JP2019509276A - 抗ウイルス剤としての四環式ピリドン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、ハロ、またはC1〜C3アルキルであり;
R2は、H、ハロ、CN、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシであり;
R3は、OH、ハロ、CN、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C3ハロアルコキシであり;
R4は、R11、−OR11、−SR11、および−NRR11から選択され;
R11は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらの各々は、ハロ、CN、−OR、C1〜C3ハロアルコキシ、ならびにN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、オキソ、CN、R、−OR、および−NR2から選択される1個または2個の基で場合により置換された4〜7員のヘテロシクリル基から選択される3個までの基で場合により置換されており;
Rは、出現ごとに、Hならびにハロ、−OH、C1〜C3アルコキシ、オキソ、CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、およびシクロプロピルから選択される1から3個の基で場合により置換されたC1〜C3アルキルから独立に選択され;
単一の原子に直接取り付けられた2個のR基は、場合により一緒になって、3〜6員の環を形成することができ、その環は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を環メンバーとして場合により含有することができ、−OH、オキソ、C1〜C3アルキル、およびC1〜C3アルコキシから選択される2個までの基により置換されていてもよく;
R5は、H、ハロ、CN、C1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり;
R6はH、ハロ、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、H、ハロ、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C6アルキルであり;
R8は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、R6、R7およびR8から選択される1個の基と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する3〜7員のヘテロシクリル環を形成し;ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、R、−OR、−NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2、およびオキソから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Wは、−COOR10、−C(O)NH−SO2R、−C(O)NH−SO2NR2、5−テトラゾリル、または1,2,4−オキサジアゾール−3−イル−5(4H)−オンであり;
R10は、Hであるか、またはハロ、−OR、オキソ、CN、−NR2、COOR、およびCONR2から選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルである)
または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
R1は、H、ハロ、またはC1〜C3アルキルであり;
R2は、H、ハロ、CN、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシであり;
R3は、OH、ハロ、CN、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C3ハロアルコキシであり;
R4は、R11、−OR11、−SR11、および−NRR11から選択され;
R11は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらの各々は、ハロ、CN、−OR、C1〜C3ハロアルコキシ、−NR2、ならびにN、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、オキソ、CN、R、−OR、および−NR2から選択される1個もしくは2個の基で場合により置換された4〜7員のヘテロシクリル基から選択される3個までの基で場合により置換されており;
Rは、出現ごとに、H、ならびにハロ、−OH、C1〜C3アルコキシ、オキソ、CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、およびシクロプロピルから選択される1から3個の基で場合により置換されたC1〜C3アルキルから独立に選択され;
CであってもNであってもよい同じ原子に直接取り付けられた2個のR基は、場合により一緒になって、3〜6員の環を形成することができ、その環は、追加されたN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を環メンバーとして場合により含有することができ、かつ−OH、オキソ、C1〜C3アルキル、およびC1〜C3アルコキシから選択される2個までの基により置換されていてもよく;
R5は、H、ハロ、CN、C1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり;
R6は、H、ハロ、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、H、ハロ、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C6アルキルであり;
R8は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、R6、R7およびR8から選択される1個の基と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する3〜7員のヘテロシクリル環を形成し;ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、R、−OR、−NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2、およびオキソから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Wは、−COOR10、−C(O)NH−SO2R、−C(O)NH−SO2NR2、5−テトラゾリル、または1,2,4−オキサジアゾール−3−イル−5(4H)−オンであり;
R10は、Hであるか、またはハロ、−OR、オキソ、CN、−NR2、COOR、およびCONR2から選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されたC1〜C6アルキルである);
または薬学的に許容されるそれらの塩。
の化合物である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
である、実施形態1〜6のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
11. R9が、R6、R7およびR8から選択される1個の基と一緒になって、4〜6員のシクロアルキル環またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成し;該シクロアルキルまたはヘテロシクリル環は、R、−OR、−NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2、およびオキソから選択される3個までの基で場合により置換されている先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
または薬学的に許容されるそれらの塩。実施形態1の追加の化合物として、以下の:
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に特に他の指示がない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されたあらゆる例、または例示的表現(例えば「など」)の使用は、本発明をより明確に説明することだけを意図され、他の箇所で特許請求する本発明の範囲に限定を課すものではない。
本明細書に記載された化合物および組成物は、免疫調節剤として作用する1種または複数種の治療剤、例えば、共刺激分子の活性化因子または免疫阻害分子の阻害剤、またはワクチンとの組合せで使用または投与することができる。プログラム細胞死1タンパク質(PD−1)は、T細胞制御因子の拡大されたCD28/CTLA4ファミリーの阻害メンバーである(Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol.170:711-8)。PD−1は、活性化されたB細胞、T細胞、および単球で発現される。PD−1は、TCRシグナルを負に調節する免疫阻害タンパク質であり(Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745)、慢性感染で上方制御される。PD−1とPD−L1の間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができて、それは、例えば、浸潤するリンパ球の減少、T細胞受容体に媒介される増殖における減少、および/または癌細胞のまたは感染した細胞による免疫回避をもたらし得る(Dong et. al. (2003) J. Mol. Med. 81: 281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al., (2004) Clin. Cancer Res.10:5094-100)。免疫抑制は、PD−1とPD−L1またはPD−L2との局所的相互作用を阻害することにより逆行させることができて;その効果は、PD−1のPD−L2との相互作用が同様に遮断された場合に、加成性である(Iwai et.al., (2002) Proc.Nat’l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)。免疫調節は、免疫阻害タンパク質(例えば、PD−1)に結合するか、または阻害タンパク質を調節するタンパク質(例えば、PD−L1、PD−L2)に結合するかのいずれかにより達成することができる。
i.対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載された式(I)の化合物および免疫調節剤を投与することを含む方法。
ii.免疫調節剤が、共刺激分子の活性化因子、または免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態iの方法。
iii.共刺激分子の活性化因子が、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7−H3およびCD83リガンドの1つまたは複数のアゴニストである、実施形態iおよびiiのいずれかの方法。
iv.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4およびTGFRベータから選択される、上の実施形態i〜iiiのいずれかの方法。
v.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3またはCTLA4の阻害剤またはそれらの任意の組合せから選択される、実施形態i〜iiiのいずれかの方法。
vi.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである実施形態i〜vのいずれかの方法。
vii.抗体またはそれらの抗原結合フラグメントが、IgG1またはIgG4(例えば、ヒトIgG1またはIgG4)由来である、実施形態i〜viのいずれかの方法。
viii.抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを改造し、例えば変異させて、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能の1つまたは複数を増大させるかまたは減少させる、実施形態i〜viiのいずれかの方法。
ix.抗体分子が、PD−1またはPD−L1に対する第1の結合特異性、およびTIM−3、LAG−3、またはPD−L2に対する第2の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体分子である、実施形態i〜viiiのいずれかの方法。
x.免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブから選択される抗PD−1抗体である、実施形態i〜ixのいずれかの方法。
xi.免疫調節剤が、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI−4736、MSB−0010718C、またはMDX−1105から選択される抗PD−L1抗体である、実施形態i〜xのいずれかの方法。
xii.免疫調節剤が抗LAG−3抗体分子である、実施形態i〜xのいずれかの方法。
xiii.抗LAG−3抗体分子がBMS−986016である、実施形態xiiの方法。
xiv.免疫調節剤が、注射(例えば、皮下にまたは静脈内に)により、約1から30mg/kg、例えば、約5から25mg/kg、約10から20mg/kg、約1から5mg/kg、または約3mg/kgの用量で、例えば、1週間に1回から2、3、または4週間ごとに1回投与される抗PD−1抗体分子である、実施形態i〜xのいずれかの方法。
xv.抗PD−1抗体分子が、1週おきに約10から20mg/kgの用量で投与される、実施形態xivの方法。
xvi.抗PD−1抗体分子、例えばニボルマブが、2週間ごとに約1mg/kgから3mg/kg、例えば、約1mg/kg、2mg/kgまたは3mg/kgの用量で静脈内に投与される、実施形態xvの方法。
xvii.抗PD−1抗体分子、例えば、ニボルマブが、静脈内に約2mg/kgの用量で、3週間の間隔で投与される、実施形態xvの方法。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発原料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に知られた有機合成方法(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)により製造することができるかのいずれかである。本発明の化合物を合成するための一般的方法を、下の例により、および公開されたPCT出願国際公開第2015/113990号パンフレットおよび国際公開第2015/173164号パンフレットで開示された方法により例示する。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOEt/EtOAc 酢酸エチル
AcOH 酢酸
aq 水性
Bn ベンジル
Bu ブチル(nBu=n−ブチル、tBu=tert−ブチル)
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−7−エン
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DiBAl−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FA ギ酸
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間(単数または複数)
HCl 塩酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2O 水
IPA イソプロパノール
L リットル(単数または複数)
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
Me メチル
MeI ヨードメタン
MeOH メタノール
mg ミリグラム
分 分(単数または複数)
mL ミリリットル
MS 質量分析法
Pd/C 活性炭担持パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
PG 保護基
Ph フェニル
Ph3P トリフェニルホスフィン
Prep 分取
Rf 移動率
RP 逆相
Rt 保持時間
rt 室温
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SiO2 シリカゲル
T3P(登録商標) プロピルホスホン酸無水物
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS t−ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TsCl トルエンスルホニルクロリド
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、LC−MSシステムで走査した。これらは、WATERS Acquity Single Quard検出器であった。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を指す。
1.SQD検出器を備えたWaters Acquity UPLC−Hクラスのシステム。
カラム:ACQUITY UPLC HSS C18(50*2.1)mm、1.8μ。
カラム温度:周囲温度。
移動相:A)水中0.1%FA+5mM酢酸アンモニウム。
B)アセトニトリル中0.1%FA。
勾配:0.40分で5〜5%溶媒B、0.80分で5〜35%溶媒B、1.2分で35〜55%溶媒B、
2.5分で55〜100%溶媒B。
流速:0.55mL/分。
化合物は、Waters Photodiode Array検出器により検出した。
2.ZQ2000検出器を備えたWatersのLCMSシステム。
カラム:X−BRIDGE C18(50*4.6)mm、3.5μ。
カラム温度:周囲温度。
移動相:A)水中0.1%NH3。
B)アセトニトリル中0.1%NH3。
勾配:5.00分で5〜95%溶媒B。
流速:1.0mL/分。
化合物は、Waters Photodiode Array検出器により検出した。
3.ZQ2000MSシステムを備えたWaters ACQUITY UPLCシステム。
カラム:PhenomenexによるKinetex、2.6μm、2.1×50mm
カラム温度:50℃
勾配:1.29分間にわたって2〜88%(または00〜45%、または65〜95%)溶媒B
流速:1.2mL/分。
化合物は、Waters Photodiode Array検出器により検出した。
ラセミ体の10−メトキシ−11−(3−メトキシプロポキシ)−3,3−ジメチル−7−オキソ−1,2,3,3a,7,12b−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピリド[2,1−a]イソキノリン−6−カルボン酸[rac−1]の合成
ラセミ体の10−メトキシ−11−(3−メトキシプロポキシ)−3,3−ジメチル−7−オキソ−1,2,3,3a,7,12b−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピリド[2,1−a]イソキノリン−6−カルボン酸[rac−2]の合成
(3aS,12bR)−8−フルオロ−10−メトキシ−11−(3−メトキシプロポキシ)−3,3−ジメチル−7−オキソ−1,2,3,3a,7,12b−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピリド[2,1−a]イソキノリン−6−カルボン酸の合成。
化合物3.2を、3.1b−1からステップ3の手順に従って合成した。LC−MS(m/z):446.2[M+H]+。
(3aR,12bR)−10−メトキシ−11−(3−メトキシプロポキシ)−3,3−ジメチル−7−オキソ−3,3a,7,12b−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピリド[2,1−a]イソキノリン−6−カルボン酸の合成。
10−クロロ−11−(3−メトキシプロポキシ)−3,3−ジメチル−7−オキソ−1,2,3,3a,7,12b−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピリド[2,1−a]イソキノリン−6−カルボン酸[5.1]および[5.2]の合成
極性の小さい生成物:rac−5e−1トランス異性体(590mg、19%収率)。LCMS(m/z):322.3[M+H]+。
極性の大きい生成物:rac−5e−2シス異性体(470mg、15%収率)。LCMS(m/z):322.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43 - 3.32 (m, 4H), 3.26 (q, J = 9.5, 9.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.19 (m, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 1.66 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.46 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 4H), 1.16 - 1.00 (m, 3H), 0.88 (s, 4H)。
10−メトキシ−11−(3−メトキシプロポキシ)−7−オキソ−1,2,3,3a,7,12b−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピリド[2,1−a]イソキノリン−6−カルボン酸[6.1および6.2]
6d−1:LCMS(m/z):290.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 5H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 19.6, 11.4 Hz, 2H)。
6d−2:LCMS(m/z):290.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 17.4, 8.6 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 0.97 - 0.82 (m, 2H)。
注:異性体6.1および6.2を単離して別々に試験したが、異性体の立体化学は、それらのnmrデータからは明らかでなかった。
(3aR,12bR)−8−フルオロ−10−メトキシ−11−(3−メトキシプロポキシ)−3,3−ジメチル−7−オキソ−3,3a,7,12b−テトラヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピリド[2,1−a]イソキノリン−6−カルボン酸[7.1]
(3aS,12bR)−10−メトキシ−11−(3−メトキシプロポキシ)−3,3−ジメチル−7−オキソ−3,3a,7,12b−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピリド[2,1−a]イソキノリン−6−カルボン酸[8.1]
11−メトキシ−12−(3−メトキシプロポキシ)−4,4−ジメチル−8−オキソ−2,3,4,4a,8,13b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[1,2−f]フェナントリジン−7−カルボン酸[9.1]および[9.2]の合成
HBV細胞系統
HBVayw株の安定に統合された1.3マーのコピーを有するHepG2−Clone42、Tet誘発性HBV発現細胞の系統を、僅かに改変されたTet誘発性HepAD38細胞系統に基づいて作製した。Ladner SK, et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 41 (8): 1715-1720 (1997)。HepG2−Clone42細胞を、10%ウシ胎児血清(Life Technologies)、最終の濃度0.5mg/mLのG−418(Corning、Manassas、バージニア州、米国)、および5μg/mLのドキシサイクリン(Sigma、St.Louis、ミズーリ州、米国)で補完されたDMEM/F−12+Glutamax(商標)(Life Technologies、Carlsbad、カリフォルニア州、米国)中37℃でCO2を5%に維持して培養した。
HepG2−Clone42細胞を、黒色透明底の96ウェルのプレートに6.0×104細胞/ウェルの濃度で播種した。播種後24時間に、細胞を、DMSO中の逐次5倍希釈の化合物を含有する媒体により200μl/ウェルで処理した。DMSO単独を薬剤無添加の対照として使用した。全てのウェル中の最終DMSO濃度は、0.5%であった。
投与量−応答曲線を作製して、EC50値を、HBsAg分泌が、DMSO対照と比較して50%低下した化合物濃度として定義した。
1. HBsAg分泌阻害のパーセントを決定する。以下の方程式を使用して、HBsAg分泌阻害のパーセント阻害を計算する:
100×(XC−MB)/(MD−MB)
ここで、XCは化合物で処理されたウェルからの吸光度のシグナルであり;MBは、カラム12(細胞なし+HBsAg ELISA試料緩衝液)に対する平均吸光度シグナル(バックグラウンドシグナル)であり、MDは、DMSOで処理されたウェルからの平均吸光度のシグナルである。次に、非線形回帰により、4パラメーター曲線ロジスティック方程式を使用してEC50値を計算する。
1. 20μlの10mM DMSO貯蔵溶液を、試料プレートと標識された深い96ウェルのプレート中に移して、5μlを化合物標準プレートと標識された別のプレートに移す。
2. 緩衝プレートをMulti−TainerMT−4コンテナ(FTS系)に入れる。終夜凍結乾燥してDMSOを除去する。
3. 100μlのClを含まないPBS(pH6.8)を緩衝プレート中の乾燥された化合物に加えて、95μlのDMSOを標準プレートに加える。
4. 緩衝プレートを水浴中で10分間超音波処理する。
5. 次に2枚のプレートをVWRオービタルシェーカー上に置いて、24時間室温で平衡させる。
6. 緩衝プレートを4000rpmで30分間遠心する。
7. 上清の10μlのアリコートを緩衝プレートから試料プレートに移して5倍に希釈する。
8. 化合物標準および試料の両方をUPLC/UV/CLND/MSに注入して、多検出器の定性および定量分析データを生成させる。
9. データをXcaliburで処理した。CLND等モル応答を、DMSO溶液の化合物濃度を測定するために使用した。UV270nmまたはMS相対比を溶解度決定のために使用した。
以下の表は、標準的溶解度スクリーニング方法を使用した、PBS(リン酸緩衝生理食ブライン)中における本発明の化合物の溶解度についてのデータを提供する。この表は、選択された化合物について、非常に重要な心臓のナトリウムイオンチャンネルの阻害についてのデータも提供する:Nav1.5の阻害はしばしば心臓毒性と関連し、したがってこのナトリウムチャンネルの阻害がほとんどないかまたは全くない化合物は、Nav1.5を阻害する化合物より有害な効果を引き起こし難いと思われ、薬剤として開発するために、より適当であると予想される。したがって実施例4.1の化合物は、参照化合物よりこの関係でより安全であると予想される。
Claims (18)
- 式(I)の化合物:
R1は、H、ハロ、またはC1〜C3アルキルであり;
R2はH、ハロ、CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、またはC1〜C3アルコキシであり;
R3は、OH、ハロ、CN、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C3ハロアルコキシであり;
R4は、R11、−OR11、−SR11、および−NRR11から選択され;
R11は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらの各々は、ハロ、CN、−OR、C1〜C3ハロアルコキシ、−NR2、ならびにN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、オキソ、CN、R、−OR、および−NR2から選択される1個または2個の基で場合により置換された4〜7員のヘテロシクリル基から選択される3個までの基で場合により置換されており;
Rは、出現ごとに、H、ならびにハロ、−OH、C1〜C3アルコキシ、オキソ、CN、−NH2、−NH(C1〜C3アルキル)、−N(C1〜C3アルキル)2、およびシクロプロピルから選択される1から3個の基で場合により置換されたC1〜C3アルキルから独立に選択され;
CであってもNであってもよい同じ原子に直接取り付けられた2個のR基は、場合により一緒になって、3〜6員の環を形成することができ、その環は、追加されたN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を環メンバーとして場合により含有することができ、−OH、オキソ、C1〜C3アルキル、およびC1〜C3アルコキシから選択される2個までの基により置換されていてもよく;
R5は、H、ハロ、CN、C1〜C3アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり;
R6は、H、ハロ、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、H、ハロ、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C6アルキルであり;
R8は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は、R6、R7およびR8から選択される1個の基と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する3〜7員のヘテロシクリル環を形成しており;ここで、前記シクロアルキル環またはヘテロシクリル環は、R、−OR、−NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2、およびオキソから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Wは、−COOR10、−C(O)NH−SO2R、−C(O)NH−SO2NR2、5−テトラゾリル、または1,2,4−オキサジアゾール−3−イル−5(4H)−オンであり;
R10は、Hであるか、またはハロ、−OR、オキソ、CN、−NR2、COOR、およびCONR2から選択される1個または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルである)
または薬学的に許容されるそれらの塩。 - R1がHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
- R2がHまたはハロである、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
- R3がC1〜C3アルコキシまたはハロである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
- R4が−OR11である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
- R5がHまたはハロである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
- 式:
R9は、R7と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する3〜7員のヘテロシクリル環を形成しており;ここで、前記シクロアルキル環またはヘテロシクリル環は、R、−OR、−NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2、およびオキソから選択される3個までの基で場合により置換されている)である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。 - 式:
R9は、R8と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル環、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する3〜7員のヘテロシクリル環を形成しており;ここで、前記シクロアルキル環またはヘテロシクリル環は、R、−OR、−NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2、およびオキソから選択される3個までの基で場合により置換されている)である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。 - R11が、ハロ、CN、−OR、C1〜C3ハロアルコキシ、ならびにN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、オキソ、CN、R、−OR、および−NR2から選択される1個もしくは2個の基で場合により置換された4〜7員のヘテロシクリル基から選択される2個までの基で場合により置換されているC1〜C4アルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
- 前記R11が、−CH2CH2OMe、−CH2CH2CH2OMe、−CH2−OEt、−CH2CH2−Q、および−CH2CH2CH2−Qから選択され、Qは、
- R9が、R6、R7およびR8から選択される1個の基と一緒になって、4〜6員のシクロアルキル環、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する5〜6員のヘテロシクリル環を形成しており;ここで、前記シクロアルキル環またはヘテロシクリル環は、R、−OR、−NR2、ハロ、CN、COOR、CONR2、およびオキソから選択される3個までの基で場合により置換されている、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。 -
-
- R1がFである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される担体と混合された、先行する請求項のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- B型肝炎感染症を治療する方法であって、B型肝炎感染症を有する患者に、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物または請求項15に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物または請求項15に記載の医薬組成物が、インターフェロンまたはペグインターフェロン、HBVポリメラーゼ阻害剤、ウイルス進入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリー阻害剤、HBVコア調節剤、逆転写酵素阻害剤、TLRアゴニスト、または免疫調節剤から選択される追加の治療剤との組合せで使用される、請求項16に記載の方法。
- B型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、B型肝炎ウイルスを、インビトロまたはインビボのいずれかで、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
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