HU228839B1 - Eljárás 3-(helyettesített fenil)-5-(tienil vagy furil)-1,2,4-triazol-származékok elõállítására és az elõállítás új köztitermékei - Google Patents

Eljárás 3-(helyettesített fenil)-5-(tienil vagy furil)-1,2,4-triazol-származékok elõállítására és az elõállítás új köztitermékei Download PDF

Info

Publication number
HU228839B1
HU228839B1 HU0104115A HUP0104115A HU228839B1 HU 228839 B1 HU228839 B1 HU 228839B1 HU 0104115 A HU0104115 A HU 0104115A HU P0104115 A HUP0104115 A HU P0104115A HU 228839 B1 HU228839 B1 HU 228839B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
formula
group
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
HU0104115A
Other languages
English (en)
Inventor
Mary L Ash
Mark W Zettler
Norman R Pearson
Duane R Romer
John W Hull Jr
David E Podhorez
Original Assignee
Dow Agrosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Agrosciences Llc filed Critical Dow Agrosciences Llc
Publication of HUP0104115A2 publication Critical patent/HUP0104115A2/hu
Publication of HUP0104115A3 publication Critical patent/HUP0104115A3/hu
Publication of HU228839B1 publication Critical patent/HU228839B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ELJÁRÁS ^HELYETTESÍTETT ΕΕΝΠ,}-3-<ΤΙΕΜΕ VAGY Ft;í«t>-L2,4-TRÍAZOL-.
SZÁRMAXÉKOR ELŐÁLLÍTÁSÁRA ÉS AX ELŐÁLLÍTÁS ŰJ KÖZTITERMÉKEf
A találmány rovareílenes hatású 3Thdy<;itesJetí fe«sIL5-{tíeníí vagy fúril}· 1,2,4-írinznl·· származékok új, szintetikus előállhasi eljárására és az eljárás kőztiíermékeire vonatkozik.
A WÖ 98/47894 számú nemzetközi közzétételi iratban egy sor igen hatásos áj rovareílenes szert ismertettek. Habár az említett bejelentésben megfelelő eljárásokat írtak le a vegyületek laboratóriumi előállítására, fennáll az igény ezek kereskedelmi méretekben történő előállítására alkalmas ipart előállítására.
Találmányunk az (I) általános képletö vegyületek előállítására vonatkozik, az (!) általános képletlsen ?V jelentése helyettesített fenilcsoport;
Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
IV jelentése hidrogén- vagy halogénatom, kisszénatomszámú alkil·, 7-21 szénatomos egyenes vagy elágazó iáocü alkil·, hidroxil-, kisszénatomszámú aikoxi-, halogénaikii-, halogénaikoxi-, alkoxialkil-, alkoxialkoxi-, k^széaníemszámü alkenil-, kisszénatomszámú alkául-, haiogénalkenil-, ciano- vagy aitrocsoprot, -CÖR6, -COJÖ vagy -0ΟΜ{10);< általános képlett! csoport, 3-ő szénatomos cildoalkílcsopGrt, -S(ö}..tR*, -OSCMŰ, -SCbl, -(CH2)ftR6, CH-CHEÁ -<€HfeOttÁ -{CK^SÍÁ, -(L^HR^, -ÖfCH^R0, -${€%}<.Κ* vagy NRÁCí-L^R'’ általános képietü csoport, (a), (h), (c), (d), (e), <í>, ig) vagy (h) általános képletö csoport, piridil·, helyettesített piridil-, ízoxazolil-, helyettesített tzoxazol.il-, naftií-, helyettesített nníhl-, fenil·, helyettesített fenil·, tienil·, helyettesített tienil-, pirímtdil-, helyettesített pi««ndil·, pirazolil· vagy helyettesített pirazolilcsoport;
fe. és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, kisszénatomszámú alkil-, kisszéssitomszámó aikoxi-, halogénaikii-, halogénalkoxi- vagy cianocsoport, -COJŐ, -GÖNCRŐL vagy -S(O)»'8lkiÍ-cseport vagy ha R* és Rs szomszédos szésatnmokhoz kapcsolódnak, együtt 5- vagy 6-tagú telitett vagy telítetlen fcarbocikiusos gyünk képezhetnek, amely egy vagy két halogénatommal, kisszénatomszámú alkil·, kisszénatomszámú aikoxi- vagy halogénalkücsoporttaf tehet helyettesítve;
R* jelentése hidrogénatom, kisszénatomszámú alkil-, halogénaikii-, kisszénatomszámú alkenil, kisszénatomszámú alkínil-, fenil· vagy helyettesített fenilcsoport;
m értéke I), 1 vagy 2;
n értéke 1 vagy 2;
p értéke 2 és Ő közötti, egész szám; és q értékeli vagy!.
Ezeket a vegyületek ügy állítjuk elé, hogy
a) sgy (-) általános képietü vegyületet, a képletben Ar jelentése az(l) képietü vegyület helyettesítőinél megadott és R- jelentése kisszénatomszámú aikilcsoport, vagy savaddtóös sóját egy {3} általános képletö savkloríd-szrlrmazékkal, a képletben Y, fe5, R* és R' jelentése az (I) képietü vegyi;felnél meg··>
adott, inért szerves oldószerben reagáltatjuk egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, így (4) általános képletű köztitermék-adduktumot állítunk elő, amelynek képletében .Ar, Y, Rí R4 és R5 jelentése a fent megadott és R' jelentése kisszénatomszámó alkilcsoport, és
b) a köztitermék-adduktumot adott esetben izoláljuk, és
c) metilhidrazinnal reagáltatjuk, így állítjuk elő az (1) általános képletű vegyüietet.
A 6Ö94S9 számó európai szabadalmi leírásban 2-arií-$-(alkienil, aril vagy cikloalkil)- 1,3,4-triazoiok előállítását ismertették, amelyet aril-ímidát vagy -tioimidát és alkenil-, aril- vagy cíkloalkíl-klorid reakciójával hajtottak végre, igy aeiilmíno-észtcr vagy -tioészter közti terméket kaptak, amelyet alkilhidrazinnai reagáitattak.
Az (4) általános képietö köztitermék-adduktumok új vegyöletek és nagy jelentőségük van a találmányunk szerinti megoldásban.
A kívánt tulajdonságú végtermékek előállítására használt előnyős köztitermékek az (4a) általános képlettel irhatok ie, a képletben
R! és R! jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom;
R3, R* és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport; és
R7 jelentése kisszénatomszámó alkilcsoport.
A legelőnyösebb (4a) általános képletű kőztitermék-adduktnmok képletéljen
RÍ jelentése klóratom, R3 jelentése fíuoraíom, R7 jelentése metilcsoport; és
a) R3, R4 és R5 jelentése egyformán klóratom;
b) R3 és R4 jelentése egyformán brómatom és R5 jelentése hidrogénatom; vagy
c) RJ jelentése metilcsoport, R4 jelentése klór- vagy brómatom és R5 jelentése hidrogénatom.
Találmányunk kiterjed a (2a) képietö vegyület metilszuifáísójára is.
A leírásban az összes hőmérsékletértéket cC-ban és összes %-oí tömeg%-ban adjuk meg, hacsak nincs másképp feltüntetve.
„Kisszénatomszámó alkil” kifejezését! 1-6 szénatomos egyenes láncú szénhidrogén láncot és 3-6 szénatomos elágazó vagy gyűrűs szénhidrogéncsoportoí értünk.
„Kisszénatomszámó alkenil” és „kisszénatomszámü alkinil” kifejezésen 2-6 szénatomos egyenes szénhídrogéníáncot és 3-6 szénatomos elágazó szénhidrogéncsoportoí értünk, amely rendre legalább egy kettős- vagy húrmaskötést tartalmaz, „Risszénatomszámú alkoxi” kifejezésen -O-(kisszénatomszúmú alkox Íj-csoportot értünk.
„Halogénmetii” és „halogénalkil” kifejezésen egy vagy több halogénatommal helyettesített metoxi- vagy kisszénatomszámü alkllesoportot értünk.
„Haíogénmetoxi” és „halogénalkoxi kifejezésen egy vagy több halogénatommal helyettesített metil- vagy kisszénatomszámó aíkoxicsoportot értünk.
„Alkoxi-alkil” kifejezésen egy kisszénatomszámó alkoxiesoporttal helyettesített kisszénatomszámó aikílesoportot értünk, „Helyettesített naftil”, „helyettesített tienií”, „helyettesített pírimídíi”, „helyettesített pirazoilF’, „helyettesített píridiF' és „helyettesített izoxazolií” kifejezésen olyan gyűrűkéi értünk, amely egymástól függetlenül egy vagy több halogénéi ómmal, 1-4 szénatomos halogénalkil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-4 szén&tonros elágazó alkil·, fenti-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4« szénatomé* halogénalkoxicsoporítal helyettesített, „Helyettesített ib?ú!’' kifejezésen egymástól függetlenül egy vagy több halogénatotxtmal, 1-10 szénatomos alkil-, elágazó 3-6 szénatomos alkil·, 1-7 szánatomos halogénttüdl·, 1-7 szénatomos hidroxiaíkü-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatotsos haiogénaikoxi-, fenoxi·, fenti-, nitro-, hídroxil-, ciano-, 14 szénatomos aikaneil-, benzol!-, 1-4 szénatomos aikanoiioxí-, 1-4 szénatomos aíkoxikarboníl-, fenoxíkatbonil- vagy benzoiloxíesepotttal helyettesített fenüesoportot értünk, „«Helyettesített benzolszuUbnií” kifejezésen p-klőrbeazolszulfimil· vagy p-toluolszulfomlcsoportot értünk.
Ahol nincs másképp feltüntetve és azt állítjuk, hogy egy csoport meghatározott helyettesítők köréből választott egy vagy több helyettesítővel lehet helyettesítve, ez azt jelenti, hogy a helyettesítők egymástól függetlenül választhatók az adott helyettesítő körből.
Az (2) általános képletö alkil-beaz^oimídát-származékok a szakirodalomban ismertek. Ezeket a tatálmányunk szerinti megoldásban előnyösen savaddíciós sóként használjak. Például tetrafluor-bórsav, hidrogén-klorid, Iddrogén-bfotníd, hídrogéa-joáid és hasonlók használhatók. Előnyösen tnetllszulfáísót használunk.
A tiolmidátok könnyen előállíthatok a megfelelő tioamidok aikílezésével, amelyek viszont a kereskedelemben beszerezhetők vagy törtidőkből állíthatók eló (Phosphortts Snlfor 25.(3), 297-305 (1985)} vagy nitrílből [Chem.-Ztg. 104(13). 365-7 (1980); J. Chere. Soe. 742 (1952); Cim. .!. Chem. 63, 307$ (1985)} állíthatók «lő.
A (4) általános képlett! addukínm előállítása során a (3) általános képlett! savk lórid és az (2) általános képletö imidát reakcióját általában írtért oldószerben végezzük egy szerves vagy szervetlen bázissal,
Áz (4) általános képletö vegyületek metilhidrazinnal végzett reakciójában a kívánt triazolok általába?! jő kitermeléssel és nagyfokú regíospectficilássa! képződnek. Hasonló eljárásokat korábban is alkuimaztak [Synthesís, 483 (1983)]. A regiespecificítást tekintve az előállítani kívánt 3-{heiyettesített fenil l· 5-<íienii vagy &ri.i)-l«2,4-tríazolok nem kívánt melléktermékei az esetlegesen képződő 5-(heiyettesített feíkl)3-(benii vagy fttrilj-ízomerek.
Áz (!) ílltalsnos képietü vegyületek alkii-benzimídátbői kiindulva is dő;il!ith??tók, ahogy ez az alábbi összehasonlító példában látható. Azonban azt találtak, hogy a találmányaink szerinti eljárásban alkíl-benztíoimídátokat használva lényegesen jobb kitermelést érünk et
1, Összehasonlító példa (í, Reakcióvázíat) (5) képietü ctsl-2-Haor-ó-kiórbsnaímláátot (3a) képletö 3,4«S-ttíklér-2-tíetíoU-kloriddaí reagáltatunk tokióiban, sav-eívonószerként trietilamínt használunk. A feltételezett (ő) képlett! köztíterméket, amelyet nem izolálunk, metilhidrazinnal reagáitatjuk 3 órán át visszafolyatö hiítö alatt forralva, igy állítjuk elő az (la) képietü l-metil-3’(2'k!ór-ő-fluor)fenil-5-(3,4,5-trtklór-2-tieníl>-lH-l,2,4-triazolt 35 %-os kitermeléssel. A szintézis egyes lépéseit az alábbi bekezdésekben ismertetjük részletesen.
A) 2-Kíór-ó-fianrbeazatníd
BísHcki. k, és Kaezmarek, L. eljárását használjuk ($yn. Comm., 23.« 3149 (1993)}. Egy mágneses követöve! ellátott 1 literes götttblombíkba bemérünk 60 ml aoettmt, 69 ml vizet, 14,5 g (93,5 mmol) 2-klór-ó-íluorbenzosítrdt, 22,5 g (3,74 romol) karbamidot, 42,4 g (374 mmol) 30 %-os hidrogénperoxidot és 1,3 « (9,0 mmol) káiíum-karbonátel:. A képződő szuszpenziőt szobahőmérsékleten keverjük 1 éjszakán ;á. További 11,2 g kurbamidot, 41 g 30 %-os hidrogén-peroxidok 30 ml acetoat és 0,63 g kálium-katbonátot adunk hozzá, és a keverékei további 2 órán át hagyjuk keveredni. Tovább 11,2 g katbamidót, 41 g 30 %-os hidrogénperoxidot, 30 ml aeetote és 0,63 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és a keverékei egy éjszakán át hagyjuk keveredni. Áz aeetont vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anvnget mettlén-kioríddaí extraháljuk, a szerves rétegeket ősszeönijűk, sós vízzel mossak, magnézium-szulfáton szárítjuk és as oldószert v^cumnban eltávolítjuk, így 15,8 g 2-klér-Ő-fíuorbenzamidöi állítunk aló 97,S %os kitermeléssel, gázkromatográfiával meghatározott tisztasága 97 %, Olvadáspont 140-141 ®C; *H NMR (CDCU d 7,2-7,4 (m, 2K), 7,0 (m, IH), 6,3 (s, b, I H>, 5,9 b, IHj.
B) Etd-2-klórÁt-Stmrfeenzsmidáí |(S> képietü vegyület)
Egy mechanikus keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 1 literes gömblombikba nittogéngáz-atmoszlérába» 240 ml metíién-kloridot és 8,65 g (50 másol) 2-klór-ó-fiuorbenzamidot mérünk he. A keverék hőmérsékletét köríríbelsl 0 X-ra bilijük, és cseppenként 55 ml I mold-es trietiloxétems-tetrafimwhorát-oldatot aduok hozzá s hőmérséklet (í CC alatt tartásához szükséges sebességgel, A képződő keveréket 1 órán át hidegen keverjük, közben melegedni hagyjak. A hütőfördőt eltávolítjuk, a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, A keverék nem teljes átalakulása miatt 5 ®C~ra visszahütjak, és cseppenként további 11 ml I mokl-ea trietíloxóaium-teöaSuosborát-oldatot adunk hozzá. A hőiőíőrdőt eltávolítjuk, és a heveteket további 24 órán át hagyjuk keveredni. Ezután a keveréket Ö X-m hűljük, és cseppenként további 10 ml trietsloxóteum-temaSuorborátot adunk hozzá. A fiirdőt eltávolítjuk, és a keveréket szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. A hőmérsékletet 0 X-ra hihjük, és cseppenként 50 %-oa kállnm-karbonét-oldatot adunk hozzá. 15 percig követjük, majd a rétegeket elválasztok, a vizes réteget metdén-kíorídtbl mossuk, a szerves rétegeket ősszeönijűk, aátríum-szuliáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk, amely 94 % etil-2-klór-6-íluorbenzimidéioi és 5 % kiindulási anyagot tartalmaz, Ezt az anyagot további tiszthás nélkül használjuk fel.
C) Í-MeríÍ-3-{2-kiór-6-fimír)feulí-5-(3,4,5-trikldr-2-tie8llMÍM,2,4~tríazoi j(ís) képlete vegyőletj előállítása etd-2-kiór-6~fin«rbe«zimldáthól |(S) képleté vegyületj
Egy mágneses kévetővel és egy hőtővel ellátod 50 ml egy nyakü gőmblombikba tetrogéagáz-atmoszférában 0,69 g (3 mmol) 3,4,5-iriklár«2-ttettil-kmbonmat, 29 ml EDC-t és (1,53 g (0,32 ml, 4,5 mami) domí-klorídot mérünk be, és néhány csepp dimeiiifiamamidöí adunk hozzá. A keveréket 3 órán át visszafolyaiő hőtő alatt forraljuk, és az oldószert súly-állandóságig vákuumban eltávolítjuk. Egy hűtővel ellátott hároamyaká lombikba 0,60 g (94 %-os tisztaságú, 3,0 mmol) etíl-2-klőr-6-fiuo{benzimidátot, 0,10 g (0,14 ml, 6,0 mmol) trieiiiaJttítti és 10 ml toluolt mérünk be, és cseppenként 10 ml toiuoiban oldott 3»4fS-triklör-2~ttewíl-kferídoí adunk hozzá, A keverék hőmérsékletét tmáspnmig melegítjük, és vísszafolyatő hütő alatt forraljuk 3 órán át. A refluxálő keverékhez cseppenként 0,86 g (1,0 ml, 9 mmol) meiilhidrazmi adunk toiuoiban oldva, A keveréket I órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, A toluolt vákuumban eliávollfjuk, es a visszamaradó anyagot eszJepkromaíográfiával tisztítok, így 0,42 g (la) képietü 1 -sselsí-3 •^-klór-ó-finorjhmil-S-O AS-tríklór-2-úenilM Η-1,2,4-tríazoli állítunk elő 35 %-os kitermeléssel. OC(Mez8öj 19.1 mi», masa 395/397/399.
L Példa (2. reakcíővázlat) (2c) képietü inetií-2fluor-ő-klórhenzíioimídát-hídrojodidot reagáltatunk (3a) képietü 3,4,5-írílóí·2-ííe»otl’kíorí<!á8l toluölbaa, sav-megkötőszerként irieti imaint használunk. A feltételezhetően (4h) képietü köztíterraéket nem izoláljuk, hanem metdbidrazinnai reagáitatjuk 3 órán áí. visszafolyató hűtő alatt forralva, így (la) képietü I-ntetii-3-(2-k.lór-6'iluor)fenii-5-(3,4,5-irikiór-2-íienil)-lH-l,2,4~triazolt állítunk elő 78 %-os kitermeléssel.
A szintézis egyes lépéseit az alábbi bekezdésekben részletesen ismertetjük.
A) 2-NLdr-ó-tl«orbenztioamid előállítása
Egy mechanikus keverővei, egy száraz jeget tartalmazó hűtővel és egy csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es háromnyakü gömblombikhoz egy színtelen íiöszerreí („bisttch') töltött csapda kimenetét csatlakoztatjuk, és 45 ml pirídmt, 15,5 g (0,1 mól) 2-klór-ő-tluorheazoíűtriit, 13,4 g (IS,6 ml, 0,133 mól) trietilamint és 36.0 g (0,15 mól) nátrium-szulíld-hidrátot mérünk be. A képződő oldat hőmérsékletét jeges fürdővel körülbelül 5 X-ra hűljük. A kevertetek sz.uszpenzióhoz eseppenként 25,8 g (0,266 mól) koncentrált sósavat adunk. A sósavat a reakctóelegy 25 °C hőmérséklet alatt tartásához megfelelő sebességgel adagoljuk, az adagolási idő 20 perc. A hütöfürdöt eltávolítjuk, a szuszpenziót szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és egy éjszakán át keverjük. További 40 g nátrium-szulfidot és 50 ml sósavat adunk a keverékhez, és 1 éjszakán át követjük. További 40 g nátrium-szulfídöí és 50 mi sósavat adunk hozzá, és a keveréket egy hétvégén át keveredni hagyjuk- A keveréket 2 1 vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget híg kénsawal, vízzel, sós vízzel mossuk, xnagnézíum-szulföton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így i 6,3 g nyersterméket állítunk elő, amelyet etil-acetátból átkrístályositunk, így halványsárga 2-ldőr-6~iluor-benztíoamid kristályokat kapunk, olvadáspontja 156-158 Al·
B) MetiVl-klór-ő-ftoerbenzttalnudát-hldrojedld ((lej képietü vegyidet) előállítása
Egy mágneses keverővei ellátod 50 ml háromnyakü gömblombikba 3,78 g(20 mmol) 2-klőr-őSuorbenztioamidot és 20 ml acélost mérőnkbe. Cseppenkéat 2,84 g (1,24 ml, 20 mmol) jódmetánt adunk hozzá, a keveréket szobahőmérsékleten I éjszakán át hagyjuk keveredni, és a reakciót HPLC eljárással követjük 6Ö/4Ö acetonlfnl/víz arány mellett. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és kis mennyiségű acetonnal mossuk, igy 3,1 g meííl-2-kl6r-ő-íluorbenzdökrédáí-hsdrokloridot állítunk elő halványsárga szilárd anyag formájában 46,9 %-os kitermeléssel. *H NMR (DháSÖ-d«) δ 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 2,7 ts, 3H).
O Í~Met0-3-(2klór-é-fí«or)fensl-5-(3,4,5-tríklór-2-rienil)-lH~l.,2,4-triazoS f(ls) képietü ve« gyüleí| előállítása l-ldór-ő-Saorbenztioimidát-feidrojodídból )(2e) képlett) vegvületj
Egy keverőve! és egy hűtővel ellátott 50 mi egynyakú gömblomhikba mírogéngáz-atmoszférában Ö.69 g (3 mmol) 3,4,5-triklór-2-tieni!-karbonsav&t, 20 ml EDC-t, 0,53 g (ö,32 mi, 4,5 mmol) íioml-kioridoí és néhány csepp dimetílformamidot mérünk, be. A keverékei 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és az oldószert súlyúiíandóságíg eltávolítjuk. Egy hűtővel ellátott háromnyakü lombikba 0,99 g (3,0 mmol) metil-2-klór-ó~fiuorbenzííoímidáí-bidrojodidot és 0,20 g (0,28 mi, 12 mmol) trietilamint és 20 mi iehíolt mérünk be, és eseppenként 10 ml toluolhan oldott 3,4,5-trik3ór-2-tieuoil-klcsridot adunk hozzá. A keveréket forrásig melegítjük, és ezen a hőmérséklete» tartjuk 3 órán át. A refluxáló keverékhez cseppenként toluolhan oldva ő,8ő g (1,0 ml, 18 mmol) metíihjdrsztRt adunk, A keveréket 1 órást át visszafolyató hütő alatt forraljuk, a toluolt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen ktomatografeljnk, így 0,87 g terméket kítpunk 73 %-os kitermeléssel, GQMezSŐj 19,1 mi», mass 39.S/397/.399,
Tehát 3 {alátmányunk szerinti eljárással lényegesei! jobb kitermelést érünk ei, mini a találmányunk szerinti Eil.kíi-benztieínridát helyett alkü-benzimklát alkalmazásán alapuló eljárással, azaz 73 %-ot 35 %kai szemben,
A metü-á-kiór-ériloorbenstioimidáí előállítására vonatkozó előnyős eljárásban f?teíiixztiiíáisóí süsüink elő,
2, Példa
Metil-'l-kiór-ö-fluoFbenzíiolmidát előállítása dimetíl-szalfát alkalmazásával (3, reaktíévázlat)
Egy mágneses keverővei ellátott 25 ml-es háromayakó gömblombikba 1,89 g <10,0 mmol) 2-kiőrő-fíuofbenatioamidot és 10 ml toluolt mérőnk he. Cseppenként dimetil-szol&tot adunk hozzá, és a keveréket egy Dean Slatk csapda alkalmazásává vlsszafolyató hűtő alatt forraljuk, A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és kis mennyiségő toluolial mossuk, így 2,7 g metii-2-klór-ő-fiuoxbenztioimidátot állítunk elő világos sárga szilárd anyag forrnáiábsn 87 %-os kitermeléssel
Ül NMR (DMSO-4) δ 7,7 (m, IH), 7,5 <m, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H). HPLC analízissel meghatározott tisztasága 98 %.
A 2, és az IC. példa embnényének osszslsasonlhásából jól látható, hogy a .2. példa szerinti eljárással határozottat? jobb eredmétryl érünk el. A 2, példában a kitermelés nagyobb, 87 %, szemben. a 46 %os értékkel, tisztább terméket szolgáltét, mivel tisztasága 98 % a 96 %-kal szemben és dimebl-sznlfát reagens alkalmazására van szükség, ami sokkal olcsóbb, mind az eljátás költségeit, mind a megsemmisítés költségeit nézve.
Az· alábbi példában a metíiszulfetső alkalmazását és a köztítermék-adduktum izolálását magába foglaló eljárást mutatjuk be,
3. Példa
A) 2-Klór-ő~ílu«rbenztiöandá
Egy bőtövei és egy felső elektromos keverővei ellátott 1 1-es háromnyaká gömblombikba bemérünk 62,2 g (0,40 moll 99,1 %-os 2-klér-ő-fiuotbeazomtrilt, 78 ml <56,6 g, 056 mól) trietilammt és ISO ml (176,04 g, 2,23 mól) piridint. A reaktor hsssti nlöogénárammal átbuborékoltatjuk, amelyet 1.3 %os szintelenítőszer-oldatba vezetünk tovább. Az oldatot keverés közijén -19 *C-ra hötjök dikfórroetán/szárazjég fürdőn, és 82 percig 0,4 g/pere sebességgel 33,6 g {0,99 rstol) .hidrog&bszulfid-gázt buborékoltatünk n folyadékfelszlo alá. A gáz adagolása toiyamán az oldat hőmérséklete -ll *€-m emelkedik. A sárgászöld oldatot fokozatom 25 ’C-ra hagyjuk melegedni, és egy éjszakán át keverjük, közben a reaktor felső nyílásán lassan nitrogént vezetünk be, és szintelenitöszer-oidatba vezetjük tovább. Az oldatot 1,6 1 jeges vízbe öntjük, összekeverjük és a képződő fehér kristályokat Böchner tölcséren összegyűjtjük, majd további mennyiségű vízzel öblítjük. Ezután 2 órát? át. levegőn szárítjuk, majd a nedves szőrőlepényt vá~ kuumkemeneéhen 5 órás át 65 cC-on szárítjuk, igy 54,5 g 2“kÍőr-6-fiumbm)ztsoamidot állítunk elő 72 tömeg%-os kitermeléssel, olvadáspontja 153-lót) *€, A leírnék gázkromatográfiás felvételének területe alapján meghatározott tisztasága 98,8 % és 1,2 % 2-klér-ő-lluofbenzonítrilt tartalmaz.
8) Metll-2-klöÍ'-6-0u?>rh«uztfc!mtdát-meí0sxnlfátsó
21,9 g (Ο,12 moi) 2-klór-ö-fluorheaztjosmidot és 12 ml (16,0 g, 0. I3 osoí) dimetii-szulfetot I00 ml toiaolitd együtt kövoijíik, és 2 öráa át visszafolyató hűtő alatt fonatjuk. A szuszpetizíót 25 ö€-ra hütíük, és a fehér kristályokat üveg Boehner tölcsérben ósszegyöjtjük, és kis mennyiségű acetonnal öblűjük. l órán át levegő átszívatásával szárítjuk, így 35,5 g metil-2-sdór-6-Őuort>enzííomikiát-metilszulfetsót állítunk elő, amelynek olvadáspontja 147-151 ’C, névleges kitermelése 96 tőmeg%,
A sóból mintát veszünk, és hideg izopropanaiísól áücristályosítjuk, és vákuumkemencében 75 :'Con megszárítjuk. A kapott fehér kristályok olvadáspontja 152-157 ’C. Az elemanalízis eredményeket az alábbi táblázatba» mutatjuk be.
elméleti talált
c 34,23 % 34,47%
H 3,51 % 3,ól %
N 4,44 % 4,45 52
Cl 11,23 % 11,27%
s 20,31 % 2036%
C) Medl-2-kíór-6-fiuor-N-K3,43-trííd6r-2-tfofén)karbonilj-be.tEKOik»rb«x5a»Ídottoát [(4b) képletű vsgyöletj
Egy alsó elszívóval és egy felsó keverővei ellátott 1 1-es báromnyakú gőmbku&hikha 35,5 g (0,11 moi) 2-klór-6~fluorfe«nztieimiMt-metitoilfó}sót és 155 mi tokok mérünk be. Az oldatot jeges fürdővel lehűtjük, és ehhez a szuszpenztóhoz 32 ml (23,2 g, 0,23 sítől) trseiíisnifot adnak. Enyhén esoterm folyamat észlelhető. 30 pere alatt Ö ’C-on cseppenként 30,69 g (0,12 «tol) 3,4s5-íriklőr-2-tfofénkat%>5»l-kforíd oldatát adjak hozzá. 1 óm hűtés atán a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keveréket 3 napig 25 eC-on keverjük. Az oldatot kétszer 250 ml vízzel mossuk, és a tokióit elpárologtatjuk, igy 41,3 g eserszínü szilárd anyagot állítunk elő. Ezt a szilárd anyagot aeetomtrilíel mossuk, szűrjük és szárítjuk, így 32,8 § fehér szilárd anyagot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 124-126 ’C. A kitermelése 70 tómeg%.
Az adduktumbői veit mintái meleg aeetonltrilbűl végzett átkristályosltással tisztítjuk, majd vákuumkemeaeében 60 ’C-oo 3 órán át szárítjuk. Olvadáspont :125-128 ’C. Az elem&nalím eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk Össze,
elméleti talált
C 37,43 % 37,18 %
H 1,45% 1,43%
N 3,3é % 3,52%
Cl 54,005¾ 34,08 %
f 4,55 % 5,30 56
$ 15,37 55 15,04 %
l>)l-M«tti-3-(2-klör~ó-tt8ar)fetsll-S-<3,4-S~trlklőr-2~tfeaH)-ill-í,2?4-tríaz«I
Egy 250 ml báromnyakú lombikba 6,1 g (0,0140 moi) C) pont szerint előállítóit kőztltenöékadduktomot és 75 ml toluolt mérünk be. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy órán át, és köz8 ben cseppenként 25 ml toluolban oldott 1,6 ml (1,39 g, 0,03öl mól) metiibidrazint adunk hozzá. Az oldatot további 2 órán ál viaszafoíyató hűtő alatt forraljuk, majd 25 °C-ra hütjük, vizes nátríum-karbonátoldattal, majd vízzel mossak és a szerves fázist bepároljuk, így viszkózus olajszerö anyag marad vissza. A regioizomerek gázkromatogramiának területe alapján végzett %-os analízis szerint arányuk 13,7.1 a kívánt izomer javára. Az olajos visszamaradó anyagot kis mennyiségű acetonítriiiei eldörgöljök, egy hűtőszekrényben I órán át OcC-ra hűljük, a képződő fehér kristályokat Büchner tölcsérben összegyűjtjük, és levegőátszívatássai szárújuk, Igy 4,1 g kívánt terméket kapunk 70 %-os kíiermeléssel, olvadáspontja 128- i 30,5 ®C. Gázkromatográfiás felvételének területe alapján meghatározott tisztasága 98,3 % és 1,4 % regioizomer szennyeződést tartalmaz.
A 4. reakcióvázlatban a szintézis egy előnyös változatát mutatjuk be. Az eljárás I, lépésében a tioarnidát kiindulási anyag előállítása látható. A tioamidátot dimeiil-szulfát alkalmazásával tíoimídáttá alakítjuk át 1,4-diosánbaa. Ehhez az átalakításhoz bármilyen, a szakirodalomban ismert imidát előállítást eljárás alkalmazható. Szokásos merilezöszerek, például medi-jodid, metibbromid vagy dimetil-szulfát használható. A reakciókörülményeknek megfelelő bármilyen ismert oldószer alkalmazható, például folttól, acetonitrilt, 1,4-<ííoxán, tetrahidroforán és 1,2-diklóretán a legismertebb. A reakcióhőmérsékleí szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti lehet. A tíoímidát só formában Izolálható vagy izolálás nélkül közvetlenül felhasználható a következő átalakításban.
Ezután a dormídátot 3-metil.-2-tíofénkarboíul-kloriddal acilezzük {„stavkíoríd”) az acil-tioimidát adduktum előállítására. Ebben az. átalakításban bármilyen ismert aeílezésí körülmények alkalmazhatók. Bármilyen szokásos szerves vagy szerveden bázis alkalmazható, legelőnyösebben nátrium-karbonát, nátrium-hídrogén-karbonát, piridin és trietilamin. Előnyös oldószerek például az. 1,4-dioxán, létrahidroforén, diklőrmetán és az 1,2-díklőretán, azonban a reakciókörülményeknek megfelelő bármilyen oldószer használható. A reakcióhőmérsékleí Ö öC és 60 °C közötti tartományban a megfelelő, legkényelmesebben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk. Az acil-tioimidátot a reakeióelegy vízzel történő hígításával Izoláljuk, és a terméket szűrés után levegőn szárítjuk. Ezen aciltioimidát megfelelő tisztaságú az alábbi cikiizálási lépésben töriénö közvetlen felhasználáshoz.
Az aeil-íioímidátet medlhidrazinnal. végzett kezeléssel 1,2,4-íriazoi gyűrűs rendszerré ciklizáljnk. A metilhídrazin tisztán vagy egy összeférhető oldószerrel, például vízzel készült oldatban adagolható. A reakciókörülményeknek megfelelő bármilyen oldószer alkalmazható, előnyösen toiuol, 1,4-dioxán, tetrahidroforán és rövídíáneú alkoholok. A metilhídrazin a reakcióelegyhez hozzáadható egyszerre vagy l óra alatt részletekben, A eiklizáciői szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer refiuxhőmérsékíete közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük. Az (Se) képletű köztítermék és az (lh) képletű meilékizomer aránya 6:1 és 40:1 közötti az alkalmazott reakciókörülményektől függően. Az eljárás az 5. reakcióvázlatban látható.
Vizsgálataink szerint előnyösen 1,4-dloxánt használunk 80 CC eikiizálási hőmérsékleten, így tsz izomereket 30:1 arányban kapjuk. A feldolgozás során a megfelelő oldószerből, például 95 %-os «tűnőiből végzett kristályosítás után az oldószert eltávolítjuk. Egyik változat szerint a reakcióeiegyel vízzel hígíthatjuk, és az (le) képletű közritetmék előállítása céljából szűrjük. A levegőt! szárított termék megfelelő tisztaságú a következő brörnozási lépéshez.
A 4, reakcíővázíatban bmutatott utolsó kés lépésben az (I c) képleté triazolt brómozással (1 d) képletö díbrónvközütersnékké alakújuk át, majd a. brómatomok egyikét eltávolítjuk. A szakirodalomban ismert bármilyen szokásos brómozó reagens alkalmazható, legelőnyösebbem brómot (Br?) használunk. 2 és 5 molekvivalens közötti brómot használhatunk 25 ®C és az oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten. A reakció ideje 1 óra és 24 óra közötti, A hrómozás kőről mény esnek megfelelő bármilyen oldószer alkalmazható, például M-dloxán, 1,2-diklóretán vagy ecetsav, A fejlődő hidrogén-bromldot ágy semlegesíthetjük, hogy a reakciót egy proton afcceptor, például nátótan-aeetát jelenlétében végezzük. Azt találtűk. hogy a legkényelmesebben a resskciót ece&avbaa végezzük nátrsum-aeetát és 4 ekvivalens bróm (Br-) alkalmazásával,
A (Id) képletö dibróm-aaalógot izcláiháSjuk vagy kívánt esetben izolálás nélkül közvetlenül feldolgozhatjuk a következő kémiai átalakításban. Az utolsó lépésben & reakcióelegyhez c-inkport adagolunk a tioféagyürö 5-belyzetft brómjának redukálása érdekében. Az aromás halogének redukálására vonatkozó bármilyen ismert eljárás használható. azonban legelőnyösebben cinkport használunk. 2 vagy 3 ekvivalens cink alkalmazható, ahol a fölösleges molekvivalensek az ebeagálatlan bróm redukáláshoz szükségesek. A redukció hőmérséklete 25 CC és 90 A) közötti. Bz a reakció nagymértékben szelektív, és a tioföngyüró 4helyzetü brómatomját változatlanul hagyja. A terméket szokásos módon izoláljuk a reakcióelegy vízzel történő hígításával, majd szűréssel.
Az alábbi ő, reakcióvázlatban a sziníéziseljárás egy másik. előnyős változatát mutattak be. A ő, re·· akcióvázlat egyes lépéseinek körülményei a kővetkezők: a) RaSÖBbN/pirídin, -20 X, b) (CHjO)2SOj;t 1,4-<iioaán, §0 *C, c) pirídin, 4-bróm-TAC, 30 *C, d> 1,4-dioxán, 80 '€.
A 4, reakciővázlat c) lépésében használt 4-i»óm-3-ns?tíl-2-tíoféiámbonii-klorsá a ?. reakcióváziatban bemutatott eljárás alkalmazásával állítható elő. Az ?, reakcíovázlaí egyes lépéseiben alkalmazott körülmények a következők: e) Sr^szukcínimid, í) 10 % PáZC, DFPP, Ö,2 mol%, CO nyomás, BtöH. NaOAe, g) i> 2 Bry'2NaOAe/HOAc, 80 X, ii) cinkpor, RÖAcfeW, h) NaOH/HA i) SOCÍyDMF, 1,2DCL.
A 7. reakciővázlat g) lépésében a kóztítermékkéat etil-3-metil-2-tioföjdíafeoxilátot alkalmazunk, azonban a 3-medl-2-tiöfénkatbmmv bármilyen róvidláncá alkilésztere is használható. Ezek például a metil-, ebi-, propil- vagy bubi-származékok, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre. Legelőnyösebben 3-nmííl-2-tiöfeakarbonsav metil- vagy etil-észtert használunk.
Találmányunk egyik megvalósítási módját képezi az etíi-3-metíi-2-tiofénkarboxilát áj előállítása
2-bróm-3-metiitk>féo palládium katalizált karboxilezése útján.
A metü-S-mmU-S-tioíénkarboxiláí a 2~bróm-3-snetiltieféa dixnetil· karbonáttal végzett Grignar reakciójával is előállítható. A 3-mebi-2-tiofenJsarfeonsav mii- vagy etil-észíete is előállítható a megfelelő alkohol Eísber-észterezésévei vagy a 3-metii-2-tlofénkarbonsav-kloriá megfelelő alkohollal végzett reakciójával.
Találmányunk egy további előnyös meg valósítási módját mutatjuk be a 8. rcakcióváxiatban,
A 8. makelóvázlatban bemutatott nregvalósítási mád legfmiíosabb jellemzői a következők:
1) benzfioimiá-meíiiszulfáisót használunk,
2) oldószerként minden lépésben I.2-dioklőretúnt haszaáhmk,
3) a szintézist egy edényben végezzük ss köztitwnékek izolálása nélkül,
Κ)
4) a végső lépésben okító adagolunk a tennék kristályosodásának elősegítése céljából
Á 8. reakcióváalal egyes lépéseit az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Ezen eljárás első lépésében a 2-ldór-ő-fiuorfee«zomíriít tioamiddá alakítjuk át. A kémiai szakirodalomban ismert bármilyen eljárás alkalmazható a tioamtd előállítási reakcióban. Kén forrásként nátriumszulísdot alkalmazhatunk, azonban hídrogés-szulfíd-gáz alkalmazását látjuk a legelőnyösebbnek. -35 ’C és 50 :>C közötti reaketóhósnérsékteten dolgozónk, ahol -10 ’C és szobahőmérséklet közötti hómérséklet a legelőnyösebb. A reakciókörülményeknek megfelelő bármilyen szokásos oldószer használható. Legmegfelelőbbek & pináin és az etanol. Bármilyen szokásos amtsházís, például trietilamm használható,
A kővetkező három különálló kémiai átalakítást legelőnyösebben .egy eljárási lépésijén végezzük a két köztitermék izolálása nélkül. A két kőztitennéket izolálhatjuk, és kívánt esetben jellemezhetjük is. Az első átalakításban a 2-klőr-ő-Őuortiobenzamídot metil-tioimidáttá alakítjuk át. A szakirodalomban bármilyen ismert imidát előállítást eljárás használható erre az átalakításra. Szokásos meíilezőszerek például a metil-jodid, metíl-bromid és a dimetü-szulfát. Bármilyen a reakciókörülményeknek megfelelő szokásos oldószer alkalmazható, legelőnyösebbek a foktól az acctonitril a teírahidroferáa és az I,2-düdóretán. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban van. A tfoinudáfot sö formájában tzsslálhstjrsk vagy közvetlenül izolálás nélkül felhasználhatjuk a következő átalakításban.
Ezután a uoimidátot 3,4,5-hiklór-2-tiofénkmboniLl!tóióütl aeiteak, Így állítjuk elő az acilezett addukmmot. Ezt az adduktamot izolálhatjuk;, és kívánt esetben jellemezhetjük, azonban úgy látjuk, hogy legelőnyösebb, ha közvetlenül izolálás nélkül felhasználjuk. Ebbe» az átalakításban bármilyen ismert izolálást körülmények alkalmazhatók, Bármilyen szokásos szerves vagy szervetlen bázist használhatunk, legelőnyösebbek a nátrium-karbonát, a nátrinm-hidrogén-kari»>nát, a piridin és a trietilamin. Előnyös oldószerek a teüahídrofttrán, díklörmettín és az l,2-dikiőretán, azonban bármilyen, a reakciókörülményeknek megfelelő oldószer használható. A reakciéhőmérséklet ö ’C és 60 ’C közötti tartományban a megfelelő, legelőnyösebben szobahőmérséklet köritls hőmérsékleten .dolgozunk.
Végül, az aeilezett addukmmot az I,2,4-triazol gyűrűvé eikltzáljuk metiÖtídrazhmal végzett kezeléssel. A kétlépéses eljárásban hidrstzint használunk a helyettesben triazol előállítására, majd metilezést végzünk, azonban előnyösen a metühldrazínt közvetlenöl felhasználjuk. A mcttlhldrszm tisztán vagy megfelelő oldószerrel, péklóul vízzel készült oldatban adagolható. Bánnliycn, a reakciókörülményeknek megfelelő oldószer alkalmazható, előnyösek a toluol, a tetrahidrofurán és az 1,2-dödóreíán. A metilhídrazin a reakcióé légyhez hozzáadható egyszerre vagy részletekben í óra időtartam alatt. A ciklizálást szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A kívánt tennék és mellékizomerének aránya a reakcióköröhnényektői föggően 1:4 és SÖ: I közötti, l.egelőnyösebhen ?ő ’C ciklizsálási hőmérsékleten dolgozunk 1 ,2'düdóretán alkalmazásával, igy a 1-metíl-3-(2klór-ő-Bnör3íeni!-5í3,4,5-trikiőr-2-tieml}-ÍH-l,2,4-triazoh és ennek meliékizomerét 38:1 arányban állítjuk elő.
4. Itólda
Ebben a példában a 8. reakciővázlat szerinti eljárást marniuk be.
Aj 2-Kíór-ő-nuorbenzt»öam»d előállítása piridin/tmíilamín oldószerelegyhea π
Egy hötövel és egy felső elektromos követővel ellátott I l-es bárooaiyakó gömblombikba 62,2 g (0,40 mól) 90,1 %-os 2-klór-6-fíttörbesizoattsilf mérőnkbe, továbbá 78 tál (56,6 g, 0,56 ásol) írietiiamint és 180 ral (176,04 g, 2,23 mól) píridint. A reaktort lassú mírogénáranratai átbubotőkoltatjuk, amelyet 13 %-os szinteienftőszer-oldatba vezetőnk tovább. Az oldatot keverés közbe» lera-tetraklorld/száraz jég hütöfílrdővel -19 “C-ra hütjük, és 82 perc időtartamig 0,4 g/perc sebességgel 33,6 g (0,99 mól) hidrogén.szulíld-gázt vezetünk a folyadékfelsztn alá. A gáz adagolása folyamán az oldat hőmérséklete -II “C-ra emelkedik. A sárgászöld oldatot fokozatosan 25 “C-ra hagyjuk melegedni, és 1 éjszakán át keverjük, közben a reaktor felső részén lassan kibnborékoiö nitrogént szintelenítőszer-oldatba vezetjük. Az oldatot 1,6 1 jeges vízbe öntjük, összekeverjük, a képződő fehér kristályokat egy Büchner tölcsérben összegyűjtjük, és további mennyiségű vízzel öblítjük. 2 órán át levegőn szárítjuk, majd a nedves szürőlepényt vákuumkemeneéhen 5 órán át 65 cC~on szárítjuk tovább, így 54,5 g 2-klór-6-fiuorbenzílo'dmídot állítsunk elő 72 tötneg%-os kitermeléssel, olvadáspontja 155-160 ’C, gázkroraatogramjának területe alapját) meghatározott tisztasága 9S,8 % és 1,2 % 2-klór-6-őuoíbenzonitrilt tartalmaz.
B) 2-Klér~ó-fluorbenztíoas«id előállítása etaneVtrietanolaraia oldószerelegyhen
Egy felső elektromos Leverővel és egy hűtővel ellátott 1 l-es háromrsyakú gömblombíkba 15,2 g (0,10 xnol) 99,1 %-os Z-kJór-b-fluorbeazonitrllt, 41 ml (29,8 g, 0,29 mól) trietüamint és 54 ml 95 %-os etanolt mérünk be. Az oldatot jeges fürdővel 0 °C-ra hütjük, és 70 pere időtartam alatt 0,2 g/perc sebességgel 13,45 g (0,40 mól) hidrogén-szuifid-gáz vezetünk a folyadék felszín alá. A jeges fürdővel végzett hűtést 2 órán át folytatjuk, majd a lombikot fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjak melegedni. A sárga oldatot 426 g jeges vizet tartalmazó 1 i-es Erlenmeyer lombikba öntjük, közben keverjük, és a képződő fehér szilárd anyagot egy Büebner tölcséren, összegyűjtjük, és további mennyiségű vízzel öblítjük. A szürőlepényt 1,2-díklóretánban. oldjuk, és egy rotációs bepárló berendezésben 67 “C-on fürdőn szárazra pároljuk, így 13,42 g tíoarnidot állítunk elő fehér szilárd anyag formájában 72 tömeg%-os kitermeléssel,
C) 3,4,5-Tríklór~2-íiofénkarhosíl-klörád
20,4 g (0,088 mól) 3,4,5-triklör-2-tíoféjáaífconsavat, 7,3 ml (0,1 mól) donil-klorídot, 0,2 ml dímetiiformamidot és Sö ml 1,2-diklóretánt 3 órán át vísszafolyatő hűtő alatt forralunk. A reakeióelegy 1 őrá hevítés után tiszta oldattá alakul át. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hülni, vákuumban bepároljuk, és nagy vákuumban alá helyezzük, így 22,ö g olajat állítunk elő főbb mint 98 tömeg?·é-es kitermeléssel, amelyet állni hagyunk. Ekkor megszilárdul, nyersfehér por képződik, amelynek olvadáspontja 3741 °C.
D'í l-Me(«-3-(2-klór-6-«ttorfenil)~5-(3,4,5-trÍktór-2-flenil}-lH-ls2,4-triazol
94,82 g (0,5 mól) 2-klér-ö-fluorbenztioamíd, 50 ml (0,525 mól) dimeíli-szulfát és 800 ml 1,2diklóreíátt keverékét I órán át vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk, A folyadékkromatográfiás analízis szerint a tioimidát teljeses átalakul, A reakelóelegyet jeges vizes hűtéssel szobahőmérsékletre hűtjök, és a tíoimídátsót az oldatból kicsapjuk, A sűrű szuszpenzióhoz 100 mi (1,25 mól) píridint adunk. A sókat azonnal feloldjuk, ezután a piritnidinsökat unidáttal kicsapjuk. Tovább hütjük 10 cC-ra, és három részletben 125 g (0,5 mól) 3,4,5-triklór-2-tioíénkarbcnil-kforidot adunk hozzá 200 ml 1,2-dikiőrstánban oldva. A reakeióelegy hőmérséklete mindegyik adagolás közben 2ö %-rtt emelkedik, és a kővetkező adagolás előtt lö cC-ra vísszabütjök. A reakelóelegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, A folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint nagyrészt acilezett tloimídát van jelen, és a kiindulási tloimídát területe 2 %-nál kevesebb. A szuszpenzióhoz 1,0 I vizet adunk, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves anyagok belső standarddal végzett folyadékkromatográfiás analízise szerint az sertett köztüennék 94 %-os kítenneiéssel van jelen. Az 1,2-diklóretán-oldatot 70 ’C-ra hevítjük, és egy szivattyúval 20 perc alatt 40 mi (0,75 mól) nteíiihídrazin 60 ml vízzel készült oldalát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 79 °C és 73 ~'C között tartjuk. Az. oldatot további 2 órán át hevítjük, amikorra a gázkromatográfiás analízis szerint aciiezett köziitermék már nem marad vissza, és a kívánt termékúnellékizotner arány .38:1. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre kötjük, és 59(1 ml oktánt, majd 1 19,5 N Sitium-hldroxidot adunk hozzá. iö percig bevetjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A visszamaradó merkaptán-származékok eltávoíiiása érdekében a szerves oldatot ezután 759 ml 2 % színtelenftőszert tartalmazó oldattal 0,25 órán át keverjük. A keverék hőmérséklete ezen reakció közben 31 cC-ra emelkedik. A rétegeket elválasztjuk, és az 1,2-diklóretánt rotációs bepároió berendezésben bepároljuk, így cserszinö homokszerő csapadék képződik. Ezt a szilárd anyagot szűrjük, és vákuumkemencében 40 ’C-on szárítjuk, Így 144,8 g kívánt terméket állítunk riö 73 % os kitermeléssel, cserszinö kristályos por formájában. A gázkromatográfiás analízis szerint az meilékizomer területe 0,2 %. A belső standarddal végzett folyadékkromatográfiás analízis szerint a tisztaság 98 % és az Izolált l-metii-3-(2-klór-6-fiuor)feníl-5-(3,4,5-triklór-2-tienll)-lH-l,2,4-tnazol teljes kitermelése 72 %.
S. Példa
3-(2-Klör~ó-fi«öi'fesí>M-metit-$~{3-ínefiM~ferés8-2~fieíül)-ni«l,2,4~tFíazed
Ebben a példában a 4. reakclóváziat szerinti eljárást mutatjuk be.
A) 2-KSór-ó~fitiofbettzoikarhötioam.id
Egy 22 l-es kettősfalú üveg reaktorba (alsó elszívás nélkül) 1239 g (7,91 mól) 2-klor-bfiuorbenzomtrilt, továbbá 1,5 1 (10,76 mól) trietilamint és 2,4 1 (29,67 mól) piridint mérünk be, és az oldatot keverés közben nitrogéngáz-atmoszfárában -18 °C-ra bütjük. A reaktor nitrogén buborékoltatására szolgáló ásványolaj buborekoltatóját 161 12 % színteleniíöszer-oidaiot tartalmazó ballonba vezetjük. A hideg reaktoraidat felszíne alá 407 g (11,94 mól) Iddrogén-szuifid-gázt vezetünk 5,5 óra alatt. Ezen időtartam alatt a reaktor hőmérséklete -18 °C-rói -4’C-ra emelkedik. Az oldatot 1 éjszakán át -7 ’C-on keverjük (16 órán át), a gázkromatográfiás minta szerint a 2,6-C.FBN teljesen átalakul, ezután a reaktorban lévő oldatot egy vákuumos szállítóval egy második 22 i-es lombikba átvisszük, amely 3ÖÖ fordulat-'perc sebességgel kevert 14 1 hideg vizet tartalmaz (megjegyezzük, hogy a hideg vizet tartalmazó tartályban erős keverés közben történd kicsapás kis fehér részecskékből álló könnyen szűrhető terméket eredményez), A vákuumszál Utóval történő átszállítás befejeződése után a szuszpenzióhoz keverés közben további 2 1 hideg vizet adagolunk. A fehér szilárd anyag halványsárga szuszpenzióját a kicsapó tankból palackokba szívjuk, és a szilárd terméket egy üveg Büchner tölcséren át történő szűréssel összegyűjtjük, majd a szilárd termékei ionmentes víz mennyiségével mossuk. A fehér szilárd anyagot levegőn szívatva 3 órán át szárítjuk, egy üveg edényben 1 éjszakán át levegőn szárítjuk, majd vákuumkemencében 5i) ’C-on 0,3 mm htganynyomáson 8 órán át szárítjuk, így 1904 g száraz 2-kIór«6’ffuotfcenzok»rbotíoamidoi állítunk elő 67 %-os kitermeléssel, olvadáspontja 153-157 *C.
B) A?etfi-2-klőr-6~fiaor-N-((3-met!l-2-tkífén)karhoniMbenz«karboxinddntináí
Egy 22 l-es kettöfaiú üveg reaktorba nitrogén buborékoitatás mellett 6 1 1,4-dioxánt juttatunk be egy szivattyúval. A mechanikus keverés megkezdése után a reaktorba 1140 g (6,9 mól) 2-kiör~6-fluorbenzokarbotioamidot, majd 630 ml (6,65 moh dimeiil-szullátot mérünk be. A reakciőelegyet 80 X-on hevítjük 1,5 érán át, A melegítés közben a reakeiőelegy 55 'C körül oldattá válik, a reakció előrehaladásával csapadék képződik, A folyadékkromatográfiás analízis szerint 2 %-nál kisebb a kiindulási troamid területe és a 2-ldór-6-fluorbenzolkarboximidoúoát.-meti5szuifonátsó területe 96 % („tíoimidát”). A reakclóelegyet 50 X-ra hütjük, és 1.2 1 (15 mól) piridint adunk hozzá. Amikor a reakcióhömérséklet 30 °C-ra visszaesik, egy PE csepegtető tölcsérből 20 perc alatt 070 g (ő,Ö4 mól) 3-metii-2-tiofénkarbonif-ldoridot („savkiorld”) adtaik hozzá. A hozzáadás folyamán 70 fokos exotermet észlelünk. Szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, az ezután végzet? folyadékkiomatográlíás analízis szerint a tlolmidát területe 3 %-nál kisebb ás az acil-tioimidát területe 93 %. A reakcióelegyhez 9 1 vizet adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten I órát! át keverjük, A keveréket egy koromszürőn színjük, az anyalógot vákuumban egy második 22-1-es övegreaktorba vezetjük. A fehér szilárd anyagot egy üveg edényben I éjszakán át levegőn szárítjuk, így 2000 g fehér port állítunk eiő, folyadékkromatográfiás felvételének területe 98 %. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben, €'} 3-(2“K3ór-ő-fluorfenil)-í-metíl-S-(3-metíl-2-tiessl}-SH-í ,2,4-trmzol
Egy 22 1-es kettősfalú övegreaktorba nitrogén áramoltatás alatt 9 I 1,4-dioxánt mérünk be egy szivattyúval. A nitrogén huborékoltató kimenetet 12 I friss 12 tőmeg%-os színtelenítőszer-oídatot tartalmazó ballonhoz csatlakoztatjuk. A dioxánhoz keverés közben 1.976? g (6 mól) metil-2-klór-ő-fiuro-N-[(3-metil2-tiofén)karboniljhenzolkarboxlmido-tioátot adunk, és a keveréket §0 X-rs melegítjük. Hevítés közben a keverék tiszta oldattá alakul át. A 80 X-ot elérve egy szivattyúval 20 perc alatt 400 ml (7,5 utol) metilhidrazin 6C>Ö ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegye? 3,5 őrén át 80 'C körüli hőmérsékleten hevítjük, ekkor a gázkromatográfiás terület analízise szerint .2 % kiindulási ttcíl-tíoimidát, 94 % kívánt termék és 3 % (ih) képletű mellékizomer van jelen. A reakciőelegyet 3ö X-ra hütjük, és vákuum alkalmazásával egy színieiemtöszert tartalmazó csapdához csatlakoztatott rotációs bepárló berendezésbe viszszük át. A reakciőelegyet borostyánszfuü olajjá pároljuk be, ezt 800 ml 95 %-os etanolban oldjuk, és egy 4 1-es Erlenmeyer lombikba visszük át. Az oldatot dörzsöléssel kristályosíljtik, a cím szerinti vegyülettel beoltjuk, és 1 éjszakáit át frigidéiben hagyjuk kristályosodni. A csapadék szűrése utón egv üvegedényben I éjszakán át levegőn szárítjuk, így 1376 g nyers fehér port állítunk eiő, gázkromatográfiás felvételének területe 99 %. Ezt az anyagot további tisztítás stélküi közvetlenül felhasználjuk a kővetkező lépésben,
ö)3-(2-Klór-6-íluorfeBÍI)-l-metil-5-(3-metíl-4-bróm-2~tienil)-lH-L2,4-triazol
Egy 22 i-es kettősfalú üveg reaktorba lassú nitrogén buborékoltatás ?neiietí szilárd fontsában 1715 g (5,57 mól) 3-{2-kJór-ő-fiaorfenií)-I-meíil~5-(3-metil-2-íienil)-lH-l,2,4-Sríazolt és 1830 g (22,3 mól) vízmentes nátriunt-acetátot mérünk be, majd 8,5 I jégecetet adunk hozzá. A keverék hevítését megkezdjük, és egy perisztaltikus pumpával 66 X-on 40 perc alatt 1,15 I (22,3 mól) bróm 2,5 I jégeeetíel készült oldatát adjuk hozzá a reakcióhőmérséklet 85 X alatt tartásához szükséges sebességgel. A felmelegedés közben a szilárd anyag nagyrésze oldódik. vörös oldatot keverés közben 1 órán át 8ö °C-on hevítjük, majd a mintát ehávclhjitk, és gázkromatográfiával analizáljuk a dibróin-köztitermék több mint 99 %-os átalakulásássak igazolására. A faira hűtést helyezünk, és az oldathoz 1695 g jeget adunk, amelynek hatására a hőmérséklet ?ö X-ról 50 X-ra csökken, 38 X-ott 40 perc alatt 815 g (12.5 moi) cinkport adunk hozzá 55 g-os adagokban a brómfelesleg eltávolítására. Ezen adagolás közben a reaktorhőmérséklet 71 X-ra emelkedik. 50 perc alatt további 650 g (9,9 mól) cinkport adunk hozzá 50 g-os adagokban, közben a reaktoron nurogénáramet vezetünk át a hidrogéngáz biztonságos eltávolítása érdekében. Ezen második adag einkpor hozzáadása folyartiáu a reaktor tatának 85 °C*ra történő hevítésével a reakcióelegyet 78 *Cra melegítjük (megjegyezzük, hogy ezen a ponton a cink adagolása hídrogéngáz fejlődéssel jár, és az adagolás sebességével szabályozzuk a gázfejlődés sebességét, közben ügyelünk a gyulladás- és robbanásveszélyre). A cink adagolásának befejezése után a reaktort 7'& ’C-on 15 percig keverjük, majd gázkromatográfiás analízishez mintát veszünk (a reaktort egy éjszakáit át 80 cC-on tartjuk a terméket oldatban tartva, ha a szűréshez nem áll elegendő idő rendelkezésre). Az oldatot egy üveg Büchner tölcséren celíte rétegen melegen szűrjük (előmelegítés löö űC-ra) a snaradék cinkrészecskék eltávolítása céljából. A celíte lepényt további kis mennyiségű jégecettel mossuk, A tiszta világossárga szürietet hideg vízzel hígítjuk, közben az opálosodási pont eléréséig és a termék kristályosodásának megkezdődéséig keverjük. További mennyiségű hideg vizet adunk hozzá a szilárd tennék maradékának kícsapására. Ezen hígítás egy részét 4
1-es Erlenmeyer lombikban végezzük mágneses keverés mellett és másik részét egy második 22 1-es reaktorban végezzük, A reaktorból körülbelül 8-szor 2 1 oldatot szőrünk, és körülbelül 18 i vizet használunk a kiesapáshoz, A fehér szilárd terméket üveg Büchner tölcséren összegyűjtjük, további ionmentes vízzel öblítjük, néhány órán át levegőátszívással szárítjuk, majd egy üveg tálcára visszük át. és 1 éjszakán át levegőn szárítjuk- Végül .2,5 órán át 0,3 Hgmm nyomáson 30 T-οκ vákuumkemencében szárítjuk, így 223(5 g 3-{2-klör-ó-tluörikmil)-I-mebi-5-(3-nteíil-4~bróm-2~tieníi}-iEí~l,2,4-triazoii állítunk elő, az elméleti érték 2154 g, a termék olvadáspontja 1 í 8-120 ’C. A gázkromatográfiás felvételének területi analízise szerint a tisztaság 98,1 %.
6, Példa
4-Bróm-3-meíÍl-2-tiofénkarbo»sÍ-klorkt
Ebben a példában a 7. reukcióvázlat szerinti eljárást matatjuk he,
A) EöÍ-3-metit~2-tiö£éokarhoxilái előállítása 2-br«m-3-methítofén palládiummal katalizált karboníiezésével (7. reakeióvázJai, f) lépési
Egy Leverővel ellátott, nyomás alá helyezhető 450 ml-es Hastailoy-C reaktorba bemérűirk 26,4 g (0.149 mól) 2-bróm~3-xnetiítiofént (Laneaster), 0,213 g (0,95 mmol) Pá(O?3e)rt, 0,49 g (1,2 mmol) 1,3bísz(dífenílfoszfino)propánt, 21,1 g (0,20 mól) nátrium-karbonátotés 200 mi abszolút etanolt, nitrogénnel öblítjük, majd 490 psíg szén-monoxíd nyomás alá helyezzük, és a reaktort keverés közben 120 °C-on hevítjük 36 órán át A reakcióelegyet gázkromatográfiával analizáljuk, eszerint rendre 1,3 % kiindulási brómmetíltioiént és 96,9 % karbonilezett terméket tartalmaz. Lehűtés és szellőztetés után a reaktor tartalmát leszűrjük és bepároljuk, így világossárga olaj/szílárd anyag keveréket állítunk elő. Ezt a visszamaradó anyagot 1,2-dikléretánnal és vízzel extrabáljuk, és a szerves fázisokat bepáröijek, így olajat kapunk. A visszamaradó só eltávolítása érdekében az olajat szűrjük, így 20,7 g etlL3~metíl-2-tiofénkarboxilátot kapunk narancsszínű olaj tormájában 81 tömeg%~os kitermeléssel. k'C NMR f Hj CDCh: δ 162,8. 145, 9, 131,7, 139,9, 127,0,00,6, 15,9, 14,4 ppm.
B) Etii-4“bróín~3-metíl-2~tit)lenksrfeöxilát |7, reakeiévázlat, g) lépési
20,0 g (0,118 utol) etll-3-metil-2-íiofénkarboxiláí és 12,3 g (0,307 mól) sátrinm-hidroxid 75 ml ecetsavval készült oldatát 60 cC-on hevítjük, Cseppenként 46,9 g (0,294 mól) krómot adunk hozzá a reakcióeiegy hőmérsékletének 85 ’C alatt tartásához szükséges sebességgel. Amikor az adagolás befejeződik a képződő oldatot 6 órán át 85 cC-on keverjük, ekkor gázkromatográfiás/tőmegspekíromeíriás aaa55 lízist végzünk, amely szerint az etíl-4,S-dibióm-3'metíl-2-tiofénkarboxjlát konverziója teljesen végbement. Az oklatot 50 *€-ra hagyjuk hülni, és 3 g-os adagokban 55,4 g (0,236 mól) eiakpuri adunk hozzá, közben az exoterm folyamatot 85 %? alatt tartjuk, Amikor az adagolás befejeződik, a képződő szuszpenziót. I órán át 85 ®C-on keverjük. Az oldatot kis celitágyon forrón szarjuk. 3Ö0 ml vizet adunk hozzá, és a keveréket 31X1 ml heplánnal extraháljnk, A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk, így 26,9 g nyers fehér olajat kapunk 89 %-os kitermeléssel, amely szobahőmérsékleten állva lassan ki kristály esősük. Hasonló módon, alakíthatjuk át a metiÍ-3-metil-2-tioféukarhoxtlátot metíi-4-btóm*3-nretíl-2-tíofénkarboxilátíá 97 %-os kitermeléssel.
C) 4-Bróm-3-metil-2-4lofénkarbonsav (7. reakelóváziat, h) lépési
5,0 g (0,0201 mól) etíl-4-bróm-3-metíl-2-tíofé«kasboxilát 50 ml 4:1:1 térfogatarányó tetruhidroforán/metanoVvíz oldószeteleggyei készüli oldatához l,0ö g (0,0251 mól) nálrtom-bidmxidot adunk, és a képződő elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Az elegyet 500 ml 6 % sósav és löö ml viz hozzáadásával savanyítjuk, A képződő írnom fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk ás szárítják, így 3,89 g 4-hróm-3~melíl-2~tiofönkarixmsavat adunk hozzá 86 %-os kitermeléssel finom fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspont 188-189 ’€.
») 4-8réí»~3-merii-2-ri«fénkarbo»«-klorfd |7, reakcióvázlat, 1) lépés j
1,11 g (5 mmol) 4-bröm-3-metil-2-tiofénkaibonsav. 9,44 mi (6 mmol) üonil-kleriá, 5 csepp dimettlformamid és 10 ml 1,2-diklóretáa szuszpenrióját SO sC-oa hevítjük 1,5 órán át. A tiszta-oldatot lehűtjük, és rotációs bepárló berendezésben bepároijak. A visszamaradó anyagot 5 ml 1,2-diklóreiá»ban oldjuk, és rotációs bepáríó berendezésben ismét bepároijak, igy 1 »2 g csersriaü szilárd anyagot kapunk 9? %-os tisztasággal, amelyet gázkrometográíiás felvételének területe alapján határozunk meg. Ezt a savkioridot további dszíüás nélkül használjuk fel
7, Példa
3-(2-Klór-^nöorfenlf)-l-metd~5-(4-brám-3-m«tlt-2'tie8fi>lH-l»2»4-trí»35ei
Ebben a példában a 6. reakcióvázlat szerinti eljárást matatjuk be,
A) Mefil-2-kiór-6-íluor~N-i(4-bróm-3-meíil-2-íiofés)kai'boa01benzolkarboxímidotloát (6. reakcióvázlat, c) lépési
0,95 g (5 mmol) 2-klór-ó-öuotbenzoíkatborioamid, 0,5 ml (5,5 mmol) dimedl-xzuli'át és lő ml 1,4dioxán keverékét 80 aC-on 1 órán át hevítjük, A tiszta oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hölni, amikor fehér csapadék képződik. A szuszpenzíóboz 1 ,ö ml <12,5 mmol) psrídirh. majd 5,2 g (5 mmol) 4-bróm-3medl-2-tiofénkatbsmii-kioridot adunk. A reakcióelegy hanta szűrévé változik, és gumíszerö oldhatatlan anyag képzötlík, amelyet nehéz keverni. A keveréket 50 °C-oa 1,5 órán át hevítjük. A keveréket jégre öntjük, és gumíszerö szilárd anyag képződik, amely keverés kőrisen megszilárdul, A keverést I órán át folytatjuk, és a keveréket leszűrjük, így 1,74 gcserszlnü por képződik 85 tömeg%-os kitermeléssel, olvadáspontja 106-199 *€. Ezt az anyagot további tisztítás aélkül használjuk fel,
8) 3-(2-Klós'-Ó~fla<n'feníl)~l-meísl-5-(4-feróm-3~m.«tiÍ-2-tieall)-lfl-l,2,4-truizel (6, reakeióváz5;st, dl lépési
1,22 g (3 mmol) metil-2~klór-6-öuór-N-((4-bróm-3-metil-2-tJofén)k&rboniljbetmolksrisözimidotksát 5 ml 1,4-dioxáanal képzett keverékét 75 öC-o« hevítjük. Az oldathoz egy részletben 0.24 ml (4,5 mmol) medlhidrazint adunk 0,5 ml vízben. 1,5 órán át hevítjük, ekkor ez oldatot lebötlő jük, és jégro Öntjük. Kezdetben gmniszerü szilárd anyag képződik, amelyet 1 órán át keverünk és szögük, igy 1,03 g nyers fehér port kapánk 89 %-os kitermeléssel. A gázkromatográfiás analízis szerint a kívánt termék és az meliékizomer területi aránya 96,4/1,7,

Claims (7)

  1. L Eljárás (1) általános képietű vegyület előállítására, a képletben
    Ar jelentése helyettesített fenücsoport;
    Y jelentése oxigén- vagy kánatom;
    R’ jelentése hidrogén- vagy halogénmorn, 1-6 szénatomos alkil-, 7-21 szénatomos egyenes vagy elágazó láncé alkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénalkil-, halogénalkoxí-, alkoxiaikil-, aikoxialkoxí-» 2-6 szénatomos síkéról·, 2-6 szénatomos alkinil-, feadogénalkcail-, eiano- vagy niöocsoport, -€OR\ -CO>Rft vagy ~CöN(R®)2 általános képietű csoport, 3-6 szénatomos cíkíoaikilesöpori» -8(0^, -OSOjR6, -SCN, -<C.H2)»R*, -CHCHR*, -OCR8, -(Cri^ORá -(6¾)^ -(CH^NR^j -<χαΐ2\ί<* -SCCHj)^ vagy NR'VCH j^R5' általános képietű csoport, (a), (b), (c), (d), (e), (í), (g) vagy (hj általános képleté csoport, piridil·, helyettesített piridil·, izaxazolii-, helyettesített tzoxazolil-, «afrik helyettesített «átok fenti-, helyettesített fenti-, tlenil·, helyettesített tlenil-, pirimidtl-, helyettesített pirirnidil·, pirázolii- vagy helyettesített pírazolílcsoport;
    R* és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoss-, hsiogésuökii-. haksgéaalkoxi- vagy eianocsoporí, -CüjR6, -CÖN(.R*)j vagy -S(ö)»-alkit-csopört vagy ha R* és R5 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak, együtt 5· vagy b-tagd telített vagy telítetlen karboctkhrsos gyéröt képezhetnek, amely egy vagy két baiogénaíomroal, 1-6 szénatomos alkil-, 1 -6 szénatomos alkoxi- vagy halegénalkilesoportíai lehet helyettesítve;
    R* jelentése hidrogénatom, kisszénatomszámú alkil-, halogénalkil-, 2-6 szénatomos alkenii-,
  2. 2-6 szénatomos álklnil-, iáról· vagy helyettesített fenílesoport;
    rn értéke Ö, 1 vagy 2;
    n énéke 1 vagy· 2;
    p értéke 2 és 6 közötti egész szám; és q értéke 0 vagy1;
    azzal jellemezve, hogy
    a) egy (2) általános képletö vegyületet, a képletben Ar jelentése & tárgyi kórben megadott és R; jelentése kisszénatontszámó aikilcsoport» vagy savaddfcibs sóját egy (3) általános képletö savktoridszármazékkal, a képletben Y, R\ R* és R- jelentése s tárgyi körben megadott, inért szerves oldószerben magáltatjuk. egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, igy (4) általános képleté közriternrák•addüktoroot állítunk elő, amelynek képletében Ar, Y, R\ R* és Rs jelentése a fent megadott és R? jelentése kisszénatomszámö aikilcsoport, és
    b) az (4) általános képletö közfitormék-addnktnmoí; annak előzetes izokUásával vagy anélkül metilhidrazhmai reagáltatok, és igy állítjuk elő az (1} általános képletö vegyületet.
    W** Φ '2. Az 1, igénypont .szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sz (2) általános· képlete reagens savaddíciós sóját használjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képlete reagens savadbfciós sójaként hiúrojoáid- vagy sneteszuliátsót használank.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (2b) általános képlete vegyüietet, amelynek képletében fe és fe jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóraíong és R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy esnek savaddíciós sóját egy (3 b) általános képietd savkíojid-szármnzékkal reagáltatunk, utóbbi képletben fe, R* és R5 jelentése egymástól .föggetlenSl 'hidrogén-, klór- vagy brómatotn vagy mö-tilcsopori, így (4a) általános képlete köztitemtek-aádriktumot állítunk elő, amelynek képletében R*, fe, R3, te, fe és R:' jelentése az 1. igénypontban megadott, és a (4a) általános képlete köztltermék-adduktum izolálásával vagy anélkül ez említett kőzftetnéfc-atláokmtnoí metiltódrazinnaS reagáltatjnk, Így áíliíjttk elő az (1 b) általános képlete vegyüietet, amelynek képletében R:, R~, fe, .R* és R5 jelentése az 1, igénypontban megadott.
    S. (4) általános képlete vegyület, a képletben
    Ar jelentése helyettesített fenílesoport;
    V jelentése oxigén- vagy kénatom;
    fe jelentése hidrogén- vagy hslogénaiom, 1-6 szénatomos alkíl-, 7-21 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkii-, hídroxtl-, 1-6 szémtörnos alkoxi-, balogénalldl-, háJógéná&oxi-, tekoxialkil-, alkoxialkoxí-, 2-6 szénalotnos alkenil-, 2-6 szénatomos aikinil-, halogénalkenil-, ciano- vagy nítrocsoport, -COfe, ~CO2fe vagy -CONfRŐj általános képlete csoport
    3-6 szénatomos cikkíalkilcsoport, -S(ö)!Kfe, -OSÖjfe, -SCN, -(CHx)BR\ -CH~-CHfe, -OCfe, -(ettetofe, -(CKri^fe, -(Cfejj^Nfefe, -O(CHrisR6, -S(CH2)X vagy NR6(C'í'í2),fe általános képletö csoport, (a), (b); (c), (d), (e). (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport piridil-, helyettesített piridil-, izoxazolil-, helyettesített Izoxazolil-, naftel-, helyettesített jjnfíil-, fesd-, helyettesített fenik, tietek, helyettesített betel-, pirínridd-, helyettesített piriítedii-, pirazolil- vagy helyettesített :pozoblcsoport;
    fe és fe jelentése egymástól függetlenül hidrogén-· vagy halögénatom, kisszénatomszámü alkii-.
    kisszénatoisszámu alkoxi-, fealogémdkil-, haiogénalkoxi- vagy cianocsoport, -CíbjR*, -CONCRŐj vagy -S(O)a-alkil-csoport vagy lsa R4 és R’ szomszédos szénatomokhoz: kapcsolódnak, együtt
  5. 5- vagy 6-tagü telíted vagy telítetlen karboeiklusos gyűrűt képezhetnek, amely egy vagy két hafogenatotRmal, í-ó szésatontos alfcil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy halogénaikilcsoporStal lehet helyettesítve;
    fe jelentése hidrogénatom, klsszénafensszámú alfcil-, halogénaikíí-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkitel-, leste- vagy helyettesített fenílesoport;
    m értéke 0, I vagy 2;
    rs értéke I vagy 2;
    ρ értéke 2 és 6 közötti egész szám;
    q értéke 0 vagy I; és
    R·' jelentése kísszénaiomszámó alkilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti (4a) általános képletö vegyület, a képletben ** >
    * « « » * fc ft fc íV és R. jelensége egymástól függetlenül fluor- vagy kióratom;
    R'\ R4 és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, klór- vagy brótnatom; és R? jelenlése: ! -ó szénatomos aikilcsoport,
  7. 7. A 6, Igénypont szerinti vegyület, a képletben R? jelentése metilcsoport, Rf jelentése fluoratom, IV jelentése któraiom; és
    a) R’, JC és Rs jelentése egyformán kióratom;
    b) R'! és R4 jelentése egyformán.'brótnatom és R;' jelentése hidrogénatom; vagy
    e) R} jelentése metilcsoport, R4 jelentése klór- vagy brótnatom és Rs jelentése hidrogénatom.
HU0104115A 1998-10-23 1999-10-22 Eljárás 3-(helyettesített fenil)-5-(tienil vagy furil)-1,2,4-triazol-származékok elõállítására és az elõállítás új köztitermékei HU228839B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10531498P 1998-10-23 1998-10-23
PCT/US1999/024860 WO2000024738A1 (en) 1998-10-23 1999-10-22 Process for preparing 3-(substituted phenyl)-5-thienyl or furyl)-1,2,4-triazoles and novel intermediates utilized therein

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0104115A2 HUP0104115A2 (hu) 2002-02-28
HUP0104115A3 HUP0104115A3 (en) 2002-12-28
HU228839B1 true HU228839B1 (hu) 2013-06-28

Family

ID=22305135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0104115A HU228839B1 (hu) 1998-10-23 1999-10-22 Eljárás 3-(helyettesített fenil)-5-(tienil vagy furil)-1,2,4-triazol-származékok elõállítására és az elõállítás új köztitermékei

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6329528B1 (hu)
EP (1) EP1123291B1 (hu)
JP (1) JP4610740B2 (hu)
KR (1) KR100795030B1 (hu)
CN (1) CN1136218C (hu)
AT (1) ATE367388T1 (hu)
AU (1) AU769981B2 (hu)
BR (1) BR9914673B1 (hu)
DE (1) DE69936592T2 (hu)
DK (1) DK1123291T3 (hu)
HU (1) HU228839B1 (hu)
IL (1) IL142599A (hu)
WO (1) WO2000024738A1 (hu)
ZA (1) ZA200102719B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
CA2637335A1 (en) 2006-01-23 2007-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
CA2648207A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
EP2027116A2 (en) 2006-05-23 2009-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
WO2007139795A1 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives
CN104016962A (zh) * 2014-06-16 2014-09-03 商丘凯瑞达化工有限公司 2-噻吩乙酰氯合成工艺

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1039459A (en) * 1965-04-01 1966-08-17 Shell Int Research Novel derivatives of 2,6-dichlorothiobenzamide, methods for their preparation, and herbicidal compositions containing them
SU508198A3 (ru) * 1971-07-22 1976-03-25 Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) Способ получени производных 1,2,4-триазола
ZA859576B (en) * 1984-12-21 1986-08-27 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
AR241530A1 (es) 1984-12-21 1992-08-31 Ciba Geigy A G Cesionaria De F 1,2,4-triazoles, composicion para el control de pestes y procedimiento para la preparacion de 1,2,4-triazoles.
ZA866823B (en) * 1985-09-09 1988-04-27 Syntex Inc Naphthalene anti-psoritic agents
JP2729810B2 (ja) * 1988-09-27 1998-03-18 クミアイ化学工業株式会社 フェニルトリアゾール誘導体及び殺虫剤
JP3217846B2 (ja) * 1992-03-04 2001-10-15 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫剤
JPH05310712A (ja) 1992-04-03 1993-11-22 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジフェニルトリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
JP3443134B2 (ja) * 1992-05-29 2003-09-02 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
TW226993B (hu) 1992-05-29 1994-07-21 Kumiai Chemical Industry Co
JPH0641094A (ja) * 1992-07-24 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd シクロアルケニルトリアゾール誘導体および有害生物防除剤
JP3161827B2 (ja) * 1992-07-31 2001-04-25 クミアイ化学工業株式会社 アルケニルトリアゾール誘導体及び害虫防除剤
US5466705A (en) * 1992-07-24 1995-11-14 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Triazole derivatives pest controlling agent and pest control method
JPH0641093A (ja) * 1992-07-24 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd シクロアルキルトリアゾール誘導体および害虫防除剤
JP3682075B2 (ja) * 1993-04-16 2005-08-10 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
JPH0776577A (ja) * 1993-07-14 1995-03-20 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジフェニルトリアゾール誘導体及び殺虫、殺ダニ剤
JP3496078B2 (ja) * 1993-07-20 2004-02-09 イハラケミカル工業株式会社 新規なヒドラゾン誘導体及びその製造法
JPH07330742A (ja) * 1994-06-09 1995-12-19 Nippon Soda Co Ltd トリアゾール誘導体、製法及び有害生物防除剤
AU2630495A (en) * 1994-06-09 1996-01-04 Nippon Soda Co., Ltd. Triazole compound, production process, and pest control agent
JP3407088B2 (ja) * 1994-06-27 2003-05-19 イハラケミカル工業株式会社 トリアゾール誘導体の製造方法およびその中間体
KR100199123B1 (ko) * 1994-07-01 1999-06-15 쓰끼하시 다미까따 트리아졸 화합물, 그의 제법 및 유해 생물 방제제
JPH0892224A (ja) * 1994-09-16 1996-04-09 Kumiai Chem Ind Co Ltd ３，５−置換フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤
JPH08245315A (ja) * 1995-03-16 1996-09-24 Nippon Soda Co Ltd トリアゾール誘導体および有害生物防除剤
JPH08283261A (ja) * 1995-04-07 1996-10-29 Kumiai Chem Ind Co Ltd ３−フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤
CN100357290C (zh) * 1997-04-24 2007-12-26 道农业科学公司 杀虫的3－(取代的苯基)－5－(噻吩基或呋喃基)－1,2,4－***

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002528450A (ja) 2002-09-03
CN1324356A (zh) 2001-11-28
BR9914673B1 (pt) 2010-12-14
KR100795030B1 (ko) 2008-01-16
AU769981B2 (en) 2004-02-12
AU1225300A (en) 2000-05-15
HUP0104115A2 (hu) 2002-02-28
CN1136218C (zh) 2004-01-28
JP4610740B2 (ja) 2011-01-12
DE69936592D1 (de) 2007-08-30
DK1123291T3 (da) 2007-11-05
HUP0104115A3 (en) 2002-12-28
WO2000024738A1 (en) 2000-05-04
IL142599A (en) 2006-08-20
ZA200102719B (en) 2002-06-26
ATE367388T1 (de) 2007-08-15
BR9914673A (pt) 2001-07-17
EP1123291A1 (en) 2001-08-16
US6329528B1 (en) 2001-12-11
EP1123291B1 (en) 2007-07-18
DE69936592T2 (de) 2008-04-30
KR20010087378A (ko) 2001-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
JP2016006037A (ja) ３−トリフルオロメチルカルコンの調製方法
CS214891A3 (en) Thioxoheterocyclic compounds, process for their preparation and their use as medicaments
JP2018533635A (ja) ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び製造方法
JPH0468310B2 (hu)
JP2022504620A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
MXPA00003041A (es) Procedimiento para la obtencion de derivados de triazolintiona.
JP4004226B2 (ja) トリアゾリンチオン誘導体の製造方法
JP2021143193A (ja) ５−ヒドロキシアルキル置換１−フェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体を生産する方法
HU217907B (hu) Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2005009991A1 (ja) １，２，４−トリアゾール化合物の製造方法及びその中間体
HU228839B1 (hu) Eljárás 3-(helyettesített fenil)-5-(tienil vagy furil)-1,2,4-triazol-származékok elõállítására és az elõállítás új köztitermékei
Bonacorso et al. A convenient method to obtain 4, 5-dihydro-1H-methylpyrazoles by a ring transformation reaction
KR20050013553A (ko) 디아릴 피라졸의 합성
CN110511189B (zh) 5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其合成方法
Chai et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel 1, 2, 4-triazole derivatives as antifungal agent
KR102582197B1 (ko) 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조
KR20200110381A (ko) 술펜트라존의 합성 방법
WO2018094127A1 (en) 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
HU208533B (en) Process for selective etherification of ascorbinic acid derivatives
US20150329521A1 (en) Process for making reverse transcriptase inhibitors
Navidpour et al. Syntheses of 5‐alkylthio‐1, 3‐diaryl‐1, 2, 4‐triazoles
KR20160079560A (ko) 피롤 유도체 및 이의 제조 방법
Kohler et al. Scalable, Chromatography‐Free Synthesis of 2‐(3‐Bromophenyl)‐2H‐1, 2, 3‐triazole through N− N Bond Forming Cyclization
KR102406246B1 (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Erratum
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees