JP2019524783A5

JP2019524783A5 -

Info

Publication number: JP2019524783A5
Application number: JP2019505499A
Authority: JP
Filing date: 2017-06-23
Publication date: 2020-06-18

Description

前記鉄触媒は、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化第一鉄、臭化第二鉄、鉄［III］アセチルアセトナート、鉄［ＩＩ］アセチルアセトナート、酢酸第一鉄からなる群より選択される少なくとも一つである。

本発明の好ましい技術手段であるジフルオロアリルホウ酸エステルの製造方法は、式ＩＩで表される化合物とビス（ピナコラト）ジボロンを原料として、鉄触媒とアルカリの存在下で、溶媒中において下記の反応式に従い反応を行い、式Ｉで表される化合物を得る方法であって、その中、反応温度は２５℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間は１０ｍｉｎ〜４８ｈであり、

式中、
Ｒ^１がＣ１〜Ｃ１０アルキル基、

から選択され、その中、ｍ＝０〜４、ｎ＝１〜５であり、
Ｒ^２がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ^３がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ５エステル基から選択され、
前記鉄触媒は、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化第一鉄、臭化第二鉄、鉄［III］アセチルアセトナート、鉄［ＩＩ］アセチルアセトナート、酢酸第一鉄からなる群より選択される少なくとも一つである。

［付記］
［付記１］
式ＩＩで表される化合物とビス（ピナコラト）ジボロンを原料とし、鉄触媒とアルカリの存在下で、溶媒中において、下記の反応式に従って反応を行い、式Ｉで表される化合物を得るジフルオロアリルホウ酸エステルの製造方法であって、

式中、
Ｒ^１がＣ１〜Ｃ１０アルキル基、

から選択され、その中、ｍ＝０〜４，ｎ＝１〜５であり、
Ｒ^２がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ^３がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ５エステル基から選択され、
前記鉄触媒は、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化第一鉄、臭化第二鉄、鉄［III］アセチルアセトナート、鉄［ＩＩ］アセチルアセトナート、酢酸第一鉄からなる群より選択される少なくとも一つであり、
前記アルカリは、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムからなる群より選択される少なくとも一つであることを特徴とするジフルオロアリルホウ酸エステルの製造方法。

Claims

式ＩＩで表される化合物とビス（ピナコラト）ジボロンを原料とし、鉄触媒とアルカリの存在下で、溶媒中において、下記の反応式に従って反応を行い、式Ｉで表される化合物を得るジフルオロアリルホウ酸エステルの製造方法であって、

式中、
Ｒ^１がＣ１〜Ｃ１０アルキル基、

から選択され、その中、ｍ＝０〜４，ｎ＝１〜５であり、
Ｒ^２がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ^３がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ５エステル基から選択され、
前記鉄触媒は、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化第一鉄、臭化第二鉄、鉄［III］アセチルアセトナート、鉄［ＩＩ］アセチルアセトナート、酢酸第一鉄からなる群より選択される少なくとも一つであり、
前記アルカリは、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムからなる群より選択される少なくとも一つであることを特徴とするジフルオロアリルホウ酸エステルの製造方法。
前記Ｒ^２がＨ、プロピル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記Ｒ^３がＨ、メチル基、メトキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ基、フェニル基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記アルカリの物質量が、式ＩＩで表される化合物の物質量の０．５〜３倍であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記アルカリの物質量が、前記式ＩＩで表される化合物の物質量の１〜２倍であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
前記ビス（ピナコラト）ジボロンの物質量が、前記式ＩＩで表される化合物の物質量の１〜３倍であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記ビス（ピナコラト）ジボロンの物質量が、前記式ＩＩで表される化合物の物質量の１〜１．５倍であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
前記触媒の物質量が、前記式ＩＩで表される化合物の物質量の０．１％〜１０％であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記反応の反応温度が２５℃〜溶媒の還流温度であり、反応時間が１０ｍｉｎ〜４８ｈであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
請求項１に記載の方法により２−（アダマンタン−１−イル）−３，３−ジフルオロアリルボロン酸ピナコールエステルを合成した後、続いて、下記の経路に従い、

（１）２−（アダマンタン−１−イル）−３，３−ジフルオロアリルボロン酸ピナコールエステルと４−アセチルベンズアルデヒドを、リン酸ジフェニルと安息香酸の触媒作用下で、トルエン溶媒において、６０℃下で１０ｈ〜３０ｈ反応させ、その中、２−（アダマンタン−１−イル）−３，３−ジフルオロアリルボロン酸ピナコールエステル、４−アセチルベンズアルデヒド、リン酸ジフェニル、安息香酸の物質量の割合が１：（１〜１．５）：０．１：０．１であるステップと、
（２）１−（４−アセチルフェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−３−ブテン−１−オールをジクロロメタン／メタノールの混合溶媒に溶かして、−７８℃下でオゾンガスを導入してバブリングさせ、かつ青色の状態を１０ｍｉｎ間保持し、その後、室温に移して、反応系が無色透明の液になるまでアルゴンガスを導入してバブリングさせ、再び−７８℃になるまで冷却させて、アルゴンガスの雰囲気を保持しながらジメチルスルフィドを入れ、室温になるまで自然昇温させた後、１０ｈ〜２４ｈ反応を行い、その中、１−（４−アセチルフェニル）−３−（アダマンタン−１−イル）−ジフルオロ−３−ブテン−１−オールとジメチルスルフィドの物質量の割合が１：２であり、混合溶媒においてジクロロメタンとメタノールの体積比が１：１〜３：１であるステップと、
を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法により製造された前記式Ｉで表される化合物のγ−アミノ酪酸受容体アゴニスト（ＩＩＩ）の合成における使用。