JP2019519595A - 新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物 - Google Patents
新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019519595A JP2019519595A JP2018569188A JP2018569188A JP2019519595A JP 2019519595 A JP2019519595 A JP 2019519595A JP 2018569188 A JP2018569188 A JP 2018569188A JP 2018569188 A JP2018569188 A JP 2018569188A JP 2019519595 A JP2019519595 A JP 2019519595A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- imidazo
- ethynyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 26
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 391
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 -CH 2 -R 3 Chemical group 0.000 claims description 335
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 282
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 147
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 116
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 claims description 110
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 claims description 110
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 106
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 106
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 90
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 90
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 31
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 29
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims description 25
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 18
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims description 18
- 101001022129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fyn Proteins 0.000 claims description 18
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 claims description 18
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 claims description 18
- 102100035221 Tyrosine-protein kinase Fyn Human genes 0.000 claims description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 18
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 claims description 17
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 claims description 17
- 102100037916 Cyclin-dependent kinase 11B Human genes 0.000 claims description 16
- 101001066435 Homo sapiens Hepatocyte growth factor-like protein Proteins 0.000 claims description 16
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 claims description 16
- 101000601460 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek4 Proteins 0.000 claims description 16
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100032693 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100037705 Serine/threonine-protein kinase Nek4 Human genes 0.000 claims description 16
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 15
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 claims description 15
- 101001055085 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Proteins 0.000 claims description 15
- 102100026909 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Human genes 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 102100031685 Cyclin-dependent kinase-like 2 Human genes 0.000 claims description 14
- 101000777764 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 2 Proteins 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 102100021606 Ephrin type-A receptor 7 Human genes 0.000 claims description 13
- 101000898708 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 7 Proteins 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 101100268645 Caenorhabditis elegans abl-1 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100031984 Ephrin type-B receptor 6 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 101001064451 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 6 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000912503 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fgr Proteins 0.000 claims description 10
- 101001009087 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase HCK Proteins 0.000 claims description 10
- 101000926525 Homo sapiens eIF-2-alpha kinase GCN2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 claims description 10
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 claims description 10
- 102100026150 Tyrosine-protein kinase Fgr Human genes 0.000 claims description 10
- 102100027389 Tyrosine-protein kinase HCK Human genes 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 102100034175 eIF-2-alpha kinase GCN2 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100036409 Activated CDC42 kinase 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100039182 Ankyrin repeat and protein kinase domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 claims description 9
- 102100021534 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033086 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100039683 Cyclin-G-associated kinase Human genes 0.000 claims description 9
- 102100037912 Cyclin-dependent kinase 11A Human genes 0.000 claims description 9
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100031684 Cyclin-dependent kinase-like 3 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100040862 Dual specificity protein kinase CLK1 Human genes 0.000 claims description 9
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 108010055211 EphA1 Receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 108010055323 EphB4 Receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 101150078651 Epha4 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 101150025643 Epha5 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100021616 Ephrin type-A receptor 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100021605 Ephrin type-A receptor 5 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100021601 Ephrin type-A receptor 8 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100022603 Homeodomain-interacting protein kinase 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000928956 Homo sapiens Activated CDC42 kinase 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000889403 Homo sapiens Ankyrin repeat and protein kinase domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 claims description 9
- 101000971617 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000944250 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000886209 Homo sapiens Cyclin-G-associated kinase Proteins 0.000 claims description 9
- 101000738403 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 11A Proteins 0.000 claims description 9
- 101000738400 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 11B Proteins 0.000 claims description 9
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000777768 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 3 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000749294 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000898676 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 8 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000878536 Homo sapiens Focal adhesion kinase 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001045363 Homo sapiens Homeodomain-interacting protein kinase 4 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001059535 Homo sapiens Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 9
- 101000976899 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 15 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000606502 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 6 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000648174 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 10 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 claims description 9
- 101000984551 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Blk Proteins 0.000 claims description 9
- 101000892986 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase FRK Proteins 0.000 claims description 9
- 101001026790 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fes/Fps Proteins 0.000 claims description 9
- 101001050476 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Proteins 0.000 claims description 9
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 claims description 9
- 101001054878 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lyn Proteins 0.000 claims description 9
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100028905 Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 9
- 102100023483 Mitogen-activated protein kinase 15 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100025180 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100039810 Protein-tyrosine kinase 6 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 claims description 9
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100028900 Serine/threonine-protein kinase 10 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 claims description 9
- 102100027053 Tyrosine-protein kinase Blk Human genes 0.000 claims description 9
- 102100040959 Tyrosine-protein kinase FRK Human genes 0.000 claims description 9
- 102100024537 Tyrosine-protein kinase Fer Human genes 0.000 claims description 9
- 102100037333 Tyrosine-protein kinase Fes/Fps Human genes 0.000 claims description 9
- 102100023345 Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 claims description 9
- 102100026857 Tyrosine-protein kinase Lyn Human genes 0.000 claims description 9
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 9
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 9
- 108090001035 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 12 Proteins 0.000 claims description 9
- 108010067366 proto-oncogene protein c-fes-fps Proteins 0.000 claims description 9
- 102220198339 rs1057520026 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 claims description 8
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038114 Cyclin-dependent kinase 13 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038113 Cyclin-dependent kinase 14 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033250 Cyclin-dependent kinase 15 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033234 Cyclin-dependent kinase 17 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100023272 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100036109 Dual specificity protein kinase TTK Human genes 0.000 claims description 8
- 102100036492 Dual specificity testis-specific protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 claims description 8
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 101000779572 Homo sapiens Alpha-protein kinase 3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 101000765862 Homo sapiens Aurora kinase C Proteins 0.000 claims description 8
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 101000884348 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 13 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000884374 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 14 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000944355 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 15 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000944358 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 17 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001115390 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000659223 Homo sapiens Dual specificity protein kinase TTK Proteins 0.000 claims description 8
- 101000714159 Homo sapiens Dual specificity testis-specific protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000967216 Homo sapiens Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 claims description 8
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 101001005128 Homo sapiens LIM domain kinase 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001042360 Homo sapiens LIM domain kinase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001018978 Homo sapiens MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 101000573441 Homo sapiens Misshapen-like kinase 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000958409 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001005556 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 19 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001018141 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001018157 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001018145 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001059990 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001059989 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001059984 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001059982 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000584208 Homo sapiens Myosin light chain kinase 2, skeletal/cardiac muscle Proteins 0.000 claims description 8
- 101000635935 Homo sapiens Myosin-IIIa Proteins 0.000 claims description 8
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 claims description 8
- 101000979748 Homo sapiens Protein NDRG1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000878540 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 2-beta Proteins 0.000 claims description 8
- 101000712530 Homo sapiens RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101001089248 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000945090 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000945093 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000652133 Homo sapiens STE20-like serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000880439 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000701401 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 38 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000979098 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MAK Proteins 0.000 claims description 8
- 101001123846 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000601467 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek5 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000838578 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000838596 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TAO3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000662993 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TNNI3K Proteins 0.000 claims description 8
- 101000607339 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ULK3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000662997 Homo sapiens TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000823271 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000922131 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase CSK Proteins 0.000 claims description 8
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000604583 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase SYK Proteins 0.000 claims description 8
- 101000606067 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase TXK Proteins 0.000 claims description 8
- 101000889732 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Tec Proteins 0.000 claims description 8
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000606129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000753253 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 claims description 8
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100026023 LIM domain kinase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100021756 LIM domain kinase 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 101150078127 MUSK gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101150117157 MYO3 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 102100024299 Maternal embryonic leucine zipper kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 101710154611 Maternal embryonic leucine zipper kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 102100026287 Misshapen-like kinase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038243 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100025217 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 19 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033058 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033116 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033059 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100028193 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100028194 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100028195 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 claims description 8
- 101100354317 Mus musculus Ptk6 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102100038168 Muscle, skeletal receptor tyrosine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 102100030788 Myosin light chain kinase 2, skeletal/cardiac muscle Human genes 0.000 claims description 8
- 102100030743 Myosin-IIIa Human genes 0.000 claims description 8
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 claims description 8
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100022673 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Human genes 0.000 claims description 8
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 claims description 8
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010079933 Receptor-Interacting Protein Serine-Threonine Kinase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100022501 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100022502 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033734 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033643 Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033644 Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Human genes 0.000 claims description 8
- 101150083487 SIK1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102100037628 Serine/threonine-protein kinase 3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100030514 Serine/threonine-protein kinase 38 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100023230 Serine/threonine-protein kinase MAK Human genes 0.000 claims description 8
- 102100028751 Serine/threonine-protein kinase Nek1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037702 Serine/threonine-protein kinase Nek5 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032771 Serine/threonine-protein kinase SIK1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100028949 Serine/threonine-protein kinase TAO2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100028954 Serine/threonine-protein kinase TAO3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037670 Serine/threonine-protein kinase TNNI3K Human genes 0.000 claims description 8
- 102100039985 Serine/threonine-protein kinase ULK3 Human genes 0.000 claims description 8
- 101001045447 Synechocystis sp. (strain PCC 6803 / Kazusa) Sensor histidine kinase Hik2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037671 TRAF2 and NCK-interacting protein kinase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 102100022651 Tyrosine-protein kinase ABL2 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100031167 Tyrosine-protein kinase CSK Human genes 0.000 claims description 8
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100022356 Tyrosine-protein kinase Mer Human genes 0.000 claims description 8
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 claims description 8
- 102100039079 Tyrosine-protein kinase TXK Human genes 0.000 claims description 8
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100039127 Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100022007 Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010018804 c-Mer Tyrosine Kinase Proteins 0.000 claims description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 8
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 8
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 claims description 8
- 238000001890 transfection Methods 0.000 claims description 8
- 102100021535 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100031679 Cyclin-dependent kinase-like 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100027907 Cytoplasmic tyrosine-protein kinase BMX Human genes 0.000 claims description 7
- 102100040858 Dual specificity protein kinase CLK4 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100030779 Ephrin type-B receptor 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 101000971625 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000944345 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 19 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000777728 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000935548 Homo sapiens Cytoplasmic tyrosine-protein kinase BMX Proteins 0.000 claims description 7
- 101000749298 Homo sapiens Dual specificity protein kinase CLK4 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001064150 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000663003 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TNK1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100037669 Non-receptor tyrosine-protein kinase TNK1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 claims description 7
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000002972 p-tolylamino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 101000944921 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000826081 Homo sapiens SRSF protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000701396 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 33 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000701405 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 36 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100033534 Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710108924 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100023010 SRSF protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100030515 Serine/threonine-protein kinase 33 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100030513 Serine/threonine-protein kinase 36 Human genes 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 101000587313 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Srms Proteins 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- VQSQBVAJIJIUSE-AREMUKBSSA-N N-[4-[[(3R)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[2-[8-[(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethynyl]benzamide Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C)CC1=C(C=C(C=C1)NC(C1=CC(=C(C=C1)C)C#CC1=CN=C2N1C=CC=C2NC=1C=NN(C=1)C(C)C)=O)C(F)(F)F VQSQBVAJIJIUSE-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 102100029654 Tyrosine-protein kinase Srms Human genes 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 4
- ACLXHFDYQCKEJW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-methyl-3-[2-[8-[(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethynyl]phenyl]urea Chemical compound C(C)(C)N1N=CC(=C1)NC=1C=2N(C=CC=1)C(=CN=2)C#CC=1C=C(C=CC=1C)NC(=O)NC1=CC(=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C)C(F)(F)F ACLXHFDYQCKEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCRLVONTPNNYKV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[2-[8-[(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethynyl]phenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C(C)(C)N1N=CC(=C1)NC=1C=2N(C=CC=1)C(=CN=2)C#CC=1C=C(C=CC=1C)NC(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F DCRLVONTPNNYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANMVTDVBEDVFRB-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrazole Chemical compound CC(C)N1C=CC=N1 ANMVTDVBEDVFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZADYRMZKTNYDAL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[8-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethynyl]-N-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-4-methylbenzamide Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1C=2N(C=CC=1)C(=CN=2)C#CC=1C=C(C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)N2CCOCC2)F)C=CC=1C ZADYRMZKTNYDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKAXVQFEOZKDJT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[8-[[1-[3-(dimethylamino)propyl]pyrazol-4-yl]amino]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethynyl]-N-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound CN(CCCN1N=CC(=C1)NC=1C=2N(C=CC=1)C(=CN=2)C#CC=1C=C(C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)CN2CCN(CC2)CC)C(F)(F)F)C=CC=1C)C LKAXVQFEOZKDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- NYFJUCHXCULZDF-UHFFFAOYSA-N N-(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-[2-[8-[[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]amino]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethynyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC(=NO1)NC(C1=CC(=C(C=C1)C)C#CC1=CN=C2N1C=CC=C2NC=1C=NN(C=1)CCOC)=O NYFJUCHXCULZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQSQBVAJIJIUSE-SANMLTNESA-N N-[4-[[(3S)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[2-[8-[(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethynyl]benzamide Chemical compound C[C@H]1CN(CCN1C)CC1=C(C=C(C=C1)NC(C1=CC(=C(C=C1)C)C#CC1=CN=C2N1C=CC=C2NC=1C=NN(C=1)C(C)C)=O)C(F)(F)F VQSQBVAJIJIUSE-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- PFSAGHMAAYCFQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-[2-[8-[(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethynyl]phenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea Chemical compound C(C)(C)N1N=CC(=C1)NC=1C=2N(C=CC=1)C(=CN=2)C#CC=1C=C(C=CC=1C)NC(=O)NC1=NOC(=C1)C(C(F)(F)F)(C)C PFSAGHMAAYCFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102100021604 Ephrin type-A receptor 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 101000898696 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 6 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011587 gastric lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018280 neoplasm of mediastinum Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009612 pediatric lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003437 pleural cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017901 rectal neuroendocrine tumor G1 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- QGHREAKMXXNCOA-UHFFFAOYSA-N thiophanate-methyl Chemical compound COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC QGHREAKMXXNCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 claims 8
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 claims 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010007281 Carcinoid tumour of the stomach Diseases 0.000 claims 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 102100036329 Cyclin-dependent kinase 3 Human genes 0.000 claims 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims 1
- 101000715946 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 3 Proteins 0.000 claims 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 158
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 91
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 72
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- CSLPIYKTQFDTIB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CC1N(CCNC1)CC1=C(C=C(N)C=C1)C(F)(F)F CSLPIYKTQFDTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 26
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 26
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NNC=1 AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1C=C(N)C=N1 LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 16
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 9
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 8
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- ARHYWWAJZDAYDJ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C ARHYWWAJZDAYDJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- OEXNVHXUPNHOPP-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrazol-4-amine Chemical compound CC(C)N1C=C(N)C=N1 OEXNVHXUPNHOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- HENLKZLWIDJRSC-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazol-4-amine Chemical compound CCN1C=C(N)C=N1 HENLKZLWIDJRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- ZMWAZMYBMAAMAW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F ZMWAZMYBMAAMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- IDSITKMPLNYXDN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 IDSITKMPLNYXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWLDBACVSHADLI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(F)(F)F TWLDBACVSHADLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- GZROJUDCTCPWPL-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 3-[2-(8-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethynyl]-4-methylbenzoate Chemical compound ClC=1C=2N(C=CC=1)C(=CN=2)C#CC=1C=C(C(=O)OC(C)CC)C=CC=1C GZROJUDCTCPWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C Chemical group CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@@]3(C)CCCC(C)(C)[C@@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@]12C VYLJAYXZTOTZRR-BTPDVQIOSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108091008551 RET receptors Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- 208000037516 chromosome inversion disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1C=CC(N)=N1 MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUQSRXQJUZTIEW-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1I BUQSRXQJUZTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWEINXQNCAWBPD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1F WWEINXQNCAWBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGXGVZJHUKEJHO-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=NO1 GGXGVZJHUKEJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016718 Chromosome Inversion Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101100219901 Homo sapiens CCDC6 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000701395 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 35 Proteins 0.000 description 2
- 101000939384 Homo sapiens Urocortin-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 208000035561 Leukaemic infiltration brain Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000033724 Malignant tumor of fallopian tubes Diseases 0.000 description 2
- 101000663233 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) Signal recognition particle protein Proteins 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023195 Nephrin Human genes 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102100030620 Serine/threonine-protein kinase 35 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 101710103851 Tyrosine-protein kinase transforming protein Abl Proteins 0.000 description 2
- 102100029789 Urocortin-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010039 central nervous system leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C(N)=O)CC1 FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N hopane-6alpha,7beta,22-triol Natural products C12CCC3C4(C)CCCC(C)(C)C4C(O)C(O)C3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC1C(C)(O)C VYLJAYXZTOTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 108010027531 nephrin Proteins 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ARHYWWAJZDAYDJ-LURJTMIESA-N (2s)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C ARHYWWAJZDAYDJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZQTVYDPNUSCXAP-GFCCVEGCSA-N (3r)-1-[[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F ZQTVYDPNUSCXAP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N (3r)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ZQTVYDPNUSCXAP-LBPRGKRZSA-N (3s)-1-[[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F ZQTVYDPNUSCXAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N (3s)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2N=CSC2=C1 FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- UOKRVPVMHIHVQM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C(C(F)(F)F)=C1 UOKRVPVMHIHVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQTVYDPNUSCXAP-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F ZQTVYDPNUSCXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Cl DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)OC CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGIBHQUVCGEAC-UHFFFAOYSA-N 3-Fluoro-4-morpholinoaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 FQGIBHQUVCGEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFSMPVSPGHSN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-methyl-5-nitrophenyl)ethynyl]-N-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C(C)(C)N1N=CC(=C1)NC=1C=2N(C=CC=1)C(=CN=2)C#CC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C XAEFSMPVSPGHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYJNVQSHNGHJI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-amino-2-methylphenyl)ethynyl]-N-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC=1C=CC(=C(C=1)C#CC1=CN=C2N1C=CC=C2NC=1C=NN(C=1)C(C)C)C DKYJNVQSHNGHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1Cl RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1F LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNCOLQPUHQRCN-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C(C(F)(F)F)=C1 CMNCOLQPUHQRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTARVGGADZMTGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC1(CCN(CC1)CC1=C(C=C(N)C=C1)C(F)(F)F)F DTARVGGADZMTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYWCDXFRHUHFNV-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F ZYWCDXFRHUHFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GASNBPYNOYCLMA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCCN1CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F GASNBPYNOYCLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQQMOIFWQOICM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F ZCQQMOIFWQOICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARBMPEXZDFTWGR-SNVBAGLBSA-N 4-[[(3R)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C)CC1=C(C=C(N)C=C1)C(F)(F)F ARBMPEXZDFTWGR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HDBCPMFTBSAYAG-SNVBAGLBSA-N 4-[[(3R)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1C)CC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C(F)(F)F HDBCPMFTBSAYAG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ARBMPEXZDFTWGR-JTQLQIEISA-N 4-[[(3S)-3,4-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C[C@H]1CN(CCN1C)CC1=C(C=C(N)C=C1)C(F)(F)F ARBMPEXZDFTWGR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JQQBMLYOMLPPHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1C(N(C)C)CCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F JQQBMLYOMLPPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQPFKMLMYIWAN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-[2-(2-methyl-5-nitrophenyl)ethynyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound ClC=1C=2N(C=CC=1)C(=CN=2)C#CC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C VJQPFKMLMYIWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHJBGRCCZSJCCW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CN2C(I)=CN=C12 GHJBGRCCZSJCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- XMXHDQLZALLALU-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)NC2=CC=CN3C2=NC=C3C#CC4=C(C=CC(=C4)C(=O)O)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)NC2=CC=CN3C2=NC=C3C#CC4=C(C=CC(=C4)C(=O)O)C XMXHDQLZALLALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150032866 CDC11 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100031048 Coiled-coil domain-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150081124 FGFR gene Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710185991 Hepatitis A virus cellular receptor 1 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777370 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101150023321 KIF5B gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPRZDSTOUELQD-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=CC(=C(C=C1)CN1CCN(CCC1)C)C(F)(F)F IUPRZDSTOUELQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150075685 NCOA4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022927 Nuclear receptor coactivator 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710115516 Nuclear receptor coactivator 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024221 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Proteins 0.000 description 1
- 102000015690 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Human genes 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 102000038012 SFKs Human genes 0.000 description 1
- 108091008118 SFKs Proteins 0.000 description 1
- 101100061516 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) csk1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SXKWEEJCBGRYLV-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 3-iodo-4-methylbenzoate Chemical compound IC=1C=C(C(=O)OC(C)CC)C=CC=1C SXKWEEJCBGRYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027129 choroid disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000017211 gastric neuroendocrine tumor G1 Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016035 malignant germ cell tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RGEVOBUFCUKOAC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RGEVOBUFCUKOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFXQADHVNUUCEP-UHFFFAOYSA-N n-quinolin-7-ylbenzamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 DFXQADHVNUUCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008042 ovarian germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RZAUIOKDXQWSQE-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-amine Chemical compound C1=CC=NC2=CC(N)=CC=C21 RZAUIOKDXQWSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVJWTRPGFVNAJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminopyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1N=CC(N)=C1 TVJWTRPGFVNAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/045—Organic compounds containing nitrogen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Botany (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
【選択図】図1
Description
Vは、水素、ハロゲン又は置換された若しくは非置換の直鎖若しくは分岐鎖のC1〜5アルキルであり、
ここで、置換されたアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ及び−CNからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていてもよく、
Xは、−NHR1であり、
R1は、非置換の若しくは置換されたC6〜10アリール又はN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された5〜10員環のヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、非置換の直鎖若しくは分岐鎖のC1〜10アルキル、若しくはハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換された直鎖若しくは分岐鎖のC1〜10アルキル、若しくはハロゲン、若しくはアミノ、若しくはN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む5〜10員環のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、又は、
置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、C3〜10の環、若しくはN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む5〜10員環と縮合して縮合環を形成し、
Yは、−(C=O)NHR2、−NH(C=O)R2、−NH(C=O)NHR2又は、
R2は、非置換の若しくは置換されたC6〜10アリール又はN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された5〜10員環のヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−CH2−R3、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜10アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のC1〜2アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のC6〜10シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の5〜10員環のヘテロシクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された5〜10員環のヘテロアリール、並びに非置換の又は置換されたアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルで置換されていてもよく、
ここで、置換された直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよく、
R3は、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む5〜10員環のヘテロシクロアルキルであり、
ヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、ジメチルアミノ及びハロゲンからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていても又は非置換であってもよい。
式2で表される化合物と、式3で表される化合物とを反応させて、式4で表される化合物を製造する工程(工程1)と、
上記工程1で製造した式4で表される化合物と、式5で表される化合物とを反応させて、式6で表される化合物を製造する工程(工程2)と、
上記工程2で製造した式6で表される化合物から式7で表される化合物を製造する工程(工程3)と、
上記工程3で製造した式7で表される化合物と、式8で表される化合物とを反応させて、式1で表される化合物を製造する工程(工程4)と、
を含む式1で表される化合物の製造方法を提供する。
V、X及びYは、式1で定義した通りであり、
Zが−NO2である場合、Z’は、−NH2であり、Zが、
Ret(Reaaranged during transfection)、ABL1(E255K)−リン酸化、ABL1(F317I)−非リン酸化、ABL1(F317I)−リン酸化、ABL1(F317L)−非リン酸化、ABL1(F317L)−リン酸化、ABL1(H396P)−非リン酸化、ABL1(H396P)−リン酸化、ABL1(M351T)−リン酸化、ABL1(Q252H)−非リン酸化、ABL1(Q252H)−リン酸化、ABL1(T315I)−非リン酸化、ABL1(T315I)−リン酸化、ABL1(Y253F)−リン酸化、ABL1−非リン酸化、ABL1−リン酸化、ABL2、ALK(L1196M)、AMPK−アルファ1、AMPK−アルファ2、ANKK1、AURKB、AURKC、AXL、BLK、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BTK、CAMK1、CAMKK1、CAMKK2、CDC2L1、CDC2L2、CDC2L5、CDK11、CDK2、CDK5、CDK7、CDK8、CDKL1、CDKL2、CDKL3、CHEK2、CIT、CLK1、CLK4、CSF1R、CSK、CTK、DDR1、DDR2、DLK、EGFR、EGFR(E746−A750del)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747−E749del、A750P)、EGFR(L747−S752del、P753S)、EGFR(L747−T751del、Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L858R、T790M)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752−I759del)、EGFR(T790M)、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB4、EPHB6、ERBB2、ERBB4、ERK8、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD、D835V)、FLT3(ITD、F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT3(R834Q)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2、S808G)、HCK、HIPK4、HPK1、IKK−アルファ、IKK−ベータ、IRAK1、IRAK4、ITK、JAK1(JH1ドメイン−触媒)、JAK2(JH1ドメイン−触媒)、JAK3(JH1ドメイン−触媒)、JNK1、JNK2、JNK3、KIT、KIT(A829P)、KIT(D816H)、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D、T670I)、KIT(V559D、V654A)、LCK、LIMK1、LIMK2、LOK、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、LYN、MAK、MAP3K2、MAP3K3、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5、MEK5、MELK、MERTK、MET、MET(M1250T)、MINK、MKNK2、MLK1、MLK2、MLK3、MST1、MST1R、MST2、MUSK、MYLK2、MYO3A、MYO3B、NDR2、NEK1、NEK11、NEK4、NEK5、NEK9、NLK、p38−アルファ、p38−ベータ、p38−デルタ、p38−ガンマ、PCTK2、PDGFRA、PDGFRB、PFCDPK1(P.ファルシパルム(P.falciparum))、PFTAIRE2、PFTK1、PKAC−アルファ、PKAC−ベータ、PYK2、RAF1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIPK1、RIPK2、RIPK4、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.1−N末端)、RSK2(Kin.Dom.1−N末端)、RSK3(Kin.DoN末端)、S6K1、SIK、SLK、SRC、SRMS、SRPK1、STK33、STK35、STK36、SYK、TAK1、TAOK2、TAOK3、TEC、TESK1、TGFBR2、TIE1、TIE2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TTK、TXK、TYK2(JH1ドメイン−触媒)、TYRO3、ULK3、VEGFR2、YES、YSK4、ZAK、ZAP70又はFGFR(線維芽細胞増殖因子受容体)関連疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する。
Vは、水素、ハロゲン又は置換された若しくは非置換の直鎖若しくは分岐鎖のC1〜5アルキルであり、
ここで、置換されたアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ及び−CNからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていてもよく、
Xは、−NHR1であり、
R1は、非置換の若しくは置換されたC6〜10アリール又はN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された5〜10員環のヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、非置換の直鎖若しくは分岐鎖のC1〜10アルキル、若しくはハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換された直鎖若しくは分岐鎖のC1〜10アルキル、若しくはハロゲン、若しくはアミノ、若しくはN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む5〜10員環のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、又は、
置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、C3〜10の環、若しくはN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む5〜10員環と縮合して縮合環を形成し、
Yは、−(C=O)NHR2、−NH(C=O)R2、−NH(C=O)NHR2又は、
R2は、非置換の若しくは置換されたC6〜10アリール又はN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された5〜10員環のヘテロアリールであり、
ここで、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−CH2−R3、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜10アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のC1〜2アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のC6〜10シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の5〜10員環のヘテロシクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された5〜10員環のヘテロアリール、並びに非置換の又は置換されたアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルで置換されていてもよく、
ここで、置換された直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよく、
R3は、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む5〜10員環のヘテロシクロアルキルであり、
ヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、ジメチルアミノ及びハロゲンからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていても又は非置換であってもよい。
ここで、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−CH2−R3、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜10アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のC1〜2アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のC6〜10シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の5〜10員環のヘテロシクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された5〜10員環のヘテロアリール、置換された又は非置換のアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルで置換されていてもよく、
さらに、ここで、置換された直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよい。
(1)4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(2)N−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(3)N−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(4)N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(5)3−((8−((2−アミノフェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(6)N−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(7)N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(8)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(9)4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(10)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(11)4−メチル−3−((8−((1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(12)4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(13)4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(14)3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(15)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(16)3−((8−((3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(17)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(18)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((3−メチルピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(19)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(20)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(21)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(22)3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(23)3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(24)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−(p−トリルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(25)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−(p−トリルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(26)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(27)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(28)4−メチル−3−((8−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(29)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(30)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(31)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(32)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(33)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(34)(R)−3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(35)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(36)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(37)N−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(38)3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(39)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(40)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(41)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(42)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(43)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(44)(S)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(45)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(46)(S)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(47)(S)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(48)(S)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(49)(S)−3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(50)(R)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(51)(S)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(52)N−(4−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(53)(R)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(54)(S)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(55)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(56)3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−4−メチルベンズアミド;
(57)3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(58)3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ベンズアミド;
(59)N−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(60)3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(61)4−フルオロ−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(62)N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]エチニル)ベンズアミド;
(63)N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(64)3−((8−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(65)3−((8−(1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(66)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(67)4−メチル−3−((8−((4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(68)N−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−3−((8−((4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(69)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(70)3−((8−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−((トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(71)3−((8−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−((4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(72)4−メチル−3−((8−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(73)3−((8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−エチニル)−N−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(74)3−((8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(75)3−((8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(76)(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(77)N−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(78)N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミド;
(79)N−(4−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミド;
(80)N−(4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(81)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(82)1−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)−3−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
(83)1−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
(84)1−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)ウレア;及び、
(85)1−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ウレア。
式2で表される化合物と、式3で表される化合物とを反応させて、式4で表される化合物を製造する工程(工程1)と、
上記工程1で製造した式4で表される化合物と、式5で表される化合物とを反応させて、式6で表される化合物を製造する工程(工程2)と、
上記工程2で製造した式6で表される化合物から式7で表される化合物を製造する工程(工程3)と、
上記工程3で製造した式7で表される化合物と、式8で表される化合物とを反応させて、式1で表される化合物を製造する工程(工程4)と、
を含む請求項1に記載の式1で表される化合物の製造方法も提供する。
V、X及びYは、上記式1で定義した通りであり;
Zが−NO2である場合、Z’は、−NH2であり、Zが、
機器名:Shimadzu
カラム:YMC−pack pro C18、150×4.6mm I.D.、5μm、40℃
移動相:5%→100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA
分析時間:9分、流速:1ml/分
UV検出器:254nm
機器名:Shimadzu
カラム:YMC−pack pro C18、150×4.6mm I.D.、5μm、40℃
移動相:30%→100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA
分析時間:9分、流速:1ml/分
UV検出器:254nm
機器名:Thermo Scientific
カラム:YMC Triart C18、100×2mm I.D.、1.9μm、40℃
移動相:5%→100%アセトニトリル/H2O+0.1%TFA
分析時間:4.5分、流速:0.5ml/分
UV検出器:254nm
3−クロロピリジン−2−アミン(1.5g、11.7mmol)をエタノール(1.5ml)に溶かした後、p−トルエンスルホン酸(11.1g、58.3mmol)及びクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール(1.5ml、13.2mmol)を添加した後、マイクロ波反応装置を用いて150℃で1時間反応させた。反応混合物を冷却した後、蒸留水で洗浄して、褐色固体の目的化合物(1.5g、収率84%)を得た。
上記工程1で製造した化合物(40g、262mmol)をDMF(150ml)に溶かした後、N−ヨード−スクシンイミド(70.8g、315mmol)を添加した後、1時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄して、褐色固体の目的化合物、8−クロロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(71.5g、98%)を得た。
上記工程2で製造した化合物(71.5g、257mmol)のMeCN(150ml)混合溶液にエチルトリメチルシラン(23.7ml、171mmol)、Pd(PPh3)4(9.89g、8.56mmol)、CuI(3.26g、17.1mmol)及びDIPEA(50.7ml、291mmol)を添加した後、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、エチルアセテートで希釈した後、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥、濾過して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%→100%ヘキサン:ジクロロメタン(3:1)/ジクロロメタン)で精製して、褐色固体の目的化合物(25g、収率59%)を得た。
上記工程3で製造した化合物(25g、100mmol)をTHF(200ml)に溶かした後、K2CO3(69.4g、502mmol)を添加した。反応混合物にメタノール(200ml)を添加して、室温で10分間撹拌した後、セライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣を水で洗浄して、褐色固体の目的化合物(17g、収率96%)を得た。
上記工程4で製造した化合物(2g、11.3mmol)のDMF(40ml)混合溶液にsec−ブチル3−ヨード−4−メチルベンゾエート(3.6g、11.3mmol)、DIPEA(3.35ml、19.3mmol)、CuI(0.216g、1.13mmol)及びPd(PPh3)4(0.65g、0.566mmol)を添加した後、100℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートで希釈した後、水とブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥、濾過して濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の目的化合物(3g、収率72%)を得た。
(R)−1,2−ジメチルピペラジン(200mg、1.76mmol)(国際公開第2009061879号に記載されている方法に従って合成した)をアセトニトリル(10ml)に溶かした後、1−(ブロモメチル)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(500mg、1.76mmol)(国際公開第2011093684号に記載されている方法に従って合成した)とK2CO3(365mg、2.64mmol)を入れ、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(0%→10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、目的化合物(395mg、収率71%)を得た。
(R)−1,2−ジメチル−4−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(267mg、0.841mmol)をメタノール(5ml)に溶かした後、Pd/C(27mg、0.252mmol)を入れ、水素気流の下で15時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濃縮して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、目的化合物(200mg、収率83%)を得た。
下記実施例24のp−トルイジンの代わりに、2−ニトロアニリンを使用したことを除いて実施例24と同一に行うことによって、目的化合物を製造した。
p−トルイジン及び4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンの代わりに、tert−ブチル4−(4−アミノ−1−H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートと3−(トリフルオロメチル)アニリンを使用して実施例24と同一に行うことによって、目的化合物(46.5mg)を製造した。
上記工程1で製造した化合物(46mg)をジクロロメタンに溶かした後、TFA(2ml)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮した後、分取HPLCを用いて固体の目的化合物(30mg、82%)を得た。
上記製造例1で製造した化合物(450mg、1.23mmol)のt−ブタノール(7.5ml)混合溶液にp−トルイジン(158mg、1.47mmol)、XPhos Pd G2(97mg、0.12mmol)、及びCs2CO3(1.20g、3.68mmol)を添加した後、100℃で15時間撹拌した。反応混合物を冷却しない状態にてセライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%→50%エチルアセテート/ヘキサン)で精製して、目的化合物(63mg、収率12%)を得た。
上記工程1で製造した化合物(63mg、0.14mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール:水(2:1:1、v/v/v)2mlの混合液に溶かした後、LiOH・H2O(30mg、0.72mmol)を添加した後、60℃で4時間撹拌した。室温に冷却した反応混合物に1N HCl溶液をゆっくり滴加して、混合物のpHを4に調整した。生成された固体を濾過し、真空乾燥して、目的化合物(51mg、収率93%)を得た。
上記工程2で製造した化合物(25mg、0.07mmol)をDMF(1ml)に溶かした後、4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(36mg、0.13mmol)(AK Scientific社、Cat# AK−83227、CAS[694499−26−8])、EDC(25mg、0.13mmol)及びDMAP(16mg、0.13mmol)を入れ、60℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、エチルアセテートで希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濃縮した後、得られた残渣を分取HPLC(水/アセトニトリル中0.1% TFA)で精製して、目的化合物(21mg、収率42.5%)を得た。
製造例1の工程4で製造した8−クロロ−3−エチニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(500mg、2.83mmol)、2−ヨード−1−メチル−4−ニトロベンゼン(745mg、2.83mmol)(TCI社、Cat# I0706、CAS[7745−92−8])、Pd(PPh3)4(164mg、0.142mmol)、DIPEA(0.84ml、4.81mmol)及びCuI(53.9mg、0.283mmol)をDMF(10ml)に溶かした後、100℃で15時間撹拌した。反応混合物を冷却しない状態にてセライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートで再結晶化して、目的化合物(710mg、収率80%)を得た。
上記工程1で製造した化合物(300mg、0.962mmol)、1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミン(133mg、1.059mmol)、Cs2CO3(941mg、2.89mmol)及びt−BuOH(9ml)の混合溶液を、窒素風船を用いて脱気した後、XPhos Pd G2(76mg、0.096mmol)を添加した後、反応混合物をマイクロ波反応装置に入れ、反応器の温度を160℃に昇温した後、1時間維持した。反応混合物をセライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%→50%エチルアセテート/ヘキサン)で精製して、目的化合物(130mg、収率33.7%)を得た。
上記工程2で製造した化合物(71mg、0.177mmol)をメタノール(1ml)及びTHF(1ml)に溶かした後、Zn(116mg、1.773mmol)及びNH4Cl(95mg、1.773mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、セライトで濾過した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%→50%エチルアセテート/ヘキサン)で精製して、目的化合物(61mg、収率93%)を得た。
上記工程3で製造した化合物(14mg、0.046mmol)と製造例9で製造した化合物(17.2mg、0.046mmol)をDMF(1ml)に溶かした後、EDC(17.8mg、0.093mmol)及びDMAP(11.3mg、0.093mmol)を添加し、60℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濃縮して得られた残渣を分取HPLC(水/アセトニトリル中0.1% TFA)で精製して、目的化合物(12mg、収率33%)を得た。
<実験例1−1>
本発明による化合物の酵素に対する阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。
本発明による化合物のより多くの酵素に対する阻害活性を評価するために、下記のような実験を行った。
[(実施例化合物−陽性対照群)/(陰性対照群−陽性対照群)]×100
本発明による化合物の癌細胞増殖に対する抑制活性(癌細胞死滅効果)を評価するために、下記のような実験を行った。
上述した実験例1及び実験例2で、本発明の化合物が糖尿病性腎症等に関連したSrc/Fyn酵素に対する優れた抑制効果があることを確認したところ、本発明の化合物の疾患に対する薬効を評価するために、下記のような疾患誘導マウスモデルに対するin vivo実験を行った。
実験動物を屠殺する前に、ヘパリン処理された注射器で血液を採取した。HbA1cは、DCA2000 HbA1c試薬キット(SIEMENS Healthcare Diagnostics, Inc.、米国ニューヨーク州タリータウン)を用いて測定し、血糖は、グルコメーター(OneTouch Ultra、Johnson & Johnson co.、米国カリフォルニア)で測定した。その後、上記のように得た血液試料を3000rpm、4℃で15分間遠心分離して血清を取って、血清シスタチンCをELISAキット(R&D Systems、米国ミネソタ州ミネアポリス)を用いて測定した。
実験動物を屠殺する1日前に、代謝ケージを用いて24時間の間に***される尿を採取して、尿試料を3000rpmで10分間遠心分離して沈殿物を除去した。尿アルブミンとKIM−1は、それぞれALPCO(米国オハイオ州ウェストレイク)とR&D Systems(米国ミネソタ州ミネアポリス)ELISAキットで測定した。
右側の腎臓は、2%パラホルムアルデヒド−リシン−ペリオデート(pH7.4)に固定し、脱水過程とパラフィンに固めた後、薄片を製造した。過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色を行い、15個の皮質部糸球体を任意で選択して写真を撮って、各糸球体のサイズと糸球体間質部分面積(FAM)を測定して平均を求めた。腎臓内コラーゲン基質沈着を確認するために、標準化したマッソントリクローム染色を行い、慢性炎症反応を測定するためにCD68抗体を用いてIHC染色を行った。
TRIzol(Invitrogen、米国カリフォルニア州カールスバッド)を用いてRNAを抽出した。mRNAの発現は、cDNA転写物、プライマー及びSYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)混合液20μlを用いて、リアルタイムPCR ABI7300(Applied Biosystems、米国カリフォルニア州カールスバッド)で定量した。プライマー配列は、表1に記載し、ハウスキーピング(house keeping)遺伝子である18Sを用いて標準化した。
全てのデータは、平均±標準偏差で示した。それぞれの群から得た平均値をANOVAで1次分析を行い、フィッシャーの最小有意差法(Fisher's least significant difference)で2つの群間の差異を比較した。p<0.05を統計的に有意であると判断した。
6週齢の雄性C57BL6マウス(Japan SLC Inc.、日本、浜松市)を購入して、動物施設に慣れた1週間後、左側の腎臓にUUOを施行し、反対側の右側の腎臓を正常対照として比較した。動物を任意に3群に分けて、実施例11(30mg/kg/日、p.o.)、PP2(2mg/kg/日、i.p.)、又は実施例11は、溶媒であるDMSO/ツイーン20/DW(図面でUと表示)を10:5:85の比で7日間投与した。
6週〜7週齢の雄性SD白色マウス(Japan SLC Inc.、日本、浜松市)を活用し、ストレプトゾトシン(ストレプトゾトシン(STZ):60mg/kg、腹腔内投与)を投与して、I型糖尿病を誘発した。STZ未処理対照群には、クエン酸ナトリウム緩衝液(クエン酸ナトリウム100mM、クエン酸100mM、pH4.5)を処理した。実施例11の化合物の治療効果を確認するために、糖尿病誘発後に初めから8週間経口投与し、現在糖尿病性腎症の治療剤として臨床で使用しているアンジオテンシン受容体拮抗薬であるロサルタン)(1mg/kg/日)の薬効と比較した。糖尿病対照群(STZのみを処理)に実施例11の溶媒であるDMSO/ツイーン70/DW 10:5:85を投与した。
Claims (15)
- 下記式1で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩:
Vは、水素、ハロゲン又は置換された若しくは非置換の直鎖若しくは分岐鎖のC1〜5アルキルであり、
ここで、上記置換されたアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ及び−CNからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていてもよく、
Xは、−NHR1であり、
R1は、非置換の若しくは置換されたC6〜10アリール又はN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された5〜10員環のヘテロアリールであり、
ここで、上記置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、非置換の直鎖若しくは分岐鎖のC1〜10アルキル、若しくはハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換された直鎖若しくは分岐鎖のC1〜10アルキル、若しくはハロゲン、若しくはアミノ、若しくはN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む5〜10員環のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、又は、
上記置換されたアリール若しくは置換されたヘテロアリールは、C3〜10の環、若しくはN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む5〜10員環と縮合して縮合環を形成し、
Yは、−(C=O)NHR2、−NH(C=O)R2、−NH(C=O)NHR2又は、
R2は、非置換の若しくは置換されたC6〜10アリール又はN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された5〜10員環のヘテロアリールであり、
ここで、上記置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−CH2−R3、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜10アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のC1〜2アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のC6〜10シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の5〜10員環のヘテロシクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された5〜10員環のヘテロアリール、並びに非置換の又は置換されたアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、上記置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルで置換されていてもよく、
ここで、置換された直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよく、
R3は、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む5〜10員環のヘテロシクロアルキルであり、
上記ヘテロシクロアルキルは、メチル、エチル、ジメチルアミノ及びハロゲンからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていても又は非置換であってもよい)。 - R2は、非置換の若しくは置換されたC6〜10アリール又はN、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の若しくは置換された5〜10員環のヘテロアリールであり、
ここで、上記置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、ハロゲン、−CH2−R3、ハロゲンで置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜10アルキル、ハロゲンで置換された又は非置換のC1〜2アルコキシ、ハロゲンで置換された又は非置換のC6〜10シクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む置換された又は非置換の5〜10員環のヘテロシクロアルキル、N、O及びSからなる群から選ばれる1種以上のヘテロ原子を含む非置換の又は置換された5〜10員環のヘテロアリール、並びに非置換の又は置換されたアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、上記置換されたヘテロアリール、置換されたヘテロシクロアルキル、及び置換されたアミノは、置換された又は非置換の直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルで置換されていてもよく、
ここで、上記置換された直鎖又は分岐鎖のC1〜3アルキルは、ジメチルアミノで置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1に記載の式1で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩。 - R1がヘテロアリールである場合、上記ヘテロアリールは、ピリジニル、オキサゾリル又はピラゾリルであることを特徴とする、請求項2に記載の式1で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
- 上記式1で表される化合物は、下記化合物群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の式1で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩:
(1)4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(2)N−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(3)N−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(4)N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(5)3−((8−((2−アミノフェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(6)N−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(7)N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(8)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(9)4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(10)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(11)4−メチル−3−((8−((1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(12)4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(13)4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(14)3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(15)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(16)3−((8−((3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(17)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(18)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((3−メチルピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(19)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(20)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(21)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(22)3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(23)3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(24)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−(p−トリルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(25)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−(p−トリルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(26)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(27)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(28)4−メチル−3−((8−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(29)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(30)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(31)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(32)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(33)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(34)(R)−3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(35)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(36)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(37)N−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(38)3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(39)3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(40)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(41)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(42)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(43)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(44)(S)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(45)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(46)(S)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(47)(S)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(48)(S)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(49)(S)−3−((8−((1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(50)(R)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(51)(S)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(52)N−(4−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(53)(R)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(54)(S)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(55)N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(56)3−((8−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−4−メチルベンズアミド;
(57)3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(58)3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ベンズアミド;
(59)N−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(60)3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(61)4−フルオロ−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(62)N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]エチニル)ベンズアミド;
(63)N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−((8−((1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(64)3−((8−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(65)3−((8−(1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(66)4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(67)4−メチル−3−((8−((4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(68)N−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−3−((8−((4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(69)N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(70)3−((8−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−((トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(71)3−((8−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−((4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(72)4−メチル−3−((8−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(73)3−((8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−エチニル)−N−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド;
(74)3−((8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(75)3−((8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(76)(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)ベンズアミド;
(77)N−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(78)N−(4−フルオロフェニル)−N−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド;
(79)N−(4−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド;
(80)N−(4−メチル−3−((8−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)フェニル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(81)(R)−N−(4−((3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド;
(82)1−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)−3−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
(83)1−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア;
(84)1−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)ウレア;及び、
(85)1−(3−((8−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ウレア。 - 下記反応式1に示されるように、
式2で表される化合物と、式3で表される化合物とを反応させて、式4で表される化合物を製造する工程(工程1)と、
上記工程1で製造した式4で表される化合物と、式5で表される化合物とを反応させて、式6で表される化合物を製造する工程(工程2)と、
上記工程2で製造した式6で表される化合物から式7で表される化合物を製造する工程(工程3)と、
上記工程3で製造した式7で表される化合物と、式8で表される化合物とを反応させて、式1で表される化合物を製造する工程(工程4)と、
を含む、請求項1に記載の式1で表される化合物の製造方法:
V、X及びYは、請求項1に記載の式1で定義した通りであり、
Zが−NO2である場合、Z’は、−NH2であり、Zが、
- 請求項1に記載の式1で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、Ret(Rearranged during transfection)、ABL1(E255K)−リン酸化、ABL1(F317I)−非リン酸化、ABL1(F317I)−リン酸化、ABL1(F317L)−非リン酸化、ABL1(F317L)−リン酸化、ABL1(H396P)−非リン酸化、ABL1(H396P)−リン酸化、ABL1(M351T)−リン酸化、ABL1(Q252H)−非リン酸化、ABL1(Q252H)−リン酸化、ABL1(T315I)−非リン酸化、ABL1(T315I)−リン酸化、ABL1(Y253F)−リン酸化、ABL1−非リン酸化、ABL1−リン酸化、ABL2、ALK(L1196M)、AMPK−アルファ1、AMPK−アルファ2、ANKK1、AURKB、AURKC、AXL、BLK、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BTK、CAMK1、CAMKK1、CAMKK2、CDC2L1、CDC2L2、CDC2L5、CDK11、CDK2、CDK5、CDK7、CDK8、CDKL1、CDKL2、CDKL3、CHEK2、CIT、CLK1、CLK4、CSF1R、CSK、CTK、DDR1、DDR2、DLK、EGFR、EGFR(E746−A750del)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747−E749del、A750P)、EGFR(L747−S752del、P753S)、EGFR(L747−T751del、Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L858R、T790M)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752−I759del)、EGFR(T790M)、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB4、EPHB6、ERBB2、ERBB4、ERK8、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD、D835V)、FLT3(ITD、F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT3(R834Q)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2、S808G)、HCK、HIPK4、HPK1、IKK−アルファ、IKK−ベータ、IRAK1、IRAK4、ITK、JAK1(JH1ドメイン−触媒)、JAK2(JH1ドメイン−触媒)、JAK3(JH1ドメイン−触媒)、JNK1、JNK2、JNK3、KIT、KIT(A829P)、KIT(D816H)、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D、T670I)、KIT(V559D、V654A)、LCK、LIMK1、LIMK2、LOK、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、LYN、MAK、MAP3K2、MAP3K3、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5、MEK5、MELK、MERTK、MET、MET(M1250T)、MINK、MKNK2、MLK1、MLK2、MLK3、MST1、MST1R、MST2、MUSK、MYLK2、MYO3A、MYO3B、NDR2、NEK1、NEK11、NEK4、NEK5、NEK9、NLK、p38−アルファ、p38−ベータ、p38−デルタ、p38−ガンマ、PCTK2、PDGFRA、PDGFRB、PFCDPK1(P.falciparum)、PFTAIRE2、PFTK1、PKAC−アルファ、PKAC−ベータ、PYK2、RAF1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIPK1、RIPK2、RIPK4、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.1−N末端)、RSK2(Kin.Dom.1−N末端)、RSK3(Kin.DoN末端)、S6K1、SIK、SLK、SRC、SRMS、SRPK1、STK33、STK35、STK36、SYK、TAK1、TAOK2、TAOK3、TEC、TESK1、TGFBR2、TIE1、TIE2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TTK、TXK、TYK2(JH1ドメイン−触媒)、TYRO3、ULK3、VEGFR2、YES、YSK4、ZAK、ZAP70又はFGFR(線維芽細胞増殖因子受容体)関連疾患の予防又は治療用医薬組成物。
- 請求項1に記載の式1で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、癌の予防又は治療用医薬組成物。
- 上記化合物は、Ret(Rearranged during transfection)、ABL1(E255K)−リン酸化、ABL1(F317I)−非リン酸化、ABL1(F317I)−リン酸化、ABL1(F317L)−非リン酸化、ABL1(F317L)−リン酸化、ABL1(H396P)−非リン酸化、ABL1(H396P)−リン酸化、ABL1(M351T)−リン酸化、ABL1(Q252H)−非リン酸化、ABL1(Q252H)−リン酸化、ABL1(T315I)−非リン酸化、ABL1(T315I)−リン酸化、ABL1(Y253F)−リン酸化、ABL1−非リン酸化、ABL1−リン酸化、ABL2、ALK(L1196M)、AMPK−アルファ1、AMPK−アルファ2、ANKK1、AURKB、AURKC、AXL、BLK、BMX、BRAF、BRAF(V600E)、BRK、BTK、CAMK1、CAMKK1、CAMKK2、CDC2L1、CDC2L2、CDC2L5、CDK11、CDK2、CDK5、CDK7、CDK8、CDKL1、CDKL2、CDKL3、CHEK2、CIT、CLK1、CLK4、CSF1R、CSK、CTK、DDR1、DDR2、DLK、EGFR、EGFR(E746−A750del)、EGFR(G719C)、EGFR(G719S)、EGFR(L747−E749del、A750P)、EGFR(L747−S752del、P753S)、EGFR(L747−T751del、Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L858R、T790M)、EGFR(L861Q)、EGFR(S752−I759del)、EGFR(T790M)、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB4、EPHB6、ERBB2、ERBB4、ERK8、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(G697C)、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT3(D835H)、FLT3(D835V)、FLT3(D835Y)、FLT3(ITD)、FLT3(ITD、D835V)、FLT3(ITD、F691L)、FLT3(K663Q)、FLT3(N841I)、FLT3(R834Q)、FLT4、FRK、FYN、GAK、GCN2(Kin.Dom.2、S808G)、HCK、HIPK4、HPK1、IKK−アルファ、IKK−ベータ、IRAK1、IRAK4、ITK、JAK1(JH1ドメイン−触媒)、JAK2(JH1ドメイン−触媒)、JAK3(JH1ドメイン−触媒)、JNK1、JNK2、JNK3、KIT、KIT(A829P)、KIT(D816H)、KIT(D816V)、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D、T670I)、KIT(V559D、V654A)、LCK、LIMK1、LIMK2、LOK、LRRK2、LRRK2(G2019S)、LTK、LYN、MAK、MAP3K2、MAP3K3、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5、MEK5、MELK、MERTK、MET、MET(M1250T)、MINK、MKNK2、MLK1、MLK2、MLK3、MST1、MST1R、MST2、MUSK、MYLK2、MYO3A、MYO3B、NDR2、NEK1、NEK11、NEK4、NEK5、NEK9、NLK、p38−アルファ、p38−ベータ、p38−デルタ、p38−ガンマ、PCTK2、PDGFRA、PDGFRB、PFCDPK1(P.falciparum)、PFTAIRE2、PFTK1、PKAC−アルファ、PKAC−ベータ、PYK2、RAF1、RET、RET(M918T)、RET(V804L)、RET(V804M)、RIPK1、RIPK2、RIPK4、ROCK2、RPS6KA4(Kin.Dom.1−N末端)、RSK2(Kin.Dom.1−N末端)、RSK3(Kin.DoN末端)、S6K1、SIK、SLK、SRC、SRMS、SRPK1、STK33、STK35、STK36、SYK、TAK1、TAOK2、TAOK3、TEC、TESK1、TGFBR2、TIE1、TIE2、TNIK、TNK1、TNK2、TNNI3K、TRKA、TRKB、TRKC、TTK、TXK、TYK2(JH1ドメイン−触媒)、TYRO3、ULK3、VEGFR2、YES、YSK4、ZAK、ZAP70又はFGFR(Fibroblast growth factor receptor)を抑制して、癌を予防又は治療することを特徴とする、請求項8に記載の医薬組成物。
- 上記癌は、仮性粘液腫、肝内胆管癌、肝芽細胞腫、肝癌、甲状腺癌、結腸癌、睾丸癌、骨髄異形成症候群、膠芽細胞腫、口腔癌、口脣癌、菌状息肉腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、大腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、びまん性巨大B細胞リンパ腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟部組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰部癌、尿管癌、尿道癌、原発部位不明の癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化管間質腫瘍、ウィルムス腫瘍、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠絨毛疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移性骨癌、転移性脳癌、縦隔腫瘍、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、聴神経鞘腫、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、ページェット病、扁桃腺癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、及び胸腺癌からなる群から選ばれる1種以上であることを特徴とする、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式1で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、癌の予防又は改善用健康機能食品組成物。
- 請求項1に記載の式1で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、糖尿病性腎症の予防又は治療用医薬組成物。
- 上記化合物は、SRC、又はFynを抑制して、糖尿病性腎症を予防又は治療することを特徴とする、請求項12に記載の医薬組成物。
- 上記化合物は、糖尿病性腎症初期の微細アルブミン尿段階でアルブミン尿を減少させ、アルブミン−クレアチニンの比を減少させることを特徴とする、請求項12に記載の糖尿病性微量アルブミン尿症状の予防又は/及び治療用医薬組成物。
- 請求項1に記載の式1で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、糖尿病性腎症の予防又は改善用健康機能食品組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2016-0076666 | 2016-06-20 | ||
KR20160076666 | 2016-06-20 | ||
PCT/KR2017/006487 WO2017222285A1 (ko) | 2016-06-20 | 2017-06-20 | 신규한 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019519595A true JP2019519595A (ja) | 2019-07-11 |
JP6570776B2 JP6570776B2 (ja) | 2019-09-04 |
Family
ID=60784171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018569188A Active JP6570776B2 (ja) | 2016-06-20 | 2017-06-20 | 新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10870647B2 (ja) |
EP (1) | EP3473624B1 (ja) |
JP (1) | JP6570776B2 (ja) |
KR (2) | KR101931435B1 (ja) |
CN (1) | CN109641893B (ja) |
ES (1) | ES2921257T3 (ja) |
WO (2) | WO2017222285A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023140350A1 (ja) * | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 国立大学法人 長崎大学 | 臓器の線維化抑制用医薬組成物 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3473624B1 (en) * | 2016-06-20 | 2022-05-11 | Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation | Novel imidazopyridine derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for preventing or treating cancer |
CN118006541A (zh) * | 2018-05-01 | 2024-05-10 | 云南济慈再生医学研究院有限公司 | 一种使靶细胞去分化、转分化、年轻化的方法 |
WO2020013531A1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | 보로노이바이오 주식회사 | N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-카복사마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물 |
CN110272426B (zh) * | 2018-07-17 | 2022-05-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的炔基(杂)芳环类化合物 |
CN109212214B (zh) * | 2018-09-25 | 2019-08-06 | 四川大学华西医院 | 一种肺癌筛查试剂盒 |
CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
LT3873903T (lt) | 2018-10-31 | 2024-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai |
WO2020237025A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
EP4013494A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-06-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Macrophage stimulating 1 receptor (mst1r) variants and uses thereof |
KR102550999B1 (ko) * | 2020-02-28 | 2023-07-04 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | 3-((8-((1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-페닐벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN115279759A (zh) | 2020-02-28 | 2022-11-01 | 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 | 3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其制备方法、含有其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 |
WO2021195403A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Deuterated sgc stimulators |
KR20220034454A (ko) | 2020-09-11 | 2022-03-18 | 한국과학기술연구원 | Fyn 키나아제 억제제 및 추가적인 키나아제 억제제를 포함하는 암의 예방, 치료 또는 경감용 약학 조성물 |
JP2024513227A (ja) | 2021-04-05 | 2024-03-22 | ハリア・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Nek7阻害剤 |
WO2022226182A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-27 | Halia Therapeutics, Inc. | Nek7 inhibitors |
CN114656470B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-11-10 | 辽宁大学 | 取代喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007517006A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | Tie2(tek)活性のあるピリミジン |
JP2009521462A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-04 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物 |
JP2014510154A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-04-24 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 神経変性疾患の治療方法及び治療用組成物 |
JP2015514802A (ja) * | 2012-04-25 | 2015-05-21 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Rafキナーゼ媒介疾患用の方法及び組成物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI1973545T1 (sl) * | 2005-12-23 | 2013-04-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Spojine bicikličnega heteroarila |
UA108596C2 (xx) | 2007-11-09 | 2015-05-25 | Інгібітори пептиддеформілази | |
CA2786438C (en) | 2010-01-29 | 2015-10-13 | Hanmi Science Co., Ltd. | Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity on protein kinases |
KR20140022062A (ko) * | 2011-04-07 | 2014-02-21 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
EP3473624B1 (en) * | 2016-06-20 | 2022-05-11 | Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation | Novel imidazopyridine derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for preventing or treating cancer |
-
2017
- 2017-06-20 EP EP17815698.0A patent/EP3473624B1/en active Active
- 2017-06-20 WO PCT/KR2017/006487 patent/WO2017222285A1/ko unknown
- 2017-06-20 KR KR1020170078165A patent/KR101931435B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-20 KR KR1020170078179A patent/KR101920456B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-20 CN CN201780050759.2A patent/CN109641893B/zh active Active
- 2017-06-20 US US16/311,654 patent/US10870647B2/en active Active
- 2017-06-20 WO PCT/KR2017/006489 patent/WO2017222287A1/ko active Application Filing
- 2017-06-20 JP JP2018569188A patent/JP6570776B2/ja active Active
- 2017-06-20 ES ES17815698T patent/ES2921257T3/es active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007517006A (ja) * | 2003-12-24 | 2007-06-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | Tie2(tek)活性のあるピリミジン |
JP2009521462A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-04 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物 |
JP2014510154A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-04-24 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 神経変性疾患の治療方法及び治療用組成物 |
JP2015514802A (ja) * | 2012-04-25 | 2015-05-21 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Rafキナーゼ媒介疾患用の方法及び組成物 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023140350A1 (ja) * | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 国立大学法人 長崎大学 | 臓器の線維化抑制用医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6570776B2 (ja) | 2019-09-04 |
KR101920456B1 (ko) | 2018-11-21 |
EP3473624B1 (en) | 2022-05-11 |
EP3473624A1 (en) | 2019-04-24 |
KR20170143456A (ko) | 2017-12-29 |
US10870647B2 (en) | 2020-12-22 |
KR20170143457A (ko) | 2017-12-29 |
CN109641893A (zh) | 2019-04-16 |
WO2017222285A1 (ko) | 2017-12-28 |
US20190315738A1 (en) | 2019-10-17 |
ES2921257T3 (es) | 2022-08-22 |
EP3473624A4 (en) | 2019-09-18 |
CN109641893B (zh) | 2021-07-20 |
KR101931435B1 (ko) | 2018-12-21 |
WO2017222287A1 (ko) | 2017-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6570776B2 (ja) | 新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物 | |
US9828360B2 (en) | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors | |
JP2021138754A (ja) | Hpk1阻害剤およびそれを用いる方法 | |
US9790178B2 (en) | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors | |
JP5993742B2 (ja) | キナーゼ阻害剤 | |
CA3158951A1 (en) | 4-substituted aminoisoquinoline derivatives | |
TW200811134A (en) | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
JP2015509536A (ja) | Rafキナーゼ阻害剤として有用な2−アミノ,6−フェニル置換ピリド[2,3−d]ピリミジン誘導体 | |
TW201247673A (en) | Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders | |
JP7427098B2 (ja) | タンパク質キナ-ゼ阻害活性を有する7-アミノ-3,4-ジヒドロピリミドピリミジン-2-オン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物 | |
KR20140016889A (ko) | 디아릴아세틸렌 히드라지드 함유 티로신 키나제 억제제 | |
JP6134441B2 (ja) | エチニル誘導体 | |
CN105492445B (zh) | 化合物(变体)以及其对于***疾病的应用 | |
CA3177164A1 (en) | Bicyclic kinase inhibitors and uses thereof | |
CA3192271A1 (en) | 5-substituted indole 3-amide derivative, preparation method and use thereof | |
CA2931097A1 (en) | Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5 | |
JP5753626B2 (ja) | ピラゾリジン−3−オン誘導体 | |
Zhang et al. | Discovery of a Candidate Containing an (S)-3, 3-Difluoro-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2, 3-dihydro-1 H-inden Scaffold as a Highly Potent Pan-Inhibitor of the BCR-ABL Kinase Including the T315I-Resistant Mutant for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia | |
KR20200110250A (ko) | 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 | |
KR102459614B1 (ko) | 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
EP4010330A1 (en) | Quinoline derivatives as protein kinase inhibitors | |
TWI759829B (zh) | 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物 | |
JP2023516159A (ja) | 3-((8-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エチニル)-N-フェニルベンズアミド誘導体、その調製法、それを活性成分として含有する癌の予防用又は治療用医薬組成物 | |
JP2020536077A (ja) | Cdk8/cdk19阻害剤としての新規な[1,6]ナフチリジン化合物及び誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190305 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190305 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20190305 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20190521 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190528 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190618 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190625 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190709 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190806 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6570776 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |