JP2020143155A - 持続型インスリンアナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む糖尿病治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
用を改善することを特徴とする。
行われるので、低血糖が発生しない。これらの特徴から2型糖尿病の治療方法に適用されるが、血中半減期が約2分と非常に短いので、薬剤として開発する上で大きな制約がある。よって、開発されて市販されているグルカゴン様ペプチド−1(Glucagon like peptide-1)作用剤(アゴニスト)としては、アメリカドクトカゲ(glia monster)の唾液腺か
ら精製されたグルカゴン様ペプチド−1アナログであるエキセンジン(Exendin)−4が
挙げられる。これは、ジペプチジルペプチダーゼIV(Dipeptidyl peptidase-4、DPP-IV
)に対する抵抗性と共に、グルカゴン様ペプチド−1より高い生理活性を有する。よって、体内半減期が2〜4時間とグルカゴン様ペプチド−1に比べて延長された体内半減期を有する(特許文献1)。しかし、DPP−IVの抵抗性を向上させる方法のみでは十分な生理活性の持続期間を期待できず、例えば現在市販されているエキセンジン−4(エキセナチド,exenatide)の場合、患者に1日2回注射で投与しなければならず、投与による
吐き気や嘔吐の誘発が患者に大きな負担になるという欠点が依然として残っている。
、β細胞の機能だけでなくインスリンの作用までも弱くし、究極的には2型糖尿病の予後を悪化させる。よって、脂質毒性と糖毒性の抑制は、β細胞の機能及び細胞量を維持するだけでなく、インスリン抵抗性の改善により2型糖尿病の進行を画期的に緩和することができる。
、2型糖尿病患者において優れた血糖調節及び体重減少効果を有することが知られている。また、GLP−1受容体アゴニストは、β細胞の新生、増殖及び分化だけでなく、β細胞の死滅を調節することにより、β細胞量を増加させることができる。実際に、2型糖尿病を誘導した齧歯類モデルにおいて、GLP−1又はエキセンジン−4の投与によりβ細胞の成長及び分化が刺激されてβ細胞量が増加することが確認されている。しかし、GLP−1受容体アゴニストは、血糖調節のために膵臓β細胞のインスリン分泌を持続的に刺激するので、潜在的にβ細胞ストレスの増加による機能低下の可能性も内包している。
ことが確認された(特許文献3及び4)。
膵臓β細胞機能異常及び膵臓β細胞量減少からなる群から選択される少なくとも1つの膵臓β細胞副作用を改善するための薬学的組成物を提供することを目的とする。
を減少させることができ、膵臓β細胞量を維持及び/又は増加させることにより糖尿病の進行を抑制することを特徴とする。よって、本願発明の薬学的組成物は糖尿病の進行を緩和することができる。
質が含まれる。また、インスリンアナログやインスリン分泌ペプチドと生体内半減期を延長できる生体適合性物質の連結には、遺伝子組換え法や高分子又は低分子化学物質を用いたin vitro結合などが含まれるが、特定の結合方式に限定されるものではない。
前記FcRn結合物質は免疫グロブリンFc領域であってもよい。
A鎖:Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−Tyr−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn(配列番号37)
B鎖:Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr(配列番号38)
でなく、solid phase法でも作製することができるが、これらに限定されるも
のではない。
、N-methylation)された形態、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される改変
された形態であり、体内で血糖調節機能を有するペプチドを意味する。
血糖調節機能を有するペプチドが挙げられる。
6に開示されているインスリンアナログであるが、これらに限定されるものではない。
)、誘導体(derivatives)、フラグメント(fragments)及び変異体(variants)などが含まれる。
れた誘導体(beta-hydroxy imidazopropionyl誘導体)、アミノ基が2つのメチル(methyl)残基で修飾された誘導体(Dimethyl-histidyl誘導体)、N末端のアミノ基をカルボキシ基に置換した誘導体(beta-carboxyimidazopropionyl誘導体)又はN末端のヒスチジン残基のα炭素を除去してイミダゾアセチル(imidazoacetyl)基のみ残し、アミノ基の正
電荷(positive charge)を除去した誘導体(Imidazoacetyl誘導体)などが含まれ、他の形態にN末端のアミノ基が変異した誘導体も本発明に含まれる。
ン−4(beta-carboxyimidazopropionyl-exendin-4, CX−エキセンジン−4)、2つのメチル残基で修飾したジメチル−ヒスチジル−エキセンジン−4(Dimethyl-histidyl-exendin-4, DM−エキセンジン−4)、又はN末端のヒスチジン残基のα炭素を除去した
イミダゾアセチル−エキセンジン−4(Imidazoacetyl-exendin-4, CA−エキセンジン
−4)であることがさらに好ましいが、これらに限定されるものではない。
GLP−1(7−37):HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW
LVKGR G(配列番号39)
エキセンジン−3:HSDGT FTSDL SKQME EEAVR LFIEW LK
NGG PSSGA PPPS(配列番号40)
エキセンジン−4:HGEGT FTSDL SKQME EEAVR LFIEW LK
NGG PSSGA PPPS(配列番号41)
リン分泌ペプチドを含むほとんどの天然ペプチドは組換え方法でも生産することができる。
X−La−F
れぞれのLが互いに独立しており、Fはポリエチレングリコール、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、特定アミノ酸配列、抗体、抗体フラグメント、FcRn結合物質、フィブロネクチン、サッカライドなどから選択されるものである。
のものと実質的に同等又は向上した効果を有するものであれば、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖の可変領域を除き、一部又は全部の重鎖定常領域1(CH1)及び/又は軽鎖定常領域1(CL1)を含む拡張されたFc領域であってもよい。さらに、CH2及び/又はCH3に相当する非常に長い一部のアミノ酸配列が除去された領域であってもよい。
要であることが知られている214〜238、297〜299、318〜322又は327〜331番目のアミノ酸残基が修飾に適した部位として用いられる。
な免疫グロブリンFc領域の配列誘導体を作製する技術は、特許文献7、8などに開示されている。
ル化(farnesylation)、アセチル化(acetylation)、アミド化(amidation)などによ
り修飾されてもよい。
chromatography)などを用いてFc又はpF’cを分離することができる。
意味し、非グリコシル化(Aglycosylation)とは、原核生物、好ましくは大腸菌で産生されてグリコシル化されていないFc領域を意味する。
ことが好ましく、リガンド結合タンパク質の半減期を延長させることが知られているIgG由来であることが最も好ましい。
際に、同一起源の単鎖免疫グロブリンFc領域をコードするポリペプチドが異なる起源の単鎖ポリペプチドに結合することを意味する。すなわち、IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc及びIgE Fcフラグメントからなる群から選択される少なく
とも2つのフラグメントから二量体又は多量体を作製することができる。
、CH2、CH3及びCH4からなる群から選択される1つ〜4つのドメインのハイブリ
ッドが可能であり、ヒンジを含んでもよい。
のほとんどないIgG4のFc領域であることが最も好ましい。すなわち、本発明の薬物のキャリアとして最も好ましい免疫グロブリンFc領域は、ヒトIgG4由来の非グリコシル化されたFc領域である。ヒト由来のFc領域は、ヒト生体において抗原として作用し、それに対する新規な抗体を生成するなどの好ましくない免疫反応を起こす非ヒト由来のFc領域に比べて好ましい。
産物は、アミド結合により連結されたものよりはるかに安定している。アルデヒド反応基は、低いpHではN末端に選択的に反応し、高いpH、例えばpH9.0の条件ではリシン残基と共有結合を形成することができる。
−4を免疫グロブリンFcに連結して持続型エキセンジン−4結合体を作製した(実施例9)。
持続効果の画期的な向上により、毎日投与しなければならない慢性患者への投与回数を減少させることができるので、患者の生活の質を向上させることができるという大きな利点があり、糖尿病の治療に非常に有用である。さらに、本発明の薬学的組成物は、生体内持続性及び力価に優れ、併用投与法を用いるので用量を大幅に減少させることができる。
組成物を個体に併用投与することにより、血糖を調節して糖尿病を治療することができるだけでなく、膵臓β細胞の機能、細胞量の維持及び増加と共に潜在的なβ細胞ストレスなどの副作用から安全な糖尿病治療剤として提供される。また、膵臓β細胞の機能と細胞量を減少させる主な原因である脂質毒性と糖毒性を画期的に減少させ、またそれにより糖尿病の進行を緩和するなど、従来の製剤の副作用を画期的に改善することができる。
、これらに限定されるものではない。しかし、経口投与の場合はペプチドが消化されるので、経口用組成物は、活性薬剤をコーティングしたり、胃での分解から保護されるように剤形化することが好ましい。注射剤形態に投与することが好ましい。また、持続性製剤は、活性物質を標的細胞に送達することのできる任意の装置により投与することができる。
及び膵臓β細胞量(mass)減少からなる群から選択される少なくとも1つの膵臓β細胞副への作用改善方法を提供する。前記投与するステップは、持続型インスリンアナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を併用投与することにより行われてもよいが、これに限定されるものではなく、それぞれ同時、順次又は逆順に投与してもよく、適切な有効量の組み合わせで同時に投与してもよい。
保有中の天然インスリン発現ベクターを鋳型とし、A鎖又はB鎖のアミノ酸を1つずつ修飾したインスリンアナログを作製するために、順方向及び逆方向オリゴヌクレオチドを合成し(表2)、その後PCRを行って各アナログ遺伝子を増幅した。
ンアナログタンパク質を封入体の形態で発現させた。
T7プロモーター制御下で組換えインスリンアナログ発現を行った。それぞれの組換えインスリンアナログ発現ベクターにE.coli BL21−DE3(E. coli B F-dcm ompT hsdS(rB-mB-)gal DE3); ノバジェン)を形質転換した。形質転換方法は、ノバジェン社が推奨する方法に従った。各組換え発現ベクターが形質転換されたそれぞれの単一コロニーを得て、アンピシリン(50/ml)を含む2Xルリア(Luria Broth, LB)培地に
接種し、37℃で15時間培養した。組換え菌株培養液と30%グリセリンとを含む2XLB培地を1:1(v/v)の割合で混合して各1mlずつクライオチューブに分注し、−140℃で保管した。これを組換え融合タンパク質の作製のための細胞ストック(cell
stock)として用いた。
バス(bath)発酵を始めた。培養条件は、温度37℃、空気量20L/分(1vvm)、攪拌速度500rpmとし、30%アンモニア水を用いてpH6.70を維持した。発酵は、培養液中の栄養素が枯渇したら追加培地(feeding solution)を添加することにより、流加培養を行った。菌株の成長はOD値によりモニタし、OD値が100以上になったら最終濃度500MのIPTGを導入した。培養は導入後約23〜25時間まで続け、培養終了後、遠心分離器を用いて組換え菌株を得て、使用するまで−80℃で保管した。
実施例2で発現させた組換えインスリンアナログを可溶性形態に変えるために、細胞を破砕してリフォールディングした。細胞ペレット100g(wet weight)を1L溶解緩衝液(50mM Tris−HCl(pH9.0)、1mM EDTA(pH8.0)、0.2M NaCl及び0.5%トリトンX−100)に再浮遊させた。マイクロフルイダイ
ザー(microfluidizer)プロセッサM−110EH(AC Technology Corp. Model M1475C)を用いて、15,000psiの圧力で細胞を破砕した。破砕された細胞溶解物を7,000rpmで4℃にて20分間遠心分離して上清を捨て、3L洗浄緩衝液(0.5%トリトンX−100、50mM Tris−HCl(pH8.0)、0.2M NaCl及び1mM EDTA)に再浮遊させた。7,000rpmで4℃にて20分間遠心分離して
ペレットを蒸留水に再浮遊させ、その後同様に遠心分離した。ペレットを得て、400mlの緩衝液(1M Glycine,3.78g Cysteine−HCl,pH10.6)に再浮遊させて常温で1時間攪拌した。再浮遊させた組換えインスリンアナログの回収のために、400mLの8Mウレアを追加し、その後40℃で1時間攪拌した。可溶化した組換えインスリンアナログのリフォールディング(refolding)のために、7,00
0rpmで4℃にて30分間遠心分離して上清を得て、その後これに2Lの蒸留水を蠕動ポンプ(peristaltic pump)にて1000ml/hrの流速で加えて4℃で16時間攪拌した。
45%エタノールを含む20mMクエン酸ナトリウム(pH2.0)緩衝液で平衡化したSource S(GE healthcare社)カラムにリフォールディングした試料を結合させ、その後塩化カリウム0.5Mと45%エタノールとを含む20mMクエン酸ナトリウム(pH2.0)緩衝液を用いて、濃度が0%から100%になるように10カラム容量の線形濃度勾配でインスリンアナログタンパク質を溶出した。
脱塩カラム(Desalting column)を用いて、溶出した試料から塩を除去し、緩衝液(10mM Tris−HCl,pH8.0)に交換した。得られた試料のタンパク量のモル
比1000に相当するトリプシンとモル比2000に相当するカルボキシペプチダーゼBを添加し、その後16℃で16時間攪拌した。反応を終了させるために、1Mクエン酸ナ
トリウム(pH2.0)を用いてpHを3.5に下げた。
反応が終了した試料を45%エタノールを含む20mMクエン酸ナトリウム(pH2.0)緩衝液で平衡化したSource S(GE healthcare社)カラムに再び結合させ、その後塩化カリウム0.5Mと45%エタノールとを含む20mMクエン酸ナトリウム(pH2.0)緩衝液を用いて、濃度が0%から100%になるように10カラム容量の線形濃度勾配でインスリンアナログタンパク質を溶出した。
脱塩カラムを用いて、溶出した試料から塩を除去し、緩衝液(10mM Tris−H
Cl,pH7.5)に交換した。実施例6で得られた試料から純粋なインスリンアナログを純粋に分離するために、10mMトリス(pH7.5)緩衝液で平衡化した陰イオン交換カラム(Source Q:GE healthcare社)に結合させ、その後0.5M塩化ナトリウムを含む10mMトリス(pH7.5)緩衝液を用いて、濃度が0%から100%になるように10カラム容量の線形濃度勾配でインスリンアナログタンパク質を溶出した。
本実施例においては、代表的なインスリンアナログである天然インスリンの配列アナログ(A鎖の14番目にGlu)の持続型結合体を作製した。
するために、インスリンアナログ:PEGのモル比を1:4とし、インスリンアナログ濃度を5mg/mlとして4〜8℃で約2時間反応させた。ここで、反応はpH6.0の50mMクエン酸ナトリウム(Sodium Citrate)、40〜60%イソプロパノールで行われ、3.0〜20.0mMの濃度のシアノ水素化ホウ素ナトリウム還元剤を添加して反応させた。反応液はクエン酸ナトリウム(pH3.0)、エタノールを含む緩衝液とKCl濃度勾配を用いたSP−HP(GE Healthcare, 米国)カラムを用いて精製した。
ウムを添加した。こうすることにより、FcフラグメントのN末端をペグ化したインスリンアナログ結合体を作製した。
イミダゾ−アセチルエキセンジン−4(CAエキセンジン−4,AP,米国)を用いて、3.4kのPropionALD(2)PEGをCAエキセンジン−4のLysと反応させ、その後2つのLys異性体ピークのうち反応が進んでN末端異性体と明確に区分される最後の異性体ピーク(Lys27位の異性体)を用いてカップリング反応を行った。
剤である20mM SCBを添加した。カップリング反応液を2つの精製カラムで精製し
た。まず、カップリング反応に関与しない多量の免疫グロブリンFcを除去するために、SOURCE Q(XK16mL,アマシャムバイオサイエンス)を用いた。20mM Tris(pH7.5)において、1M NaClを用いて塩勾配(Salt gradient)を与えると、相対的に結合力が弱い免疫グロブリンFcが先に溶出し、次いでエキセンジン−4−免疫グロブリンFcが溶出する。一次精製によりある程度の免疫グロブリンFcが除去されるが、イオン交換カラムにおける免疫グロブリンFcとエキセンジン−4−免疫グロブリンFcの結合力の差が大きくないので、完全には分離しなかった。よって、両物質の疎水性(Hydrophobicity)を利用して二次精製した。SOURCE ISO(HR16m
L,アマシャムバイオサイエンス)に20mM Tris(pH7.5)及び1.5M硫
酸アンモニウムを用いて一次精製した試料を結合させ、徐々に硫酸アンモニウム濃度を低くして試料を溶出させた。HICカラムに結合力が弱い免疫グロブリンFcが先に溶出し、結合力が強いエキセンジン−4−免疫グロブリンFc試料が後で溶出した。これらの疎水性の差が大きいので、イオン交換カラムよりはるかに分離が容易であった。
カラム:SOURCE Q(XK16,アマシャムバイオサイエンス)
流速:2.0/分
勾配:A0→25%70分B(A:20mMトリス(pH7.5),B:A+1M N
aCl)
カラム:SOURCE ISO(HR16,アマシャムバイオサイエンス)
流速:7.0/分
勾配:B100→0%60分B(A:20mMトリス(pH7.5),B:A+1.5M硫酸アンモニウム)
実施例8及び9で作製した持続型インスリンアナログ結合体と持続型エキセンジン−4結合体とを含む薬学的組成物の投与、又は持続型インスリンアナログ結合体と持続型エキセンジン−4結合体の併用投与による生体内(in vivo)効力を測定するために、2型糖
尿病モデルであるdb/dbマウスを用いた。db/dbマウス(BKS.Cg-+Leprdb/+ Leprdb/OlaHsd mouse)は、leptin受容体の除去によりヒトに類似した糖尿病症状を示すので本実施例に用いた。
に基づいて糖尿病が誘発されたか否かを判断した(350〜600/の間)。糖尿病が誘導されたマウスを血糖に応じて1群当たり5匹又は6匹ずつ、G1、G2、G3、G4及びG5の5つの群に分けた。
.8nmol/kg)を投与した群、持続型エキセンジン−4結合体(0.36nmol/kg)を投与した群、持続型インスリンアナログ結合体(2.2nmol/kg)及び持続型エキセンジン−4結合体(0.36nmol/kg)を投与した群、持続型インスリンアナログ結合体(8.8nmol/kg)及び持続型エキセンジン−4結合体(0.36nmol/kg)を投与した群に分けた。そして、上記試験物質を5週間にわたって繰り返し投与し、その後上記各群に対してグリコヘモグロビン(HbA1c)を測定した。グリコヘモグロビンは赤血球に正常に存在する血色素に糖が結合した形態であり、血糖が高く維持されるとグリコヘモグロビン数値も高くなる。マウスのグリコヘモグロビンは4〜5週間の平均血糖値を反映するので、上記試験物質に対する血糖調節の程度を測定するのに有用である。また、薬物投与前と最終試験日に試験動物の体重変化値(ΔBody weight)を計算した。
持続型インスリンアナログ結合体(持続型インスリン誘導体結合体)と持続型インスリン分泌ペプチドの例である持続型エキセンジン−4結合体とを含む薬学的組成物の投与、又は持続型インスリンアナログ結合体と持続型エキセンジン−4結合体の併用投与による生体内(in vivo)効力を測定するために、2型糖尿病モデルであるdb/dbマウスを
用いた。
体を用いた。エキセンジン−4のリシンをPEGで修飾し、PEG修飾したエキセンジン−4を免疫グロブリンFcに連結することにより持続型エキセンジン−4結合体を作製した。特に、CAエキセンジン−4とインスリンアナログ8の結合体はモル比が1.01〜1:50の範囲であってもよい。
受容体の除去によりヒトに類似した糖尿病症状を示すので本実施例に用いた。
糖量に基づいて糖尿病が誘発されたか否かを判断した(非糖尿病の正常範囲は約100〜150mg/dlであり、実施例の正確性のために血糖が350mg/dl以上のマウスを選択して用いた)。糖尿病が誘導されたマウスを血糖に応じて1群当たり7匹又は8匹ずつ、G1、G2、G3、G4、G5、G6及びG7の7つの群に分けた。
濃度で投与した2つの群(4.2nmol/kg,8.4nmol/kg)、持続型エキセンジン−4結合体(0.36nmol/kg)を投与した群、持続型インスリンアナログ結合体(4.2nmol/kg)及び持続型エキセンジン−4結合体(0.36nmol/kg)を併用投与した群、持続型インスリンアナログ結合体(8.4nmol/kg)及び持続型エキセンジン−4結合体(0.36nmol/kg)を併用投与した群に分けた。そして、上記試験物質を前述した用量で12週間にわたって2日間隔で繰り返し投与し、その後上記各群に対してグリコヘモグロビン(HbA1c)の量を測定した。グリコヘモグロビンは赤血球に正常に存在する血色素に糖が結合した形態であり、血糖が高く維持されるとグリコヘモグロビン数値も高くなる。マウスのグリコヘモグロビンは4〜5週間の平均血糖値を反映するので、上記試験物質に対する血糖調節の程度を測定するのに有用である。12週間にわたって繰り返し薬物を投与し、その後マウスの眼窩静脈から採血して得た血清における中性脂肪の濃度を測定した。また、各個体を解剖し、膵臓を取り出してβ細胞量を測定した。
示すことを意味する。これは、持続型インスリンアナログ結合体と持続型インスリン分泌ペプチドであるエキセンジン−4結合体を併用投与すると、脂質毒性と糖毒性の改善によりβ細胞量を維持し、さらに糖尿病の進行を抑制することを示唆するものであり、本発明の持続型インスリンアナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体の複合組成物、又は各結合体の併用投与が、インスリン又はインスリン分泌ペプチドの単独投与時に発生し得る、糖尿病患者に起こる副作用の一種である血中脂質濃度の上昇に伴う脂質毒性、血糖調節の不具合による血中糖濃度の上昇に伴う糖毒性を画期的に改善し、膵臓β細胞の機能障害の防止及び/又は膵臓β細胞量の増加により糖尿病の進行を画期的に緩和し、糖尿病の改善、治療、予防及び/又は糖尿病の予後の改善をもたらすことを示唆するものである。
Claims (26)
- インスリンアナログ及びその活性持続時間を延長できる生体適合性物質がリンカー又は共有結合により連結された持続型インスリンアナログ結合体と、
インスリン分泌ペプチド及びその活性持続時間を延長できる生体適合性物質がリンカー又は共有結合により連結された持続型インスリン分泌ペプチド結合体とを含む、糖尿病予防又は治療用薬学的組成物。 - インスリンアナログ及びその活性持続時間を延長できる生体適合性物質がリンカー又は共有結合により連結された持続型インスリンアナログ結合体と、
インスリン分泌ペプチド及びその活性持続時間を延長できる生体適合性物質がリンカー又は共有結合により連結された持続型インスリン分泌ペプチド結合体とを含む、糖尿病患者の脂質毒性、糖毒性、膵臓β細胞機能異常及び膵臓β細胞量減少からなる群から選択される少なくとも1つの膵臓β細胞副作用を改善するための薬学的組成物。 - 前記インスリンアナログは、天然インスリンにおいて少なくとも1つのアミノ酸に置換(substitution)、付加(addition)、欠失(deletion)、修飾(modification)及びそれらの組み合わせからなる群から選択される改変が起こった物質であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 前記インスリンアナログは、少なくとも1つのアミノ酸が変異又は欠失したものであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 前記インスリンアナログは、B鎖の1番目のアミノ酸、2番目のアミノ酸、3番目のアミノ酸、5番目のアミノ酸、8番目のアミノ酸、10番目のアミノ酸、12番目のアミノ酸、16番目のアミノ酸、23番目のアミノ酸、24番目のアミノ酸、25番目のアミノ酸、26番目のアミノ酸、27番目のアミノ酸、28番目のアミノ酸、29番目のアミノ酸、30番目のアミノ酸、A鎖の1番目のアミノ酸、2番目のアミノ酸、5番目のアミノ酸、8番目のアミノ酸、10番目のアミノ酸、12番目のアミノ酸14番目のアミノ酸、16番目のアミノ酸、17番目のアミノ酸、18番目のアミノ酸、19番目のアミノ酸及び21番目のアミノ酸からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたもの、欠失したものからなる群から選択されることを特徴とする、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記インスリン分泌ペプチドは、GLP−1、エキセンジン−3、エキセンジン−4、それらのアゴニスト(agonist)、誘導体(derivative)、フラグメント(fragment)、
変異体(variant)及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1又は2
に記載の薬学的組成物。 - 前記インスリン分泌ペプチドは、インスリン分泌ペプチドのN末端のヒスチジン残基がデスアミノ−ヒスチジル、ジメチル−ヒスチジル、β−ヒドロキシイミダゾプロピオニル、4−イミダゾアセチル及びβ−カルボキシイミダゾプロピオニルからなる群から選択される物質に置換されたインスリン分泌ペプチド誘導体である、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記インスリン分泌ペプチドは、天然エキセンジン−4、エキセンジン−4のN末端のアミン基が除去されたエキセンジン−4誘導体、エキセンジン−4のN末端のアミン基がヒドロキシ基に置換されたエキセンジン−4誘導体、エキセンジン−4のN末端のアミン基がジメチル基で修飾されたエキセンジン−4誘導体、エキセンジン−4の1番目のアミノ酸(ヒスチジン)のα炭素が欠失(deletion)したエキセンジン−4誘導体、エキセン
ジン−4の12番目のアミノ酸(リシン)がセリンに置換されたエキセンジン−4誘導体、及びエキセンジン−4の12番目のアミノ酸(リシン)がアルギニンに置換されたエキセンジン−4誘導体からなる群から選択される、請求項7に記載の薬学的組成物。 - 前記持続型インスリンアナログ結合体は、インスリンのA鎖の14番目のアミノ酸がグルタミン酸に置換されたインスリンアナログ及び免疫グロブリンFc領域が、リンカーである非ペプチド性重合体により連結されたものであり、前記持続型インスリン分泌ペプチド結合体は、イミダゾ−アセチルエキセンジン−4であるインスリン分泌ペプチド及び免疫グロブリンFc領域が、リンカーである非ペプチド性重合体により連結されたものである、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 前記生体適合性物質は、ポリエチレングリコール、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体フラグメント、FcRn結合物質、生体内結合組織又はその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、サッカライド(saccharide)、高分子重合体からなる群から選択されることを特徴とする持続型インスリンア
ナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。 - 前記インスリンアナログとインスリン分泌ペプチドは、ポリエチレングリコール、脂肪酸、サッカライド、高分子重合体、低分子化合物、ヌクレオチド及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して生体適合性物質に連結されることを特徴とする持続型インスリンアナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記インスリンアナログ及びインスリン分泌ペプチドと生体適合性物質はリンカーを介して連結されており、前記生体適合性物質はFcRn結合物質であり、
前記リンカーは、ペプチドリンカー、又はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される非ペプチド性リンカーを介して連結されることを特徴とする持続型インスリンアナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む、
請求項1又は2に記載の薬学的組成物。 - 前記FcRn結合物質は、免疫グロブリンFc領域を含むことを特徴とする、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記非ペプチド性リンカーの各末端が、それぞれ前記生体適合性物質とインスリンアナログ又はインスリン分泌ペプチドのアミン基又はチオール基とに結合されたことを特徴とする持続型インスリンアナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域が非グリコシル化されたことを特徴とする持続型インスリンアナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域が、CH1、CH2、CH3及びCH4ドメインからなる群から選択される1つ〜4つのドメインからなることを特徴とする持続型インスリンアナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む、請求項13に記載の薬学的
組成物。 - 前記免疫グロブリンFc領域がヒンジ領域をさらに含むことを特徴とする 持続型イン
スリンアナログ結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体を含む、請求項13に記載の薬学的組成物。 - 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE又はIgMに由来するFc領域である、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域の各ドメインは、IgG、IgA、IgD、IgE及びIgMからなる群から選択される異なる起源を有するドメインのハイブリッドである、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、同一起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された二量体又は多量体である、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、持続型インスリン結合体及び持続型インスリン分泌ペプチド結合体が同時、順次又は逆順に併用投与されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、糖尿病の進行を抑制することを特徴とする、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、投与された糖尿病個体の糖尿病の予後を改善することを特徴とする、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 糖尿病が発症するリスクのある個体又は発症した個体又は発症に、請求項1に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、糖尿病の予防又は治療方法。
- ヒト以外の糖尿病が発症した個体に、請求項2に記載のの薬学的組成物を投与するステップを含む、糖尿病個体の脂質毒性、糖毒性、膵臓β細胞機能異常及び膵臓β細胞量減少からなる群から選択される少なくとも1つの膵臓β細胞への副作用を改善する方法。
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