ES2960702T3 - Formas cristalinas C y E del compuesto de pirazin-2(1H)-ona y método de preparación de las mismas - Google Patents

Formas cristalinas C y E del compuesto de pirazin-2(1H)-ona y método de preparación de las mismas Download PDF

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ES2960702T3 ES20850874T ES20850874T ES2960702T3 ES 2960702 T3 ES2960702 T3 ES 2960702T3 ES 20850874 T ES20850874 T ES 20850874T ES 20850874 T ES20850874 T ES 20850874T ES 2960702 T3 ES2960702 T3 ES 2960702T3
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Fei Hong
Jinming Huang
Longhui Gao
Shicong Wang
Tingting Yin
Zhifei Fu
Miaorong Luo
Yang Zhang
Jian Li
Shuhui Chen
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Una forma cristalina de un compuesto de pirazin-2(1H)-ona y un método de preparación para el mismo. La presente invención se refiere específicamente a un compuesto de fórmula (II) y a un método de preparación para una forma cristalina del compuesto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas C y E del compuesto de pirazin-2(1 H)-ona y método de preparación de las mismas
La presente solicitud reivindica las siguientes prioridades:
Documento de Patente de Número CN201910731661.4, del 8 de Agosto de 2019;
Documento de Patente de Número CN201911059969.5, del 1 de Noviembre de 2019.
Campo de la técnica
La presente descripción se refiere a una forma cristalina de un compuesto de pirazin-2(1H)-ona y a un método de preparación de la misma, específicamente se refiere a un método de preparación de un compuesto de fórmula (II) y a una forma cristalina del mismo.
Antecedentes
El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR, por sus siglas en inglés) es un receptor para la transducción de señales del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés); la familia de los FGFR consiste en cuatro miembros (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4) y el FGFR es una glicoproteína que consiste en un dominio similar a una inmunoglobulina extracelular (Ig), una región transmembrana hidrófoba y una porción intracelular que incluye una región de tirosina quinasa. El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) juega un papel importante en muchos procesos reguladores fisiológicos, tales como la proliferación celular, la diferenciación celular, la migración celular y la angiogénesis a través de estos receptores (FGFR). Hay mucha evidencia que vincula las anomalías de la vía de señalización del FGF (alta expresión, amplificación de genes, mutaciones genéticas, reorganización cromosómica, etc.) directamente con muchos procesos patológicos tales como la proliferación, migración, invasión y angiogénesis de células tumorales. Por lo tanto, el FGFR ha surgido como una clase importante de dianas terapéuticas que ha atraído un gran interés en investigación y desarrollo. El Documento de Patente de Número WO 2017/070708 A1 describe inhibidores de tirosina quinasa del FGFR.
Contenido de la presente invención
La presente descripción proporciona una sal clorhidrato de un compuesto de fórmula (I)
En algunas realizaciones de la presente descripción, la sal clorhidrato del compuesto de fórmula (I) tiene la estructura que se muestra en la fórmula (III), en donde n se selecciona de 0,6 a 2.
1,6, 1,7, 1,8, 1,9 y 2.
En algunas realizaciones de la presente descripción, n se selecciona entre 0,9, 1 y 1,1.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el compuesto de fórmula (III) tiene la estructura que se muestra en la fórmula (II).
La presente descripción también proporciona una forma cristalina C del compuesto de fórmula (II), y el patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo del mismo comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 5,24 ± 0,20°, 9,58 ± 0,20° y 10,45 ± 0,20°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 5,24 ± 0,20°, 9,58 ± 0,20°, 10,45 ± 0,20°, 14,25 ± 0,20°, 20,86 ± 0,20°, 24,99 ± 0,20°, 26,21 ± 0,20° y 27,71 ± 0,20°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 5,24 ± 0,20°, 9,58 ± 0,20°, 10,45 ± 0,20°, 14,26 ± 0,20°, 20,86 ± 0,20°, 24,99 ± 0,20°, 26,21 ± 0,20° y 27,71 ± 0,20°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 5,24°, 8,45°, 9,08°, 9,58°, 10,45°, 11,49°, 13,23°, 14,02°, 14,26°, 15,18°, 15,60°, 16,35°, 18,15°, 18,74°, 19,52°, 19,94°, 20,86°, 21,65°, 21,97°, 22,50°, 23,28° , 23,64°, 24,16°, 24,99°, 26,21°, 26,98°, 27,71°, 28,52°, 29,07°, 29,43°, 30,37°, 31,72°, 32,30°, 33,11 °, 34,79° y 36,78° .
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón XRPD (por sus siglas en inglés) de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) es como se muestra en la Figura 1.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los datos analíticos del patrón XRPD de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) son como se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Datos analíticos del patrón XRPD de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II)
En algunas realizaciones de la presente descripción, la curva de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) tiene un pico endotérmico con un inicio a 216,4°C ± 2,0°C, y tiene un pico endotérmico con un inicio a 258,8°C ± 2,0°C.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de la DSC (por sus siglas en ingles) de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) es como se muestra en la Figura 2.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la curva de análisis termogravimétrico de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) muestra una pérdida de peso del 0,1380 % que ocurre a 118,6°C ± 3,0°C, una pérdida de peso del 6,7760 % que ocurre a 205,5°C ± 3,0°C, y una pérdida de peso del 9,2750 % que ocurre a 253,02°C ± 3,0°C.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón del TGA (por sus siglas en inglés) de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) es como se muestra en la Figura 3.
La presente descripción también proporciona una forma cristalina E del compuesto de fórmula (II), y el patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo del mismo comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,05 ± 0,20°, 10,36 ± 0,20° y 14,66 ± 0,20°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,05 ± 0,20°, 10,36 ± 0,20°, 14,66 ± 0,20°, 15,75 ± 0,20°, 16,74 ± 0,20°, 18,54 ± 0,20°, 19,01 ± 0,20°, 20,78 ± 0,20°, 25,20 ± 0,20° y 26,65 ± 0,20°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,05 ± 0,20°, 10,36 ± 0,20°, 14,66 ± 0,20°, 15,75 ± 0,20°, 16,74 ± 0,20°, 18,54 ± 0,20°, 25,20 ± 0,20°, 26,65 ± 0,20°, 27,28 ± 0,20° y 27,94 ± 0,20°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 5,52°, 9,05°, 10,36°, 11,09°, 13,94°, 14,66°, 15,75°, 16,74°, 18,13°, 18,54°, 19,01°, 20,78°, 21,57°, 21,98°, 23,58°, 24,46°, 25,20°, 25,44°, 26,26°, 26,65°, 27,28° , 27,51°, 27,94°, 28,94°, 29,54°, 31,19°, 32,08°, 33,24°, 35,47°, 36,23°, 38,35° y 39,34°.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón XRPD de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) es como se muestra en la Figura 4.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los datos analíticos del patrón XRPD de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) son como se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Datos analíticos del patrón XRPD de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II)
En algunas realizaciones de la presente descripción, la curva de la calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) tiene un pico endotérmico con un inicio a 261,8°C ± 2,0°C.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón de la DSC de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) es como se muestra en la Figura 5.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la curva del análisis termogravimétrico de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) muestra una pérdida de peso del 1,72 % que ocurre a 150,0°C ± 3,0°C, una pérdida de peso del 8,34 % que ocurre a 230,0°C ± 3,0°C, y una pérdida de peso del 9,41 % que ocurre a 280,0°C ± 3,0°C.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el patrón del TGA de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) es como se muestra en la Figura 6.
La presente descripción también proporciona un uso del compuesto de fórmula (III), el compuesto de fórmula (II), la forma cristalina C y la forma cristalina E en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades relacionadas con el FGFR.
Efecto técnico
La forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) es estable y fácil de formar fármacos. Según las realizaciones experimentales de la sal trifluoroacetato del compuesto de fórmula (I), se puede observar que la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) exhibe una mejor actividad inhibidora contra el FGFR de tipo natural, y que la selectividad del FGFR2 y 3 frente a la del FGFR1 y 4 es mayor. El índice farmacocinético en ratones de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) es bueno.
La forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) es estable y fácil de formar fármacos. Según las realizaciones experimentales de la sal trifluoroacetato del compuesto de fórmula (I), se puede observar que la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) exhibe una mejor actividad inhibidora contra el FGFR de tipo natural, y que la selectividad del FGFR2 y 3 frente a la del FGFR1 y 4 es mayor. El índice farmacocinético en ratones de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) es bueno.
La sal trifluoroacetato del compuesto de fórmula (I) exhibe una mejor actividad inhibidora contra el FGFR de tipo natural, y la selectividad del FGFR2 y 3 frente a la del FGFR1 y 4 es mayor. El índice farmacocinético en ratones de la sal trifluoroacetato del compuesto de fórmula (I) es bueno.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases usados en este documento tienen los siguientes significados. Un término o frase específica no se debe considerar indefinida o poco clara en ausencia de una definición particular, sino que se debe entender en el sentido ordinario. Cuando aparece un nombre comercial en el presente documento, se pretende hacer referencia a su correspondiente producto o ingrediente activo del mismo.
Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar mediante diversos métodos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica, incluidas las realizaciones que se describen a continuación, las realizaciones formadas combinando las realizaciones que se describen a continuación con otros métodos de síntesis química, y las alternativas equivalentes bien conocidas por aquellos expertos en la materia. Las realizaciones preferidas incluyen, entre otras, las realizaciones de la presente descripción.
Las reacciones químicas de las realizaciones de la presente descripción se llevan a cabo en un disolvente adecuado, y el disolvente debe ser adecuado para el cambio químico de la presente descripción, y para los reactivos y materiales necesarios. Para obtener los compuestos de la presente descripción, a veces es necesario que los expertos en la técnica modifiquen o seleccionen las etapas de síntesis o esquemas de reacción basados en las realizaciones existentes.
La presente descripción se describirá específicamente a continuación por medio de las realizaciones, pero el alcance de la presente descripción no se limita a las mismas.
Todos los disolventes usados en la presente descripción están disponibles comercialmente y se pueden usar directamente sin purificación adicional.
En la presente descripción se usan las siguientes abreviaturas: eq se refiere a equivalente, equivalentes; PE se refiere a éter de petróleo; DMSO se refiere a dimetilsulfóxido; MeOH se refiere a metanol; y TFA se refiere al ácido trifluoroacético.
Los disolventes usados en la presente descripción están disponibles comercialmente y los compuestos disponibles comercialmente usan sus nombres procedentes de los directorios de los proveedores. Cuando se añaden disolventes mixtos a la disolución de reacción, cada disolvente se puede mezclar primero y luego añadir a la disolución de reacción; o cada disolvente se puede añadir a la disolución de reacción por separado y mezclarse en el sistema de reacción. Los compuestos se denominan según los principios de denominación convencionales en el campo o mediante el programa informático ChemDraw® y los compuestos disponibles comercialmente usan los nombres procedentes de los directorios de sus proveedores.
Método de difractómetro de rayos X de muestras en polvo (XRPD) en la presente descripción
Se sometieron aproximadamente de 10 a 20 mg de muestra a detección por XRPD.
Los parámetros detallados del XRPD son los siguientes:
Tubo de rayos X: Cu, k2, (A = 1,54056Á)
Voltaje del tubo de rayos X: 40 kV, Corriente del tubo de rayos X: 40 mA
Ranura de divergencia: 0,60 mm
Rendija del detector: 10,50 mm
Rendija antidispersión: 7,10 mm
Intervalo de escaneo: 4-40 grados
Tamaño de paso: 0,02 grados
Tiempo de paso: 0,12 segundos
Velocidad de rotación de la bandeja de muestras: 15 rpm
Método del calorímetro diferencial de barrido (DSC) en la presente descripción
Se colocaron muestras (0,5 a 1 mg) en un crisol de aluminio de DSC para realizar pruebas y el método fue: de 25°C a 300 o 350°C, 10°C/min.
Método del analizador termogravimétrico (TGA) en la presente descripción
Las muestras (de 2 a 5 mg) se colocaron en un crisol de platino de TGA para su análisis, bajo condiciones de 25 ml/min de N<2>a una velocidad de calentamiento de 10°C/min, la muestra se calentó desde temperatura ambiente hasta 300°C o hasta una pérdida de peso del 20 %.
Método de sorción dinámica de vapor (DVS) en la presente descripción
Modelo de instrumento: Instrumento de sorción dinámica de vapor SMS DVS Advantage
Condiciones de la prueba: las muestras (10 mg a 15 mg) se colocaron en una bandeja de muestras de DVS para su análisis.
Los parámetros detallados del DVS son los siguientes:
Temperatura: 25°C
Equilibrio: dm/dt=0,01 %/min (más corto: 10 min, más largo: 180 min)
Secado: 120 min bajo 0 % H.R.
Paso de la prueba de H.R. (%): 10 %
Rango de paso de la prueba de H.R. (%): 0 % a 90 % a 0 %
La clasificación de la evaluación de la higroscopicidad fue la siguiente:
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es el patrón de XRPD de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) medido mediante radiación Cu-Ka.
La Figura 2 es el patrón de DSC de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II).
La Figura 3 es el patrón de TGA de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II).
La Figura 4 es el patrón de XRPD de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) medido mediante radiación Cu-Ka.
La Figura 5 es el patrón de DSC de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II).
La Figura 6 es el patrón de TGA de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II).
La Figura 7 es el patrón de DVS de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II).
La Figura 8 es el patrón de DVS de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II).
Descripción detallada de la realización.
La presente descripción se describe en detalle a continuación por medio de las realizaciones, pero no implica limitación adversa de la descripción. La presente descripción se ha descrito en detalle en el presente documento, en donde también se describen las realizaciones específicas de la misma, y será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversas variaciones y mejoras a las realizaciones específicas de la presente descripción sin apartarse del espíritu y alcance de la descripción.
Realización 1: Preparación del compuesto de fórmula (I) y su sal trifluoroacetato
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-1-3
El compuesto BB-1-2 (2,0 g, 11,49 mmol, 1 eq) y el compuesto BB-1-1 (2,6 g, 11,49 mmol, 1eq)se disolvieron en agua (6,0 ml) y dioxano (25,0 ml), seguido de la adición de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (841 mg, 1,15 mmol, 0.1eq)y carbonato de potasio (4,8 g, 34,48 mmol, 3eq),y la mezcla se calentó a 100°C y se hizo reaccionar durante 16 horas bajo protección de nitrógeno. La mezcla de reacción obtenida se filtró a presión reducida y se evaporó hasta sequedad mediante evaporación rotatoria, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 0:1) para obtener el compuesto BB-1 -3.
MS (ESI) m/z: 190,0 [M+H]<+>.
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-1
El compuesto BB-1-3 (0,5 g, 2,64 mmol, 1eq)y la piridina (209 mg, 2,64 mmol, 213,28 pl, 1eq)se añadieron a cloroformo (20,0 ml), y la mezcla se enfrió a 0°C y luego se añadió a la misma bromo (422 mg, 2,64 mmol, 136,22 pl, 1 eq). La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente de 28°C durante 18 horas. La reacción se inactivó con tiosulfato de sodio (1,0 ml), luego se filtró a presión reducida, y el filtrado se concentró y luego el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 1:1). Se obtuvo el compuesto BB-1. MS (ESI) m/z: 267,9[M+H]<+>.
RMN<1>H (400 MHz, CD<3>DO) 5: 8,12 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 2
Bajo la protección de nitrógeno, se disolvió el compuesto BB-2-1 (2,0 g, 18,77 mmol, 2,17 ml, 1eq,HCl) en clorobenceno (15,0 ml), y luego se añadió el compuesto BB-2-2 (8,3 g, 65,69 mmol, 5,8 ml, 3.5eq)gota a gota a 25°C; la mezcla se calentó lentamente hasta 90°C y se agitó durante 16 horas. Se añadieron agua (30,0 ml) y acetato de etilo (30,0 ml) al sistema de reacción, se dejó reposar la mezcla y después se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (20,0 ml, 20,0 ml, 20,0 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron una vez con una disolución saturada de cloruro de sodio (30,0 ml) y finalmente se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se separó y purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 2:1) para obtener el compuesto 2. MS (ESI) m/z: 178,7 [M+1]<+>. RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 5: 7,26 (s, 1H), 3,61 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto 4
El compuesto 2 (0,2 g, 1,12 mmol, 1 eq) y el compuesto 3 (213 mg, 1,17 mmol, 1.05eq)se disolvieron en una disolución mixta de dioxano (1,5 ml) y agua (1,5 ml) en un tubo de microondas bajo la protección de nitrógeno, y se añadieron tetrakis(trifenilfosfina) paladio (65 mg, 55,86 pmol, 0.05eq)y carbonato de sodio (130 mg, 1,23 mmol, 1,1 eq), y la mezcla se agitó a 120°C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción se concentró directamente. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 0:1) (éter de petróleo para detección por TLC:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 4. MS (ESI) m/z: 281,0 [M+1 ]<+>.
RMN<1>H (400 MHz, CDCh) 5: 7,64 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,59 (t, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,61 (s, 3H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto 0027-1
El compuesto 4 (250 mg, 890,61 pmol, 1eq)se disolvió en una disolución mixta de acetonitrilo (20,0 ml) y diclorometano (5,0 ml) bajo protección de nitrógeno; se añadió lentamente gota a gota a 0°C una disolución de cloruro de sulfonilo (84 mg, 623,43 pmol, 62,33 pl, 0.7eq)en acetonitrilo (2,5 ml), y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. La reacción se detuvo añadiendo metanol (5,0 ml) a la mezcla de reacción, y luego la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 1:1) (éter de petróleo para detección por TLC:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 0027-1. MS (ESI) m/z: 314,9 [M+h ]+.
Etapa 6: Síntesis del compuesto de fórmula (I)
En un matraz de tres bocas, se añadieron el compuesto 0027-1 (59 mg, 186,49 pmol, 1eq),bis(pinacolato)diboro (52 mg, 205,14 pmol, 1.1eq),acetato de paladio (5 mg, 20,51 pmol, 0.11eq),2-diciclohexilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenilo (20 mg, 41,03 pmol, 0.22eq),y acetato de potasio (60 mg, 615,42 pmol, 3.3eq)a una disolución de dioxano (4,0 ml); se reemplazó el aire en el sistema de reacción con nitrógeno; bajo saturación de nitrógeno, se elevó el sistema de reacción a 100°C y se agitó a reflujo durante 30 min, se enfrió a 25°C, luego se añadieron el compuesto BB-1 (50 mg, 186,49 pmol, 1eq),complejo de diclorometano de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (15 mg, 18,65 pmol, 0.1eq),carbonato de potasio (77 mg, 559,47 pmol, 3eq),dioxano (4,0 ml) y agua (2,0 ml); se reemplazó el aire en el sistema de reacción con nitrógeno; bajo saturación de nitrógeno, se elevó la temperatura a 100°C y se agitó la mezcla a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró directamente. El producto bruto obtenido se separó y purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (columna cromatográfica: Boston Green ODS 150 x 30 mm 5 pm; fase móvil: [Agua (0,1 % TFA)-ACN]; B %: 30 % a 60 %, 8 min), y se obtuvo la sal trifluoroacetato del compuesto de fórmula (I). MS (ESI) m/z: 468,2 [M+H]<+>. RMN<1>H (400 MHz, CD<3>DO) 5: 8,79 (s, 1 H), 8,09 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). La sal se disolvió en diclorometano y la mezcla se lavó con carbonato de sodio saturado; la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto de fórmula (I). RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>) 5: 8,51 (s, 1H), 8,15 (s, 1 H), 6,71 (d, J=2,8Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,8Hz, 1 H), 6,43 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Realización 2: Preparación del compuesto de fórmula (II)
El compuesto de fórmula (I) (44,4 g, 94,89 mmol, 1eq)se disolvió en tetrahidrofurano (450 ml) seguido de la adición gota a gota de una disolución de cloruro de hidrógeno (4 M, 94,89 ml, 4eq)en acetato de etilo, y la mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para obtener un sólido amarillo, que se secó mediante una bomba de aceite. Se obtuvo el compuesto de fórmula (II). RMN 1H (400MHz, DMSO-afe) 5: 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 6,82 (d, j=2,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, j=2,8 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H).
Realización 3: Preparación de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II)
Se pesaron 400 mg del compuesto de fórmula (II) y se colocaron en un matraz de vidrio de 40 ml y se añadieron 20 ml de acetato de etilo, y luego la mezcla se agitó para formar una suspensión. La muestra se colocó en un agitador magnético (50°C) y se agitó durante 60 horas (protegida de la luz). La muestra se centrifugó rápidamente y el sólido residual se puso en una estufa de secado al vacío, y se secó al vacío a 45°C durante la noche para eliminar el disolvente residual y obtener el sólido 1. Se pesaron aproximadamente 50 mg de sólido 1 en un vial de muestra y se añadió 1 ml de disolvente etanol, y la suspensión se agitó continuamente a 50°C durante 48 horas; después de la centrifugación, el sólido residual se colocó en una estufa de secado al vacío y se secó durante la noche a 50°C al vacío para eliminar el disolvente residual para obtener la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II).
Realización 4: Preparación de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II)
Se añadieron 6,6 l de etanol a un matraz de vidrio de tres bocas de 10 l y la mezcla se puso en agitación. Se añadieron 330 g del compuesto de fórmula (II) al matraz de vidrio de tres bocas, se elevó la temperatura a 45°C y se continuó la agitación durante 48 horas. Se usó un embudo Buchner para la filtración por succión y la torta de filtración se lixivió con 200 ml de etanol x2. Se recogió la torta de filtración y se secó en una estufa de secado al vacío de 50 a 55°C durante 14 a 20 horas para obtener la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II).
Realización 5: Estudio sobre la higroscopicidad de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) Materiales experimentales:
Instrumento de absorción dinámica de vapor SMS DVS Advantage
Método experimental:
Se colocaron de 10 a 15 mg de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) en la bandeja de muestras del DVS para su análisis.
Resultados experimentales:
En la figura se muestra el patrón del DVS de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II), AW = 1,1 %.
Conclusión experimental:
A 25°C y 80% de H.R., el aumento del peso higroscópico de la forma cristalina C del compuesto de fórmula (II) es del 1,1 %, lo que es ligeramente higroscópico.
Realización 6: Estudio sobre la higroscopicidad de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) Materiales experimentales:
Instrumento de absorción dinámica de vapor SMS DVS Advantage
Método experimental:
Se colocaron de 10 a 15 mg de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) en la bandeja de muestras del DVS para su análisis.
Resultados experimentales:
En la figura se muestra el patrón del DVS de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II), AW = 0,5 %.
Conclusión experimental:
A 25°C y 80% de H.R., el aumento de peso higroscópico de la forma cristalina E del compuesto de fórmula (II) es del 0,5 %, lo que es ligeramente higroscópico.
Realización experimental 1: Evaluación de la actividad inhibidora de quinasa de tipo naturalin vitro
Se midieron los valores CI<50>mediante la prueba de la actividad de la quinasa marcada con isótopo P<33>(Reaction Biology Corp) para evaluar la capacidad inhibidora de los compuestos probados en los FGFR1 y FGFR4 de humanos. Condiciones del tampón: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico (Hepes) 20 mM (pH 7,5), MgCl<2>10 mM, ácido tetraacético del etilenglicol-bis-(2-aminoetiléter) (EGTA) 1 mM, éter laurílico de polioxietileno al 0,02 % (Brij35), albúmina sérica bovina (BSA) 0,02 mg/ml, vanadato de sodio (Na<3>VO<4>) 0,1 mM, ditiotreitol (DTT) 2 mM, DM<s>O al 1%. Pasos experimentales: a temperatura ambiente, se disolvieron los compuestos probados en DMSO para preparar una disolución 10 mM para su uso posterior. El sustrato se disolvió en el tampón recién preparado, se añadió al mismo la quinasa probada y se mezcló bien la mezcla. La disolución de DMSO disuelta con el compuesto probado se añadió a la mezcla de reacción anterior usando técnica acústica (Echo 550). Las concentraciones de los compuestos en la mezcla de reacción fueron 10 |uM, 3,33 |uM, 1,11 |uM, 0,370 |uM, 0,123 |uM, 41,2 nM, 13,7 nM, 4,57 nM, 1,52 nM, 0,508 nM o 10 |uM, 2,50 |uM, 0,62 |uM, 0,156 |uM, 39,1 nM, 9,8 nM, 2,4 nM, 0,61 nM, 0,15 nM, 0,038 nM. Después de 15 minutos de incubación, se añadió<33>P-ATP (actividad 0,01 |uC¡/ |uL, concentraciones correspondientes enumeradas en la Tabla 3) para iniciar la reacción. En la Tabla 3 se recogen el número de proveedor, el número de lote y la información de la concentración en la mezcla de reacción de los FGFR1, FGFR4 y sus sustratos. Después de incubar la reacción de quinasa durante 120 minutos a temperatura ambiente, se depositó la mezcla de reacción en papel de filtro de intercambio iónico P81 (Whatman n° 3698-915). Después de lavar repetidamente el papel de filtro con una disolución de ácido fosfórico al 0,75 %, se midió la radiactividad del sustrato fosforilado que quedaba en el papel de filtro. Los datos de la actividad de la quinasa se expresaron mediante la comparación de la actividad de la quinasa del compuesto de prueba con la actividad de la quinasa del grupo en blanco (que contenía DMSO únicamente). El valor CI<50>se obtuvo mediante ajuste de curvas con el programa informático Prism4 (GraphPad). En la Tabla 4 se muestran los resultados experimentales.
Tabla 3: Información relativa a la quinasa, al substrato y al ATP en la pruebain vitro
Tabla 4: Resultados de pruebas de cribadoin vitro
Conclusión: La sal trifluoroacetato del compuesto de fórmula (I) exhibe una mejor actividad inhibidora contra la FGFR de tipo natural, y la selectividad del FGFR2 y 3 contra la del FGFR1 y 4 es mayor.
Realización experimental 2: Evaluación farmacocinética de compuestos.
Fines experimentales: probar la farmacocinética del compuesto en ratones.
Materiales experimentales:
Ratones CD-1 (machos), vehículo (0,5 % (p/v) de metilcelulosa, 0,5 % (v/v) de disolución acuosa Tween 80), y la sal trifluoroacetato del compuesto 0027.
Preparación de la formulación para administración:
El vehículo era una disolución acuosa de metilcelulosa al 0,5 % (p/v) y Tween 80 al 0,5 % (v/v), y la formulación se preparó según el siguiente procedimiento:
a. Se añadió aproximadamente el 50 % del volumen de agua pura a un recipiente adecuado y se calentó hasta aproximadamente una temperatura de 60°C a 70°C.
b. Cuando la temperatura del agua alcanzó el intervalo de valores especificado, se apagó el calentador. Se añadió lentamente al recipiente la cantidad requerida de metilcelulosa y la mezcla se agitó continuamente.
c. La mezcla se agitó continuamente a 4°C hasta que la mezcla se aclaró visualmente.
d. Se añadió el volumen requerido de Tween 80 a la disolución anterior. La mezcla se agitó continuamente hasta que Tween 80 se dispersó uniformemente y la mezcla se aclaró visualmente.
e. La disolución anterior se fijó hasta un volumen final con una cantidad apropiada de agua pura.
f. La mezcla se agitó continuamente hasta que se formó una disolución homogénea.
Preparación de la formulación para administración intragástrica:
a. Se pesó una cantidad apropiada del producto de prueba en un matraz de vidrio;
b. a esto se añadieron un volumen del 70 % del vehículo (0,5 % (p/v) de metilcelulosa y 0,5 % (v/v) de disolución acuosa de Tween 80);
c. la formulación se agitó hasta que fue visualmente homogénea, con sonicación en baño de agua cuando fue necesario;
e. se complementó el volumen restante con 0,5 % de metilcelulosa y 0,5 % de Tween 80, y la mezcla se agitó uniformemente.
Administración
Los animales de los grupos 1 y 2 recibieron 5 mg/ml y 30 mg/ml del compuesto mediante administración única intragástrica, respectivamente, con un volumen de dosis de 10 ml/kg.
Los animales se pesaron antes de la administración y el volumen de administración se calculó según el peso corporal.
3. Recogida y procesamiento de muestras.
Se recogieron muestras de sangre completa (30 gl) en momentos específicos (0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 horas) mediante recolección de vena safena y se registró el tiempo real de recolección en el registro de la prueba. El error aceptable para los momentos de recolección fue de ±1 minuto para momentos dentro de 1 hora desde la administración y del ± 5 % del tiempo teórico para otros momentos.
Todas las muestras de sangre se transfirieron inmediatamente a tubos de centrífuga comerciales etiquetados que contenían K2-EDTA. Después de recolectar las muestras de sangre, las muestras de sangre se centrifugaron a 4°C y 3.200 rpm durante 10 minutos, se aspiró el plasma sobrenadante y luego se puso rápidamente en hielo seco a una temperatura de -20°C o menos para su análisis por LC-MS/MS (por sus siglas en inglés). Y se calcularon los parámetros farmacocinéticos, para el resultado experimental: Ver Tabla 5.
Tabla 5 Resultados de la prueba de farmacocinética
ND se refiere a: no determinado
Conclusión: El índice farmacocinético de la sal trifluoroacetato del compuesto de fórmula (I) en ratones es bueno.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una sal clorhidrato de un compuesto de fórmula (I)
  2. 2. La sal clorhidrato del compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde la estructura del mismo es como se muestra en la fórmula (III).
    en donde, n se selecciona de 0,6 a 2.
  3. 3. La sal clorhidrato como se define en la reivindicación 2, en donde n se selecciona entre 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 y 2.
  4. 4. La sal clorhidrato como se define en la reivindicación 3, en donde n se selecciona entre 0,9, 1 y 1,1.
  5. 5. La sal clorhidrato como se define en la reivindicación 4, en donde la estructura de la misma es como se muestra en la fórmula (II).
  6. 6. Una forma cristalina C de la sal clorhidrato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde su patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 5,24 ± 0,20°, 9,58 ± 0,20° y 10,45 ± 0,20°.
  7. 7. La forma cristalina C como se define en la reivindicación 6, en donde su patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 5,24 ± 0,20°, 9,58 ± 0,20°, 10,45 ± 0,20°, 14,26 ± 0,20°, 20,86 ± 0,20°, 24,99 ± 0,20°, 26,21 ± 0,20° y 27,71 ± 0,20°.
  8. 8. La forma cristalina C como se define en la reivindicación 7, en donde su patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 5,24°, 8,45°, 9,08°, 9,58°, 10,45°, 11,49°, 13,23°, 14,02°, 14,26°, 15,18°, 15,60°, 16,35°, 18,15°, 18,74°, 19,52°, 19,94°, 20,86°, 21,65°, 21,97°, 22,50°, 23,28°, 23,64°, 24,16°, 24,99°, 26,21 °, 26,98°, 27,71 °, 28,52°, 29,07°, 29,43°, 30,37°, 31,72°, 32,30°, 33,11 °, 34,79° y 36,78°.
  9. 9. La forma cristalina C como se define en la reivindicación 7 u 8, en donde su curva de calorimetría diferencial de barrido tiene un pico endotérmico con un inicio a 216,4°C ± 2,0°C y tiene un pico endotérmico con un inicio a 258,8°C ± 2,0°C; y/o, su curva de análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 0,1380 % que ocurre a 118,6°C ± 3,0°C, una pérdida de peso del 6,7760 % que ocurre a 205,5°C ± 3,0°C y una pérdida de peso del 9,2750 % que ocurre a 253,02°C ± 3,0°C.
  10. 10. Una forma cristalina E de la sal clorhidrato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde su patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,05 ± 0,20°, 10,36 ± 0,20° y 14,66 ± 0,20°.
  11. 11. La forma cristalina E como se define en la reivindicación 10, en donde su patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,05 ± 0,20°, 10,36 ± 0,20°, 14,66 ± 0,20°, 15,75 ± 0,20°, 16,74 ± 0,20°, 18,54 ± 0,20°, 19,01 ± 0,20°, 20,78 ± 0,20°, 25,20 ± 0,20° y 26,65 ± 0,20°.
  12. 12. La forma cristalina E como se define en la reivindicación 10, en donde su patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 9,05 ± 0,20°, 10,36 ± 0,20°, 14,66 ± 0,20°, 15,75 ± 0,20°, 16,74 ± 0,20°, 18,54 ± 0,20°, 25,20 ± 0,20°, 26,65 ± 0,20°, 27,28 ± 0,20° y 27,94 ± 0,20°.
  13. 13. La forma cristalina E como se define en la reivindicación 11 o 12, en donde su patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo comprende picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 20: 5,52°, 9,05°, 10,36°, 11,09°, 13,94°, 14,66°, 15,75°, 16,74°, 18,13°, 18,54°, 19,01°, 20,78°, 21,57°, 21,98°, 23,58°, 24,46°, 25,20°, 25,44°, 26,26°, 26,65°, 27,28°, 27,51 °, 27,94°, 28,94°, 29,54°, 31,19°, 32,08°, 33,24°, 35,47°, 36,23°, 38,35°, 39,34°.
  14. 14. La forma cristalina E como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde su curva de calorimetría diferencial de barrido tiene un pico endotérmico con un inicio a 261,8°C ± 2,0°C.
  15. 15. La forma cristalina E como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde su curva de análisis termogravimétrico muestra una pérdida de peso del 1,72 % que ocurre a 150,0°C ± 3,0°C, una pérdida de peso del 8,34 % que ocurre a 230,0°C ± 3,0°C y una pérdida de peso del 9,41 % que ocurre a 280,0°C ± 3,0°C.
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