것에 의해 기존의 1,2,3-트리아졸에 4-아미노기를 도입하는 것에 기초하여 보고되었다. 이러한 합성은 길고 공업적 규모 반응에서 편리하게 다루지 못하는 강력한 또는 외래 화합물을 수반하는 경향이 있다.
반응식 1: 베그트룹 및 동료의 방법을 통한 4-아미노-1,2,3- 트리아졸
Figure pct00002
니키틴(Nikitin) 및 동료는 해당 기술분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법에 의해 이후 상응하는 4-아미도-1,2,3-트리아졸로 아실화될 수 있는 상응하는 4-니트로트리아졸의 환원에 의한 2-페닐-4-아미노-1,2,3-트리아졸의 제조를 기술하였다 (문헌 [Zh. Obshchei. Khim. 1992, 28, 2334-2343]). 이 중간체 아민은 아릴 디아조늄 염과 극도로 민감한 메타존산의 반응에 의해 제조될 수 있다 (DE1168437). 합리적으로 짧지만, 이 경로 또한 대규모 캠페인에서 안전하게 다루기 힘들 수 있는 강력한 화학 및 반응성 중간체를 수반한다.
오'마호니(O'Mahony) 및 동료는 금속-매개 산화를 통한 또는 옥심-아실화를 통한 옥시미노히드라존으로부터의 4-아미노-1,2,3-트리아졸의 제조를 보고하였다 (문헌 [Pestic . Sci . 1996, 48, 189-196]; EP 0 350 237 A2). 일부 고도로 강력한 중간체를 거치는 것 외에도, 이 제조는 외래 시약 또는 화학량론적 양의 금속 산화제를 수반하고, 이는 폐기물을 처리하는데 비용이 많이 들거나 어렵게 만든다.
별법으로, 아릴 아자이드 및 시아노메틸렌 화합물 사이의 딤로스(Dimroth) 고리화 (문헌 [Albert, A. Adv . Heterocycl . Chem. 1986, 40, 129-197])는 여러 단계에 걸쳐 2-미치환-4-아미노-1,2,3-트리아졸로 전환될 수 있는 1-아릴-2-아미노-1,2,3-트리아졸을 생성한다 (WO 2014/081689 A1). 현대적인, 금속-촉매 C-N 결합 형성 반응이 유사한 중간체에서 2-아릴화-1,2,3-트리아졸을 제조하기 위해 사용되어 왔다 (WO 2014/113303 A1; 문헌 [Buchwald, et al. Angew . Chem . Int . Ed. Int . 2011, 50, 8944-9747]). 그러나 이러한 C-N 커플링은 그들이 비싼 촉매를 필요로 하거나 (예컨대, 문헌 [Buchwald, et al. J. Org . Chem. 2012, 77, 2543-2547]) 또는 커플링에서 불량한 선택성을 보이기 때문에 (예컨대, 문헌 [Baxter, et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 367-375]) 공업적 양의 생성물을 제조하는데 일반적으로 적합하지 않다.
일반적으로, 상기 기재된 합성은 길고, 비효율적이며, 안전성, 경제적, 또는 환경적 관점에서 대규모 생산에 불리한 화학 또는 시약을 필요로 한다. 이와 같이 5-위치에 미치환된 2-치환-4-아미도-1,2,3-트리아졸의 일반적인, 단순한, 및 확장가능 합성에 대한 충족되지 않은 요구가 여전히 존재한다.
이러한 문제는 용이하게 이용가능한 화합물에서 출발하고 값비싼 촉매나 에너지적으로 불리한 아자이드 또는 디아조화 방법론에 의존하지 않는 2-치환-4-아미도-1,2,3-트리아졸의 직접적이고 효율적인 제조를 발명함으로써 해결되었다. 페닐 케톤에서 유도된 3-카르보노히드라조노일-1,2,4-옥사디아졸은 (예컨대, 일반 구조 2를 갖는 화합물) 볼턴-카트리츠키(Boulton-Katritzky) 재배열을 통해 4-아미도-5-페닐-1,2,3-트리아졸 (일반 구조 5의 화합물)을 생성하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Spinelli, D., et al. Adv . Heterocycl . Chem . 1981, 29, 141-169]). 그러한 페닐-치환 유도체의 제조는 잘 기록되어 있지만, 이 화학 (예컨대, 일반 구조 3의 히드라존의 일반 구조 6의 1,2,3-트리아졸로의 재배열; 문헌 [Vivona, et al. Adv . Heterocycl. Chem. 1993, 56, 50-154])을 통해 5-메틸-트리아졸이 제조되었다는 상세한 내용 없이 단지 모호한 보고만 있었고, 놀랍게도 5-미치환 트리아졸 (일반 구조 1의 화합물)로 귀결되는 알데히드-유래 히드라존 (일반 구조 4의 화합물)의 사용에 대한 전례가 없었다.
Figure pct00003
본 발명은 일반 구조 4의 3-카르보노히드라조노일-1,2,4-옥사디아졸의 볼턴-카트리츠키 재배열을 통한 일반 구조 1의 5-미치환-4-아미도-1,2,3-트리아졸의 뜻밖에 간단하고 편리한 제조를 기술한다. 이 재배열의 최초 보고로부터 30 년간 알데히드-유래 히드라존을 수반하는 예시가 전혀 존재하지 않았다. 놀랍게도 일반 구조 4의 히드라조닐 옥사디아졸이 효율적인 볼턴-카트리츠키 재배열에 참여할 수 있고, 5-위치에 미치환된 화학식 1의 4-아미도-1,2,3-트리아졸의 훌륭한 수율로 이어진다는 것이 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 본 제조는 단순한 출발 물질에서 진행되고 에너지적으로 불리한 디아조화 또는 아자이드 화학을 회피한다.
Figure pct00004
본 발명에 기재된 합성은 일반 구조 7의 보호된 알데히드를 함유하는 니트릴에 히드록실아민을 첨가하는 것을 통한 일반 구조 8의 아미드옥심의 제조로 시작한다. 아미드옥심 8과 적합한 아실화제 9의 반응으로 아미드옥심 에스테르 10가 생성되고 이는 이후 옥사디아졸 11로 고리화될 수 있다. 알데히드 12로 11의 보호기 절단 후 일반 구조 13의 유기 히드라진과 축합되어 일반 구조 4의 히드라존이 수득되고, 이는 일반적으로 E- 및 Z-이성질체의 혼합물로 존재한다. 마지막으로, 그러한 히드라존의 볼턴-카트리츠키 재배열로 목적하는 일반 구조 1의 4-아미도-1,2,3-트리아졸이 생성된다.
Figure pct00005
별법으로, 편리한, 원-포트, 다단계 시퀀스로 마지막 2 개 또는 3 개 단계를 수행하여 본 공정의 효율성을 증가시킬 수 있고, 이는 상응하는 중간체를 단리하지 않고 보호된 옥사디아졸 11 또는 알데히드 12 중 하나를 트리아졸 1로 신속하게 전환시키는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 방법의 제1 단계는 일반 구조 7의 니트릴에서 일반 구조 8의 아미드옥심을 제조하는 단계이고
Figure pct00006
여기서
X는 황 또는 산소이고;
R1은 C1-8-알킬 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 페닐 (이는 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 기로 치환된다: C1-8-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, C1-4-알콕시 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 또는 니트로기)이다. 별법으로 2 개의 R1-기는 C1-3-알킬기에 의해 연결되거나 또는 1,2-이치환 페닐기의 일부로 시클릭 단위를 형성할 수 있다. 이 시클릭 단위는 다음 목록에서 선택된 1-6 개의 기로 더 치환될 수 있다: C1-6-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 벤질, 트리메틸실릴, 아세트옥시, 페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, C1-4-알콕시카르보닐 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 카르복시산, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
본 및 다음 실시양태에서, 용어 "직쇄, 시클릭, 또는 분지"는 2 개 초과의 탄소 원자를 갖는 기에 대해서만 관련이 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서
X는 산소이고;
R1은 C1-4-알킬 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 페닐 (이는 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-2 개의 기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 할로겐, C1-4-알콕시 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 또는 니트로기)이다. 별법으로 2 개의 R1-기는 C1-3-알킬기에 의해 연결되거나 또는 1,2-이치환 페닐기의 일부로 시클릭 단위를 형성할 수 있다. 이 시클릭 단위는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 기로 더 치환될 수 있다: C1-6-알킬 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시카르보닐 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서
X는 산소이고;
R1은 C1-4-알킬 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이다. 별법으로 2 개의 R1-기는 C1-3-알킬기에 의해 연결되어 시클릭 단위를 형성할 수 있다. 이 시클릭 단위는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 기로 더 치환될 수 있다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
아미드옥심은 유사한 니트릴을 사용하여 문헌에 이미 공지된 절차와 유사하게 제조될 수 있다 (예컨대, 문헌 [LaMattina, J. L. et al., J. Org . Chem. 1984, 49, 4800-4805]; WO 2013/171318 A1). 구조 8에 나타난 아미드옥심의 Z-입체화학은 실험 데이터에 의해 확인되지 않았다. 해당 기술 분야의 숙련자는 아미드옥심이 E- 및 Z-이성질체로 존재할 수 있고 이들 이성질체가 상호전환 할 수 있음을 이해할 것이다 (문헌 [Dondoni, A., et al. J. Org. Chem. 1975, 40, 2979-2980]). 본 발명은 이들 이성질체 형태 중 하나 및 이의 혼합물의 제조 및 용도를 포함한다. 본문의 명확성을 위하여, 가능한 이성질체 중 오직 하나만이 일반식 8의 아미드옥심에 대해 나타나 있다.
본 방법의 제2 단계는 아실화제 9로 일반 구조 8의 아미드옥심을 아실화하여 일반 구조 10의 신규한 화합물을 수득하는 단계이고
Figure pct00007
여기서 X 및 R1은 일반 구조 8의 화합물의 제조에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고;
Y는 할로겐, OH, C1-4-알콕시기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 페녹시기 (이는 미치환되거나 또는 다음 목록에서 선택된 1-5 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 또는 니트로), 또는 화학식 RZC(=O)O의 기이고, 여기서 RZ는 R2와 동일하거나, 또는 RZ는 C1-8-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 C1-8-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다)이고;
R2는 알킬, 방향족, 또는 헤테로시클릭기이다.
R2가 알킬기인 경우, 그것은 C1-8-기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고, 및 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-17 개의 기를 함유할 수 있다: 할로겐, C1-8-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알킬티오기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다). 별법으로 R2는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-6 개의 기로 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), C1-8-알킬티오기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb은 독립적으로 H 및 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
R2가 방향족기인 경우, 그것은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 또는 피레닐기이고, 및 미치환되거나 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 치환기로 치환된다: C1-8-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알킬티오기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 니트로기, 니트릴기, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기(여기서 Ra 및 Rb은 독립적으로 H 및 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
R2가 헤테로시클릭인 경우, O, N, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리이다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 치환기로 치환된다: C1-8-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알킬티오기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴, 니트로기, 할로겐, 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb은 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
본 발명의 바람직한 실시양태에서, X 및 R1은 일반 구조 8의 화합물 제조의 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고; 및
Y는 할로겐, 또는 화학식 RZC(=O)O의 기이고, 여기서 RZ는 R2와 동일하거나, 또는 RZ는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 또는 C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고;
R2는 알킬, 방향족, 또는 헤테로시클릭기이다.
R2가 알킬기인 경우, 그것은 C1-4-기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고, 및 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-9 개의 기를 함유할 수 있다: 할로겐, C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다). 별법으로 R2는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 기로 또한 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R2가 방향족기인 경우, 그것은 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 니트로기, 니트릴기, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 및 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
R2가 헤테로시클릭인 경우, 그것은 O, N, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리이고, 및 특히
Figure pct00008
로 구성되는 군에서 선택되며 이는 임의의 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지와 연결될 수 있다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 니트릴, 니트로기, 할로겐, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, X 및 R1은 구조 8의 화합물 제조의 특히 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고; 및
Y는 할로겐 또는 화학식 RZC(=O)O의 기이고, 여기서 RZ는 R2와 동일하고;
R2는 알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭기이다.
R2가 알킬기인 경우, 그것은 C1-4-기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고, 및 할로겐을 함유할 수 있다. 별법으로 R2는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 기로 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R2가 방향족기인 경우, 그것은 페닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 니트로기, 니트릴기.
R2가 헤테로시클릭인 경우, 그것은 피리딘 고리; 피라진 고리; 티오펜 고리; 티아졸 고리, 또는 1-메틸피라졸 고리이다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴, 또는 할로겐.
Y가 할로겐 또는 화학식 RZC(=O)O의 기인 경우, 아실화는 염기, 예를 들면 지방족 아민 (예컨대, 트리에틸아민 (NEt3), 휘니크(Hunig) 염기), 방향족 아민 (예컨대, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)), 또는 무기 염기 (예컨대, 알칼리 금속 히드록시드, 탄산염, 또는 중탄산염)의 존재 하 임의로 수행될 수 있다.
Y가 할로겐 또는 화학식 RZC(=O)O의 기인 경우, 화학식 8의 아미드옥심 및 화학식 9의 아실화제 사이의 아실화 반응은 순수하게 또는 용매 존재 하 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 반응에서, 용매, 예를 들면 아미드 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC)), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴 (MeCN), 부티로니트릴 (PrCN)), 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르 (Et2O), 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란 (THF), 메틸 (t)-부틸 에테르 (MTBE)), 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트 (EtOAc), 부틸 아세테이트 (BuOAc)), 방향족 탄화수소 또는 이의 할로겐화 유도체 (예컨대, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠), 탄화수소 또는 이의 할로겐화 유도체 (예컨대, 메틸시클로헥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄), 설폭시드 (예컨대, 디메틸설폭시드, 설포레인), 케톤 (예컨대, 아세톤, 메틸이소부틸케톤), 또는 물은 단독으로 또는 이의 2 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 에테르, 방향족 탄화수소, 또는 이의 혼합물을 사용함이 바람직하다.
Y가 OH인 경우, 아실화는 탈수제 (예컨대, POCl3, SOCl2, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDCI), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT))로 수행될 수 있다. 임의로, Y가 OH인 일반 구조 9의 시약을 사용하는 일반 구조 8의 화합물의 아실화는 Y가 할로겐 또는 화학식 RZC(=O)O의 기인 일반 구조 9의 아실화 시약의 사용에 대해 상기 기재된 용매 및 또는 염기 중 하나의 존재 하 수행될 수 있다. 일반 구조 8이 나타내는 것과 유사한 아미드옥심과 카르복시산의 아실화는 메리트(Merritt) 및 동료에 의해 보고되었다 (문헌 [Chimia, 1997, 51, 832-837]).
화학식 8의 아미드옥심 및 화학식 9의 시약 사이의 반응 화학량비는 0.1 당량 내지 5 당량의 범위일 수 있으나, 0.5-1.5 당량의 범위가 바람직하다.
반응은 -40 ℃ 내지 150 ℃ 사이에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 -10　℃ 내지 120 ℃ 사이에서 수행된다.
반응은 0.1 bar 내지 10 bar 사이의 압력에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 0.8 bar 내지 1.2 bar 사이에서 수행된다.
구조 10에 나타난 아실화 아미드옥심의 Z-입체화학은 실험 데이터에 의해 확인되지 않았다. 해당 기술 분야의 숙련자는 그러한 화합물이 E- 및 Z-이성질체로 존재할 수 있으며 이들 이성질체가 상호전환 할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 이성질체 형태 중 하나 및 이의 혼합물의 제조 및 용도를 포함한다. 본문의 명확성을 위하여, 가능한 이성질체 중 오직 하나만이 일반식 10의 화합물에 대해 나타나 있다.
본 방법의 제3 단계는 구조 10의 아실화 아미드옥심을 구조 11의 1,2,4-옥사디아졸으로 고리화하는 단계이고
Figure pct00009
여기서 X, R1, 및 R2은 일반식 10의 아실화 아미드옥심의 제조에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, X, R1, 및 R2는 일반식 10의 아실화 아미드옥심의 제조의 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, X, R1, 및 R2는 일반식 10의 아실화 아미드옥심의 제조의 특히 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖는다.
유사한 옥사디아졸으로의 고리화는 베드포드(Bedford) 및 동료의 방법에 따른 열적 조건 (문헌 [J. Med . Chem . 1986, 29, 2174-2183]), 치우(Chiou) 및 샤인(Shine)의 방법에 따라 염기성 조건 (문헌 [J. Heterocycl . Chem. 1989, 26, 125-128), 산성 조건 (WO 2010/123451 A1) 하, 또는 포르코(Porco) 및 동료의 방법에 따른 탈수제, 예를 들면 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)의 존재 하 (문헌 [Bioorg . Med . Chem . Lett. 1999, 9, 209-212]) 행할 수 있다. 별법으로 고리화는 강글로프(Gangloff) 및 동료의 방법에 따라 화학량론적 양의 테트라-(n)-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)을 사용하여 달성될 수 있다 (문헌 [Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1441-1443]). TBAF의 존재 하 고리화를 달성하는 것이 바람직하다. 강글로프 및 동료의 연구에 기초하여, 해당 기술분야의 숙련자는 이 고리화가 다른 플루오라이드 공급원 (예컨대, KF)의 존재 하에서도 달성될 수 있어야 함을 예상할 것이다.
본 발명의 제4 단계는 일반 구조 11의 옥사디아졸에서 보호기의 절단으로 구조 12의 알데히드를 수득하는 단계이고
Figure pct00010
여기서 X, R1, 및 R2는 일반식 11의 보호된 옥사디아졸의 제조에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, X, R1, 및 R2는 일반식 11의 보호된 옥사디아졸의 제조의 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, X, R1, 및 R2는 일반식 11의 보호된 옥사디아졸의 제조의 특히 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖는다.
반응은 그린(Greene) 및 워츠(Wuts)가 기술한 바와 같은 (문헌 [Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1999]) 아세탈 및 티오아세탈의 절단을 위한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 용매, 예를 들면 MeCN, 톨루엔, THF, 물에서, 또는 이들 용매 중 2 이상을 포함하는 혼합물에서 무기산 (예컨대, HCl, H2SO4, H3PO4) 또는 유기산 (예컨대, CF3CO2H, CH3SO3H, CF3SO3H, p-톨루엔설폰산 (pTSA))을 사용하는 것이 바람직하다.
플라쪼(Plazzo) 및 동료 (문헌 [J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1469-1475])는 일반 구조 12의 알데히드가 일반 구조 14의 안정한 수화물을 용이하게 형성할 수 있고, 이 수화된 형태가 유리 알데히드 형태 12와 동일한 화학적 반응성을 나타낸다고 보고하였다. 본 발명은 일반 구조 1의 5-미치환-4-아미도-1,2,3-트리아졸의 제조에 알데히드 형태 12 또는 상응하는 수화물 형태 14의 제조 또는 사용을 포함한다고 이해되어야 한다. 일반적으로 명확성을 위해 오로지 알데히드 형태 12가 본문의 반응식 및 도식에 나타나 있다.
Figure pct00011
구조 12에 의해 나타난 알데히드로의 대안적인 합성 경로는 상응하는 에스테르의 환원 (WO 2004/014370 A2) 또는 상응하는 알콜의 산화 (US 20140184460 A1)를 포함한다. 그러한 알데히드는 또한 3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸에서 다단계 공정을 통해 제조될 수 있다 (문헌 [Plazzo, G. et al. J. Heterocycl . Chem. 1979, 16, 1469-1475]). 해당 기술분야의 숙련자는 이들 대안적 방법이 상기 기재된 합성보다 더 길거나, 또는 비용이 많이 들거나, 폐기물을 다루기 어렵거나, 또는 반응 중 안전성 우려로 인해 대규모 반응에서 용이하게 적용되지 않는 시약을 필요로 함을 이해할 것이다.
본 방법의 제5 단계는 구조 12의 알데히드를 구조 4의 신규한 히드라존으로 전환시키는 단계이고:
Figure pct00012
여기서 R2는 일반식 12의 알데히드의 제조에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고, 및
R3은 알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭기이다.
R3이 알킬기인 경우, 그것은 C1-8-기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고, 및 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-17 개의 치환기를 함유할 수 있다: C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 또는 C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다). 별법으로 R3은 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-5개의 기로 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R3이 방향족기인 경우, 그것은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 또는 피레닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
R3이 헤테로시클릭인 경우, 그것은 O, N, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리이다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 R2는 일반식 12의 알데히드의 제조의 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고, 및
R3은 알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭기이다.
R3이 알킬기인 경우, 그것은 C1-4-기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고, 및 1-9 개의 할로겐을 함유할 수 있다. 별법으로 그것은 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 기로 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R3이 방향족기인 경우, 그것은 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
R3이 헤테로시클릭인 경우, 그것은 O, N, 및 S에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리이고, 및 특히
Figure pct00013
로 구성되는 군에서 선택되며 이는 임의의 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지와 연결될 수 있다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서 R2는 일반식 12의 알데히드의 제조의 특히 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고, 및
R3은 알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭기이다.
R3이 알킬기인 경우, 그것은 C1-4-기 (직쇄 또는 분지)이고 1-9 개의 할로겐을 함유할 수 있다. 별법으로 그것은 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 또한 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R3이 방향족기인 경우, 그것은 페닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
R3이 헤테로시클릭인 경우, 그것은 피리딘 고리; 피라진 고리; 티오펜 고리; 티아졸 고리, 또는 1-메틸피라졸 고리이다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴, 또는 할로겐.
반응은 일반 구조 13의 유리 히드라진을 사용하여 또는 그러한 히드라진의 염을 사용하여 수행될 수 있다. 그러한 염이 사용되는 경우, 그것은 일반 구조 13의 히드라진의 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트, 또는 4-톨루엔설포네이트 염일 수 있다. 유리 히드라진 또는 이의 염화수소 염을 사용하는 것이 바람직하다.
해당 기술분야의 숙련자는 구조 12의 알데히드와 구조 13의 히드라진 (또는 이의 상응하는 염)의 축합이 순수하게 또는 다양한 용매, 예를 들면 MeCN, 물, 톨루엔, 또는 THF에서 수행될 수 있고, 그 반응은 임의로 산 (예컨대, HCl, H2SO4, HOAc, pTSA, MeSO3H)의 존재 하 수행될 수 있음을 알 것이다.
해당 기술분야의 숙련자는 또한 일반 구조 4의 히드라존이 E- 또는 Z-이성질체로 존재할 수 있고, 이들 이성질체가 상호전환 할 수 있음을 알 것이다. 요망되는 경우, 이들 이성질체는 일반적으로 표준 단리 기술 (예컨대, 크로마토그래피, 재결정, 증류)에 의해 분리될 수 있다. 본 발명은 이러한 이성질체 형태 중 하나 및 이의 혼합물의 제조 및 용도를 포함한다.
본 발명의 더 효율적인 실시양태에서, 일반 구조 4의 히드라존은 2-단계 시퀀스로 중간체 알데히드 12를 단리하지 않고 보호된 옥사디아졸 11으로부터 직접적으로 제조될 수 있다. 이 직렬 시퀀스는 상응하는 중간체 알데히드를 분리하기 어렵거나 불편한 경우 특히 바람직하다.
본 방법의 제6 단계는 일반 구조 4의 히드라존을 일반 구조 1의 1,2,3-트리아졸으로 전환시키는 단계이고
Figure pct00014
여기서 R2 및 R3은 일반 구조 4의 히드라존의 제조에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 R2 및 R3은 일반 구조 4의 히드라존의 제조의 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서 R2 및 R3은 일반 구조 4의 히드라존의 제조의 특히 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖는다.
이 재배열은 페닐 케톤에서 유래된 히드라존 (이민 탄소 상의 명시적으로 표시한 수소 원자가 페닐기로 대체된 일반식 1의 구조 유사 화합물)으로 입증되었다. 이들 페닐 유사체로의 반응은 열적 (문헌 [Spinelli, et al. J. Chem . Soc . Perkin Trans. 2, 1978, 19-22]), 염기성 (문헌 [Spinelli, et al. J. Org . Chem. 2002, 67, 8010-8018]), 또는 산성 조건 하 (문헌 [Spinelli, et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 8718-8722]) 뿐만 아니라 루이스 산 촉매의 존재 하 (문헌 [Spinelli, et al. J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1, 1993, 2491-2493]) 달성되었다.
놀랍게도, 이 재배열의 최초 보고로부터 30 년간, 구조 4의 알데히드-유래 히드라존을 사용한 단 하나의 예시도 보고되지 않았다. 우리는 이 유의미하게 보다 불안정한, 일반 구조 4의 알데히드-유래 히드라존이 열적 조건 하 또는 활성화제의 존재 하 일반 구조 1의 1,2,3-트리아졸으로 예상치 못하게 효율적이고 부드럽게 재배열 된다는 것을 밝혔다. 재배열에 적합한 활성화제는 무기 염기 (예컨대, 알칼리 금속 히드록시드, 탄산염 또는 중탄산염), 단순한 알콜의 알칼리 금속 염 (예컨대, MeONa, (t)-BuOK, EtONa), 지방족 또는 방향족 아민 (예컨대, NEt3, 휘니크 염기, Bu3N, DBU, 피리딘, DMAP), 강산 (예컨대, HCl, H2SO4, CH3SO2H, pTSA, CF3CO2H, CF3SO3H), 및 구리 염 (CuCl2, Cu(OAc)2)을 포함한다. 일반 구조 4의 히드라존의 일반 구조 1의 1,2,3-트리아졸으로의 재배열은 무기 염기 또는 강산 중 하나의 존재 하 우선적으로 수행된다.
일반 구조 4의 히드라존의 일반 구조 1의 1,2,3-트리아졸으로의 재배열은 순수하게 또는 용매의 존재 하 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 반응에서, 용매, 예를 들면 아미드 (예컨대, DMF, DMAC), 니트릴 (예컨대, MeCN, PrCN), 알콜 (예컨대, MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH), 에테르 (예컨대, Et2O, 2-메틸테트라히드로푸란, THF, MTBE), 에스테르 (예컨대, EtOAc, BuOAc), 방향족 탄화수소 또는 이의 할로겐화 유도체 (예컨대, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠), 탄화수소 또는 이의 할로겐화 유도체 (예컨대, 메틸시클로헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄), 설폭시드 (예컨대, 디메틸설폭시드, 설포레인), 케톤 (예컨대, 아세톤, 메틸이소부틸케톤), 또는 물이 단독으로 또는 이의 2 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 니트릴, 알콜, 물, 또는 이의 혼합물의 사용이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 MeOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH, MeCN, 물, 또는 이들 용매 중 2 이상의 혼합물의 사용이다.
재배열이 용매 또는 용매의 혼합물에서 수행되는 경우, 생성된 혼합물에서 일반 구조 4의 히드라존의 농도는 1 중량%-50 중량% 사이에 있을 수 있지만, 5 중량%-30 중량%의 범위가 바람직하다.
활성화제가 사용되는 경우, 그때 일반 구조 4의 히드라존 및 활성화제 사이의 반응 화학량비는 0.01 당량 내지 10 당량의 범위일 수 있지만, 0.05-5 당량의 범위가 바람직하다.
반응은 -40 ℃ 내지 180 ℃ 사이에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 -10　℃ 내지 120 ℃ 사이에서 수행된다.
반응은 0.1 bar 내지 10 bar 압력 사이에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 0.8 bar 내지 1.2 bar 사이에서 수행된다.
해당 기술분야의 숙련자는 또한 일반 구조 4로 나타난 것과 같은 히드라존이 E- 또는 Z-이성질체로 존재할 수 있고, 이들 이성질체가 상호전환 할 수 있음을 알 것이다. 일반 구조 1의 1,2,3-트리아졸으로의 재배열 반응은 이들 이성질체 중 하나의 그것의 순수한 형태로 또는 2 개의 입체이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.
본 발명의 더 효율적인 실시양태에서, 일반 구조 1의 1,2,3-트리아졸은 일반 구조 13의 히드라진 (또는 이의 염)을 수반하는 2-단계 시퀀스에서 일반 구조 4의 중간체 히드라존을 단리하지 않고 일반 구조 12의 알데히드로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
Figure pct00015
본 발명의 훨씬 더 효율적인 실시양태에서, 일반 구조 1의 1,2,3-트리아졸은 일반 구조 13의 히드라진 (또는 이의 염)을 수반하는 3-단계 시퀀스에서 상응하는 알데히드 12 또는 히드라존 4를 단리하지 않고 일반 구조 11의 보호된 옥사디아졸으로부터 직접적으로 제조될 수 있다.
Figure pct00016
일반 구조 1의 4-아미도-1,2,3-트리아졸에 대한 본 방법 외에, 우리는 일반 구조 10의 이전에 보고되지 않은 아실화 아미드옥심의 제조 및 용도를 청구하고
Figure pct00017
여기서 X 및 R1은 일반 구조 8의 화합물의 제조에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고, 및;
R2는 알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭기이다.
R2가 알킬기인 경우, 그것은 C1-8-기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고, 및 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-17 개의 기를 함유할 수 있다: 할로겐, C1-8-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알킬티오기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다). 별법으로 R2는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-6 개의 기로 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), C1-8-알킬티오기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다)).
R2가 방향족기인 경우, 그것은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 또는 피레닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 치환기로 치환된다: C1-8-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알킬티오기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 니트로기, 니트릴기, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
R2가 헤테로시클릭인 경우, 그것은 O, N, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리이다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 치환기로 치환된다: C1-8-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-8-알킬티오기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴, 니트로기, 할로겐, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
본 발명의 바람직한 실시양태에서, X 및 R1은 일반 구조 8의 화합물의 제조의 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고, 및
R2는 알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭기이다.
R2가 알킬기인 경우, 그것은 C1-4-기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고, 및 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-9 개의 기를 함유할 수 있다: 할로겐, C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다). 별법으로 R2는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 기로 또한 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R2가 방향족기인 경우, 그것은 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 니트로기, 니트릴기, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
R2가 헤테로시클릭인 경우, 그것은 O, N, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리이고, 및 특히
Figure pct00018
로 구성되는 군에서 선택되며 이는 임의의 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지와 연결될 수 있다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 니트릴, 니트로기, 할로겐, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기(여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다).
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, X 및 R1은 구조 8의 화합물의 제조의 특히 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고, 및
R2는 알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭기이다.
R2가 알킬기인 경우, 그것은 C1-4-기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다)이고, 및 할로겐을 함유할 수 있다. 별법으로 R2는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 기로 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R2가 방향족기인 경우, 그것은 페닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 니트로기, 니트릴기.
R2가 헤테로시클릭인 경우, 그것은 피리딘 고리; 피라진 고리; 티오펜 고리; 티아졸 고리, 또는 1-메틸피라졸 고리이다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴, 또는 할로겐.
똑같이 본 발명의 일부는 구조 4의 이전에 기재되지 않은 히드라존의 제조 및 용도이고
Figure pct00019
여기서 R2는 일반식 12의 알데히드의 제조에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고, 및
R3 은 알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭기이다.
R3이 알킬기인 경우, 그것은 C1-8-기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고, 및 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-17 개의 치환기를 함유할 수 있다: C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 또는 C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다). 별법으로 R3은 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 기로 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R3이 방향족기인 경우, 그것은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 또는 피레닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
R3이 헤테로시클릭인 경우, 그것은 O, N, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리이다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시카르보닐기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 R2는 일반식 12의 알데히드의 제조의 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고, 및
R3은 알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭기이다.
R3이 알킬기인 경우, 그것은 C1-4-기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다)이고, 및 1-9 개의 할로겐을 함유할 수 있다. 별법으로 그것은 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 기로 치환될 수 있는 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R3이 방향족기인 경우, 그것은 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
R3이 헤테로시클릭인 경우, 그것은 O, N, 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리이고, 및 특히
Figure pct00020
로 구성되는 군에서 선택되며 이는 임의의 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지와 연결될 수 있다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서 R2는 일반식 12의 알데히드의 제조의 특히 바람직한 실시양태에 대해 상기 제공된 바와 동일한 정의를 갖고, 및
R3은 알킬, 방향족, 또는 헤테로시클릭기이다.
R3이 알킬기인 경우, 그것은 C1-4-기 (직쇄 또는 분지)이고 및 1-9 개의 할로겐을 함유할 수 있다. 별법으로 그것은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환된 C3-6-카르보사이클이다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 또는 할로겐.
R3이 방향족기인 경우, 그것은 페닐기이고, 및 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트로기, 니트릴, 또는 할로겐.
R3이 헤테로시클릭인 경우, 그것은 피리딘 고리; 피라진 고리; 티오펜 고리; 티아졸 고리, 또는 1-메틸피라졸 고리이다. 이 헤테로사이클은 미치환되거나 또는 다음 목록에서 독립적으로 선택된 1-2 개의 치환기로 치환된다: C1-4-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-할로알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), C1-4-알콕시기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 니트릴, 또는 할로겐.
해당 기술분야의 숙련자는 또한 일반 구조 4의 히드라존이 E- 또는 Z-이성질체로 존재할 수 있고, 이들 이성질체가 상호전환 할 수 있음을 알 것이다. 요망되는 경우, 이들 이성질체는 일반적으로 표준 단리 기술 (예컨대, 크로마토그래피, 재결정, 증류)에 의해 분리될 수 있다. 본 발명은 이들 이성질체 형태 중 하나 및 이의 혼합물의 제조 및 용도를 포함한다.
실시예
사용된 약어:
RT = 실온, Me = 메틸, Et = 에틸, Ph = 페닐, h = 시간(들), min = 분(들)
본 발명은 다음 실시예에 의해 상세하게 설명되나, 실시예는 본 발명을 한정하는 방식으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 일반 구조 8의 아미드 옥심의 제조: 2,2- 디에톡시 - N '- 히드록시에 탄이미드아미드 8a
Figure pct00021
물 (180 mL) 및 에탄올 (360 mL) 중 히드록실아민 염화수소 (59.3 g, 827 mmol) 및 디에톡시아세토니트릴 (73.5 g, 551 mmol)의 용액을 고체 Na2CO3 (45.6 g, 430　mmol)로 RT에서 소량씩 처리하였다. 1 h 후 감압에서 증류에 의해 혼합물에서 에탄올을 제거하였다. 생성된 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다 (1 x 300　mL, 2 x 100 mL). 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 감압에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (87.0 g, 536 mmol, 97 %). 1H NMR (400　MHz, CD3CN): δ 7.51 (br s, 1H), 4.73 (br s, 2 H), 4.62 (s, 1H), 3.55 (m, 4 H), 1.17 (t, J = 7.1　Hz, 6H).
실시예 2: 일반 구조 10의 화합물을 수득하기 위한 아미드옥심의 아실화 : 2,2-디에톡시- N '-[(4-메톡시벤조일)옥시]에탄이미드아미드 10a
Figure pct00022
CH2Cl2 (100 mL) 중 피리딘 (6.44 g, 81.3 mmol) 및 2,2-디에톡시-N'-히드록시에탄이미드아미드 (12.0 g, 73.9　mmol)의 용액을 CH2Cl2 (20　mL) 중 4-메톡시벤조일 클로라이드 (13.4　g, 77.6　mmol)의 용액으로 0-5　℃ 사이에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 RT로 옮기고 물 (75 mL)을 첨가하기 전에 45 min 동안 교반하였다. 상을 분리하였고 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압에서 농축하여 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다 (22.0 g, 95 % 순도, 70.6 mmol, 95 %).
표 1: 본 방법에 따라 또는 유사하게 제조된 일반 구조 10의 아실화 아미드 옥심의 실시예
Figure pct00023
Figure pct00024
실시예 3: 아실화 아미드옥심의 일반 구조 11의 보호된 1,2,4- 옥사디아졸으 로의 고리화: 5-(4- 메톡시페닐 )-3-( 디에톡시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 11a
Figure pct00025
톨루엔 (4 mL) 중 2,2-디에톡시-N'-[(4-메톡시벤조일)옥시]-에탄이미드아미드 (500 mg, 1.60 mmol)의 용액을 TBAF (THF 중 1 M, 320 μL, 0.320 mmol)로 처리하고 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 생성된 혼합물을 RT로 냉각하고, 10 % NaOH (1 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하였고 남아있는 수성 상은 톨루엔 (2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (400 mg, 98 % 순도, 1.41 mmol, 88 %).
표 2: 본 방법에 따라 또는 유사하게 제조된 일반 구조 11의 1,2,4- 옥사디아 졸의 실시예
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 4: 보호된 1,2,4- 옥사디아졸의 일반 구조 12의 알데히드로의 탈보호 : 5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카브알데히드 12a의 제조
Figure pct00028
MeCN (130 mL) 중 5-(4-메톡시페닐)-3-(디에톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (13.0 g, 45.5 mmol)의 용액을 10 % HCl (55 mL, 160 mmol)로 처리하고 1.5 h 동안 60 ℃에서 교반하였다. 감압 하 증류에 의해 대부분의 아세토니트릴을 제거하였고 생성된 백색 현탁액을 물 (130 mL)로 희석하고, RT로 냉각하고, 여과하였다. 여과 케이크를 물 (20 mL)로 세척하고 진공 오븐(50 ℃, 20 mbar)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.64 g, 42.3　mmol, 93 %).
표 3: 본 발명에 따라 또는 유사하게 제조된 일반 구조 12의 알데히드의 실 시예
Figure pct00029
Figure pct00030
실시예 5A: 알데히드와 일반 구조 13의 히드라진의 일반 구조 4의 히드라존으로의 축합 : 3-[((2,4- 디클로로페닐 ) 히드라조노 ) 메틸 ]-5-(4- 메톡시페닐 )-1,2,4-옥사디아졸 4a의 제조
Figure pct00031
MeCN (15 mL) 중 5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카브알데히드 (500 mg, 2.40 mmol) 및 2,4-디클로로페닐히드라진 (450 mg, 2.52　mmol)의 혼합물을 31 % HCl (300 μL, 2.64 mmol)로 처리하고 3 h 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 물 (15 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과 케이크를 물 (10 mL)로 세척하고 진공 오븐 (50 ℃, 20 mbar)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (860 mg, 2.37　mmol, 99 %, 입체이성질체의 약 10:1 혼합물).
실시예 5B: 알데히드와 일반 구조 13의 히드라진의 염의 일반 구조 4의 히드 라존으로의 축합 : 2-(2-[[5-(4- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]메틸렌] 히드라지노 )-5-(트리플루오로메틸)피리딘 4b의 제조
Figure pct00032
MeCN (10　mL) 중 5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카브알데히드 (500 mg, 2.40 mmol) 및 2-히드라지노-5-(트리플루오로메틸)피리딘 염화수소 (877 mg, 2.52 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 RT에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (10 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과 케이크를 물 (10 mL)로 세척하고 진공 오븐 (50 ℃, 20 mbar)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 밤색 고체로서 수득하였다 (630 mg, 1.73 mmol, 72 %, 입체이성질체의 약 90:10 혼합물).
실시예 5C: 일반 구조 11의 보호된 옥사디아졸으로부터 일반 구조 4의 히드 라존의 직렬 제조: 2-[2-[(5-(6- 클로로피리딘 -2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)메틸렌]히드라지노]-5-(트리플루오로메틸)-피리딘 4g의 제조
Figure pct00033
MeCN (10　mL) 중 2-클로로-6-[3-(디에톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피리딘 (750 mg, 2.58 mmol)의 용액을 10 % HCl (3　mL, 9 mmol)로 처리하고 3 h 동안 85　℃에서 교반하였다. 그런 다음 생성된 용액을 RT로 냉각하고 2-히드라지노-5-(트리플루오로메틸)피리딘 염화수소 (943 mg, 2.71 mmol)로 처리하였다. RT에서 1.5 h 동안 교반한 후 고운 현탁액을 물 (15 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과케이크를 물 (10 mL)로 세척하고 실온에서 건조시켜 표제 화합물을 밤색 고체로서 수득하였다 (790 mg, 92 % 순도, 1.97 mmol, 76 %, 입체이성질체의 >95:5 혼합물).
표 4: 본 발명에 따라 또는 유사하게 제조된 일반 구조 4의 히드라조닐 -1,2,4-옥사디아졸의 실시예
Figure pct00034
Figure pct00035
1H NMR 스펙트럼은 예를 들어 DMSO-d 6 에서 기록된 4a 및 4f를 제외하고 CD3CN에서 400 MHz에서 기록되었다. 실시예 4e를 제외한 모든 히드라존은 1H NMR에서 결정된 바와 같이 >90:10의 이성질체 순도로 단리되었다. NMR 데이터는 이들 실시예의 주요 이성질체에 대해 보고되고, 이 주요 이성질체의 정확한 구조는 실험적으로 결정되지 않았다. 실시예 4e는 입체이성질체의 약 1:1 혼합물로 단리되었고, 이의 구조는 크로마토그래피 분리 후 결정되었다.
실시예 6A: 염기성 조건 하 일반 구조 4의 히드라조닐 -1,2,4- 옥사디아졸의 일반 구조 1의 1,2,3- 트리아졸으로의 재배열: N -[2-(2,4- 디클로로페닐 )-2 H -1,2,3-트리아졸-4-일]-4-메톡시벤즈아미드 1c의 제조
Figure pct00036
(i)-PrOH (10　mL) 중 3-[(2,4-디클로로페닐)카르보노히드라조노일]-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (650 mg, 1.80 mmol)의 백색 현탁액을 10 % NaOH (0.65 mL, 1.8 mmol)로 처리하였고, 생성된 밝은 황색 현탁액을 1 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 그런 다음 용매를 감압에서 증류에 의해 제거하였고, 잔여물을 물 (5 mL)에 용해시키고 CH2Cl2로 추출하였다 (2 x 20　mL). 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하 농축하고, 진공 오븐 (50 ℃, 20 mbar)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다 (610 mg, 1.65 mmol, 92 %).
실시예 6B: 산성 조건 하 일반 구조 4의 히드라조닐 -1,2,4- 옥사디아졸의 일반 구조 1의 1,2,3- 트리아졸으로의 재배열: 4- 메톡시 - N -[2-[5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]-2 H -1,2,3-트리아졸-4-일]벤즈아미드 1d의 제조
Figure pct00037
MeCN (10 mL) 중 2-[2-[(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸렌]히드라진]-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (입체이성질체의 10:1 혼합물, 620 mg, 1.70 mmol)의 현탁액을 MeSO3H (335 μL, 5.12 mmol)로 처리하고 6 h 동안 85 ℃에서 교반하였다. 생성된 적색 현탁액을 RT로 냉각하고, 물 (10 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과 케이크를 물 (5 mL)로 세척하여 표제 화합물을 밝은 밤색 고체로서 수득하였다 (0.60 g, 1.6 mmol, 97 %).
실시예 6C: 루이스 산 촉매의 존재 하 일반 구조 4의 히드라조닐 -1,2,4- 옥사 디아졸의 일반 구조 1의 1,2,3- 트리아졸으로의 재배열: N -[2-페닐-2 H -1,2,3- 트리아 졸-4-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1g의 제조
Figure pct00038
MeOH (1　mL) 중 3-[(Z)-페닐히드라조노]메틸]-5-[2-트리플루오로메틸페닐]-1,2,4-옥사디아졸 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액을 Cu(OAc)2 (3 mg, 0.02 mmol)로 처리하였다. RT에서 3 h 동안 교반한 후 혼합물을 물 (4 mL)로 희석하고 MTBE (15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (40 mg, 0.12　mmol, 83 % 수율).
실시예 6D: 중간체 히드라존을 단리하지 않는 일반 구조 12의 알데히드로부터 일반 구조 1의 1,2,3- 트리아졸의 직렬 제조: N -[2-(2,6- 디플루오로페닐 )-2 H -1,2,3-트리아졸-4-일]-2-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드 1h의 제조
Figure pct00039
아세토니트릴 (7.5 mL) 중 5-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-카브알데히드 (1.00 g, 3.88 mmol) 및 (2,6-디플루오로페닐)히드라지늄 클로라이드 (0.817 g, 4,20 mmol)의 현탁액을 20 % 황산 (170 μL, 0.396 mmol)으로 처리하고 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 그런 다음 생성된 용액 (히드라존 입체이성질체의 약 1:1 혼합물)을 50　℃로 가온하고, 32 % NaOH (0.8 mL, 9 mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 생성된 적색 용액을 물 (10 mL)로 희석하였고 감압 하 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하였다. 생성된 현탁액을 CH2Cl2로 추출하고 (1 x 50 mL, 1　x　10 mL), 건조시키고 (MgSO4) 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다 (1.20 g, 96 % 순도, 3.13 mmol, 81 %).
실시예 6E: 중간체 알데히드 또는 히드라존을 단리하지 않는 일반 구조 11의 보호된 옥사디아졸으로부터 일반 구조 1의 1,2,3- 트리아졸의 직렬 제조: N -[2-(2,6-디플루오로페닐)-2 H -1,2,3-트리아졸-4-일]아세트아미드 1k의 제조
Figure pct00040
물 (1 mL) 중 5-메틸-3-(디에톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (102 mg, 0.545　mmol), (2,6-디플루오로페닐)히드라지늄 클로라이드 (103 mg, 0.568 mmol) 및 96 % H2SO4 (5 μL, 0.09 mmol)의 혼합물을 3 h 동안 80 ℃에서 교반하였다. 그런 다음 생성된 황색 현탁액을 10 % NaOH (300 μL, 0.83 mmol) 및 (n)-BuOH (1 mL)로 처리하고, 1 h 동안 80 ℃에서 교반 하였다. 그런 다음 2 개의 상을 분리하였고 수성 상을 MTBE로 추출하였다 (3 x 1 mL). 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하 농축하여 표제 화합물을 밤색 파우더로서 수득하였다 (114 mg, 0.478 mmol, 88 %).
표 5: 본 발명에 따라 또는 유사하게 제조된 일반 구조 1의 1,2,3- 트리아졸 의 예시
Figure pct00041
Figure pct00042

Claims (5)

  1. 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 1의 화합물로 전환시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 1>
    Figure pct00043

    <화학식 4>
    Figure pct00044

    상기 식들에서,
    R2는 알킬, 방향족, 또는 헤테로시클릭기이고,
    R3은 알킬, 방향족, 또는 헤테로시클릭기이다.
  2. 제1항에 있어서, 전환은 열적으로 또는 활성화제의 존재 하 행해지는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 활성화제는 무기 염기, 단순한 알콜의 금속 염, 지방족 또는 방향족 아민, 강산 및 구리 염을 포함하는 것인 방법.
  4. 하기 화학식 4의 화합물:
    <화학식 4>
    Figure pct00045

    상기 식에서, R2 및 R3은 제1항에서 언급된 의미를 갖는다.
  5. 하기 화학식 10의 화합물:
    <화학식 10>
    Figure pct00046

    상기 식에서, X는 황 또는 산소이고,
    R1은 C1-8-알킬 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 페닐 (이는 미치환되거나 또는 다음 목록: C1-8-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, C1-4-알콕시 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 또는 니트로기에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 기로 치환된다)이거나, 또는
    2 개의 R1-기는 C1-3-알킬기에 의해 연결되거나 또는 1,2-이치환 페닐기의 일부로 시클릭 단위를 형성할 수 있고, 시클릭 단위는 다음 목록: C1-6-알킬기 (이는 직쇄, 시클릭, 또는 분지일 수 있다), 할로겐, 벤질, 트리메틸실릴, 아세트옥시, 페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, C1-4-알콕시카르보닐 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다), 카르복시산, 또는 구조 C(=O)NRaRb의 기 (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬기 (이는 직쇄 또는 분지일 수 있다) 중에서 선택된다)에서 선택된 1-6 개의 기로 더 치환될 수 있고,
    R2는 제1항에서 언급된 의미를 갖는다.
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