JP2020139163A - 官能性双性イオン性ポリマーおよび混合電荷ポリマー、関連するヒドロゲルならびにこれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、特に本明細書において参照によりその全体が援用される、2014年9月9日に出願の米国仮特許出願第62/048,155号に基づく利益を主張する。
本発明は、契約番号第DMR1307375号および第CBET−1264477号の下にアメリカ国立科学財団により授与され、および、契約番号第N00014−14−1−0090号および第N00014−15−1−2277号の下にアメリカ海軍研究局により授与された、政府による支援を伴って成された。政府は本発明において一定の権利を有する。
ヒドロゲルは、間質組織環境を模倣する高い含水量、高拡散浸透性の確保、および、バイオミメティック機械強度をもたらすことにより、生物学的用途およびバイオマテリアル用途に対する関心を長期にわたって集めてきた。ヒドロゲルの一般的な特性に加えて、通例、低汚損、生体不活性および多機能であるとも考えられているために、PEGヒドロゲルおよびポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)(pHEMA)ヒドロゲルに対して特に関心が集まっている。
本発明は、官能性双性イオン性および混合電荷ポリマーおよびコポリマー、ポリマーおよびコポリマーの形成方法、官能性双性イオン性および混合電荷ポリマーおよびコポリマーから調製されたヒドロゲル、ヒドロゲルの形成方法、インビトロおよびインビボ細胞培養のためのヒドロゲルの使用方法、ならびに、治療剤投与のための双性イオン性および混合電荷ポリマーおよびコポリマーを提供する。
一態様において、本発明は、官能性双性イオン性ポリマーおよびコポリマーおよび官能性混合電荷コポリマーを提供する。
本発明の他の態様においては、双性イオン性および混合電荷ヒドロゲルが提供されている。
さらなる態様において、本発明は、本発明のヒドロゲルで処理された基材を提供する。一実施形態において、本発明は、表面を有する基材であって、表面の少なくとも一部がヒドロゲルでコーティングされた基材を提供する。特定の実施形態において、表面は全体がヒドロゲルでコーティングされている。
他の態様においては、本発明は、双性イオン性および混合電荷ポリマーヒドロゲルの使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、双性イオン性および混合電荷ポリマーヒドロゲルの形成方法を提供する。
(a)第1のポリマーをインビボで、ある部位に配置する工程;および
(b)第2のポリマーを部位に配置する工程であって、それにより前記部位で前記第2のポリマーが前記第1のポリマーと接触してヒドロゲルを提供する、工程
を含むインビボでのヒドロゲル形成方法を提供するものであり、
ここで、第1のポリマーは、第1の核に共有結合して第1の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第1の核を含み、ここで、ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第1の構成単位を含み、ここで、2つ以上のポリマー側鎖は各々、第1のポリマーと第2のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第1の官能基を含み、
第2のポリマーは、第2の核に共有結合して第2の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第2の核を含み、ここで、ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第2の構成単位を含み、ここで、2つ以上のポリマー側鎖は各々、第2のポリマーと第1のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第2の官能基を含み;ならびに
ヒドロゲルは第1の官能基と第2の官能基との間の共有結合の形成によって形成される。
他の態様においては、本発明は、双性イオン性および混合電荷星形ポリマー治療剤複合体を提供する。
前述の態様および本発明の付随する利点の多くは、添付の図面と併せて以下の発明を実施するための形態を参照することでより良く理解されることに伴って、より容易に評価されることとなる。
本発明は、双性イオン性および混合電荷星形ポリマーおよびコポリマー、治療剤の送達およびヒドロゲルの形成に有用な官能性双性イオン性および混合電荷星形ポリマーおよびコポリマー、治療剤の送達のための、共有結合された治療剤を有する双性イオン性および混合電荷星形ポリマーおよびコポリマー、ならびに、官能性双性イオン性および混合電荷星形ポリマーから調製されるヒドロゲルを提供する。
「構成単位」という用語は、存在する場合にはそのペンダントな原子または原子群を伴うポリマー鎖の一部を含む、ポリマー中の原子または原子群を指す。構成単位は繰り返し単位を指すことが可能である。構成単位はまた、ポリマー鎖上の末端基を指すことが可能である。例えば、ポリエチレングリコールの構成単位は、繰り返し単位に相当する−CH2CH2O−、または、末端基に相当する−CH2CH2OHであることが可能である。
一態様において、本発明は、官能性双性イオン性および混合電荷ポリマーおよびコポリマーを提供する。特定の実施形態において、本発明の官能性双性イオン性および混合電荷ポリマーおよびコポリマーは、官能性双性イオン性星型および混合電荷星形ポリマーおよびコポリマーである。
特定の実施形態において、本発明の官能性ポリマーおよびコポリマーは、好適な重合性双性イオン性モノマーの重合から調製されるポリマーである。一定のこれらの実施形態において、ポリマーまたはコポリマーは、式(I):
(式中、
R4は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基から選択され;
R5およびR6は、アルキルおよびアリールから独立して選択されるか、または、これらが結合している窒素と一緒になって、カチオン中心を形成し;
L4は、カチオン中心[N+(R5)(R6)]とポリマー主鎖[−(CH2−CR4)n−]とを共有結合するリンカーであり;
L5は、アニオン中心[A2(=O)O−]とカチオン中心とを共有結合するリンカーであり;
A2は、C、SO、SO2、P、またはPOであり;
nは5〜約10,000の整数であり;ならびに
*は、繰返し単位が隣接する繰返し単位またはヒドロゲルの形成に有用な官能基に共有結合する点を表す)
を有する繰返し単位を有する。
CH2=C(R4)−L4−N+(R5)(R6)−L5−A2(=O)O− (II)
(式中、R4、R5、R6、L4、L5およびA2は、式(I)の繰返し単位について上述されているとおりである)
を有するモノマーの重合により調製可能である。
PB−(L4−N+(R5)(R6)−L5−A2(=O)O−)n (III)
(式中、R5、R6、L4、L5、A2およびnは式(I)の繰返し単位について上述されているとおりであり、ならびに、PBは繰返し単位[式(I)]を含むポリマー主鎖である)
を有する。
他の態様においては、本発明は、イオン対コモノマーの共重合から調製される混合電荷コポリマーを提供する。上述されているとおり、混合電荷コポリマーは、ポリマー主鎖、複数の正電荷繰返し単位、および、複数の負電荷繰返し単位を有する。本発明の実施において、これらのコポリマーは、イオン対コモノマーの重合により調製され得る。
CH2=C(R7)−L6−N+(R9)(R10)(R11)X− (IV)
CH2=C(R8)−L7−A3(=O)−O−M+ (V)
を有する。
(式中、
R7およびR8は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基から独立して選択され;
R9、R10およびR11は、アルキルおよびアリールから独立して選択されるか、または、これらが結合している窒素と一緒になって、カチオン中心を形成し;
A3(=O)OM)はアニオン中心(式中、A3は、C、SO、SO2、PまたはPOであり、および、Mは金属または有機対イオンである)であり;
L6は、カチオン中心[N+(R9)(R10)(R11)]とポリマー主鎖とを共有結合するリンカーであり;
L7は、アニオン中心[A(=O)OM]とポリマー主鎖とを共有結合するリンカーであり;
X−はカチオン中心に付随する対イオンであり;
nは5〜約10,000の整数であり;
pは5〜約10,000の整数であり;ならびに
*は、繰返し単位が隣接する繰返し単位またはヒドロゲルの形成に有用な官能基に共有結合する点を表す)
を有する繰返し単位を有する。
PB−[L6−N+(R9)(R10)(R11)]n[L7−A3(=O)−O−M+)]p(X−)n (VII)
(式中、L6、N+(R9)(R10)(R11)、L7、A3(=O)O−M+、X−、nおよびpは上述されているとおりであり、PBは、繰返し単位[式(VI)]を含むポリマー主鎖である)
を有する。
L5は、カチオン中心とアニオン基(すなわち、(A=O)O−)とを共有結合するリンカーである。L5は、C1〜C20アルキレン鎖であることが可能である。代表的なL5基は−(CH2)n−(式中、nは1〜20(例えば、1、3または5)である)を含む。
(式中、
(C)は、核(例えば、C1〜C50アルキレン、アリーレン、アクリレート、アミン、アミドまたは他の巨大分子核)であり;
R1、R4、R5、R8およびMは、C−C6アルキレンおよびC6〜C12アリーレンからなる群から独立して選択される。
R2およびR3は、C1〜C6アルキレン、C6〜C12アリーレン、−O(CH2)m−、−S(CH2)m−、−C(=O)(CH2)m−、−C(=S)(CH2)m−、−C(=NH)(CH2)m−および−NH(CH2)m−、−(CH2)mC(=O)−、−(CH2)mOC(=O)−、−(CH2)mNHC(=O)−、−(CH2)mNHC(=S)−、−(CH2)mSC(=O)−、−(CH2)mSC(=S)−、−(CH2)mNHC(=NH)−および−(CH2)mC(=O)NHNH−(式中、mは1〜20の整数である)からなる群から独立して選択され;
Kは、アンモニウム、イミダゾリウム、トリアゾリウム、ピリジニウム、モルホリニウム、ならびに、アンモニオホスフィネート、アンモニオ(アルコキシ)ジシアノエテノレート、アンモニオボロネート、スルホニオカルボキシレートおよびオキシピリジンベタインなどの他の窒素系、スルフィド系、リン酸塩系カチオンからなる群から選択されるカチオン中心であり;
R6およびR7は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、または、Kと一緒になって、アンモニウム、イミダゾリウム、トリアゾリウム、ピリジニウム、モルホリニウム、ならびに、アンモニオホスフィネート、アンモニオ(アルコキシ)ジシアノエテノレート、アンモニオボロネート、スルホニオカルボキシレートおよびオキシピリジンベタインなどの他の窒素系、スルフィド系、リン酸塩系カチオンからなる群から選択されるカチオン中心を形成し;
A1は、C、SO、SO2、PまたはPO−であり;
nは5〜約10,000の整数であり;
Ncは核多重度であり、1〜1000の整数であり;ならびに
Xは、OH、NH、NH2、SH、N3、CH=CH2、C≡CH、COOH、CHO、イミドエステル、ハロアセチル、ヒドラジド、アルコキシアミン、アリールアジド、ジアジリン、マレイミド、カルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、チアゾリジン−2−チオン、ピリジルジスルフィド、二フッ素化シクロオクチン、シュタウディンガー試薬対の一方、イソシアネート、イソチオシアネート、チオエーテル、スルフヒドリル、ヒドラジン、ヒドロキシメチルホスフィン、スルホ−NHSエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、スルホニルアジド、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン、および、それらの誘導体からなる群から選択される官能基である)
を有する。
(式中、
(C)、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、M、K、nおよびNcは、(A)について上述されているとおりであり;
Q−は、Cl−、Br−、I−、SO4 2−、NO3 −、ClO4 −、BF4 −、PF6 −、N(SO2CF3)2 −、SO3CF3 −もしくはRCOO−(式中、RはC1〜C20アルキル基である)、または、乳酸塩、安息香酸塩、サリチレートおよび誘導体から選択される対イオンであり;ならびに
R9は、水素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、−(CH2)nOH、−(CH2)nNH2、−(CH2)nSH、−(CH2)nN3、−(CH2)nCH=CH2、−(CH2)nC≡CH、−(CH2)nCOOH、−(CH2)nCHO(式中、nは1〜6である)、イミドエステル、ハロアセチル、ヒドラジド、アルコキシアミン、アリールアジド、ジアジリン、マレイミド、カルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、チアゾリジン−2−チオン、ピリジルジスルフィド、二フッ素化シクロオクチン、シュタウディンガー試薬対の一方、イソシアネート、イソチオシアネート、チオエーテル、スルフヒドリル、ヒドラジン、ヒドロキシメチルホスフィン、スルホ−NHSエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、スルホニルアジド、5H−ジベンズ[b,f]アゼピンおよびそれらの誘導体からなる群から選択される官能基である)
を有する。
(式中、
(C)、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、M、K、Q、X、nおよびNcは、(A)および(B)について上述されているとおりである)
を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Q、A1、NcおよびXは、(A)、(B)および(C)について上述されているとおりであり、
M1、M2およびM3は独立して選択され、(A)、(B)および(C)について、Mに関して上述されているとおりであり;
K1およびK2は独立して選択され、(A)、(B)および(C)について、Kに関して上述されているとおりであり;
P2およびP3は、R2およびR3について上述されているとおりであり;
P4、P5およびP8は、それぞれ、R4、R5およびR8について上述されているとおりであり;
P6およびP7は、R6およびR7について上述されているとおりであり;
Q2およびQ3は、R2およびR3について上述されているとおりであり;
Q4およびQ5は、R4およびR5について上述されているとおりであり;
R9、FおよびXは、−(CH2)nOH、−(CH2)nNH2、−(CH2)nSH、−(CH2)nN3、−(CH2)nCH=CH2、−(CH2)nC≡CH、−(CH2)nCOOH、−(CH2)nCHO(式中、nは1〜6である)、イミドエステル、ハロアセチル、ヒドラジド、アルコキシアミン、アリールアジド、ジアジリン、マレイミド、カルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、チアゾリジン−2−チオン、ピリジルジスルフィド、二フッ素化シクロオクチン、シュタウディンガー試薬対の一方、イソシアネート、イソチオシアネート、チオエーテル、スルフヒドリル、ヒドラジン、ヒドロキシメチルホスフィン、スルホ−NHSエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、スルホニルアジド、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン、およびそれらの誘導体からなる群から独立して選択される官能基である。
mは5〜約10,000の整数であり;
nは5〜約10,000の整数であり;および
qは5〜約10,000の整数である)
を有する。
(式中、
(C)、R1、R2、R3、R5、R6、R7、M、K、A1、n、NcおよびXは、(A)について上述されているとおりであり、ならびに
Nは、Mについて上述されているとおりであり;
R8は、R6およびR7について上述されているとおりである。
R9は、R2およびR3について上述されているとおりである。
R10は、R5について上述されているとおりである)
を有する。
(式中、
(C)、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、M、K、N、A1、nおよびNcは(E)について上述されているとおりであり、Q−は(B)について上述されているとおりであり、ならびに、R11は、−(CH2)nOH、−(CH2)nNH2、−(CH2)nSH、−(CH2)nN3、−(CH2)nCH=CH2、−(CH2)nC≡CH、−(CH2)nCOOH、−(CH2)nCHO(式中、nは1〜6である)、イミドエステル、ハロアセチル、ヒドラジド、アルコキシアミン、アリールアジド、ジアジリン、マレイミド、カルボジイミド、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、チアゾリジン−2−チオン、ピリジルジスルフィド、二フッ素化シクロオクチン、シュタウディンガー試薬対の一方、イソシアネート、イソチオシアネート、チオエーテル、スルフヒドリル、ヒドラジン、ヒドロキシメチルホスフィン、スルホ−NHSエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、スルホニルアジド、5H−ジベンズ[b,f]アゼピン、および、それらの誘導体からなる群から選択される)
を有する。
(式中、
(C)、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、M、K、N、A1、n、NcおよびXは、(E)および(F)について上述されているとおりである)
を有する。
(式中、
(C)、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A1、Nc、Q−およびXは、(G)について上述されているとおりであり;
M1、M2およびM3は独立して、(G)について上記に定義されているとおりMであり;
N1およびN2は独立して、(G)について上記に定義されているとおりNであり;
K1およびK2は独立して、(G)について上記に定義されているとおりKであり;
P2、P3およびP9はそれぞれ、R2、R3およびR9と同様であり;
P4はR4と同様であり;
P5およびP10はそれぞれ、R5およびR10と同様であり;
P6、P7およびP8はそれぞれ、R6、R7およびR8と同様であり;
Q2、Q3およびQ4はそれぞれ、R2、R3およびR4と同様であり;
Fは、(D)について上述されているとおりであり;ならびに
m、nおよびqは、(D)について上述されているとおりである)
を有する。
さらなる態様において、本発明は、官能性双性イオン性および混合電荷星形ポリマーから調製されるヒドロゲルを提供する。官能性双性イオン性および混合電荷ポリマーおよびコポリマーを用いて、同一のポリマー(例えば、チオール末端ポリマーのジスルフィドリンケージを介して)、2種以上のポリマー(例えば、クリックケミストリーを介して)を用いることで、または、他の多官能性分子、オリゴマーおよびポリマーを伴って、ホモポリマーまたはコポリマー(例えばヒドロゲル)を形成することが可能である。
CBMAの重合により調製した官能性星型ポリ(カルボキシベタイン)ポリマー(pCB)を、ATRPおよびクリックケミストリーの併用により合成した。チオール基−末端pCBポリマーを合成し、pCBヒドロゲルを、生理学的条件下においてチオール−末端pCBと1,2−ビス(マレイミド)エタンとを一緒に混合することにより形成した。
ラットのランゲルハンス島細胞について上述したとおり、末梢血幹細胞(PBSC)細胞もまた代表的な本発明のヒドロゲル中に内包した。
(式中、
(C1)および(C2)は核であり、アクリレート官能性C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;アミン官能性C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;アミド官能性C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;エポキシ官能性C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;または、他の巨大分子核から独立して選択され;
Y1およびY2は連接基であり、−O(CH2)n−、−S(CH2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=S)(CH2)n−、−C(=NH)(CH2)n−、−NH(CH2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(CH2)nOC(=O)−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(CH2)nNHC(=S)−、−(CH2)n−C(=O)−、−(CH2)nSC(=S)−、−(CH2)nNH−C(=NH)−、−(CH2)nC(=O)NHNH−(式中、nは1〜20の整数である)、および、上記に定義されている官能基Xから形成可能である他のリンケージから独立して選択され;
R1〜R8は(A)について上述されているとおりであり;
R9〜R16はそれぞれR1〜R8と同様であり;
Mは、(A)について上述されているとおりであり;
NはMであり;
K1およびK2は独立して、(A)についてKに関して上述されているとおりであり;
A1は、C、SO、SO2、PまたはPO−であり;
A2は、C、SO、SO2、PまたはPO−であり;
mは5〜約10,000の整数であり;
nは5〜約10,000の整数であり;
Nc1およびNc2は核多重度であり、2〜1000から独立して選択される整数であり;ならびに
qはNc1およびNc2の中間の整数である)
を有する。
(式中、置換基の定義は(J)について上述されているとおりであり、P−は、(B)についてQ−に関して記載されているとおりであり、R17およびR18は官能基であり、(B)についてR9によって定義されている群から独立して選択される)
を有する。
(式中、
(C1)および(C2)は核であり、アクリレート官能性C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;アミン官能性C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;アミド官能性C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;エポキシ官能性C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基;または、他の巨大分子核から独立して選択され;
Y1およびY2は連接基であり、−O(CH2)n−、−S(CH2)n−、−C(=O)(CH2)n−、−C(=S)(CH2)n−、−C(=NH)(CH2)n−、−NH(CH2)n−、−(CH2)nC(=O)−、−(CH2)nOC(=O)−、−(CH2)nNHC(=O)−、−(CH2)nNHC(=S)−、−(CH2)n−C(=O)−、−(CH2)nSC(=S)−、−(CH2)nNH−C(=NH)−、−(CH2)nC(=O)NHNH−(式中、nは1〜20の整数である)、および、上記に定義されている官能基Xから形成可能である他のリンケージから独立して選択され;
R1〜R10は(E)について上述されているとおりであり;
R11〜R20はカウンターパートR1〜R10と同様であり;
M1およびM2は独立して、(K)についてMに関して上述されているとおりであり;
N1およびN2は独立して、(K)についてNに関して上述されているとおりであり;
K1およびK2は独立して、(K)についてKに関して上述されているとおりであり;
A1は、C、SO、SO2、PまたはPO−であり;
A2は、C、SO、SO2、PまたはPO−であり;
mは5〜約10,000の整数であり;
nは5〜約10,000の整数であり;
Nc1およびNc2は核多重度であり、2〜1000から独立して選択される整数であり;ならびに
qはNc1およびNc2の中間の整数である)
を有する。
(式中、置換基の定義は(L)について上述されているとおりであり、P−は、(F)についてQ−に関して記載されているとおりであり、R21およびR22は官能基であり、(F)についてR8によって定義されている群から独立して選択される)
を有する。
他の態様において、本発明は、本発明の双性イオン性または混合電荷ヒドロゲルで処理された表面を提供する。特定の実施形態において双性イオン性ポリマーまたは混合電荷コポリマーに加水分解可能である本発明のヒドロゲルは、例えば医療デバイスを含む多様なデバイスの表面用のコーティングとして有利に用いられることが可能である。
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有する粒子(例えば、ナノ粒子);
本発明の材料で処理され、本発明の材料を含むよう変性され、または、本発明の材料が組み込まれた表面を有する薬物キャリア;
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有する非ウイルス性遺伝子送達系;
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有するバイオセンサ;
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有する、微生物懸濁液用メンブラン、ホルモンの分離、タンパク質の分別、細胞の分離、廃水処理、オリゴ糖バイオリアクタ、タンパク質限外ろ過、および、日々の処理などのバイオプロセスまたはバイオ分離用デバイス;
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有する移植可能なセンサ;
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有する皮下センサ;
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有する、***インプラント、人工内耳および人工歯根などのインプラント;
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有するコンタクトレンズ;
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有する組織足場材料;
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有する、人工関節、人工心臓弁、人工血管、ペースメーカー、左心補助装置(LVAD)、動脈グラフトおよびステントなどの移植可能な医療デバイス;ならびに
本発明のヒドロゲルで処理され、本発明のヒドロゲルを含むよう変性され、または、本発明のヒドロゲルが組み込まれた表面を有する、耳用ドレナージ管、栄養管、緑内障ドレナージ管、水頭症用シャント、人工角膜、神経誘導管、尿管カテーテル、組織接着剤およびX線ガイドなどの医療デバイス。
さらなる態様において、本発明は、双性イオン性または混合電荷ポリマーヒドロゲルを形成する方法を提供する。特定の実施形態において、この方法は、ヒドロゲルが望ましく位置されている環境に、好適に官能化された双性イオン性星形ポリマーまたは好適に官能化された混合電荷星型コポリマーを導入する、インビボ方法などのインサイチュ方法である。官能性双性イオン性星形ポリマーまたは官能性混合電荷星型コポリマーの相補的官能基により、これらのポリマーまたはコポリマーは架橋されて、ヒドロゲルがインサイチュで得られる。
他の態様においては、本発明は、共有結合された治療剤を有する双性イオン性および混合電荷ポリマーおよびコポリマーを提供する。これらの複合体は、治療剤の送達に有用である。加水分解により本発明のポリマーから治療剤が徐放される。
代表的なヒドロゲル:第1および第2の双性イオン性
ポリマーシクロオクチン/アジドケミストリー
この実施例において、代表的な本発明のヒドロゲルは、第1および第2の双性イオン性ポリマーから調製される。第1のポリマーはペンダントな第1の反応性基(すなわち、シクロオクチン)を含み、第2のポリマーはペンダントな第2の反応性基(すなわち、アジド)を含む。
官能性双性イオン性コポリマー
この実施例においては、代表的な本発明の官能性双性イオン性コポリマーの調製が記載されている。代表的な官能性コポリマーはペンダント基(すなわち、N−ヒドロキシスクシンイミド基)を含み、これにより、さらなる活性化基(相補的な反応性基)の共有結合を可能として、本発明のヒドロゲルの形成に有用な架橋性ポリマーがもたらされる。
代表的なヒドロゲル:第1および第2の双性イオン性ポリマー
チオール/マレイミドケミストリー
この実施例において、代表的な本発明のヒドロゲルは第1および第2の双性イオン性ポリマーから調製される。第1のポリマーはペンダントな第1の反応性基(すなわち、チオール)を含み、および、第2のポリマーはペンダントな第2の反応性基(すなわち、マレイミド)を含む。
代表的な双性イオン性コポリマー:チオールペンダント基
この実施例において、変性カルボキシベタインモノマーを、カルボキシレート上の負の電荷を有するアンモニウム部分を修飾してチオール−官能性双性イオン性モノマーをもたらすことにより、合成する。
代表的な双性イオン性コポリマーヒドロゲル:ランゲルハンス島内包化
この実施例においては、代表的な双性イオン性ポリマーを用いるランゲルハンス島内包化が記載されている。
CBMA、2,2’−ビピリジン(bpy)、触媒、四官能性開始剤、ペンタエリスリトールテトラキス(2−ブロモイソブチレート)を10mLの反応管に入れ、混合物を3回の凍結脱気サイクルに供した。この混合物を室温下に20分間静置させ、水およびメタノールを1:1の比で添加した。この反応を攪拌下に室温で8時間継続させた。ポリマー生成物を、アルミナにより処理し、最後に、アセトン中に2回沈殿させることにより精製した後に回収した。ポリマーの分子量は、モノマーと開始剤との化学量論比に合わせることが可能である。5000、20000および50000の重量平均分子量を有する星形ポリマーを合成した。可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)などの他のリビング重合方法もまた、ポリマーの合成に適用することが可能である。
精製後、星型pCBの末端臭素基を、水中のアジ化ナトリウムを伴う求核置換反応によってアジド基に転換した。生成物を透析により精製した。凍結乾燥を用いて水を除去した。次いで、pCB−N3鎖を、触媒としてのCuBr/PMDETAと共に、メタノール中のアルキン−含有化合物と反応させて、4本のアームを有する星型pCBポリマーを生成した。チオール末端星型pCB(pCB−A)およびマレイミド末端星型pCB(pCB−B)を透析および凍結乾燥による精製後に得た。
37℃で、PBS中のpCB−Bの溶液であって、ポリマーを種々の重量割合で含む溶液にpCB−Aを添加することによりpCBゲルを形成した。例えば、図3を参照のこと。得られたヒドロゲルを蒸留水で完全に洗浄して未反応のポリマーを除去した。ヒドロゲルのEWCを重量法を用いて37℃で計測した。温度は恒温水浴により±0.1℃の精度で制御した。サンプルを0.1MのPBS緩衝剤溶液(pH7.4)に少なくとも24時間浸漬し、次いで、取り出し、濡れたろ紙で吸い取ることにより表面の水を除去し、微量天秤で計量した。架橋の後、ヒドロゲルをPBS中において24時間制限することなく膨潤させた。
pCBヒドロゲルの生体適合性をインビトロでテストした。pCBヒドロゲル中に内包されたブタ由来のランゲルハンス島の生存率および機能をテストした。加えて、補体系の活性化、リンパ球、単球、血小板およびPMNおよびサイトカイン産生に対するpCBヒドロゲルの阻害効果をテストした。
ブタ由来のランゲルハンス島の生存率を、蛍光強度により定量的にモニタリングした。ヒドロゲル−内包ランゲルハンス島またはブタから単離した対照ランゲルハンス島(100のランゲルハンス島/ウェル)を最大で28日間培養し、0.75mg/mLのD−ルシフェリンをランゲルハンス島培地に添加することにより、Xenogenイメージングシステム(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いて蛍光強度を計測した。ランゲルハンス島生存率はまた、所望の時点でLive/Dead染色を用いて定性的に評価した。Live/Dead染色は、細胞を培養したヒドロゲルを、0.24mMのフルオレセイン二酢酸および7.5mMのヨウ化プロピジウムを含有するPBS中において10分間インキュベートすることにより行った。次いで、ヒドロゲルをPBS中においてすすぎ、蛍光顕微鏡により画像化した(Olympus IX50, Olympus America, Central Valley, PA)。
培地の交換中に培養培地を48時間毎に回収し、One Touchグルコースメータ(LifeScan, Milpitas, CA)でグルコースレベルを反復してモニタリングし、平均化した。ランゲルハンス島を伴わない対照培地(Ct)を各時点に対する対照として用いた。最初の48時間における、ランゲルハンス島を伴う培地グルコースレベル(I0)およびランゲルハンス島を伴わない培地グルコースレベル(C0)での差(C0−I0)を、各サンプルに係る細胞グルコース消費のベースラインと設定する。ランゲルハンス島を伴うサンプル中のグルコースレベル(It)のその後の変化を以下のとおり算出する:グルコース摂取割合=(Ct−It)*100/(C0−I0)。
上記に定義されているヒドロゲルと一緒に、または、ヒドロゲルを伴わずに培養したランゲルハンス島を培養14日間後に選別し、マイクロチューブ中に収集し(単一のランゲルハンス島/チューブ、6回反復)、3mMのグルコース(低−グルコース培地)を含有し、5%FBSで補足したRPMI−1640培地で3回洗浄した。ランゲルハンス島を、非組織培養コーティングされた96ウェルプレート中において、低−グルコースまたは高−グルコース(17mMグルコース)培地で、16時間培養し、この時点で、上澄培地中のインスリンおよびC−ペプチドの濃度を、ブタインスリンおよびブタC−ペプチドELISAキット(Mercodia, Winston Salem, NC)を用い、製造業者の説明書に従って計測した。
ランゲルハンス島を、既述のヒドロゲルと一緒に、または、ヒドロゲルを伴わずに培養した(0日目に200のランゲルハンス島/サンプル)。28日目に、ランゲルハンス島を回収し、ミニカラム中において2層のミクロビーズ(Biorad, Hercules, CA)の間に挟んで保持し、37℃で、クレブスリンゲル緩衝剤により45分間洗い流し、続いて、低−グルコース緩衝剤(3mMグルコース)により10分間、高−グルコース(17mMグルコース)緩衝剤により15分間、最後に、低−グルコース緩衝剤により洗い流した。溶出液を、最初の3mM培地から開始して2分間毎に回収した。実験において回収した培地サンプルまたは溶出液を、ブタインスリン用の酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)キット(Mercodia, Winston Salem, NC)を用い、製造業者によるプロトコルに従ってインスリン濃度について分析した。
代表的な双性イオン性コポリマーヒドロゲル:T細胞内包化
官能性星型pCBポリマーを、ATRP、「クリック」反応および複合化の併用により合成した。この合成は図7に概略的に図示されている。
CBMA、2,2’−ビピリジン(bpy)、触媒、四官能性開始剤、ペンタエリスリトールテトラキス(2−ブロモイソブチレート)を10mLの反応管に入れ、混合物を3回の凍結脱気サイクルに供した。この混合物を室温下に20分間静置させ、水およびメタノールを1:1の比で添加した。この反応を攪拌下に室温で8時間継続させた。ポリマー生成物を、アルミナにより処理し、最後に、アセトン中に2回沈殿させることにより精製した後に回収した。ポリマーの分子量は、モノマーと開始剤との化学量論比に合わせることが可能である。5000、20000および50000の重量平均分子量を有する星形ポリマーを合成した。可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)などの他のリビング重合方法もまた、ポリマーの合成に適用することが可能である。
精製後、星型pCBの末端臭素基を、水中のアジ化ナトリウムを伴う求核置換反応によってアジド基に転換した。生成物を透析により精製した。凍結乾燥を用いて水を除去した。次いで、pCB−N3鎖を、触媒としてのCuBr/PMDETAと共に、メタノール中のアルキン−NH2化合物と反応させて、4本のアームを有する星型pCBポリマーを生成した。アミン−末端星型pCBを透析および凍結乾燥による精製後に得た。入手したポリマーを、EDC/NHS反応を介してDIFO3とさらに反応させ、得られるポリマーを透析および凍結乾燥による精製後に得た。
37℃で、PBS中の前述のペプチドの溶液であって、ポリマーを種々の重量割合で含む溶液にDIFO3−末端pCBを添加することによりpCBゲルを形成した。得られたヒドロゲルを蒸留水で完全に洗浄して未反応のポリマーを除去した。ヒドロゲルのEWCを重量法を用いて37℃で計測した。温度は恒温水浴により±0.1℃の精度で制御した。サンプルを0.1MのPBS緩衝剤溶液(pH7.4)に少なくとも24時間浸漬し、次いで、取り出し、濡れたろ紙で吸い取ることにより表面の水を除去し、微量天秤で計量した。架橋の後、ヒドロゲルをPBS中において24時間制限することなく膨潤させた。
pCBヒドロゲルの生体適合性をインビトロでテストした。ヒト末梢血CD4+CD45RA+T細胞を、ゲル化プロセスにおいて混合溶液中に添加した。T細胞内包ヒドロゲルを入れ、RPMI−1640培地+10%ウシ胎児血清中で培養した。7日間の培養後、ヒドロゲルをMMPタンパク質により溶解し、細胞を遠心分離により収集した。pCBヒドロゲル中に内包されたT細胞の生存率をトリパンブルーによりテストした。略100%の生存率が全培養プロセスにおいて見いだされた(図8を参照のこと)。
Claims (93)
- ヒドロゲルを提供するために第1のポリマーと第2のポリマーとを反応させる工程を含むヒドロゲルの形成方法であって、
前記第1のポリマーは、第1の核に共有結合して第1の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第1の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第1の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第1のポリマーと前記第2のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第1の官能基を含み、
前記第2のポリマーは、第2の核に共有結合して第2の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第2の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第2の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第2のポリマーと前記第1のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第2の官能基を含み;および
前記ヒドロゲルは、前記第1の官能基と第2の官能基との間の共有結合の形成により形成される方法。 - 前記ヒドロゲルがインサイチュで形成される、請求項1に記載の方法。
- (a)第1のポリマーをインビボで、ある部位に配置する工程;および
(b)第2のポリマーを前記部位に配置する工程であって、それにより前記部位で前記第2のポリマーが前記第1のポリマーと接触してヒドロゲルを提供する、工程
を含む、インビボでのヒドロゲル形成方法であって、
前記第1のポリマーは、第1の核に共有結合して第1の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第1の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第1の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第1のポリマーと前記第2のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第1の官能基を含み、
前記第2のポリマーは、第2の核に共有結合して第2の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第2の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第2の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第2のポリマーと前記第1のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第2の官能基を含み;ならびに
前記ヒドロゲルは前記第1の官能基と第2の官能基との間の共有結合の形成によって形成される、方法。 - 前記第1のポリマーおよび第2のポリマーが、注射、噴霧、注入および浸漬によって前記部位に配置される、請求項3に記載の方法。
- ヒドロゲルを提供するために、第1のポリマーと、第2のポリマーと、架橋剤とを反応させる工程を含む、ヒドロゲル形成方法であって、
前記第1のポリマーは、第1の核に共有結合して第1の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第1の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第1の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第1のポリマーと前記架橋剤との共有結合に有効な1つまたは複数個の第1の官能基を含み、
前記第2のポリマーは、第2の核に共有結合して第2の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第2の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第2の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第2のポリマーと前記架橋剤との共有結合に有効な1つまたは複数個の第2の官能基を含み;
前記架橋剤は、前記第1のポリマーおよび前記第2のポリマーの間に架橋を形成することにより、前記第1のポリマーと前記第2のポリマーとの共有結合に有効な2個以上の第3の官能基を含み;ならびに
前記ヒドロゲルは、前記第1の官能基と前記第3の官能基との間、および、前記第2の官能基と前記第3の官能基との間の共有結合形成により形成される、ヒドロゲルの形成方法。 - 前記第1の官能基および前記第2の官能基が同一である、請求項5に記載の方法。
- 前記第1の官能基がチオールであり、前記第2の官能基がチオールであり、および、前記第3の官能基がチオールまたはジスルフィドである、請求項5に記載の方法。
- 前記第1および第3の官能基、ならびに、前記第2および第3の官能基がクリックケミストリー反応対である、請求項5に記載の方法。
- 前記第1および第3の官能基が、アジドおよびアルキン、アジドおよびアルケン、チオールおよびマレイミド、または、チオールおよびジスルフィドから選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記第2および第3の官能基が、アジドおよびアルキン、アジドおよびアルケン、チオールおよびマレイミド、または、チオールおよびジスルフィドから選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記第1のポリマーが、3、4、5または6つのポリマー側鎖を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の構成単位が双性イオン性構成単位である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の構成単位が混合電荷構成単位である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の官能基がポリマー側鎖の末端に位置する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の官能基がポリマー側鎖の主鎖に沿って位置する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の構成単位の1つまたは複数が前記第1の官能基を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のポリマーが3、4、5または6つのポリマー側鎖を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の構成単位が双性イオン性構成単位である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の構成単位が混合電荷構成単位である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の官能基が、ポリマー側鎖の末端に位置する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の官能基が、ポリマー側鎖の主鎖に沿って位置する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の構成単位の1つまたは複数が、前記第2の官能基を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の官能基および前記第2の官能基が同一である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の官能基がチオールであり、および、第2の官能基がチオールである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および第2の官能基が異なっている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および第2の官能基がクリックケミストリー反応対である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1および第2の官能基が、アジドおよびアルキン、アジドおよびアルケン、チオールおよびマレイミド、または、チオールおよびジスルフィドから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法によって得られたヒドロゲル。
- 第2のポリマーに共有結合した第1のポリマーを含むヒドロゲルであって、
前記第1のポリマーは、第1の核に共有結合して第1の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第1の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第1の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第1のポリマーと前記第2のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第1の官能基を含み、
前記第2のポリマーは、第2の核に共有結合して第2の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第2の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第2の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第2のポリマーと前記第1のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第2の官能基を含み;ならびに
前記第1の官能基と第2の官能基との反応によって形成された、前記第1のポリマーと第2のポリマーを結合する共有結合を含む、ヒドロゲル。 - 第2のポリマーに共有結合した第1のポリマーを含むヒドロゲルであって、
前記第1のポリマーは、第1の核に共有結合して第1の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第1の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第1の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第1のポリマーと前記第2のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第1の官能基を含み、
前記第2のポリマーは、第2の核に共有結合して第2の核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する第2の核を含み、ここで、前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される第2の構成単位を含み、ここで、前記2つ以上のポリマー側鎖は各々、前記第2のポリマーと前記第1のポリマーとの共有結合に有効な1つまたは複数個の第2の官能基を含み;および
2個以上の第3の官能基を有する架橋剤を介して前記第1のポリマーと第2のポリマーを結合する共有結合を含み、前記第1のポリマーと第2のポリマーを結合する前記共有結合は、前記第1の官能基と第3の官能基との反応、および、前記第2の官能基と第3の官能基との反応によって形成される、ヒドロゲル。 - 前記第1の官能基および前記第2の官能基が同一である、請求項30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1の官能基がチオールであり、前記第2の官能基がチオールであり、および、前記第3の官能基がチオールまたはジスルフィドである、請求項30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1および第3の官能基、ならびに、前記第2および第3の官能基がクリックケミストリー反応対である、請求項30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1および第3の官能基が、アジドおよびアルキン、アジドおよびアルケン、チオールおよびマレイミド、または、チオールおよびジスルフィドから選択される、請求項30に記載のヒドロゲル。
- 前記第2および第3の官能基が、アジドおよびアルキン、アジドおよびアルケン、チオールおよびマレイミド、または、チオールおよびジスルフィドから選択される、請求項30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1のポリマーが、3、4、5または6つのポリマー側鎖を含む、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1の構成単位が双性イオン性構成単位である、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1の構成単位が混合電荷構成単位である、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1の官能基がポリマー側鎖の末端に位置する、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1の官能基がポリマー側鎖の主鎖に沿って位置する、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1の構成単位の1つまたは複数が前記第1の官能基を含む、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第2のポリマーが3、4、5または6つのポリマー側鎖を含む、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第2の構成単位が双性イオン性構成単位である、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第2の構成単位が混合電荷構成単位である、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第2の官能基がポリマー側鎖の末端に位置する、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第2の官能基がポリマー側鎖の主鎖に沿って位置する、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第2の構成単位の1つまたは複数が、前記第2の官能基を含む、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1の官能基および前記第2の官能基が同一である、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1の官能基がチオールであり、および、第2の官能基がチオールである、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1および第2の官能基が異なっている、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1および第2の官能基がクリックケミストリー反応対である、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記第1および第2の官能基が、アジドおよびアルキン、アジドおよびアルケン、チオールおよびマレイミド、または、チオールおよびジスルフィドから選択される、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 細胞、ウイルス、細菌、ならびに、これらの成分およびその遺伝子組換え変異体をさらに含む、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 前記細胞が、外分泌上皮細胞、ホルモン分泌細胞、角化上皮細胞、湿性重層バリア上皮細胞、感覚伝達細胞、自律神経細胞、感覚器官および末梢神経支持細胞、ニューロンおよびグリア細胞、レンズ細胞、肝細胞、脂肪細胞、脂質細胞、バリア機能細胞、腎細胞、心臓細胞、細胞外基質細胞、収縮細胞、ならびに、赤血球、単球、好中球、マスト細胞、T細胞、幹細胞、胚細胞、哺育細胞、間質細胞、前駆細胞、造血幹細胞などの血液および免疫系細胞から選択される、請求項53に記載のヒドロゲル。
- タンパク質、核酸、多糖または小分子をさらに含む、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 治療剤または診断薬をさらに含む、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- ナノマテリアルをさらに含む、請求項29または30に記載のヒドロゲル。
- 表面を有する基材であって、前記表面の少なくとも一部が請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルでコーティングされている基材。
- 前記表面の全体が前記ヒドロゲルでコーティングされている、請求項58に記載の基材。
- 前記基材の表面が、移植可能なバイオセンサ、創傷ケアデバイス、シーラント、コンタクトレンズ、人工歯根、整形用デバイス、心血管デバイス、胃腸病学的デバイス、OB/Gynデバイス、腎臓病学的デバイス、脳神経外科デバイス、皮膚病学的デバイス、眼用デバイス、耳鼻咽喉科学的デバイス、眼内レンズ、審美インプラント、神経インプラント、人工内耳、神経管、ホルモン制御用インプラント、移植バイオセンサ、アクセスポートデバイス、組織足場材料肺動脈弁デバイス、放射線学的デバイスまたは泌尿器科学的デバイスからなる群から選択される基材の前記表面である、請求項58に記載の基材。
- 核に共有結合して核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する核を含む官能性ポリマーであって、
前記ポリマー側鎖は双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される構成単位を含み、ならびに
前記2つ以上のポリマー側鎖の各々は、前記ポリマーと1個または複数個の官能性基との共有結合を形成可能な材料との共有結合に有効な、1個または複数個の官能基を含む、
官能性ポリマー。 - 前記ポリマーが、3、4、5または6つのポリマー側鎖を含む、請求項61に記載のポリマー。
- 前記構成単位が双性イオン性構成単位である、請求項61に記載のポリマー。
- 前記構成単位が混合電荷構成単位である、請求項61に記載のポリマー。
- 前記官能基がポリマー側鎖の末端に位置する、請求項61に記載のポリマー。
- 前記官能基がポリマー側鎖の主鎖に沿って位置する、請求項61に記載のポリマー。
- 前記構成単位の1つまたは複数が前記官能基を含む、請求項61に記載のポリマー。
- 前記官能基がチオールである、請求項61に記載のポリマー。
- 前記官能基が反応対の一方である、請求項61に記載のポリマー。
- 前記官能基が、アジドおよびアルキン、アジドおよびアルケン、チオールおよびマレイミド、または、チオールおよびジスルフィドから選択される反応対の一方である、請求項61に記載のポリマー。
- 核に共有結合して核から伸びる2つ以上のポリマー側鎖を有する核を含むポリマーであって、
前記ポリマー側鎖は、双性イオン性構成単位および混合電荷構成単位からなる群から選択される構成単位を含み、ならびに
前記双性イオン性構成単位および前記混合電荷構成単位は、これらに共有結合した治療剤を含む、
ポリマー。 - 前記治療剤が、加水分解性結合によって前記構成単位に共有結合している、請求項71に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、3、4、5または6つのポリマー側鎖を含む、請求項71に記載のポリマー。
- 前記構成単位が双性イオン性構成単位である、請求項71に記載のポリマー。
- 前記構成単位が混合電荷構成単位である、請求項71に記載のポリマー。
- それを必要とする対象に、請求項71〜75のいずれか一項に記載のポリマーの治療的有効量を投与する工程を含む、対象に治療剤を投与する方法。
- 前記ポリマーを投与する工程が、全身投与、局所投与または局部投与を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記ポリマーを投与する工程が、吸入、経口、および経皮投与を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記ポリマーを投与する工程が、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射または局部注射を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項76〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む、細胞の保護、保存または増殖用の培地。
- 栄養分または増殖因子をさらに含む、請求項81に記載の培地。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む外科用シーラント。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む外科用付着防止コーティング。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む外科用充填材。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む創傷被覆材。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む審美充填材。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む、特定の形状に予め形成された審美充填材。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む整形外科用軟組織置換材。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含む組織成長足場材料。
- 少なくとも一部が請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルから形成される医療デバイス。
- 請求項29〜57のいずれか一項に記載のヒドロゲルを組み込んだ医療デバイス。
- 前記デバイスが、移植可能なバイオセンサ、創傷ケアデバイス、シーラント、コンタクトレンズ、人工歯根、整形用デバイス、心血管デバイス、胃腸病学的デバイス、OB/Gynデバイス、腎臓病学的デバイス、脳神経外科デバイス、皮膚病学的デバイス、眼用デバイス、耳鼻咽喉科学的デバイス、眼内レンズ、審美インプラント、神経インプラント、人工内耳、神経管、ホルモン制御用インプラント、移植バイオセンサ、アクセスポートデバイス、組織足場材料肺動脈弁デバイス、放射線学的デバイスまたは泌尿器科学的デバイスである、請求項91または92に記載の医療デバイス。
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