JP2020083811A - 1,5−アンヒドロフルクトース誘導体を含むampk活性化剤 - Google Patents
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[1] 1,5-アンヒドロフルクトース誘導体を含む、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)活性化剤。
[2] 1,5-アンヒドロフルクトース誘導体が、1,5-アンヒドロフルクトースのデオキシ体又はエノン体である、上記[1]に記載のAMPK活性化剤。
[3] 1,5-アンヒドロフルクトース誘導体が、3-デオキシ-1,5-アンヒドロフルクトース又は6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-オンである、上記[1]又は[2]に記載のAMPK活性化剤。
[4] 上記[1]〜[3]のいずれかに記載のAMPK活性化剤を含む、AMPK活性化が有効な疾患若しくは状態の治療又は予防のための医薬。
本発明は、1,5-アンヒドロフルクトース誘導体を含む、AMP活性化プロテインキナーゼ活性化剤に関する。AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、α、β、及びγの3つのサブユニットから構成されるヘテロ三量体であり、αサブユニット(α鎖)の172番目のスレオニンにてAMPKキナーゼ(AMPKK)によりリン酸化されることによって活性化される。活性化されたAMPKは、下流の様々な生体因子をリン酸化により活性化又は抑制し、下流のシグナル伝達を誘導又は阻害する。
(a)R1及びR2のいずれか一方が水酸基又はアシルオキシ基であり、他方が水素原子であり;R3及びR4がそれぞれ独立に水素原子又はフッ素原子を示し;式中の----は単結合又は二重結合を示し、----が二重結合を示す場合にはR1及びR4は存在せず;R5及びR6が水素原子であり;R7が-CH2-OR8であり、R8が水素原子、アルキル基、又はアシル基を示すか、あるいはR8はR6と結合して-R8-R6-となって単結合を示す場合;及び
(b)R2が水素原子又はフッ素原子であり;R3が水素原子又はフッ素原子であり;式中の----が二重結合を示し;R5及びR6が水素原子であり;R7が-CH2-OR8であり、R8が水素原子又はアシル基を示すか、あるいはR8はR6と結合して-R8-R6-となって単結合を示す場合を挙げることができる。
(c)R2が水素原子であり;R3が水素原子又はフッ素原子であり;式中の----が二重結合を示し;R5及びR6が水素原子であり;R7が-CH2-OR8であり、R8が水素原子又はアシル基を示すか、あるいはR8はR6と結合して-R8-R6-となって単結合を示す場合;及び
(d)R2が水素原子であり;R3が水素原子又はフッ素原子であり;式中の----が二重結合を示し;R5が水素原子であり;R7が-CH2-OR8であり、R8がR6と結合して-R8-R6-となって単結合を示す場合を挙げることができる。もっとも、好ましい組み合わせはこれらに限定されることはない。
(e)R11及びR12のいずれか一方が水酸基又はアシルオキシ基であり、他方が水素原子であり;R13が水素原子又はフッ素原子であり;R14がアシル基であり;R15及びR16がそれぞれ独立に水素原子又はフッ素原子であり;R17が-CH2-OR18であり、R18が水素原子、アルキル基、又はアシル基である場合を挙げることができ、さらに好ましい組み合わせとしては、
(f)R11及びR12のいずれか一方がアシルオキシ基であり、他方が水素原子であり;R13が水素原子であり;R14がアシル基であり;R15及びR16が水素原子であり;R17が-CH2-OR18であり、R18が水素原子、アルキル基、又はアシル基である場合を挙げることができる。もっとも、好ましい組み合わせはこれらに限定されることはない。
1,5-アンヒドロフルクトース(1,5-AF)の3-デオキシ体(3-デオキシ-1,5-アンヒドロフルクトース)、及び1,5-AFのエノン体(6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-オン)の合成を行った。
3-デオキシ体(化合物9)
1H NMR(600MHz, CDCl3): δ 2.50(dd,1H), 2.98(dd,1H), 3.54-3.59(m,1H), 3.85-3.97(m,2H), 3.99(d,1H), 4.15(d,1H), 4.19-4.25(m,1H).
エノン体(化合物10)
1H NMR(600MHz, CDCl3): δ 2.50(dd,1H), 3.78-3.82(m,1H), 3.85-3.88(m,1H), 4.18(dd,1H), 4.34(d,1H), 4.45-4.47(m,1H), 6.24(dd,1H), 7.01(d,1H).
1,5-AFの3-デオキシ体のAMPKリン酸化活性を、1,5-AFと比較して評価した。
具体的には、培養血管内皮細胞(Lonza社)を6ウェルディッシュ(Thermo Fisher Scientific社)に1×106細胞/ウェルで播種した。播種後、一晩静置した。次にopti-MEM(Thermo Fisher Scientific社)に培地交換し、2時間後に1,5-AF、又は1,5-AF誘導体である3-デオキシ体(最終濃度0〜0.1mg/ml)を添加した。1〜2時間後に培地を除き、冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。冷PBSを完全に除いたあと、タンパク質溶解剤(界面活性剤、2-メルカプトエタノールを含む)を200μL加えた。得られた200μLの細胞溶解液を用いてウェスタンブロット法にてリン酸化AMPKを検出した。一次抗体には抗ヒトリン酸化AMPK抗体(CST社)を用いた。検出にはEz-Capture MG(アトー社)を用いた。バンドの定量にはImageJソフトを用いた。
1,5-AFの3-デオキシ体とエノン体のAMPKリン酸化活性を評価した。
具体的には、培養血管内皮細胞(Lonza社)を6ウェルディッシュ(Thermo Fisher Scientific社)に1×106細胞/ウェルで播種した。播種後、一晩静置した。次にopti-MEM(Thermo Fisher Scientific社)に培地交換し、2時間後に1,5-AF誘導体である3-デオキシ体又はエノン体(最終濃度0〜0.1mg/ml)を添加した。1〜2時間後に培地を除き、冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。冷PBSを完全に除いたあと、タンパク質溶解剤(界面活性剤、2-メルカプトエタノールを含む)を200μL加えた。得られた200μLの細胞溶解液を用いてウェスタンブロット法にてリン酸化AMPKを検出した。一次抗体には抗ヒトリン酸化AMPK抗体(CST社)を用いた。検出にはEz-Capture MG(アトー社)を用いた。バンドの定量にはImageJソフトを用いた。なお、対照には、1,5-AF誘導体の調製に用いた溶媒を用いた。
1,5-AF(240mg)をヒト健常被験体(健常ボランティア)に経口投与した。経口投与前と、経口投与の15分後に、被験体の血中GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)を測定した。測定結果の一例として、経口投与前の血中GLP-1濃度が2.7 pmol/L、経口投与後の血中GLP-1濃度が3.8 pmol/Lであった。
測定の結果、複数の被験体において1,5-AFのGLP-1分泌促進活性が示された。
1,5-AFを加えた通常食餌(1,5-AF(+))又は1,5-AFを加えない通常食餌(1,5-AF(-))を、健常ラットに与えて飼育し、1,5-AF摂取量、体重、脂肪量、及び血中成分量を経時的に測定した。
1,5-AF摂取量(g/day/動物)の平均(各週の7日間分の1,5-AF摂取量の個体間平均値)は以下のとおりである。
また血液分析結果を表2に示す。
1,5-AF(320mg)をヒト健常被験体に経口投与した。経口投与前と、経口投与の2時間後に、被験体の空腹時インスリン値(μU/mL)及び空腹時血糖値(mg/dL)を測定した。以下の式に従ってHOMA-βを算出した。HOMA-β<30%はインスリン分泌低下を示す。
HOMA-β=(空腹時インスリン値 x 360)/(空腹時血糖値-63)
測定結果の一例として、経口投与前のHOMA-βが60.7、経口投与後のHOMA-βが91.4であった。
1,5-AFの投与により、インスリン分泌が促進されたことが示された。
1,5-AFを培養マウス膵臓β細胞に1μg/mL又は10μg/mLで添加して培養し、上清中のインスリン濃度を経時的に測定した。対照として1,5-AFを添加せずに同様の試験を行った。
結果を図4に示す。1,5-AFの投与によりインスリン分泌が促進された。1,5-AFは、膵臓β細胞を直接刺激し、AMPK活性化を介してインスリン分泌を促進することが示された。
1,5-AF(38.5 mg/day/kg体重)を3日間連続で健常ラットに腹腔内投与し(1,5-AF前投与)、その後、脳血管網結紮閉塞を行った。死亡後、ラットから取り出した脳を観察した結果を図5に示す。図5中の脳の写真の左側半分に見られる白色部分は虚血脳神経細胞壊死巣である。
図5に示されるように、1,5-AFの前投与により虚血脳神経細胞壊死巣が顕著に縮小し、虚血耐性が向上した。
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