JP2019529478A - チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、塩形態及び製造方法 - Google Patents

チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、塩形態及び製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、塩形態及び製造方法を開示している。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１６年９月２９日に出願された中国特許申請ＣＮ２０１６１０８７１０８１．１の優先権を主張するものであり、その内容が本明細書に組み込まれる。
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、塩形態及び製造方法に関する。
タンパク質チロシンキナーゼは、リン酸基をＡＴＰからタンパク質基質に位置するチロシン残基に転移させることを触媒する酵素の一種であり、正常な細胞増殖に役割を果たしている。例えば、ＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、線維芽細胞増殖因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血管内皮増殖因子受容体）及びＰＤＧＦＲ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血小板由来増殖因子受容体）等のような多くの増殖因子受容体タンパク質は、チロシンキナーゼを介して役割を果たし、当該過程を介して信号に影響し、さらに細胞増殖を調整する。しかし、ある条件下にて、これらの受容体が突然変異したり過剰発現したりして、異常となることで、細胞増殖が制御できなくなり、腫瘍増殖に繋がり、最終的に周知の疾患である癌を引き起こす。増殖因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、上記リン酸化反応を阻害することで、癌及び制御不能や異常細胞増殖を特徴とする他の疾患を治療する役割を果たすものである。
制御されない血管新生は癌の特徴である。腫瘍増殖は、血管新生依存性であるということは、１９７１年にＤｒ．Ｊｕｄａｈ Ｆｏｌｋｍａｎから提案された（Ｆｏｌｋｍａｎ， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２８５： １１８２〜８６（１９７１））。この提案では、その最も簡単な用語で「腫瘍の『取得』が一度起こると、腫瘍細胞集団における増殖の全ては、腫瘍上に集中する新しい毛細血管の増加が先行するはずである。」と記述している。現在では腫瘍の「取得」とは、数立方ミリメートルの容積を占める腫瘍細胞集団（数百万個以下の細胞）が、既存の宿主微小血管上で存在し続けることができる、腫瘍増殖の前血管形成相を示すと理解される。
腫瘍細胞自己の増殖を阻害する代わりに血管新生を阻害することにより腫瘍を治療できることが判明した。血管新生は、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含めたいくつかの異なる種類の癌と関連付けられてきた。血管新生が関連付けられてきた固形腫瘍には、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、および骨肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。血管新生は、乳癌、前立腺癌、肺癌及び結腸癌と関連付けられる。また、通常、貧血、血液凝固能の低下、並びにリンパ節、肝臓および脾臓の拡大に伴われる白血球の無制限な増殖が起こる白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫症、及び骨髄における任意の様々な急性または慢性新生物疾患のような血液由来の腫瘍とも関連付けられる。さらに、血管新生は、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫症を引き起こす骨髄内の異常において役割を果たしていると考えられている。
血管新生は癌の転移において主な役割を果たしており、血管形成活性を阻害又は除去することができれば、腫瘍が存在しても増殖しない。病気の状態では、血管形成の防止により、新たな微細血管システムの侵入により引き起こされる損傷を低減することができる。血管形成過程の制御についての療法はこれらの疾患の除去又は軽減に繋がる可能性がある。
なかでも、ＦＧＦＲ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、線維芽細胞増殖因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血管内皮増殖因子受容体）及びＰＤＧＦＲ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血小板由来増殖因子受容体）阻害剤が血管新生を阻害する検討は成熟している。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．４７±０．２°、７．８０±０．２°、１２．６１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する化合物１のＡ結晶形を提供する。
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ａ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．４７±０．２°、７．８０±０．２°、８．８７±０．２°、１２．６１±０．２°、１３．２５±０．２°、１６．３２±０．２°、１９．０３±０．２°、２６．６６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示す通りである。
表１：Ａ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ａ結晶形の示差走査熱量曲線は６９．００℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ａ結晶形のＤＳＣスペクトルは図２に示す通りである。
本発明は、化合物１のＢ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１３．５５±０．２°、２２．４１±０．２°、２４．１６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｂ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１３．５５±０．２°、１５．９４±０．２°、１７．３６±０．２°、２２．４１±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．７８±０．２°、２５．１９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図３に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表２に示す通りである。
表２：Ｂ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｂ結晶形の示差走査熱量曲線は１９５．９９℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｂ結晶形のＤＳＣスペクトルは図４に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｂ結晶形の熱重量分析曲線は１７９．３１℃において重量減少率が０．６１０１％となる。
本発明の一態様において、前記Ｂ結晶形のＴＧＡスペクトルは図５に示す通りである。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１６．２１±０．２°、１９．８４±０．２°、２４．９５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する化合物１のＣ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｃ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１３．２９±０．２°、１５．５８±０．２°、１６．２１±０．２°、１９．８４±０．２°、２４．３２±０．２°、２４．９５±０．２°、２８．１３±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図６に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表３に示す通りである。
表３：Ｃ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｃ結晶形の示差走査熱量曲線は１９７．０２℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｃ結晶形のＤＳＣスペクトルは図７に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｃ結晶形の熱重量分析曲線は１７４．９５℃において重量減少率が０．４３９１％となる。
本発明の一態様において、前記Ｃ結晶形のＴＧＡスペクトルは図８に示す通りである。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．７０±０．２°、１１．３０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する化合物１のＤ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｄ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．７０±０．２°、１１．３０±０．２°、１１．７６±０．２°、１５．５２±０．２°、１６．３５±０．２°、２７．２６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図９に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表４に示す通りである。
表４：Ｄ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｄ結晶形の示差走査熱量曲線は１４５．２６℃において一つの吸熱ピークの開始点を有し、１６１．５７℃において一つの吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｄ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１０に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｄ結晶形の熱重量分析曲線は１５６．５０℃において重量減少率が３．４０９％となる。
本発明の一態様において、前記Ｄ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１１に示す通りである。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．５１±０．２°、１１．７９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する化合物１のＥ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｅ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．５１±０．２°、６．６８±０．２°、１１．７９±０．２°、１３．６２±０．２°、１５．５１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１２に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表５に示す通りである。
表５：Ｅ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｅ結晶形の示差走査熱量曲線は１４３．４１℃において一つの吸熱ピークの開始点を有し、１６２．３９℃において一つの吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｅ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１３に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｅ結晶形の熱重量分析曲線は１５９．８６℃において重量減少率が１．１２１％となる。
本発明の一態様において、前記Ｅ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１４に示す通りである。
本発明は、化合物１の塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記化合物１の塩は、以下のものから選ばれる。
Figure 2019529478
Figure 2019529478
Figure 2019529478
Figure 2019529478
。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１３．３２±０．２°、２４．２２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（Ｉ）の化合物のＦ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｆ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１１．６４±０．２°、１３．３２±０．２°、１４．０２±０．２°、１６．７８±０．２°、２０．０６±０．２°、２４．２２±０．２°、２５．０２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１５に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表６に示す通りである。
表６：Ｆ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｆ結晶形の示差走査熱量曲線は２０３．０５℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｆ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１６に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｆ結晶形の熱重量分析曲線は１５５．８０℃において重量減少率が０．８５８０％となる。
本発明の一態様において、前記Ｆ結晶形のＴＧＡスペクトルは図１７に示す通りである。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８４±０．２°、１９．４８±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＩ）の化合物のＧ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｇ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８４±０．２°、９．９３±０．２°、１５．４３±０．２°、１９．４８±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．５６±０．２°、２４．２０±０．２°、２４．８９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図１８に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表７に示す通りである。
表７：Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｇ結晶形の示差走査熱量曲線は１８６．９３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｇ結晶形のＤＳＣスペクトルは図１９に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｇ結晶形の熱重量分析曲線は１６６．１７℃において重量減少率が１．１７４％となる。
本発明の一態様において、前記Ｇ結晶形のＴＧＡスペクトルは図２０に示す通りである。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．８０±０．２°、２１．９０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＩＩ）の化合物のＨ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｈ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．８０±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．１１±０．２°、１４．８６±０．２°、１７．７８±０．２°、２０．１１±０．２°、２１．９０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｈ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図２１に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｈ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表８に示す通りである。
表８：Ｈ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｈ結晶形の示差走査熱量曲線は１７９．３３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｈ結晶形のＤＳＣスペクトルは図２２に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｈ結晶形の熱重量分析曲線は１５９．１２℃において重量減少率が１．３３６％となる。
本発明の一態様において、前記Ｈ結晶形のＴＧＡスペクトルは図２３に示す通りである。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．８８±０．２°、２２．００±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｊ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．８８±０．２°、１２．５８±０．２°、１５．０２±０．２°、１６．４２±０．２°、２０．４１±０．２°、２１．２８±０．２°、２２．００±０．２°、２７．３５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｊ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図２４に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｊ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表９に示す通りである。
表９：Ｊ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｊ結晶形の示差走査熱量曲線は１９４．０２℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｊ結晶形のＤＳＣスペクトルは図２５に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｊ結晶形の熱重量分析曲線は１７２．２１℃において重量減少率が１．７１７％となる。
本発明の一態様において、前記Ｊ結晶形のＴＧＡスペクトルは図２６に示す通りである。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：２０．３５±０．２°、２２．１０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＶ）の化合物のＫ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｋ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：８．０２±０．２°、１５．１４±０．２°、１６．５２±０．２°、２０．３５±０．２°、２２．１０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｋ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：
８．０２±０．２°、１５．１４±０．２°、１６．５２±０．２°、１８．１０±０．２°、２０．３５±０．２°、２１．３６±０．２°、２２．１０±０．２°、２３．２７±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｋ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図２７に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｋ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表１０に示す通りである。
表１０：Ｋ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｋ結晶形の示差走査熱量曲線は２０２．２４℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｋ結晶形のＤＳＣスペクトルは図２８に示す通りである。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：２１．３５±０．２°、２２．０５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＶ）の化合物のＬ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｌ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：８．００±０．２°、１５．１０±０．２°、１８．０６±０．２°、２１．３５±０．２°、２２．０５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｌ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：８．００±０．２°、１５．１０±０．２°、１６．４９±０．２°、１８．０６±０．２°、２０．４９±０．２°、２１．３５±０．２°、２２．０５±０．２°、２４．９４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｌ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図２９に示す通りである
本発明の一態様において、前記Ｌ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表１１に示す通りである。
表１１：Ｌ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｌ結晶形の示差走査熱量曲線は２０９．６６℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｌ結晶形のＤＳＣスペクトルは図３０に示す通りである。
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：２０．７８±０．２°、２３．１５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する式（ＩＶ）の化合物のＭ結晶形をさらに提供する。
本発明の一態様において、前記Ｍ結晶形のＸ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：９．６８±０．２°、１７．３７±０．２°、１８．２４±０．２°、２０．１９±０．２°、２０．７８±０．２°、２２．１０±０．２°、２２．７４±０．２°、２３．１５±０．２°、２９．８２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の一態様において、前記Ｍ結晶形のＸＲＰＤスペクトルは図３１に示す通りである。
本発明の一態様において、前記Ｍ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表１２に示す通りである。
表１２：Ｍ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データ
Figure 2019529478
本発明の一態様において、前記Ｍ結晶形の示差走査熱量曲線は２１９．６５℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の一態様において、前記Ｍ結晶形のＤＳＣスペクトルは図３２に示す通りである。
本発明の化合物１及びその塩は、安定で制御可能な塩形成結晶形を有するだけでなく、そのメタンスルホン酸塩もＳＧＦにおいて良い溶解性を有するので、良好な製薬の見込みを有する。
定義及び説明
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は下記の意味を含む。一つの特定の句又は用語は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことを意図する。
本発明の中間体化合物は、以下に挙げられる具体的な実施の態様、他の化学合成法と組み合わせられた実施の態様、及び当業者に周知である等価の置き換え方式を含む、当業者に周知である複数の合成方法により調製することができる。好ましい実施の態様は、本発明の実施例が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の具体的な実施の態様の化学反応は適当な溶剤において完成されるものであり、前記溶剤は本発明の化学変化及びその必要な試薬と材料に適しなければならない。本発明の化合物を得るために、当業者は従来の実施の態様に基づき合成ステップ又は反応フローを変形又は選択することが必要である場合がある。
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を何らか制限するものではない。
本発明に用いられる全ての溶剤は市販のものであり、さらに精製することなく使用できる。
本発明に用いられる溶剤は市販品として入手できる。本発明は下記の略語を用いる。ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、ｍｐは融点を表し、ＥｔＳＯ３Ｈはエタンスルホン酸を表し、ＭｅＳＯ３Ｈはメタンスルホン酸を表し、ＡＴＰはアデノシン三リン酸を表し、ＨＥＰＥＳは４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸を表し、ＥＧＴＡは乙二醇双(2-アミノエチルエーテル)四乙酸を表し、ＭｇＣｌ２は塩化マグネシウムを表し、ＭｎＣｌ２は塩化マンガン（ＩＩ）を表し、ＤＴＴはジチオスレイトールを表す。
粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）
測定器型番：ブルカーＤ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
測定方法：約１０〜２０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ測定に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは下記の通りである。
Ｘ線管：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）．
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４〜４０ｄｅｇ（又は２〜４０ｄｅｇ）
ステップ角：０．０２ｄｅｇ
ステップ幅：０．１２秒
サンプルパン回転数：１５ｒｐｍ
示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
測定器型番：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
測定方法：サンプル（〜１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製るつぼに置き測定を行い、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２の条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを２５℃から３００℃まで加熱する。
熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）
測定器型番：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析装置
測定方法：サンプル（２〜５ｍｇ）をＴＧＡ白金るつぼに置き測定を行い、２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２の条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを室温から２０％の重量減少まで加熱する。
図１はＡ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図２はＡ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図３はＢ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図４はＢ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図５はＢ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 図６はＣ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図７はＣ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図８はＣ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 図９はＤ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図１０はＤ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図１１はＤ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 図１２はＥ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図１３はＥ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図１４はＥ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 図１５はＦ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図１６はＦ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図１７はＦ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 図１８はＧ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図１９はＧ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図２０はＧ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 図２１はＨ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図２２はＨ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図２３はＨ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 図２４はＪ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図２５はＪ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図２６はＪ結晶形のＴＧＡスペクトルである。 図２７はＫ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図２８はＫ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図２９はＬ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図３０はＬ結晶形のＤＳＣスペクトルである。 図３１はＭ結晶形のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 図３２はＭ結晶形のＤＳＣスペクトルである。
本発明の内容をよりよく理解するために、以下に具体的な実施例に基づいてさらに説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
実施例１：化合物１のＡ結晶形の製造
Figure 2019529478
スキーム：
Figure 2019529478
１．化合物１−Ｂの製造
Figure 2019529478
化合物１−Ａ（４０．００ｇ、１６９．０３ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４８．５６ｇ、２５３．５５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（５００ｍＬ）が収容された反応フラスコに添加し、反応フラスコを１４０℃まで加熱し、この温度で３時間撹拌し、ＬＣＭＳから反応終了と示された時点で加熱を停止し、反応液を２０℃まで冷却し、２０℃で１５時間撹拌を続け、大量の固体が析出し、ろ過、乾燥し、目的生成物の１−Ｂ粗生成物（７８ｇ、黄色い固体）を得、そのまま次工程に用いられた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ−６） ９．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）
２．化合物１−Ｃの製造
Figure 2019529478
化合物１−Ｂ（７８．００ｇ、１９９．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（７００ｍＬ）と水（１４０ｍＬ）の混合液が収容された反応フラスコに添加し、撹拌下、鉄粉（３３．３６ｇ、５９７．３３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４２．６０ｇ、７９６．４４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、窒素ガス置換を３回行い、反応し９０℃まで昇温し、この温度で２時間撹拌し、ＬＣＭＳから反応終了と示された時点で反応液を５０℃まで冷却し、ろ過し、ケークをそれぞれエタノール（２００ｍＬ＊３）、ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとの混合液（２００ｍＬ＊５、３／１）で洗浄し、ろ液を併せ、濃縮し、残渣をジクロロメタンとイソプロピルアルコールとの混合液（３Ｌ、３／１）で溶解した後、それぞれ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ＊３、０．５Ｎ）と飽和食塩水（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して目的生成物１−Ｃ粗生成物（２０．４０ｇ、緑色の固体）を得、そのまま次工程に用いられた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ−６） ８．６７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）
３．化合物１のＡ結晶形の製造
Figure 2019529478
化合物１−Ｃ（４．００ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＭＦが収容された反応フラスコに添加した後、撹拌下、ピリジン（８７４．６４ｍｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）とクロロチオノぎ酸フェニル（３．４４ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、反応液を２０℃で１時間撹拌した後、シクロプロピルアミン（１．２６ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに滴下し、反応液を２０℃で３時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳから原料の反応終了と示された時点でほぼ目的生成物に変換され、反応液に水（４００）を入れてクエンチし、大量の固体が析出し、ろ過し、ケークを水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、目的生成物の粗生成物を得た。粗生成物を分取クロマトグラフィにより分離し（トリフルオロ酢酸システム）、その後飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でｐＨ＝８〜９まで中和し、白い固体が析出し、ろ過、乾燥し、目的生成物のＡ結晶形（１．００ｇ、白い固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） ９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、１．０５−０．７５（ｍ、１Ｈ）．
他の各結晶形の製造：
３０ｍｇのＡ結晶形を取り、０．４ｍＬのメタノールを添加し懸濁液とした。懸濁液サンプルをマグネチックスターラーに置き（４０℃）２日間振とうした（遮光）。残った固形物を遠心分離し、４０℃の真空乾燥箱で一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＢ結晶形であった。
３０ｍｇのＡ結晶形を取り、０．４ｍＬのエタノールを添加し懸濁液とした。懸濁液サンプルをマグネチックスターラーに置き（４０℃）２日間振とうした（遮光）。残った固形物を遠心分離し、４０℃の真空乾燥箱で一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＣ結晶形であった。
３０ｍｇのＡ結晶形を取り、０．４ｍＬのイソプロピルアルコールを添加し懸濁液とした。懸濁液サンプルをマグネチックスターラーに置き（４０℃）２日間振とうした（遮光）。残った固形物を遠心分離し、４０℃の真空乾燥箱で一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＤ結晶形であった。
３０ｍｇのＡ結晶形を取り、０．４ｍＬのメタノール−水の３：１混合物を添加し懸濁液とした。懸濁液サンプルをマグネチックスターラーに置き（４０℃）２日間振とうした（遮光）。残った固形物を遠心分離し、４０℃の真空乾燥箱で一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＥ結晶形であった。
５０ｍｇのＡ結晶形を取り、４ｍＬのアセトンを添加し超音波を当てて溶解させ、遠心後上澄み液を取り、マグネチックスターラーに置いた後、撹拌下に０．０８５ｍＬの塩酸−アセトン溶液（Ｖ／Ｖ、１：９）を緩やかに添加した。常温で一晩撹拌した後遠心をかけ、残った固体サンプルを真空乾燥箱（２５℃）に置き一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＦ結晶形であった。
５０ｍｇのＡ結晶形を取り、４ｍＬのアセトンを添加し超音波を当てて溶解させ、遠心後上澄み液を取り、マグネチックスターラーに置いた後、撹拌下に０．３ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸−アセトン溶液（ｐ−トルエンスルホン酸１９．３ｍｇが０．３ｍＬのアセトンに溶けた）を緩やかに添加した。常温で一晩撹拌した後遠心をかけ、残った固体サンプルを真空乾燥箱（２５℃）に置き一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＧ結晶形であった。
５０ｍｇのＡ結晶形を取り、４ｍＬのアセトンを添加し超音波を当てて溶解させ、遠心後上澄み液を取り、マグネチックスターラーに置いた後、撹拌下に０．０９ｍＬのエタンスルホン酸−アセトン溶液（Ｖ／Ｖ、１：９）を緩やかに添加した。常温で一晩撹拌した後遠心をかけ、残った固体サンプルを真空乾燥箱（２５℃）に置き一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＨ結晶形であった。
５０ｍｇのＡ結晶形を取り、４ｍＬのアセトンを添加し超音波を当てて溶解させ、遠心後上澄み液を取り、マグネチックスターラーに置いた後、撹拌下に０．０７ｍＬのメタンスルホン酸−アセトン溶液（Ｖ／Ｖ、１：９）を緩やかに添加した。常温で一晩撹拌した後遠心をかけ、残った固体サンプルを真空乾燥箱（２５℃）に置き一晩乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＪ結晶形であった。
１ｇのメタンスルホン酸を３０ｍＬアセトン溶液に添加し、６０℃に加熱し、１ｇのＡ結晶形をメタンスルホン酸アセトン溶液に分割して添加し、添加終了後に６０℃で５分間撹拌した後、１５〜２０℃まで緩やかに降温し、この温度で１４時間撹拌した。ろ過し、ケークをアセトン（３ｍＬ＊２）で洗浄し、３０℃で８時間真空乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＫ結晶形であった。
メタンスルホン酸１２．４９ｇを１．５Ｌのエタノール溶液に添加し、温度が３５〜４０℃（内温）まで上げられ、反応液を６０℃に加熱し、化合物のＡ結晶形５０．００ｇをメタンスルホン酸エタノール溶液に添加し、添加終了後に６０℃で１分間撹拌した後、１５〜２０℃まで緩やかに降温し、この温度で１４時間撹拌し、ろ過し、ケークをエタノール（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、常温で真空乾燥し、得られた最終生成物の結晶形はＬ結晶形であった。
２５１ｍｇのメタンスルホン酸を１０〜１５℃で２０ｍＬのメタノールに溶け、還流撹拌下で１．０ｇのＡ結晶形を添加し、溶解が終了した。加熱を停止し、徐々に冷却し、１０〜１５℃で２０時間撹拌し、ろ過し、６０℃で２４時間乾燥し、ＸＲＰＤでその結晶形状態を検出した結果、得られた最終生成物の結晶形はＭ結晶形であった。
化合物１のＡ結晶形及びその塩の溶解度試験
１．希釈剤及び移動相の調製
希釈剤：アセトニトリルを希釈剤とする
移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液
例えば、２．０ｍＬのリン酸を２０００ｍＬの水に添加し、１０分間超音波を当て、均一に混合し、室温まで放冷し、移動相Ａとする。
移動相Ｂ：アセトニトリルを移動相Ｂとする。
２．対照品溶液の調製（Ａ結晶形を対照サンプルとする）
Ａ結晶形５ｍｇをとり、精秤し、サンプルボトルに入れて、アセトニトリル１０ｍＬを添加し、５ｍｉｎ超音波を当て、室温まで放冷した後均一に混合した。同時に２つを調製し、それぞれＳＴＤ−１及びＳＴＤ−２として表記した。
３．直線性溶液の調製
対照品溶液ＳＴＤ−１を１倍、５倍、１０倍、１００倍及び１０００倍に段階希釈し、直線性溶液Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５として表記した。
４．Ａ結晶形及びその塩の溶解度試験
Ａ結晶形及びその塩の４つの異なるｐＨ媒体における溶解度を測定した。約１０ｍｇの遊離塩基（塩酸塩１０．８ｍｇ、メタンスルホン酸塩１２．１ｍｇ）をガラス瓶に添加し、４つ秤量した後、それぞれ５．０ｍＬの異なる媒体（水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ＊）を添加し、均一に懸濁液に混合した。磁子を上記懸濁液に入れて、マグネチックスターラーに置き撹拌した。２４ｈｒｓ撹拌した後、サンプリングし遠心をかけ、上層サンプルをＨＰＬＣでその濃度及びｐＨを測定した。なかでも、ＨＰＬＣ分析方法を表１３に示した。
表１３：化合物のクロマトグラフ法は下記の通りである。
Figure 2019529478
溶解度結果を表１４に示した。
表１４：Ａ結晶形及びその塩の４種類の媒体における溶解度試験の結果
Figure 2019529478
＊：メタンスルホン酸塩に５ｍＬのＳＧＦを添加した後、溶液状態となり、対応する遊離塩基濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるまでメタンスルホン酸塩を継続して添加した。
結論：遊離塩基Ａ結晶形はＳＧＦにおける溶解度が大きい以外に、水、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦに殆ど不溶であるか又は難溶である。塩形成化合物はＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦに殆ど不溶であるか又は難溶であり、ＳＧＦ及び水における溶解度が増加し、なかでも、メタンスルホン酸塩のＳＧＦにおける溶解度が大きい。
塩酸塩のＦ結晶形、メタンスルホン酸塩のＫ結晶形及びＬ結晶形の固体安定性試験
１．固体安定性サンプルの製造及びロフティング
サンプルをそれぞれ約５ｍｇ精秤し、ガラスサンプルボトルに入れて、各条件各時点で供試サンプルとしてそれぞれ２つ秤量した。ＸＲＰＤを測定するサンプルを各条件各時点において１つ入れた。上記サンプルをアルミホイルで瓶口を包み、アルミホイルに小さな穴を開けた後、サンプルを６０℃、９２．５％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿チャンバに入れた。
表１５：化合物の固体安定性試験
Figure 2019529478
＊考察項目Ｘ：性状、ＸＲＰＤ、含有量及び関連物質（ＴＲＳ）。
２．固体安定性サンプルの分析
考察時点に、サンプルを取り出し、サンプルに蓋をして、室温まで放置した。サンプルの性状に変化がないかを観察し、ＸＲＰＤを測定し、及びＨＰＬＣを用いてサンプルの含有量と関連物質（ＴＲＳ）を分析した。固体安定性結果を表１７及び表１８に示した。
２．１ 移動相及び希釈剤の調製
希釈剤：メタノール−０．０４％ＴＦＡ水溶液（９０：１０、ｖ：ｖ）
例えば、９００ｍＬのメタノール に１００ｍＬの０．０４％ＴＦＡの水溶液を添加し、均一に混合し、１５分間超音波を当て、室温まで放冷し、希釈剤として用いられた。
移動相Ａ：０．０４％ＴＦＡ水溶液
例えば、０．８ｍＬのＴＦＡを２０００ｍＬの水に添加し、均一に混合し、１５分間超音波を当て、室温まで放冷し、移動相Ａとした。
移動相Ｂ：アセトニトリルを移動相Ｂとした。
２．２ サンプル溶液の調製
塩酸塩のＦ結晶形：それぞれ希釈剤１８ｍＬ（０日目にサンプルに希釈剤２０ｍＬを入れた）を添加し、２ｍｉｎ超音波を当て、均一に混合した後サンプル溶液とした。
メタンスルホン酸塩のＫ結晶形及びＬ結晶形：それぞれ希釈剤１５ｍＬを添加し、２ｍｉｎ超音波を当て、均一に混合した後サンプル溶液とした。
備考：全てのサンプル溶液は調製直後に注入分析を行った。
２．３ サンプル溶液の分析
液体クロマトグラフィーシステムが安定後に注入分析を行い、その分析方法を表１６に示した。
表１６：化合物の含有量及び関連物質分析方法
Figure 2019529478
分析結果を表１７に示した。
表１７：塩酸塩のＦ結晶形及びメタンスルホン酸塩のＫ結晶形の固体安定性試験の結果（５日目及び１０日目）＊
Figure 2019529478
＊塩酸塩の１０日目の安定性サンプルは分析されていなかった。
＊１０日目のサンプルを自己対照とした。
＊２０．０２％よりも大きい全ての単一の不純物の合計。
結論：塩酸塩のＦ結晶形及びメタンスルホン酸塩のＫ結晶形の固体安定性は優れている。
表１８：メタンスルホン酸塩のＬ結晶形の固体安定性試験の結果（５日目、１０日目、３０日目の安定性データ）＊
Figure 2019529478
＊塩酸塩の１０日目の安定性サンプルは分析されていなかった。
＊１０日目のサンプルを自己対照とした。
＊２０．０５％よりも大きい全ての単一の不純物の合計。
結論：メタンスルホン酸塩のＬ結晶形の固体安定性は優れている。
実験例１：化合物１の体外酵素活性の測定
実験目的
Ｚ´−ＬＹＴＥＴＭ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙにより酵素活性を検出し、化合物のＩＣ５０値を指標とし、化合物のＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲＢの３種類のキナーゼに対する阻害作用を評価した。
実験材料
組換えヒトＶＥＧＦＲ２及びＦＧＦＲ１プロテアーゼはＬｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入され、ＰＤＧＦＲＢプロテアーゼはＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入された。
Ｚ−ＬＹＴＥＴＭ Ｋｉｔ Ｔｙｒ１及びＴｙｒ４はＬｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入された。マルチマイクロプレートリーダＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により読み取られた。
実験方法
測定化合物の濃度を３倍に段階希釈し、最終濃度が１０μＭ〜０．１７ｎＭの１１種の濃度となり、濃度ごとに２つの重複ウェルを実行した。ＤＭＳＯの検出反応における含有量は１％であった。
ＶＥＧＦＲ２酵素反応：
ＶＥＧＦＲ２タンパク質キナーゼ３ｎＭ、Ｔｙｒ１ ｐｅｐｔｉｄｅ ２μＭ、ＡＴＰ １００μＭ、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）５０ｍｍ、ＭｇＣｌ２ １０ｍｍ、ＥＧＴＡ １ｍｍ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５を用いた。検出プレートはＢｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μｌであった。
ＦＧＦＲ１酵素反応：
ＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ１ｎＭ、Ｔｙｒ４ ｐｅｐｔｉｄｅ ２μＭ、ＡＴＰ ２５μＭ、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）５０ｍｍ、ＭｇＣｌ２ １０ｍｍ、ＥＧＴＡ １ｍｍ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、ＭｎＣｌ２ ２ｍｍ、ＤＴＴ １ｍｍを用いた。検出プレートはＢｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μｌであった。
ＰＤＧＦＲＢ酵素反応：
ＰＤＧＦＲＢタンパク質キナーゼ４０ｎＭ、Ｔｙｒ４ ｐｅｐｔｉｄｅ ２μＭ、ＡＴＰ １００μＭ、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）５０ｍｍ、ＭｇＣｌ２ １０ｍｍ、ＥＧＴＡ １ｍｍ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、ＭｎＣｌ２ ２ｍｍ、ＤＴＴ １ｍｍを用いた。検出プレートはＢｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μｌであった。
反応検出：
キナーゼ反応液に５μｌのＤＶ ｒｅａｇｅｎｔ Ｂ（１：１２８）を添加し、反応を停止し、２３℃で６０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ測定器により読み取られた。
データ分析
データをリン酸化率及び阻害率に変換し、４つのパラメータでカーブフィッティング（Ｍｏｄｅｌ ２０５ ｉｎ ＸＬＦＩＴ５、ｉＤＢＳ）し、化合物のＩＣ５０データを得た。実験の結果を表１９に示した。
表１９：Ｚ´−ＬＹＴＥＴＭによるＩＣ５０測定結果
Figure 2019529478
備考：ＶＥＧＦＲ２：ＡＡＡ＜５０ｎＭ。
ＦＧＦＲ１：５０ｎＭ≦ＡＡ＜２００ｎＭ。
ＰＤＧＦＲＢ：ＡＡＡ＜５０ｎＭ。
結論：化合物１がＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲＢに対して優れたインビトロ阻害活性を有する。
実験例２：化合物１のインビトロ細胞学的阻害活性
実験目的
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ(R)Ｌのｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙにより細胞内のＡＴＰ変化を検出し、化合物のＩＣ５０値を指標とし、化合物のインビトロ細胞ＨＵＶＥＣに対する阻害作用を評価した。
実験材料
ＨＵＶＥＣ細胞株（ＡＴＣＣ）、ＥＧＭ−２ ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（Ｌｏｎｚａ）、ｈＶＥＧＦ−１６５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、パンクレアチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＤＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、３８４ウェル細胞培養用プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）、３８４ウェル化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）、ＣＯ２インキュベータ（Ｔｈｅｒｍｏ）、遠心機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）、Ｖｉ−ｃｅｌｌ細胞計数装置（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、Ｂｒａｖｏ自動ピペットワークステーション（Ａｇｉｌｅｎｔ）、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
実験方法
Ａ 細胞の解凍、増殖。
Ｂ 細胞の播種：飢餓培地（２％ＦＢＳ及び０．１％ＧＡ−１０００のみを含む）でＨＵＶＥＣ細胞を再懸濁させ、濃度が２０，０００／ｍＬとなるまで希釈し、５０μｌ／ウェルで希釈された細胞を３８４ウェルプレート板（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に添加した。細胞培養用プレートを３７℃で放置し、５％ＣＯ２インキュベータで一晩培養した。
Ｃ 薬物の添加：被検化合物を４倍段階希釈し、最終濃度が１０μＭ〜０．０３８ｎＭの１０種の投与濃度を得、２つの重複ウェルを実行した。中間プレートのウェルごとに４７．６μｌの飢餓培地を添加し、段階希釈された化合物プレートから２．４μｌの化合物を中間プレートに移し、十分に混合した。さらに中間プレートから５μｌの液体を細胞培養用プレートに移し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータで１時間インキュベートした後、最終濃度が２０ｎｇ／ｍＬのｈＶＥＧＦ−１６５と最終濃度が１ｎｇ／ｍＬのＨｅｐａｒｉｎを含有する５μｌの飢餓培地に添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータで７２時間継続して培養した。
Ｄ ７２時間後、３０μｌの検出試薬を添加した。室温で１０〜３０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにより読み取られた。
データ処理
下記の式：（Ｍａｘ−Ｓａｍｐｌｅ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）＊１００％によりカウント値を阻害率（％）に変換した。パラメータでカーブフィッティング（Ｍｏｄｅｌ ２０５ ｉｎ ＸＬＦＩＴ５、ｉＤＢＳ）し、ＩＣ５０データが測定された。実験の結果を表２０に示した。
表２０：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ(R)によるＩＣ５０測定結果
Figure 2019529478
備考：ＡＡ＜１００ｎＭ。
結論：化合物１はＨＵＶＥＣに対して優れた阻害活性を有する。
実験例３：腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析
腫瘍の進展増殖は、腫瘍体積と時間との関係で評価した。皮下腫瘍の長軸（Ｌ）と短軸（Ｗ）はノギスで週に２回測定し、腫瘍の体積（ＴＶ）は（（ＬｘＷ２）／２）により計算した。ＴＧＩは溶剤群マウスの腫瘍体積の中央値と薬物群マウスの腫瘍体積の中央値との差で計算し、溶剤対照群の腫瘍体積の中央値の割合で表され、
下記の式により計算した。
％ＴＧＩ＝（（中間腫瘍体積（対照群）−中間腫瘍体積（投与群））／中間腫瘍体積（対照群））×１００％
一次統計分析は分散測定分析を繰り返すことでなされた。次にＳｃｈｅｆｆｅ ｐｓｏｔ ｈｏｃ実験法により多重比較を行った。単独の溶剤（０．５％メチルセルロース＋０．２％トゥイーン水溶液）はネガティブコントロールであった。
実験の結果を表２１に示した。
表２１：マウスにおける抗腫瘍活性試験の結果
Figure 2019529478
結論：式（ＩＶ）の化合物のＬ結晶形は優れた抗腫瘍生体内効果を有する。

Claims (38)

  1. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．４７±０．２°、７．８０±０．２°、１２．６１±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、化合物１のＡ結晶形。
    Figure 2019529478
  2. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．４７±０．２°、７．８０±０．２°、８．８７±０．２°、１２．６１±０．２°、１３．２５±０．２°、１６．３２±０．２°、１９．０３±０．２°、２６．６６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物１のＡ結晶形。
  3. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図１に示す通りであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物１のＡ結晶形。
  4. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１３．５５±０．２°、２２．４１±０．２°、２４．１６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、化合物１のＢ結晶形。
  5. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１３．５５±０．２°、１５．９４±０．２°、１７．３６±０．２°、２２．４１±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．７８±０．２°、２５．１９±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項４に記載の化合物１のＢ結晶形。
  6. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図３に示す通りであることを特徴とする、請求項５に記載の化合物１のＢ結晶形。
  7. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１６．２１±０．２°、１９．８４±０．２°、２４．９５±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、化合物１のＣ結晶形。
  8. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１３．２９±０．２°、１５．５８±０．２°、１６．２１±０．２°、１９．８４±０．２°、２４．３２±０．２°、２４．９５±０．２°、２８．１３±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項７に記載の化合物１のＣ結晶形。
  9. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図６に示す通りであることを特徴とする、請求項８に記載の化合物１のＣ結晶形。
  10. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．７０±０．２°、１１．３０±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、化合物１のＤ結晶形。
  11. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：６．７０±０．２°、１１．３０±０．２°、１１．７６±０．２°、１５．５２±０．２°、１６．３５±０．２°、２７．２６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の化合物１のＤ結晶形。
  12. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図９に示す通りであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物１のＤ結晶形。
  13. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．５１±０．２°、１１．７９±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、化合物１のＥ結晶形。
  14. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．５１±０．２°、６．６８±０．２°、１１．７９±０．２°、１３．６２±０．２°、１５．５１±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１３に記載の化合物１のＥ結晶形。
  15. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図１２に示す通りであることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物１のＥ結晶形。
  16. 化合物１の塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩であることを特徴とする、化合物１の塩。
  17. 以下のものから選ばれることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物１の塩。
    Figure 2019529478
    Figure 2019529478
    Figure 2019529478
    Figure 2019529478
  18. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１３．３２±０．２°、２４．２２±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物のF結晶形。
  19. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：１１．６４±０．２°、１３．３２±０．２°、１４．０２±０．２°、１６．７８±０．２°、２０．０６±０．２°、２４．２２±０．２°、２５．０２±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物のＦ結晶形。
  20. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図１５に示す通りであることを特徴とする、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物のＦ結晶形。
  21. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８４±０．２°、１９．４８±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物のＧ結晶形。
  22. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：４．８４±０．２°、９．９３±０．２°、１５．４３±０．２°、１９．４８±０．２°、１９．９３±０．２°、２０．５６±０．２°、２４．２０±０．２°、２４．８９±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項２１に記載の式（ＩＩ）の化合物のＧ結晶形。
  23. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図１８に示す通りであることを特徴とする、請求項２２に記載の式（ＩＩ）の化合物のＧ結晶形。
  24. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．８０±０．２°、２１．９０±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物のＨ結晶形。
  25. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．８０±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．１１±０．２°、１４．８６±０．２°、１７．７８±０．２°、２０．１１±０．２°、２１．９０±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項２４に記載の式（ＩＩＩ）の化合物のＨ結晶形。
  26. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図２１に示す通りであることを特徴とする、請求項２５に記載の式（ＩＩＩ）の化合物のＨ結晶形。
  27. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．８８±０．２°、２２．００±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形。
  28. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：７．８８±０．２°、１２．５８±０．２°、１５．０２±０．２°、１６．４２±０．２°、２０．４１±０．２°、２１．２８±０．２°、２２．００±０．２°、２７．３５±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項２７に記載の式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形。
  29. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図２４に示す通りであることを特徴とする、請求項２８に記載の式（ＩＶ）の化合物のＪ結晶形。
  30. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：２０．３５±０．２°、２２．１０±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）の化合物のＫ結晶形。
  31. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：８．０２±０．２°、１５．１４±０．２°、１６．５２±０．２°、１８．１０±０．２°、２０．３５±０．２°、２１．３６±０．２°、２２．１０±０．２°、２３．２７±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項３０に記載の式（ＩＶ）の化合物のＫ結晶形。
  32. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図２７に示す通りであることを特徴とする、請求項３１に記載の式（ＩＶ）の化合物のＫ結晶形。
  33. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：２１．３５±０．２°、２２．０５±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）の化合物のＬ結晶形。
  34. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：８．００±０．２°、１５．１０±０．２°、１６．４９±０．２°、１８．０６±０．２°、２０．４９±０．２°、２１．３５±０．２°、２２．０５±０．２°、２４．９４±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項３３に記載の式（ＩＶ）の化合物のＬ結晶形。
  35. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図２９に示す通りであることを特徴とする、請求項３４に記載の式（ＩＶ）の化合物のＬ結晶形。
  36. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：２０．７８±０．２°、２３．１５±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）の化合物のＭ結晶形。
  37. Ｘ線粉末回折スペクトルが以下の２θ角：９．６８±０．２°、１７．３７±０．２°、１８．２４±０．２°、２０．１９±０．２°、２０．７８±０．２°、２２．１０±０．２°、２２．７４±０．２°、２３．１５±０．２°、２９．８２±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項３６に記載の式（ＩＶ）の化合物のＭ結晶形。
  38. 前記ＸＲＰＤスペクトルは図３１に示す通りであることを特徴とする、請求項３７に記載の式（ＩＶ）の化合物のＭ結晶形。
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