JP2020105215A - タンパク質配合物のための粘度低減賦形剤化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月20日に出願された米国仮特許出願第62/014,784号、2014年11月24日に出願された米国仮特許出願第62/083,623号、および2015年3月23日に出願された米国仮特許出願第62/136,763号の利益を主張する。上記出願のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、一般に、生体高分子を送達するための配合物に関する。
本開示において、用語の「タンパク質」は、別々の三次構造を形成するのに十分な鎖長を有し、通常は、1〜3000kDの分子量を有するアミノ酸配列を意味する。いくつかの実施形態では、タンパク質の分子量は約50〜200kDであり、他の実施形態では、タンパク質の分子量は約20〜1000kDまたは約20〜2000kDである。用語の「タンパク質」とは対照的に、用語の「ペプチド」は、離散型の三次構造を持たないアミノ酸配列を意味する。「タンパク質」の範囲には、多種多様な生体高分子が含まれる。例えば、用語の「タンパク質」は、抗体、アプタマー、融合タンパク質、ペグ化タンパク質、合成ポリペプチド、タンパク質断片、リポタンパク質、酵素、構造的ペプチド、などを含む治療用または非治療用タンパク質を意味することができる。
一態様では、本明細書で開示の配合物および方法は、改良されたまたは低減された粘度の安定な液体配合物を提供し、該配合物は、治療有効量の治療用タンパク質および賦形剤化合物を含む。いくつかの実施形態では、配合物は安定性を向上させると同時に、許容可能な濃度の有効成分および許容可能な粘度をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、配合物は、対照配合物に比べて、安定性の向上を可能にする。この開示においては、対照配合物は、賦形剤化合物を欠いていること以外は、全ての点で治療用配合物に対し、乾燥重量基準で同じタンパク質有効成分を含む配合物である。いくつかの実施形態では、タンパク質含有配合物の向上した安定性は、対照配合物と比較して、可溶性凝集体、粒子、肉眼不可視の粒子、またはゲル形成の形態の比率がより少ないことによる。
一態様では、本明細書で開示の配合物および方法は、改良されたまたは低減された粘度の安定な液体配合物を提供し、該配合物は、有効量の非治療用タンパク質および賦形剤化合物を含む。いくつかの実施形態では、配合物は安定性を向上させると同時に、許容可能な濃度の有効成分および許容可能な粘度をもたらす。いくつかの実施形態では、配合物は、対照配合物に比べて、安定性の向上を可能にする。この開示においては、対照配合物は、賦形剤化合物を欠いていること以外は、全ての点で非治療用配合物に対し、乾燥重量基準で同じタンパク質有効成分を含む配合物である。
いくつかの賦形剤化合物が本明細書で記載されており、それぞれの賦形剤化合物は1種またはそれを超える治療用または非治療用タンパク質と共に使用するのに好適し、それぞれの賦形剤化合物により、配合物が高濃度のタンパク質(単一または複数)を含むように構成することが可能となる。下記に記載のいくつかのカテゴリーの賦形剤化合物は:(1)ヒンダードアミン、(2)アニオン性芳香族化合物、(3)官能化アミノ酸、および(4)オリゴペプチドである。理論に束縛されるものではないが、本明細書で記載の賦形剤化合物は、それがなければ、粒子間(すなわち、タンパク質−タンパク質)相互作用に関与するはずの、治療用タンパク質の特定の断片、配列、構造、または部分と結合すると考えられている。これらの賦形剤化合物の治療用または非治療用タンパク質との結合により、タンパク質が過大な溶液粘度を生ずることなく高濃度で配合できるように、タンパク質間相互作用をマスクすることが可能となる。好都合にも、賦形剤化合物は水溶性とすることができ、したがって、水性の担体と共に使用するのに好適となり得る。いくつかの実施形態では、賦形剤化合物は10mg/mLを超える水溶性を有する。いくつかの実施形態では、賦形剤化合物は100mg/mLを超える水溶性を有する。いくつかの実施形態では、賦形剤化合物は500mg/mLを超える水溶性を有する。治療用タンパク質として好都合なことに、賦形剤化合物は、生物学的に受容可能で、非免疫原性であり、したがって、医薬品としての使用に好適する材料から誘導することができる。治療実施形態では、賦形剤化合物は、身体中で代謝されて生物学的に適合性があり、非免疫原性の副産物を生成し得る。
治療用または非治療用タンパク質の高濃度溶液を、賦形剤化合物としてのヒンダードアミン小分子を使って配合することができる。本明細書で使用される場合、「ヒンダードアミン」という用語は、下記の例に適合する、少なくとも1種の嵩高いまたは立体障害基を含む小分子を意味する。ヒンダードアミンは、遊離塩基型、プロトン化型、またはこれら2種の組み合わせとして使用することができる。プロトン化型では、ヒンダードアミンは、塩化物、水酸化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、アセテート、ホルメート、ホスフェート、サルフェート、またはカルボキシレートなどのアニオン性対イオンと結合することができる。賦形剤化合物として有用なヒンダードアミン化合物は、二級アミン、三級アミン、四級アンモニウム、ピリジニウム、ピロリドン、ピロリジン、モルホリン、またはグアニジウム基を含むことができ、それにより、賦形剤化合物は中性のpHの水溶液中でカチオン電荷を有する。ヒンダードアミン化合物はまた、少なくとも1つの嵩高いまたは立体障害の基、例えば、環式芳香族、脂環式、シクロヘキシル、またはアルキル基を含む。いくつかの実施形態では、立体障害の基は、それ自体、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、グアニジニウム、ピリジニウム、または四級アンモニウム基などのアミン基とすることができる。理論に束縛されるものではないが、ヒンダードアミン化合物は、陽イオンπ相互作用により、フェニルアラニン、トリプトファン、およびチロシンなどのタンパク質の芳香族部分と結合すると考えられている。いくつかの実施形態では、ヒンダードアミンのカチオン基は、タンパク質中の芳香族のアミノ酸残基の電子が豊富なπ構造に対し親和性を有し、その結果、ヒンダードアミンはタンパク質のこれらの部分を遮蔽することにより、このような遮蔽されたタンパク質が会合して凝集する傾向を減らすことができる。
治療用または非治療用タンパク質の高濃度溶液を、賦形剤化合物としてのアニオン性芳香族小分子化合物を使って配合することができる。アニオン性芳香族賦形剤化合物は、フェニル、ベンジル、アリール、アルキルベンジル、ヒドロキシベンジル、フェノール、ヒドロキシアリール、複素環式芳香族基、または縮合芳香族基などの芳香族官能基を含むことができる。アニオン性芳香族賦形剤化合物はまた、カルボン酸エステル、酸化物、フェノキシド、スルホネート、サルフェート、ホスホネート、ホスフェート、または硫化物などのアニオン性官能基を含むことができる。アニオン性芳香族賦形剤は酸、ナトリウム塩、などとして記載される場合があるが、賦形剤は種々の塩形で使用することができることを理解されたい。理論に束縛されるものではないが、アニオン性芳香族賦形剤化合物は、タンパク質のカチオンセグメントと結合し、それにより、それらがタンパク質のこれらの部分を遮蔽して、タンパク質含有配合物を粘稠にするタンパク質分子間の相互作用を減らすことができる嵩高い立体障害の分子であると考えられている。
治療用または非治療用タンパク質の高濃度溶液は、1種またはそれを超える官能化アミノ酸と共に配合することができ、単一官能化アミノ酸または1種またはそれを超える官能化アミノ酸を含むオリゴペプチドを賦形剤化合物として使用してよい。いくつかの実施形態では、官能化アミノ酸化合物は、加水分解または代謝されてアミノ酸を生成することができる分子(「アミノ酸前駆体」)を含む。いくつかの実施形態では、官能化アミノ酸は、フェニル、ベンジル、アリール、アルキルベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシアリール、複素環式芳香族基、または縮合芳香族基などの芳香族官能基を含むことができる。いくつかの実施形態では、官能化アミノ酸化合物は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、シクロアルキル、グリセリル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、PEG、およびPPGエステルなどのエステル化アミノ酸を含むことができる。いくつかの実施形態では、官能化アミノ酸化合物は、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、アルギニンヒドロキシエチルエステル、およびアルギニンヒドロキシプロピルエステルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、官能化アミノ酸化合物は、中性のpHの水溶液中の荷電イオン性化合物である。例えば、単一アミノ酸は、アセテートまたはベンゾエートなどのエステルを形成することにより誘導体化することができ、加水分解生成物は、酢酸または安息香酸(両方とも天然材料)と、アミノ酸になるはずである。いくつかの実施形態では、官能化アミノ酸賦形剤化合物が体内で代謝されて、生物学的に適合性がある副産物が生成される。
治療用または非治療用タンパク質の高濃度溶液を、賦形剤化合物としてのオリゴペプチドを使って配合することができる。いくつかの実施形態では、オリゴペプチドは、構造が電荷を持つ部分と嵩高い部分を有するように設計される。いくつかの実施形態では、オリゴペプチドは、2〜10個のペプチドサブユニットからなる。オリゴペプチドは、二官能性、例えば、非極性アミノ酸に結合したカチオン性アミノ酸、または非極性アミノ酸に結合したアニオン性アミノ酸とすることができる。いくつかの実施形態では、オリゴペプチドは、2〜5個のペプチドサブユニットからなる。いくつかの実施形態では、オリゴペプチドは、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリシン、ポリアルギニン、およびポリヒスチジンなどのホモペプチドである。いくつかの実施形態では、オリゴペプチドは正味のカチオン電荷を有する。他の実施形態では、オリゴペプチドは、Trp2Lys3などのヘテロペプチドである。いくつかの実施形態では、オリゴペプチドは、ABA反復パターンなどの交互構造を有することができる。いくつかの実施形態では、オリゴペプチドは、アニオン性およびカチオン性アミノ酸の両方、例えば、Arg−Gluを含むことができる。理論に束縛されるものではないが、オリゴペプチドは、高粘度溶液をもたらす分子間相互作用を減らすような方法でタンパク質と結合することができる構造を含む。例えば、オリゴペプチド−タンパク質結合は、電荷−電荷相互作用で、幾分非極性アミノ酸を残して、タンパク質周辺の水和層の水素結合を破壊し、それにより、粘度を低下させることができる。いくつかの実施形態では、オリゴペプチド賦形剤は、約50mg/mlまたはそれ未満の濃度で組成物中に存在する。
本明細書で使用される場合、「短鎖有機酸」という用語は、C2−C6有機酸化合物およびその塩、エステル、またはラクトンを意味する。このカテゴリーには、飽和および不飽和カルボン酸、ヒドロキシ官能化カルボン酸、および直鎖、分枝、または環式カルボン酸が含まれる。いくつかの実施形態では、短鎖有機酸の酸性基は、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、またはその塩である。
治療用または非治療用ペグ化タンパク質タンパク質の高濃度溶液を、より低い溶液粘度を可能とする特定の賦形剤化合物を使って配合することができ、この場合、このような賦形剤化合物は、低分子量脂肪族ポリ酸である。本明細書で使用される場合、「低分子量脂肪族ポリ酸」という用語は、約1500未満の分子量を有し、少なくとも2つの酸性基を有する有機脂肪族ポリ酸を意味し、この場合の酸性基は、水素イオン供与部分であると理解される。酸性基の非限定的例には、カルボキシレート、ホスホネート、ホスフェート、スルホネート、サルフェート、ニトレート、およびニトリト基が挙げられる。低分子量脂肪族ポリ酸上の酸性基は、カルボキシレート、ホスホネート、ホスフェート、スルホネート、サルフェート、ニトレート、およびニトリトなどのアニオン性塩型とすることができる。それらの対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、およびアンモニウムとすることができる。本明細書に記載のペグ化タンパク質との相互作用に有用な低分子量脂肪族ポリ酸の具体例には、マレイン酸、酒石酸、グルタル酸、マロン酸、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、アスパラギン酸、グルタミン酸、アレンドロン酸、エチドロン酸、およびこれらの塩が挙げられる。低分子量脂肪族ポリ酸のアニオン性塩型のさらなる例としては、ホスフェート(PO4 3−)、水素ホスフェート(HPO4 3−)、ニ水素ホスフェート(H2PO4 −)、サルフェート(SO4 2−)、ビスルフェート(HSO4 −)、ピロホスフェート(P2O7 4−)、カーボネート(CO3 2−)、およびバイカーボネート(HCO3 −)が挙げられる。アニオン性塩に対する対イオンは、Na、Li、K、またはアンモニウムイオンとすることができる。これらの賦形剤も種々の賦形剤と組み合わせて使用することができる。本明細書で使用される場合、低分子量脂肪族ポリ酸はまた、第1の酸性基に隣接してヒドロキシル基が存在する、アルファヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ならびにグルコン酸およびこれらの塩とすることができる。いくつかの実施形態では、低分子量脂肪族ポリ酸は、3つ以上の酸性基を有するオリゴマー型、例えば、ポリアクリル酸、ポリホスフェート、ポリペプチドおよびこれらの塩である。いくつかの実施形態では、低分子量脂肪族ポリ酸賦形剤は、約50mg/mlまたはそれ未満の濃度で組成物中に存在する。
特定の実施形態では、治療用または非治療用タンパク質の溶液は、上記で特定したヒンダードアミン、アニオン性芳香族化合物、官能化アミノ酸、オリゴペプチド、短鎖有機酸などの賦形剤化合物と共に配合され、タンパク質拡散相互作用パラメータkD、または第二ビリアル係数B22で測定して、改善されたタンパク質−タンパク質相互作用特性を生じる。本明細書で使用される場合、上記で特定された賦形剤化合物を使った配合物により達成されるタンパク質−タンパク質相互作用特性の「改善」は、タンパク質−タンパク質相互作用の低下を意味する。kDおよびB22のこれらの測定は、この産業における標準的な技術を使って行うことができ、その測定値は、向上した溶液の性質または溶液中のタンパク質の安定性の指標とすることができる。例えば、大きな負のkD値は、タンパク質が強力な引力相互作用を有し、これにより、凝集、不安定性およびレオロジー特性問題を生ずる可能性があることを示すことができる。上記特定されたいずれかの賦形剤化合物の存在下で配合された場合には、同じタンパク質が、小さい負のkD値、またはゼロに近い、もしくはゼロを超えるkD値を有することができる。
材料:
・ウシガンマグロブリン(BGG)、純度99%超、Sigma Aldrich
・ヒスチジン、Sigma Aldrich
・別段の指定がない限り、以下の実施例に記載されたその他の物質は、Sigma Aldrichから入手した。
賦形剤化合物および試験タンパク質を使って配合物を調製した。試験タンパク質は、治療用配合物中で使用されるはずの治療用タンパク質、または非治療用配合物中で使用されるはずの非治療用タンパク質をシミュレートすることを意図した。下記のようにして粘度測定を行うために、このような配合物を、種々の賦形剤化合物と共に、50mMヒスチジン塩酸塩中で調製した。蒸留水中に、1.94gのヒスチジン(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)を溶解し、1Mの塩酸(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)でpHを6.0に調節した後、メスフラスコ中の蒸留水で最終体積の250mLに希釈することにより、ヒスチジン塩酸塩を最初に調製した。その後、賦形剤化合物を50mMのヒスチジンHCl中に溶解した。賦形剤のリストを下記実施例4、5、6、および7中に示す。いくつかの事例では、50mMのヒスチジンHCl中に溶解する前に、賦形剤化合物をpH6に調節した。この場合、賦形剤化合物を最初に脱イオン水中に約5重量%で溶解し、塩酸または水酸化ナトリウムを使ってpHを約6.0に調節した。次に、調製した食塩水を約150°F(約65℃)の対流式研究室オーブン中に置き、水を蒸発させて、固形賦形剤を単離した。50mMヒスチジンHCl中の賦形剤溶液が調製されると、試験タンパク質(ウシガンマグロブリン(BGG)(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO))を、1mLの賦形剤溶液当たり、約0.336gのBGGの比率で溶解した。これにより、約280mg/mLの最終タンパク質濃度が得られた。賦形剤を含む、50mMヒスチジンHCl中のBGGの溶液を20mLのバイアル中で配合し、オービタルシェーカーテーブル上で、100rpmで一晩震盪させた。その後、BGG溶液を2mLの微量遠心機チューブに移し、IEC MicroMax微量遠心機で、2300rpmで10分間遠心分離を行って混入空気を除去した後、粘度測定を行った。
実施例1で記載のように調製された配合物の粘度測定を、DV−IIT LV円錐平板粘度計(Brookfield Engineering,Middleboro,MA)を使って行った。粘度計はCP−40円錐を備え、3rpmおよび25℃で稼動させた。0.5mLの配合物を粘度計に加え、所定の剪断速度および温度で3分間保温し、続けて20秒間、測定収集した。次に、1分の加熱せん断およびその後の20秒の測定収集からなる2つの追加ステップを行った。その後、収集した3つのデータポイントを平均し、試料の粘度として記録した。
UV/VIS分光装置(Perkin Elmer Lambda35)を用い、280nmの波長でタンパク質溶液の吸光度を測定することにより、実験溶液中のタンパク質の濃度を決定した。最初に、50mMヒスチジン緩衝液を使ってpH6で装置をゼロ吸光度に較正した。次に、タンパク質溶液を同じヒスチジン緩衝液で300倍に希釈し、280nmでの吸光度を記録した。1.264mL/(mg・cm)の吸光係数値を使うことにより、溶液中のタンパク質の最終濃度を計算した。
280mg/mLのBGGを含む配合物を、実施例1に記載のように調製したが、いくつかの試料には追加の賦形剤化合物を含めた。これらの試験では、ジメチルシクロヘキシルアミン(DMCHA)、ジシクロヘキシルメチルアミン(DCHMA)、ジメチルアミノプロピルアミン(DMAPA)、トリエタノールアミン(TEA)、ジメチルエタノールアミン(DMEA)、およびナイアシンアミドの塩酸塩を、ヒンダードアミン賦形剤化合物の試料として試験した。また、DMCHAのヒドロキシ安息香酸塩およびタウリン−ジシアンジアミド付加物をヒンダードアミン賦形剤化合物の試料として試験した。それぞれのタンパク質溶液の粘度を実施例2に記載のようにして測定し、結果を下表1に示す。この結果は、添加した賦形剤化合物の、粘度低減における利点を示している。
280mg/mLのBGGの配合物を、実施例1に記載のように調製したが、いくつかの試料には追加の賦形剤化合物を含めた。それぞれのタンパク質溶液の粘度を実施例2に記載のようにして測定し、結果を下表2に示す。この結果は、添加した賦形剤化合物の、粘度低減における利点を示している。
オリゴペプチド(n=5)をNeoBioLab Inc.で合成した。コノペプチドは、純度95%超で、遊離アミンとしてのN末端および遊離酸としてのC末端を有する。95%純度のジペプチド(n=2)をLifeTein LLCで合成した。280mg/mLのBGGの配合物を、実施例1に記載のように調製したが、いくつかの試料には追加の合成オリゴペプチドを追加の賦形剤化合物として含めた。それぞれのタンパク質溶液の粘度を実施例2に記載のようにして測定し、結果を下表3に示す。この結果は、添加した賦形剤化合物の、粘度低減における利点を示している。
米国特許第2,230,965号に記載の方法に従って、グアニルタウリンを調製した。タウリン(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)3.53部を、1.42部のジシアンジアミド(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)と混合し、乳鉢と乳棒で均一混合物が得られるまで粉砕した。次に、混合物をフラスコに入れ、200℃で4時間加熱した。生成物をさらに精製することなく用いた。
賦形剤化合物および試験タンパク質を使って配合物を調製した。試験タンパク質は、治療用配合物中で使用されるはずの治療用タンパク質、または非治療用配合物中で使用されるはずの非治療用タンパク質をシミュレートすることを意図した。下記のようにして粘度測定を行うために、このような配合物を、種々の賦形剤化合物と共に、50mMの水性ヒスチジン塩酸塩緩衝液中で調製した。蒸留水中に、1.94gのヒスチジン(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)を溶解し、1Mの塩酸(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)でpHを6.0に調節した後、メスフラスコ中の蒸留水で最終体積の250mLに希釈することにより、ヒスチジン塩酸塩緩衝液を最初に調製した。その後、賦形剤化合物を50mMのヒスチジンHCl緩衝液中に溶解した。賦形剤化合物のリストを表4に示す。いくつかの事例では、賦形剤化合物を50mMのヒスチジンHCl中に溶解し、得られた溶液のpHを少量の濃水酸化ナトリウムまたは濃塩酸を用いてpH6になるように調節した後、モデルタンパク質を溶解した。いくつかの事例では、50mMのヒスチジンHCl中に溶解する前に、賦形剤化合物をpH6に調節した。この場合、賦形剤化合物を最初に脱イオン水中に約5重量%で溶解し、塩酸または水酸化ナトリウムを使ってpHを約6.0に調節した。次に、調製した食塩水を約150°F(65℃)の対流式研究室オーブン中に置き、水を蒸発させて、固形賦形剤を単離した。50mMヒスチジンHCl中の賦形剤溶液が調製されると、試験タンパク質のウシガンマグロブリン(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)を、約280mg/mLの最終のタンパク質濃度になる比率で溶解した。賦形剤を含む、50mMヒスチジンHCl中のBGGの溶液を20mLのバイアル中で配合し、オービタルシェーカーテーブル上で、100rpmで一晩震盪させた。その後、BGG溶液を2mLの微量遠心機チューブに移し、IEC MicroMax微量遠心機で、2300rpmで10分間遠心分離を行って混入空気を除去した後、粘度測定を行った。
第1賦形剤化合物、第2賦形剤化合物および試験タンパク質を使って配合物を調製した。試験タンパク質は、治療用配合物中で使用されるはずの治療用タンパク質、または非治療用配合物中で使用されるはずの非治療用タンパク質をシミュレートすることを意図した。第1賦形剤化合物は、下表5に記載したように、アニオン性および芳香族官能基の両方を有する化合物から選択した。第2賦形剤化合物は、下表5に記載したように、pH6で非イオン性またはカチオン電荷を有し、さらにイミダゾリンまたはベンゼン環を有する化合物から選択した。下記のようにして粘度測定をするために、50mMのヒスチジン塩酸塩緩衝液中でこれらの賦形剤の配合物を調製した。蒸留水中に、1.94gのヒスチジン(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)を溶解し、1Mの塩酸(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)でpHを6.0に調節した後、メスフラスコ中の蒸留水で最終体積の250mLに希釈することにより、ヒスチジン塩酸塩を最初に調製した。その後、個別の第1または第2賦形剤化合物を50mMのヒスチジンHCl中に溶解した。第1および第2賦形剤の組み合わせを、50mMのヒスチジンHCl中に溶解し、得られた溶液のpHを少量の濃水酸化ナトリウムまたは濃塩酸を用いてpH6になるように調節した後、モデルタンパク質を溶解した。賦形剤溶液が上述のように調製されると、試験タンパク質(ウシガンマグロブリン(BGG)(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO))を、約280mg/mLの最終のタンパク質濃度になる比率でそれぞれの試験液に溶解した。賦形剤を含む、50mMヒスチジンHCl中のBGGの溶液を20mLのバイアル中で配合し、オービタルシェーカーテーブル上で、100rpmで一晩震盪させた。その後、BGG溶液を2mLの微量遠心機チューブに移し、IEC MicroMax微量遠心機で、2300rpmで10分間遠心分離を行って混入空気を除去した後、粘度測定を行った。
第1賦形剤化合物、第2賦形剤化合物および試験タンパク質を使って配合物を調製した。試験タンパク質は、治療用配合物中で使用されるはずの治療用タンパク質、または非治療用配合物中で使用されるはずの非治療用タンパク質をシミュレートすることを意図した。第1賦形剤化合物は、下表6に記載したように、アニオン性および芳香族官能基の両方を有する化合物から選択した。第2賦形剤化合物は、下表6に記載したように、pH6で非イオン性またはカチオン電荷を有し、さらにイミダゾリンまたはベンゼン環を有する化合物から選択した。下記のようにして粘度測定をするために、蒸留水中でこれらの賦形剤の配合物を調製した。第1および第2賦形剤の組み合わせを、蒸留水中に溶解し、得られた溶液のpHを少量の濃水酸化ナトリウムまたは濃塩酸を用いてpH6になるように調節した後、モデルタンパク質を溶解した。蒸留水中の賦形剤溶液が調製されると、試験タンパク質(ウシガンマグロブリン(BGG)(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO))を、約280mg/mLの最終のタンパク質濃度になる比率で溶解した。賦形剤を含む、蒸留水中のBGGの溶液を20mLのバイアル中で配合し、オービタルシェーカーテーブル上で、100rpmで一晩震盪させた。その後、BGG溶液を2mLの微量遠心機チューブに移し、IEC MicroMax微量遠心機で、2300rpmで10分間遠心分離を行って混入空気を除去した後、粘度測定を行った。
材料:全ての材料をSigma−Aldrich、St.Louis,MOから購入した。賦形剤化合物およびPEGを使って配合物を調製した。PEGは、治療用配合物中で使用されるはずの治療用ペグ化タンパク質をシミュレートすることを意図した。等容積のPEG溶液と賦形剤の溶液とを混合することにより、このような配合物を調製した。両溶液を、10mMのトリス、135mMのNaCl、1mMのトランスケイ皮酸からなるpH7.3のトリス緩衝液中で調製した。
調製された配合物の粘度測定を、DV−IIT LV円錐平板粘度計(Brookfield Engineering,Middleboro,MA)を使って行った。粘度計はCP−40円錐を備え、3rpmおよび25℃で稼動させた。0.5mLの配合物を粘度計に加え、所定の剪断速度および温度で3分間保温し、続けて20秒間、測定収集した。次に、1分の加熱せん断およびその後の20秒の測定収集からなる2つの追加ステップを行った。その後、収集した3つのデータポイントを平均し、試料の粘度として記録した。
ビーカーに200mLの燐酸塩緩衝食塩水(Aldrichカタログ#P4417)および4gのBSA(Aldrichカタログ#A7906)を加え、磁気撹拌子を使って混合した。次に、400mgのメトキシポリエチレングリコールマレイミド:MW=5,000(Aldrichカタログ#63187)を添加した。反応混合物を室温で一晩反応させた。翌日、20滴の0.1M HClを添加して反応を停止させた。反応生成物をSDS−PAGEおよびSECにより同定した。この結果は、明確にペグ化BSAを示した。反応混合物を、30,000の分画分子量(MWCO)のAmicon遠心管に入れ、数ミリリットルに濃縮した。次に、試料を50mMのヒスチジン緩衝液を使って、pH約6で20倍に希釈し、続けて、高粘度流体が得られるまで濃縮した。280nmでの吸光度を測定し、0.6678のBSAの吸光係数を使うことにより、タンパク質溶液の最終濃度を得た。溶液中のBSAの最終濃度は、342mg/mLという結果であった。
0.5gのBSA(Aldrich A7906)と100mLの緩衝液を混合することにより、pH7.2で、25mMリン酸緩衝液中の5mg/mLのBSA溶液を調製した。次に、1gのメトキシPEGプロピオンアルデヒド:Mw=20,000(JenKem Technology,Plano,TX 75024)を加え、続けて、0.12gのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(Aldrich 156159)を加えた。室温で一晩、反応進行させた。翌日、反応混合物を、トリス緩衝液(10mMのトリス、135mMのNaCl、pH=7.3)で13倍に希釈し、30,000のMWCOのAmicon遠心管を使って、約150mg/mLになるまで濃縮した。
0.5gのリゾチーム(Aldrich L6876)と100mLの緩衝液を混合することにより、pH7.2で、25mMのリン酸緩衝液中のリゾチームの5mg/mL溶液を調製した。次に、1gのメトキシPEGプロピオンアルデヒド:Mw=5,000(JenKem Technology,Plano,TX 75024)を加え、続けて、0.12gのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(Aldrich 156159)を加えた。室温で一晩、反応を進行させた。翌日、反応混合物を、pH7.2の25mMのリン酸緩衝液で49倍に希釈し、30,000のMWCOのAmicon遠心管を使って、濃縮した。280nmでの吸光度を測定し、2.63のリゾチームの吸光係数を使うことにより、タンパク質溶液の最終濃度を得た。溶液中のリゾチームの最終濃度は、140mg/mLであった。
0.3mLのペグ化BSA(上記実施例14由来の)溶液に、6または12mgの賦形剤塩を加えることにより、賦形剤を含むペグ化BSAの配合物を調製した。この溶液を静かに振盪することにより混合し、A10チャネル(100ミクロン深さ)を備えたRheoSense microViscにより500秒−1の剪断速度で粘度を測定した。粘度計測定値は周囲温度で行った。
0.2mLのペグ化BSA(上記実施例15由来の)溶液に、8mgの賦形剤塩を加えることにより、賦形剤としてクエン酸ナトリウム塩を含むペグ化BSAの配合物を調製した。この溶液を静かに振盪することにより混合し、A10チャネル(100ミクロン深さ)を備えたRheoSense microViscにより500秒−1の剪断速度で粘度を測定した。粘度計測定値は周囲温度で行った。結果を表9に示す。この結果は、添加した賦形剤化合物の粘度低減における効果を示している。
0.3mLのペグ化リゾチーム(上記実施例16由来の)溶液に、6mgの賦形剤塩を加えることにより、賦形剤として酢酸カリウムを含むペグ化リゾチームの配合物を調製した。この溶液を静かに振盪することにより混合し、A10チャネル(100ミクロン深さ)を備えたRheoSense microViscにより500秒−1の剪断速度で粘度を測定した。粘度計測定値は周囲温度で行った。結果を次表に示す。この結果は、添加した賦形剤化合物の粘度低減における利点を示している。
賦形剤化合物または2種の賦形剤化合物の組み合わせ、および試験タンパク質を使って配合物を調製した。試験タンパク質は、治療用配合物中で使用されるはずの治療用タンパク質をシミュレートすることを意図した。下記のようにして粘度測定を行うために、これらの配合物を、種々の賦形剤化合物と共に、20mMヒスチジン緩衝液中で調製した。賦形剤の組み合わせを、20mMのヒスチジン(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)に溶解し、得られた溶液のpHを少量の濃水酸化ナトリウムまたは濃塩酸を用いてpH6になるように調節した後、モデルタンパク質を溶解した。この実施例の賦形剤化合物を下表11に記載する。賦形剤溶液が調製されると、試験タンパク質(ウシガンマグロブリン、すなわち「BGG」(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO))を、約280mg/mLの最終タンパク質濃度になる比率で溶解した。賦形剤溶液中のBGGの溶液を5mLの無菌ポリプロピレンチューブ中で配合し、オービタルシェーカーテーブル上で80〜100rpmで一晩震盪した。その後、BGG溶液を2mLの微量遠心機チューブに移し、IEC MicroMax微量遠心機で、2300rpmで約10分間遠心分離を行って混入空気を除去した後、粘度測定を行った。
賦形剤化合物、第2の賦形剤化合物、および試験タンパク質を使って配合物を調製した。試験タンパク質は、治療用配合物中で使用されるはずの治療用タンパク質をシミュレートすることを意図した。第1の賦形剤化合物の賦形剤Aは、局所麻酔剤特性を有する化合物群から選択した。第1の賦形剤の賦形剤Aおよび第2の賦形剤の賦形剤Bを表12に記載する。下記のようにして賦形剤Aおよび賦形剤Bを使って、これらの配合物を20mMヒスチジン緩衝液中で調製し、それらの粘度を測定可能とした。表12に開示の量の賦形剤を、20mMのヒスチジン(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO)に溶解し、得られた溶液のpHを少量の濃水酸化ナトリウムまたは濃塩酸を用いてpH6になるように調節した後、モデルタンパク質を溶解した。賦形剤溶液が調製されると、試験タンパク質(ウシガンマグロブリン(「BGG」)(Sigma−Aldrich、St.Louis,MO))を、約280mg/mLの最終タンパク質濃度になる比率で、賦形剤溶液中に溶解した。賦形剤溶液中のBGGの溶液を5mLの無菌ポリプロピレンチューブ中で配合し、オービタルシェーカーテーブル上で80〜100rpmで一晩震盪した。その後、BGG−賦形剤溶液を2mLの微量遠心機チューブに移し、IEC MicroMax微量遠心機で、2300rpmで約10分間遠心分離を行って混入空気を除去した後、粘度測定を行った。
賦形剤化合物およびPEGを使って配合物を調製した。PEGは、治療用配合物中で使用されるはずの治療用ペグ化タンパク質をシミュレートすることを意図した。また、賦形剤化合物は表13に記載の量で加えた。等容積のPEG溶液と賦形剤の溶液とを混合することにより、これらの配合物を調製した。両溶液は脱イオン水で調製した。
0.25gの固形BGG(Aldrichカタログ番号G5009)と4mlの緩衝液を混合することにより、2種のBGG溶液を調製した。試料Aでは、緩衝液を20mMヒスチジン緩衝液(pH=6.0)とした。試料Bでは、緩衝液を15mg/mlのカフェインを含む20mMヒスチジン緩衝液(pH=6)とした。100rpmに設定したオービタルシェーカー中に試料を置くことにより、固形BGGの溶解を行った。カフェイン賦形剤を含む緩衝液試料がタンパク質をより速く溶解することが観察された。カフェイン賦形剤を含む試料(試料B)では、BGGの完全な溶解は15分で達成された。カフェインを含まない試料(試料A)では、溶解するのに35分を要した。
この実施例は、賦形剤としてのカフェインおよびアルギニンの組み合わせが、BGG溶液の粘度低減に対し、どれほど有益な効果を有するかを示す。0.18gの固形BGG(Aldrichカタログ番号G5009)と0.5mlの20mMヒスチジン緩衝液をpH6で混合することにより、4種のBGG溶液を調製した。それぞれの緩衝液には、下表に記載のように、異なる賦形剤または賦形剤の組み合わせを含めた。前に行った実施例に記載のように溶液の粘度を測定した。結果は、ヒンダードアミン賦形剤、カフェインを、アルギニンなどの既知の賦形剤と組み合わせることができ、組み合わせたものは、それら個別の賦形剤より良好な粘度低減特性を有することを示している
本発明の特定の実施形態が本明細書で開示されてきたが、上記明細書は例示的なものであり、限定するものではない。本発明はその好適な実施形態に言及しながら具体的に示され記載されてきたが、請求項に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、その形態や詳細を様々に変更してよいことを当業者なら理解するであろう。本明細書を再検討することにより、当業者なら本発明の多くの変形例が明らかになるであろう。特に指示がない限り、本明細書および請求項において使用される反応条件、成分量、などを表す全ての数値は、全ての場合において、「約」という語で修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、特に指示がない限り、本明細書に記載される数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化する可能性のある近似値である。
Claims (58)
- タンパク質ならびにヒンダードアミン、アニオン性芳香族化合物、官能化アミノ酸、オリゴペプチド、短鎖有機酸、および低分子量脂肪族ポリ酸からなる群より選択される賦形剤化合物を含む液体配合物であって、前記賦形剤化合物が粘度低減量で添加される液体配合物。
- 前記タンパク質がペグ化タンパク質であり、前記賦形剤化合物が低分子量脂肪族ポリ酸である、請求項1に記載の液体配合物。
- 前記配合物が医薬組成物であり、前記医薬組成物が治療用タンパク質を含み、前記賦形剤化合物が薬学的に許容可能な賦形剤化合物である、請求項1または請求項2に記載の液体配合物。
- 前記配合物が非治療用配合物であり、前記非治療用配合物が非治療用タンパク質を含む、請求項1に記載の液体配合物。
- 前記粘度低減量が、前記配合物の粘度を対照配合物の粘度より低い粘度まで低減させる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の配合物。
- 前記配合物の粘度が、前記対照配合物の粘度より少なくとも約10%低い、請求項5に記載の配合物。
- 前記配合物の粘度が、前記対照配合物の粘度より少なくとも約30%低い、請求項6に記載の配合物。
- 前記配合物の粘度が、前記対照配合物の粘度より少なくとも約50%低い、請求項7に記載の配合物。
- 前記配合物の粘度が、前記対照配合物の粘度より少なくとも約70%低い、請求項8に記載の配合物。
- 前記配合物の粘度が、前記対照配合物の粘度より少なくとも約90%低い、請求項9に記載の配合物。
- 前記粘度が約100cP未満である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の配合物。
- 前記粘度が約50cP未満である、請求項11に記載の配合物。
- 前記粘度が約20cP未満である、請求項12に記載の配合物。
- 前記粘度が約10cP未満である、請求項13に記載の配合物。
- 前記賦形剤化合物が、5000Da未満の分子量を有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の配合物。
- 前記賦形剤化合物が、1500Da未満の分子量を有する、請求項15に記載の配合物。
- 前記賦形剤化合物が、500Da未満の分子量を有する、請求項16に記載の配合物。
- 前記配合物が、少なくとも約25mg/mLの前記タンパク質を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の配合物。
- 前記配合物が、少なくとも約100mg/mLの前記タンパク質を含む、請求項18に記載の配合物。
- 前記配合物が、少なくとも約200mg/mLの前記タンパク質を含む、請求項19に記載の配合物。
- 前記配合物が、少なくとも約300mg/mLの前記タンパク質を含む、請求項20に記載の配合物。
- 約5mg/mL〜約300mg/mLの前記賦形剤化合物を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の配合物。
- 約10mg/mL〜約200mg/mLの前記賦形剤化合物を含む、請求項22に記載の配合物。
- 約20mg/mL〜約100mg/mLを含む、請求項23に記載の配合物。
- 約25mg/mL〜約75mg/mLの前記賦形剤化合物を含む、請求項24に記載の配合物。
- 前記配合物が、前記対照配合物に比べて、向上した安定性を有する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の配合物。
- 前記賦形剤化合物が、ヒンダードアミンである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の配合物。
- 前記ヒンダードアミンが、カフェイン、テオフィリン、チラミン、プロカイン、リドカイン、イミダゾール、アスパルテーム、サッカリン、およびアセスルファムカリウムからなる群から選択される、請求項27に記載の配合物。
- 前記ヒンダードアミンが、カフェインである、請求項28に記載の配合物。
- 前記ヒンダードアミンが、局所注射可能な麻酔化合物である、請求項27に記載の配合物。
- 前記ヒンダードアミンが、独立した薬理学的性質を有する、請求項27に記載の配合物。
- 前記ヒンダードアミンが、独立した薬理効果を有する量で前記配合物中に存在する、請求項31に記載の配合物。
- 前記独立した薬理活性が、局所麻酔活性である、請求項31に記載の配合物。
- 前記ヒンダードアミンが、治療有効量未満の量で前記配合物中に存在する、請求項31に記載の配合物。
- 前記独立した薬理活性を有するヒンダードアミンが、前記配合物の粘度をさらに低減させる第2の賦形剤化合物と組み合わされる、請求項31に記載の配合物。
- 前記第2の賦形剤化合物が、カフェイン、テオフィリン、チラミン、プロカイン、リドカイン、イミダゾール、アスパルテーム、サッカリン、およびアセスルファムカリウムからなる群から選択される、請求項35に記載の配合物。
- 防腐剤、界面活性剤、糖類、多糖類、アルギニン、プロリン、ヒアルロニダーゼ、安定剤、および緩衝剤からなる群より選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載の配合物。
- 治療を必要としている哺乳動物の疾患または障害の治療方法であって、
前記哺乳動物に液体治療用配合物を投与することを含み、前記液体治療用配合物が治療有効量の治療用タンパク質を含み、前記液体治療用配合物がヒンダードアミン、アニオン性芳香族化合物、官能化アミノ酸、オリゴペプチド、短鎖有機酸、および低分子量脂肪族ポリ酸からなる群より選択される薬学的に許容可能な賦形剤化合物をさらに含み、
前記治療用配合物が前記障害の処置に効果的である方法。 - 前記治療用タンパク質がペグ化タンパク質であり、前記賦形剤化合物が低分子量脂肪族ポリ酸である、請求項38に記載の方法。
- 前記賦形剤化合物がヒンダードアミンである、請求項38または請求項39に記載の方法。
- 前記ヒンダードアミンが、局所注射可能な麻酔化合物である、請求項40に記載の方法。
- 前記治療用配合物が、皮下注射により投与される、請求項38〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療用配合物が、筋肉内注射により投与される、請求項38〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療用配合物が、静脈内注射により投与される、請求項38〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記賦形剤化合物が、粘度低減量で前記治療用配合物中に存在し、前記粘度低減量が、前記治療用配合物の粘度を対照配合物の粘度未満の粘度に低減させる、請求項38〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療用配合物が、前記対照配合物に比べて、向上した安定性を有する、請求項38〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記賦形剤化合物が、実質的に純粋である、請求項38〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 疼痛低減を必要としている哺乳動物における治療用タンパク質の注射部位での疼痛を低減する方法であって、
注射による液体治療用配合物を投与することを含み、前記治療用配合物が治療有効量の前記治療用タンパク質を含み、
前記配合物が、局所注射可能な麻酔化合物からなる群より選択される薬学的に許容可能な賦形剤化合物をさらに含み、
前記薬学的に許容可能な賦形剤化合物が粘度低減量で前記配合物に添加され、
前記哺乳動物が、前記賦形剤化合物を含む前記治療用配合物の投与で、対照治療用配合物の投与の場合より疼痛を感じるのが少なくなり、前記対照治療用配合物は前記賦形剤化合物を含まず、それ以外は前記治療用配合物と同じである方法。 - 液体タンパク質配合物の安定性を向上させる方法であって、
治療用タンパク質ならびにヒンダードアミン、アニオン性芳香族化合物、官能化アミノ酸、オリゴペプチド、および短鎖有機酸、および低分子量脂肪族ポリ酸からなる群より選択される賦形剤化合物を含む液体タンパク質配合物を調製することを含み、
前記液体タンパク質配合物が、対照液体タンパク質配合物に比べて、向上した安定性を示し、前記対照液体タンパク質配合物は前記賦形剤化合物を含まず、それ以外は前記液体タンパク質配合物と同じである方法。 - 前記液体タンパク質配合物の安定性が、冷蔵状態安定性である、請求項49に記載の方法。
- 前記液体タンパク質配合物の安定性が、室温安定性または高温安定性である、請求項49に記載の方法。
- タンパク質ならびにヒンダードアミン、アニオン性芳香族化合物、官能化アミノ酸、オリゴペプチド、および短鎖有機酸、および低分子量脂肪族ポリ酸からなる群より選択される賦形剤化合物を含む液体配合物であって、タンパク質拡散相互作用パラメータkD、または第二ビリアル係数B22で測定して、前記賦形剤化合物が改善されたタンパク質−タンパク質相互作用特性をもたらす液体配合物。
- 前記配合物が治療用配合物であり、前記治療用配合物が治療用タンパク質を含む、請求項52に記載の液体配合物。
- 前記配合物が非治療用配合物であり、前記非治療用配合物が非治療用タンパク質を含む、請求項52に記載の液体配合物。
- タンパク質関連プロセスを改善する方法であって、請求項1〜37および50〜54のいずれか1項に記載の液体配合物を用意すること、およびそれを処理方法で用いることを含む方法。
- 前記液体配合物が治療用配合物であり、前記治療用配合物が治療用タンパク質を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記液体配合物が非治療用配合物であり、前記非治療用配合物が非治療用タンパク質を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記処理方法が、濾過、圧送、混合、遠心分離、膜分離、凍結乾燥、およびクロマトグラフィーからなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
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