JP2019530431A - キメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片を含むキメラ抗原受容体(CAR)が開示される。そのようなCARを含む組成物、ならびにその使用および使用方法も開示される。【選択図】図1
Description
本発明は、キメラ抗原受容体群(CARs)、CARをコードする核酸およびCARを発現する細胞、ならびにそれらの医学的使用に関する。
遺伝子修飾T細胞での免疫療法は、血液悪性腫瘍の処置に大いに期待できる。キメラ抗原受容体群(CARs)の付加は、腫瘍特異的T細胞を生成するための特に有用な手法であることが証明されている。
基本的なCARは、一本鎖可変断片(scFV)または組換え親和性リガンドのいずれかに由来するエクトドメインと、構造ヒンジ領域と、膜貫通ドメインと、CD3ζに由来するシグナル伝達ドメインを有し、追加の共刺激分子を有するまたは有さない、細胞質ドメインとで構成される。
CAR−T細胞は、CD19陽性血液悪性腫瘍を処置する初期臨床研究には成功したが、固形腫瘍におけるCARの成功は、固有の腫瘍関連抗原の欠如、腫瘍部位へのT細胞の不十分なホーミング、および固形腫瘍の免疫抑制微小環境を克服することができないことにより、大きく阻まれてきた。
GPC3(グリピカン3、これはDGSX、GTR2−2、MXR7、OCI−5、SDYS、SGB、SGBSおよびSGBS1としても公知)は、ヘパラン硫酸プロテオグリカンのグリピカンファミリーの細胞表面タンパク質である。GPC3は、正常な成人の肝臓組織では発現されないが、肝細胞癌では発現される(Shirakawaら、2009 Intl J Oncol 34:649〜656;Hoら、2011 Eur J Cancer 47(3):333〜338)。GPC3発現は、他のがん、例えば、メラノーマ、卵巣明細胞癌、卵黄嚢腫瘍、神経芽腫、肝芽腫およびウィルムス腫瘍細胞においても観察されている(Hoら、2011 Eur J Cancer 47(3):333〜338)。したがって、GPC3は、がん治療の標的候補である。
欧州特許第2995682号A1、Gaoら、Clin Cancer Res 20(24):6418〜6428、およびWO2016/049459A1には、GPC3結合ドメインを含むCAR、および前記CARを含む細胞が開示されている。
本発明は、望ましいまたは改善された特性を有するキメラ抗原受容体群(CARs)、およびそのようなCARを発現する細胞を提供する。
本発明は、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片を含むキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。一部の実施形態では、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片は、配列番号16、58または59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、CARは、CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列をさらに含む。一部の実施形態では、CARは、4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列をさらに含む。一部の実施形態では、CARは、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列を含む。一部の実施形態では、CARは、配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列を含む。
一部の実施形態では、CARは、二量体形成ドメインをさらに含む。一部の実施形態では、二量体形成ドメインは、誘導性二量体形成ドメインである。一部の実施形態では、二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、CARは、CD28、CD8α若しくはCD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれらに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、CARは、配列番号11、10若しくは57のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる膜貫通ドメインを含む。
一部の実施形態では、CARは、ヒンジ領域をさらに含む。一部の実施形態では、ヒンジ領域は、ヒトIgG1ヒンジ領域であるか、またはヒトIgG1ヒンジ領域に由来する。一部の実施形態では、ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、CARは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含む抗原結合ドメインを含む。
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含む抗原結合ドメインを含む。
一部の実施形態では、CARは、
配列番号48のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号52のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含む抗原結合ドメインを含む。
配列番号48のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号52のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含む抗原結合ドメインを含む。
別の態様では、本発明は、表1に示されるA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L若しくはM、または表3に示されるV、W、X、Z、AA、BB、CC、DD、EE、FF、GG、HH、II、JJ、KK、LL若しくはMMのうちのいずれか1つに従う、キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
一部の態様では、本発明は、配列番号22、23、24、25、26、27、28、29、38、39、40、41、42、81、83、84、85、86、88、89、90、92、93、94、95、96、97または98のアミノ酸配列に対して少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
一部の態様では、本発明は、配列番号30、31、32、33、34、35、36、37、43、44、45、46、47、62、64、65、66、67、69、70、71、73、74、75、76、77、78または79のアミノ酸配列に対して少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。
別の態様では、本発明は、GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、GPC3結合ドメインと、ヒンジ領域と、膜貫通ドメインと、シグナル伝達ドメインとを含み、前記ヒンジ領域が、ヒトIgG1ヒンジ領域であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記膜貫通ドメインが、CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、CARを提供する。
一部の実施形態では、ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
別の態様では、本発明は、GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、GPC3結合ドメインと、膜貫通ドメインと、シグナル伝達ドメインと、誘導性二量体形成ドメインとを含む、CARを提供する。
一部の実施形態では、二量体形成ドメインは、F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、本発明に係るCARは、二量体形成ドメインを含み、前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、本発明に係るCARは、二量体形成ドメインを含み、前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
別の態様では、本発明は、GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、GPC3結合ドメインと、膜貫通ドメインと、シグナル伝達ドメインとを含み、前記シグナル伝達ドメインが共刺激配列を含み、前記共刺激配列が、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、CARを提供する。
一部の実施形態では、本発明に係るCARは、共刺激配列を含むシグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激ドメインは、配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、本発明に係るCARは、共刺激配列を含むシグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激配列は、CD28Bの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、本発明に係るCARは、共刺激配列を含むシグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激配列は、4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、本発明に係るCARは、共刺激配列を含むシグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激配列は、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、本発明に係るCARは、共刺激配列を含むシグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激配列は、配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
別の態様では、本発明は、GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、本明細書中の表1に示されるA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、LまたはMのいずれか1つに従うCARを提供する。
別の態様では、本発明は、GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、配列番号38、39、40、22、23、41、42、24、25、26、27、28または29のアミノ酸配列に対して少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、CARを提供する。
別の態様では、本発明は、GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、配列番号43、44、45、30、31、46、47、32、33、34、35、36または37のアミノ酸配列に対して少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、CARを提供する。
別の態様では、本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明に係る核酸を含むベクターを提供する。
別の態様では、本発明は、本発明に係る核酸を含むベクターを提供する。
別の態様では、本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)、核酸またはベクターを含む、細胞を提供する。
別の態様では、本発明は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を産生する方法であって、本発明に係る核酸またはベクターを細胞に導入するステップと、前記細胞による前記核酸またはベクターの発現に好適な条件下で前記細胞を培養するステップとを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を産生する方法であって、本発明に係る核酸またはベクターを細胞に導入するステップと、前記細胞による前記核酸またはベクターの発現に好適な条件下で前記細胞を培養するステップとを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明に係る方法により得られる、または得ることができる細胞を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)、核酸または細胞と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)、核酸または細胞と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、疾患または障害を処置または予防する方法における使用のための、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)、核酸、ベクター、細胞または医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)、核酸、ベクター、細胞または医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、疾患または障害を処置または予防する方法であって、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)、核酸、ベクター、細胞または医薬組成物の治療または予防有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)、核酸またはベクターを、発現するかまたは含むように修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法を提供する。
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)、核酸またはベクターを、発現するかまたは含むように修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、本発明に係る核酸またはベクターを前記少なくとも1つのT細胞に導入することによって修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法を提供する。
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、本発明に係る核酸またはベクターを前記少なくとも1つのT細胞に導入することによって修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法を提供する。
本発明に係る、使用のためのCAR、核酸、ベクター、細胞若しくは医薬組成物、使用または方法の一部の実施形態では、疾患または障害は、がんである。一部の実施形態では、がんは、GPC3発現がんまたはEpCAM発現がんである。一部の実施形態では、GPC3発現がんまたはEpCAM発現がんは、肝細胞癌である。
別の態様では、本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体(CAR)、核酸、ベクター、細胞または医薬組成物の所定量を含む、部品キットを提供する。
CD226
CD226(DNAM−1、PTA1、TLiSA1としても公知)は、ヒトにおいてCD226遺伝子によりコードされるタンパク質である。CD226は、ナチュラルキラー(NK)細胞、血小板、単球(樹状細胞およびマクロファージ)およびT細胞などの様々な細胞型の細胞表面で発現される、約65KDaの膜貫通糖タンパク質である。
CD226(DNAM−1、PTA1、TLiSA1としても公知)は、ヒトにおいてCD226遺伝子によりコードされるタンパク質である。CD226は、ナチュラルキラー(NK)細胞、血小板、単球(樹状細胞およびマクロファージ)およびT細胞などの様々な細胞型の細胞表面で発現される、約65KDaの膜貫通糖タンパク質である。
CD226のリガンドは、CD112(ネクチン−2としても公知)およびCD155(ポリオウイルス受容体、PVR、としても公知)である。
研究は、CD226は、CD155およびCD112を発現する腫瘍細胞のNK細胞媒介殺滅を誘発することを明らかにした(Bottinoら、2003 J Exp Med 198:1829〜1839)。CD226は、CD4+およびCD8+T細胞の共刺激も促進し、非プロフェッショナル抗原提示細胞によるCD8+T細胞の活性化を促進することができる(Gilfillanら、2008 J Exp Med 205:2965〜2973)。
研究は、CD226は、CD155およびCD112を発現する腫瘍細胞のNK細胞媒介殺滅を誘発することを明らかにした(Bottinoら、2003 J Exp Med 198:1829〜1839)。CD226は、CD4+およびCD8+T細胞の共刺激も促進し、非プロフェッショナル抗原提示細胞によるCD8+T細胞の活性化を促進することができる(Gilfillanら、2008 J Exp Med 205:2965〜2973)。
IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)は、CD112およびCD155への結合についてCD226と競合する共抑制性免疫受容体である(Lozanoら、2012 J Immunol 188(8):3869〜3875)。TIGITが抗腫瘍性のおよび他のCD8+T細胞依存性慢性免疫応答を阻害することも明らかにされており、これは、TIGITがCD226ホモ二量体形成を減じることを含みうる(Johnstonら、2014 Cancer Cell 26:923〜937)。
キメラ抗原受容体群
本発明は、キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)も提供される。
本発明は、キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)も提供される。
キメラ抗原受容体群(CARs)は、抗原結合機能とT細胞活性化機能の両方を提供する、一群の組換え受容体分子である。CAR構造および工学技術は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Dottiら、Immunol Rev(2014)257(1)において概説されている。
CARは、膜貫通ドメインに連結された抗原結合ドメインとシグナル伝達ドメインとを含む。任意選択のヒンジドメインは、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間の離隔をもたらすことができ、可動性リンカーとしての機能を果すことができる。
CARの抗原結合ドメインは、CARが標的化される抗原に特異的な抗体の抗原結合領域に基づきうる。例えば、CARの抗原結合ドメインは、標的タンパク質と特異的に結合する抗体の相溶性決定領域(CDR)についてのアミノ酸配列を含みうる。CARの抗原結合ドメインは、標的タンパク質と特異的に結合する抗体の軽鎖および重鎖可変領域アミノ酸配列を含んでいてもよいし、またはそれからなっていてもよい。抗原結合ドメインは、抗体の軽鎖および重鎖可変領域アミノ酸配列の配列を含む一本鎖可変断片(scFv)として提供されていてもよい。CARの抗原結合ドメインは、リガンド:受容体結合などの他のタンパク質:タンパク質相互作用に基づいて抗原を標的とすることができ、例えば、IL−13Rα2を標的とするCARが、IL−13に基づく抗原結合ドメインを使用して開発された(例えば、Kahlonら、2004 Cancer Res 64(24):9160〜9166を参照されたい)。
膜貫通ドメインは、CARの抗原結合ドメインとシグナル伝達ドメイン間に提供される。膜貫通ドメインは、CARを発現する細胞の細胞膜へのCARの固定化をもたらし、抗原結合ドメインは細胞外空間内にあり、シグナル伝達ドメインはその細胞の内部にある。CARの膜貫通ドメインは、CD3−ζ、CD4、CD8またはCD28の膜貫通領域配列に由来することもある。
シグナル伝達ドメインは、T細胞の活性化を可能にする。CARシグナル伝達ドメインは、CAR発現T細胞のリン酸化および活性化のための免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフ(ITAM)を提供する、CD3−ζの細胞内ドメインのアミノ酸配列を含んでいてもよい。FcγRIのITAM含有領域を含むドメインなどの、他のITAM含有タンパク質の配列を含むシグナル伝達ドメインも、CARsに用いられてきた(Haynesら、2001 J Immunol 166(1):182〜187)。CD3−ζの細胞内ドメインに由来するシグナル伝達ドメインを含むCARは、第一世代CARsと呼ばれることが多い。
CARsのシグナル伝達ドメインは、標的タンパク質との結合時にCAR発現T細胞の活性化を助長するための、共刺激分子のシグナル伝達ドメインに由来する共刺激配列も含んでいてもよい。好適な共刺激分子としては、CD28、OX40、4−1BB、ICOSおよびCD27が挙げられる。追加の共刺激配列を含むシグナル伝達ドメインを有するCARは、第二世代CARsと呼ばれることが多い。
一部の事例では、CARsは、異なる細胞内シグナル伝達経路の共刺激をもたらすように改変される。例えば、CD28共刺激に関連するシグナル伝達は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(P13K)経路を優先的に活性化し、これに対して4−1BB媒介シグナル伝達は、TNF受容体関連因子(TRAF)アダプタータンパク質を介する。したがって、CARのシグナル伝達ドメインは、1つより多くの共刺激分子のシグナル伝達ドメインに由来する共刺激配列を含有する。複数の共刺激配列を有するシグナル伝達ドメインを含むCARは、第三世代CARsと呼ばれることが多い。
任意選択のヒンジ領域は、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間の離隔をもたらすことができ、可動性リンカーとしての機能を果すことができる。ヒンジ領域は、結合部分を異なる方向に配向させる可動性ドメインであることがある。ヒンジ領域は、IgG1に由来することもあり、または免疫グロブリンのCH2CH3領域に由来することもある。
抗原結合ドメイン
本発明のキメラ抗原受容体(CAR)は、抗原結合ドメインを含む。
本発明のCARの抗原結合ドメインは、好ましくは、標的分子、例えば標的タンパク質、への特異的結合を提示する。「特異的結合」は、非特異的でない相互作用である。特異的結合は、ファンデルワールス力、静電相互作用、水素結合および疎水性相互作用などの、非共有結合性相互作用により媒介される。本発明のCARの抗原結合ドメインは、標的分子に対する抗体に由来することもあり、または他の標的分子結合剤、例えば、標的分子結合ペプチド若しくは核酸アプタマー、リガンド若しくは他の分子に由来することもある
抗原結合ドメインは、任意の標的分子に指向されうる。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、その発現がまたは発現の上方調節が疾患または障害と正の関連を示す、抗原タンパク質と結合することができる。すなわち、標的タンパク質は、疾患または障害のマーカーでありうる。
本発明のキメラ抗原受容体(CAR)は、抗原結合ドメインを含む。
本発明のCARの抗原結合ドメインは、好ましくは、標的分子、例えば標的タンパク質、への特異的結合を提示する。「特異的結合」は、非特異的でない相互作用である。特異的結合は、ファンデルワールス力、静電相互作用、水素結合および疎水性相互作用などの、非共有結合性相互作用により媒介される。本発明のCARの抗原結合ドメインは、標的分子に対する抗体に由来することもあり、または他の標的分子結合剤、例えば、標的分子結合ペプチド若しくは核酸アプタマー、リガンド若しくは他の分子に由来することもある
抗原結合ドメインは、任意の標的分子に指向されうる。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、その発現がまたは発現の上方調節が疾患または障害と正の関連を示す、抗原タンパク質と結合することができる。すなわち、標的タンパク質は、疾患または障害のマーカーでありうる。
標的タンパク質は、好ましくは、標的タンパク質を発現する細胞の表面で発現される。
一部の実施形態では、標的タンパク質は、免疫応答、例えば、細胞媒介免疫応答、例えば細胞傷害性免疫応答を指向させることが所望される、細胞、または組織の細胞により発現される。
一部の実施形態では、標的タンパク質は、免疫応答、例えば、細胞媒介免疫応答、例えば細胞傷害性免疫応答を指向させることが所望される、細胞、または組織の細胞により発現される。
一部の実施形態では、標的タンパク質は、感染性疾患、自己免疫疾患、またはがんと関連する。一部の実施形態では、標的タンパク質は、感染病原体に感染した細胞、自己免疫エフェクター細胞(すなわち、自己免疫病態のエフェクター)、またはがん細胞により発現される。一部の実施形態では、標的タンパク質は、感染病原体(例えば、ウイルス性または細胞内病原体)による感染に応答して、細胞により発現されるか、または細胞において発現が上方調節される。一部の実施形態では、標的タンパク質は、自己免疫エフェクター細胞(例えば、自己反応性T細胞)により発現されるか、またはそのような細胞において発現が上方調節される。一部の実施形態では、標的タンパク質は、がん細胞、例えば、腫瘍の細胞により発現されるか、またはそのような細胞において発現が上方調節される。
一部の実施形態では、本発明に係るCARの抗原結合ドメインは、その全体が参照により本明細書に援用される、Sadelainら、2013、Cancer Discov 3(4):388〜398の表1に開示されている標的分子:α−葉酸受容体、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33 CD38、CD44v7/8、CEA、EGFRvIII、EGP−2、EGP−40、EphA2、erb−B2、erb−B 2、3、4、FBP、胎児アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、Her−2、HMW−MAA、IL−11Rα、IL−13R−α2、KDR、κ−軽鎖、ルイスY、L1−細胞接着分子、MAGE−A1、メソセリン、マウスCMV感染細胞、MUC1、MUC16、NKG2D、NY−ESO−1、癌胎児性抗原(h5T4)、PSCA、PSMA、ROR1、mAbによりIgEを標的とするもの、TAG−72、VEGF−R2、およびビオチン化分子、から選択される標的分子に指向されうる。
抗原結合ドメインは、標的分子に対して向けられた抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含んでいてもよい。重鎖および軽鎖可変領域配列は、いずれの好適な形式で提供されていてもよいが、抗原結合ドメインをCARの他のドメインと連結させることができることを条件とする。本発明の抗原結合ドメインに関連して企図される形式は、Carter、Nat.Rev.Immunol 2006、6:343〜357に記載されているもの、例えば、scFv、dsFV、(scFv)2、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Fab、ミニボディ、およびF(ab)2形式を含む。
一部の実施形態では、重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列は、CAR内に特定の相対的配向で提供されていてもよい。一部の実施形態では、重鎖可変領域配列は、軽鎖可変領域配列のN末端側にあることがある。一部の実施形態では、軽鎖可変領域配列は、重鎖可変領域配列のN末端側にあることがある。
一部の実施形態では、標的分子結合ドメインは、重鎖可変領域配列と軽鎖可変領域配列とを含む一本鎖可変断片(scFv)を含むこともあり、またはそのようなscFvからなることもある。一部の実施形態では、重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列は、可動性リンカー配列により連結されている。可動性リンカー配列は、当業者には公知であり、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Chenら、Adv Drug Deliv Rev(2013)65(10):1357〜1369に記載されている。一部の実施形態では、可動性リンカー配列は、セリンおよびグリシン残基を含む。一部の実施形態では、可動性リンカー配列は、1〜100、5〜50、10〜30、または12〜20個のアミノ酸残基を含む。
一部の実施形態では、標的タンパク質は、GPC3である。すなわち、一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、GPC3結合ドメインである。
GPC3(グリピカン3、これはDGSX、GTR2−2、MXR7、OCI−5、SDYS、SGB、SGBSおよびSGBS1としても公知)は、ヘパラン硫酸プロテオグリカンのグリピカンファミリーの細胞表面タンパク質である。GPC3は、正常な成人の肝臓組織では発現されないが、肝細胞癌では発現される(Shirakawaら、2009 Intl J Oncol 34:649〜656;Hoら、2011 Eur J Cancer 47(3):333〜338)。GPC3発現は、他のがん、例えば、メラノーマ、卵巣明細胞癌、卵黄嚢腫瘍、神経芽腫、肝芽腫およびウィルムス腫瘍細胞においても観察されている(Hoら、2011 Eur J Cancer 47(3):333〜338)。したがって、GPC3は、がん治療の標的候補である。
GPC3(グリピカン3、これはDGSX、GTR2−2、MXR7、OCI−5、SDYS、SGB、SGBSおよびSGBS1としても公知)は、ヘパラン硫酸プロテオグリカンのグリピカンファミリーの細胞表面タンパク質である。GPC3は、正常な成人の肝臓組織では発現されないが、肝細胞癌では発現される(Shirakawaら、2009 Intl J Oncol 34:649〜656;Hoら、2011 Eur J Cancer 47(3):333〜338)。GPC3発現は、他のがん、例えば、メラノーマ、卵巣明細胞癌、卵黄嚢腫瘍、神経芽腫、肝芽腫およびウィルムス腫瘍細胞においても観察されている(Hoら、2011 Eur J Cancer 47(3):333〜338)。したがって、GPC3は、がん治療の標的候補である。
GPC3結合ドメインは、GPC3ポリペプチドと結合することができる。GPC3結合ドメインが結合することができるGPC3ポリペプチドは、ヒトGPC3遺伝子によりまたは非ヒト動物におけるその相同遺伝子によりコードされるアミノ酸配列を含んでいてもよいし、またはそれからなっていてもよい。非ヒト動物は、非ヒト哺乳動物(例えば、ウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他の齧歯類動物(齧歯目のあらゆる動物を含む)、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ(雌牛、例えば乳牛、またはウシ目のあらゆる動物を含む)、ウマ(ウマ目のあらゆる動物を含む)、ロバ、および非ヒト霊長類)であってもよい。
本発明のCARのGPC3結合ドメインは、好ましくは、GPC3ポリペプチドへの特異的結合を提示する。GPC3結合ドメインは、抗GPC3抗体に由来することもあり、または他のGPC3結合剤、例えば、GPC3結合ペプチド若しくはGPC3結合小分子、例えばWO2013/174783A1に開示されているようなGPC3結合リポカリンムテインに由来することもある。
GPC3結合ドメインは、抗GPC3抗体の抗原結合領域に由来することもある。抗GPC3抗体は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、FengおよびHo、2014 FEBS Lett 588(2):377〜382に記載されている。抗GPC3抗体は、ヒトモノクローナル抗GPC3抗体MDX−1414(Medarex)、HN3(例えば、WO2012/145469A1に開示されている)、ヒト化マウスモノクローナル抗GPC3抗体GC33(RO5137382、RG7686としても公知であり、例えば、WO2006/046751A1に記載されている)およびYP7(例えば、WO2013/181543A1に記載されている)、ならびにWO2009/012394A1、WO2006/046751A1、WO2013/181543A1、WO2012/145469A1、WO2016/036973A1、WO2006/006693A1、WO2013/070468、WO2007/047291に開示されている抗GPC3抗体を含み、前記参照文献の各々は、それら全体が参照により本明細書に援用される。
本発明に係るGPC3結合ドメインは、好ましくは、抗GPC3抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含むか、または抗GPC3抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列に由来する重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。
重鎖および軽鎖可変領域配列は、いずれの好適な形式で提供されていてもよいが、GPC3結合ドメインをCARの他のドメインと連結させることができることを条件とする。
一部の実施形態では、GPC3結合ドメインは、本明細書に記載の抗GPC3抗体のCDRを含む。一部の実施形態では、GPC3結合ドメインは、本明細書に記載の抗GPC3抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。一部の実施形態では、CARは、抗GPC3抗体GC33のCDRを含む。抗体GC33についての、重鎖および軽鎖可変領域配列、ならびにカバット番号付けシステム(Kabatら、(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest)に従って定義された、重鎖および軽鎖CDR1〜3が、下に示される:
GC33重鎖可変領域配列:
QVQLQQSGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTDYEMHWVKQTPVHGLKWIGALDPKTGDTAYSQKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRFYSYTYWGQGTLVTVSA(配列番号1)
HC−CDR1:DYEMH (配列番号2)
HC−CDR2:ALDPKTGDTAYSQKFKG(配列番号3)
HC−CDR3:FYSYTY (配列番号4)
GC33軽鎖可変領域配列:
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQNTHVPPTFGSGTKLEIK(配列番号5)
LC−CDR1:RSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号6)
LC−CDR2:KVSNRFS (配列番号7)
LC−CDR3:SQNTHVPPT (配列番号8)
一部の実施形態では、GPC3結合ドメインは、下記のアミノ酸配列i)〜vi):
i)HC−CDR1:DYEMH (配列番号2)
ii)HC−CDR2:ALDPKTGDTAYSQKFKG(配列番号3)
iii)HC−CDR3:FYSYTY (配列番号4)
iv)LC−CDR1:RSSQSLVHSNGNTYLH (配列番号6)
v)LC−CDR2:KVSNRFS (配列番号7)
vi)LC−CDR3:SQNTHVPPT (配列番号8)
または前記配列i)〜vi)のうちの1つまたは複数における1または2または3個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、前記アミノ酸配列のバリアントを含む。
一部の実施形態では、GPC3結合ドメインは、本明細書に記載の抗GPC3抗体のCDRを含む。一部の実施形態では、GPC3結合ドメインは、本明細書に記載の抗GPC3抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。一部の実施形態では、CARは、抗GPC3抗体GC33のCDRを含む。抗体GC33についての、重鎖および軽鎖可変領域配列、ならびにカバット番号付けシステム(Kabatら、(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest)に従って定義された、重鎖および軽鎖CDR1〜3が、下に示される:
GC33重鎖可変領域配列:
QVQLQQSGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTDYEMHWVKQTPVHGLKWIGALDPKTGDTAYSQKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRFYSYTYWGQGTLVTVSA(配列番号1)
HC−CDR1:DYEMH (配列番号2)
HC−CDR2:ALDPKTGDTAYSQKFKG(配列番号3)
HC−CDR3:FYSYTY (配列番号4)
GC33軽鎖可変領域配列:
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQNTHVPPTFGSGTKLEIK(配列番号5)
LC−CDR1:RSSQSLVHSNGNTYLH(配列番号6)
LC−CDR2:KVSNRFS (配列番号7)
LC−CDR3:SQNTHVPPT (配列番号8)
一部の実施形態では、GPC3結合ドメインは、下記のアミノ酸配列i)〜vi):
i)HC−CDR1:DYEMH (配列番号2)
ii)HC−CDR2:ALDPKTGDTAYSQKFKG(配列番号3)
iii)HC−CDR3:FYSYTY (配列番号4)
iv)LC−CDR1:RSSQSLVHSNGNTYLH (配列番号6)
v)LC−CDR2:KVSNRFS (配列番号7)
vi)LC−CDR3:SQNTHVPPT (配列番号8)
または前記配列i)〜vi)のうちの1つまたは複数における1または2または3個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、前記アミノ酸配列のバリアントを含む。
一部の実施形態では、GPC3結合ドメインは、重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含み、
前記重鎖配列は、配列番号1の重鎖配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記軽鎖配列は、配列番号5の軽鎖配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する。
前記重鎖配列は、配列番号1の重鎖配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記軽鎖配列は、配列番号5の軽鎖配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する。
アミノ酸またはヌクレオチド配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当業者に公知の様々な方法で、例えば、Clustal Omega、T−coffeeまたはMegalign(DNASTAR)ソフトウェアなどの公開されているコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。そのようなソフトウェアを使用する場合、デフォルトパラメータ、例えば、ギャップペナルティおよび伸長ペナルティのデフォルトパラメータが、好ましくは使用される。
一部の実施形態では、GPC3結合ドメインは、本明細書に記載の重鎖可変領域配列と軽鎖可変領域配列とを含む一本鎖可変断片(scFv)を含むこともあり、またはそのようなscFvからなることもある。重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列は、共有結合により連結されていることもある。一部の実施形態では、重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列は、可動性リンカー配列により、好ましくは、重鎖可変領域配列の末端および軽鎖可変領域配列の末端に共有結合された可動性リンカー配列により、連結されている。
一部の実施形態では、GPC3結合ドメインは、配列番号9:
のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
本明細書に記載の軽鎖および重鎖CDRはまた、多数の異なるフレームワーク領域との連結に特に有用でありうる。したがって、LC−CDR1〜3および/またはHC−CDR1〜3を含む軽鎖および/または重鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号1および5で示されるものの代わりのフレームワーク領域を有することができる。好適なフレームワーク領域は、当技術分野において周知であり、例えば、参照により本明細書に援用される、M.LefrancおよびG.Lefranc(2001)「The Immunoglobulin FactsBook」、Academic Pressに記載されている。
GPC3結合ドメインを含むCAR、またはそのようなCARを発現する細胞は、GCP3と結合することができる。一部の実施形態では、前記CAR/細胞は、GPC3のC末端ドメインと結合することができる。一部の実施形態では、前記CAR/細胞は、抗体GC33により結合されるGPC3のエピトープ、例えば、UniProtに従って番号付けされたヒトGCP3ポリペプチド:P51654(GPC3_HUMAN)のアミノ酸位置524〜563の領域内のエピトープと、結合することができる(その全体が参照により本明細書に援用される、Ho 2011 BioDrugs 25(5):275〜284)。
GPC3への結合は、当業者に周知の技術により、例えば、ELISA、免疫沈降法、SPR、バイオレイヤー干渉法、フローサイトメトリーまたはラジオイムノアッセイ(RIA)により、分析することができる。
一部の実施形態では、標的タンパク質は、EpCAMである。すなわち、一部の実施形態では、本発明のCARの抗原結合ドメインは、EpCAM結合ドメインである。
EpCAM(上皮細胞接着分子、これはDIAR5、EGP−2、EGP314、EGP40、ESA、HNPCC8、KS1/4、KSA、M4S1、MIC18、MK−1、TACSTD1およびTROP1としても公知)は、上皮および上皮由来の新生物(すなわち癌腫)において排他的に発現される膜貫通糖タンパク質である。EpCAM構造、機能および生物学は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Schnellら、Biochim Biophys Acta.2013;1828(8):1989〜2001において概説されている。EpCAMは、癌腫の腫瘍形成および転移性進行に関与すると考えられ、高度のEpCAM発現は、例えば、乳がん、卵巣がん、膵癌、尿路上皮癌および胆嚢癌において、生存不良と相関関係がある。
EpCAM(上皮細胞接着分子、これはDIAR5、EGP−2、EGP314、EGP40、ESA、HNPCC8、KS1/4、KSA、M4S1、MIC18、MK−1、TACSTD1およびTROP1としても公知)は、上皮および上皮由来の新生物(すなわち癌腫)において排他的に発現される膜貫通糖タンパク質である。EpCAM構造、機能および生物学は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Schnellら、Biochim Biophys Acta.2013;1828(8):1989〜2001において概説されている。EpCAMは、癌腫の腫瘍形成および転移性進行に関与すると考えられ、高度のEpCAM発現は、例えば、乳がん、卵巣がん、膵癌、尿路上皮癌および胆嚢癌において、生存不良と相関関係がある。
EpCAM結合ドメインは、EpCAMポリペプチドと結合することができる。EpCAM結合ドメインが結合することができるEpCAMポリペプチドは、ヒトEPCAM遺伝子によりまたは非ヒト動物におけるその相同遺伝子によりコードされるアミノ酸配列を含んでいてもよいし、またはそれからなっていてもよい。非ヒト動物は、非ヒト哺乳動物(例えば、ウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他の齧歯動物(齧歯目(Rodentia)のあらゆる動物を含む)、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ(雌牛、例えば乳牛、またはウシ目(the order Bos)のあらゆる動物を含む)、ウマ(ウマ目(the order Equidae)のあらゆる動物を含む)、ロバ、および非ヒト霊長類)であってもよい。
本発明のCARのEpCAM結合ドメインは、好ましくは、EpCAMポリペプチドへの特異的結合を提示する。GPC3結合ドメインは、抗EpCAM抗体に由来することもあり、または他のEpCAM結合剤、例えば、EpCAM結合ペプチド若しくは核酸アプタマー、またはEpCAM結合小分子に由来することもある。
EpCAM結合ドメインは、抗EpCAM抗体の抗原結合領域に由来することもある。抗EpCAM抗体は、その全体が参照により本明細書に援用される、Munzら、Cancer Cell Int.(2010)10:44に記載されている。抗EpCAM抗体は、エドレコロマブ(Panorex;17−1A)、MOC31、3622W94、ING−1、アデカツムマブ(MT201;Naundorfら、Int J Cancer(2002)100(1):101〜10)、およびWO2004106383A1、WO2005080428A2、WO2008122551A2、WO2010142990A1、WO2011079283A1、WO2012153186A2、WO2013131001A1、WO2015048901A1に記載されている抗EpCAM抗体を含み、前記参照文献の各々は、全体が参照により本明細書に援用される。
本発明に係るEpCAM結合ドメインは、好ましくは、抗EpCAM抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含むか、または抗EpCAM抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列に由来する重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。
重鎖および軽鎖可変領域配列は、いずれの好適な形式で提供されていてもよいが、EpCAM結合ドメインをCARの他のドメインと連結させることができることを条件とする。
一部の実施形態では、EpCAM結合ドメインは、本明細書に記載の抗EpCAM抗体のCDRを含む。一部の実施形態では、EpCAM結合ドメインは、本明細書に記載の抗EpCAM抗体の重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。一部の実施形態では、CARは、抗EpCAM抗体クローン3−17IのCDRを含む。抗EpCAM抗体クローン3−17Iについての重鎖および軽鎖可変領域配列、ならびにカバット番号付けシステム(Kabatら、(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest)に従って定義された重鎖および軽鎖CDR1〜3が、下に示される:
3−17I重鎖可変領域配列:
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLLWNYWGQGTLVTV(配列番号48)
HC−CDR1:SYAIS (配列番号49)
HC−CDR2:GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号50)
HC−CDR3:GLLWNY (配列番号51)
3−17I軽鎖可変領域配列:
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLIIYGASTTASGIPARFSASGSGTDFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPPAYTFGQGTKLEIK(配列番号52)
LC−CDR1:RASQSVSSNLA(配列番号53)
LC−CDR2:GASTTAS (配列番号54)
LC−CDR3:QQYNNWPPAYT(配列番号55)
一部の実施形態では、EpCAM結合ドメインは、下記のアミノ酸配列i)〜vi):
i)HC−CDR1: SYAIS(配列番号49)
ii)HC−CDR2:GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号50)
iii)HC−CDR3:GLLWNY (配列番号51)
iv)LC−CDR1:RASQSVSSNLA (配列番号53)
v)LC−CDR2:GASTTAS (配列番号54)
vi)LC−CDR3:QQYNNWPPAYT (配列番号55)
または前記配列i)〜vi)のうちの1つまたは複数における1または2または3個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、前記アミノ酸配列のバリアントを含む。
3−17I重鎖可変領域配列:
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLLWNYWGQGTLVTV(配列番号48)
HC−CDR1:SYAIS (配列番号49)
HC−CDR2:GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号50)
HC−CDR3:GLLWNY (配列番号51)
3−17I軽鎖可変領域配列:
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLIIYGASTTASGIPARFSASGSGTDFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPPAYTFGQGTKLEIK(配列番号52)
LC−CDR1:RASQSVSSNLA(配列番号53)
LC−CDR2:GASTTAS (配列番号54)
LC−CDR3:QQYNNWPPAYT(配列番号55)
一部の実施形態では、EpCAM結合ドメインは、下記のアミノ酸配列i)〜vi):
i)HC−CDR1: SYAIS(配列番号49)
ii)HC−CDR2:GIIPIFGTANYAQKFQG(配列番号50)
iii)HC−CDR3:GLLWNY (配列番号51)
iv)LC−CDR1:RASQSVSSNLA (配列番号53)
v)LC−CDR2:GASTTAS (配列番号54)
vi)LC−CDR3:QQYNNWPPAYT (配列番号55)
または前記配列i)〜vi)のうちの1つまたは複数における1または2または3個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、前記アミノ酸配列のバリアントを含む。
一部の実施形態では、EpCAM結合ドメインは、重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列を含み、
前記重鎖配列は、配列番号48の重鎖配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記軽鎖配列は、配列番号52の軽鎖配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する。
前記重鎖配列は、配列番号48の重鎖配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記軽鎖配列は、配列番号52の軽鎖配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する。
一部の実施形態では、EpCAM結合ドメインは、本明細書に記載の重鎖可変領域配列と軽鎖可変領域配列とを含む一本鎖可変断片(scFv)を含むこともあり、またはそのようなscFvからなることもある。重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列は、共有結合により連結されていることがある。一部の実施形態では、重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列は、可動性リンカーにより、好ましくは、重鎖可変領域配列の末端および軽鎖可変領域配列の末端に共有結合された可動性リンカーにより、連結されている。
一部の実施形態では、EpCAM結合ドメインは、配列番号56:
のアミノ酸配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
本明細書に記載の軽鎖および重鎖CDRはまた、多数の異なるフレームワーク領域との併用に特に有用でありうる。したがって、LC−CDR1〜3および/またはHC−CDR1〜3を含む軽鎖および/または重鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号48および52で示されるものの代わりのフレームワーク領域を有することができる。好適なフレームワーク領域は、例えば、上文にて参照により援用されるM.LefrancおよびG.Lefranc(2001)「The Immunoglobulin FactsBook」、Academic Pressに記載されている。
EpCAM結合ドメインを含むCAR、またはそのようなCARを発現する細胞は、EpCAMと結合することができる。一部の実施形態では、前記CAR/細胞は、EpCAMの細胞外ドメインと結合することができる。一部の実施形態では、前記CAR/細胞は、抗EpCAM抗体クローン3−17Iにより結合されるEpCAMのエピトープと結合することができる。
EpCAMへの結合は、ELISA、免疫沈降法、SPR、バイオレイヤー干渉法、フローサイトメトリーまたはラジオイムノアッセイ(RIA)などの技術により、分析することができる。
膜貫通ドメイン
本発明のキメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインを含む。
膜貫通ドメインは、生体膜、例えば細胞膜、内で熱力学的に安定している、アミノ酸の配列により形成された任意の三次元構造を指す。本発明に関連して、膜貫通ドメインは、CARを発現する細胞の細胞膜にまたがるアミノ酸配列でありうる。
本発明のキメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインを含む。
膜貫通ドメインは、生体膜、例えば細胞膜、内で熱力学的に安定している、アミノ酸の配列により形成された任意の三次元構造を指す。本発明に関連して、膜貫通ドメインは、CARを発現する細胞の細胞膜にまたがるアミノ酸配列でありうる。
膜貫通ドメインは、疎水性アルファヘリックス若しくはベータバレルを形成するアミノ酸の配列を含んでいてもよいし、またはそれからなっていてもよい。本発明のCARの膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、膜貫通ドメインを含むタンパク質の膜貫通ドメインのアミノ酸配列であることもあり、またはそのようなアミノ酸配列に由来することもある。膜貫通ドメインは、GenBank、UniProt、Swiss−Prot、TrEMBL、Protein Information Resource、Protein Data Bank、EnsemblおよびInterProなどの、データベースに記録されており、ならびに/または例えば、TMHMM(Kroghら、2001 J Mol Biol 305:567〜580)などのアミノ酸配列分析ツールを使用して、膜貫通ドメインを同定/予測することができる。
一部の実施形態では、本発明のCARの膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、細胞表面で発現されるタンパク質の膜貫通ドメインのアミノ酸配列であることもあり、またはそのようなアミノ酸配列に由来することもある。一部の実施形態では、細胞表面で発現されるタンパク質は、受容体またはリガンド、例えば、免疫受容体またはリガンドである。一部の実施形態では、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、ICOS、ICOSL、CD86、CTLA−4、CD28、CD80、MHCクラスIα、MHCクラスIIα、MHCクラスIIβ、CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD3−ζ、TCRα TCRβ、CD4、CD8α、CD8β、CD40、CD40L、PD−1、PD−L1、PD−L2、4−1BB、4−1BBL、OX40、OX40L、GITR、GITRL、TIM−3、ガレクチン9、LAG3、CD27、CD70、LIGHT、HVEM、TIM−4、TIM−1、ICAM1、LFA−1、LFA−3、CD2、BTLA、CD160、LILRB4、LILRB2、VTCN1、CD2、CD48、2B4、SLAM、CD30、CD30L、DR3、TL1A、CD226、CD155、CD112およびCD276のうちのいずれか1つの膜貫通ドメインのアミノ酸配列であることもあり、またはそのようなアミノ酸配列に由来することもある。一部の実施形態では、前記膜貫通のものは、CD3−ζ、CD4、CD8α、CD8β、CD28若しくはCD226の膜貫通ドメインのアミノ酸配列であるかまたはそれらに由来する。
一部の実施形態では、本発明に係るCARの膜貫通ドメインは、配列番号10若しくは11:
CD28膜貫通ドメイン:
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFII (配列番号10)
CD8α膜貫通ドメイン:
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN (配列番号11)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
CD28膜貫通ドメイン:
FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFII (配列番号10)
CD8α膜貫通ドメイン:
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN (配列番号11)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、本発明に係るCARの膜貫通ドメインは、配列番号57のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
シグナル伝達ドメイン
本発明のキメラ抗原受容体は、シグナル伝達ドメインを含む。本発明のキメラ抗原受容体において、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片は、通常は、シグナル伝達ドメイン内に提供される。シグナル伝達ドメインは、CARを発現する細胞において細胞内シグナル伝達を開始するための配列を提供する。
本発明のキメラ抗原受容体は、シグナル伝達ドメインを含む。本発明のキメラ抗原受容体において、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片は、通常は、シグナル伝達ドメイン内に提供される。シグナル伝達ドメインは、CARを発現する細胞において細胞内シグナル伝達を開始するための配列を提供する。
ITAM含有配列
シグナル伝達ドメインは、1つまたは複数の免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含むアミノ酸配列を含む。ITAMは、アミノ酸配列YXXL/I(配列番号12)(この配列中の「X」は、任意のアミノ酸を示す)を含む。ITAM含有タンパク質において、配列番号12に記載の配列は、6〜8個のアミノ酸により隔てられていることが多い;YXXL/I(X)6〜8YXXL/I(配列番号13)。リン酸基がチロシンキナーゼによりITAMのチロシン残基に付加されると、シグナル伝達カスケードが細胞内で開始される。
シグナル伝達ドメインは、1つまたは複数の免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含むアミノ酸配列を含む。ITAMは、アミノ酸配列YXXL/I(配列番号12)(この配列中の「X」は、任意のアミノ酸を示す)を含む。ITAM含有タンパク質において、配列番号12に記載の配列は、6〜8個のアミノ酸により隔てられていることが多い;YXXL/I(X)6〜8YXXL/I(配列番号13)。リン酸基がチロシンキナーゼによりITAMのチロシン残基に付加されると、シグナル伝達カスケードが細胞内で開始される。
一部の実施形態では、本発明に係るCARのシグナル伝達ドメインは、配列番号12または配列番号13に記載のアミノ酸配列の1個または複数のコピーを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、配列番号12に記載のアミノ酸配列の少なくとも1、2、3、4、5または6個のコピーを含む。一部の実施形態において、シグナルドメインは、配列番号13に記載のアミノ酸配列の少なくとも1、2または3個のコピーを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、配列番号12に記載のアミノ酸配列の1〜10、2〜8、3〜7、または4〜6個のコピーを含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、配列番号13に記載のアミノ酸配列の少なくとも1〜6、2〜5、または3〜4個のコピーを含む。
一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、ITAM含有アミノ酸配列を有するタンパク質のITAM含有配列のアミノ酸であるか、またはそのようなアミノ酸に由来する、アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD3−ζ、CD79α、CD79β、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC、FcγRIIIA、FcγRIVまたはDAP12のうちの1つのアミノ酸配列のITAM含有配列(例えば、細胞内ドメイン)であるかそのようなITAM含有配列に由来する、アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、CD3−ζのITAM含有配列(例えば、細胞内ドメイン)であるかまたはそのようなITAM含有配列に由来する、アミノ酸配列を含む。
本明細書を通して、所与のアミノ酸配列「に由来する」アミノ酸配列は、それが由来するアミノ酸配列の構造的および/または機能的特性を保持することができる。アミノ酸配列は、それが由来するアミノ酸配列に対して高い配列同一性を有することができる。例えば、所与の配列に由来するアミノ酸配列は、それが由来するアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有することができる。
所与のタンパク質またはそのドメインのアミノ酸配列は、当業者に公知のデータベースから検索することができ、またはそのようなデータベースから検索された核酸配列から決定することができる。そのようなデータベースとしては、GenBank、EMBL、DDBJ、UniProt、Swiss−Prot、TrEMBL、Protein Information Resource、Protein Data Bank、EnsemblおよびInterProが挙げられる。
例として、CD3−ζの細胞内ドメインであるかまたはCD3−ζの細胞内ドメインに由来するアミノ酸配列を含むシグナル伝達ドメインを含む、本発明に係るCARは、UniProt:P20963−1(CD3Z_HUMAN)のアミノ酸配列の52〜164位により表されるCD3−ζの細胞内ドメインに対して少なくとも80%の配列同一性を含むアミノ酸配列を含むことができる。
一部の実施形態では、本発明に係るCARのシグナル伝達ドメインは、ITAM含有アミノ酸配列を含み、前記ITAM含有アミノ酸配列は、配列番号14:
CD3−ζ細胞内ドメイン:
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号14)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
CD3−ζ細胞内ドメイン:
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号14)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
共刺激配列
シグナル伝達ドメインは、1つまたは複数の共刺激配列をさらに含んでいてもよい。一部の実施形態では、本発明のキメラ抗原受容体は、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片を含む。
シグナル伝達ドメインは、1つまたは複数の共刺激配列をさらに含んでいてもよい。一部の実施形態では、本発明のキメラ抗原受容体は、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片を含む。
共刺激配列は、CARを発現する細胞の共刺激をもたらすアミノ酸配列である。共刺激は、CAR発現細胞の増殖および生存を促進し、そしてまたサイトカイン生産、分化、細胞傷害性機能および記憶形成を促進することもある。T細胞共刺激の分子機序は、ChenおよびFlies 2013 Nat Rev Immunol 13(4):227〜242において概説されている。
本発明のCARのシグナル伝達ドメインの共刺激配列は、共刺激タンパク質のアミノ酸配列であることもあり、またはそのようなアミノ酸配列に由来することもある。CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片は、CD226媒介シグナル伝達を開始させることができる。すなわち、本発明のCARは、CD226共刺激シグナルを送達することができる共刺激配列を含む。
CD226による共刺激シグナル伝達は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、MartinetおよびSmyth、Nat Rev Immunol(2015)15:243〜254に記載されている。シグナル伝達は、CD226のセリン329およびチロシン322のリン酸化により開始され、リン酸化された残基は、プロテインキナーゼC(PKC)の活性化およびLFA1との会合を助長し、そしてまたそれが、CD226のチロシン322のFYN媒介リン酸化および下流のシグナル伝達を助長する。
所与のアミノ酸配列がCD226媒介シグナル伝達を開始させることができるかどうかは、例えば、その活性化若しくは発現がCD226媒介シグナル伝達の結果として上方調節または下方調節される分子の活性化または発現を分析することにより、調査することができる。例えば、所与のアミノ酸配列が、CD226媒介シグナル伝達を開始させることができるかどうかは、セリン329および/若しくはチロシン322のリン酸化、PKCとの会合/PKCの活性化、LFA1との会合/LFA1の活性化、FYNとの会合/FYNの活性化、またはその発現がCD226媒介シグナル伝達により上方調節される任意の他の分子の発現の上方調節のうちの1つまたは複数を分析することにより、調査することができる。この分析は、例えば、前記アミノ酸配列を含むCARを発現する細胞を使用してin vitroで行うことができる。
CD226は、ヒトCD226であることもある。ヒトCD226は、配列番号15に記載のUniProt Q15762(CD226_HUMAN)のアミノ酸配列を有することもある。
ヒトCD226;UniProt Q15762(CD226_HUMAN):
ヒトCD226の細胞内ドメインは、配列番号15のアミノ酸位置271〜336、すなわち、配列番号16の配列に対応することもある。
CD226細胞内ドメイン:
IVIFLNRRRRRERRDLFTESWDTQKAPNNYRSPISTSQPTNQSMDDTREDIYVNYPTFSRRPKTRV(配列番号16)
一部の実施形態では、本発明のCARのシグナル伝達ドメインは、配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列、あるいはその断片を含む。
CD226細胞内ドメイン:
IVIFLNRRRRRERRDLFTESWDTQKAPNNYRSPISTSQPTNQSMDDTREDIYVNYPTFSRRPKTRV(配列番号16)
一部の実施形態では、本発明のCARのシグナル伝達ドメインは、配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列、あるいはその断片を含む。
ヒトCD226の細胞内ドメインは、本明細書では「CD226 ICD v1」と呼ばれる、配列番号15のアミノ酸位置276〜336、すなわち、配列番号58に記載の配列に対応することもある。
一部の実施形態では、本発明のCARのシグナル伝達ドメインは、配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列、あるいはその断片を含む。
ヒトCD226の細胞内ドメインは、本明細書では「CD226 ICD v2」と呼ばれる、配列番号15のアミノ酸位置274〜336、すなわち、配列番号59に記載の配列に対応することもある。
一部の実施形態では、本発明のCARのシグナル伝達ドメインは、配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列、あるいはその断片を含む。
一部の実施形態では、本発明のCARのシグナル伝達ドメインは、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列に加えて、さらなる共刺激配列を含む。
一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、1つより多くの共刺激配列を含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、2、3、4または5つの共刺激配列を含む。一部の実施形態では、本発明のCARのシグナル伝達ドメインの共刺激配列は、共刺激タンパク質のアミノ酸配列であることもあり、またはそのようなアミノ酸配列に由来することもある。一部の実施形態では、前記配列は、共刺激タンパク質の細胞内ドメインであることもあり、またはそのような細胞内ドメインに由来することもある。一部の実施形態では、共刺激タンパク質は、B7−CD28スーパーファミリーのメンバー(例えば、CD28、ICOS)であることもあり、またはTNF受容体スーパーファミリーのメンバー(例えば、4−1BB、OX40、CD27、DR3、GITR、CD30、HVEM)であることもある。一部の実施形態では、CARのシグナル伝達ドメインは、CD28、ICOS、4−1BB、CD27、OX40、HVEM、CD2、SLAM、TIM−1、CD30、GITR、DR3、LIGHTおよびCD226のうちの1つの細胞内ドメインであるかまたはそのような細胞内ドメインに由来する、共刺激配列を含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、CD28または4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれらに由来する、共刺激配列を含む。一部の実施形態では、シグナル伝達ドメインは、CD28若しくは4−1BBおよびCD226のうちの1つの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する、共刺激配列を含む。
共刺激タンパク質は、いくつかの形質導入経路によって細胞の成長、エフェクター機能および生存を促進する遺伝子の発現を上方調節する。例えば、NF−κB、mTOR、NFATおよびAP1/2によって細胞の成長、エフェクター機能および生存を促進する遺伝子の発現を上方調節するための、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)およびAKTによるCD28およびICOSシグナル。CD28はまた、CDC42/RAC1経由でAP1/2、およびRAS経由でERK1/2を活性化し、ICOSは、C−MAFを活性化する。4−1BB、OX40およびCD27は、TNF受容体関連因子(TRAF)を動員し、PI3KによってはもちろんMAPK経路によってもシグナルを伝達する。
一部の実施形態では、CARのシグナル伝達ドメインは、配列番号17若しくは18:
CD28細胞内ドメイン:
FWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(配列番号17)
4−1BB細胞内ドメイン:
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(配列番号18)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそのような配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、共刺激配列を含む。
CD28細胞内ドメイン:
FWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(配列番号17)
4−1BB細胞内ドメイン:
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(配列番号18)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそのような配列同一性を有するアミノ酸配列からなる、共刺激配列を含む。
一部の実施形態では、CARのシグナル伝達ドメインは、(i)配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する共刺激配列と、(ii)配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する共刺激配列とを含む。
一部の実施形態では、CARのシグナル伝達ドメインは、(i)配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する共刺激配列と、(ii)配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する共刺激配列とを含む。
一部の実施形態では、CARのシグナル伝達ドメインは、(i)配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する共刺激配列と、(ii)配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する共刺激配列と、(iii)配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する共刺激配列とを含む。
ヒンジ領域
本発明のキメラ抗原受容体は、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間にヒンジ領域を含んでいてもよい。ヒンジ領域は、CARの抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの可動性連結をもたらすアミノ酸配列である。
本発明のキメラ抗原受容体は、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間にヒンジ領域を含んでいてもよい。ヒンジ領域は、CARの抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの可動性連結をもたらすアミノ酸配列である。
ヒンジ領域の存在、非存在および長さがCAR機能に影響を及ぼすことは明らかにされている(例えば、上掲のDottiら、Immunol Rev(2014)257(1)において概説されている)。
一部の実施形態では、CARは、ヒトIgG1ヒンジ領域、IgG1のCH2CH3(すなわち、Fc)領域、IgG1のCH2領域、IgG1のCH3領域、IgG4、ヒトIgDのアミノ酸187〜189であるか若しくはこれらに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそのようなアミノ酸配列からなるヒンジ領域(Wilkieら、2008 J IMmunol 180(7):4901〜4909)、例えばWO2012/031744A1に記載されているような、CD8αに由来するヒンジ領域、あるいは例えばWO2011/041093A1に記載されているような、CD28に由来するヒンジ領域を含む。
一部の実施形態では、CARのヒンジドメインは、配列番号19:
ヒトIgG1ヒンジ領域:
EPKSCDKTHTCPPCP(配列番号19)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
ヒトIgG1ヒンジ領域:
EPKSCDKTHTCPPCP(配列番号19)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
二量体形成ドメイン
本発明のキメラ抗原受容体は、二量体形成ドメインを含んでいてもよい。
本明細書で使用される「二量体形成ドメイン」は、タンパク質が別のタンパク質と会合して二量体、オリゴマーまたは多量体を形成する、アミノ酸の配列を指す。一部の実施形態では、他のタンパク質は、膜結合分子、例えば、受容体またはリガンドであってもよい。一部の実施形態では、二量体形成ドメインは、ホモ二量体を形成するようなCARの自己会合をもたらすこともあり、またはヘテロ二量体を形成するような別の、異なるタンパク質との会合をもたらすこともある。
本発明のキメラ抗原受容体は、二量体形成ドメインを含んでいてもよい。
本明細書で使用される「二量体形成ドメイン」は、タンパク質が別のタンパク質と会合して二量体、オリゴマーまたは多量体を形成する、アミノ酸の配列を指す。一部の実施形態では、他のタンパク質は、膜結合分子、例えば、受容体またはリガンドであってもよい。一部の実施形態では、二量体形成ドメインは、ホモ二量体を形成するようなCARの自己会合をもたらすこともあり、またはヘテロ二量体を形成するような別の、異なるタンパク質との会合をもたらすこともある。
CAR単量体は、より高次のオリゴマー/多量体、例えば、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体などを形成することもある。一部の実施形態では、CAR単量体は、二量体形成ドメインによる会合によってより高次のオリゴマー/多量体を形成するように会合することもある。したがって、一部の実施形態では、二量体形成ドメインは、オリゴマー形成ドメインまたは多量体形成ドメイン、例えば、三量体形成ドメイン、四量体形成ドメイン、五量体形成ドメイン、六量体形成ドメイン、七量体形成ドメイン、八量体形成ドメインなどであることもある。
二量体形成ドメインは、CARにおいてCAR活性を調節するために利用されてきた。Wuら、2015 Science 350(6258)(その全体が参照により本明細書に援用される)には、抗原結合ドメインおよびシグナル伝達ドメインが別個の分子に提供されており、前記分子の各々が、機能性CARを形成するための二量体形成が小分子を使用して制御されうる、ドメインを含む、「オンスイッチCAR」が記載されている。
本発明に係るCARの二量体形成ドメインは、自発的であることもあり、または誘導性であることもある。
自発的二量体形成ドメインは、二量体を形成するための前記ドメインによる会合を外部の因子/シグナルの非存在下でもたらす。自発的二量体形成ドメインは、例えば、自発的にホモ二量体またはヘテロ二量体を形成するタンパク質に見られる。
自発的二量体形成ドメインは、二量体を形成するための前記ドメインによる会合を外部の因子/シグナルの非存在下でもたらす。自発的二量体形成ドメインは、例えば、自発的にホモ二量体またはヘテロ二量体を形成するタンパク質に見られる。
誘導性二量体形成ドメインは、二量体を形成するための会合を、例えば薬剤/シグナルに応答してもたらし、その結果として二量体形成を制御することができる。
一部の実施形態では、二量体形成は、化学薬品での処置に応答して誘導可能でありうる。化学誘導性二量体形成の例としては、FK1012で誘導可能なFKBP/FKBPホモ二量体形成(Spencerら、1993 Science 262(5136):1019〜1024);FKCsAで誘導可能なFKBP/CyP−Fasヘテロ二量体形成(Belshawら、1996 PNAS 93(10):4604〜4607);FK506で誘導可能なFKBP/CNAヘテロ二量体形成(Hoら、1996 Nature 382(6594):822〜826);ラパマイシンで誘導可能なmTORヘテロ二量体形成のFKBP/FRBドメイン(Riveraら、1996 Nature Medicine 2(9):1028〜1032);ジベレリンで誘導可能なGAI/GID1ヘテロ二量体形成(Miyamotoら、2012 Nature Chemical Biology 8(5):465〜470);クーママイシンで誘導可能なGyrB/GyrBホモ二量体形成(Farrarら、1996 Nature 383(6596):178〜181);HaXSを使用して誘導可能なHalTag/SNAP−タグヘテロ二量体形成(Erhartら、2013 Chem Biol 20(4):549〜557);およびAP1903で誘導可能なF36V−FKBP/F36V−FKBPホモ二量体形成(Clacksonら、1998 95(18):10437〜10442)が挙げられる。
一部の実施形態では、二量体形成は、化学薬品での処置に応答して誘導可能でありうる。化学誘導性二量体形成の例としては、FK1012で誘導可能なFKBP/FKBPホモ二量体形成(Spencerら、1993 Science 262(5136):1019〜1024);FKCsAで誘導可能なFKBP/CyP−Fasヘテロ二量体形成(Belshawら、1996 PNAS 93(10):4604〜4607);FK506で誘導可能なFKBP/CNAヘテロ二量体形成(Hoら、1996 Nature 382(6594):822〜826);ラパマイシンで誘導可能なmTORヘテロ二量体形成のFKBP/FRBドメイン(Riveraら、1996 Nature Medicine 2(9):1028〜1032);ジベレリンで誘導可能なGAI/GID1ヘテロ二量体形成(Miyamotoら、2012 Nature Chemical Biology 8(5):465〜470);クーママイシンで誘導可能なGyrB/GyrBホモ二量体形成(Farrarら、1996 Nature 383(6596):178〜181);HaXSを使用して誘導可能なHalTag/SNAP−タグヘテロ二量体形成(Erhartら、2013 Chem Biol 20(4):549〜557);およびAP1903で誘導可能なF36V−FKBP/F36V−FKBPホモ二量体形成(Clacksonら、1998 95(18):10437〜10442)が挙げられる。
誘導性二量体形成ドメインは、CARによるシグナル伝達の選択的上方調節をもたらす。例えば、化学誘導性二量体形成ドメインを含むCARを適切な薬剤での処置により刺激して二量体を形成させ、その結果、CAR媒介シグナル伝達の増加をもたらすことができる。このようにして、本発明に係るCARを含む細胞を選択的に刺激して、増殖(すなわち、成長および***)させることができる。
化学誘導性二量体形成ドメインを有するCARを発現する細胞の増殖および生存は、適切な薬剤を使用して選択的に刺激することができる。例えば、配列番号19に記載の二量体形成ドメインを有するCARを発現する細胞をAP1903での処置により選択的に刺激して、CARによるシグナル伝達増強の結果として、成長および***させることができる。重要なこととして、CARを含まない細胞は、AP1903での処置により成長および***するように刺激されず、そのため、CARを発現する細胞とCARを発現しない細胞とを含む不均一な集団内から、CARを発現する細胞を拡大増殖させることができる。
一部の実施形態では、本発明のCARの二量体形成ドメインのアミノ酸配列は、ホモ二量体若しくはヘテロ二量体を形成することが公知のもしく予測されるアミノ酸配列であることもあり、またはそのようなアミノ酸配列に由来することもある。本発明のCARの二量体形成ドメインのアミノ酸配列は、二量体形成ドメインを含むタンパク質の二量体形成ドメインのアミノ酸配列であることもあり、またはそのようなアミノ酸配列に由来することもある。タンパク質が二量体を形成するアミノ酸配列は、GenBank、UniProt、Swiss−Prot、TrEMBL、Protein Information Resource、Protein Data Bank、EnsemblおよびInterProなどの、データベースに記録されており、ならびに/または例えばmeta−PPISP(Qinら、2007 Bioinformatics 23:3386〜3387)などのアミノ酸配列分析ツールを使用して、そのようなアミノ酸配列を同定/予測することができる。
一部の実施形態では、本発明のCARの二量体形成ドメインのアミノ酸配列は、FKBPもしくその変異体、例えばF36V、F36M、のアミノ酸配列であることもあり、またはそのようなアミノ酸配列に由来することもある。
一部の実施形態では、CARの二量体形成ドメインは、配列番号20:
F36V−FKBP:
GVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKVDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLE(配列番号20)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
F36V−FKBP:
GVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKVDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKLE(配列番号20)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
二量体形成ドメインは、CAR内の、膜貫通ドメインのN末端側に位置することもあり、または膜貫通ドメインのC末端側に位置することもある。すなわち、CARが細胞表面で発現される場合、二量体形成ドメインは、CARの細胞外部分にあることもあり、またはCARの細胞内部分にあることもある。
シグナル配列
一部の実施形態では、本発明のCARは、シグナル配列(シグナルペプチドまたはリーダー配列としても公知)を含んでいてもよい。シグナル配列は、単一のアルファヘリックスを形成する5〜30疎水性アミノ酸の配列から通常はなる。分泌されたタンパク質、または細胞表面で発現されたタンパク質は、シグナル配列を含むことが多い。
一部の実施形態では、本発明のCARは、シグナル配列(シグナルペプチドまたはリーダー配列としても公知)を含んでいてもよい。シグナル配列は、単一のアルファヘリックスを形成する5〜30疎水性アミノ酸の配列から通常はなる。分泌されたタンパク質、または細胞表面で発現されたタンパク質は、シグナル配列を含むことが多い。
シグナル配列は、CARのN末端に存在することもあり、新たに合成されたCAR内に存在することもある。シグナル配列は、細胞表面へのCARの効率的輸送をもたらす。シグナル配列は、多くの場合、切断により除去され、したがって、細胞表面で発現される成熟CARには含まれない。
シグナル配列は、多くのタンパク質について公知であり、GenBank、UniProt、Swiss−Prot、TrEMBL、Protein Information Resource、Protein Data Bank、EnsemblおよびInterProなどの、データベースに記録されており、ならびに/または例えばSignalP(Petersenら、2011 Nature Methods 8:785〜786)若しくはSignal−BLAST(FrankおよびSippl、2008 Bioinformatics 24:2172〜2176)などのアミノ酸配列分析ツールを使用して、シグナル配列を同定/予測することができる。
一部の実施形態では、本発明のCARのシグナル配列は、配列番号21:
ヒトIg重鎖シグナル配列:
MDWIWRILFLVGAATGAHS(配列番号21)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
ヒトIg重鎖シグナル配列:
MDWIWRILFLVGAATGAHS(配列番号21)
のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
リンカー配列
一部の実施形態では、本発明のCARは、CARの領域/ドメイン間に1つまたは複数のリンカー配列を含んでいてもよい。例えば、CARは、次の構造を含んでいてもよい:
N末端−[・・・]−[ヒンジ領域]−{リンカー配列}−[膜貫通ドメイン]−[・・・]−C末端
リンカー配列は、当業者には公知であり、例えば、上文にて参照により援用のChenら、Adv Drug Deliv Rev(2013)65(10):1357〜1369に記載されている。
一部の実施形態では、本発明のCARは、CARの領域/ドメイン間に1つまたは複数のリンカー配列を含んでいてもよい。例えば、CARは、次の構造を含んでいてもよい:
N末端−[・・・]−[ヒンジ領域]−{リンカー配列}−[膜貫通ドメイン]−[・・・]−C末端
リンカー配列は、当業者には公知であり、例えば、上文にて参照により援用のChenら、Adv Drug Deliv Rev(2013)65(10):1357〜1369に記載されている。
一部の実施形態では、リンカー配列は、硬いリンカー配列であってもよい。一部の実施形態では、リンカー配列は、可動性リンカー配列であってもよい。一部の実施形態では、リンカー配列は、切断可能なリンカー配列であってもよい。
一部の実施形態では、リンカー配列は、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10または1〜5個のアミノ酸を含んでいてもよい。一部の実施形態では、リンカー配列は、25、20、15、10または5個未満のアミノ酸を含むこともある。
追加の配列
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、さらなる機能性アミノ酸配列を含んでいてもよい。
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、さらなる機能性アミノ酸配列を含んでいてもよい。
例えば、CARは、CARの発現、フォールディング、輸送、プロセシングまたは精製を助長するためのアミノ酸配列を含んでいてもよい。例えば、CARは、タンパク質タグ、例えば、His(例えば、6XHis)、Myc、GST、MBP、FLAG、HA、Eまたはビオチンタグをコードする配列を、任意選択でN末端またはC末端に、含んでいてもよい。
例示的なCAR
ドメインの特定の組合せおよび相対配置を有する本発明のキメラ抗原受容体を提供することができる。
ドメインの特定の組合せおよび相対配置を有する本発明のキメラ抗原受容体を提供することができる。
抗原結合、膜貫通およびシグナル伝達ドメインは、CARが細胞表面で発現されたとき、抗原結合ドメインが細胞外空間にあり、シグナル伝達ドメインが細胞の内部にあるように、配置される。
一部の実施形態では、本発明のCARのドメイン/配列は、下記のうちの1つに従う相対配置で提供されていてもよい:
N末端−[シグナル配列]−[抗原結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[抗原結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[EpCAM結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[EpCAM結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
一部の実施形態では、シグナル伝達ドメイン内にはITAM含有配列および共刺激配列を下記のうちの1つに従う相対配置で提供されていてもよい:
N末端−[・・・]−[共刺激配列]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
N末端−[・・・]−[共刺激配列1]−[共刺激配列2]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
N末端−[・・・]−[共刺激配列1]−[共刺激配列2]−[共刺激配列3]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
CARが、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片を含む本発明の態様によれば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片は、膜貫通ドメインに隣接していてもよい。
N末端−[シグナル配列]−[抗原結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[抗原結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[EpCAM結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
N末端−[シグナル配列]−[EpCAM結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
一部の実施形態では、シグナル伝達ドメイン内にはITAM含有配列および共刺激配列を下記のうちの1つに従う相対配置で提供されていてもよい:
N末端−[・・・]−[共刺激配列]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
N末端−[・・・]−[共刺激配列1]−[共刺激配列2]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
N末端−[・・・]−[共刺激配列1]−[共刺激配列2]−[共刺激配列3]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
CARが、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片を含む本発明の態様によれば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片は、膜貫通ドメインに隣接していてもよい。
一部の実施形態では、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片は、シグナル伝達ドメイン内の他の共刺激配列および/またはITAM含有配列のN末端側にある。
一部の実施形態では、シグナル伝達ドメイン内にITAM含有配列および共刺激配列を下記のうちの1つに従う相対配置で提供されていてもよい:
N末端−[・・・]−[CD226共刺激配列]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
N末端−[・・・]−[CD226共刺激配列]−[共刺激配列2]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
N末端−[・・・]−[CD226共刺激配列]−[共刺激配列2]−[共刺激配列3]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
一部の実施形態では、CARは、表1に示されるA〜Mのいずれか1つに従うドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい:
N末端−[・・・]−[CD226共刺激配列]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
N末端−[・・・]−[CD226共刺激配列]−[共刺激配列2]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
N末端−[・・・]−[CD226共刺激配列]−[共刺激配列2]−[共刺激配列3]−[ITAM含有配列]−[・・・]−C末端
一部の実施形態では、CARは、表1に示されるA〜Mのいずれか1つに従うドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい:
表1は、CAR A〜Mのドメイン/配列の組合せについての省略表示を提供することが理解されるであろう。CAR A〜Mは、下記に示すドメイン/配列の組合せを含む:
(A)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(A)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(B)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(C)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(D)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(E)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(F)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(G)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(H)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(I)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(J)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(K)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(L)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(M)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、二量体形成ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
一部の実施形態では、A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、LまたはMのいずれか1つに従うCARは、本明細書に記載されるように抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間にヒンジ領域をさらに含む。一部の実施形態では、CARは、ヒトIgG1ヒンジ領域であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ヒンジ領域を含む。
一部の実施形態では、A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、LまたはMのいずれか1つに従うCARは、本明細書に記載のシグナル配列をさらに含む。一部の実施形態では、CARは、ヒトIg重鎖シグナル配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、シグナル配列を含む。
一部の実施形態では、CARは、下記の(1)〜(13)のうちの1つで示されるように配置されたドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい。任意選択で、一部の実施形態では、CARは、シグナル配列を含まないこともある。一部の好ましい実施形態では、ドメインおよび配列は、N末端からC末端へ記載の順序でCAR内に存在する。
(1)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(2)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(3)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(4)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(5)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(6)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(7)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(8)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(9)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(10)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(11)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(12)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(13)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[二量体形成ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記二量体形成ドメインは、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
一部の実施形態では、本発明に係るキメラ抗原受容体は、配列番号22、23、24、25、26、27、28、29、38、39、40、41または42のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD226/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/CD28/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD226/CD28/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/4−1BB/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD226/41BB/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/CD28/4−1BB/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD226/CD28/41BB/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD28 TMD/F36V−FKBP/41BB/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/41BB/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/41BB/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD28/CD3ζ:
scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD28/CD3ζ:
一部の実施形態では、本発明に係るキメラ抗原受容体は、配列番号30、31、32、33、34、35、36、37、43、44、45、46または47のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD226/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/CD28/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD226/CD28/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/4−1BB/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD226/41BB/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD226/CD28/4−1BB/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD226/CD28/41BB/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD28 TMD/F36V−FKBP/41BB/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/41BB/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/41BB/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/CD28/CD3ζ:
hIgG重鎖シグナル配列/scFV GC33/hIgG1ヒンジ/CD8α TMD/F36V−FKBP/CD28/CD3ζ:
一部の実施形態では、本発明のCARは、表2に示されるN、O、P、Q、R、S、TまたはUに従うドメイン/配列の組合せを含まない。
一部の実施形態では、CARは、表3に示されるV〜MMのいずれか1つに従うドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい:
表3は、CAR V〜MMのドメイン/配列の組合せについての省略表示を提供することが理解されるであろう。CAR V〜MMは、下記に示すドメイン/配列の組合せを含む:
(V)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;および
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(V)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;および
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(W、X)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(Y、Z)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(AA、BB)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(CC)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(DD、EE)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(FF)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(GG)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(HH)EpCAM結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、EpCAM結合ドメイン;
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(II)EpCAM結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、EpCAM結合ドメイン;
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(JJ)EpCAM結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、EpCAM結合ドメイン;
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(KK)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列、および
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列、および
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(LL)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD28の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;ならびに
シグナル伝達ドメインであって、以下:
4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列、および
CD3ζの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
(MM)GPC3結合scFVであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、GPC3結合ドメイン;
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;および
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
CD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、膜貫通ドメイン;および
シグナル伝達ドメインであって、以下:
CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含むシグナル伝達ドメイン。
一部の実施形態では、CARは、BBに従うドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、CARは、Wに従うドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、CARは、Xに従うドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、V、W、X、Y、Z、AA、BB、CC、DD、EE、FF、GG、HH、II、JJ、KK、LLまたはMMのいずれか1つに従うCARは、本明細書に記載されるように抗原結合ドメインと膜貫通ドメインの間にヒンジ領域をさらに含む。一部の実施形態では、CARは、ヒトIgG1ヒンジ領域であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ヒンジ領域を含む。
一部の実施形態では、V、W、X、Y、Z、AA、BB、CC、DD、EE、FF、GG、HH、II、JJ、KK、LLまたはMMのいずれか1つに従うCARは、本明細書に記載されるようにシグナル配列をさらに含む。一部の実施形態では、CARは、シグナル配列を含み、前記シグナル配列は、ヒトIg重鎖シグナル配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、CARは、下記の(14)〜(31)のうちの1つで示されるように配置されたドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい。任意選択で、一部の実施形態では、CARは、シグナル配列を含まないこともある。一部の好ましい実施形態では、ドメインおよび配列は、N末端からC末端に記載の順序でCAR内に存在する。
(14)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含む)。
(15)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(16)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(17)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(18)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(19)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(20)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(21)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(22)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(23)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(24)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(25)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(26)N末端−[シグナル配列]−[EpCAM結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記EpCAM結合ドメインは、
配列番号48のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号52のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記EpCAM結合ドメインは、
配列番号48のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号52のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含む)。
(27)N末端−[シグナル配列]−[EpCAM結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記EpCAM結合ドメインは、
配列番号48のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号52のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記EpCAM結合ドメインは、
配列番号48のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号52のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列
を含む)。
(28)N末端−[シグナル配列]−[EpCAM結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記EpCAM結合ドメインは、
配列番号48のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号52のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記EpCAM結合ドメインは、
配列番号48のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号52のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(29)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と
を含む)。
(30)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列と、
配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、ITAM含有アミノ酸配列と
を含む)。
(31)N末端−[シグナル配列]−[GPC3結合ドメイン]−[ヒンジ領域]−[膜貫通ドメイン]−[シグナル伝達ドメイン]−C末端
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含む)。
(この場合、
前記シグナル配列は、配列番号21のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記GPC3結合ドメインは、
配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含み;
前記ヒンジ領域は、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記膜貫通ドメインは、配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり;
前記シグナル伝達ドメインは、
配列番号58のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、共刺激配列
を含む)。
一部の実施形態では、CARは、上記(15)で示されるように配置されたドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい。一部の実施形態では、CARは、上記(20)で示されるように配置されたドメイン/配列の組合せを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、本発明に係るキメラ抗原受容体は、配列番号61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、118、119または120のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、本発明に係るキメラ抗原受容体は、配列番号70のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、本発明に係るキメラ抗原受容体は、配列番号64のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、本発明に係るキメラ抗原受容体は、配列番号80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、121、122または123のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
一部の実施形態では、本発明に係るキメラ抗原受容体は、配列番号89のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、本発明に係るキメラ抗原受容体は、配列番号83のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、本発明に係るキメラ抗原受容体は、配列番号84のアミノ酸配列に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
CARをコードする核酸
本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体をコードする核酸を提供する。一部の実施形態では、核酸は、例えば他の核酸または天然に存在する生体物質から、精製または単離される。
本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体をコードする核酸を提供する。一部の実施形態では、核酸は、例えば他の核酸または天然に存在する生体物質から、精製または単離される。
本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体をコードする核酸を含むベクターも提供する。
本明細書で使用される「ベクター」は、外来性核酸を細胞に移入するための媒体として使用される核酸(DNAまたはRNA)である。ベクターは、細胞における核酸の発現のための発現ベクターであってもよい。そのようなベクターは、発現されることになる配列をコードする核酸に動作可能に連結されたプロモーター配列を含んでいてもよい。ベクターは、終止コドンおよび発現エンハンサーも含んでいてもよい。当技術分野において公知の任意の好適なベクター、プロモーター、エンハンサーおよび終止コドンを使用して、本発明に係るベクターから本発明に係るCARを発現させることができる。
本明細書で使用される「ベクター」は、外来性核酸を細胞に移入するための媒体として使用される核酸(DNAまたはRNA)である。ベクターは、細胞における核酸の発現のための発現ベクターであってもよい。そのようなベクターは、発現されることになる配列をコードする核酸に動作可能に連結されたプロモーター配列を含んでいてもよい。ベクターは、終止コドンおよび発現エンハンサーも含んでいてもよい。当技術分野において公知の任意の好適なベクター、プロモーター、エンハンサーおよび終止コドンを使用して、本発明に係るベクターから本発明に係るCARを発現させることができる。
好適なベクターとしては、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Mausら、Annu Rev Immunol(2014)32:189〜225に記載されているような、プラスミド、バイナリーベクター、DNAベクター、mRNAベクター、ウイルスベクター(例えば、ガンマレトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター)、トランスポゾンに基づくベクター、および人工染色体(例えば、酵母人工染色体)が挙げられる。一部の実施形態では、ウイルスベクターは、レンチウイルス、レトロウイルスまたは単純ヘルペスウイルスベクターであってもよい。一部の実施形態では、レンチウイルスベクターは、pELNSであってもよく、またはpELNSに由来するものであってもよい。一部の実施形態では、ベクターは、CRISPR/Cas9をコードするベクターであってもよい。
本明細書では、用語「動作可能に連結された」は、選択された核酸配列および調節核酸配列(例えばプロモーターおよび/またはエンハンサー)が、ヌクレオチド配列の発現を調節配列の影響または制御下に置くように共有結合で連結されている(それによって発現カセットを形成する)状況を含みうる。したがって、調節配列は、選択された核酸配列に、その調節配列がその核酸配列の転写を果すことができる場合、動作可能に連結されている。必要に応じて、結果として生じる転写物は、その後、所望のペプチドに翻訳されうる。
一部の実施形態では、本発明に係る核酸は、配列番号99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、124、125若しくは126に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する核酸配列、またはコドン縮重の結果として配列番号99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、124、125若しくは126のものと同じアミノ酸配列をコードする核酸配列を含むか、あるいはそのような核酸配列からなる。
一部の実施形態では、本発明に係る核酸は、配列番号108に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する核酸配列、またはコドン縮重の結果として配列番号108のものと同じアミノ酸配列をコードする核酸配列を含むか、あるいはそのような核酸配列からなる。一部の実施形態では、本発明に係る核酸は、配列番号102に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する核酸配列、またはコドン縮重の結果として配列番号102のものと同じアミノ酸配列をコードする核酸配列を含むか、あるいはそのような核酸配列からなる。一部の実施形態では、本発明に係る核酸は、配列番号103に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する核酸配列、またはコドン縮重の結果として配列番号103のものと同じアミノ酸配列をコードする核酸配列を含むか、あるいはそのような核酸配列からなる。
CARを発現する細胞
本発明は、本発明に係るCARを発現する細胞も提供する。本発明に係る核酸またはベクターを含む細胞も提供される。
本発明は、本発明に係るCARを発現する細胞も提供する。本発明に係る核酸またはベクターを含む細胞も提供される。
細胞は、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞であってもよい。哺乳動物は、ヒトであってもよく、または非ヒト哺乳動物(例えば、ウサギ、モルモット、ラット、マウス若しくは他の齧歯動物(齧歯目のあらゆる動物を含む)、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ(雌牛、例えば乳牛、若しくはウシ目のあらゆる動物を含む)、ウマ(ウマ目のあらゆる動物を含む)、ロバ、および非ヒト霊長類)であってもよい。
一部の実施形態では、細胞は、ヒト対象からのものであってもよく、またはヒト対象から得たものであってもよい。
細胞は、造血系由来の細胞、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球であってもよい。リンパ球は、例えば、T細胞、B細胞若しくはNK細胞または前駆体であってもよい。細胞は、例えば、CD3ポリペプチド(例えば、CD3γ、CD3ε、CD3ζ若しくはCD3δ)、TCRポリペプチド(TCRα若しくはTCRβ)、CD27、CD28、CD4またはCD8を発現しうる。
細胞は、造血系由来の細胞、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、または単球であってもよい。リンパ球は、例えば、T細胞、B細胞若しくはNK細胞または前駆体であってもよい。細胞は、例えば、CD3ポリペプチド(例えば、CD3γ、CD3ε、CD3ζ若しくはCD3δ)、TCRポリペプチド(TCRα若しくはTCRβ)、CD27、CD28、CD4またはCD8を発現しうる。
一部の実施形態では、細胞は、T細胞である。一部の実施形態では、T細胞は、CD3+T細胞である。一部の実施形態では、T細胞は、CD3+、CD8+T細胞である。一部の実施形態では、T細胞は、細胞傷害性T細胞(例えば、細胞傷害性Tリンパ球(CTL))である。
一部の実施形態では、細胞は、標的タンパク質反応性CAR−T細胞である。本明細書における実施形態では、「標的タンパク質反応性」CAR−T細胞は、CARの抗原結合ドメインが特異的である、例えば細胞の表面で発現される、標的タンパク質に応答してT細胞のある特定の機能的特性を提示する細胞である。一部の実施形態では、前記特性は、エフェクターT細胞、例えば細胞傷害性T細胞に関連する機能的特性である。
一部の実施形態では、標的タンパク質反応性CAR−T細胞は、次の特性のうちの1つまたは複数を提示することができる:標的タンパク質を含むまたは発現する細胞に対する細胞傷害性;標的タンパク質に応答しての、または標的タンパク質を含む若しくは発現する細胞に応答しての、増殖、IFNγ発現増加、CD107a発現増加、IL−2発現増加、TNFα発現増加、パーフォリン発現増加、グランザイム発現増加、グラニュライシン発現増加、および/またはFASリガンド(FASL)発現増加。
本明細書では、IFNγ、CD107a、IL−2、TNFα、パーフォリン、グランザイムおよび/またはFASLの「発現」は、遺伝子発現を指すこともあり、またはタンパク質発現を指すこともある。遺伝子発現は、当業者に公知の様々な手段により、例えば、定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)によるmRNAレベルの測定により、またはレポーターに基づく方法により、測定することができる。同様に、タンパク質発現は、当技術分野において周知の様々な方法により、例えば、抗体に基づく方法により、例えば、ウェスタンブロット、免疫細胞化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー、ELISA、ELISPOT、またはレポーターに基づく方法により、測定することができる。「発現増加」は、標的タンパク質と接触したことがない、または標的タンパク質を含む若しくは発現する細胞と接触したことがない、T細胞による遺伝子/タンパク質の発現レベルより高い、あるいは標的タンパク質を含まないまたは発現しない細胞に応答してのT細胞による発現レベルより高い、発現レベルを指す。
本発明は、本発明に係る核酸またはベクターを含む細胞を産生する方法であって、本発明に係る核酸またはベクターを細胞に導入するステップを含む方法も提供する。本発明は、本発明に係るCARを発現する細胞を産生する方法であって、本発明に係る核酸またはベクターを細胞に導入するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態では、方法は、細胞による核酸またはベクターの発現に好適な条件下で細胞を培養するステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、in vitroで行われる。
一部の実施形態では、本発明に係る単離された核酸またはベクターを細胞に導入するステップは、形質導入、例えば、レトロウイルス形質導入を含む。したがって、一部の実施形態では、単離された核酸またはベクターは、ウイルスベクターに含まれ、ベクターは、ウイルスベクターである。一部の実施形態では、方法は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Kohら、Molecular Therapy−Nucleic Acids(2013)2、e114に記載されているような、エレクトロポレーションにより、本発明に係る核酸またはベクターを導入するステップを含む。
本発明は、本発明に係る細胞を産生する方法により得られる、または得ることができる細胞も提供する。
組成物
本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体、核酸、ベクターまたは細胞を含む組成物も提供する。
組成物
本発明は、本発明に係るキメラ抗原受容体、核酸、ベクターまたは細胞を含む組成物も提供する。
本発明に係るCAR、核酸、ベクターおよび細胞は、臨床使用のために医薬組成物として製剤化されることがあり、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはアジュバントを含んでいてもよい。
本発明に従って、薬学的に有用な組成物の生産方法も提供され、そのような生産方法は、本明細書に記載のCAR、細胞、核酸若しくはベクターを単離するステップ、および/または本明細書に記載のCAR、細胞、核酸若しくはベクターを薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤若しくは希釈剤と混合するステップから選択される1つまたは複数のステップを含みうる。
例えば、本発明のさらなる態様は、がんの処置に使用するための医薬または医薬組成物を製剤化または生産する方法であって、本明細書に記載のCAR、細胞、核酸またはベクターを薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤と混合することにより医薬組成物または医薬を製剤化するステップを含む方法に関する。
CARを発現するCAR/細胞の特性
本発明のCARは、CARの特性を参照するによって定義することもできる。CARを発現する細胞は、CARを発現する細胞の特性を参照するによって定義することもできる。
本発明のCARは、CARの特性を参照するによって定義することもできる。CARを発現する細胞は、CARを発現する細胞の特性を参照するによって定義することもできる。
本発明に係るCARは、細胞において発現されるとき、別のCAR、例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を欠いたCARについての表面発現レベルと比較して、表面発現レベル増加を提示することができる。本発明に係るCARの細胞表面発現レベル増加は、本発明のCARの1つまたは複数のドメインに関連するものでもよいし、またはドメインの特定の組合せに関連するものでもよい。
細胞において発現されるCARについての細胞表面発現は、例えば抗原結合ドメインの標識リガンドを使用して、例えばフローサイトメトリーまたは免疫蛍光分析などの当業者に周知の方法により、分析することができる。
二量体形成ドメインを含む本発明に係るCARは、二量体形成ドメインを欠いた匹敵するCARについての細胞表面での発現レベルと比較して、CARを発現する細胞の細胞表面で発現増加を提示することができる。一部の実施形態では、細胞は、薬剤での処置後に細胞表面で発現増加を提示することができる。例えば、二量体形成ドメインが誘導性二量体形成ドメインである、実施形態では、細胞は、CARの二量体形成、オリゴマー形成または多量体形成を誘導するための適切な薬剤での処置後、二量体形成ドメインを欠いた匹敵するCARと比較して、表面発現増加を提示することができる。
本発明に係るCARを発現する細胞は、ある特定の特性を有することができ、または別のCAR、例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を欠いたCARを発現する細胞についての活性のレベルと比較して、ある特定の活性レベルの増加を提示することができる。
例えば、本発明に係るCARを発現する細胞は、別のCAR、例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を欠いたCARを発現する細胞と比較して、以下の特性のうちの1つまたは複数を提示することができる:
(a)増殖率増加
(b)1つまたは複数の成長因子(例えば、IL−2)の発現増加
(c)生存の増加
(d)1つまたは複数の細胞傷害性因子/エフェクター因子(例えば、IFNγ、グランザイム、パーフォリン、グラニュライシン、CD017a、TNFα、FASL)の発現増加
(e)細胞傷害性(例えば、標的タンパク質発現細胞に対する細胞傷害性)増加
(f)1つまたは複数の免疫抑制因子、例えば、腫瘍由来免疫抑制因子(例えば、IL−10、TGF−β、IDO、VEGF、IL−6)への感受性低下
(g)持続性増加(それによってより長期にわたる/持続的なT細胞応答をもたらす)および耐久性(ストレスに耐える能力)増加
(h)腫瘍への浸潤増加
(i)輸送情報への感受性増加(例えば、サイトカイン/ケモカイン勾配/環境への感受性増加)
(j)標的タンパク質発現細胞に応答しての1つまたは複数の炎症誘発性因子および/またはエフェクター因子の産生レベル低下
(k)標的タンパク質発現細胞に対する細胞傷害性増加、ならびに標的タンパク質発現細胞に応答しての1つまたは複数の炎症誘発性因子および/またはエフェクター因子の産生レベル低下
(l)標的タンパク質発現細胞に応答しての増殖増加
(m)標的タンパク質発現細胞の非存在下での増殖低減
(n)標的タンパク質発現細胞の非存在下での増殖増加
これらの特性は、当業者に周知の方法により分析することができる。増殖率は、例えば、異なる時点で細胞数を測定することにより、または3H−チミジンの組込みの分析、若しくは例えばFulcherおよびWong、Immunol Cell Biol(1999)77(6):559〜564に記載されているような、CFSE希釈アッセイにより、測定することができる。成長因子および細胞傷害性因子/エフェクター因子の遺伝子またはタンパク質発現は、例えば、mRNAレベルのqPCR分析により、ならびに/またはELISA、フローサイトメトリー、免疫ブロットなどのような、関連タンパク質を検出する方法に基づく免疫アッセイにより、測定することができる。細胞の生存は、細胞を標識して細胞数を経時的にモニターすることにより、判定することができる。細胞傷害性は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Zaritskayaら、Expert Rev Vaccines(2011)、9(6):601〜616において概説されている方法のいずれかを使用して、例えば、51Cr放出アッセイにより、調査することができる。免疫抑制因子への感受性は、免疫抑制因子の存在下で、CARを発現する細胞についての増殖率/成長因子の発現/生存/細胞傷害性因子若しくはエフェクター因子の発現/細胞傷害性を分析することにより、判定することができる。
(a)増殖率増加
(b)1つまたは複数の成長因子(例えば、IL−2)の発現増加
(c)生存の増加
(d)1つまたは複数の細胞傷害性因子/エフェクター因子(例えば、IFNγ、グランザイム、パーフォリン、グラニュライシン、CD017a、TNFα、FASL)の発現増加
(e)細胞傷害性(例えば、標的タンパク質発現細胞に対する細胞傷害性)増加
(f)1つまたは複数の免疫抑制因子、例えば、腫瘍由来免疫抑制因子(例えば、IL−10、TGF−β、IDO、VEGF、IL−6)への感受性低下
(g)持続性増加(それによってより長期にわたる/持続的なT細胞応答をもたらす)および耐久性(ストレスに耐える能力)増加
(h)腫瘍への浸潤増加
(i)輸送情報への感受性増加(例えば、サイトカイン/ケモカイン勾配/環境への感受性増加)
(j)標的タンパク質発現細胞に応答しての1つまたは複数の炎症誘発性因子および/またはエフェクター因子の産生レベル低下
(k)標的タンパク質発現細胞に対する細胞傷害性増加、ならびに標的タンパク質発現細胞に応答しての1つまたは複数の炎症誘発性因子および/またはエフェクター因子の産生レベル低下
(l)標的タンパク質発現細胞に応答しての増殖増加
(m)標的タンパク質発現細胞の非存在下での増殖低減
(n)標的タンパク質発現細胞の非存在下での増殖増加
これらの特性は、当業者に周知の方法により分析することができる。増殖率は、例えば、異なる時点で細胞数を測定することにより、または3H−チミジンの組込みの分析、若しくは例えばFulcherおよびWong、Immunol Cell Biol(1999)77(6):559〜564に記載されているような、CFSE希釈アッセイにより、測定することができる。成長因子および細胞傷害性因子/エフェクター因子の遺伝子またはタンパク質発現は、例えば、mRNAレベルのqPCR分析により、ならびに/またはELISA、フローサイトメトリー、免疫ブロットなどのような、関連タンパク質を検出する方法に基づく免疫アッセイにより、測定することができる。細胞の生存は、細胞を標識して細胞数を経時的にモニターすることにより、判定することができる。細胞傷害性は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Zaritskayaら、Expert Rev Vaccines(2011)、9(6):601〜616において概説されている方法のいずれかを使用して、例えば、51Cr放出アッセイにより、調査することができる。免疫抑制因子への感受性は、免疫抑制因子の存在下で、CARを発現する細胞についての増殖率/成長因子の発現/生存/細胞傷害性因子若しくはエフェクター因子の発現/細胞傷害性を分析することにより、判定することができる。
細胞増殖は、細胞***をある期間にわたって分析することにより、判定することができる。所与の細胞または細胞集団についての細胞***は、例えば、3H−チミジンの組込みのin vitro分析により、または例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、FulcherおよびWong、Immunol Cell Biol(1999)77(6):559〜564に記載されているような、CFSE希釈アッセイにより、分析することができる。増殖細胞もまた、例えば、Buckら、Biotechniques、2008年6月、44(7):927〜9、ならびにSaliおよびMitchison、PNAS USA 2008年2月19日、105(7):2415〜2420(両方とも、それら全体が参照により本明細書に援用される)に記載されているような、適切なアッセイによる5−エチニル−2’−デオキシウリジン(EdU)の組込みの分析により、同定することができる。
一部の実施形態では、細胞は、CARの活性化後に(a)〜(n)の特性のうちの1つまたは複数を示すことができる。一部の実施形態では、細胞は、例えば標的タンパク質を発現/過剰発現する細胞の形態での、CARの標的結合ドメインが特異的である標的分子への曝露後に、(a)〜(n)の特性のうちの1つまたは複数を示すことができる。
本発明に係るCARを発現する細胞による遺伝子若しくはタンパク質発現、生存、細胞傷害性または増殖の増加は、比較アッセイで、別のCAR、例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を欠いたCARを発現する細胞により提示される発現、生存、細胞傷害性または増殖レベルの1倍より高い、1.1倍より高い、1.2倍より高い、1.3倍より高い、1.4倍より高い、1.5倍より高い、1.6倍より高い、1.7倍より高い、1.8倍より高い、1.9倍より高い、2倍より高い、2.1倍より高い、2.2倍より高い、2.3倍より高い、2.4倍より高い、2.5倍より高い、2.6倍より高い、2.7倍より高い、2.8倍より高い、2.9倍より高い、3倍より高い、3.1倍より高い、3.2倍より高い、3.3倍より高い、3.4倍より高い、3.5倍より高い、3.6倍より高い、3.7倍より高い、3.8倍より高い、3.9倍より高い、4倍より高い、4.1倍より高い、4.2倍より高い、4.3倍より高い、4.4倍より高い、4.5倍より高い、4.6倍より高い、4.7倍より高い、4.8倍より高い、4.9倍より高い、または5倍より高い、のうちの1つでありうる。
本発明に係るCARを発現する細胞による増殖低減は、比較アッセイで、別のCAR、例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を欠いたCARを発現する細胞による増殖レベルの1倍より少ない、0.95倍より少ない、0.9倍より少ない、0.85倍より少ない、0.8倍より少ない、0.75倍より少ない、0.7倍より少ない、0.65倍より少ない、0.6倍より少ない、0.55倍より少ない、0.5倍より少ない、0.45倍より少ない、0.4倍より少ない、0.35倍より少ない、0.3倍より少ない、0.25倍より少ない、0.2倍より少ない、0.15倍より少ない、または0.1倍より少ない、のうちの1つでありうる。
本発明に係るCARを発現する細胞の1つまたは複数の免疫抑制因子への感受性低下は、比較アッセイで、免疫抑制因子に応答して、増殖/成長因子の発現/生存/細胞傷害性因子またはエフェクター因子の発現/細胞傷害性について、別のCAR、例えば表1に記載のCARを発現する細胞について観察される関連特性の阻害レベルより低い阻害レベルが観察されることにより、決定されうる。一部の実施形態では、阻害レベルは、比較アッセイで、別のCAR、例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を欠いたCARを発現する細胞について観察される関連特性の阻害レベルの1倍より少ない、0.95倍より少ない、0.9倍より少ない、0.85倍より少ない、0.8倍より少ない、0.75倍より少ない、0.7倍より少ない、0.65倍より少ない、0.6倍より少ない、0.55倍より少ない、0.5倍より少ない、0.45倍より少ない、0.4倍より少ない、0.35倍より少ない、0.3倍より少ない、0.25倍より少ない、0.2倍より少ない、0.15倍より少ない、または0.1倍より少ない、のうちの1つである。
一部の実施形態では、本発明に係るCARを発現する細胞は、比較アッセイで、別のCAR、例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を欠いたCAR(例えば、表1に記載のCAR)を発現する細胞と比較して、TGFβへの感受性低下を提示することができる。エフェクター機能のTGFβ媒介抑制へのT細胞の感受性を分析のための好適なアッセイの例は、実施例16で説明される。
本発明に係るCARを発現する細胞による炎症誘発性因子/エフェクター因子の産生レベルの低下は、比較アッセイで、別のCAR、例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を欠いたCAR(例えば、表1に記載のCAR)を発現する細胞と標的タンパク質を発現する細胞との共培養後に検出される前記因子のレベルと比較して、前記因子のレベル低下、例えば、共培養後の細胞培養上清におけるCARを発現する細胞と標的タンパク質を発現する細胞との検出により決定されうる。一部の実施形態では、産生レベル低下は、比較アッセイで、別のCAR、例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を欠いたCAR(例えば、表1に記載のCAR)を発現する細胞と標的タンパク質を発現する細胞との共培養後に検出される前記因子の産生レベルの1倍より少ない、0.99倍より少ない、0.98倍より少ない、0.97倍より少ない、0.96倍より少ない、0.95倍より少ない、0.9倍より少ない、0.85倍より少ない、0.8倍より少ない、0.75倍より少ない、0.7倍より少ない、0.65倍より少ない、0.6倍より少ない、0.55倍より少ない、0.5倍より少ない、0.45倍より少ない、0.4倍より少ない、0.35倍より少ない、0.3倍より少ない、0.25倍より少ない、0.2倍より少ない、0.15倍より少ない、または0.1倍より少ない、のうちの1つである。
本発明のCARを発現する細胞についての特定の活性または機能的特性は、本発明のCARの1つまたは複数のドメインに関連することもあり、またはドメインの特定の組合せに関連することもある。
例えば、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を含むシグナル伝達ドメインを含むCARを発現する細胞は、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を含まないCARと比較して、1つまたは複数の細胞傷害性因子の発現の増加、細胞傷害性の増加、および/または免疫抑制因子への感受性低下を提示することができる。一部の実施形態では、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列を含むシグナル伝達ドメインを含むCARを発現する細胞は、炎症誘発性因子またはエフェクター因子のうちの1つまたは複数の発現の低減を提示することができる。一部の実施形態では、炎症誘発性因子またはエフェクター因子は、IL−2、IFNγ、TNFα、GM−CSF、MIP−1α、RANTESおよびTNFβのうちの1つまたは複数から選択されうる。
二量体形成ドメインを含むCARを発現する細胞は、二量体形成ドメインを欠いたCARを発現する細胞と比較して、増殖率増加、1つまたは複数の成長因子の発現増加および/または生存増加を提示することができる。一部の実施形態では、細胞は、薬剤での処置後にこれらの特性のうちの1つまたは複数を提示することができる。例えば、二量体形成ドメインが誘導性二量体形成ドメインである、実施形態では、細胞は、CARの二量体形成、オリゴマー形成または多量体形成を誘導するための適切な薬剤での処置後にこれらの特性のうちの1つまたは複数を提示することができる。
二量体形成ドメインを含むCARは、二量体形成ドメインを欠いたCARより、容易に二量体を形成することができ、または安定した二量体を形成することができる。
二量体形成は、CAR媒介シグナル伝達を促進することができ、そのため、本発明に係る二量体形成ドメインを含むCARは、二量体形成ドメインを欠いたCARと比較して、CAR媒介シグナル伝達レベルの増加を示すことができる。同様に、二量体形成ドメインを含むCARを発現する細胞は、二量体形成ドメインを欠いた匹敵するCARを発現する細胞と比較して、CAR媒介シグナル伝達レベルの増加に関連する表現型を示すことができる。
二量体形成は、CAR媒介シグナル伝達を促進することができ、そのため、本発明に係る二量体形成ドメインを含むCARは、二量体形成ドメインを欠いたCARと比較して、CAR媒介シグナル伝達レベルの増加を示すことができる。同様に、二量体形成ドメインを含むCARを発現する細胞は、二量体形成ドメインを欠いた匹敵するCARを発現する細胞と比較して、CAR媒介シグナル伝達レベルの増加に関連する表現型を示すことができる。
CAR、核酸、細胞および組成物の使用および使用方法
本発明に係るCAR、核酸、ベクター、細胞および医薬組成物は、治療および予防方法に使用される。
本発明に係るCAR、核酸、ベクター、細胞および医薬組成物は、治療および予防方法に使用される。
本発明は、医学的処置または予防方法における使用のための、本発明に係るキメラ抗原受容体、核酸、ベクター、細胞または医薬組成物を提供する。
本発明は、疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明に係るキメラ抗原受容体、核酸、ベクター、細胞または医薬組成物の使用も提供する。
本発明は、疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明に係るキメラ抗原受容体、核酸、ベクター、細胞または医薬組成物の使用も提供する。
本発明は、疾患または障害を処置または予防する方法であって、本発明に係るキメラ抗原受容体、核酸、ベクター、細胞または医薬組成物の治療または予防有効量を対象に投与するステップを含む方法も提供する。
特に、本発明に係るCAR、核酸、ベクター、細胞または医薬組成物は、標的タンパク質の発現/発現の上方調節に関連する疾患または障害の予防または処置に使用される。
投与
本発明に係るCAR、核酸、ベクター、細胞または組成物の投与は、好ましくは、「治療有効」または「予防有効」量であり、この量は、対象に恩恵を示すのに十分なものである。投与される実際の量、ならびに投与の率および時間経過は、疾患または障害の性質および重症度に依存することになる。処置の処方、例えば、投薬量の決定などは、一般開業医および他の医師の責任の範囲内であり、通常は、処置すべき疾患/障害、個々の対象の状態、送達部位、投与方法、および開業医に公知の他の因子を考慮に入れる。上述の技術およびプロトコールの例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版、2000、pub.Lippincott、Williams & Wilkinsにおいて見いだすことができる。
投与
本発明に係るCAR、核酸、ベクター、細胞または組成物の投与は、好ましくは、「治療有効」または「予防有効」量であり、この量は、対象に恩恵を示すのに十分なものである。投与される実際の量、ならびに投与の率および時間経過は、疾患または障害の性質および重症度に依存することになる。処置の処方、例えば、投薬量の決定などは、一般開業医および他の医師の責任の範囲内であり、通常は、処置すべき疾患/障害、個々の対象の状態、送達部位、投与方法、および開業医に公知の他の因子を考慮に入れる。上述の技術およびプロトコールの例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第20版、2000、pub.Lippincott、Williams & Wilkinsにおいて見いだすことができる。
本発明に係る態様のCAR、核酸、ベクター、細胞、組成物および他の治療剤、医薬および医薬組成物は、これらに限定されないが非経口、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内、腫瘍内および経口経路を含む、多数の経路による投与のために製剤化されうる。CAR、核酸、ベクター、細胞、組成物ならびに他の治療剤および治療剤は、流体の形態で製剤化されることもあり、または固体形態で製剤化されることもある。流体製剤は、ヒト若しくは動物の身体の選択された領域への注射による、または血液への注入による投与のために製剤化されうる。投与は、血液への注射または注入、例えば、静脈内または動脈内投与であってもよい。
投与は、単独であってもよく、または処置すべき状態に依存して同時に若しくは逐次的に、他の処置と組み合わせてであってもよい。本発明に係るCAR、核酸、ベクター、細胞または組成物と治療剤は、同時に投与されることもあり、または逐次的に投与されることもある。
一部の実施形態では、本発明のCAR、核酸、ベクター、細胞または組成物での処置は、他の治療的または予防的介入、例えば、化学療法、免疫療法、放射線療法、外科手術、ワクチン接種および/またはホルモン療法を伴うこともある。
同時投与は、CAR、核酸、ベクター、細胞または組成物と治療剤とを、一緒に、例えば、両方の薬剤を含有する医薬組成物(混合製剤)として投与すること、または互いの直後に、および任意選択で同じ投与経路によって、例えば同じ動脈、静脈若しくは他の血管に、投与することを指す。逐次投与は、CAR、核酸、ベクター、細胞若しくは組成物または治療剤を投与すること、続いて、所定の時間間隔後に他の薬剤を別途投与することを指す。これは、一部の実施形態での場合であるが、2つの薬剤が同じ経路により投与される必要はない。前記時間間隔は、いずれの時間間隔であってもよい。
化学療法および放射線療法は、それぞれ、薬物でのがんの処置、または電離放射線でのがんの処置(例えば、X線若しくはγ線を使用する放射線療法)を指す。
薬物は、化学物質、例えば、小分子薬、抗生物質、DNAインターカレーター、タンパク質阻害剤(例えば、キナーゼ阻害剤)、あるいは生物由来物質、例えば抗体、抗体断片、核酸若しくはペプチドアプタマー、核酸(例えば、DNA、RNA)、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質でありうる。薬物は、医薬組成物として製剤化されることもあり、または医薬として製剤化されることもある。製剤は、1つまたは複数の薬物(例えば、1つまたは複数の活性薬剤)を1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含むこともある。
薬物は、化学物質、例えば、小分子薬、抗生物質、DNAインターカレーター、タンパク質阻害剤(例えば、キナーゼ阻害剤)、あるいは生物由来物質、例えば抗体、抗体断片、核酸若しくはペプチドアプタマー、核酸(例えば、DNA、RNA)、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質でありうる。薬物は、医薬組成物として製剤化されることもあり、または医薬として製剤化されることもある。製剤は、1つまたは複数の薬物(例えば、1つまたは複数の活性薬剤)を1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含むこともある。
処置は、1つより多くの薬物の投与を含んでいてもよい。薬物は、単独で投与されることもあり、または処置すべき状態に依存して同時に若しくは逐次的に、他の処置と組み合わせて投与されることもある。例えば、化学療法は、2つの薬物の投与を含む併用療法であってもよく、前記2つの薬物のうちの1つまたは複数は、がんを処置するためのものでありうる。
化学療法は、1つまたは複数の投与経路、例えば、非経口、静脈内、注射、経口、皮下、皮内または腫瘍内投与経路により投与されることもある。
化学療法は、処置レジメンに従って投与されうる。処置レジメンは、医師または医療施術者により用意されうる、および処置を必要とする患者に合うように調整されうる、化学療法投与の予め定められた予定表、計画、スキームまたはスケジュールでありうる。
化学療法は、処置レジメンに従って投与されうる。処置レジメンは、医師または医療施術者により用意されうる、および処置を必要とする患者に合うように調整されうる、化学療法投与の予め定められた予定表、計画、スキームまたはスケジュールでありうる。
処置レジメンは、次のうちの1つまたは複数を指示するものでありうる:患者に投与するための化学療法のタイプ;各薬物の用量または各放射線の線量;投与間の時間間隔;各処置の長さ;もしあれば、任意の休薬期間の数および性質など。併用療法については、各薬物をどうのように投与すべきかを示す単一処置レジメンが提供されうる。
化学療法薬および生物製剤は、アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド;プリンまたはピリミジン代謝拮抗薬、例えば、アザチオプリンまたはメルカプトプリン;アルカロイドおよびテルペノイド、例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン)、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タキサン系薬剤、例えばパクリタキセル(Taxol(商標))、ドセタキセル;トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、I型トポイソメラーゼ阻害剤であるカンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカン、またはII型トポイソメラーゼ阻害剤であるアムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド;抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン抗生物質)、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン(Adriamycin(商標))、エピルビシン、ブレオマイシン、ラパマイシン;抗体に基づく薬剤、例えば、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗TIM−3抗体、抗CTLA−4、抗4−1BB、抗GITR、抗CD27、抗BLTA、抗OX43、抗VEGF、抗TNFα、抗IL−2、抗GpIIb/IIIa、抗CD−52、抗CD20、抗RSV、抗HER2/neu(erbB2)、抗TNF受容体、抗EGFR抗体、モノクローナル抗体または抗体断片(例としては、セツキシマブ、パニツムマブ、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、アブシキシマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ(Mabthera(登録商標))、パリビズマブ、トラスツズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ニモツズマブが挙げられる);EGFR阻害剤、例えば、エルロチニブ、セツキシマブおよびゲフィチニブ;抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ(Avastin(登録商標));がんワクチン、例えば、シプロイセルT(Provenge(登録商標))から選択することができる。
さらなる化学療法薬は、13−シス−レチノイン酸、2−クロロデオキシアデノシン、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アブラキサン、Accutane(登録商標)、アクチノマイシン−D、Adriamycin(登録商標)、Adrucil(登録商標)、Afinitor(登録商標)、Agrylin(登録商標)、Ala−Cort(登録商標)、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、Alkaban−AQ(登録商標)、Alkeran(登録商標)、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Anandron(登録商標)、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Aranesp(登録商標)、Aredia(登録商標)、Arimidex(登録商標)、Aromasin(登録商標)、Arranon(登録商標)、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、ATRA、Avastin(登録商標)、アザシチジン、BCG、BCNU、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、BEXXAR(登録商標)、ビカルタミド、BiCNU、Blenoxane(登録商標)、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Busulfex(登録商標)、ロイコボリンカルシウム、Campath(登録商標)、Camptosar(登録商標)、カンプトテシン−11、カペシタビン、Carac(商標)、カルボプラチン、カルムスチン、Casodex(登録商標)、CC−5013、CCI−779、CCNU、CDDP、CeeNU、Cerubidine(登録商標)、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Cosmegen(登録商標)、CPT−11、シクロホスファミド、Cytadren(登録商標)、シタラビンCytosar−U(登録商標)、Cytoxan(登録商標)、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシン内包リポソーム、DaunoXome(登録商標)、デカドロン、デシタビン、Delta−Cortef(登録商標)、Deltasone(登録商標)、デニロイキンジフチトクス、DepoCyt(商標)、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸エステル、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、DHAD、DIC、ジオデックス(Diodex)、ドセタキセル、Doxil(登録商標)、ドキソルビシン、ドキソルビシン内包リポソーム、Droxia(商標)、DTIC、DTIC−Dome(登録商標)、Duralone(登録商標)、Eligard(商標)、Ellence(商標)、Eloxatin(商標)、Elspar(登録商標)、Emcyt(登録商標)、エピルビシン、エポチンアルファ、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアL−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、Ethyol Etopophos(登録商標)、エトポシド、リン酸エトポシド、Eulexin(登録商標)、エベロリムス、Evista(登録商標)、エキセメスタン、Faslodex(登録商標)、Femara(登録商標)、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Fludara(登録商標)、フルダラビン、Fluoroplex(登録商標)、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、FUDR(登録商標)、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、Gleevec(商標)、Gliadel(登録商標)ウェファー、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Herceptin(登録商標)、ヘキサドロール、Hexalen(登録商標)、ヘキサメチルメラミン、HMM、Hycamtin(登録商標)、Hydrea(登録商標)、Hydrocort Acetate(登録商標)、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンリン酸エステル、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、Idamycin(登録商標)、イダルビシン、Ifex(登録商標)、IFN−アルファ、イホスファミド、IL−11、IL−2、イマチニブメシル酸塩、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2b(PEGコンジュゲート)、インターロイキン−2、インターロイキン−11、Intron A(登録商標)(インターフェロンアルファ−2b)、Iressa(登録商標)、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ixempra(商標)、キドロラーゼ(Kidrolase)、Lanacort(登録商標)、ラパチニブ、L−アスパラギナーゼ、LCR、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、Leukine(商標)、ロイプロリド、ロイロクリスチン、Leustatin(商標)、リポソームAra−C、Liquid Pred(登録商標)、ロムスチン、L−PAM、L−サルコリシン、Lupron(登録商標)、Lupron Depot(登録商標)、Matulane(登録商標)、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、Medralone(登録商標)、Medrol(登録商標)、Megace(登録商標)、メゲストロール、メゲストロール酢酸エステル、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Mesnex(商標)、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Meticorten(登録商標)、マイトマイシン、マイトマイシン−C、ミトキサントロン、M−Prednisol(登録商標)、MTC、MTX、Mustargen(登録商標)、ムスチン、Mutamycin(登録商標)、Myleran(登録商標)、Mylocel(商標)、Mylotarg(登録商標)、Navelbine(登録商標)、ネララビン、Neosar(登録商標)、Neulasta(商標)、Neumega(登録商標)、Neupogen(登録商標)、Nexavar(登録商標)、Nilandron(登録商標)、ニルタミド、Nipent(登録商標)、ナイトロジェンマスタード、Novaldex(登録商標)、Novantrone(登録商標)、オクトレオチド、オクトレオチド酢酸塩、Oncospar(登録商標)、Oncovin(登録商標)、Ontak(登録商標)、Onxal(商標)、オプレルベルキン(Oprevelkin)、Orapred(登録商標)、Orasone(登録商標)、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合型、パミドロネート、パニツムマブ、Panretin(登録商標)、Paraplatin(登録商標)、Pediapred(登録商標)、PEGインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、PEG−INTRON(商標)、PEG−L−アスパラギナーゼ、PEMETREXED、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Platinol(登録商標)、Platinol−AQ(登録商標)、プレドニゾロン、プレドニゾン、Prelone(登録商標)、プロカルバジン、PROCRIT(登録商標)、Proleukin(登録商標)、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロザン(Prolifeprospan)20、Purinethol(登録商標)、ラロキシフェン、Revlimid(登録商標)、Rheumatrex(登録商標)、Rituxan(登録商標)、リツキシマブ、Roferon−A(登録商標)(インターフェロンアルファ−2a)、Rubex(登録商標)、ルビドマイシン塩酸塩、Sandostatin(登録商標)、Sandostatin LAR(登録商標)、サルグラモスチム、Solu−Cortef(登録商標)、Solu−Medrol(登録商標)、ソラフェニブ、SPRYCEL(商標)、STI−571、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ、Sutent(登録商標)、タモキシフェン、Tarceva(登録商標)、Targretin(登録商標)、Taxol(登録商標)、Taxotere(登録商標)、Temodar(登録商標)、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、TESPA、サリドマイド、Thalomid(登録商標)、TheraCys(登録商標)、チオグアニン、チオグアニンTabloid(登録商標)、チオホスホアミド、Thioplex(登録商標)、チオテパ、TICE(登録商標)、Toposar(登録商標)、トポテカン、トレミフェン、Torisel(登録商標)、トシツモマブ、トラスツズマブ、Treanda(登録商標)、トレチノイン、Trexall(商標)、Trisenox(登録商標)、TSPA、TYKERB(登録商標)、VCR、Vectibix(商標)、Velban(登録商標)、Velcade(登録商標)、VePesid(登録商標)、Vesanoid(登録商標)、Viadur(商標)、Vidaza(登録商標)、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、Vincasar Pfs(登録商標)、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビノレルビン酒石酸塩、VLB、VM−26、ボリノスタット、VP−16、Vumon(登録商標)、Xeloda(登録商標)、Zanosar(登録商標)、Zevalin(商標)、Zinecard(登録商標)、Zoladex(登録商標)、ゾレドロン酸、ゾリンザ、Zometa(登録商標)から選択することができる。
CAR、核酸、ベクター、細胞または組成物の複数回投与が施されることもある。1回若しくは複数回または各回の投与は、別の治療剤の同時または逐次投与により果されることもある。
複数回投与は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30若しくは31日、または1、2、3、4、5若しくは6カ月のうちの1つであるように選択されうる所定の時間間隔、離されることがある。例として、投与は、7、14、21または28日(プラスまたはマイナス3、2または1日)ごとに施されることもある。
がん
一部の実施形態では、本発明に従って処置または予防されることになる疾患または障害は、がんである。GPC3発現は、様々ながんにおいて上方調節される。したがって、処置または予防されることになる疾患または障害は、GPC3発現が上方調節されるがんでありうる。
一部の実施形態では、本発明に従って処置または予防されることになる疾患または障害は、がんである。GPC3発現は、様々ながんにおいて上方調節される。したがって、処置または予防されることになる疾患または障害は、GPC3発現が上方調節されるがんでありうる。
EpCAM発現は、様々ながんにおいて上方調節される。したがって、処置または予防されることになる疾患または障害は、EpCAM発現が上方調節されるがんでありうる。
がんは、任意の望ましくない細胞増殖(若しくは望ましくない細胞増殖によりそれ自体が顕在化する任意の疾患)、新生物若しくは腫瘍あることもあり、または望ましくない細胞増殖、新生物若しくは腫瘍のリスク増加であることもあり、または望ましくない細胞増殖、新生物若しくは腫瘍にかかりやすい素因であることもある。がんは、良性であってもよく、または悪性であってもよく、原発性であってもよく、または続発性(転移性)であってもよい。新生物または腫瘍は、細胞のいかなる異常成長または増殖であってもよく、いずれの組織に位置してもよい。組織の例としては、副腎、副腎髄質、肛門、虫垂、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、***、盲腸、中枢神経系(脳を含むまたは含まない)、小脳、頸部、結腸、十二指腸、子宮内膜、上皮細胞(例えば、腎上皮)、胆嚢、食道、グリア細胞、心臓、回腸、空腸、腎臓、涙腺、喉頭、肝臓、肺、リンパ、リンパ節、リンパ芽球、上顎骨、縦隔、腸間膜、子宮筋、上咽頭、網、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、末梢神経系、腹膜、胸膜、前立腺、唾液腺、S状結腸、皮膚、小腸、軟部組織、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、扁桃、気管、子宮、外陰部、白血球が挙げられる。
がんは、任意の望ましくない細胞増殖(若しくは望ましくない細胞増殖によりそれ自体が顕在化する任意の疾患)、新生物若しくは腫瘍あることもあり、または望ましくない細胞増殖、新生物若しくは腫瘍のリスク増加であることもあり、または望ましくない細胞増殖、新生物若しくは腫瘍にかかりやすい素因であることもある。がんは、良性であってもよく、または悪性であってもよく、原発性であってもよく、または続発性(転移性)であってもよい。新生物または腫瘍は、細胞のいかなる異常成長または増殖であってもよく、いずれの組織に位置してもよい。組織の例としては、副腎、副腎髄質、肛門、虫垂、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、***、盲腸、中枢神経系(脳を含むまたは含まない)、小脳、頸部、結腸、十二指腸、子宮内膜、上皮細胞(例えば、腎上皮)、胆嚢、食道、グリア細胞、心臓、回腸、空腸、腎臓、涙腺、喉頭、肝臓、肺、リンパ、リンパ節、リンパ芽球、上顎骨、縦隔、腸間膜、子宮筋、上咽頭、網、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、末梢神経系、腹膜、胸膜、前立腺、唾液腺、S状結腸、皮膚、小腸、軟部組織、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、扁桃、気管、子宮、外陰部、白血球が挙げられる。
処置されることになる腫瘍は、神経系腫瘍であってもよく、または非神経系腫瘍であってもよい。神経系腫瘍は、中枢神経系または末梢神経系のいずれかに起こるものでありえ、例えば、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫、神経線維腫、上衣腫、シュワン腫、神経線維肉腫、星細胞腫および乏突起神経膠腫でありうる。非神経系がん/腫瘍は、いずれの他の非神経組織に起こるものであってもよく、例としては、メラノーマ、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄系白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ヘパトーマ、類表皮癌、前立腺癌、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、膵がん、胸腺癌、NSCLC、血液がんおよび肉腫が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明に従って処置/予防されることになるがんは、肝がん/肝臓がん(例えば、肝細胞癌、肝芽腫)でありうる。肝がんは、GPC3を発現または過剰発現しうる。肝がんは、EpCAMを発現または過剰発現しうる。
一部の実施形態では、本発明に従って処置/予防されることになるがんは、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC))でありうる。肺がんは、GPC3を発現または過剰発現しうる。肺がんは、EpCAMを発現または過剰発現しうる。
一部の実施形態では、がんは、CARの抗原結合ドメインが特異的である標的タンパク質を発現するがん(例えば、GPC3発現がん)である。当業者に周知であるいずれの好適な手段により、がんが標的タンパク質を発現することを判定してもよい。標的タンパク質を発現するがんは、標的タンパク質の検出または発現により同定することができる。一部の実施形態では、がんは、標的タンパク質を過剰発現する。標的タンパク質の過剰発現は、同等の非がん性細胞/非腫瘍組織による標的タンパク質の発現レベルより高い、標的タンパク質の発現レベルの検出により、判定することができる。
発現は、遺伝子発現であることもあり、またはタンパク質発現であることもある。遺伝子発現は、例えば、関連標的タンパク質をコードするmRNAの、例えば定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)による、検出により、判定することができる。タンパク質発現は、例えば、標的タンパク質の検出により、例えば、抗体に基づく方法により、例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリーまたはELISAにより、判定することができる。
一部の実施形態では、患者は、例えば患者から得られる試料における、標的タンパク質を発現するかまたは標的タンパク質を過剰発現するがんの検出に基づいて、本発明に係る処置に選択されうる。
一部の実施形態では、標的タンパク質は、GPC3であり、がんは、GPC3を発現または過剰発現しうる。GPC3を発現しうるがんとしては、メラノーマ、卵巣明細胞癌、卵黄嚢腫瘍、神経芽腫、肝芽腫およびウィルムス腫瘍細胞が挙げられる(Hoら、2011 Eur J Cancer 47(3):333〜338)。
一部の実施形態では、標的タンパク質は、EpCAMであり、がんは、EpCAMを発現または過剰発現しうる。EpCAMを発現しうるがんとしては、上皮細胞がん、乳がん、卵巣がん、膵癌、尿路上皮癌、胃がん、食道癌、結腸直腸癌、肝細胞癌および胆嚢癌が挙げられる。
養子移入
本発明の実施形態では、処置または予防方法は、免疫細胞、例えばT細胞、の養子移入を含んでいてもよい。養子T細胞移入は、T細胞が対象から得られるプロセスを一般に指し、これは、通常は、T細胞が単離される血液試料の採血による。次いで、T細胞は、通常は、何らかの方法で処置されるかまたは変えられ、任意選択で拡大増殖され、そしてその後、同じ対象または異なる対象のどちらかに投与される。前記処置は、ある特定の所望される特性を有するT細胞集団を対象に提供すること、またはそのような特性を有するT細胞のその対象における出現頻度を増加させることを、通常は目的とする。CAR−T細胞の養子移入は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、KalosおよびJune 2013、Immunity 39(1):49〜60に記載されている。
本発明の実施形態では、処置または予防方法は、免疫細胞、例えばT細胞、の養子移入を含んでいてもよい。養子T細胞移入は、T細胞が対象から得られるプロセスを一般に指し、これは、通常は、T細胞が単離される血液試料の採血による。次いで、T細胞は、通常は、何らかの方法で処置されるかまたは変えられ、任意選択で拡大増殖され、そしてその後、同じ対象または異なる対象のどちらかに投与される。前記処置は、ある特定の所望される特性を有するT細胞集団を対象に提供すること、またはそのような特性を有するT細胞のその対象における出現頻度を増加させることを、通常は目的とする。CAR−T細胞の養子移入は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、KalosおよびJune 2013、Immunity 39(1):49〜60に記載されている。
本発明では、養子移入は、標的タンパク質反応性T細胞、特に、標的タンパク質反応性CD8+T細胞および/またはCD4+T細胞を対象に導入すること、または対象におけるそのような細胞の出現頻度を増加させることを目的として、行われる。
したがって、本発明は、対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、本発明に係るキメラ抗原受容体または核酸を発現するかまたは含むように修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を任意選択で拡大増殖させるステップと、
(d)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法を提供する。
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、本発明に係るキメラ抗原受容体または核酸を発現するかまたは含むように修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を任意選択で拡大増殖させるステップと、
(d)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、T細胞が単離される対象は、修飾されたT細胞が投与される対象である(すなわち、養子移入は、自己T細胞の養子移入である)。一部の実施形態では、T細胞が単離される対象は、修飾されたT細胞が投与される対象とは異なる対象である(すなわち、養子移入は、同種異系T細胞の養子移入である)。
本発明に従って修飾される少なくとも1つのT細胞は、当業者に周知の方法に従って修飾されうる。修飾は、移入された核酸の永続的または一過性発現のための核酸移入を含みうる。
任意の好適な遺伝子改変プラットフォームを使用して、本発明に従ってT細胞を修飾することができる。T細胞の好適な修飾方法は、例えば、上文にて参照により援用のMausら、Annu Rev Immunol(2014)32:189〜225に記載されているような、ガンマレトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、DNAトランスフェクション、トランスポゾンに基づく遺伝子送達およびRNAトランスフェクションなどの、遺伝子改変プラットフォームの使用を含む。
一部の実施形態では、方法は、次のステップのうちの1つまたは複数を含みうる:血液試料を対象から採取するステップ;少なくとも1つT細胞を、前記血液試料から単離する、および/または拡大増殖させるステップ;少なくとも1つのT細胞をin vitroまたはex vivo細胞培養で培養するステップ;少なくとも1つのT細胞を、本発明に係るCAR、核酸またはベクターに導入することによって、少なくとも1つのT細胞を修飾するステップ;少なくとも1つの修飾されたT細胞を増殖させるステップ;少なくとも1つの修飾されたT細胞を収集するステップ;修飾されたT細胞をアジュバント、希釈剤または担体と混合するステップ;修飾されたT細胞を対象に投与するステップ。
一部の実施形態では、例えば、CARが、化学誘導性二量体形成ドメインを含む場合、方法は、修飾されたT細胞を適切な二量体形成誘導剤で処置するステップをさらに含んでいてもよい。一部の実施形態では、処置は、培養中の修飾されたT細胞への薬剤の投与による、in vitroまたはex vivoでの処置であることがある。一部の実施形態では、処置は、本発明に従って修飾されたT細胞が投与された対象への薬剤の投与による、in vivoでの処置であることもある。このようにして、本発明に係るCARを含む修飾されたT細胞は、増殖するように刺激され、それによってin vitro/ex vivoおよび/またはin vivoで拡大増殖されうる。
当業者は、例えば、その全体が参照により本明細書に援用される、Daiら、2016 J Nat Cancer Inst 108(7):djv439を参照することにより、本発明に係る標的タンパク質反応性CAR−T細胞の養子移入に適した試薬および手順を決定することができる。
関連態様では、本発明は、修飾されたT細胞を調製する方法であって、本発明に係るCAR、核酸またはベクターをT細胞に導入することによって少なくとも1つのT細胞を修飾するステップを含む方法を提供する。この方法は、好ましくは、in vitroまたはex vivoで行われる。
一態様では、本発明は、対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、本発明に係る単離された核酸またはベクターを前記少なくとも1つのT細胞に導入することによって修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法を提供する。
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、本発明に係る単離された核酸またはベクターを前記少なくとも1つのT細胞に導入することによって修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法を提供する。
本発明に係る実施形態では、対象は、好ましくは、ヒト対象である。一部の実施形態では、本明細書における本発明の治療または予防方法に従って処置されることになる対象は、標的タンパク質の発現若しくは発現の上方調節を特徴とする疾患若しくは障害を有する対象、またはそのような疾患若しくは障害を発症するリスクがある対象である。一部の実施形態では、処置されることになる対象は、がん、例えば、標的タンパク質を発現するがん、若しくは標的タンパク質の発現が上方調節されるがんを有する対象、またはそのようながんを発症するリスクがある対象である。
本発明に係る実施形態では、対象は、そのような疾患/障害のある特定のマーカー、例えば、標的タンパク質発現についての特性評価に基づく方法に従って、処置に選択されうる。対象は、処置を必要とする疾患若しくは障害であると診断された者であってもよく、またはそのような疾患若しくは障害を有する疑いがある者であってもよい。
一部の実施形態では、方法は、疾患または障害の処置または予防のための治療的または予防的介入、例えば、化学療法、免疫療法、放射線療法、外科手術、ワクチン接種および/またはホルモン療法をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、肝がん、例えば肝細胞癌などの、がんの処置または予防のための、治療的または予防的介入をさらに含む。
対象
本発明に従って処置されることになる対象は、任意の動物またはヒトであってもよい。対象は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。対象は、非ヒト哺乳動物であってもよいが、より好ましくはヒトである。対象は、男性であってもよく、または女性であってもよい。対象は、患者であってもよい。対象は、処置を必要とする疾患若しくは状態であると診断された者であってもよく、そのような疾患若しくは状態を有する疑いがある者であってもよく、またはそのような疾患若しくは状態を発症するリスクがある者であってもよい。
本発明に従って処置されることになる対象は、任意の動物またはヒトであってもよい。対象は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。対象は、非ヒト哺乳動物であってもよいが、より好ましくはヒトである。対象は、男性であってもよく、または女性であってもよい。対象は、患者であってもよい。対象は、処置を必要とする疾患若しくは状態であると診断された者であってもよく、そのような疾患若しくは状態を有する疑いがある者であってもよく、またはそのような疾患若しくは状態を発症するリスクがある者であってもよい。
番号付きの、発明の記載
以下の番号付きの項(para)は、本発明の特定の態様および実施形態を説明するものである:
1.GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、
GPC3結合ドメインと、ヒンジ領域と、膜貫通ドメインと、シグナル伝達ドメインとを含み、
前記ヒンジ領域が、ヒトIgG1ヒンジ領域であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
前記膜貫通ドメインが、CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
CAR。
以下の番号付きの項(para)は、本発明の特定の態様および実施形態を説明するものである:
1.GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、
GPC3結合ドメインと、ヒンジ領域と、膜貫通ドメインと、シグナル伝達ドメインとを含み、
前記ヒンジ領域が、ヒトIgG1ヒンジ領域であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
前記膜貫通ドメインが、CD8αの膜貫通ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
CAR。
2.前記ヒンジ領域が、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記膜貫通ドメインは、配列番号11のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、para1に記載のCAR。
3.GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、GPC3結合ドメインと、膜貫通ドメインと、シグナル伝達ドメインと、誘導性二量体形成ドメインとを含む、CAR。
4.前記二量体形成ドメインが、F36V−FKBPのアミノ酸配列であるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、para3に記載のCAR。
5.二量体形成ドメインを含み、前記二量体形成ドメインが、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、para1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
5.二量体形成ドメインを含み、前記二量体形成ドメインが、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、para1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
6.GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、GPC3結合ドメインと、膜貫通ドメインと、シグナル伝達ドメインとを含み、前記シグナル伝達ドメインが共刺激配列を含み、前記共刺激配列が、CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、CAR。
7.前記シグナル伝達ドメインが、配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列を含む、para1〜6のいずれか一項に記載のCAR。
8.前記シグナル伝達ドメインが、CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列を含む、para1〜7のいずれか一項に記載のCAR。
9.前記シグナル伝達ドメインが、4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列を含む、para1〜8のいずれか一項に記載のCAR。
10.前記シグナル伝達ドメインが、配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列を含む、para1〜9のいずれか一項に記載のCAR。
11.前記シグナル伝達ドメインが、配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列を含む、para1〜10のいずれか一項に記載のCAR。
12.GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、表1に示されているようなA、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、LまたはMのいずれか1つに従う、CAR。
13.GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、配列番号38、39、40、22、23、41、42、24、25、26、27、28または29のアミノ酸配列に対して少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、CAR。
14.GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)であって、配列番号43、44、45、30、31、46、47、32、33、34、35、36または37のアミノ酸配列に対して少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、CAR。
15.para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸。
16.para15に記載の核酸を含むベクター。
16.para15に記載の核酸を含むベクター。
17.para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸、またはpara16に記載のベクターを含む、細胞。
18.GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を産生する方法であって、para15に記載の核酸またはpara16に記載のベクターを細胞に導入するステップと、前記細胞による前記核酸またはベクターの発現に好適な条件下で前記細胞を培養するステップとを含む方法。
18.GPC3と結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を産生する方法であって、para15に記載の核酸またはpara16に記載のベクターを細胞に導入するステップと、前記細胞による前記核酸またはベクターの発現に好適な条件下で前記細胞を培養するステップとを含む方法。
19.para18に記載の方法により得られる、または得ることができる細胞。
20.para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸、para16に記載のベクター、またはpara17若しくはpara19に記載の細胞と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
20.para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸、para16に記載のベクター、またはpara17若しくはpara19に記載の細胞と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
21.疾患または障害を処置または予防する方法において使用するための、para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸、para16に記載のベクター、para17若しくはpara19に記載の細胞、またはpara20に記載の医薬組成物。
22.疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸、para16に記載のベクター、para17若しくはpara19に記載の細胞、またはpara20に記載の医薬組成物の使用。
23.疾患または障害を処置または予防する方法であって、para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸、para16に記載のベクター、para17若しくはpara19に記載の細胞またはpara20に記載の医薬組成物の治療または予防有効量を対象に投与するステップを含む方法。
24.対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸またはpara16に記載のベクターを発現するかまたは含むように修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法。
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸またはpara16に記載のベクターを発現するかまたは含むように修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法。
25.対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、para15に記載の核酸またはpara16に記載のベクターを前記少なくとも1つのT細胞に導入することによって修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法。
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、para15に記載の核酸またはpara16に記載のベクターを前記少なくとも1つのT細胞に導入することによって修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法。
26.前記疾患または障害がGPC3発現がんである、para21に記載の使用のためのCAR、核酸、ベクター、細胞若しくは医薬組成物、para22に記載の使用、またはpara23〜25のいずれか一項に記載の方法。
27.前記GPC3発現がんが肝細胞癌である、para26に記載の使用のためのCAR、核酸、ベクター、細胞若しくは医薬組成物、使用または方法。
28.para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸、para16に記載のベクター、para17若しくはpara19に記載の細胞またはpara20に記載の医薬組成物の所定量を含む、部品キット。
28.para1〜14のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、para15に記載の核酸、para16に記載のベクター、para17若しくはpara19に記載の細胞またはpara20に記載の医薬組成物の所定量を含む、部品キット。
配列
本発明は、記載の態様および好ましい特徴の組合せを、そのような組合せが明らかに許容されないかまたは明確に回避される場合を除き、含む。
本明細書で使用される節の見出しは、単に構成のためのものであり、記載の主題を限定すると見なすべきでない。
本明細書で使用される節の見出しは、単に構成のためのものであり、記載の主題を限定すると見なすべきでない。
次に、本発明の態様および実施形態が、例として、添付の図を参照して、例証される。さらなる態様および実施形態が当業者には明らかになる。本文の中で言及されるすべての文献は、参照により本明細書に援用される。
後続の特許請求の範囲を含む、本明細書を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」という語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などの語尾変化形は、述べられる整数若しくはステップまたは整数若しくはステップの群の包含を含意するが、いずれの他の整数若しくはステップまたは整数若しくはステップの群の除外も含意しないと解されるものとする。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈による別段の明白な指図がない限り、複数の指示対象を含む。範囲は、本明細書では、「約」ある特定の値から、および/または「約」別の特定の値まで、と表されることがある。そのような範囲が表される場合、別の実施形態は、そのある特定の値から、および/またはその他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行する「約」の使用により近似値で表される場合、その特定の値は別の実施形態になると理解されるものとする。
次に、本発明の原理を例証する実施形態および実験が、添付の図面を参照して論じられる。
本発明者らは、以下の実施例において、GPC3標的化CARの構築、GPC3標的化CAR−T細胞を生成するためのヒトTリンパ球への形質導入、GPC3標的化CAR−T細胞によるGPC3発現細胞の抗原特異的殺滅、およびin vivoでのGPC3標的化CAR−T細胞の抗がん活性、ならびにCD226細胞内ドメインを欠いたCARを発現するCAR−T細胞と比較して、CD226共刺激領域を含むCARを発現するCAR−T細胞についての、免疫抑制因子への感受性低下、腫瘍標的に対する選択性向上、腫瘍細胞を根絶するためのCTLプライミングの改善、輸送、腫瘍への遊走および浸潤の改善、ならびに成長因子の発現増加を説明する。
実施例1:CD226細胞内ドメインを含むCARおよびレンチウイルスにより形質導入されたヒトTリンパ球の生成
GC33 scFvおよびCD226細胞内ドメインのcDNAをPCRにより増幅させ、BamHIおよびNheI制限部位を使用してレンチウイルスベクターpELNに挿入して、CD226細胞内ドメインを有するレンチウイルスベクターpELN/GC33 CARを生成する。
GC33 scFvおよびCD226細胞内ドメインのcDNAをPCRにより増幅させ、BamHIおよびNheI制限部位を使用してレンチウイルスベクターpELNに挿入して、CD226細胞内ドメインを有するレンチウイルスベクターpELN/GC33 CARを生成する。
レンチウイルス形質導入のために、HEK 293T細胞5×106個を、0.002%ポリ−L−リシンでプレコートされた10cm2ディッシュ(Sigma、St.Louis、MO)に蒔く。次いで、レンチウイルスベクターpELNS−CARに、プラスミドpMD.G、pMDLg/pRRE、およびpRSV−Revをコトランスフェクトする。ウイルス含有上清を収集し、0.45μmフィルターに通す。次いで、上清を25,000rpmでの超遠心分離により濃縮し、力価測定し、その後、使用するまで−80℃で保管する。
健常ドナーから単離された初代ヒトTリンパ球を入手する。T細胞を完全培地(10%不活性化FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシン硫酸塩を補充したRPMI 1640)で培養し、抗CD3および抗CD28mAb被覆ビーズ(Invitrogen)での刺激により活性化する。活性化の12時間後に、ポリブレンの存在下でT細胞にレンチウイルスベクターを形質導入する。ヒトTリンパ球を拡大増殖させ、1日おきのIL−2の添加により維持する。
実施例2:GPC3特異的CARの構築およびTリンパ球の形質導入
GC33 scFvを、高い抗原結合親和性を有するGPC3特異的CARを構築するために選択する。レンチウイルスCARベクターを使用して、異なるドメインを含むCAR構築物を、前記ドメインをコードするcDNA配列の前記ベクターへのサブクローニングにより作製する。以下の構築物を生成する:
GC33 scFvを、高い抗原結合親和性を有するGPC3特異的CARを構築するために選択する。レンチウイルスCARベクターを使用して、異なるドメインを含むCAR構築物を、前記ドメインをコードするcDNA配列の前記ベクターへのサブクローニングにより作製する。以下の構築物を生成する:
短縮されたCD3ζ細胞内ドメインを含有するシグナル伝達欠損構築物を、構築物によるシグナル伝達形質導入の開始を評価するための陰性対照として調製する。
ベクターを293T細胞に形質転換し、溶解物をウェスタンブロットにより分析してベクターの発現成功を確認する。
ベクターを293T細胞に形質転換し、溶解物をウェスタンブロットにより分析してベクターの発現成功を確認する。
有効な形質導入のために、末梢血試料から単離したヒトTリンパ球をCD3/CD28ビーズでの刺激により活性化する。形質導入効率を評価するために、T細胞にGFP発現レンチウイルスベクターを形質導入し、安定した、一貫したGFP発現を形質導入の10日後に観察する。
T細胞膜でのCAR発現を分析するために、FLAGタグをCARのN末端に人工的に挿入し、抗FLAG mAbでの細胞の染色後にフローサイトメトリーにより発現を検出する。結果は、およそ50%のT細胞が形質導入を受け、細胞表面でCAR受容体を発現することを示唆する。
実施例3:CD226共刺激領域を含むGPC3 CARを発現するT細胞とCD226共刺激領域を欠いたGPC3 CARを発現するT細胞の比較
CD226共刺激領域を有するGPC3 CART T細胞は、CD226の共刺激配列を含まないCARと比較して、免疫抑制因子への感受性低下を提示する。T細胞におけるGC33/CD226 CARの発現は、TGF−βでの処置の強力な阻害効果からCAR T細胞を保護するのに十分なものである。
CD226共刺激領域を有するGPC3 CART T細胞は、CD226の共刺激配列を含まないCARと比較して、免疫抑制因子への感受性低下を提示する。T細胞におけるGC33/CD226 CARの発現は、TGF−βでの処置の強力な阻害効果からCAR T細胞を保護するのに十分なものである。
GC33/CD226 CARを発現するT細胞の選択性を、正常対腫瘍組織を再現する標的を使用して、CD226細胞内ドメインを欠いたGC33 CARを発現するT細胞とin vitroで比較する。GC33/CD226 CARを発現するCAR T細胞は、腫瘍標的のみを選択的に排除し、「正常な」代用標的を排除しない。これらのCAR−T細胞の選択性をin vivoで確認する。
実施例4:腫瘍細胞を根絶するためのCTLプライミングにおけるGPC3/CD226 CARを発現するT細胞の効力
CD266細胞内ドメインを有するGPC3 CARを発現するT細胞をin vitroプライミングシステムで試験し、CD226細胞内ドメインを欠いたGC33 CARを発現するT細胞と比較する。ヒトCAR発現T細胞を、照射された腫瘍細胞とともに、非改変T細胞および任意選択でDCのプールの存在下で共培養する。
CD266細胞内ドメインを有するGPC3 CARを発現するT細胞をin vitroプライミングシステムで試験し、CD226細胞内ドメインを欠いたGC33 CARを発現するT細胞と比較する。ヒトCAR発現T細胞を、照射された腫瘍細胞とともに、非改変T細胞および任意選択でDCのプールの存在下で共培養する。
GPC3/CD226 CARを発現するT細胞は、CD226細胞内ドメインを欠いたCARと比較し、腫瘍細胞を根絶するためのCTLプライミングの改善を提示する。
実施例5:注入後の細胞局在を判定する遊走アッセイ
トランスウェル遊走アッセイは、GPC3/CD226 CAR−T細胞が、CD226細胞内ドメインを欠いたGPC3 CAR−T細胞より効率的に腫瘍細胞株上清に向かって遊走することができることを示す。
実施例5:注入後の細胞局在を判定する遊走アッセイ
トランスウェル遊走アッセイは、GPC3/CD226 CAR−T細胞が、CD226細胞内ドメインを欠いたGPC3 CAR−T細胞より効率的に腫瘍細胞株上清に向かって遊走することができることを示す。
GPC3 CAR−T細胞をGFPで標識し、24ウェルのトランスウェルチャンバの上側のチャンバ内に配置する。培地のみまたはLCL腫瘍上清を下部のチャンバ内に配置する。次いで、プレートを3時間、37℃でインキュベートする。次いで、下部のチャンバ内の細胞を回収し、分析して、上側のチャンバから下側のチャンバへのT細胞の遊走を判定する。次の式を使用して、特異的遊走を算出する:
特異的遊走(%)=(実験[LCL上清]−自然[培地のみ])/(最大[細胞1.5×105個]−自然[培地のみ])×100
CD226細胞内ドメインを含むCAR構築物を発現するCAR−T細胞は、下側のチャンバへの輸送を示し、CD226細胞内ドメインを欠いたGPC3 CAR−T細胞と比較して良好な腫瘍への遊走および浸潤を提示する。
特異的遊走(%)=(実験[LCL上清]−自然[培地のみ])/(最大[細胞1.5×105個]−自然[培地のみ])×100
CD226細胞内ドメインを含むCAR構築物を発現するCAR−T細胞は、下側のチャンバへの輸送を示し、CD226細胞内ドメインを欠いたGPC3 CAR−T細胞と比較して良好な腫瘍への遊走および浸潤を提示する。
実施例6:マルチプレックスサイトカイン分析を使用するサイトカインアッセイ
CD226を共発現するCAR T細胞の細胞培養上清中のインターロイキン−2(IL−2)、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−17、インターフェロン−ガンマ(IFN−ガンマ)、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−アルファ)のレベルを、マルチプレックス技術により分析する。細胞内サイトカイン染色(ICS)を用いて、CD3+細胞においてIFN−ガンマ、IL−2、IL−4およびIL−13を検出する。
CD226を共発現するCAR T細胞の細胞培養上清中のインターロイキン−2(IL−2)、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−17、インターフェロン−ガンマ(IFN−ガンマ)、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−アルファ)のレベルを、マルチプレックス技術により分析する。細胞内サイトカイン染色(ICS)を用いて、CD3+細胞においてIFN−ガンマ、IL−2、IL−4およびIL−13を検出する。
マルチプレックス分析は、7日目に、ピークレベルまたはピークレベルとの良好な相関関係を同定することにより、サイトカインの大多数についての代表サイトカインプロファイルを検出する。
CD226細胞内ドメインを含むCARを発現するCAR−T細胞は、CD226細胞内ドメインを欠いたGPC3 CAR−T細胞と比較して、成長因子の発現増加を有する。
実施例7:GP3C特異的CARおよびレンチウイルスにより形質導入されたヒトTリンパ球の生成
GC33 scFvのcDNAをPCRにより増幅させ、BamHIおよびNheI制限部位を使用してレンチウイルスベクターpELNに挿入して、レンチウイルスベクターpELN/GC33 CARを生成する。
GC33 scFvのcDNAをPCRにより増幅させ、BamHIおよびNheI制限部位を使用してレンチウイルスベクターpELNに挿入して、レンチウイルスベクターpELN/GC33 CARを生成する。
レンチウイルス形質導入のために、HEK 293T細胞5×106個を、0.002%ポリ−L−リシンでプレコートされた10cm2ディッシュ(Sigma、St.Louis、MO)に蒔く。次いで、レンチウイルスベクターpELNS−CARに、プラスミドpMD.G、pMDLg/pRRE、およびpRSV−Revをコトランスフェクトする。ウイルス含有上清を収集し、0.45μmフィルターに通す。次いで、上清を25,000rpmでの超遠心分離により濃縮し、力価測定し、その後、使用するまで−80℃で保管する。
健常ドナーから単離された初代ヒトTリンパ球を入手する。T細胞を完全培地(10%不活性化FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシン硫酸塩を補充したRPMI 1640)で培養し、抗CD3および抗CD28mAb被覆ビーズ(Invitrogen)での刺激により活性化する。活性化の12時間後に、ポリブレンの存在下でT細胞にレンチウイルスベクターを形質導入する。ヒトTリンパ球を拡大増殖させ、1日おきのIL−2の添加により維持する。
実施例8:T細胞をG3PC発現標的細胞に指向させるCARの能力の検証
形質導入Tリンパ球のGPC3陽性腫瘍細胞を溶解する能力を、蛍光に基づく殺滅アッセイ、サイトカイン放出アッセイおよび高次元フローサイトメトリーによるin vitro分析によって確認する。
形質導入Tリンパ球のGPC3陽性腫瘍細胞を溶解する能力を、蛍光に基づく殺滅アッセイ、サイトカイン放出アッセイおよび高次元フローサイトメトリーによるin vitro分析によって確認する。
実施例9:CAR+T細胞はin vitroでGPC3特異的細胞傷害性を示した
改変T細胞をGPC3陽性またはGPC3陰性腫瘍細胞とともに共培養して、CAR発現T細胞が抗原特異的細胞傷害性を提示するかどうかを判定する。
改変T細胞をGPC3陽性またはGPC3陰性腫瘍細胞とともに共培養して、CAR発現T細胞が抗原特異的細胞傷害性を提示するかどうかを判定する。
T細胞にレンチウイルスベクターにより形質導入し、それらの形質導入効率をFACSにより評定し、それらをさらに平衡させる。GFPレンチウイルスベクターで形質導入されたT細胞を対照として含める。標的細胞に、いくつかの樹立腫瘍細胞株を選択し、GPC3タンパク質発現レベルをFACSにより判定する。2つの腫瘍細胞株、hs578T(GPC3陰性細胞株)およびHepG2.sh57(低いGPC3発現レベルを提示する細胞株)、も選択する。
結果は、GPC3−CAR形質導入T細胞が、GPC3を発現する標的細胞への抗原特異的細胞傷害性を提示することを示す。
実施例10:養子移入後のGPC3−CAR T細胞のin vivo増殖および存続性の改善ならびに抗腫瘍効果の増強
GPC3−CAR T細胞を、GPC3陽性異種移植腫瘍を有する免疫不全マウスに皮下注射する。
実施例10:養子移入後のGPC3−CAR T細胞のin vivo増殖および存続性の改善ならびに抗腫瘍効果の増強
GPC3−CAR T細胞を、GPC3陽性異種移植腫瘍を有する免疫不全マウスに皮下注射する。
未処置対照群のマウスは、50日後に死亡し始める。対照的に、GPC3−CAR T細胞で処置したマウスは、生存し続ける。130日の処置後、対照群からのマウスの大部分は死亡したが、CAR T群からのマウスの約80%は、生き続ける。これらのデータは、GPC3−CAR T細胞が、in vivoでの存続性および増殖の改善、ならびにin vivoでの長期抗腫瘍効果の増強を有することを示す。
実施例11:さらなるCAR構築物の生成
さらなるCAR構築物を、異なるCARドメインをコードするcDNAのPCR増幅およびレンチウイルスCARベクターへのサブクローニングにより生成した。以下の構築物を生成した:
さらなるCAR構築物を、異なるCARドメインをコードするcDNAのPCR増幅およびレンチウイルスCARベクターへのサブクローニングにより生成した。以下の構築物を生成した:
実施例12:形質導入T細胞上での抗GPC3 CARの発現
CD3+細胞を末梢血試料から得て、抗CD3/抗CD28ビーズでの刺激により活性化し、その後、実施例11で説明した次のGPC3−CAR構築物:T、KK、LL、W若しくはX(図2A)、S、CC、FF、U、Z、BB、若しくはEE(図2B)、または形質導入対照としての、GFPをコードするレンチウイルスを、それらの細胞に形質導入した。
CD3+細胞を末梢血試料から得て、抗CD3/抗CD28ビーズでの刺激により活性化し、その後、実施例11で説明した次のGPC3−CAR構築物:T、KK、LL、W若しくはX(図2A)、S、CC、FF、U、Z、BB、若しくはEE(図2B)、または形質導入対照としての、GFPをコードするレンチウイルスを、それらの細胞に形質導入した。
形質導入細胞の細胞表面でのGPC3−CARの発現を、ビオチン化抗マウス−fab’抗体および蛍光標識ストレプトアビジンを使用してフローサイトメトリーにより分析した。
結果を図2Aおよび2Bに示す。GPC3−CAR発現を形質導入細胞の細胞表面で検出した。
実施例13:GPC3標的化CAR−T細胞による細胞殺滅の分析
13.1 Delfia細胞傷害性アッセイによる分析
GPC3特異的CAR構築物を発現する形質導入T細胞を、GPC3発現細胞を溶解するそれらの能力について分析した。
実施例13:GPC3標的化CAR−T細胞による細胞殺滅の分析
13.1 Delfia細胞傷害性アッセイによる分析
GPC3特異的CAR構築物を発現する形質導入T細胞を、GPC3発現細胞を溶解するそれらの能力について分析した。
GPC3発現HepG2肝細胞癌細胞にDelfia蛍光増強試薬を負荷した。GPC3標的化CAR−T細胞による標的細胞の溶解により、増強試薬が細胞培地に放出される。
HepG2細胞とGPC3−CAR−T細胞の2時間のコインキュベーション後に培養培地を収集し、10:1および20:1の標的細胞:CAR−T細胞比で実験を行った。
蛍光プレートリーダーで蛍光を測定し、自然放出された蛍光、およびDelfia負荷HepG2細胞の化学的溶解により放出された蛍光と比較して、特異的細胞溶解パーセントを算出した。
蛍光プレートリーダーで蛍光を測定し、自然放出された蛍光、およびDelfia負荷HepG2細胞の化学的溶解により放出された蛍光と比較して、特異的細胞溶解パーセントを算出した。
T、KK、LL、WまたはX構築物である構築物(実施例11参照)を形質導入したT細胞を使用して行った実験の結果を、図3Aおよび3Bに示す。
Z、S、BB、CC、U、EEまたはFF構築物である構築物(実施例11参照)を形質導入したT細胞を使用して行った実験の結果を、図3Cに示す。
Z、S、BB、CC、U、EEまたはFF構築物である構築物(実施例11参照)を形質導入したT細胞を使用して行った実験の結果を、図3Cに示す。
GPC3−CAR−T細胞は、GPC3発現細胞を殺滅できることを示した。
13.2 xCELLigenceアッセイによる分析
金微小電極への細胞の付着量の変化に付随する電気抵抗の変化を測定するxCELLigence(ACEA Biosciences Inc)システムを使用して、GPC3標的化CAR−T細胞によるHepG2細胞の溶解のさらなる分析を行った。細胞と金微小電極との相互作用は、電極間の電流の流れを変化させるので、このインピーダンス値を「細胞指数」として算出する。
13.2 xCELLigenceアッセイによる分析
金微小電極への細胞の付着量の変化に付随する電気抵抗の変化を測定するxCELLigence(ACEA Biosciences Inc)システムを使用して、GPC3標的化CAR−T細胞によるHepG2細胞の溶解のさらなる分析を行った。細胞と金微小電極との相互作用は、電極間の電流の流れを変化させるので、このインピーダンス値を「細胞指数」として算出する。
簡単に言うと、HepG2細胞をxCELLigenceプレートに播種し、成長をモニターした。ほぼコンフルエント、またはコンフルエントになったら、CAR−T細胞を0.5:1のエフェクター:標的細胞比で培養物に添加した。CAR−T細胞によるHepG2細胞の溶解をxCELLigenceマシンによりモニターし、XIMTソフトウェアを使用して細胞溶解パーセントを算出した。
GPC3標的化構築物TまたはXを形質導入したT細胞を使用して行った結果を図4に示す。図4は、実験の最後の時点のHepG2細胞の細胞溶解パーセントを示す。X構築物を形質導入したT細胞は、T構築物を形質導入したT細胞と比較して、GPC3発現細胞に対する細胞溶解活性の増加を提示することが判明した。
異なるドナーから得た血液試料から単離したT細胞を使用して、さらなる実験を行った。
図5Aおよび5Bは、ドナーID1からのT細胞を使用して、構築物T、KK、LL、WまたはXを形質導入した28日後に得た結果を示す。WおよびX構築物を形質導入したT細胞は、T構築物を形質導入したT細胞と比較して、GPC3発現細胞に対する細胞溶解活性の増加を提示することが判明した。
図5Aおよび5Bは、ドナーID1からのT細胞を使用して、構築物T、KK、LL、WまたはXを形質導入した28日後に得た結果を示す。WおよびX構築物を形質導入したT細胞は、T構築物を形質導入したT細胞と比較して、GPC3発現細胞に対する細胞溶解活性の増加を提示することが判明した。
図6Aおよび6Bは、ドナーID2からのT細胞を使用して、構築物T、KK、LL、W、X、GGまたはMMを形質導入した14日後に得た結果を示す。またしても、WおよびX構築物を形質導入したT細胞は、T構築物を形質導入したT細胞と比較して、GPC3発現細胞に対する細胞溶解活性の増加を提示することが判明した。
図7Aおよび7Bは、ドナーID4からのT細胞を使用して、構築物T、WまたはXを形質導入した19日後に得た結果を示す。またしても、WおよびX構築物を形質導入したT細胞は、T構築物を形質導入したT細胞と比較して、GPC3発現細胞に対する細胞溶解活性の増加を提示することが判明した。
図8A〜8Dは、ドナーID3からのT細胞を使用して、構築物Z、S、BB、CC、T、EE、FFを形質導入した10日後からのこの実験における異なる時点で得た結果を示す。
図9A〜9Dは、ドナーID3からのT細胞を使用して、構築物Z、S、BB、CC、T、EEまたはFFを形質導入した12日後からのこの実験における異なる時点で得た結果を示す。
図10A〜10Dは、ドナーID3からのT細胞を使用して、構築物Z、S、BB、CC、T、EEまたはFFを形質導入した20日後からのこの実験における異なる時点で得た結果を示す。
図11Aおよび11Bは、ドナーID4からのT細胞を使用して、構築物SまたはBBを形質導入した19日後に得た結果を示す。BB構築物を形質導入したT細胞は、S構築物を形質導入したT細胞と比較して、GPC3発現細胞に対する細胞溶解活性の増加を提示することが判明した。
図12Aおよび12Bは、ドナーID5からのT細胞を使用して、構築物SまたはBBを形質導入した16日後に得た結果を示す。BB構築物を形質導入したT細胞は、S構築物を形質導入したT細胞と比較して、この場合もやはり、GPC3発現細胞に対する細胞溶解活性の増加を提示することが判明した。
実施例14:GPC3−CAR発現CAR−T細胞によるサイトカイン産生
サイトカイン産生を、GPC3−CARレンチウイルス構築物を形質導入したCAR−T細胞とHepG2細胞の16時間の共培養において分析した。無細胞上清を収集し、分析したか、または後の分析のために−80で凍結した。
サイトカイン産生を、GPC3−CARレンチウイルス構築物を形質導入したCAR−T細胞とHepG2細胞の16時間の共培養において分析した。無細胞上清を収集し、分析したか、または後の分析のために−80で凍結した。
培養中の細胞により産生されたサイトカインMIP−1a、MIP−1b、RANTESおよびTNFbのレベルのマルチプレックス分析を、Merck Immuno−monitoring試薬セットおよびLuminexプレートリーダーシステムを使用して行った。
3名の異なるドナーからのT細胞を使用して得た結果を図13A〜13Hおよび14A〜14Hに示す。全体的に見れば、示したサイトカインの高いレベルが、WおよびX構築物を形質導入したT細胞を含む共培養物と比較して、T構築物を形質導入したT細胞を含む共培養物において見いだされた。
実施例15:GPC3−CAR発現CAR−T細胞の増殖
異なるGPC3−CAR構築物を形質導入したT細胞の増殖を、HepG2細胞との5日間の共培養後に、またはHepG2細胞の非存在下での同じ期間の培養後に分析した。
異なるGPC3−CAR構築物を形質導入したT細胞の増殖を、HepG2細胞との5日間の共培養後に、またはHepG2細胞の非存在下での同じ期間の培養後に分析した。
簡単に言うと、標識された細胞が2つに***するたびに強度が半減される蛍光標識であるCFSEで、T細胞を標識した。標識した後、均一に標識されていることを保証するためにT細胞を分析した。HepG2細胞に照射してさらなる増殖を防止し、それらのHepG2細胞を標識されたT細胞とともにコインキュベートした。5日後、T細胞をフローサイトメトリーにより分析した。元の蛍光とほぼ等しい蛍光を有する細胞を、非増殖細胞であると判定し、元の蛍光強度の半分または半分未満を有する細胞を、増殖細胞であると判定した。
図15Aおよび15Bは、T、WまたはX構築物である構築物を形質導入した8日後に行った、ドナーID4からのT細胞を用いて行った増殖アッセイの結果を示す。WおよびX構築物を形質導入したT細胞は、T構築物を形質導入したT細胞と比較して、HepG2細胞との共培養後により多く増殖することが判明した。WおよびX構築物を形質導入したT細胞は、HepG2細胞の非存在下では、T構築物を形質導入したT細胞より少なく増殖することも判明した。
図16Aおよび16Bは、構築物S、AAまたはBBを形質導入した8日後に行った、ドナーID4からのT細胞を用いて行った増殖アッセイの結果を示す。BB構築物を形質導入したCD4+T細胞は、S構築物を形質導入したCD4+T細胞と比較して、HepG2細胞との共培養後により多く増殖することが判明した。BB構築物を形質導入したT細胞は、HepG2細胞の非存在下で実質的増殖を提示することも判明した。
実施例16:TGFβへの感受性
異なるGPC3−CAR構築物を形質導入したT細胞を、TGFβによる免疫抑制へのそれらの感受性について分析した。
異なるGPC3−CAR構築物を形質導入したT細胞を、TGFβによる免疫抑制へのそれらの感受性について分析した。
簡単に言うと、HepG2細胞をxCELLigenceプレートに播種し、24時間後、GFP構築物を形質導入したT細胞(陰性対照)、または構築物S若しくはBBを形質導入したT細胞を、125ng/mlのTGFβの存在または非存在下のウェルに添加し、xCELLigence(ACEA Biosciences Inc)システムを使用して細胞溶解を測定した。
結果を図17Aおよび17Bに示す。BB構築物を形質導入したT細胞は、S構築物を形質導入したT細胞と比較して、細胞溶解活性のTGFβ媒介抑制への感受性がより低いことが判明した(図17Bの棒3および5とカラム4および6と比較されたい)。
実施例17:結論
意外にも、CD226細胞内ドメインを含むCARを発現するT細胞は、CD226細胞内ドメインを欠いた同等のCARを発現するT細胞と比較して、標的抗原発現細胞に対する細胞傷害性増強を提示するが、同時に、標的抗原発現細胞との共培養では低下したレベルの炎症誘発性サイトカイン/エフェクターサイトカインを産生することが判明した。さらに、CD226細胞内ドメインを含むCARを発現するT細胞は、CD226細胞内ドメインを欠いた同等のCARを発現するT細胞と比較して、標的抗原発現細胞との共培養後により多く増殖することが判明した。
意外にも、CD226細胞内ドメインを含むCARを発現するT細胞は、CD226細胞内ドメインを欠いた同等のCARを発現するT細胞と比較して、標的抗原発現細胞に対する細胞傷害性増強を提示するが、同時に、標的抗原発現細胞との共培養では低下したレベルの炎症誘発性サイトカイン/エフェクターサイトカインを産生することが判明した。さらに、CD226細胞内ドメインを含むCARを発現するT細胞は、CD226細胞内ドメインを欠いた同等のCARを発現するT細胞と比較して、標的抗原発現細胞との共培養後により多く増殖することが判明した。
例えば、構築物WおよびXを形質導入したT細胞は、構築物Tを発現するT細胞と比較して、標的抗原発現細胞に対する細胞傷害性増強、および標的抗原発現細胞との共培養後に増殖増加を提示した。
構築物BBを形質導入したT細胞は、構築物Sを発現するT細胞と比較して、標的抗原発現細胞に対する細胞傷害性増強を提示し、エフェクター機能のTGFβ媒介抑制を受けにくかった。
Claims (32)
- CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する共刺激配列、あるいはその断片を含むキメラ抗原受容体(CAR)。
- CD226の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来する前記共刺激配列、あるいはその断片が、配列番号16、58または59のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項1に記載のCAR。
- CD28の細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列をさらに含む、請求項1または2に記載のCAR。
- 4−1BBの細胞内ドメインであるかまたはそれに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のCAR。
- 配列番号17のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
- 配列番号18のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる共刺激配列を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のCAR。
- 二量体形成ドメインをさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記二量体形成ドメインが、誘導性二量体形成ドメインである、請求項7に記載のCAR。
- 前記二量体形成ドメインが、配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項7または8に記載のCAR。
- CD28、CD8α若しくはCD226の膜貫通ドメインであるかまたはそれらに由来するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる膜貫通ドメインを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のCAR。
- 配列番号11、10若しくは57のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる膜貫通ドメインを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のCAR。
- ヒトIgG1ヒンジ領域であるかまたはそれに由来するヒンジ領域をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒンジ領域が、配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項12に記載のCAR。
- 配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号5のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含む抗原結合ドメインを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のCAR。 - 配列番号48のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する重鎖可変領域配列と、
配列番号52のアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有する軽鎖可変領域配列と
を含む抗原結合ドメインを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のCAR。 - 表1に示されるA、B、C、D、E、F、G若しくはH、I、J、K、L若しくはM、または表3に示されるV、W、X、Z、AA、BB、CC、DD、EE、FF、GG、HH、II、JJ、KK、LL若しくはMMのうちのいずれか1つに従う、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 配列番号22、23、24、25、26、27、28、29、38、39、40、41、42、81、83、84、85、86、88、89、90、92、93、94、95、96、97または98のアミノ酸配列に対して少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 配列番号30、31、32、33、34、35、36、37、43、44、45、46、47、62、64、65、66、67、69、70、71、73、74、75、76、77、78または79のアミノ酸配列に対して少なくとも60%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸。
- 請求項19に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、請求項19に記載の核酸、または請求項20に記載のベクターを含む、細胞。
- キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を産生する方法であって、請求項19に記載の核酸または請求項20に記載のベクターを細胞に導入するステップと、前記細胞による前記核酸またはベクターの発現に好適な条件下で前記細胞を培養するステップとを含む方法。
- 請求項22に記載の方法により得られる、または得ることができる細胞。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、請求項19に記載の核酸、請求項20に記載のベクター、または請求項21若しくは23に記載の細胞と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 疾患または障害を処置または予防する方法において使用するための、請求項1〜18のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、請求項19に記載の核酸、請求項20に記載のベクター、請求項21若しくは23に記載の細胞、または請求項24に記載の医薬組成物。
- 疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、請求項19に記載の核酸、請求項20に記載のベクター、請求項21若しくは23に記載の細胞、または請求項24に記載の医薬組成物の使用。
- 疾患または障害を処置または予防する方法であって、請求項1〜18のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、請求項19に記載の核酸、請求項20に記載のベクター、請求項21若しくは23に記載の細胞または請求項24に記載の医薬組成物の治療または予防有効量を対象に投与するステップを含む方法。
- 対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、請求項1〜18のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、請求項19に記載の核酸または請求項20に記載のベクターを発現するかまたは含むように修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法。 - 対象における疾患または障害を処置または予防する方法であって、
(a)少なくとも1つのT細胞を対象から単離するステップと、
(b)前記少なくとも1つのT細胞を、請求項19に記載の核酸または請求項20に記載のベクターを前記少なくとも1つのT細胞に導入することによって修飾するステップと、
(c)前記修飾された少なくとも1つのT細胞を対象に投与するステップと
を含む方法。 - 前記疾患または障害が、がんである、請求項25に記載の使用のためのCAR、核酸、ベクター、細胞若しくは医薬組成物、請求項26に記載の使用、または請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、GPC3発現がんまたはEpCAM発現がんである、請求項30に記載の使用のためのCAR、核酸、ベクター、細胞若しくは医薬組成物、使用または方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)、請求項19に記載の核酸、請求項20に記載のベクター、請求項21若しくは23に記載の細胞または請求項24に記載の医薬組成物の所定量を含む、部品キット。
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