JP2020121776A - エソメプラゾール製剤の乾燥剤包装体 - Google Patents

Abstract

【課題】エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を安定的に保存する手段を提供すること。本発明によって、特に、加速条件（高温下）でエソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を保存する手段が提供される。【解決手段】本発明において、エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を収容する包装体が提供される。１つの実施形態において、包装体は、アルミピローであり得る。１つの実施形態では、包装体は、乾燥剤をさらに収容する。１つの実施形態では、包装体はアルミピローであり、乾燥剤をさらに収容する。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬製剤の分野に関する。

エソメプラゾール（一般名）は、ラセミ体であるオメプラゾールに含まれる光学異性体（Ｓ体）であり、薬理作用として胃酸分泌抑制作用等を有する薬剤である。エソメプラゾールは、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー−エリソン症候群、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症、非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制、低用量アスピリン投与時における胃潰瘍、及び十二指腸潰瘍の再発抑制等の治療に有用である（非特許文献１）。

エソメプラゾールは安定性が高くなく、カプセル剤をＰＴＰ包装した保存形態において、加速試験条件下（４０℃／７５％ＲＨ）では３カ月の保存期間で、類縁物質の増加、溶出性の低下及び含量の低下が認められることが知られている（非特許文献１）。

「ネキシウム（登録商標）カプセル１０ｍｇ２０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム ２０１６年２月改訂（改訂第１０版）

本発明において、エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を収容する包装体が提供される。かかる包装体において、収容されるエソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩の安定性が顕著に向上する。１つの実施形態において、包装体は、アルミピローであり得る。１つの実施形態では、包装体は、乾燥剤をさらに収容する。１つの好ましい実施形態では、包装体はアルミピローであり、乾燥剤をさらに収容する。

例えば、本開示において、以下の項目が提供される。
（項目１） エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を収容する包装体であって、該包装体がアルミピローである、包装体。
（項目２） エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を収容する包装体であって、該包装体が乾燥剤をさらに収容する、包装体。
（項目３） エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を収容する包装体であって、該包装体がアルミピローであり、該包装体が乾燥剤をさらに収容する、包装体。
（項目４） 前記乾燥剤が、塩化カルシウム、シリカゲル、酸化カルシウム又はゼオライトを含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目５） 前記乾燥剤が、塩化カルシウムを含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目６） 前記製剤が、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目７） 前記包装体が、前記製剤を収容するＰＴＰ包装体を収容する、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目８） 前記ＰＴＰ包装体が、ポリプロピレンを含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目９） 前記製剤が、前記エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む顆粒を封入するカプセル剤である、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目１０） 前記顆粒中の核粒子は結晶セルロースを含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目１１） 前記顆粒が、前記核粒子上に、前記エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む原薬層を含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目１２） 前記顆粒が、核粒子１００重量部に対して２００重量部以上の原薬層を含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目１３） 前記顆粒が、前記原薬層上のバリア層と、該バリア層上の腸溶層とを含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目１４） 前記バリア層が、ヒプロメロースを含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。

本発明により、エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を、物理化学的な性状の変化を抑制して保存することが可能である。特に、加速条件（高温下）でエソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を保存することが可能である。

以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、其の複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、其の複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

＜定義＞
以下に本明細書において特に使用される用語の定義及び／又は基本的技術内容を適宜説明する。

本明細書において、「薬学的に許容可能な」は、動物、そしてより詳細にはヒトにおける使用のため、政府の監督官庁に認可されたか、あるいは薬局方又は他の一般的に認められる薬局方に列挙されていることを意味する。

本明細書において、「包装体」とは、其の内部に物質（例えば医薬品）を収容することができる任意の材料を指す。

本明細書において、「密閉容器」、「気密容器」及び「密封容器」は、日本薬局方に定められるものを指す。より詳細には、「密閉容器」とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形の異物が混入することを防ぎ、内容物の損失を防ぐことができる容器をいう。「気密容器」とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形又は液状の異物が侵入せず、内容医薬品の損失、風解、潮解又は蒸発を防ぐことができる容器をいう。密封容器とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、気体の侵入しない容器をいう。

本明細書において、「吸湿率」とは、ＪＩＳ規格において定められる方法に従って算出される、ある相対湿度における乾燥剤の水分の吸収能力を指す。

より詳細には、吸湿率は、以下の方法によって算出される。試料をあらかじめ破砕してＪＩＳ Ｚ ８８０１（標準ふるい）の規定による呼び寸法８４０以下を用いてふるいにかけ、よく混合し、１７０〜１９０℃で約２時間加熱した後、Ａ形（低湿度において湿気を吸着する力が強い乾燥剤）の場合は０．３〜０．５ｇ、又はＢ形（高湿度において多量の湿気を吸い、吸着容量が大きい乾燥剤）の場合は０．２〜０．４ｇを手早く平形はかりびん（ＪＩＳ Ｒ ３５０３（化学分析用ガラス器具）の規定による外径４０ｍｍ、高さ２０ｍｍ、すり合わせガラス栓を備えているもの）の底部全面に，なるべく均等の厚さにひろげ、直ちにふたをしてデシケータ中で室温まで冷却する。次いで、これを秤量して、目的とする相対湿度に合わせた濃度の硫酸水溶液を入れたガラス密閉器（ＪＩＳ Ｒ ３５０３の規定によるデシケータ、硫酸水溶液の量は試料１個あたり１００ｍｌ以上）中に入れ、相対湿度２０％、５０％又は９０％を保持しながら、温度２５±２．５℃に４８時間保った後、これを取り出し、直ちにふたをして秤量する。吸湿率は、（Ｗ_１−Ｗ_０）／Ｗ_０×１００として算出され、式中、Ｗ_０は試料の乾燥質量（ｇ）であり、Ｗ_１は吸湿した試料の質量（ｇ）である。

本明細書において、「約」とは、示される値の±１０％の変動までが許容されることを指す。本明細書において「２つの値」の「範囲内」と明記した場合、其の範囲には２つの値自体も含む。

＜原薬＞
本発明における製剤は、原薬として、エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む。また、原薬は、エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩の水和物であってもよい。１つの実施形態において、本発明の製剤は、原薬としてエソメプラゾールの塩を含み、好ましくはエソメプラゾールの金属塩（望ましくはアルカリ土類金属塩）であり、より好ましくはエソメプラゾールのマグネシウム塩であり、最も好ましくはエソメプラゾールマグネシウム水和物である。本明細書の実施例においては、エソメプラゾール製剤（原薬としてエソメプラゾールマグネシウム水和物を含む）を用いた場合の、安定性の顕著な向上が実証されている。

エソメプラゾール又は其の塩のメディアン径（ｄ５０）は約０．１〜約５０．０μｍが好ましく、より好ましくは約１．０〜約２０．０μｍである。エソメプラゾールの塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。エソメプラゾールの塩は顆粒中の原薬層部分に含有され、顆粒の全重量に対して、約５．０重量％以上、約６．０〜約５０．０重量％、好ましくは約８．０〜約３５．０重量％の範囲内で顆粒中に含有される。原薬層は、核粒子に対して原薬を分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥することで形成することができる。

＜包装体＞
包装体は、内部空間を規定しており、当該内部空間に医薬品を収容することができる。好ましくは、包装体は、当該内部空間に医薬品と共に乾燥剤を収容する。包装体としては、当技術分野で公知の形状・材質を有するものを使用することができる。包装体としては、密閉容器、気密容器又は密封容器が挙げられる。包装体は、ピロー包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、スティック包装、ガラス瓶包装、プラスチックボトル包装又は分包とすることが可能であり、これらは必要に応じて組み合わせて用いることが可能である。

本発明の１つの実施形態では、包装体として、アルミピローを使用する。アルミピローは、層構成中にアルミ箔層を有するピロー包装である。ピロー（ｐｉｌｌｏｗ）包装は、袋状の包装の一種であり，例えば，包装材料の縦の中央部を貼り合わせ，上下の端をシールした包装が含まれる。一次包装のみで品質確保が困難な場合に，水分や光からの保護のためアルミニウム箔などがラミネートされた複合フィルムを利用したものを二次包装として用いることが多い。ピロー包装を採用する場合、医薬品を収容する他の包装体をさらにピロー包装体に収容することが可能である。

本発明のさらなる実施形態においては、包装体は、製剤を収容するＰＴＰ包装体を収容する。ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋ）包装は、錠剤又はカプセルのような固形製剤をプラスチックとアルミで挟んだシート状の包装を含む。プラスチック部分を強く押す事でアルミが破け、中の製剤が１つずつ取り出される仕組みになっている。

＜乾燥剤＞
本発明の包装体は、好ましくは乾燥剤を収容する。乾燥剤としては、当技術分野で公知のものを使用することができ、例えば、化学的乾燥剤として、塩化カルシウム、生石灰、五酸化二リン、濃硫酸、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、金属ナトリウム、硫酸ナトリウム無水塩、硫酸銅無水塩、過塩素酸マグネシウムが挙げられ、物理的乾燥剤（多孔質表面により水分子を吸着する）としては、シリカゲル、酸化アルミニウム、モレキュラーシーブ、アロフェン、ゼオライトが挙げられる。乾燥剤の吸湿率は、相対湿度９０％で２０．０％以上であり得、好ましくは、乾燥剤の吸湿率は、相対湿度９０％で３０．０％以上であり得る。

乾燥剤としては、例えば、塩化カルシウム、シリカゲル、酸化カルシウム又はゼオライトを含むものが挙げられる。乾燥剤は、好ましくは塩化カルシウムを含む。本明細書の実施例において、塩化カルシウムを含む乾燥剤を製剤と一緒に包装体に収容することによって、エソメプラゾールの塩の化学的安定性を向上させることができたことが実証されている。塩化カルシウムを含む乾燥剤は、例えば、シート状のものであり得る。一例として、ＩＤシートとして市販されているものを用いることが可能である。

包装体に収容される乾燥剤の量は、包装体の形状に応じて調節することができ、例えば、約１ｍｇ〜約１００ｇ、約５０ｍｇ〜約５０ｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０ｇの乾燥剤を収容することができる。１つの実施形態では、包装体は、約１ｇの乾燥剤を収容する。

包装体における乾燥剤の量は、包装体に収容される製剤中のエソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩の総量に対して相対的に一定の割合であってよい。例えば、包装体における乾燥剤は、包装体に収容される製剤中のエソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して、約５０重量部以上、約６０重量部以上、約７０重量部以上、約８０重量部以上、約９０重量部以上、約１００重量部以上、約１１０重量部以上、約１２０重量部以上、約１３０重量部以上、約１４０重量部以上、約１５０重量部以上であり得る。

＜製剤＞
本発明において、エソメプラゾール又は其の薬学的に許容される塩は、好ましくは、適切な製剤に製剤化されて用いられる。製剤の例としては、例えば、顆粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤等が挙げられる。

顆粒は、好ましくは、その上に原薬層が形成された核粒子を含み得る。核粒子は、例えば、結晶セルロースなどの賦形剤から形成され得る。賦形剤について、本明細書に記載されるものを含めた当技術分野で公知のものを用いることができるが、好ましくは、結晶セルロースであり得る。核粒子は、さらなる添加物を任意で含み得る。

原薬層は、乾燥後に原薬と、結合剤とを含む層であり得る。結合剤について、本明細書に記載されるものを含めた当技術分野で公知のものを用いることができるが、好ましくは、メチルセルロースである。原薬層は、さらなる添加物を任意で含み得る。顆粒中において、原薬層は、核粒子１００重量部に対して、約１８０重量部以上、好ましくは約２００重量部以上であり得る。

本発明における顆粒は、原薬層の上にバリア層を含み得る。バリア層は、原薬層と、必要に応じてその上に形成される腸溶層との接触を遮る。バリア層は、例えば、コーティング剤として公知の成分を含み得る。コーティング剤として、本明細書に記載されるものを含めた当技術分野で公知のものを用いることができるが、好ましくは、ヒプロメロースおよび／またはタルクである。バリア層は、好ましくは、ヒプロメロースを含む。バリア層は、さらなる添加物を任意で含み得る。

本発明における顆粒は、腸溶層を含み得る。腸溶性高分子として具体的には、メタクリル酸コポリマー（メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分）、メタクリル酸コポリマーＳ等）、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられるが、好ましくはメタクリル酸コポリマーであり、より好ましくはメタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分）又はメタクリル酸コポリマーＬである。腸溶性高分子は、胃内環境を想定した酸性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して実質的に溶解せず、腸内環境を想定した中性〜アルカリ性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して良好に溶解することを特徴とし、具体例を挙げればｐＨ５．０未満の水溶液中には実質的に溶解せずに、ｐＨ５．０以上の水溶液中に良好に溶解するものであることが好ましい。腸溶性高分子の平均分子量は、１０,０００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは１００,０００ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは２００,０００〜１０００,０００ｇ／ｍｏｌである。腸溶性高分子は、本発明の製剤１００．０重量部に対して１．０重量部以上、好ましくは２．０〜２０．０重量部、より好ましくは３．０〜１０．０重量部の範囲で当該製剤中に含有され得る。腸溶層は、さらなる添加物を任意で含み得る。

本発明の製剤は、好ましくは、顆粒中の核粒子の上の原薬層と、原薬層上のバリア層と、バリア層上の腸溶層とを含む多層構造であり得る。

本発明の製剤は、好ましくは、上述の顆粒を詰めたカプセル剤である。カプセル剤は、円筒状の容器に薬を詰めた剤形である。カプセル剤の大きさは「号」で表され数字が大きくなるにつれ容積が少なくなる。最も大きいカプセル剤は０００号（１．３７ｍｌ）、最小のカプセル剤は５号（０．１３ｍｌ）である。カプセル剤は、粉末や顆粒状の薬を詰める際に用いられ、カプセルは体内で溶ける成分で形成される。カプセルの原料は、一般的にはゼラチンであることが多い。ゼラチンで作られたカプセルは無色透明なため、視認性を高めるために酸化チタンを加え不透明にしたり、着色料を加えて色がつけられる場合がある。カプセル剤は、一般的に湿気に弱いという短所がある。一方、長所としては熱に弱い薬を製剤化できること、有効成分の放出が、錠剤よりも早いことなどが挙げられる。

本発明の製剤を製造するためには、上記の添加物に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加物を使用することができる。尚、本明細書において、各種添加物（結合剤、可塑剤、コーティング剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加物としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加物としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。

賦形剤として、具体的には乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン等を挙げる事ができ、好ましくはＤ-マンニトール、結晶セルロースから選択される。賦形剤は、本発明の製剤１００．０重量部に対して１０．０〜６０．０重量部、２０．０〜４０．０重量部の範囲で当製剤中に含有され得る。

結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、本発明の製剤１００．０重量部に対して０．１〜２０．０重量部、好ましくは２．０〜６．０重量部の範囲で当該製剤中に含有され得る。

崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、本発明の製剤の全重量に対して好ましくは１．０〜２０．０重量％の範囲で当該製剤中に含有され得る。

滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、本発明の製剤の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で当該製剤中に含有され得る。

可塑剤として、具体的にはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸から選ばれ、より好ましくはクエン酸トリエチル、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート８０から選ばれる。可塑剤は、本発明に係る製剤１００．０重量部に対して０．１〜１０．０重量部、好ましくは０．２〜２．０重量部の範囲で当該製剤中に含有され得る。

矯味剤として、具体的にはアスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、本発明の製剤の全重量に対して好ましくは０．５〜２．０重量％の範囲で当該製剤中に含有され得る。

コーティング剤として、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、タルク等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロース、タルク、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液から選ばれる。コーティング剤は、本発明の製剤１００．０重量部に対して１０．０重量部以上、好ましくは１５．０重量部以上、より好ましくは２５．０〜５０．０重量部の範囲で当該製剤中に含有され得る。

遮光剤として、具体的には酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄酸化鉄、褐色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等を挙げる事ができ、好ましくは酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄から選択され、より好ましくは酸化チタンである。遮光剤は、本発明の製剤の全重量に対して１．０重量％以上、より好ましくは１０．０〜３０．０重量％の範囲で当該製剤中に含有され得る。遮光剤は本発明に係る製剤の被覆層に含まれることが好ましく、その場合、被覆層（単一の均質な層であるもの）１００．０重量部に対して遮光剤は２０．０重量部以上、好ましくは３０．０重量部以上の範囲内で当該被覆層中に含有され得る。

被覆顆粒の製造方法の具体的な例として、流動層造粒法、微粒子コーティング法が挙げられるが、好ましくは微粒子コーティング法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の被覆顆粒を製造することができる。例えば微粒子コーティング法では、流動層造粒機中の賦形剤に薬物を含む液を噴霧・乾燥した上で、更に腸溶性高分子でないコーティング剤を含む液を噴霧・乾燥し、また更に腸溶性高分子及び非腸溶性高分子を含む液を噴霧・乾燥することで被覆顆粒を製造することができる。被覆顆粒（ペレット）をカプセル内に充てんすることでカプセル剤を製造することが可能である。

また、包装用シートとアルミ箔等でカプセル剤又は錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の製剤を含むＰＴＰシート製品を得ることが可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。

本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、其の全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。

以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明及び以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。

＜製造例＞
Ａ）結晶セルロースを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、メチルセルロースを精製水に溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム塩水和物を分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、１次被覆顆粒物を得た。

Ｂ）上記Ａ）で得られた１次被覆顆粒物を噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを精製水に溶解した液にタルクを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、２次被覆顆粒物を得た。

Ｃ）上記Ｂ）で得られた２次被覆顆粒物を噴流流動層造粒機に投入して、グリセリンモノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル及びポリソルベート８０を精製水に溶解した液にメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５／エボニックジャパン社製）を加えて緩やかに混合撹拌した液を噴霧添加し、被覆ペレット（３次被覆顆粒物）を得た。

顆粒の成分の割合は以下の表１に示される。

上記の顆粒をカプセルに封入し、カプセル剤を調製した。

＜包装体＞
（１）＜製造例＞において調製したカプセル剤を、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を素材とするＰＴＰシートに封入し、包装体とした（O-PVC）。

（２）＜製造例＞において調製したカプセル剤を、ポリプロピレン（ＰＰ）を素材とするＰＴＰシートに封入し、包装体とした（O-PP）。

（３）＜製造例＞において調製したカプセル剤を、ポリプロピレン（ＰＰ）を素材とするＰＴＰシートに封入し、さらにそれをアルミピローにＩＤシート（塩化カルシウム含有乾燥剤）とともに収容し、包装体とした（O-PP+Al+ID）。

（４）＜製造例＞において調製したカプセル剤を、プラスチック（ポリエチレン）製ボトル（シリカゲル（おおよそ１ｇ程度）がキャップ裏側に備え付けられている）に収容し、包装体とした（O-poly SIL）。

加えて、比較のために、市販品の、ＰＰを素材とするＰＴＰシートに封入されているネキシウムカプセル20mg（第一三共株式会社）（N-PP）と、ネキシウムカプセル20mg の20mg500P（バラ）ボトル（第一三共株式会社）（N-polySIL）を用いた。

＜試験例＞
上記（１）〜（４）および市販品の各製剤包装体を、温度４０℃相対湿度７５％の条件（加速条件）下で保存する前及び１、２、３、６ヶ月間保存した後の総類縁体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果をまとめた結果は下記の表２に示す。

＜結果＞
ＰＴＰシートのみで包装した場合、加速条件下で類縁体量が大きく増加し、６ヶ月で２．０％以下という規格には不適合となる結果であった。しかしながら、ＰＴＰシートをアルミピロー中にＩＤシート（塩化カルシウム含有乾燥剤）とともに収容した包装体においては、驚くべきことに、加速条件下で６ヶ月保存した後でも、類縁体量にほぼ変化がなかった。このことから、アルミピローを用いて、及び／又は乾燥剤と共に収容することによって、エソメプラゾール製剤の安定性を顕著に向上させ得ることが理解できる。

６ヶ月時点での類縁体の生成量は、N-PPとO-PPの間でも差があり、製剤の相違が安定性に部分的に寄与していることも考えられる。

本発明は、エソメプラゾール又は其の塩を安定化することにより、エソメプラゾール又は其の塩を含む医薬の提供に利用可能である。

Claims (14)

1. エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を収容する包装体であって、該包装体がアルミピローである、包装体。
2. エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を収容する包装体であって、該包装体が乾燥剤をさらに収容する、包装体。
3. エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を収容する包装体であって、該包装体がアルミピローであり、該包装体が乾燥剤をさらに収容する、包装体。
4. 前記乾燥剤が、塩化カルシウム、シリカゲル、酸化カルシウム又はゼオライトを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の包装体。
5. 前記乾燥剤が、塩化カルシウムを含む、請求項４に記載の包装体。
6. 前記製剤が、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の包装体。
7. 前記包装体が、前記製剤を収容するＰＴＰ包装体を収容する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の包装体。
8. 前記ＰＴＰ包装体が、ポリプロピレンを含む、請求項７に記載の包装体。
9. 前記製剤が、前記エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む顆粒を封入するカプセル剤である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の包装体。
10. 前記顆粒中の核粒子は結晶セルロースを含む、請求項９に記載の包装体。
11. 前記顆粒が、前記核粒子上に、前記エソメプラゾール又は其の薬学的に許容可能な塩を含む原薬層を含む、請求項１０に記載の包装体。
12. 前記顆粒が、核粒子１００重量部に対して２００重量部以上の原薬層を含む、請求項１１に記載の包装体。
13. 前記顆粒が、前記原薬層上のバリア層と、該バリア層上の腸溶層とを含む、請求項１１または１２に記載の包装体。
14. 前記バリア層が、ヒプロメロースを含む、請求項１３に記載の包装体。