JP2019505508A - 複素環置換ｎ−スルホニルベンズアミド誘導体、その製造方法および医薬における使用 - Google Patents

複素環置換ｎ−スルホニルベンズアミド誘導体、その製造方法および医薬における使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、複素環置換を有するＮ−スルホニルベンズアミド誘導体、その製造方法および医薬における使用を開示する。より具体的には、本発明は、式（ＩＩ）化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグ、およびその製造方法と使用に関する。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、医薬の技術分野に属する。具体的に、本発明は、特に複素環置換Ｎ−スルホニルベンズアミド誘導体およびその製造方法とナトリウムイオンチャネル（特にＮａｖ１．７）阻害剤としての使用、ならびにそれから製造される薬物組成物および薬用組成物に関する。
最近、イギリスのＣｏｘらはＮａｔｕｒｅで初めて電位開口型Ｎａｖ１．７チャネルをコードするＳＣＮ９Ａ遺伝子の突然変異基因が遺伝個体の無痛症につながるという意外な研究結果を報告した。当該遺伝子突然変異の個体は先天的に痛覚を失ったが、生体のほかの機能がすべて正常で、また最近の研究では、ＤＲＧニューロンの電位開口型Ｎａｖ１．７チャネルが痛み信号の発生に関与し、かつ痛み信号の流入をコントロールするゲートの機能を発揮することが示された。当該研究では、Ｎａｖ１．７チャネルが選択的に痛みを治療する、副作用のない薬物標的になる可能性が示唆された。
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣはテトロドトキシンによる遮断に敏感で、主に末梢交感神経ニューロンや感覚ニューロンで発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は既に多くの生物種（ヒト、ラットやウサギを含む）で複製され、かつヒトとラットの遺伝子の間でアミノ酸が約９０％の一致性を有する。
Ｎａｖ１．７が、多くの痛み状態（急性、慢性、炎症性および／または神経性痛みを含む）で重要な役割を担い、またヒトにおいて、Ｎａｖ１．７タンパク質が神経腫、特に痛みを起こす神経腫に蓄積することを示す身体的な証拠が多く現れてきた。Ｎａｖ１．７の機能増加の突然変異（遺伝性と偶発性を問わず）は既に原発性肢端紅痛症（灼熱痛および炎症を１つの特徴とする疾患）、および発作性激痛症に関わるとされた。非選択的ナトリウムチャネル遮断剤であるリドカインとメキシレチンが遺伝性肢端紅痛症の症状を緩和することができること、およびカルバマゼピンが有効にＰＥＰＤの侵襲の回数と重篤度を軽減することができることに関する報告では、結果が上記観察と一致する。Ｎａｖ１．７が痛みで担う役割のほかの証拠は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失の突然変異の表現型で見られる。後続の研究では、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失とＣＩＰ表現型につながる多くの異なる突然変異が示された。
Ｎａｖ１．７が特異的にＤＲＧ感覚ニューロンでは発現されるが、心筋細胞や中枢神経系などのほかの組織では発現されないため、その特異的遮断剤を研究・開発して慢性痛みの治療に使用すると、治療効果を向上させるだけでなく、副作用も大幅に減少し、かつＮａｖ１．７イオンチャネルの選択的阻害剤はほとんどの痛みの治療に使用することができる。
急性または慢性疼痛疾患に罹患した多くの患者は現在の疼痛治療法に対する反応が悪く、かつ通常アヘン製剤に耐性や不感性が生じる。また、現在使用されるナトリウムチャネル遮断剤の上記疾患の状況に対する効果は大きく副作用によって制限される。これらの副作用は様々なＣＮＳ失調、たとえば視朦、目眩、吐き気および鎮静、ならびにより潜在的に命を脅かす不整脈および心不全を含む。
そのため、現在使用可能な薬剤の限られた効力および許容できない副作用に鑑み、より高い効果とより少ない副作用が得られるように、より安全で有効な鎮痛薬の開発が切望されている。一方、Ｎａｖ１．７イオンチャネルは依存性のない鎮痛薬の重要な標的で、現在すでに多くのＮａｖ１．７イオンチャネル阻害剤が特許文献で報告されたが、高活性Ｎａｖ１．７イオンチャネル阻害剤を開発すると同時に、ほかのイオンチャネル、たとえばカリウムイオンチャネルおよびヒト肝臓ミクロソームの安定性に対する影響にも注目するべきである。ＨＥＲＧカリウムイオンチャネルに関連する心臓毒性および化合物の肝臓組織におけるクリアランスなどのヒト肝臓ミクロソームの安定性指標の予測の薬物開発に対する影響が重要であるため、代謝が優れた高選択的Ｎａｖ１．７イオンチャネル阻害剤の開発が非常に必要である。
本発明の目的は、既存のＮａｖ１．７阻害剤に基づき、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対して高度の選択性を有し、かつ安定した肝臓ミクロソーム代謝安定性を有する阻害剤および医薬におけるその使用を提供する。
本発明の第一の側面では、式（Ｉ）で表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグを提供する。
（式中において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール基）、Ｃ６−２０アリール基、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）または−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール基）である。
Ｒ５は水素、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基である。
Ｒ６はＣ６−２０アリール基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基、−ＮＲａＲｂである。前記Ｃ３−８複素環基はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基またはＣ６−２０アリール基である。
Ｌ１、Ｌ２は環における任意の異なる位置に連結し、それぞれ独立に１つの結合、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−、−Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｙ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−またはシクロプロピリデン基である。ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基またはＣ６−２０アリール基である。ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３である。ｒ２は０または１である。
Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ独立にＣ、Ｎ、ＯまたはＳである。
ｎ、ｍはそれぞれ独立に０、１、２または３で、かつｎ、ｍの少なくとも一方は０ではない。ここで、ｎが０の場合またはｍが０の場合、Ｗ１とＷ２の間は単結合で連結する。
（Ｒ０）ｐは環における任意の位置の水素がｐ個のＲ０で置換されたことで、ｐは０、１、２、３、４または５で、各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１−２０アルキル基、重水素化Ｃ１−２０アルキル基またはハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基であるか、あるいは任意の２つのＲ０が単結合または−（ＣＨ２）ｐ１−で連結し、ｐは１、２または３である。
ＡはＣ６−２０アリール基、３〜７員の単環、８〜１０員の二環、３〜７員の単環式複素環、８〜１０員の二環式複素環、５または６員の単環式ヘテロアリール環、８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、ベンゼン縮合の３〜７員の単環、ベンゼン縮合の３〜７員の単環式複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール環縮合の３〜７員の単環、５〜６員の単環式ヘテロアリール環縮合の３〜７員の単環式複素環である。
ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、３〜７員の単環、８〜１０員の二環、３〜７員の単環式複素環、８〜１０員の二環式複素環、５または６員の単環式ヘテロアリール環、８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、ベンゼン縮合の３〜７員の単環、ベンゼン縮合の３〜７員の単環式複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール環縮合の３〜７員の単環、あるいは５〜６員の単環式ヘテロアリール環縮合の３〜７員の単環式複素環は置換のものまたは無置換のもので、かつ前記の置換とは基における１〜５個の水素がハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ６−２０アリール基、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルキニル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキルアミノ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキルアミノ基、チオール、３員〜２０員のヘテロシクロアルキル基、３員〜２０員のヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキルチオ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルチオ基、３員〜２０員のヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール基）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール基）からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基またはＣ６−２０アリール基である。）
もう一つの好適な例において、前記Ｒ６はＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−８複素環基である。
もう一つの好適な例において、前記Ｒ６はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
もう一つの好適な例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基またはＣ１−２０アルコキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｒ２およびＲ４は水素で、かつＲ１、Ｒ３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基またはＣ１−２０アルコキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｒ５は水素である。
もう一つの好適な例において、ＡはＣ６−２０アリール基あるいは５または６員の単環式ヘテロアリール環で、前記のアリール基あるいは５または６員の単環式ヘテロアリール環は置換のものまたは無置換のもので、かつ前記の置換とは基における１〜５個の水素がハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、およびＣ３−２０シクロアルキルオキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
もう一つの好適な例において、前記Ｃ６−２０アリール基はフェニル基で、前記５または６員の単環式ヘテロアリール環はピリジル基である。
もう一つの好適な例において、前記フェニル基は
で、ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ６−２０アリール基、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルキニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール基）、−ＣＯ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール基）で、かつ／あるいは
前記ピリジル基は
で、ここで、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１２、Ｒ３２、Ｒ４２、Ｒ５２、Ｒ１３、Ｒ２３、Ｒ４３、Ｒ５３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ６−２０アリール基、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルキニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール基）、−ＣＯ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール基）で、Ｒａ、Ｒｂは上記定義の通りである。
もう一つの好適な例において、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１２、Ｒ３２、Ｒ４２、Ｒ５２、Ｒ１３、Ｒ２３、Ｒ４３、Ｒ５３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基である。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、Ａ、Ｌ１、Ｒ０は明細書における定義の通りである。
もう一つの好適な例において、Ｌ１は−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３で、ｒ２は０または１である。
もう一つの好適な例において、ｒ２は０である。
もう一つの好適な例において、
（ｉ） ｒ１、ｒ３は０で、ｒ２は１であるか、
（ｉｉ） ｒ１は１、２または３で、ｒ２は１で、ｒ３は０であるか、
（ｉｉｉ） ｒ１は０で、ｒ２は１で、ｒ３は１、２または３であるか、あるいは
（ｉｖ） ｒ１、ｒ２、ｒ３は０である。
もう一つの好適な例において、Ｗ２はＮ、Ｏ、ＳまたはＣで、Ｗ２がＯまたはＳの場合、Ｌ２は環におけるＷ１およびＷ２以外のほかの任意の炭素原子と連結し、Ｗ２がＮまたはＣの場合、Ｌ２は環におけるＷ１以外のほかの任意の環原子と連結する。好ましくは、Ｌ２とＷ２が連結する。
もう一つの好適な例において、Ｌ２は１つの結合で、Ａは環におけるＷ１以外のほかの任意の環原子と連結する。
もう一つの好適な例において、Ｌ２は１つの結合で、Ｗ２はＮ、Ｏ、ＳまたはＣで、Ｗ２がＯまたはＳの場合、Ａは環におけるＷ１およびＷ２以外のほかの任意の炭素原子と連結し、Ｗ２がＮまたはＣの場合、Ａは環におけるＷ１以外のほかの任意の環原子と連結する。
もう一つの好適な例において、Ｗ１はＮ、Ｏ、ＳまたはＣで、Ｗ１がＯまたはＳの場合、Ｌ１は環におけるＷ１およびＷ２以外のほかの任意の炭素原子と連結し、Ｗ１がＮまたはＣの場合、Ｌ１は環におけるＷ２以外のほかの任意の環原子と連結し、好ましくはＬ１はＷ１と連結する。
もう一つの好適な例において、前記化合物は式（ＩＩ）で表される化合物である。
（式中において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｌ１、Ｗ１、Ｗ２、ｎ、ｐ、ｍは請求項１における定義の通りである。）
もう一つの好適な例において、各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素である。
もう一つの好適な例において、ＡはＣ６−２０アリール基あるいは５または６員の単環式ヘテロアリール環である。
もう一つの好適な例において、Ａはフェニル基またはピリジル基で、前記のフェニル基またはピリジル基は置換のものまたは無置換のもので、かつ前記の置換とは基における１〜５個の水素がハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、およびＣ３−２０シクロアルキルオキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
もう一つの好適な例において、Ｌ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３で、ｒ２は０または１である。
もう一つの好適な例において、前記化合物は式（ＩＩＩ）で表される化合物である。
（式中において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｘ、Ｒｙ、ｒ１、ｒ２、ｒ３、Ａ、Ｗ１、Ｗ２、ｎ、ｐ、ｍは請求項１における定義の通りである。）
もう一つの好適な例において、式（ＩＩＩ）化合物では、Ｗ１はＮ、Ｏ、ＳまたはＣで、Ｗ１がＯまたはＳの場合、（ＣＲｙＲｘ）ｒ１は環におけるＷ１およびＷ２以外のほかの任意の炭素原子と連結し、Ｗ１がＮまたはＣの場合、（ＣＲｙＲｘ）ｒ１は環におけるＷ２以外のほかの任意の環原子と連結し、ｒ１は上記定義の通りである。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれる。
もう一つの好適な例において、Ｗ２はＮである。
もう一つの好適な例において、Ｗ１はＮ、Ｏ、ＳまたはＣである。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれる。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、ここで、Ａ、Ｌ１、Ｒ０の定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、ここで、Ａ、Ｌ１、Ｒ０の定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、ここで、Ａ、Ｌ１、Ｒ０の定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、かつＬ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３で、ｒ２は０または１で、各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素である。
もう一つの好適な例において、Ａは
で、ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’は明細書における定義の通りである。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、ここで、Ａ、Ｌ１、Ｒ０の定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、ここで、Ａ、Ｌ１、Ｒ０の定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記化合物は式（ＩＶ）で表される化合物である。
（式中において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｘ、Ｒｙ、ｒ１、ｒ２、ｒ３、Ａ、Ｗ２、ｎ、ｐ、ｍの定義は前記の通りである。Ｗ１はＮまたはＣである。）
もう一つの好適な例において、ｒ２は０である。
もう一つの好適な例において、ｒ１、ｒ３は０で、ｒ２は１である。
もう一つの好適な例において、ｒ１は１、２または３で、ｒ２は１で、ｒ３は０である。
もう一つの好適な例において、ｒ１は０で、ｒ２は１で、ｒ３は１、２または３である。
もう一つの好適な例において、ｒ１、ｒ２、ｒ３は０である。
もう一つの好適な例において、前記化合物は式（Ｖ）で表される化合物である。
（式中において、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｗ１、Ｗ２、ｎ、ｐ、ｍの定義は前記の通りである。Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ６−２０アリール基、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルキニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール基）、−ＣＯ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール基）で、Ｒａ、Ｒｂは上記定義の通りである。）
もう一つの好適な例において、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基である。
もう一つの好適な例において、式（Ｖ）化合物では、Ｌ１は−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ｒ１、ｒ２、ｒ３は上記定義の通りである。
もう一つの好適な例において、式（Ｖ）化合物では、Ｗ１はＮ、Ｏ、ＳまたはＣで、Ｗ１がＯまたはＳの場合、Ｌ１は環におけるＷ１およびＷ２以外のほかの任意の炭素原子と連結し、Ｗ１がＮまたはＣの場合、Ｌ１は環におけるＷ２以外のほかの任意の環原子と連結し、好ましくはＬ１はＷ１と連結する。
もう一つの好適な例において、式（Ｖ）化合物では、Ｗ２はＮである。
もう一つの好適な例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基で、
Ｒ５は水素で、
Ｒ６はＣ１−２０アルキル基、−ＮＲａＲｂで、
ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立に水素、またはＣ１−２０アルキル基で、
Ｗ１、Ｗ２はそれぞれ独立にＣ、Ｏ、ＳまたはＮで、
Ｌ２は１つの結合で、
Ｌ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０または１で、ｒ２は０または１で、
ｎ、ｍはそれぞれ独立に１または２で、
（Ｒ０）ｐは環における任意の位置の水素がｐ個のＲ０で置換されたもので、ｐは０で、
Ａはフェニル基で、
かつＷ１および／またはＷ２がＯまたはＳの場合、Ｌ１およびＡはそれぞれ環におけるＷ１およびＷ２以外のほかの任意の炭素原子と連結し、
Ｗ１および／またはＷ２がＮまたはＣの場合、Ａは環におけるＷ１以外のほかの任意の環原子と連結し、Ｌ１は環におけるＷ２以外のほかの任意の環原子と連結し、
ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基またはフェニル基は置換のものまたは無置換のもので、かつ前記の置換とは基における１〜５個の水素がハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
もう一つの好適な例において、Ｒ２およびＲ４は水素で、かつＲ１、Ｒ３はそれぞれ独立にハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基またはＣ１−３アルコキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｌ２は１つの結合（Ａが環におけるＷ１以外のほかの任意の環原子と連結することを意味する）、あるいは−（ＣＨ２）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＨ２）ｒ３−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−Ｎ（Ｒｙ）−で、ここで、ｒ１、ｒ２、ｒ３、Ｒｙの定義は上記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記化合物は式（Ｉ）〜（Ｖ）のうちのいずれかで表される化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基で、
Ｒ５は水素で、
Ｒ６はＣ１−２０アルキル基、−ＮＲａＲｂで、ここで、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−２０アルキル基である。
もう一つの好適な例において、ＡはＣ６−２０アリール基あるいは５または６員の単環式ヘテロアリール環である。
もう一つの好適な例において、Ｌ２は１つの結合であるか、あるいはＬ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３で、ｒ２は０または１である。
もう一つの好適な例において、各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素である。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、
ＡはＣ６−２０アリール基あるいは５または６員の単環式ヘテロアリール環で、
Ｌ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３で、ｒ２は０または１で、
各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素で、
前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、５または６員の単環式ヘテロアリール環は置換のものまたは無置換のもので、かつ前記の置換とは基における１〜５個の水素がハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ６−２０アリール基、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルキニル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキルアミノ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキルアミノ基、チオール、３員〜２０員のヘテロシクロアルキル基、３員〜２０員のヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキルチオ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルチオ基、３員〜２０員のヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール基）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール基）からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基またはＣ６−２０アリール基である。
もう一つの好適な例において、Ａはフェニル基またはピリジル基で、前記のフェニル基またはピリジル基は置換のものまたは無置換のもので、かつ前記の置換とは基における１〜５個の水素がハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。
もう一つの好適な例において、前記フェニル基は
で、ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基である。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、
Ｌ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３で、ｒ２は０または１で、
各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素である。
もう一つの好適な例において、ｒ１は０で、ｒ３は１で、ｒ２は０である。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、
Ｌ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３で、ｒ２は０または１で、
各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素である。
もう一つの好適な例において、ｒ１、ｒ３は０で、ｒ２は１である。
もう一つの好適な例において、
は
から選ばれ、
Ｌ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３で、ｒ２は０または１で、
各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素である。
もう一つの好適な例において、ｒ１は１、２または３で、ｒ２は１で、ｒ３は０である。
もう一つの好適な例において、ｒ１は１で、ｒ２は１で、ｒ３は０である。
もう一つの好適な例において、Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基またはＣ３−２０シクロアルキル基で、Ｒ２およびＲ４は水素である。
もう一つの好適な例において、Ｃ１−２０アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。
もう一つの好適な例において、Ｃ３−２０シクロアルキル基はシクロプロピル基である。
もう一つの好適な例において、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基はトリフルオロメチル基である。
もう一つの好適な例において、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基はトリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｃ１−２０アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソブトキシ基である。
もう一つの好適な例において、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基はシクロプロピルオキシ基である。
もう一つの好適な例において、ハロゲンはフッ素または塩素である。
もう一つの好適な例において、前記化合物は、
からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記化合物は、
からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｌ１、Ｒｙ、Ｒｘ、Ｗ１、Ｗ２、ｎ、ｍ、Ｒ０、Ａなどはそれぞれ独立に実施例における各具体的な式ＩＩ化合物の相応する基である。
もう一つの好適な例において、本発明の式ＩＩ化合物は実施例部分に付注された各具体的な化合物、特にＺ−８０〜Ｚ−１９７のうちのいずれかの化合物である。
もう一つの好適な例において、前記化合物は本願の実施例で製造された化合物である。
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第三の側面では、疾患または病症を治療する薬物の製造における、本発明の第一の側面に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ、あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物の使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記疾患または病症は疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器系疾患、精神疾患またはその組み合わせから選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記疾患または病症はＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療による神経病変、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性疼痛、熱過敏、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経病変、末梢神経病変、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、突発性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、悪性高熱、嚢胞性線維症、仮性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能衰退、双極性うつ病、不安障害統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病症、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌、癲癇、局所・全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、卒中または神経損傷による虚血性疾患の状態における神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記疼痛は神経性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌疼痛、化学治療疼痛、創傷疼痛、手術痛、手術後痛、出産疼痛、分娩疼痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢神経による痛み、中枢神経による痛み、慢性頭痛、偏頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、帯状疱疹後神経痛、急性疼痛、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛または線維筋痛あるいはその組み合わせから選ばれる。
本発明の第四の側面では、哺乳動物の疾患または病症を治療する方法であって、必要な対象（たとえば哺乳動物）に有効量の本発明の第一の側面に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ、あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物を施用する工程を含む方法を提供する。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
図１は、化合物Ｚ−１６４の脊髄神経結紮ラットモデルにおけるラットの冷痛覚の測定基準線を示す。 図２は、化合物Ｚ−１６４の脊髄神経結紮ラットモデルにおける冷刺激痛覚過敏を抑制する効果を示す。
本発明者は、幅広く深く研究したところ、意外に、本発明の複素環置換のＮ−スルホニルベンズアミド誘導体がＮａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対して高度の選択性を有し、かつ安定した肝臓ミクロソーム代謝安定性を有することを見出した。同時に、疼痛モデルの測定では、顕著な鎮痛効果も示したため、本発明の一連の化合物が幅広い疼痛の治療に使用される薬物に開発することが可能である。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
［用語の定義］
本明細書で用いられるように、「Ｃ１−１０アルキル基」とは炭素原子を１〜２０個含む直鎖および分岐鎖の飽和の脂肪族炭化水素基をいい、以下同じように定義される。Ｃ１−１０アルキル基が好ましく、非制限的例はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル−３−エチルペンチル基、ｎ−ノニル基、２−メチル−２−エチルヘキシル基、２−メチル−３−エチルヘキシル基、２，２−ジエチルペンチル基、ｎ−デシル基、３，３−ジエチルヘキシル基、２，２−ジエチルヘキシル基、およびその様々な分岐鎖異性体などを含む。Ｃ１−６アルキル基がより好ましく、Ｃ１−３アルキル基が最も好ましい。
本明細書で用いられるように、「アルケニル基」とは少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる、以上のように定義される脂肪族炭化水素基を、「Ｃ２−２０アルケニル基」とは炭素原子を２〜２０個含む直鎖および分岐鎖のアルケニル基をいい、以下同じように定義される。Ｃ２−１０アルケニル基が好ましく、Ｃ２−６アルケニル基がより好ましく、Ｃ２−４アルケニル基が最も好ましく、たとえばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−、２−または３−ブテニル基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、「アルキニル基」とは少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる、以上のように定義される脂肪族炭化水素基を、「Ｃ２−２０アルキニル基」とは炭素原子を２〜２０個含む直鎖および分岐鎖のアルキニル基をいい、以下同じように定義される。Ｃ２−１０アルキニル基が好ましく、Ｃ２−６アルキニル基がより好ましく、Ｃ２−４アルキニル基がさらに好ましく、たとえばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−、２−または３−ブチニル基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、「シクロアルキル基」とは飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素基を、「Ｃ３−２０シクロアルキル基」とは炭素原子を３〜２０個含む環状炭化水素基をいい、以下同じように定義される。Ｃ３−１０シクロアルキル基が好ましく、Ｃ３−８シクロアルキル基がより好ましく、Ｃ３−６シクロアルキル基が最も好ましい。単環のシクロアルキル基の非制限的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基、アダマンチル基などを含むが、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキセニル基が好ましい。多環のシクロアルキル基の非制限的な実施例は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。
本明細書で用いられるように、「ヘテロシクロアルキル基」と「複素環基」は入れ替えて使用することができ、飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素基をいい、３員〜２０員のヘテロシクロアルキル基（ヘテロシクロアルキル基が環原子を３〜２０個含み、かつそのうちの１個または複数の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ここで、ｔは整数の０〜２である）から選ばれるヘテロ原子であるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、残りの環原子が炭素である）が好ましく、３員〜１０員のヘテロシクロアルキル基（ここで、１〜３個の環原子がヘテロ原子である）がより好ましく、３員〜６員のヘテロシクロアルキル基がさらに好ましく、５員〜６員のヘテロシクロアルキル基がよりさらに好ましい。単環の複素環基の非制限的な実施例は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基、ピラニル基、テトラヒドロフリル基などを含む。多環の複素環基の非制限的な実施例は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。
本明細書で用いられるように、「部分不飽和」とは、１つまたは複数の不飽和結合を含むが、完全共役のπ電子系を有さないことをいう。
本明細書で用いられるように、「Ｃ１−２０アルコキシ基」とは、−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）をいい、ここで、アルキル基の定義は上記の通りである。Ｃ１−１０アルコキシ基が好ましく、Ｃ１−６アルコキシ基がより好ましく、Ｃ１−３アルコキシ基が最も好ましい。非制限的な実施例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基などを含む。
本明細書で用いられるように、「Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基」とは、−Ｏ−（Ｃ３−２０シクロアルキル基）をいい、ここで、シクロアルキル基の定義は上記の通りである。Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基が好ましく、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基がより好ましく、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基がさらに好ましい。非制限的な実施例は、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを含む。
本明細書で用いられるように、「Ｃ６−２０アリール基」とは、共役のπ電子系を有する全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）基を、炭素原子を６〜２０個含むアリール基をいい、Ｃ６−１２アリール基が好ましく、フェニル基およびナフチル基がより好ましく、フェニル基が最も好ましい。
本明細書で用いられるように、「１つの結合」とはそれが連結する２つの基が１つの共役結合によって連結することをいう。
本明細書で用いられるように、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本明細書で用いられるように、「ハロゲン置換」とは、基における１個または複数（たとえば１、２、３、４また５個）の水素原子がハロゲンで置換されることをいう。たとえば、「ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基」とは、アルキル基が１個または複数（たとえば１、２、３、４または５個）のハロゲンで置換されたことをいい、ここで、アルキル基の定義は上記の通りである。ハロゲン化されたＣ１−１０アルキル基が好ましく、ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基がより好ましく、ハロゲン化されたＣ１−３アルキル基が最も好ましい。ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基の例は、モノクロロエチル基、ジクロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、モノブロモエチル基、モノフルオロエチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などを含むが、これらに限定されない。
また、たとえば、「ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基」とは、アルコキシ基が１個または複数（たとえば１、２、３、４または５個）のハロゲンで置換されたことをいい、ここで、アルコキシ基の定義は上記の通りである。ハロゲン化されたＣ１−１０アルコキシ基が好ましく、ハロゲン化されたＣ１−６アルコキシ基がより好ましく、ハロゲン化されたＣ１−３アルコキシ基が最も好ましい。トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、モノフルオロメトキシ基、モノフルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロエトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
また、たとえば、「ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキル基」とは、シクロアルキル基が１個または複数（たとえば１、２、３、４または５個）のハロゲンで置換されたことをいい、ここで、シクロアルキル基の定義は上記の通りである。ハロゲン化されたＣ３−１０シクロアルキル基が好ましく、ハロゲン化されたＣ３−８シクロアルキル基がより好ましく、ハロゲン化されたＣ３−６シクロアルキル基が最も好ましい。トリフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロプロピル基、ジフルオロシクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「重水素化Ｃ１−２０アルキル基」とは、アルキル基が１個または複数（たとえば１、２、３、４または５個）の重水素原子で置換されたことをいい、ここで、アルキル基の定義は上記の通りである。重水素化Ｃ１−１０アルキル基が好ましく、重水素化Ｃ１−６アルキル基がより好ましく、重水素化Ｃ１−３アルキル基が最も好ましい。重水素化Ｃ１−２０アルキル基の例は、モノジュウテロメチル基、モノジュウテロエチル基、ジジュウテロメチル基、ジジュウテロエチル基、トリジュウテロメチル基、トリジュウテロエチル基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−２０アルキル基をいい、ここで、アルキル基の定義は上記の通りである。Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基が好ましく、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基がより好ましく、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基が最も好ましい。
本明細書で用いられるように、「アミノ基」とは−ＮＨ２を、「シアノ基」とは−ＣＮを、「ニトロ基」とは−ＮＯ２を、「ベンジル基」とは−ＣＨ２−フェニル基を、「オキソ基」とは＝Ｏを、「カルボキシ基」とは−Ｃ（Ｏ）ＯＨを、「チオール」とは−ＳＨをいい、「シクロプロピリデン基」の構造は
である。
本明細書で用いられるように、「カルボン酸エステル基」とは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）または（Ｃ３−２０シクロアルキル基）をいい、ここで、アルキル基、シクロアルキル基の定義は上記の通りである。
本明細書で用いられるように、「Ｃ１−２０アルキルチオ基」とは−Ｓ−（Ｃ１−２０アルキル基）をいい、ここで、アルキル基の定義は上記の通りである。Ｃ１−１０アルキルチオ基が好ましく、Ｃ１−６アルキルチオ基がより好ましく、Ｃ１−３アルキルチオ基が最も好ましい。
本明細書で用いられるように、「Ｃ１−２０アルキルアミノ基」とは−（Ｃ１−２０アルキル基）−ＮＨ２または−ＮＨ２−（Ｃ１−２０アルキル基）をいい、ここで、アルキル基の定義は上記の通りである。Ｃ１−１０アルキルアミノ基が好ましく、Ｃ１−６アルキルアミノ基がより好ましく、Ｃ１−３アルキルアミノ基が最も好ましい。
本明細書で用いられるように、「Ｃ３−２０シクロアルキルチオ基」とは−Ｓ−（Ｃ３−２０シクロアルキル基）をいい、ここで、シクロアルキル基の定義は上記の通りである。Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基が好ましく、Ｃ３−８シクロアルキルチオ基がより好ましく、Ｃ３−６シクロアルキルチオ基が最も好ましい。
本明細書で用いられるように、「３員〜２０員のヘテロシクロアルキルチオ基」とは−Ｓ−（３員〜２０員のヘテロシクロアルキル基）をいい、ここで、ヘテロシクロアルキル基の定義は上記の通りである。３員〜１０員のヘテロシクロアルキルチオ基が好ましい。
本明細書で用いられるように、「３員〜２０員のヘテロシクロアルキルオキシ基」とは−Ｏ−（３員〜２０員のヘテロシクロアルキル基）をいい、ここで、ヘテロシクロアルキル基の定義は上記の通りである。３員〜１０員のヘテロシクロアルキルオキシ基が好ましい。
本明細書で用いられるように、「ヘテロアリール環」と「ヘテロアリール基」は、入れ替えて使用することができ、環原子を５〜１０個有し、環配列に６、１０または１４個のπ電子を共有し、かつ炭素原子以外、さらにヘテロ原子を１〜５個有する基をいい、５または６員の単環式ヘテロアリール基あるいは８〜１０員の二環式ヘテロアリール基が好ましい。「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄をいう。
本明細書で用いられるように、「３〜７員の単環」とは、環原子を３〜７個含む飽和または部分不飽和の全炭素単環をいう。５〜６員が好ましい。単環の実例は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプチル環、シクロヘプタトリエニル環、シクロオクチル環などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「３〜７員の単環式複素環」とは、３〜７員の単環における１、２または３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子で置換されたことをいう。５〜６員が好ましい。単環式複素環の実例は、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチエン環、ピロリジル環、ピペリジン環、ピロリン環、オキサゾリジン環、ピペラジン環、ジオキソラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ホモピペラジン環、ピラン環などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「８〜１０員の二環」とは、環原子を８〜１０個含む飽和の全炭素二環または部分不飽和の全炭素二環をいい、二環の実例は
を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「８〜１０員の二環式複素環」とは、８〜１０員の二環における１、２、３、４または５個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子で置換されたことをいう。二環式複素環の実例は、テトラヒドロキノリン環、トラヒドロイソキノリン環、デカヒドロキノリン環などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「５〜６員の単環式ヘテロアリール環」とは、環原子を５〜６個含む単環式ヘテロアリール環で、たとえばチオフェン環、Ｎ−アルキルピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「８〜１０員の二環式ヘテロアリール環」とは、環原子を８〜１０個含む二環式ヘテロアリール環で、たとえばベンゾフラン環、ベンゾチエン環、インドール環、イソインドール環、キノリン環、イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、キナゾリン環、キノキサリン環、シンノリン環、フタラジン環を含む、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、「ベンゼン縮合の３〜７員の単環またはベンゼン縮合の３〜７員の単環式複素環」とは、環原子を３〜７個含む単環または単環式複素環がベンゼン環に縮合した二環構造、好ましくはベンゼン縮合の５〜６員の単環またはベンゼン縮合の５〜６員の単環式複素環をいう。非制限的な実施例は、
を含む。
本明細書で用いられるように、「５〜６員の単環式ヘテロアリール環縮合の３〜７員の単環または５〜６員の単環式ヘテロアリール環縮合の３〜７員の単環式複素環」とは、３〜７員の単環または３〜７員の単環式複素環が５〜６員の単環式ヘテロアリール環に縮合した二環構造をいい、非制限的な実施例は、
を含む。
本明細書で用いられるように、「置換」とは基における１個または複素の水素原子、好ましくは１〜５個の水素原子、より好ましくは１〜３個の水素原子が互いに独立に相応する数の置換基で置換されることをいう。もちろん、置換基はこれらが化学的に可能な位置にあるだけで、当業者は格別な努力を要することなく（実験的にまたは理論的に）置換が可能か不可能か確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不飽和（たとえばオレフィン性）結合を有する炭素原子と結合する場合不安定な可能性がある。
本明細書で用いられるように、アルキル基は置換のものでも無置換のものでもよく、アルケニル基は置換のものでも無置換のものでもよく、アルキニル基は置換のものでも無置換のものでもよく、シクロアルキル基は置換のものでも無置換のものでもよく、複素環基は置換のものでも無置換のものでもよく、アルコキシ基は任意に置換のものでも無置換のものでもよく、シクロアルキルオキシ基は任意に置換のものでも無置換のものでもよく、アリール基は置換のものでも無置換のものでもよく、３〜７員の単環は置換のものでも無置換のものでもよく、３〜７員の単環式複素環は置換のものでも無置換のものでもよく、８〜１０員の二環は置換のものでも無置換のものでもよく、８〜１０員の二環式複素環は置換のものでも無置換のものでもよく、ベンゼン縮合の３〜７員の単環またはベンゼン縮合の３〜７員の単環式複素環は置換のものでも無置換のものでもよく、５〜６員の単環式ヘテロアリール環縮合の３〜７員の単環または５〜６員の単環式ヘテロアリール環縮合の３〜７員の単環式複素環は置換のものでも無置換のものでもよく、上記基が置換のものである場合、置換基は、独立にＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、３員〜２０員の複素環基、Ｃ６−２０アリール基、５または６員の単環式式ヘテロアリール基または８〜１０員の二環式ヘテロアリール基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、３員〜２０員のヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキルチオ基、３員〜２０員のヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基またはカルボン酸エステル基から選ばれる１〜５個の基が好ましい。
［製造方法］
本発明は、式（Ｉ）化合物の製造方法を提供するが、本発明における化合物は、複数の合成操作を組み合わせて容易に製造することができ、これらの操作は当業者に熟知のものである。これらの化合物の例示的な製造方法は、後記のような流れを含むが、これらに限定されない。
本発明の式（Ｉ）化合物は下記合成経路を参照して製造することができ、具体的な操作過程において、必要によって方法における工程を拡張または合併することができる。
（経路１）
工程１：まずたとえば塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物、ウレアに基づいたアミドカップリング剤やカルボジイミドなどの試薬で式（Ｉ−ａ）化合物におけるカルボキシ基を活性化し、その後親和性塩基、たとえば４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下において式（Ｉ−ｂ）化合物におけるスルホアミド基と置換反応し、式（Ｉ−ｃ）化合物が生成する。
工程２：式（Ｉ−ｃ）化合物と式（Ｉ−ｄ）化合物は、塩基系の存在下において、置換反応（たとえば求核置換反応など）またはカップリング反応（たとえば鈴木カップリングなど）によって式（Ｉ−ｅ）化合物が生成し、適切な塩基系はＤＭＳＯに存在するカリウム ｔ−ブトキシド、ＤＭＦに存在する水素化ナトリウム、ＤＭＦに存在する炭酸カリウムなどを含む。
工程３：式（Ｉ−ｅ）化合物は式（Ｉ−ｆ）化合物と置換反応し式（Ｉ）化合物を生成させることができるが、式（Ｉ−ｆ）におけるＬｅｖは脱離基で、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル基、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなど、アシルオキシ基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
（経路２）
式（Ｉ−ｄ）化合物はまず式（Ｉ−ｆ）化合物と置換反応して式（Ｉ−ｇ）化合物を生成させ、その後式（Ｉ−ｃ）化合物と反応して式（Ｉ）化合物を生成させることができるが、反応条件はそれぞれ経路１における工程３と工程２と同様である。
以上の各工程における反応は、いずれも当業者に既知の通常の反応である。特に説明しない限り、合成経路で使用される試薬と原料化合物はいずれも市販品として得られるか、あるいは当業者が設計される異なる化合物の構造によって既知の方法を参照して製造することができる。
既存技術と比べ、本発明の主な利点は以下の通りである。
本発明は、一連の新規な構造の複素環置換のＮ−スルホニルベンズアミド誘導体を提供するが、当該誘導体はＮａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対して高度の選択性を有し、かつ安定した肝臓ミクロソーム代謝安定性を有し、幅広い疼痛を治療する薬物として有用である。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの推奨する条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。別途に定義しない限り、ここで用いられる用語は、当業者に熟知の意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明に用いることができる。
本明細書で用いられるように、ＤＭＦはジメチルホルムアミドで、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドで、ＴＨＦはテトラヒドロフランで、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで、ＥＡは酢酸エチルで、ＰＥは石油エーテルで、ＢＩＮＡＰは（２Ｒ，３Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルで、ＬｉＨＭＤＳはビス（トリメチルシリル）アミノリチウム、ＴＨＦはテトラヒドロフランで、ＨＡＴＵは２−（７−アザベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートで、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムで、ＤＣＭはジクロロメタンで、ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテルで、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムで、ＣＤＩはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで、ＤＢＵは１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−５で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドで 、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルで、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩で、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンで、ＬＤＡはジイソプロピルアミノリチウムである。
本明細書で用いられるように、室温とは約２５℃をいう。
［化合物１３−ａの製造方法］
（工程ａ）化合物13-a-1(50 g, 0.40 mol)を濃塩酸(400 ml)に入れ、混合物を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(28.6 g, 0.44 mol)の水(100 ml)溶液を滴下した。混合物を0℃で0.5 h反応させた後、塩化第一銅(91.68 g, 0.48 mol)を入れた。混合物を室温で0.5 h撹拌した後、100℃に加熱して1 h撹拌した。冷却後ろ過し、ろ液を石油エーテル(500 ml × 2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し(500 ml)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させ、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶離液/PE:EA = 10:1)、無色油状化合物13-a-2を得た(24.1 g、収率：41％)。
（工程ｂ）化合物13-a-2(18.72 g, 130 mmol)を無水THF(200 ml)に溶解させ、-78 ℃に冷却し、窒素ガスの保護において、n-BuLi(62.4 ml , 2.4 M/L, 248 mmol)を滴下した。混合物を-78 ℃で1 h撹拌した後、ドライアイスに注いだ。混合物を-78 ℃で1 h撹拌した後、室温で1 h撹拌した。混合物を2N 塩酸水溶液(200 ml)に注ぎ、酢酸エチル(250 ml)で抽出した。有機相を取り出し、食塩水（200 mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターによって回転乾燥して白色固体13-a-3を得た(9.1 g、収率:37％)。ESI-MS [M-H]-: 187。純度 = 80％ ( UV214 )。
（工程ｃ）化合物13-a-3 (9.1 g, 48 mmol)を無水DCM(150 mL)に溶解させ、0℃に冷却し、それぞれ1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(13.76 g, 72 mmol)、DMAP(11.8 g, 96 mmol)、メタンスルホンアミド(9.12 g, 96 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(18.57g, 114 mmol)を入れた。混合物を室温で18 h撹拌した後、2N 塩酸水溶液(100 ml)に注ぎ、混合物を室温で0.5 h撹拌した後、有機相を取り出して食塩水(100 ml)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターによって回転乾燥して白色固体13-a-4を得た(9.6 g、収率:78％)。ESI-MS[M+H]+: 266.0。 純度 = 91％ ( UV214 )。
（工程ｄ）化合物13-a-4(7.95 g, 30 mmol)を無水DME(100 ml)に溶解させ、NBS(12.21 g, 69 mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(0.59 g, 3 mmol)を入れた。混合物を撹拌の条件において18 h還流させた後、ロータリーエバポレーターによってろ液を回転乾燥した。残留物をHPLCカラムによって白色固体13-a-5を得た(3.1 g, 収率:30％)。 ESI-MS (M+H)+: 343.7。純度 = 98.2％( UV214 )。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.8Hz，1H),7.36 (d, J = 12.0Hz，1H), 4.54 (s, 2H), 3.43 (s, 3H)。
［化合物１７−ａの製造方法］
（工程ａ）化合物17-a-1(4.5g, 28.8 mmol)、p-トルエンスルホン酸(499mg, 2.9mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に、0℃に冷却してゆっくりN-クロロスクシンイミド(4g, 30.3mmol)を入れ、2時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させて白色固体の化合物17-a-2(5g)を得た。MS m/z(ESI):189[M-H]-。
（工程ｂ）化合物17-a-2(5g, 26.3 mmol)のメタノール(130ml)溶液に1滴ずつ濃硫酸(7ml, 1mmol)を入れ、5時間還流させて撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、ジクロロメタンを入れて室温で20分間撹拌し、ろ過して白色固体の化合物17-a(4.2g)を得た。MS m/z(ESI):203[M-H]-。
［化合物２２−ａの製造方法］
（工程a）化合物17-a(2 g)を原料として実施例57における工程3の製造方法を参照し、違いは反応条件を室温で一晩撹拌したことに換え、化合物22-a-2(552 mg)を得たが、純度は96.57％で、収率は14％であった。MS m/z(ESI):322.1[M+H-56]+。
（工程b）化合物22-a-2(552 mg)を原料として実施例4における工程1の製造方法を参照し、化合物22-a(409 mg)を得たが、純度は100％で、収率は41％であった。MS m/z(ESI):288[M+H]+。
［化合物２５−ａの製造方法］
（工程）化合物25-a-1(2.03g，11.93 mmol)の酢酸(65ml)溶液に臭素(0.61ml，11.33 mmol)を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮させ、食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥して有機相を分離し、減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物25-a（3 g）を得たが、純度は85％で、収率は100％であった。MS m/z(ESI):249[M+H]+。
［化合物３６−ａの製造方法］
（工程1）50 ml 密封管に化合物36-a-1(500 mg，2.23 mmol)、化合物36-a-2(671 mg，3.35 mmol)、Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)(41 mg，0.045 mmol)、BINAP((±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)(56 mg，0.089 mmol)、カリウム t-ブトキシド(644 mg，6.7 mmol)、7 mlの1,4-ジオキサンを入れ、90℃で2 h撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、30 mlの水および30 mlの酢酸エチルを入れ、ろ過し、酢酸エチルで抽出し、分離して有機相を合併し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、Combi-flashカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状化合物36-a-3(475 mg)を得、そのまま次の工程の反応に使用した。MS m/z(ESI):289.1[M+H-56]+。
（工程2）塩化水素のメタノール溶液(1.5ml，5.53mmol)を化合物36-a-3(475 mg)のメタノール溶液に入れ、室温で4時間撹拌した後反応液を濃縮させ、化合物36-aの粗製品を得た。精製せずにそのまま使用した。
［化合物３７−ａの製造方法］
0℃で、アルゴンガスの保護において、化合物37-a-1(1.0 g, 7.09 mmol)およびヨウ素(9 mg, 0.035 mmol)のジクロロメタン混合溶液に1滴ずつ液体臭素を入れた。滴下終了後、反応液をゆっくり室温に昇温させた。室温で光を避けて一晩撹拌した。反応を亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をエタノールで再結晶させて白色固体37-a(230 mg)を得たが、純度は100％で、収率は14.7％であった。MS m/z(ESI):N/A。
［化合物３８−ａの製造方法］
60℃で、化合物38-a-1(2.26 g, 15.59 mmol)および鉄粉(44 mg, 0.78 mmol)の混合溶液に1滴ずつ液体臭素(2.49 g, 15.59 mmol)を入れ、滴下終了後、60℃で続いて3 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、亜硫酸水素ナトリウム溶液で反応をクエンチングし、石油エーテルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（100％石油エーテル）無色油状化合物38-a(2.82 g)を得たが、純度は75％で、収率は81％であった。MS m/z(ESI):N/A。
［化合物３９−ａの製造方法］
室温で、化合物39-a-1(5 g, 31.06 mmol)、鉄粉(87 mg, 1.55 mmol)およびヨウ素(39 mg, 0.15 mmol)の四塩化炭素混合溶液に1滴ずつ液体臭素(5.22 g, 32.61 mmol)を滴下し、滴下終了後、反応液を室温で2日撹拌した。反応液を亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し（2×50 ml）、有機相を飽和食塩水で洗浄し（30 ml）、乾燥して濃縮させて無色油状化合物39-a(4.77 g)を得たが、純度は76％で、収率は64％で、MS m/z(ESI):N/Aで、そのまま次の工程の反応に使用した。
［化合物４０−ａの製造方法］
化合物40-a-1(1 g, 4.77 mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液を-50℃で1滴ずつLDA(2M, 3 ml)のテトラヒドロフラン溶液に滴下し、滴下終了後、反応液を-50℃で30分間撹拌した。-50℃で上記反応液にヨードメタン(1037 mg, 7.30 mmol)を入れ、反応液を室温に自然昇温させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（100％石油エーテル）無色油状化合物40-a(747 mg)を得たが、純度は77％で、収率は70％であった。MS m/z(ESI):N/A。
［化合物４１−ａの製造方法］
化合物41-a-1(500 mg, 2.5 mmol)を5 mlの水に分散させ、1 mlの濃塩酸を入れ、溶液を0℃に降温させた。亜硝酸ナトリウム(517 mg, 7.49 mmol)を2 mlの水に溶解させ、0℃で1滴ずつ上記溶液に入れ、そして0℃のままで30分間撹拌し、塩化第一銅(990 mg, 10.0 mmol)を入れ、反応液を75℃に加熱し、1 h撹拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（100％石油エーテル）無色油状化合物41-a(218 mg)を得たが、純度は89％で、収率は40％であった。MS m/z(ESI):N/A。
［化合物４２−ａの製造方法］
（工程１）化合物42-a-1(200 mg, 0.966 mmol)、N-Boc-ピペラジン(270 mg, 1.449 mmol)、Pd2(dba)3(44 mg，0.097 mmol)、Johnphos(30 mg，0.193 mmol)、ナトリウム t-ブトキシド(280 mg，2.898 mmol)のジオキサン混合溶液を、アルゴンガスの保護において40℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（PE:EA=10:1）黄色油状化合物42-a-2(188 mg)を得たが、純度は93％で、収率は50％であった。MS m/z(ESI):257.2[M+H-56]+。
（工程２）中間体36-aにおける工程2の製造方法を参照して黄色固体の化合物42-a(212 mg)を得た。
中間体の化合物は式(I)で表され、置換芳香環基Arは下記表に示す。
共通工程：化合物43-a〜60-aは、N-Boc-ピペラジンおよび臭素置換の芳香環または臭素置換のピリジンを原料とし、中間体36-aの類似方法を参照して製造した。化合物58-aは42-aの類似方法を参照して製造した。
［中間体６１−ａの製造］
（工程ａ）化合物61-a-1(2.01 g, 0.01 mol)、化合物25-a(2.49 g, 0.01mol)、トリフェニルホスフィン(5.24 g, 0.02 mol)のテトラヒドロフラン溶液にゆっくりDIAD(4.04 g, 0.02mol)を滴下し、反応液を室温で1 h撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して61-a-2(2.08 g)を得たが、純度は100％で、収率は59％であった。MS m/z(ESI):376.1[M+H-56]+。
（工程ｂ）化合物61-a-2(2.08 g, 4.81 mmol)のメタノール溶液に4M塩酸のジオキサン溶液(5 ml)を入れ、反応液を室温で5 h撹拌した。反応液を減圧で濃縮させて61-a(1.6 g)を得たが、純度は100％で、収率は98％であった。MS m/z(ESI): 370[M+H]+。
［中間体６２−ａの製造］
（工程１）化合物62-a-1(1.0 g, 5.85 mmol)、N-Boc-ピペラジン(1.3 g, 7.02 mmol)、HATU(2.22 g，5.85 mmol)およびDIPEA(1.51 g，11.7 mmol)のジクロロメタン混合溶液を室温で16 h撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、2N塩酸溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（PE:EA=7:3）化合物62-a-2(1.51 g)を得たが、純度は100％で、収率は76％であった。MS m/z(ESI): 283.0 [M+H]+。
（工程２）化合物62-a-2を原料とし、36-aにおける工程2の製造方法を参照し、化合物62-a(1.21 g)を得たが、純度は96％で、収率は99％であった。MS m/z(ESI):239.0[M+H]+。
［中間体６３−ａの製造］
4-クロロ安息香酸を原料とし、化合物62-aの製造方法を参照し、化合物63-aを得た。
［実施例８０：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（Ｚ−８０）の製造］
（工程１）化合物80-a(9.0 g, 40 mmol)、化合物7-a(6.08 g, 60mmol)、(L)-プロリン(920 mg, 8mmol)、ヨウ化第一銅(764 mg, 4 mmol)、炭酸カリウム(16.56 g, 120 mmol)のジメチルスルホキシド(50 ml)混合溶液を、アルゴンガスの保護において、100℃で16 h撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（3×60 ml）で抽出し、有機相を水（2×150 ml）および飽和食塩水（100 ml）で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（PE/EA=4:1）黄色油状化合物80-b(3.98 g)を得たが、純度は100％で、収率は41％であった。MS m/z(ESI):246.1[M+H]+。
（工程２）化合物80-b(956 mg, 3.9 mmol)、化合物17-a(800 mg, 3.9 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.04 g, 7.8 mmol)のテトラヒドロフラン（10 ml）混合溶液に1滴ずつDIAD(1.58 g, 7.8 mmol)を滴下し、室温で1 h撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（PE:EA=10:1）無色油状化合物80-c(1 g)を得たが、純度は80％で、収率は65％であった。MS m/z(ESI):432.2[M+H]+。
（工程３）化合物80-c(1.1 g，2.55 mmol)のメタノール（20 ml）溶液に2 M水酸化ナトリウム溶液(5 ml)を入れ、混合溶液を60℃で2 h撹拌した。減圧で大半の溶媒を除去し、残留物に20 mlの水を入れ、2 N塩酸溶液でpH値が3〜4になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させて淡黄色固体の化合物80-d(0.84 g)を得たが、純度は96％で、収率は79％であった。MS m/z(ESI):418.1[M+H]+。
（工程４）化合物80-d(100 mg, 0.239 mmol)、シクロプロピルスルホニルアミド（58 mg, 0.478 mmol)、HATU(100 mg, 0.263 mmol)、DIPEA(62 mg，0.478 mmol)、DMAP(3 mg，0.024 mmol)のジクロロメタン混合溶液を室温で16 h撹拌した。反応液を20 mlのジクロロメタンで希釈し、2N塩酸溶液および、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥して濃縮させ、粗製品をPre-HPLCによって精製して白色固体の化合物Z-80(12 mg)を得たが、純度は99％で、収率は10％であった。MS m/z(ESI)：521.2 [M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.24(br.s., 1 H), 4.05-4.14 (m, 2 H), 3.47 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 3.14-3.21 (m, 1 H), 2.84 - 2.91 (m, 1 H), 2.17 - 2.29 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 3 H), 0.78-0.88ppm (m, 4H)。
［実施例１１９：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（Ｚ−１１９）の製造］
（工程１）化合物119-a(1.13 g, 5 mmol)、化合物7-a(1.01 g, 10mmol)、炭酸カリウム(1.38 g, 10 mmol)のDMF混合溶液を100℃で48 h撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（PE：EA=1:1）黄色油状化合物119-b(420 mg)を得たが、純度は100％で、収率は34％であった。MS m/z(ESI):247.1[M+H]+。
（工程２）化合物119-bを原料とし、実施例80における工程2の製造方法を参照して白色固体の化合物119-c(318 mg)を得たが、純度は74％で、収率は100％であった。MS m/z(ESI):433.1[M+H]+。
（工程３）化合物119-cを原料とし、実施例80における工程3の製造方法を参照して白色固体の化合物119-d(409 mg)を得たが、純度は95％で、収率は52％であった。MS m/z(ESI):419.1[M+H]+。
（工程４）化合物119-dを原料とし、実施例80における工程4の製造方法を参照して白色固体の化合物Z-119(42 mg)を得たが、純度は100％で、収率は38％であった。MS m/z(ESI):522.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.02 (br.s., 1H), 8.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.54 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 3H), 1.09-1.05 (m, 4H).
［実施例１５０：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（Ｚ−１５０）の製造］
（工程１）化合物22-a(6.87 g, 0.02 mol)、化合物2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(3.5 g, 0.02 mol)、炭酸カリウム(8.29 g, 0.06 mmol)のアセトニトリル混合溶液を80℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（PE/EA=10:1）淡黄色固体の化合物150-a(6.9 g)を得たが、純度は93％で、収率は75％であった。MS m/z(ESI):433.1[M+H]+。
（工程２）化合物150-aを原料とし、実施例80における工程3の製造方法を参照して白色固体の化合物150-b(6.422)を得たが、純度は99％で、収率は92％であった。MS m/z(ESI):419.1[M+H]+。
（工程３）化合物150-bを原料とし、実施例80における工程4の製造方法を参照して白色固体の化合物Z-150(4.73 g)を得たが、純度は100％で、収率は59％であった。MS m/z(ESI):522.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.01 (br.s., 1H), 8.38 (br.s., 1H), 7.77 (dd, J= 2.4 Hz,8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.30 (dd, J= 3.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 6.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.54 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.12-1.07 (m, 4H).
［実施例１２５：（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピル）−２−フルオロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（Ｚ−１２５）の製造］
（工程１）4-ブロモ-トリフルオロメチルベンゼン(20 g, 0.089 mmol)、化合物7-a(13.486 g, 0.133 mmol)、(L)-プロリン(2.047 g, 0.017 mmol)、ヨウ化第一銅(1.693 g, 0.009 mmol)および炭酸カリウム(30.854 g, 0.267 mmol)のジメチルスルホキシド混合溶液をアルゴンガスの保護において、90℃で一晩撹拌し、反応液を室温に冷却した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（PE：EA=3:1）黄色油状化合物125-b(8.872 g)を得たが、純度は100％で、収率は41％であった。MS m/z(ESI):246.1[M+H]+。
（工程２）化合物125-b(1.48 g, 6.02 mmol)、化合物25-a(1.5 g, 6.02 mmol)、トリフェニルホスフィン(3.15 g, 12.04 mmol)のテトラヒドロフラン溶液に1滴ずつDIAD(2.43 g, 12.04 mmol)を滴下し、滴下終了後、反応液を室温で続いて1 h撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製した後（PE:EA=10:1）、10 mlのメタノールで撹拌して混合し、ろ過し、ケーキをメタノールで洗浄し、乾燥して白色固体の化合物125-c(1.24 g)を得たが、純度は98％で、収率は43％であった。MS m/z(ESI):478.1[M+H]+。
（工程３）化合物125-c(1.13 g, 2.6 mmol)、シクロプロピルホウ酸(0.45 g, 5.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.19 g, 0.26 mmol)、炭酸セシウム(1.7 g, 5.2 mmol)のジオキサン溶液をアルゴンガスの保護において、90℃で24 h撹拌した。反応液を室温に冷却した後、ろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧で濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（PE：EA=10:1）白色固体の化合物125-d(1.13 g)を得たが、純度は100％で、収率は99％であった。MS m/z(ESI):438.2[M+H]+。
（工程４）化合物125-d(1.053 g，2.407 mmol)のメタノール溶液に1 M水酸化ナトリウム溶液(10 ml)を入れ、反応液を60℃で2 h撹拌した。反応液を減圧で濃縮させてメタノールを除去し、水を入れ、1M塩酸溶液でpH値が2〜3になるように調整し、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥し、白色固体の化合物125-e(1.16 g)を得たが、純度は100％で、収率は100％であった。MS m/z(ESI):424.1[M+H]+。
（工程５）化合物125-e(200 mg, 0.472 mmol)、シクロプロピルスルホニルアミド（290 mg, 2.362 mmol)、EDCI(270 mg, 1.417 mmol)、DMAP(170 mg，1.417 mmol)、DIPEA(370 mg，2.834 mmol)のジクロロメタン混合溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をPre-HPLCによって精製して白色固体の化合物Z-125(72 mg)を得たが、純度は100％で、収率は29％であった。MS m/z(ESI):527[M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11.815 (s, 1H), 7.453 (d, J = 10.5Hz, 2H), 7.110 (d, J = 10.5Hz, 1H), 6.956 (d, J = 16Hz, 1H), 6.819 (m, J = 11Hz, 2H), 4.341-4.321 (m, 1H), 4.114-4.087 (m, 2H), 3.514 (t, J = 11Hz, 1H), 3.226-3.208 (m, 1H), 3.069-3.057 (m, 1H), 2.216-1.923 (m, 5H), 1.117-1.079 (m, 4H), 0.882-0.763 (m, 2H), 0.657-0.644 (m, 2H).
［実施例１４２：（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（Ｚ−１４２）の製造］
（工程１）化合物61-a(1.6 g, 4.34 mmol)、2-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン(0.72 g, 4.34 mmol)、炭酸カリウム(1.8 g, 13.02 mmol)のアセトニトリル混合溶液を80℃で20 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥して濃縮させ、粗製品をメタノールで撹拌して混合し、ろ過し、ケーキをメタノールで洗浄し、乾燥して白色固体の化合物142-a(1.1 g)を得たが、純度は100％で、収率は53％であった。MS m/z(ESI):479.1[M+H]+。
（工程２）化合物142-a(1.0 g, 2.1 mmol)を原料とし、実施例125における工程3の製造方法を参照して白色固体の化合物142-b(0.9 g)を得たが、純度は95％で、収率は98％であった。MS m/z(ESI):439.2[M+H]+。
（工程３）化合物142-b(0.9 g, 2.05 mmol)を原料とし、実施例125における工程4の製造方法を参照して白色固体の化合物142-c(0.8 g)を得たが、純度は96％で、収率は92％であった。MS m/z(ESI):425.2[M+H]+。
（工程４）化合物142-c(100 mg, 0.236 mmol)を原料とし、実施例125における工程5の製造方法を参照して白色固体の化合物Z-142(26 mg)を得たが、純度は100％で、収率は24％であった。MS m/z(ESI):528.2[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 11.79 (br. s., 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.54 (br. s., 1 H), 4.23 (dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J=9.8, 6.8 Hz, 1 H), 3.54 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 2.92 - 3.07 (m, 1 H), 2.11 - 2.27 (m, 1 H), 1.88 - 2.09 (m, 4 H), 0.95-1.08 (m, 4 H), 0.74 - 0.91 (m, 2 H), 0.61 ppm (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 2 H).
［実施例８９：５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド（Ｚ−８９）の製造］
（工程１）化合物13-a-3(300 mg)を原料として実施例125における工程5の製造方法を参照し、化合物89-c(456 mg)を得た。MS m/z(ESI):290[M+H]+。
（工程２）化合物89-c(452 mg)を原料として中間体13-aにおける工程dの製造方法を参照し、化合物89-d(419mg)を得た。MS m/z(ESI):372[M+H]+。
（工程３）化合物89-d(109 mg)、化合物10-a、炭酸カリウムのアセトニトリル混合溶液を80℃で3 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して濃縮させ、粗製品をPre-HPLCによって精製して化合物Z-89(23.34 mg)を得たが、純度は100％で、収率は15％であった。MS m/z(ESI):520.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7.71 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 3.2Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.12-2.94 (m, 1H), 2.56-2.55 (m, 4H), 1.03-0.96 (m, 4H).
［実施例９２、１５９、１６４］
化合物Z-92、Z-159、Z-164は89-dを原料として相応するフェニル基置換またはピリジル基置換のピペラジンと実施例89における工程3と類似する方法で製造した。
［実施例１１７：５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド（Ｚ−１１７）の製造］
（工程１）4-ブロモ-1,2-ジクロロベンゼン(200 g, 0.885 mol)、化合物117-a(224 g, 2.218 mol)、(L)-プロリン(10.2 g, 0.089 mol)、ヨウ化第一銅(34.2 g, 0.180 mol)および炭酸カリウム(366 g, 2.652 mol)のジメチルスルホキシド(1.0 L)混合溶液をアルゴンガスの保護において、100℃で16 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、2.0 Lの酢酸エチルを入れ、ろ過で不溶性物質を除去し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、化合物117-b(175 g)を得たが、純度は88％であった。MS m/z(ESI):247[M+H]+。
（工程２）0℃で、化合物117-b(4.7 g, 16.26 mmol)、化合物17-a(3.34 g, 16.26 mmol)、トリフェニルホスフィン(8.52 g, 32.52 mmol)のテトラヒドロフラン（20 ml）混合溶液に1滴ずつDIAD(6.5 g, 32.52 mmol)を入れ、反応液を窒素ガスの保護において室温で12 h撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、化合物117-c(6.7 g)の粗製品を得たが、純度は89％であった。MS m/z(ESI):432[M+H]+。
（工程３）化合物117-c(6.7 g，15.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液に4M水酸化ナトリウム溶液(15 ml)を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。減圧で濃縮させてテトラヒドロフランを除去し、1M塩酸溶液でpH値が5〜6になるように調整し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させて化合物117-d(6.4 g)の粗製品を得たが、純度は90％であった。MS m/z(ESI):419[M+H]+。
（工程４）化合物117-d(100 mg, 0.239 mmol)、シクロプロピルスルホニルアミド（58 mg, 0.478 mmol)、HATU(100 mg, 0.263 mmol)、トリエチルアミン(48 mg，0.478 mmol)、DMAP(3 mg，0.024 mmol)のジクロロメタン溶液を室温で12 h撹拌した。反応液に20 mlのジクロロメタンを入れて希釈し、2N塩酸溶液で洗浄し、有機相を乾燥して濃縮させ、粗製品をPre-HPLCによって精製して化合物Z-117(15 mg)を得たが、純度は100％で、収率は12％であった。MS m/z(ESI):523.1[M+H]+。1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ 11.99 (br. s., 1 H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 2 H), 7.14 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 4.78 - 4.93 (m, 1 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 2.96 - 3.10 (m, 1 H), 1.90 - 2.07 (m, 2 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H), 0.94 - 1.22 ppm (m, 4 H).
［実施例１７２：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド（Ｚ−１７２）の製造］
化合物36-a(100 mg, 0.408 mmol)、化合物89-d(151 mg, 0.408 mmol)および炭酸カリウムのDMF混合溶液を80℃で3 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、粗製品をPre-HPLCによって精製して白色固体の化合物Z-172(70 mg)を得たが、純度は100％で、収率は32％であった。MS m/z(ESI):533.8[M+H]+。1H NMR (dmso ,400MHz): δ 12.18 (brs., 1H), 7.71 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 3.97 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.35-3.50 (m, 2 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 2.86 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 2.57 - 2.77 (m, 3 H), 2.36 (br. s., 1 H), 0.97 - 1.17 ppm (m, 7 H)
［実施例１７３〜１８８］
化合物Ｚ−１７３〜Ｚ−１８８は化合物８９−ｄを出発原料とし、実施例１７２の方法を参照して製造したが、違いは３６−ａを相応する置換のブロモベンゼンに変更したことである。
［実施例１８９：Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−エチル−２−フルオロ−４−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（Ｚ−１８９）の製造］
（工程１）化合物87-bを原料とし、実施例89における工程1の製造方法を参照し、化合物189-aを得た。
（工程２）化合物189-aを原料とし、実施例89における工程2の製造方法を参照し、化合物189-bを得た。
（工程３）化合物189-bを原料とし、実施例89における工程3の製造方法を参照し、化合物189-cを得た。
（工程４）化合物189-c、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、Pd(dppf)Cl2、トリエチルアミンのエタノール混合溶液をアルゴンガスの保護において、90℃で6 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮させ、189-dの粗製品を得、そのまま次の工程の反応に使用した。
（工程５）化合物189-dのメタノール溶液に、パラジウム/炭素を入れ、反応液を水素ガスの雰囲気において室温で一晩撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮させ、Pre-HPLCによって精製して白色固体の化合物Z-189(39.12 mg)を得たが、純度は100％で、収率は10％であった。MS m/z(ESI):529.9[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.01(br. s., 1H), 7.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.20-3.16 (m, 4H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.70 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.60-2.56 (m, 4H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.13-1.08 (m, 4H).
［実施例１９０〜１９３］
化合物Ｚ−１９０〜Ｚ−１９３は化合物１８９−ｂを原料とし、実施例１８９における工程３〜５の製造方法を参照し、違いはＺ−１９０〜Ｚ−１９３の製造では、工程５におけるパラジウム／炭素を二酸化白金に変更したことである。
［実施例１９４：Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５−エチル−２−フルオロ−４−（（４−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（Ｚ−１９４）の製造］
（工程１）化合物57-aを原料とし、実施例189における工程3の製造方法を参照し、化合物194-aを得た。
（工程２）化合物194-aを原料とし、実施例189における工程4の製造方法を参照し、化合物194-bを得た。
（工程３）化合物194-bを原料とし、実施例189における工程5の製造方法を参照し、化合物Z-194を得た。
513.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J1=9.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.04-3.11 (m, 1H), 2.67-2.73 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.49-2.50 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.09-1.12 (m, 4H).
［実施例１９５：（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピル）−２−フルオロ−５−メチル−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（Ｚ−１９５）の製造］
（工程１）化合物142-a(520 mg, 1.09 mmol)を原料とし、実施例125における工程3の製造方法を参照し、違いはシクロプロピルホウ酸をメチルホウ酸に変更したことで、白色固体の化合物195-b(440 mg)を得たが、純度は100％で、収率は98％であった。MS m/z(ESI):413.2[M+H]+。
（工程２）化合物195-b(440 mg, 1.07 mmol)を原料とし、実施例125における工程4の製造方法を参照して白色固体の化合物195-c(420 mg)を得たが、純度は92％で、収率は98％であった。MS m/z(ESI):399.2[M+H]+。
（工程３）化合物195-c(100 mg, 0.25 mmol)を原料とし、実施例125における工程5の製造方法を参照して白色固体の化合物Z-195(25.75 mg)を得たが、純度は100％で、収率は21％であった。MS m/z(ESI):N/A。1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz): δ 11.78 (br. s., 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.77 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.14 - 4.28 (m, 1 H), 4.01-4.06 (m, 1 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 3.30-3.39 (m, 1 H), 2.96 -3.06 (m, 1 H), 1.91-2.21 (m, 7 H), 0.94-1.15 ppm (m, 4 H)。
［実施例１９６：（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド（Ｚ−１９６）の製造］
（工程１）化合物189-bを原料とし、実施例89における工程3の製造方法を参照し、化合物196-aを得た。
（工程２）化合物196-aを原料とし、実施例125における工程3の製造方法を参照し、化合物Z-196を得た。
MS m/z(ESI): NA。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (br. s., 1H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.22-3.18 (m, 4H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H).
［実施例１９７：（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド（Ｚ−１９７）の製造］
（工程１）化合物189-bを原料とし、実施例89における工程3の製造方法を参照し、違いは化合物10-aを化合物59-aに変更したことで、化合物197-aを得た。
（工程２）化合物197-aを原料とし、実施例125における工程3の製造方法を参照し、化合物Z-197を得た。
MS m/z(ESI): NA。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03(br. s., 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.94 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 6.86 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.27-3.24 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 4H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H).
［比較例１：５−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド（Ｃ１）の製造］
（工程１）化合物1-1(1.96 g, 10.0 mmol)、N-Boc-ピペラジン(1.95 g, 10.5 mmol)、炭酸カリウム(2.76 g, 20.0 mmol)のアセトニトリル(20 ml)混合溶液を80℃で16 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を除去した後、水を入れ、酢酸エチル（2×50 ml）で抽出し、有機相を飽和食塩水（30 ml）で洗浄し、有機相を乾燥して分離し、ろ液を減圧で濃縮させて黄色油状化合物1-2(3.5 g)を得たが、純度は90.26％で、収率は100％であった。MS m/z(ESI): 345.0[M+H]+。
（工程２）化合物1-2のメタノール(50 ml)溶液に塩酸ジオキサン溶液(10 ml, 40.58 mmol)を入れ、混合物を室温で16 h撹拌し、減圧で濃縮させて黄色固体の化合物1-3(2.9 g)を得たが、純度は91.49％で、収率は100％であった。MS m/z(ESI): 245.0[M+H]+。
（工程３）化合物1-3(2.9 g, 10.28 mmol)、化合物1-4(3.35 g, 10.28 mmol)、炭酸カリウム(2.84 g, 20.56 mmol)のアセトニトリル(50 ml)混合溶液を80℃で16 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で溶媒を除去した後、水を入れ、酢酸エチル（2×50 ml）で抽出し、有機相を飽和食塩水（30 ml）で洗浄し、有機相を乾燥して分離し、ろ液を減圧で濃縮させて粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状化合物1-5(2.6 g)を得たが、純度は100％で、収率は51.7％であった。MS m/z(ESI): 491.0[M+H]+。
（工程４）化合物1-5(1.0 g, 2.04 mmol)、シクロプロピルホウ酸(0.35 g, 4.08 mmol)、Pd(dppf)Cl2(149 mg, 0.204 mmol)、炭酸セシウム(1.33 g, 4.08 mmol)のジオキサン（10 ml）溶液を、アルゴンガスの保護において、80℃で16 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過で固体を除去し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧で濃縮させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して無色油状化合物1-6(130 mg)を得たが、純度は97.42％で、収率は14.1％であった。MS m/z(ESI): 451.0[M+H]+。
（工程５）化合物1-6(130 mg，0.265 mmol)のメタノール（10 ml）溶液に水酸化ナトリウム溶液(5 M，2 ml)を入れ、混合物を60℃で2 h撹拌した。減圧で大半の溶媒を除去し、残留物に水を入れて溶解させ、1N塩酸溶液でpH値が7程度になるように調整し、酢酸エチルで抽出し（2×10 ml）、有機相を飽和食塩水で洗浄し（10 ml）、有機相を乾燥して濃縮させて無色油状化合物1-7(110 mg)を得たが、純度は97.7％で、収率は94.8％であった。MS m/z(ESI):437.0[M+H]+。
（工程６）化合物1-7(110 mg, 0.252 mmol)、シクロプロピルスルホニルアミド（46 mg, 0.378 mmol)、EDCI(97 mg, 0.504 mmol)、DMAP(31 mg，0.252 mmol)、DIPEA(98 mg，0.756 mmol)のジクロロメタン（5 ml）混合溶液を室温で20 h撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥して濃縮させた後、pre-HPLCによって精製して白色固体の化合物C1(35 mg)を得たが、純度は100％で、収率は25.7％であった。MS m/z(ESI): 540.1 [M+H]+。1H NMR (dmso ,400MHz): δ 12.10 (br. s., 1 H), 7.66 (br. s., 1 H), 7.52 (br. s., 2 H), 7.34 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.13 (br. s., 4 H), 2.84 - 3.32 (m, 9H), 2.01-2.12 (m, 1 H), 1.04 - 1.15 (m, 4 H), 0.87-0.97 (m, 2 H), 0.65-0.72 ppm (m, 2 H)
［比較例２、１１］
化合物C2は3,4-ジクロロベンジルブロミドを原料とし、比較例1の製造方法を参照して製造したが、違いは工程6におけるシクロプロピルスルホニルアミドをメタンスルホンアミドに変更したことである。
化合物C11は比較例1の製造方法を参照して製造したが、違いは工程6におけるシクロプロピルスルホニルアミドをメタンスルホンアミドに変更したことである。
［比較例４：５−クロロ−４−（（４−（４−クロロ−３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド（Ｃ４）の製造］
（工程１）化合物3-1(1 g，5.85 mmol)のテトラヒドロフラン溶液に1滴ずつボランのテトラヒドロフラン溶液(1M，5.9 ml)を入れ、反応液を室温で16 h撹拌した。反応液に1滴ずつメタノールを入れて反応をクエンチングし、減圧で濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製して（PE:EA=7:3）淡黄色固体の化合物4-1(910 mg)を得たが、純度は100％で、収率は99％であった。MS m/z(ESI):N/A。
（工程２）化合物4-1(650 mg，4.14 mmol)およびDIPEA(1.07 g, 8.28 mmol)のジクロロメタン混合溶液に1滴ずつメタンスルホニルクロリド(524 mg, 4.55 mmol)のジクロロメタン溶液を入れ、反応液を室温で16 h撹拌した。反応液を2N塩酸溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮させ、褐色油状化合物4-2(780 mg)を得たが、純度は97％で、収率は80％であった。MS m/z(ESI):N/A。
（工程３）化合物4-2を原料とし、比較例1における工程1の製造方法を参照し、黄色油状化合物4-3(950 mg)を得たが、純度は100％で、収率は88％であった。MS m/z(ESI):325.0[M+H]+。
（工程４）化合物4-3を原料とし、比較例1における工程2の製造方法を参照し、白色固体の化合物4-4(750 mg)を得たが、純度は100％で、収率は95％であった。MS m/z(ESI):225.0[M+H]+。
（工程５）化合物4-4を原料とし、比較例1における工程3の製造方法を参照し、白色固体の化合物C4(140 mg)を得たが、純度は100％で、収率は70％であった。MS m/z(ESI):513.8[M+H]+。1H NMR (dmso ,400MHz): δ 12.32 (br. s., 1 H), 9.79 (br. s., 1 H), 7.74 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.26 (br. s., 2 H), 3.94 (br. s., 4 H), 3.69 (br. s., 2 H), 3.26 (br. s., 2 H), 2.97 - 3.18 (m, 1 H), 2.92 (br. s., 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.03 - 1.18 ppm (m, 4 H).
［比較例３、５、６、１２、１３］
化合物C3、C5はそれぞれ62-aおよび63-aを原料とし、比較例4における工程5の製造方法を参照して製造した。
化合物C6は4-クロロ安息香酸を原料とし、比較例4の製造方法を参照して製造した。
化合物C12、C13は相応するフェニル基置換のピペラジンを原料とし、比較例4における工程5の製造方法を参照し、違いは化合物89-dを13-aに変更したことである。
［比較例７：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド（Ｃ７）の製造］
（工程１）化合物22-a(75 mg, 0.463 mmol)、化合物7-1(150 mg, 0.463 mmol)、炭酸カリウム(192 mg, 1.388 mmol)のアセトニトリル混合溶液を80℃で3 h撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥して濃縮させて黄色油状化合物7-2(165 mg)を得たが、純度は84.4％で、収率は87％であった。MS m/z(ESI):412.2[M+H]+。
（工程２）化合物7-2のメタノール溶液に水酸化ナトリウム溶液(2 M，0.8 ml)を入れ、混合物を室温で3 h撹拌した。反応液を減圧で濃縮させ、残留物を水で溶解させた後、1M塩酸溶液でpH値が1〜2になるように調整し、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥して白色固体の化合物7-3(121 mg)を得たが、純度は95.33％で、収率は76％であった。MS m/z(ESI):398.1[M+H]+。
（工程３）化合物7-3を原料とし、比較例2における工程6の製造方法を参照して白色固体の化合物C7(19 mg)を得た。MS m/z(ESI):500.9[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.06 (br. s., 1H), 7.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 4H), 7.29 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.08 (br. s., 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 4H).
［比較例８：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（Ｃ８）の製造］
化合物8-1を原料とし、比較例7における製造方法を参照して白色固体の化合物C8(48 mg)を得た。MS m/z(ESI):534.9[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.09 (br. s., 1H), 7.84-7.74 (m, 5H), 7.30 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 3H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 4H).
［比較例９：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（４−クロロベンゾイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド（Ｃ９）の製造］
（工程１）化合物9-1(100 mg, 0.639 mmol)の塩化チオニル(2 ml)溶液を80℃で3 h撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させて溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン(10 ml)で溶解させ、化合物22-a(207 mg, 0.639 mmol)、トリエチルアミン(291 mg, 1.916 mmol)を入れ、反応液を室温で4 h撹拌した。反応液を1Mの塩酸および飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥して濃縮させて黄色油状化合物9-2(228 mg)を得たが、純度は92.16％で、収率は84％であった。MS m/z(ESI):426.1[M+H]+。
（工程２）化合物9-2(228 mg, 0.535 mmol)を原料とし、比較例7における工程2の製造方法を参照して白色固体の化合物9-3(178 mg)を得た。MS m/z(ESI):412.0[M+H]+。
（工程３）化合物9-3(100 mg, 0.242 mmol)を原料とし、比較例2における工程6の製造方法を参照して白色固体の化合物C9(23 mg)を得た。MS m/z(ESI):515.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.05 (br. s., 1H), 7.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.37 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.38-4.37 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.14-1.10 (m, 4H).
［比較例１０：（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミド（Ｃ１０）の製造］
化合物10-1(110 mg, 0.247 mmol)を原料とし、比較例9における製造方法を参照して白色固体の化合物C8(13 mg)を得た。MS m/z(ESI):549.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.04 (br. s., 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.36 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 4H).
［測定例１：ナトリウムイオン（ｈＮａｖ１．７、ｈＮａｖ１．５およびｈＮａＶ１．８）とカルシウムイオン（ｈＣａｖ３．２）チャネルのマニュアルパッチクランプ実験］
［ｈＮａｖ１．７、ｈＮａｖ１．５のマニュアルパッチクランプ実験］
パッチ電圧クランプによる電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（各種のＮａｖ）の電流遮断を直接測定して定量することができ、かつ遮断の時間および電圧依存性の測定が可能で、ナトリウムチャネルの休止、開口および不活性化の状態における結合の違いから化合物の抑制または活性化の効果を反映すると解釈されている（Ｈｉｌｌｅ， Ｂ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ （１９７７）， ６９： ４９７−５１５）。
本発明の代表的な化合物はマニュアルパッチクランプ実験が使用され、本研究の目的はマニュアルパッチクランプの方法によって特定のイオンチャネルが形質移入された安定細胞株において化合物の当該イオンチャネルの電流に対する作用を測定することである。使用された安定細胞株ＣＨＯ−ｈＮａｖ１．７およびＨＥＫ−ｈＮａｖ１．５はそれぞれＧｅｎｉｏｎｉｃｓ社およびＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ （上海）社からのものである。
マニュアルパッチクランプ実験のプロトコールは以下の通りである。
（一）溶液および化合物の調製：ホールセルパッチクランプ技術によってｈＮａｖ１．７およびｈＮａｖ１．５の電流を記録した。実験において、細胞外液の構成成分（ｍＭ）はＨＥＰＥＳ：５、ＮａＣｌ：４０、ＫＣｌ：３、ＣａＣｌ２： １、ＭｇＣｌ２：１、ＣｄＣｌ２：０．１、ＴＥＡ−Ｃｌ：２０である。ＮａＯＨでｐＨ値が７．３になるように調整し、同時にショ糖で浸透圧が３１０〜３２０ ｍＯｓｍになるように調整し、ろ過後４℃で保存した。細胞内液の構成成分（ｍＭ）はＨＥＰＥＳ：１０、ＮａＣｌ：１０、ＣｓＯＨ：５、ＣｓＦ：１４０、ＥＧＴＡ：１である。ＣｓＯＨでｐＨ値が７．３になるように調整し、同時にショ糖で浸透圧が２８０〜２９０ ｍＯｓｍになるように調整し、ろ過後−２０℃で保存した。
陽性対照薬および被験化合物はまず１００％ ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｄ２６５０）に溶解させ、一定の濃度（１００ｎＭ、１０００ｎＭ）の貯蔵溶液に調製した。実験前にＤＭＳＯで上記貯蔵溶液を段階希釈した後、さらに細胞外液で希釈して所要の濃度の測定溶液にした。細胞外液におけるＤＭＳＯの最終濃度が０．３０％を超えないようにした。
（二）マニュアルパッチクランプ実験：細胞懸濁液を取って３５ｍｍの培養シャーレに入れ、倒立顕微鏡のステージに置いた。細胞が付着したら、流速１〜２ ｍＬ／ｍｉｎで細胞外液を流した。ガラス微小電極はマイクロピペットプラーによって二段階で作り、その水中の電気抵抗値は２〜５ ＭΩであった。Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）およびｐＣＬＡＭＰソフト（１０．２バージョン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によってＡ／Ｄ-Ｄ／Ａ変換し、刺激放出およびシグナル採取を行った。パッチクランプアンプ（Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ ７００Ｂ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によってシグナルを拡大し、フィルターは４ ＫＨｚであった。
ｈＮａｖ１．７およびｈＮａｖ１．５のマニュアルパッチクランプ実験では、２種類の異なる電圧刺激プログラムを使用した。
一つは不活性化刺激プログラムで、保持電位を相応するチャネルのＶ１／２とし、すなわち約５０％のチャネルを不活性状態とした。そして、電圧を−１２０ｍＶとし、５０ｍｓ持続した。その後、−１０ｍＶに脱分極させ、２０ｍｓ持続してナトリウム電流を導出し、最後に保持電位に戻した。この刺激プログラムは、チャネル状態に依存する電圧刺激プログラムともいえる。
もう一つは非不活性化刺激プログラムで、保持電位を−１２０ｍＶとし、電圧刺激を与えて−１０ｍＶにし、２０ｍｓ持続してナトリウム電流を導出し、最後に保持電位に戻した。つまり、この刺激プログラムの条件において、すべてのチャネルは不活性状態を経ず、直接休止状態から活性化させた。
上記２種類の減圧刺激プログラムの時間間隔はいずれも１０ｓであった。化合物の抑制効果は薬物の投与前後の電流の変化から算出し、ＩＣ５０値はＨｉｌｌ方程式によってフィットして得られた。化合物は上記２種類の異なる電圧刺激においてチャネル効果にある程度の倍数の違いを示すと、当該化合物が当該チャネルに対して状態依存性を有することになる。結果を表７に示す。
［ｈＮａｖ１．８のマニュアルパッチクランプ実験］
組換えＨＥＫ２９３細胞系はヒト電位開口型ナトリウムチャネルサブタイプ１．８ （ｈＮａＶ１．８）を安定して発現し、ｃＤＮＡは厳格にＧｅｎＢａｎｋ配列番号： ＮＭ＿０１４１９１．２に準じた。安定してナトリウムチャネルを発現するＨＥＫ２９３またはＣＨＯ細胞系は１０％ 牛胎児血清および０．８ ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含有するＦ１２／ＤＭＥＭ培地で培養し、培養温度は３７℃で、二酸化炭素濃度は５％であった。細胞外液： １４０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ Ｄ−グルコース・一水和物、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４（ＮａＯＨで調整）。電極内液： １４５ ＣｓＣｌ、０．１ ＣａＣｌ２、２ ＭｇＣｌ２、１０ＮａＣｌ、０．５ Ｎａ２−ＧＴＰ（グアノシン三リン酸二ナトリウム）、２ Ｍｇ−ＡＴＰ（アデノシン三リン酸マグネシウム）、１．１ ＥＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四酢酸）、１０ ＨＥＰＥＳ（４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）、ｐＨ ７．２（ＣｓＯＨで調整）。
マイクロピペットプラー（Ｐ９７、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によってガラス毛管（ＢＦ１５０−８６−１０、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を記録電極にした。倒立顕微鏡（ＩＸ７１、Ｏｌｙｍｐｕｓ）においてマイクロマニピュレーター（ＭＰ２８５、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって記録電極を細胞に接触させ、負圧を与えて吸引し、ＧΩシールを形成させた。ＧΩシールが形成したら快速容量補償を行い、さらに負圧を与えつづけ、吸引して細胞膜に穴を開け、ホールセルモードとした。その後、低速の容量補償を行って膜容量および直列抵抗を記録した。漏れ電流補償を与えなかった。ナトリウム電流を記録し、データはＥＰＣ−１０アンプ（ＨＥＫＡ）によって採取してＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ）ソフトに記憶した。
ホールセル記録のナトリウム電流が安定したら順に薬物を投与し、各薬物に５〜６個の濃度で測定し、各薬物濃度は５分間作用させるか安定状態に達したら次の濃度で検出し、各細胞はその自身を対照とした。各濃度に独立に繰り返して少なくとも３個の細胞を検出した。すべての電気生理実験は室温で行われた。
ナトリウム電流電圧刺激プロトコールは以下の通りである。全細胞シールができたら細胞膜電圧を−９０ｍＶに保持し、脱分極電圧ステップは−９０ｍＶから−１０ｍＶに脱分極して４０ｍｓ維持し、１０秒おきにデータを繰り返して採集し、薬物のナトリウム電流に対する作用を観察した。
まず、各濃度の作用における電流と投与前の電流を正規化して各濃度に相応する抑制率（１−（被験化合物の電流ピーク値）／（対照群の電流ピーク値））を算出した。各濃度に対して平均数と標準誤差を算出し、かつ以下の方程式で各化合物の半数阻害濃度を算出した。抑制率＝１／（１＋（ＩＣ５０／Ｃ）ｈ）
以上の方程式で投与量依存効果に対して非線形フィットを行ったが、ここで、Ｃは薬物濃度を表し、ＩＣ５０は半数阻害濃度で、ｈはヒル係数を表す。
［ｈＣａｖ３．２チャネルのマニュアルパッチクランプ実験］
マニュアルパッチクランプ実験に使用された安定細胞株ＨＥＫ−ｈＣａｖ３．２はＷｕＸｉ Ａｐｐｔｅｃ （上海）社からのものである。
溶液および化合物の調製：ホールセルパッチクランプ技術によってｈＣａｖ３．２の電流を記録した。実験において、細胞外液の構成成分（ｍｍｏｌ）はＨＥＰＥＳ １０、ＣｓＣｌ ６、ＣａＣｌ２ ２、ＴＥＡ−Ｃｌ １４０である。ＣｓＯＨでｐＨ値が７．４になるように調整し、同時にショ糖で浸透圧が３１０〜３２０ ｍＯｓｍになるように調整し、ろ過後４℃で保存した。細胞内液の構成成分（ｍｍｏｌ）はＨＥＰＥＳ １０、ＣｓＣｌ ５５、ＣｓＳＯ４ ７５、ＭｇＣｌ２ １０、ＥＧＴＡ ０．１。ＣｓＯＨでｐＨ値が７．２になるように調整し、同時にショ糖で浸透圧が２８０〜２９０ ｍＯｓｍになるように調整し、ろ過後−２０℃で保存した。陽性対照薬および被験化合物はまず１００％ ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｄ２６５０）に溶解させ、一定の濃度の貯蔵溶液に調製した。実験前にＤＭＳＯで上記貯蔵溶液を段階希釈した後、さらに細胞外液で希釈して所要の濃度の測定溶液にした。細胞外液におけるＤＭＳＯの最終濃度が０．３０％を超えないようにした。
マニュアルパッチクランプ実験：細胞懸濁液を取って３５ｍｍの培養シャーレに入れ、倒立顕微鏡のステージに置いた。細胞が付着したら、流速１〜２ ｍＬ／ｍｉｎで細胞外液を流した。ガラス微小電極はマイクロピペットプラーによって二段階で作り、その水中の電気抵抗値は２〜５ ＭΩであった。Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）およびｐＣＬＡＭＰソフト（１０．２バージョン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によってＡ／Ｄ-Ｄ／Ａ変換し、刺激放出およびシグナル採取を行った。パッチクランプアンプ（Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ ７００Ｂ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によってシグナルを拡大し、フィルターは４ ＫＨｚであった。以下の電圧刺激プログラムをｈＣａｖ ３．２マニュアルパッチクランプ実験に使用し、すなわち、保持電位を−１１０ ｍＶとし、−８５ ｍＶのパルス電圧を与えて５００ ｍｓ持続した後、さらに−４０ ｍＶに脱分極して５０ ｍｓ持続してｈＣａｖ３．２カルシウムチャネル電流を導出し、最後に保持電位に戻した。当該刺激プログラムを１５ ｓおきに繰り返し、記録を続けた。化合物の抑制効果は薬物の投与前後の電流の変化から算出し、ＩＣ５０値はＨｉｌｌ方程式によってフィットして得られた。
本発明の代表的化合物の２種類の濃度におけるＮａｖ１．７に対する抑制率
化合物Ｚ−１６４のほかのイオンチャネルに対する選択性
表７から、本発明の代表的化合物がＮａｖ１．７に対して高い抑制活性を有することがわかる。また、研究では、比較化合物（たとえばＣ１−Ｃ１１）、５員（ピロール環）と６員（ピペラジン環）の窒素含有複素環における窒素原子とベンゼン環またはピリジン環における炭素原子が直接連結する場合と比べ、Ｎａｖ１．７の抑制活性に対して顕著な影響があったことを見出した。研究から、窒素原子がベンゼン環またはピリジン環に直接連結しない場合、すなわち、ベンゼン環またはピリジン環がメチレン基またはカルボニルなどの基によって窒素原子に連結する場合、Ｎａｖ１．７に対する抑制活性が顕著に低下したことが示された（たとえばＣ１とＺ−１９７、Ｃ４とＺ−１６４）。
また、ベンゼン環またはピリジン環がメチレン基またはカルボニルなどの基によって窒素原子に連結し、かつＲ６がメチル基である場合、Ｎａｖ１．７に対する抑制活性が顕著に低下したことが示された（たとえばＣ２とＺ−１９６、Ｃ１１とＺ−１９７）。
表８から、化合物Ｚ−１６４がほかのイオンチャネル、特にＮａｖ１．５、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルとカルシウムイオンチャネルの選択的抑制活性も示したことがわかる。
［測定例２：ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する作用］
［２．１ 細胞培養］
２．１．１ 本試験に使用された細胞はｈＥＲＧ ｃＤＮＡが形質移入されてｈＥＲＧチャネルを安定して発現するＣＨＯ細胞系（デンマークＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社から提供）で、細胞代数はＰ１５であった。細胞培養は、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地、１０％（ｖ／ｖ） 不活性化牛胎児血清、１００μｌ／ｍｌハイグロマイシンＢ、１００μｌ／ｍｌ ジェネティシン（いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）という成分を含有する培地で行われた。
２．１．２ ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞は上記培養液を含有する培養シャーレで生長し、かつ３７℃、５％ＣＯ２を含有をするインキュベーターで培養した。電気生理実験の２４〜４８時間前に、ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞が培養シャーレに置かれた円形ガラスシートに移され、かつ以上と同様の培養液および培養条件で生長した。各円形ガラスシートにおけるＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞の密度はほとんどの細胞が独立して単体になっているようにする必要がある。
［２．２ 実験溶液］
表９に示すように、以下の溶液（Ｓｏｐｈｉｏｎから提供）は電気生理の記録に使用された。本試験に使用された試薬はＳｉｇｍａから提供された。
細胞内液と細胞外液の構成成分
［２．３ 電気生理記録システム］
本実験はマニュアルパッチクランプシステム（ＨＥＫＡ ＥＰＣ−１０シグナル増幅器およびデジタル変換システム、ドイツＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃより購入）によって全細胞電流の記録を行った。表面にＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞が生長した円形ガラスシートは倒立顕微鏡における電気生理記録槽に置かれた。記録槽内において細胞外液を続いて流した（約１ｍＬ／分）。実験過程は通常のホールセルパッチクランプ電流記録技術が使用された。特に説明しない限り、実験はいずれも通常の室温で行われた（〜２５℃）。細胞を−８０ｍＶの電圧に保持した。細胞の保持電圧を＋２０ｍＶに脱分極してｈＥＲＧカリウムチャネルを活性化し、５秒後さらに−５０ｍＶにして不活性を無くし、末尾電流が生じた。末尾電流のピーク値をｈＥＲＧ電流の大きさの数値にした。上記工程で記録されたｈＥＲＧカリウム電流が記録槽内で持続して流された細胞外液において安定したら、薬物がｈＥＲＧ電流に対する抑制作用が安定状態に達するまで合わせて被験薬物を流した。一般的に、最後の連続３つの電流記録線が重なることを安定状態の判断基準とした。安定状態に達したら、ｈＥＲＧ電流が薬物を投与する前の大きさに戻るまで細胞外液を流した。１個の細胞で１種類または複数種類の薬物を測定するか、同一の薬物の複数の濃度を測定することができるが、異なる薬物の間は細胞外液で洗浄する必要がある。使用された細胞の品質が正常であるように、シサプリド（Ｃｉｓａｐｒｉｄｅ、Ｓｉｇｍａから購入）は実験で陽性対照として使用された。
［２．４ 化合物の処理と希釈］
化合物はまずＤＭＳＯで濃度が１０ｍＭになるように溶解させた後、さらに直接細胞外液で化合物を１０００倍に希釈して最終の１０μＭ測定濃度にした。化合物測定液におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。陽性対照であるシサプリド（Ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）の測定濃度は０．１μＭであった。貯蔵液と測定溶液はいずれも化合物が完全に溶解するように通常の５〜１０分間の超音波および振とうを施した。
［２．５ データ分析］
試験データはＨＥＫＡ Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（Ｖ２ｘ７３．２）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０によって提供されたデータ解析ソフトで分析した。実験結果は表１０に示す。
本発明の代表的化合物のｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する抑制
表１０から、本発明の代表的化合物のｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する抑制が小さかったため、カリウムイオンチャネルを選択的に抑制することがわかる。
［測定例３：冷刺激痛覚過敏法ＳＮＬ］
実験動物は雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで、実験開始時の体重は１４０〜１５０ｇであった。実験用動物はいずれもＳＬＡＣ社から購入され、購入後自由摂食の形で食物と水を提供し、別々の籠で４匹／籠飼育し、動物尾部標識法によって動物を標識した。
（被験化合物および群分け）
溶媒群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）：５％ジメチルアセトアミド（国薬科技）、５％ ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｓｉｇｍａ）および９０％生理食塩水
陽性対照物：プレガバリン
被験薬物：化合物Ｚ−１６４
陽性対照物および被験薬物の溶媒成分は５％ジメチルアセトアミド、５％ ｓｏｌｕｔｏｌおよび９０％生理食塩水
陽性対照物および被験物をそれぞれ投与量３０ｍｇ／ｋｇで経口投与してから２時間後ラットの脊髄神経結紮による冷痛覚過敏を抑制したが、表１１に示す。
化合物の脊髄神経結紮ラットにおける薬物効果の測定の群分け
３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ｚ−１６４：１４８．１１ｍｇのＺ−１６４を取り、１．２３ ｍＬのジメチルアセトアミドを入れ、完全に溶解したら１．２３ ｍＬのｓｏｌｕｔｏｌを入れ、振とうして均一に混合した後９０％の生理食塩水で容量を２１．４４ ｍＬにし、十分に混合した後経口投与した。
３０ ｍｇ／ｋｇプレガバリン：１２９．４８ ｍｇのプレガバリンを取り、１．０８ ｍＬのジメチルアセトアミドを入れ、完全に溶解したら１．０８ ｍＬのｓｏｌｕｔｏｌを入れ、振とうして均一に混合した後９０％の生理食塩水で容量を２１．５８ ｍＬにし、十分に混合した後経口投与した。
（実験方法）
（１．１． 脊髄神経結紮モデル）
手術過程は無菌操作を実施した。
手術器械（ハサミ、ピンセット、メス、手術綿、縫合糸、開張器）は手術前に消毒した。
ペントバルビタールトンナトリウム（５０ ｍｇ／ｋｇ、腹腔注射）で動物を麻酔した。動物の足の指を押すことによって動物が手術前に完全に麻酔したか確認した。動物の眼部に眼用軟膏を塗ることによって動物の角膜の乾燥を防止した。
動物の下半身の手術領域の毛を剃り、ヨードフォアおよび７０％エタノールで手術領域の皮膚を３回消毒した。皮膚が乾燥したら、手術を開始した。
メスで動物の腰部の仙骨後部に縦の切り口を作り、左側の傍脊柱筋を露出させ、スプレッダー．で筋肉組織を分離して脊椎骨を露出させた。
左側の脊髄神経Ｌ５およびＬ６を分離し、６−０糸で結紮した。
傷口を縫合した。
手術器械を洗浄し、ビーズ乾熱滅菌器で滅菌した。
手術後動物を電気毛布に置き、５ｍＬの生理食塩水を皮下注射して脱水を防止した。動物が完全に目覚めた（自由に活動できるようになった）後動物を籠に戻した。
（１．２． 冷痛覚過敏の基線および群分け）
投与の２日前に、ラットに対して冷痛覚過敏の基線を測定し、ピペットで１００μｌのアセトンを動物の手術側の後ろ足の皮膚に塗った。動物の１分間内における叩打、足引っ込め、足上げ、手術側の足舐めの時間を記録した。アセトン測定は計２回行い、２回の間隔は１０分間であった。２回の時間の合計をラットの冷痛覚過敏反応時間として記録した。投与の１日前の冷痛覚過敏反応の測定結果から動物をランダムに群分けを行った。
（１．３． 冷痛覚過敏の測定）
投与の２時間後に、ピペットで１００μｌのアセトンを動物の手術側の後ろ足の指の皮膚に塗った。動物の１分間内における叩打、足引っ込め、足上げ、影響を受けた足の足舐めの時間を記録した。アセトン測定は計２回行い、２回の間隔は１０分間であった。２回の時間の合計をラットの冷痛覚過敏反応時間として記録した。
（１．４． 投与）
冷刺激痛覚の測定の２時間前に経口投与した。
（１．５． データの収集および分析）
Ｅｘｃｅｌソフトでデータを収集した。Ｐｒｉｓｍソフトでデータを分析した。
（結論）
ラットの冷痛覚過敏の測定結果（化合物Ｚ−１６４）
実験結果は図１および図２に示すように、経口投与の２時間後、本発明の化合物Ｚ−１６４は脊髄神経結紮ラットモデルではラットの脊髄神経結紮による冷痛覚過敏効果を有し、ラット体内神経痛モデルでは統計学的に有意な抑制効果を有することを示した。
図２において、化合物Ｚ−１６４の脊髄神経結紮ラットモデルにおける薬物効果は、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１で溶媒群と比べ、一元配置分散分析にダネット多重比較検定を合わせて使用した。化合物Ｚ−１６４および陽性対照物を３０ ｍｇ／ｋｇ経口投与してから２時間後、それぞれラットの脊髄神経結紮による冷痛覚過敏を抑制した。
（測定例５：代謝安定性の測定）
１．緩衝液の調製
緩衝液Ａ：１Ｌの１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｖ９００１５７−１００Ｇ）を含有する１００ｍＭのリン酸二水素カリウム溶液を調製した。
緩衝液Ｂ：１Ｌの１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭのリン酸水素二カリウム溶液を調製した。
緩衝液Ｃ：７００ｍＬの緩衝液Ｂを取り、緩衝液Ａで滴定し、ｐＨが７．４になるまで調整した。
２．被験化合物および陽性コントロール薬（ケタンセリン（Ｓｉｇｍａ Ｓ００６−１０ＭＧ））の調製
２．１ １０ｍＭ被験化合物および１０ｍＭケタンセリンを１０ｕＬずつ取り、さらに１９０ｕＬずつの純アセトニトリルを入れ、それぞれ５００ｕＭの被験化合物およびケタンセリンの溶液を調製した。
２．２ ２０ｕＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）のヒト肝臓ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｏｔ．ＮＯ．４１３３００７）保存液を取って５１３．４ｕＬの緩衝液Ｃに入れたが、湿った氷の上で操作した。０．７５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム溶液を調製した。
２．３ 上記被験化合物およびケタンセリンの溶液を１．５ｕＬずつ取り、それぞれ４９８．５ｕＬ（０．７５ｍｇ／ｍＬ）の肝臓ミクロソーム溶液に入れたが、湿った氷の上で操作した。１．５ｕＭの被験化合物混合液およびケタンセリン混合液を調製した。
２．４ 時点０、５、１５、３０、４５、６０ｍｉｎで、各ウェル３０ｕＬで、それぞれ被験化合物混合液およびケタンセリン混合液を反応プレートに分けて入れたが、湿った氷の上で操作した。
２．５ ５ｍｇの還元型補酵素ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ，１０６２１７０６００１）を量って取り、１ｍＬの緩衝液Ｃに溶解させた。６ｍＭの還元型補酵素ＩＩ溶液を調製した。還元型補酵素ＩＩ溶液を反応プレートに分けて入れた。
２．６ イミプラミンを溶解させて１０ｍＭの溶液にし、１００ｍＬのブランクのアセトニトリルを取り、１０ｕＬのイミプラミン溶液を入れた。内部標準にした。
２．７ ０ｍｉｎで、各ウェルに１３５ｕＬの内部標準を含有する氷アセトニトリル（Ｍｅｒｃｋ（Ｌｏｔ．１７７８２２９５１８））を入れ、さらに１５ｕＬの緩衝液Ｃを入れた。
２．８ 反応プレートを３７度の水浴恒温槽に入れて５ｍｉｎ予備加熱した。反応プレートにおいて、各ウェルに１５ｕＬの還元型補酵素ＩＩ溶液を入れて反応を開始させて時間の計測も始めた。５、１５、３０、４５、６０ｍｉｎの時点で、各ウェルに１３５ｕＬの内部標準を含有する氷アセトニトリルを入れて反応を終止させた。
２．９ 反応プレートをアルミニウム膜で密封し、振とう混合装置に置き、５００ｒｐｍで５ｍｉｎ処理した。さらに反応プレートを遠心装置に置き、１５ｍｉｎ、３７５０ｒｐｍで遠心した。
２．１０ サンプルを取って純水と１：１の比率で希釈し、ＬＣ／ＭＳで検出した。得られた数値から以下の公式で表７に示すような半減期およびクリアランスを算出した。
半減期：０．６９３／Ｋ（インキュベート時間と濃度対数値で描いて得られた傾き）
クリアランス：（０．６９３／半減期）×（１／タンパク質濃度（０．５ｍｇ／ｍＬ））×（スケール因子）
ここで、Ｋ値およびスケール因子は当業者が既存方法および肝臓ミクロソーム製品の説明書に記載の方法で算出するものである。
ヒト肝臓ミクロソームの代謝安定性の実験結果
表１３から、本発明の化合物が優れた代謝安定性を有することがわかるが、研究では、置換基Ｒ６の変化が代謝安定性に顕著な影響を有し、特にシクロプロピル基がメチル基になった場合、代謝安定性が顕著に低下したことが見出された（たとえばＣ１２とＺ−１７３、Ｃ１３とＺ−１６４）。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (19)

  1. 式（ＩＩ）で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
    （式中において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール基）、Ｃ６−２０アリール基、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）または−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール基）であり、
    Ｒ５は水素、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、またはハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基である。
    Ｒ６はＣ３−１０シクロアルキル基またはＣ３−８複素環基で、前記Ｃ３−８複素環基はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む。
    から選ばれる。
    Ｌ１は環における任意の異なる位置に連結し、１つの結合、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）−、−Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｙ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−またはシクロプロピリデン基である。ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基またはＣ６−２０アリール基である。ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３である。ｒ２は０または１である。
    各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１−２０アルキル基、重水素化Ｃ１−２０アルキル基またはハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基であるか、あるいは任意の２つのＲ０が単結合または−（ＣＨ２）ｐ１−で連結し、ｐは１、２または３である。
    ＡはＣ６−２０アリール基、３〜７員の単環、８〜１０員の二環、３〜７員の単環式複素環、８〜１０員の二環式複素環、５または６員の単環式ヘテロアリール環、８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、ベンゼン縮合の３〜７員の単環、ベンゼン縮合の３〜７員の単環式複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール環と３〜７員の単環との縮合環、５〜６員の単環式ヘテロアリール環と３〜７員の単環式複素環との縮合環である。
    ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、３〜７員の単環、８〜１０員の二環、３〜７員の単環式複素環、８〜１０員の二環式複素環、５または６員の単環式ヘテロアリール環、８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、ベンゼン縮合の３〜７員の単環、ベンゼン縮合の３〜７員の単環式複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール環との３〜７員の単環の縮合環、または５〜６員の単環式ヘテロアリール環と３〜７員の単環式複素環の縮合環は、置換のものまたは無置換のもので、かつ前記の置換とは基における１〜５個の水素がハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ６−２０アリール基、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン置換されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルキニル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキルアミノ基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキルアミノ基、チオール、３員〜２０員のヘテロシクロアルキル基、３員〜２０員のヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキルチオ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルチオ基、３員〜２０員のヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール基）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール基）からなる群から選ばれる置換基で置換されることをいう。Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基またはＣ６−２０アリール基である。）
  2. 前記Ｒ６はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基またはＣ１−２０アルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  4. Ｒ２およびＲ４は水素で、かつＲ１、Ｒ３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基またはＣ１−２０アルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  5. Ｒ５は水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  6. ＡはＣ６−２０アリール基または５もしくは６員の単環式ヘテロアリール環で、前記のアリール基あるいは５または６員の単環式ヘテロアリール環は置換のものまたは無置換のもので、かつ前記の置換とは基における１〜５個の水素がハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、ハロゲン置換されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、およびＣ３−２０シクロアルキルオキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  7. 前記Ａでは、前記Ｃ６−２０アリール基はフェニル基で、前記５または６員の単環式ヘテロアリール環はピリジル基であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  8. 前記フェニル基は
    で、ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ６−２０アリール基、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルキニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール基）、−ＣＯ−（Ｃ１−２０アルキル基）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール基）で、かつ／または、
    前記ピリジル基が、
    で、ここで、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１２、Ｒ３２、Ｒ４２、Ｒ５２、Ｒ１３、Ｒ２３、Ｒ４３、Ｒ５３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ６−２０アリール基、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されたＣ３−２０シクロアルキルオキシ基、Ｃ２−２０アルケニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルケニル基、Ｃ２−２０アルキニル基、ハロゲン化されたＣ２−２０アルキニル基、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）、−ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−２０アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−２０アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ６−２０アリール）、−ＣＯ−（Ｃ１−２０アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ６−２０アリール）で、Ｒａ、Ｒｂは上記定義の通りである、ことを特徴とする、請求項７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  9. Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基であることを特徴とする請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  10. Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ１２、Ｒ３２、Ｒ４２、Ｒ５２、Ｒ１３、Ｒ２３、Ｒ４３、Ｒ５３は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルキル基、ハロゲン化されたＣ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ３−２０シクロアルキル基、Ｃ３−２０シクロアルキルオキシ基であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  11. Ｌ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１、ｒ３はそれぞれ独立に０、１、２または３で、ｒ２は０または１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  12. ｒ２は０であることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  13. 各Ｒ０はそれぞれ独立に水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  14. は
    から選ばれ、
    Ｌ１は１つの結合、または−（ＣＲｙＲｘ）ｒ１（Ｏ）ｒ２（ＣＲｙＲｘ）ｒ３−で、ここで、Ｒｙ、Ｒｘはそれぞれ独立に水素で、ｒ１は０で、ｒ３は１で、ｒ２は０で、各Ｒ０は同じか異なり、それぞれ独立に水素であることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ。
  15. からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグ。
  16. からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグ。
  17. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、薬物組成物。
  18. 疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器系疾患、精神疾患またはその組み合わせから選ばれる疾患または病症を治療する薬物の調製における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体もしくはプロドラッグ、又は請求項１７に記載の薬物組成物の使用。
  19. 哺乳動物の疾患または病症を治療する方法であって、必要な対象に、有効量の、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体またはプロドラッグ、又は請求項１７に記載の薬物組成物、を投与することを含む、方法。
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