JP2019502670A - 癌の治療のための新規抗体 - Google Patents
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Abstract
本明細書において、EMP2を発現または過剰発現する癌の治療及び診断に有用な新規抗EMP2抗体が提供される。1つの態様では、本明細書において、上皮膜タンパク質2(EMP2)に結合し、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、単離抗体が提供される。重鎖可変領域は、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含み、軽鎖可変領域は、3つの軽鎖可変領域(LCDR)を含む。いくつかの実施形態では、HCDR1の配列は、配列番号11であり、HCDR2の配列は、配列番号12であり、HCDR3の配列は、配列番号13であり、LCDR1の配列は、配列番号14であり、LCDR2の配列は、配列番号15であり、LCDR3の配列は、配列番号16である。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法119条(e)の下、全ての目的についてその全体において参照により本明細書に組み込まれる、2015年12月4日に出願された米国仮出願第62/263,561号の利益を主張する。
本願は、米国特許法119条(e)の下、全ての目的についてその全体において参照により本明細書に組み込まれる、2015年12月4日に出願された米国仮出願第62/263,561号の利益を主張する。
政府の権利
本発明は、国立衛生研究所により付与された、CA163971の政府支援で創案された。政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所により付与された、CA163971の政府支援で創案された。政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、抗EMP2抗体、それらの薬学的組成物、ならびに、トリプルネガティブ乳癌及び子宮内膜癌のような、EMP2を発現する癌の検出及び治療におけるそれらの使用方法に関する。
上皮膜タンパク質−2(EMP2)は、テトラスパンタンパク質の増殖停止特異的−3/末梢性ミエリンタンパク質−22(GAS3/PMP22)ファミリーのメンバーである。他の4回膜貫通ファミリー、コネクシン、及びテトラスパニンは、ギャップ結合、細胞間認識プロセス、及び細胞内輸送において役割を果たす。GAS3/PMP22ファミリーについては、あまり知られていない。入手可能な情報は、主に、様々な疾患におけるそれらの潜在的役割に関する。例えば、原型GAS3ファミリーメンバーPMP22における変異は、神経変性疾患(すなわち、デジェリン・ソッタス症候群及びシャルコー・マリー・トゥース症候群)を引き起こすことが見出された。EMP2は、B細胞腫瘍進行及びストレス誘導性アポトーシスにおいても関係している。
EMP2は、肺、目、及び尿生殖路の上皮細胞において高レベルで発現する。いくつかのテトラスパンタンパク質(CD9、CD81、PMP22)と同様に、ネズミ線維芽細胞中のEMP2は、脂質ラフトドメインに局在化する。EMP2は、特定のインテグリン、GPI結合タンパク質、及びMHCクラスI分子の細胞表面輸送及び機能を制御し、カベオリン発現を相互調整する。Claas et al.,J Biol Chem 276:7974−84(2001)、Hasse et al.,J Neurosci Res 69:227−32(2002)、Wadehra et al.,Exp Mol Pathol 74:106−12(2003)、Wadehra et al.,Mol Biol Cell 15:2073−2083(2004)、Wadehra et al.,J Biol Chem 277:41094−41100(2002)、及びWadehra et al.,Clin Immunol 107:129−136(2003)を参照されたい。
子宮内膜癌(EC)は、最も一般的な婦人科悪性腫瘍である。米国では、ECの死亡率は過去20年で2倍となり、現在女性が生涯の間にECを発症する確率は約3%である(Silverberg et al.,World Health Organization Classification of Tumors:Tumors of the Breast and Female Genital Tract,Lyon:IARC Press,p.221−57(2003)、Sorosky JI,Obstet Gynecol 111:436−47(2008))。ECは、組織学、臨床的挙動、及び疫学に基づき、2つの主要なサブグループに分類される。より一般的なタイプIは、エストロゲン優位性及び前悪性子宮内膜増殖症と関連付けられる(Hecht et al.,J Clin Oncol 24:4783−91(2006)、Sherman,Mod Pathol 13:295−308(2000))。タイプIIは、非ホルモン性リスク因子により媒介され、侵襲性臨床経過を伴う高グレードまたは高リスクの組織構造を有することが多い(Hecht et al.,J Clin Oncol 24:4783−91(2006))。ECの発生率は一般的には年齢と共に増加し、新規症例の75〜80%は閉経後の女性において発生する(Creasman,Semin Oncol 24:S1−140−S1−50(1997))。
1つの有望なバイオマーカーは、EMP2であるように思われる。EMP2発現は、EMP2腫瘍症と関連付けられる(Wadehra et al.,Cancer 107:90−8(2006))。子宮内膜癌において、EMP2は、臨床転帰不良を伴う腫瘍についての独立した予後指標である。EMP2陽性腫瘍は、EMP2陰性腫瘍と比較して、顕著に大きな子宮筋層侵襲性、高い臨床状態、外科的切除後の再発または持続性疾患、及び早期死亡率を有していた。EMP2発現は、エストロゲン受容体及びプロゲステロン受容体のような他の既知のバイオマーカーから独立し(Wadehra et al.,Cancer 107:90−8(2006))、EMP2は、ホルモンまたは化学療法に応答しない患者のための特有のバイオマーカーを表す。また、EMP2発現レベルは、増殖期子宮内膜の増加する前悪性度と正に相関する。すなわち、正常な増殖期または静止期閉経前子宮内膜における最小発現、及び増殖期子宮内膜不調、子宮内膜増殖症、及び子宮内膜癌腫を有する患者における増加する発現を伴う、段階的な子宮内膜EMP2発現がある。
乳癌は、依然として世界中の女性の間で最も一般的な悪性腫瘍のままである。乳癌は、幅広い臨床的挙動、予後、及び組織構造を示す、不均一な疾患である(Tavassoli F,Devilee P,editors.(2003)WHO Classification of Tumors.Pathology & Genetics:Tumors of the breast and female genital organs.Lyon(France):IARC Pres)。乳癌は、***組織管及び小葉系列の細胞の異常な増殖であり、癌が管または小葉で発症したか、細胞が管または小葉を通って侵襲(増殖または拡散)しているか、及び顕微鏡下での細胞の外観(組織の組織構造)により分類される。単一の***腫瘍が侵襲性及び非侵襲性癌の混合物を有するのは珍しいことではない。
乳癌の分子分類は、しばしば「固有」サブタイプと呼ばれる、臨床的及び生物学的意味を有する、固有ルミナールサブタイプ、(HER2+またはER−/HER2+サブタイプとも称される)固有HER2富化サブタイプ、及び固有基底様乳癌(BLBC)サブタイプを含む、具体的なサブタイプを特定した。(Perou et al.2000)。固有サブタイプの特定は、典型的には、(1)組織病理学的検出、(2)エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、及びヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)発現状態、ならびに(3)特徴的な細胞マーカーの検出を含む、方法の組み合わせにより達成されている。
正常な乳腺中の基底上皮細胞に特徴的な遺伝子を発現する基底様乳癌(BLBC)は、全ての乳癌の最大15%〜25%を構成し(Kreike et al.2007)、全ての乳癌タイプのうちの最悪の予後と関連付けられる。BLBCは、エストロゲン受容体(ER−)、プロゲステロン受容体(PR−)、及びヒト上皮増殖因子受容体2(HER2−)を過小発現し、いわゆる「トリプルネガティブ」(ER−/PR−/HER2−)乳癌の60%〜90%を包含する。ほとんどの基底様乳癌は、ER、PR、及びHER2の発現状態に基づき、トリプルネガティブと称されることが多いが、全ての基底様乳癌がトリプルネガティブというわけではない。
EMP2は、トリプルネガティブ乳癌において過剰発現する。EMP2は、増殖停止特異的−3(GAS3)ファミリーに属するテトラスパンタンパク質である。機能的には、EMP2は、インテグリンαvβ3及び焦点接着キナーゼ(FAK)両方の局在化及び活性と関連し、これらを調節する。EMP2(配列番号1)は、肺、目、及び尿生殖路の上皮細胞において高レベルで発現する。いくつかのテトラスパンタンパク質(CD9、CD81、PMP22)と同様に、ネズミ線維芽細胞中のEMP2は、脂質ラフトドメインに局在化する。EMP2は、特定のインテグリン、GPI結合タンパク質、及びMHCクラスI分子の細胞表面輸送及び機能を制御し、カベオリン発現を相互調整する。Claas et al.,J Biol Chem 276:7974−84(2001)、Hasse et al.,J Neurosci Res 69:227−32(2002)、Wadehra et al.,Exp Mol Pathol 74:106−12(2003)、Wadehra et al.,Mol Biol Cell 15:2073−2083(2004)、Wadehra et al.,J Biol Chem 277:41094−41100(2002)、及びWadehra et al.,Clin Immunol 107:129−136(2003)を参照されたい。
配列番号1(アクセッションP5485I)MLVLLAFIIA FHITSAALLF IATVDNAWWV GDEFFADVWR ICTNNTNCTV INDSFQEYST LQAVQATMIL STILCCIAFF IFVLQLFRLK QGERFVLTSI IQLMSCLCVM IAASIYTDRR EDIHDKNAKF YPVTREGSYG YSYILAWVAF ACTFISGMMY LILRKRK
EMP2は、ゴルジ後エンドソーム区間から適切な形質膜位置への分子の移動を促進することにより、様々なタンパク質及び糖脂質の輸送を調整すると思われる。具体的には、EMP2は、選択分子の糖脂質富化脂質ラフト微小ドメイン(GEM)への適切な輸送を促進すると考えられている(Wadehra et al.,Mol Biol Cell 15:2073−83(2004))。GEMは、効率的なシグナル伝達にとって重要なシャペロン、レセプトソーム、及びタンパク質複合体と関連付けられることが多いコレステロールに富んだ微小ドメインである(Leitinger et al.,J Cell Sci 115:963−72(2002)、Moffett et al.,J Biol Chem 275:2191−8(2000))。また、GEMは、ゴルジ装置から形質膜までのタンパク質の正確な選別に関与している(Abrami et al.,J Biol Chem 276:30729−36(2001)、Galbiati et al.,Cell 106:403−11(2001)、Gruenberg et al.,Curr Opin Cell Biol 7:552−63(1995))。この点において、EMP2発現レベルの調節または形質膜上のその位置は、インテグリン、焦点接着キナーゼ、クラスI主要組織適合性分子、ならびにCD54及びGPI結合タンパク質のような他の免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーを含む、いくつかのクラスの分子の表面レパートリーを変更させる(Wadehra et al.,Dev Biol 287:336−45(2005)、Wadehra et al.,Clinical Immunology 107:129−36(2003)、Morales et al.,Invest Opthalmol Vis Sci(2008))。
EMP2発現は、EMP2腫瘍症と関連付けられる(Wadehra et al.,Cancer 107:90−8(2006))。子宮内膜癌において、例えば、EMP2は、臨床転帰不良を伴う腫瘍についての独立した予後指標である。EMP2陽性腫瘍は、EMP2陰性腫瘍と比較して、顕著に大きな子宮筋層侵襲性、高い臨床状態、外科的切除後の再発または持続性疾患、及び早期死亡率を有していた。
EMP2を、トリプルネガティブ乳癌及び子宮内膜癌のような、EMP2を発現または過剰発現する癌の治療において標的として使用することができることは、以前に示されている。上述されるように、こうしたEMP2発現癌の予防、治療、及び調節において有用な他の新規方法及び組成物の大きなニーズが残っている。したがって、本明細書において、これら及び他のニーズを満たすための新規組成物及び方法が提供される。
本明細書において、EMP2を発現または過剰発現する癌の治療及び診断に有用な新規抗EMP2抗体が提供される。
1つの態様では、本明細書において、上皮膜タンパク質2(EMP2)に結合し、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、単離抗体が提供される。重鎖可変領域は、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含み、軽鎖可変領域は、3つの軽鎖可変領域(LCDR)を含む。いくつかの実施形態では、HCDR1の配列は、配列番号11であり、HCDR2の配列は、配列番号12であり、HCDR3の配列は、配列番号13であり、LCDR1の配列は、配列番号14であり、LCDR2の配列は、配列番号15であり、LCDR3の配列は、配列番号16である。
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号3と90%の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号4または配列番号5と90%の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、抗体は、配列番号3に従ったアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号4に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号7に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号3に従ったアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号8に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
例示的な実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、ヒト抗体、ダイアボディ、ミニボディ、もしくはトリアボディ、キメラ抗体、または組換え抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、scFv、ミニボディ、ダイアボディ、またはトリアボディ形式である。特定の実施形態では、当該抗体は、細胞毒性剤または標識と複合される。
別の態様では、本明細書において、本明細書で提供される当該抗体のいずれか1つ及び生理学的に許容される担体を含む、薬学的組成物が提供される。
別の態様では、本明細書において、患者における癌の治療または再発率の低減方法が提供される。方法は、患者に、有効量の、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗EMP2抗体を投与することを含む。重鎖可変領域は、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含み、軽鎖可変領域は、3つの軽鎖可変領域(LCDR)を含む。例示的な実施形態では、HCDR1の配列は、配列番号11であり、HCDR2の配列は、配列番号12であり、HCDR3の配列は、配列番号13であり、LCDR1の配列は、配列番号14であり、LCDR2の配列は、配列番号15であり、LCDR3の配列は、配列番号16である。
特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号3と90%の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号4または配列番号5と90%の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号3に従ったアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号4に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号7に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号4に従ったアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号5に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号8に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
特定の実施形態では、方法は、投与ステップの前に、EMP2ならびにCD44、CD133 ABCG2、及びALDHからなる群から選択される1つ以上のマーカーを発現する患者における癌幹細胞を検出するステップを含む。
当該方法のいくつかの実施形態では、抗体は、生理学的に許容される担体または薬学的に許容される担体をさらに含む。
特定の実施形態では、方法は、患者に、有効量の、少なくとも1つの追加の抗癌剤を投与することを含む。例示的な実施形態では、少なくとも1つの追加の抗癌剤は、白金系化学療法薬、タキサン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗EGFR抗体、抗ErbB2抗体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
特定の実施形態では、少なくとも1つの追加の抗癌剤は、VEGF阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、VEGF阻害剤は、抗VEGF抗体を含む。特定の実施形態では、抗VEGF抗体は、ベバシズマブである。
特定の実施形態では、少なくとも1つの追加の抗癌剤は、EGFR阻害剤を含む。特定の実施形態では、EGFR阻害剤は、抗EGFR抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗EGFR抗体は、セツキシマブを含む。例示的な実施形態では、抗EGFR抗体は、マツズマブ、パニツムマブ、及びニモツズマブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、EGFR阻害剤は、EGFRシグナル伝達の低分子阻害剤である。特定の実施形態では、EGFRシグナル伝達の低分子阻害剤は、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、エルロチニブHCL、PKI−166、PD158780、及びAG1478からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、当該抗体は、エフェクター部分と複合される。特定の実施形態では、エフェクター部分は、毒剤である。いくつかの実施形態では、毒剤は、例えば、リシンである。
当該方法の特定の実施形態では、治療は、癌の侵襲性を遮断することを含む。
いくつかの実施形態では、当該抗体は、癌のためのワクチン療法において使用される。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトまたは哺乳動物である。
当該方法のいくつかの実施形態では、癌は、乳癌である。当該方法の特定の実施形態では、癌は、脳癌、結腸癌、黒色腫、白血病(例えば、AML)、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、及び胃癌を含む群から選択される癌である。
当該方法のいくつかの実施形態では、方法は、コンパニオン診断薬を含む。特定の実施形態では、コンパニオン診断薬は、抗EMP2抗体を含む。
別の態様では、本明細書において、癌幹細胞を検出する方法であって、癌を有するか、またはその疑いがあるヒトに由来する生体試料を得ることと、発現EMP2を検出することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、CD44、CD133、ABCG2、及びALDHからなる群から選択される1つ以上のマーカーの発現を検出することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、検出は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗EMP2抗体を使用して行われる。重鎖可変領域は、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含み、軽鎖可変領域は、3つの軽鎖可変領域(LCDR)を含み、HCDR1の配列は、配列番号11であり、HCDR2の配列は、配列番号12であり、HCDR3の配列は、配列番号13であり、LCDR1の配列は、配列番号14であり、LCDR2の配列は、配列番号15であり、LCDR3の配列は、配列番号16である。
検出方法の特定の実施形態では、ヒトは、癌を有するか、またはその疑いがある。特定の実施形態では、癌は、乳癌である。例示的な実施形態では、ヒトは、トリプルネガティブ乳癌を有するか、またはその疑いがある。他の実施形態では、ヒトは、子宮内膜癌を有するか、またはその疑いがある。
序論
以前に、ヒト子宮内膜腺癌細胞株の抗EMP2ダイアボディでの処理は、インビトロで顕著な細胞死及びカスパーゼ3開裂を誘発することが見出されたと示されている。例えば、米国特許公開第2010/0272732号を参照されたい。これらの応答は、細胞EMP2発現と相関し、(EMP2発現を生理学的に誘発する)プロゲステロンにより増強された。インビボでは、HEC−1A細胞株の皮下ヒト異種移植片の抗EMP2ダイアボディでの処理は、腫瘍増殖を抑制し、顕著な異種移植片の細胞死を誘発した。EMP2の標的化が乳癌の治療において治療戦略をもたらし得ることも以前に報告されている。例えば、その全体で参照により組み込まれる、米国特許公開第2010/0272732号を参照されたい。したがって、本明細書において、新規抗EMP2抗体、それらの薬学的組成物、ならびにこうした新規抗EMP2抗体を使用する、子宮内膜癌及び乳癌のような、癌の治療及び診断の方法が提供される。本明細書で提供される抗体は、既存の抗EMP2抗体と比較して、少なくとも同等の安定性を示しながら、こうした既存の抗EMP2抗体と比較して、EMP2の第2の細胞外ループへの増加した結合親和性を示す。
以前に、ヒト子宮内膜腺癌細胞株の抗EMP2ダイアボディでの処理は、インビトロで顕著な細胞死及びカスパーゼ3開裂を誘発することが見出されたと示されている。例えば、米国特許公開第2010/0272732号を参照されたい。これらの応答は、細胞EMP2発現と相関し、(EMP2発現を生理学的に誘発する)プロゲステロンにより増強された。インビボでは、HEC−1A細胞株の皮下ヒト異種移植片の抗EMP2ダイアボディでの処理は、腫瘍増殖を抑制し、顕著な異種移植片の細胞死を誘発した。EMP2の標的化が乳癌の治療において治療戦略をもたらし得ることも以前に報告されている。例えば、その全体で参照により組み込まれる、米国特許公開第2010/0272732号を参照されたい。したがって、本明細書において、新規抗EMP2抗体、それらの薬学的組成物、ならびにこうした新規抗EMP2抗体を使用する、子宮内膜癌及び乳癌のような、癌の治療及び診断の方法が提供される。本明細書で提供される抗体は、既存の抗EMP2抗体と比較して、少なくとも同等の安定性を示しながら、こうした既存の抗EMP2抗体と比較して、EMP2の第2の細胞外ループへの増加した結合親和性を示す。
したがって、その第1の態様では、本明細書において、癌(例えば、子宮内膜癌及び乳癌)を治療する新規抗EMP2抗体及び方法が提供される。別の態様では、本発明は、こうした癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌及び子宮内膜癌)を検出する新規抗EMP2抗体の組成物及び方法を提供する。別の態様では、本発明は、1つ以上の追加の療法との共投与の抗EMP2抗体の組成物及び方法を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書に記載される方法及び抗体との使用のためのコンパニオン診断方法及び生成物を提供する。
抗体
本発明において用途を見出す抗体は、従来の抗体、ならびに抗体誘導体、断片、及び模倣体のような、多数の形式をとることができる。特定の実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む抗EMP2抗体である。いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、本明細書に記載される重鎖可変ドメインのいずれかを含み、軽鎖可変ドメインは、本明細書に記載される軽鎖可変ドメインのいずれかを含む。特定の実施形態では、抗EMP2抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、本明細書に記載される重鎖のいずれかであり、軽鎖は、本明細書に記載されるいずれかの軽鎖である。
本発明において用途を見出す抗体は、従来の抗体、ならびに抗体誘導体、断片、及び模倣体のような、多数の形式をとることができる。特定の実施形態では、抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む抗EMP2抗体である。いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、本明細書に記載される重鎖可変ドメインのいずれかを含み、軽鎖可変ドメインは、本明細書に記載される軽鎖可変ドメインのいずれかを含む。特定の実施形態では、抗EMP2抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、本明細書に記載される重鎖のいずれかであり、軽鎖は、本明細書に記載されるいずれかの軽鎖である。
従来の抗体構造単位は、典型的にはテトラマーを含む。各テトラマーは、典型的にはポリペプチド鎖の2つの同一対からなり、各対は、(典型的には約25kDaの分子量を有する)1つの「軽」及び(典型的には約50〜70kDaの分子量を有する)1つの「重」鎖を有する。ヒト軽鎖は、κ及びλ軽鎖として分類される。重鎖は、μ、δ、γ、α、またはεとして分類され、抗体のアイソタイプを、それぞれ、IgM、IgD、IgG、IgA、及びIgEとして定義する。IgGは、これらに限定されないが、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4を含む、いくつかのサブクラスを有する。IgMは、これらに限定されないが、IgM1及びIgM2を含む、サブクラスを有する。よって、本明細書で使用される「アイソタイプ」とは、それらの定常領域の化学的及び抗原的特徴により定義される免疫グロブリンのサブクラスのいずれかを意味する。既知のヒト免疫グロブリンアイソタイプは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM1、IgM2、IgD、及びIgEである。治療抗体は、アイソタイプ及び/またはサブクラスのハイブリッドも含むことができると理解されたい。
各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識に寄与する約100〜110以上のアミノ酸の可変領域を含む。可変領域では、重鎖及び軽鎖のVドメインの各々について、3つのループが集合して抗原結合部位を形成する。ループの各々は相補性決定領域と称され(以降「CDR」と称され)、アミノ酸配列中の変化が最も顕著である。「可変」とは、可変領域の特定のセグメントが抗体間で配列が広範囲にわたって異なるという事実を指す。可変領域内の可変性は、均一に分布していない。代わりに、V領域は、各々9〜15のアミノ酸長以上である「超可変領域」と呼ばれる極度の可変性のより短い領域により分離される15〜30のアミノ酸のフレームワーク領域(FR)と呼ばれる相対的に不変の範囲からなる。
各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端まで次の順:FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4で配置される、3つの超可変領域(「相補性決定領域」、「CDR」)及び4つのFRからなる。
超可変領域は、一般的には、軽鎖可変領域中の約アミノ酸残基24〜34(LCDR1、「L」は軽鎖を示す)、50〜56(LCDR2)、及び89〜97(LCDR3)、ならびに重鎖可変領域中の約31〜35B(HCDR1、「H」は重鎖を示す)、50〜65(HCDR2)、及び95〜102(HCDR3)辺りからのアミノ酸残基、Kabat et al.,SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST,5thEd.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)ならびに/または超可変ループを形成する残基(例えば、軽鎖可変領域中の残基26〜32(LCDR1)、50〜52(LCDR2)、及び91〜96(LCDR3)、ならびに重鎖可変領域中の26〜32(HCDR1)、53〜55(HCDR2)、及び96〜101(HCDR3))、Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987)を包含する。本発明の具体的なCDRを下に記載する。
本明細書を通して、可変ドメイン中の残基(おおよそ、軽鎖可変領域の残基1〜107及び重鎖可変領域の残基1〜113)に言及する際は、Kabatナンバリングシステムが一般的には使用される(例えば、Kabat et al.,上記(1991))。
CDRは、抗体の抗原結合、またはより具体的には、エピトープ結合部位の形成に寄与する。「エピトープ」とは、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特異的な抗原結合部位と相互作用する決定因子を指す。エピトープは、アミノ酸または糖側鎖のような分子の分類であり、通常は特異的な構造特徴、及び特異的な電荷特徴を有する。単一抗原は、2つ以上のエピトープを有し得る。例えば、本明細書に記載されるように、抗体は、EMP2の推定第2の細胞外ドメイン中のエピトープに結合する。
エピトープは、(エピトープの免疫優性成分とも呼ばれる)結合に直接関与しているアミノ酸残基、及び特異的抗原結合ペプチドにより効果的に遮断されるアミノ酸残基のような、結合に直接関与していない他のアミノ酸残基を含み得、換言すると、アミノ酸残基は、特異的抗原結合ペプチドのフットプリント内にある。
いくつかの実施形態では、エピトープは、配列番号2から誘導され、配列番号2は、EDIHDKNAKFYPVTREGSYGであり、ヒトEMP2の第2の細胞外ループからの20マーポリペプチド配列を表す。
免疫グロブリンのIgGサブクラスでは、重鎖中にいくつかの免疫グロブリンドメインがある。本明細書における「免疫グロブリン(Ig)ドメイン」とは、別個の三次構造を有する免疫グロブリンの領域を意味する。本発明において興味深いのは、定常重(CH)ドメイン及びヒンジドメインを含む、重鎖ドメインである。IgG抗体の文脈では、IgGアイソタイプは各々3つのCH領域を有する。したがって、IgGの文脈における「CH」ドメインは次の通りである。「CH1」とは、KabatのようなEUインデックスに従った118〜220位を指す。「CH2」とは、KabatのようなEUインデックスに従った237〜340位を指し、「CH3」とは、KabatのようなEUインデックスに従った341〜447位を指す。
重鎖のIgドメインの別のタイプは、ヒンジ領域である。本明細書における「ヒンジ」または「ヒンジ領域」または「抗体ヒンジ領域」または「免疫グロブリンヒンジ領域」とは、抗体の第1と第2の定常ドメインの間のアミノ酸を含む柔軟性ポリペプチドを意味する。構造的には、IgG CH1ドメインはEU220位で終わり、IgG CH2ドメインは残基EU237位で始まる。よってIgGについて、抗体ヒンジは、本明細書において、221(IgG1中のD221)〜236(IgG1中のG236)位を含むと定義され、ナンバリングはKabatのようなEUインデックスに従う。いくつかの実施形態では、例えば、Fc領域の文脈において、下方ヒンジが含まれ、「下方ヒンジ」とは一般的には226または230位を指す。
本発明において興味深いのは、Fc領域である。本明細書で使用される「Fc」または「Fc領域」または「Fcドメイン」とは、第1の定常領域免疫グロブリンドメイン及びいくつかの場合でヒンジの一部を除く、抗体の定常領域を含むポリペプチドを意味する。よってFcとは、IgA、IgD、及びIgGの最後の2つの定常領域免疫グロブリンドメイン、IgE及びIgMの最後の3つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびにこれらのドメインに対してN末端の柔軟性ヒンジを指す。IgA及びIgMについて、FcはJ鎖を含み得る。IgGについて、Fcドメインは、免疫グロブリンドメインCγ2及びCγ3(Cγ2及びCγ3)ならびにCγ1(Cγ1)とCγ2(Cγ2)との間の下方ヒンジ領域を含む。Fc領域の境界は変化し得るが、ヒトIgG重鎖Fc領域は、通常は、そのカルボキシル末端に対する残基C226またはP230を含むと定義され、ナンバリングはKabatのようなEUインデックスに従う。いくつかの実施形態では、下でさらに十分に説明するように、例えば、1つ以上のFCγR受容体またはFCRn受容体への結合を変更するために、FC領域にはアミノ酸修飾が行われる。
いくつかの実施形態では、抗体は、全長である。本明細書における「全長抗体」とは、本明細書で概説されるような1つ以上の修飾を含む、可変及び定常領域を含む、抗体の天然生物学的形態を構成する構造を意味する。
あるいは、抗体は、これらに限定されないが、それぞれ、抗体断片、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、(本明細書では「抗体模倣体」と称されることもある)合成抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、(「抗体複合体」と称されることもある)抗体融合体、及び各々の断片を含む、様々な構造であり得る。依然として依存する構造
1つの実施形態では、抗体は、抗体断片である。具体的な抗体断片としては、これらに限定されないが、(i)VL、VH、CL、及びCH1ドメインからなるFab断片、(ii)VH及びCH1ドメインからなるFd断片、(iii)単一抗体のVL及びVHドメインからなるFv断片、(iv)単一可変からなるdAb断片(参照により完全に組み込まれる、Ward et al.,1989,Nature 341:544−546)、(v)単離CDR領域、(vi)F(ab’)2断片、2つの連結したFab断片を含む二価断片、(vii)VHドメイン及びVLドメインが、2つのドメインが会合して抗原結合部位を形成することを可能にするペプチドリンカーにより連結される、一本鎖Fv分子(scFv)(参照により完全に組み込まれる、Bird et al.,1988,Science 242:423−426,Huston et al.,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:5879−5883)、(viii)二重特異性一本鎖Fv(これによって参照により組み込まれる、WO03/11161)、ならびに(ix)「ダイアボディ」または「トリアボディ」、遺伝子融合により構成される多価または多重特異性断片(全て参照により完全に組み込まれる、Tomlinson et.al.,2000,Methods Enzymol.326:461−479、WO94/13804、Holliger et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:6444−6448)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗体は、異なる種からの混合物、例えば、キメラ抗体及び/またはヒト化抗体であり得る。すなわち、本発明では、CDRセットは、本明細書で配列により具体的に記載されるもの以外のフレームワーク及び定常領域で使用することができる。
一般に、「キメラ抗体」及び「ヒト化抗体」の両方は、2つ以上の種からの領域を組み合わせる抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は、従来より、マウス(またはいくつかの場合ではラット)からの可変領域及びヒトからの定常領域を含む。「ヒト化抗体」とは、一般的には、可変ドメインフレームワーク領域をヒト抗体中で見られる配列で交換した非ヒト抗体を指す。一般的には、ヒト化抗体では、全抗体は、CDRを除き、ヒト由来のポリヌクレオチドによりコード化されるか、またはこうした抗体とそのCDR内を除き同一である。その一部または全部が非ヒト生物由来の核酸によりコード化されるCDRは、ヒト抗体可変領域のβシートフレームワークへ移植され、抗体が形成され、その特異性は移植されたCDRにより決定される。こうした抗体の形成については、例えば、全て参照により完全に組み込まれる、WO92/11018、Jones,1986,Nature 321:522−525、Verhoeyen et al.,1988,Science 239:1534−1536に記載されている。初期移植構成物において失われた親和性を回復するには、対応するドナー残基への選択されたアクセプターフレームワーク残基の「復帰突然変異」が必要となることが多い(全て参照により完全に組み込まれる、US5530101、US5585089、US5693761、US5693762、US6180370、US5859205、US5821337、US6054297、US6407213)。ヒト化抗体は、最適にはまた、典型的にはヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分を含み、よって典型的にはヒトFc領域を含むであろう。ヒト化抗体はまた、遺伝子操作された免疫系を有するマウスを使用して産生することができる。参照により完全に組み込まれる、Roque et al.,2004,Biotechnol.Prog.20:639−654。非ヒト抗体をヒト化及び再構成するための様々な技法及び方法は、当該技術分野において周知である(全て参照により完全に組み込まれる、Tsurushita & Vasquez,2004,Humanization of Monoclonal Antibodies,Molecular Biology of B Cells,533−545,Elsevier Science(USA)、及びその中で引用される参考文献参照)。ヒト化方法としては、これらに限定されないが、全て参照により完全に組み込まれる、Jones et al.,1986,Nature 321:522−525、Riechmann et al.,1988,Nature 332:323−329、Verhoeyen et al.,1988,Science,239:1534−1536、Queen et al.,1989,Proc Natl Acad Sci,USA 86:10029−33、He et al.,1998,J.Immunol.160:1029−1035、Carter et al.,1992,Proc Natl Acad Sci USA 89:4285−9,Presta et al.,1997,Cancer Res.57(20):4593−9、Gorman et al.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4181−4185、O’Connor et al.,1998,Protein Eng 11:321−8に記載される方法が挙げられる。非ヒト抗体可変領域の免疫原性を低減するヒト化または他の方法は、例えば、参照により完全に組み込まれる、Roguska et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:969−973に記載されるような、再表面加工方法を含み得る。1つの実施形態では、親抗体は、当該技術分野において知られているように、親和性成熟が行われている。ヒト化及び親和性成熟には、例えば、USSN11/004,590に記載されるような、構造ベースの方法が使用され得る。抗体可変領域のヒト化及び/または親和性成熟には、これらに限定されないが、全て参照により完全に組み込まれる、Wu et al.,1999,J.Mol.Biol.294:151−162、Baca et al.,1997,J.Biol.Chem.272(16):10678−10684、Rosok et al.,1996,J.Biol.Chem.271(37):22611−22618、Rader et al.,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:8910−8915、Krauss et al.,2003,Protein Engineering 16(10):753−759に記載される方法を含む、選択ベースの方法が使用され得る。これらに限定されないが、全て参照により完全に組み込まれる、USSN09/810,510、Tan et al.,2002,J.Immunol.169:1119−1125、De Pascalis et al.,2002,J.Immunol.169:3076−3084に記載される方法を含む、他のヒト化方法は、CDRの一部のみの移植を含み得る。
1つの実施形態では、本発明の抗体は、多重特異性抗体、及び特に二重特異性抗体であり得る。これらは、2つ(以上)の異なる抗原、または同じ抗原上の異なるエピトープに結合する抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、ダイアボディである。
1つの実施形態では、抗体はミニボディである。ミニボディとは、CH3ドメインに結合したscFvを含む最小化された抗体様タンパク質である。参照により完全に組み込まれる、Hu et al.,1996,Cancer Res.56:3055−3061。いくつかの場合、scFvは、Fc領域に結合することができ、一部または全ヒンジ領域を含み得る。
本明細書に記載される抗体は、単離または組換えであり得る。「単離抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的には含まない抗体を指す。例えば、EMP2に特異的に結合する単離抗体は、EMP2以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的には含まない。
ヒトEMP2またはネズミEMP2のエピトープ、アイソフォーム、またはバリアントに特異的に結合する単離抗体は、しかしながら、例えば、EMP2種相同体のような、他の種からの、他の関連抗原との相互反応性を有し得る。また、単離抗体は、他の細胞物質及び/または化学物質を実質的には含まない場合がある。
天然抗体、断片抗体、または合成骨格を含む骨格上のタンパク質をコード化するのに使用される、抗EMP2可変領域配列は、EMP−2に貪欲に結合し得る。この結合を介して、これらのタンパク質は、EMP2検出、及びEMP2機能の遮断に使用することができる。天然抗体骨格上の、または放射性核種で標識された、scFv、トリアボディ、ダイアボディ、もしくはミニボディとしての、これらの可変領域配列の発現は、EMP−2保有細胞のインビボ検出において特に有用である。これらの骨格または天然抗体骨格上での発現は、インビボでEMP−2の機能を遮断及び/またはEMP−2保有細胞(例えば、婦人科腫瘍)を殺滅するのに有利である。
本発明の抗EMP2抗体は、EMP2配位子(例えば、配列番号1及び2のヒト及びネズミEMP2タンパク質)に特異的に結合する。
特定の抗原またはエピトープについての特異的な結合は、例えば、少なくとも約10−4M、少なくとも約10−5M、少なくとも約10−6M、少なくとも約10−7M、少なくとも約10−8M、少なくとも約10−9M、あるいは少なくとも約10−10M、少なくとも約10−11M、少なくとも約10−12M以上の、抗原またはエピトープについてのKDを有する抗体により示され得、KDとは特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指す。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原またはエピトープに対して対照分子について20、50、100、500、1000、5,000、10,000倍以上のKDを有するであろう。
また、特定の抗原またはエピトープについての特異的な結合は、例えば、対照に対してエピトープについて20、50、100、500、1000、5,000、10,000倍以上の抗原またはエピトープについてのKAまたはKaを有する抗体により示され得、KAまたはKaとは特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体は、下に示されるような、配列番号3と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号4または配列番号5と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRRGRKSAGIDYWGQGTLVTVSS(配列番号3)。PG−101重鎖可変領域ドメイン。
QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRRGRKSAGIDYWGQGTLVTVSS(配列番号3)。PG−101重鎖可変領域ドメイン。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYSGWTFGQGTKVDIK(配列番号4)。PG−101バリアント1軽鎖可変領域ドメイン。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNLWTFGQGTKVDIK(配列番号5)。PG−101バリアント2軽鎖可変領域ドメイン。
本明細書に記載されるように、こうした抗EMP2抗体は、既知の抗EMP2抗体と比較して増加したエピトープ(配列番号2)結合を有利に示す、バリアント抗EMP2抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号3と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号4と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号3に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号4に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有する重鎖、及び配列番号7に従ったアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号7に従ったアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRRGRKSAGIDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号6)。PG−101重鎖。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYSGWTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号7)。PG−101バリアント1軽鎖。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号3と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号5と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号3に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号5に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有する重鎖、及び配列番号8に従ったアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号8に従ったアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNLWTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号8)。PG−101バリアント2軽鎖。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号3と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号9と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号3に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号9に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNGWTFGQGTKVDIK(配列番号9)。PG−101親軽鎖可変領域ドメイン。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有する重鎖、及び配列番号10に従ったアミノ酸配列と少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%以上の配列同一性を共有する軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号6に従ったアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号10に従ったアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDYNGWTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号10)。PG−101親軽鎖。
いくつかの実施形態では、抗EMP2は、下に表されるような、配列番号11に従ったHCDR1、配列番号12に従ったHCDR2、配列番号13に従ったHCDR3を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号14に従ったLCDR1、配列番号15に従ったLCDR2、及び配列番号16に従ったLCDR3を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書で提供される研究において示されるように、こうしたCDRを有する抗EMP2抗体は、既知の抗EMP2抗体に対して、増加したEMP2への結合及び少なくとも同等の安定性を有利に示す。
可変重鎖CDR1:SYAMH(配列番号11)
可変重鎖CDR2:VISYDGSNKYYADSVKG(配列番号12)
可変重鎖CDR3:DRRGRKSAGIDY(配列番号13)
可変軽鎖CDR1:QASQDISNYLN(配列番号14)
可変軽鎖CDR2:AASSLQS(配列番号15)
可変軽鎖CDR3:LQDYSGWT(配列番号16)
可変重鎖CDR1:SYAMH(配列番号11)
可変重鎖CDR2:VISYDGSNKYYADSVKG(配列番号12)
可変重鎖CDR3:DRRGRKSAGIDY(配列番号13)
可変軽鎖CDR1:QASQDISNYLN(配列番号14)
可変軽鎖CDR2:AASSLQS(配列番号15)
可変軽鎖CDR3:LQDYSGWT(配列番号16)
本発明は、バリアント抗体をさらに提供する。すなわち、これらに限定されないが、CDR中のアミノ酸修飾(親和性成熟)、Fc領域中のアミノ酸修飾、グリコシル化バリアント、他のタイプの共有結合修飾、等を含む、本発明の抗体に行うことができる多数の修飾がある。本明細書で提供される当該抗体のCDRは、下記の通りである。
本明細書における「バリアント」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾によって親ポリペプチドのそれとは異なるポリペプチド配列を意味する。アミノ酸修飾は、置換、挿入、及び欠失を含むことができ、多くの場合で前者が好ましい。
一般に、バリアントは、本明細書に記載されるように、タンパク質の機能が依然として存在する限り、いずれかの数の修飾を含むことができる。すなわち、本明細書に記載される重鎖または軽鎖可変領域で産生されるアミノ酸バリアントの場合、例えば、抗体は、依然としてヒト及び/またはネズミEMP2の両方に特異的に結合するべきである。同様に、アミノ酸バリアントがFc領域で産生される場合、例えば、バリアント抗体は、抗体の特定の用途または適応症に必要な受容体結合機能を維持するべきである。
しかしながら、一般に、多くの場合、目標は最小限の数の修飾で機能を変更することであるので、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸置換が一般的には使用される。いくつかの場合では、1〜5個の修飾があり、1〜2、1〜3、及び1〜4個も多くの実施形態において用途を見出す。
アミノ酸修飾の数が機能的ドメイン内であり得、例えば、野生型または操作されたタンパク質のFc領域中の1〜5個の修飾、及び例えば、Fv領域中の1〜5個の修飾を有することが望ましい場合があることは、留意されるべきである。バリアントポリペプチド配列は、好ましくは、親配列に対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、または最大98もしくは99%の同一性を有するであろう。配列のサイズに応じて、同一性パーセントがアミノ酸の数に依存するであろうことは、留意されるべきである。
本明細書における「アミノ酸置換」または「置換」とは、親ポリペプチド配列中の特定の位置にあるアミノ酸を別のアミノ酸で置き換えることを意味する。例えば、置換S100Aとは、100位にあるセリンがアラニンで置き換えられているバリアントポリペプチドを指す。本明細書で使用される「アミノ酸挿入」または「挿入」とは、親ポリペプチド配列中の特定の位置でのアミノ酸の付加を意味する。本明細書で使用される「アミノ酸欠失」または「欠失」とは、親ポリペプチド配列中の特定の位置にあるアミノ酸の除去を意味する。
本明細書における「バリアントFc領域」とは、少なくとも1つのアミノ酸修飾によって野生型Fc配列のそれとは異なるFc配列を意味する。Fcバリアントとは、Fcポリペプチドそのもの、Fcバリアントポリペプチドを含む組成物、またはアミノ酸配列を指し得る。
親和性成熟を行い、抗原についての抗体の結合親和性を、「親」抗体と比較して、少なくとも約10%〜50〜100〜150%以上、または1〜5倍増加させることができる。好ましい親和性成熟抗体は、標的抗原についてナノモルまたはさらにピコモル親和性を有するであろう。親和性成熟抗体は、既知の手順により産生される。例えば、重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)ドメインシャッフリングによる親和性成熟について記載する、Marks et al.,1992,Biotechnology 10:779−783を参照されたい。CDR及び/またはフレームワーク残基のランダム変異導入については、例えば、Barbas,et al.1994,Proc.Nat.Acad.Sci,USA 91:3809−3813、Shier et al.,1995,Gene 169:147−155、Yelton et al.,1995,J.Immunol.155:1994−2004、Jackson et al.,1995,J.Immunol.154(7):3310−9、及びHawkins et al,1992,J.Mol.Biol.226:889−896に記載されている。
あるいは、アミノ酸修飾は、「サイレント」である、例えば、抗原についての抗体の親和性を顕著に変更しない、本発明の抗体のCDRのうちの1つ以上において行うことができる。これらは、(本発明の抗体をコード化する核酸について行うことができるような)発現の最適化を含む、多数の理由で行われ得る。
よって、CDR及び本発明の抗体の定義にはバリアントCDR及び抗体が含まれ、すなわち、本発明の抗体は、本明細書に記載される当該抗体のCDRのうちの1つ以上においてアミノ酸修飾を含むことができる(配列番号11〜16)。加えて、下で概説されるように、アミノ酸修飾はまた、フレームワーク及び定常領域を含む、CDR外のいずれかの領域において独立してかつ任意に行うことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗EMP2抗体は、バリアントFcドメインからなる。当該技術分野において知られているように、抗体のFc領域は、多数のFc受容体及び配位子と相互作用し、エフェクター機能と称される多数の重要な機能的能力を与える。これらのFc受容体としては、これらに限定されないが、(ヒトにおいて)アイソフォームFcγRIa、FcγRIb、及びFcγRIcを含むFcγRI(CD64)、(アロタイプH131及びR131を含む)アイソフォームFcγRIIa、(FcγRIIb−1及びFcγRIIb−2を含む)FcγRIIb、及びFcγRIIcを含む、FcγRII(CD32)、ならびに(抗体依存性細胞毒性(ADCC)と相関した、アロタイプV158及びF158を含む)アイソフォームFcγRIIIa及び(アロタイプFcγRIIIb−NA1及びFcγRIIIb−NA2を含む)FcγRIIIb、FcRn(胎児性受容体)、C1q(補体依存性細胞毒性(CDC)に関与する補体タンパク質)、ならびにFcRn(血清半減期に関与する胎児性受容体)を含む、FcγRIII(CD16)が挙げられる。適切な修飾は、例えば、その全てがそれらの全体として参照により明示的に組み込まれる、米国特許出願11/841,654及びその中で引用される参考文献、US2004/013210、US2005/0054832、US2006/0024298、US2006/0121032、US2006/0235208、US2007/0148170、USSN12/341,769、米国特許第6,737,056号、米国特許第7,670,600号、米国特許第6,086,875号において一般的に概説されるように、及び特にFc受容体への結合を増加させる特異的なアミノ酸置換について、1つ以上の位置で行うことができる。
上で概説された修飾に加えて、他の修飾を行うことができる。例えば、VH及びVLドメインを連結するジスルフィド架橋の組み込みにより、分子を安定化してよい(参照により完全に組み込まれる、Reiter et al.,1996,Nature Biotech.14:1239−1245)。加えて、下で概説されるように行うことができる抗体の様々な共有結合修飾がある。
抗体の共有結合修飾は、本発明の範囲内に含まれ、一般的には、常にではないが、翻訳後に行われる。例えば、抗体の共有結合修飾のいくつかのタイプは、抗体の特異的なアミノ酸残基を、選択された側鎖またはNもしくはC末端残基と反応させることができる有機誘導体化剤と反応させることにより、分子に導入される。
システイニル残基は、最も一般的には、クロロ酢酸またはクロロアセトアミドのような、α−ハロアセテート(及び対応するアミン)と反応させ、カルボキシメチルまたはカルボキシアミドメチル誘導体を得る。システイニル残基はまた、ブロモトリフルオロアセトン、α−ブロモ−β−(5−イミドゾイル)プロピオン酸、リン酸クロロアセチル、N−アルキルマレイミド、二硫化3−ニトロ−2−ピリジル、二硫化メチル2−ピリジル、p−クロロ第二水銀安息香酸塩、2−クロロ第二水銀−4−ニトロフェノール、またはクロロ−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3−ジアゾール、等との反応により誘導体化してよい。
加えて、システインでの修飾は、下でさらに記載されるように、抗体−薬物複合体(ADC)用途において特に有用である。いくつかの実施形態では、抗体の定常領域は、薬物部分のより特異的かつ制御された配置を可能にするために、特に「チオール反応性」である1つ以上のシステインを含有するように操作することができる。例えば、本明細書にその全体として参照により組み込まれる、米国特許第7,521,541号を参照されたい。
ヒスチジル残基は、この物質がヒスチジル側鎖について相対的に特異的であるので、pH5.5〜7.0のジエチルピロカーボネートとの反応により誘導体化される。臭化パラ−ブロモフェナシルも有用であり、反応は、好ましくは0.1Mカコジル酸ナトリウム中でpH6.0で行われる。
リシニル及びアミノ末端残基は、コハク酸または他のカルボン酸無水物と反応させる。これらの物質での誘導体化は、リシニル残基の電荷を反転させる効果を有する。α−アミノ含有残基を誘導体化するのに適した他の試薬としては、メチルピコリニミデートのようなイミドエステル、リン酸ピリドキサール、ピリドキサール、クロロボロヒドリド、トリニトロベンゼンスルホン酸、O−メチルイソ尿素、2,4−ペンタンジオン、及びグリオキシル酸塩とのトランスアミナーゼ触媒反応物が挙げられる。
アルギニル残基は、1つまたはいくつかの従来型試薬、とりわけ、フェニルグリオキサール、2,3−ブタンジオン、1,2−シクロヘキサンジオン、及びニンヒドリンとの反応により修飾される。アルギニン残基の誘導体化は、グアニジン官能基の高pKaのため、反応がアルカリ性条件において行われることを必要とする。さらに、これらの試薬は、リジン及びアルギニンε−アミノ基と反応し得る。
チロシル残基の特異的な修飾を行ってよく、芳香族ジアゾニウム化合物またはテトラニトロメタンとの反応によりスペクトル標識をチロシル残基に導入することが特に興味深い。最も一般的には、それぞれ、O−アセチルチロシル種及び3−ニトロ誘導体を形成するのに、N−アセチルイミダゾール及びテトラニトロメタンが使用される。チロシル残基は、125Iまたは131Iを使用してヨウ素化され、放射免疫測定における使用のための標識化タンパク質が調製され、上で記載されたクロラミンT法が適している。
カルボキシル側基(アスパルチルまたはグルタミル)は、カルボジイミド(R’−N=C=N−−R’)との反応により選択的に修飾され、R及びR’は、任意で、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリニル−4−エチル)カルボジイミドまたは1−エチル−3−(4−アゾニア−4,4−ジメチルペンチル)カルボジイミドのような、異なるアルキル基である。さらに、アスパルチル及びグルタミル残基は、アンモニウムイオンとの反応によりアスパラギニル及びグルタミニル残基に変換される。
二官能性物質での誘導体化は、下に記載される方法に加えて、様々な方法における使用のための水不溶性支持マトリックスまたは表面に抗体を架橋するのに有用である。一般的に使用される架橋剤としては、例えば、1,1−ビス(ジアゾアセチル)−2−フェニルエタン、グルタルアルデヒド、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば、4−アジドサリチル酸を有するエステル、3,3’−ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)のようなジスクシンイミジルエステルを含む、ホモ二官能性イミドエステル、及びビス−N−マレイミド−1,8−オクタンのような二官能性マレイミドが挙げられる。メチル−3−[(p−アジドフェニル)ジチオ]プロピオイミデートのような誘導体化剤は、光の存在下で架橋を形成することができる光活性化性中間体をもたらす。あるいは、臭化サイノモルガソジェン活性化炭水化物のような反応性水不溶性マトリックスならびに、全て参照により完全に組み込まれる、米国特許第3,969,287号、3,691,016号、4,195,128号、4,247,642号、4,229,537号、及び4,330,440号に記載される反応性基質が、タンパク質固定化のために使用される。
グルタミル及びアスパラギニル残基は、それぞれ、対応するグルタミル及びアスパルチル残基にしばしば脱アミド化される。あるいは、これらの残基は、弱酸性条件下で脱アミド化される。これらの残基のいずれの形態も、本発明の範囲内に該当する。
他の修飾としては、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリルまたはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα−アミノ基のメチル化(参照により完全に組み込まれる、T.E.Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties,W.H.Freeman & Co.,San Francisco,pp.79−86[1983])、N末端アミンのアセチル化、ならびにいずれかのC末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
加えて、当業者により理解されるように、(蛍光、酵素、磁気、放射性、等を含む)標識を全て(本発明の他の組成物と同様に)抗体に添加することができる。
別のタイプの共有結合修飾は、グリコシル化における変更である。別の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、1つ以上の操作された糖型を含むように修飾することができる。本明細書で使用される「操作された糖型」とは、抗体に共有結合した炭水化物組成物を意味し、その炭水化物組成物は親抗体のそれとは化学的に異なる。操作された糖型は、これらに限定されないが、エフェクター機能の向上または低減を含む、様々な目的に有用であり得る。操作された糖型の好ましい形態は、おそらくFcγRIIIa受容体へのより強力な結合を通して、ADCC機能の増加と相関することが示されている、アフコシル化である。この文脈では、「アフコシル化」とは、宿主細胞中で産生される抗体の大部分がフコースを実質的には含まず、例えば、産生された抗体の90〜95〜98%が(一般的にはFc領域中のN297で結合した)抗体の炭水化物部分の成分として感知できるフコースを有さないことを意味する。機能的に定義された、アフコシル化抗体は、一般的には、FcγRIIIa受容体に対する少なくとも50%以上の親和性を示す。
操作された糖型は、当該技術分野において知られている様々な方法により産生され得る(全て参照により完全に組み込まれる、Umana et al.,1999,Nat Biotechnol 17:176−180、Davies et al.,2001,Biotechnol Bioeng 74:288−294、Shields et al.,2002,J Biol Chem 277:26733−26740、Shinkawa et al.,2003,J Biol Chem 278:3466−3473、US6,602,684、USSN10/277,370、USSN10/113,929、PCT WO00/61739A1、PCT WO01/29246A1、PCT WO02/31140A1、PCT WO02/30954A1、(Potelligent(登録商標)技術[Biowa,Inc.,Princeton,NJ]、GlycoMAb(登録商標)グリコシル化操作技術[Glycart Biotechnology AG,Zurich,Switzerland])。これらの技法の多くは、例えば、IgGを、操作された、もしくは操作されていない、様々な生物もしくは細胞株(例えば、Lec−13CHO細胞もしくはラットハイブリドーマYB2/0細胞)中で発現させることにより、グリコシル化経路に含まれる酵素(例えば、FUT8[α1,6−フコシルトランスフェラーゼ]及び/もしくはβ1−4−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII[GnTIII])を調整することにより、またはIgGが発現した後に炭水化物を修飾することにより、フコシル化のレベルを制御及び/またはFc領域に共有結合したオリゴ糖を二等分することに基づく。例えば、「糖操作抗体」またはSeattle Geneticsの「SEA技術」は、産生中にフコシル化を阻害する修飾された糖類を添加することにより機能する。例えば、これによってその全体として参照により組み込まれる、20090317869を参照されたい。操作された糖型は、典型的には、異なる炭水化物またはオリゴ糖を指し、よって抗体は、操作された糖型を含み得る。
あるいは、操作された糖型は、異なる炭水化物またはオリゴ糖を含むIgGバリアントを指し得る。当該技術分野において知られているように、グリコシル化パターンは、タンパク質の配列(例えば、後述する、特定のグリコシル化アミノ酸残基の存在または非存在)、または宿主細胞もしくはその中でタンパク質が産生される生物の両方に依存し得る。特定の発現系については後述する。
ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、N結合またはO結合のいずれかである。N結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列、Xがプロリンを除くいずれかのアミノ酸である、アスパラギン−X−セリン及びアスパラギン−X−トレオニンは、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素結合のための認識配列である。よって、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を形成する。O結合グリコシル化とは、糖、N−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの1つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンとの結合を指すが、5−ヒドロキシプロリンまたは5−ヒドロキシリジンを使用してもよい。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、(N結合グリコシル化部位について)上述したトリペプチド配列のうちの1つ以上を含有するようにアミノ酸配列を変更することにより、便利に達成される。(O結合グリコシル化部位について)出発配列に対する1つ以上のセリンもしくはトレオニン残基の付加、またはこれによる置換により、変更を行ってもよい。簡単に、抗体アミノ酸配列は、好ましくはDNAレベルでの変化を通して、特に、所望のアミノ酸に変換するであろうコドンが生成されるように、予め選択された塩基で標的ポリペプチドをコード化するDNAを変異させることにより、変更される。
抗体上の炭水化物部分の数を増加させる別の手段は、グリコシドのタンパク質との化学または酵素カップリングによる。これらの手順は、N及びO結合グリコシル化のためのグリコシル化能力を有する宿主細胞中でのタンパク質の産生を必要としない点で有利である。使用されるカップリングモードに応じて、糖は、(a)アルギニン及びヒスチジン、(b)遊離カルボキシル基、(c)システインのもののような遊離スルフヒドリル基、(d)セリン、トレオニン、もしくはヒドロキシプロリンのもののような遊離ヒドロキシル基、(e)フェニルアラニン、チロシン、もしくはトリプトファンのもののような芳香族残基、または(f)グルタミンのアミド基に結合され得る。これらの方法は、共に参照により完全に組み込まれる、WO87/05330及びAplin and Wriston,1981,CRC Crit.Rev.Biochem.,pp.259−306に記載されている。
出発抗体上に存在する炭水化物部分の(例えば、翻訳後の)除去は、化学的または酵素的に達成され得る。化学的な脱グリコシル化は、化合物、トリフルオロメタンスルホン酸、または同等の化合物へのタンパク質の曝露を必要とする。この処理は、ポリペプチドは完全なまま、結合糖(N−アセチルグルコサミンまたはN−アセチルガラクトサミン)を除くほとんどまたは全ての糖の開裂をもたらす。化学的な脱グリコシル化は、共に参照により完全に組み込まれる、Hakimuddin et al.,1987,Arch.Biochem.Biophys.259:52及びEdge et al.,1981,Anal.Biochem.118:131により記載されている。ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素開裂は、参照により完全に組み込まれる、Thotakura et al.,1987,Meth.Enzymol.138:350により記載されるように、様々なエンドグリコシダーゼ及びエキソグリコシダーゼの使用により達成することができる。潜在的なグリコシル化部位でのグリコシル化は、参照により完全に組み込まれる、Duskin et al.,1982,J.Biol.Chem.257:3105により記載されるように、化合物、ツニカマイシンの使用により防止することができる。ツニカマイシンは、タンパク質−N−グリコシド結合の形成を遮断する。
抗体の共有結合修飾の別のタイプは、抗体を、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンのような様々なポリオールを含む、様々な非タンパク質性ポリマーに、例えば、全て参照により完全に組み込まれる、Nektar Therapeuticsからの2005−2006PEG Catalog(Nektarウェブサイトから入手可能)、US特許4,640,835、4,496,689、4,301,144、4,670,417、4,791,192、または4,179,337に記載される方法で、結合することを含む。加えて、当該技術分野において知られているように、アミノ酸置換は、PEGのようなポリマーの付加を促進する抗体内の様々な位置において行われ得る。例えば、参照により完全に組み込まれる、米国公開第2005/0114037A1号を参照されたい。
いくつかの場合では、競合結合アッセイの成分のうちの1つ以上は標識される。
例えば、様々な試験断片またはEMP2と同様に十分に大きなEMP2断片で表される立体構造エピトープ中に位置する、うまく表された線形エピトープの場合のような、EMP2の特定の領域の抗体結合特性がその断片中に保持される文脈では、EMP2エピトープの2つ以上、及び/またはEMP2の一部分に対して、抗EMP2抗体間に競合が存在し得る場合もあり得る。
競合の評価は、典型的には、本発明の抗体、EMP2(ヒトもしくはネズミのいずれか、または両方)、及び試験分子を使用する相対的阻害結合の評価を含む。試験分子は、他の抗体、小分子、ペプチド、等を含む、いずれかの分子を含むことができる。化合物は、他の存在する分子に対して対象の分子の選択性及び/または特異性についての情報を与える比較を行うのに十分な量で混合される。
試験化合物、EMP2、及び本発明の抗体の量は、変動し得る。例えば、ELISA評価について、競合が存在するかを評価するには、約5〜50μg(例えば、約10〜50μg、約20〜50μg、約5〜20μg、約10〜20μg、等)の抗EMP2抗体及び/またはEMP2標的が必要である。条件も結合に適しているべきである。典型的には、生理学的または近生理学的条件(例えば、約20〜40℃の温度、約7〜8のpH、等)が抗EMP2:EMP2結合に適している。
多くの場合、競合は、ELISA及び/またはFACS分析により決定される約5%より顕著に大きな相対的阻害により特徴付けられる。特定の文脈(例えば、EMP2に結合する別のペプチドまたは分子(例えば、EMP2の天然結合パートナーまたは天然に存在する抗EMP2抗体)の結合を遮断する機能を意図して設計された新規抗体を選別またはスクリーニングするのに競合分析が使用される場合)において、何が競合の適切なレベルであるかの基準/決定因子として相対的阻害のより高い閾値を設定することが望ましい場合がある。
いくつかの実施形態では、本発明の抗EMP2抗体は、EMP2中の1つ以上の残基または領域に特異的に結合するが、またEMP2に対する相同性を有する他のタンパク質とは相互反応しない。
典型的には、相互反応性の欠如とは、十分な量の分子を適切なアッセイ条件下で使用するELISA及び/またはFACS分析により評価される場合の分子間の約5%未満の相対的競合阻害を意味する。
開示される抗体は、配位子−受容体相互作用の遮断または受容体成分相互作用の阻害において用途を見出し得る。本発明の抗EMP2抗体は、「遮断」または「中和」であり得る。「中和抗体」とは、EMP2とのその結合がEMP2の生物活性、例えば、配位子と相互作用するその能力、酵素活性、及び/またはシグナル伝達能力の阻害をもたらす抗体を指すことを意図する。EMP2の生物活性の阻害は、当該技術分野において知られているいくつかの標準的なインビトロまたはインビボアッセイのうちの1つ以上により評価することができる。
「結合を阻害する」または「結合を遮断する」とは、(例えば、EMP2結合パートナーのEMP2との結合の阻害/遮断を指すとき)部分及び完全阻害/遮断の両方を包含する。EMP2結合パートナーのEMP2との結合の阻害/遮断は、阻害または遮断なくEMP2結合パートナーがEMP2に結合する場合に発生する正常レベルまたはタイプの細胞シグナル伝達を低減または変更し得る。阻害及び遮断は、抗EMP2抗体と接触していない配位子と比較して、抗EMP2抗体と接触している場合、EMP2結合パートナーのEMP2との結合親和性におけるいずれかの測定可能な減少、例えば、EMP2結合パートナーのEMP2との結合の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%、または100%の遮断を含むことも意図する。
本発明は、開示された抗EMP2抗体を産生するための方法をさらに提供する。これらの方法は、本発明の抗体をコード化する単離核酸を含有する宿主細胞を培養することを包含する。当業者により理解されるように、これは、抗体の性質に応じて、様々な方法で行うことができる。いくつかの実施形態では、本発明の抗体が全長従来型抗体である場合、例えば、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、抗体が産生され、単離され得るような条件下にある。
一般に、本発明の抗体をコード化する核酸が提供される(例えば、配列番号21〜24参照)。こうしたポリヌクレオチドは、重鎖及び軽鎖の各々の可変及び定常領域の両方についてコード化するが、本明細書に記載される組成物に従って本発明により他の組み合わせも考慮される。本発明は、開示されたポリヌクレオチド及びこれらのポリヌクレオチドと相補的な核酸配列から誘導されるオリゴヌクレオチド断片も考慮する。
ポリヌクレオチドは、RNAまたはDNAの形態であり得る。DNA、cDNA、ゲノムDNA、核酸類似体、及び合成DNAの形態のポリヌクレオチドは、本発明の範囲内である。DNAは、二本鎖または一本鎖であってよく、一本鎖の場合、コード(センス)鎖または非コード(アンチセンス)鎖であってよい。ポリペプチドをコード化するコード配列は、本明細書で提供されるコード配列と同一であってよく、または異なるコード配列であってよく、その配列は、遺伝コードの冗長性または縮退の結果として、本明細書で提供されるDNAと同じポリペプチドをコード化する。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体をコード化する核酸は、染色体外であり得るか、または導入される宿主細胞のゲノムに組み込まれるように設計され得る、発現ベクターに組み込まれる。発現ベクターは、(これらに限定されないが、転写及び翻訳制御配列、プロモーター、リボソーム結合部位、エンハンサー、複製起点、等を含む)いずれかの数の適切な調節配列または他の成分(選択遺伝子、等)を含有することができ、その全ては、当該技術分野において知られているように、操作可能に結合している。いくつかの場合では、2つの核酸が使用され、各々は異なる発現ベクター(例えば、重鎖は第1の発現ベクター、軽鎖は第2の発現ベクター)に入れられるか、またはあるいはそれらは同じ発現ベクターに入れられ得る。調節配列の選択を含む、発現ベクターの設計が、宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベル、等のような因子に依存し得ることは、当業者により理解されるであろう。
一般に、核酸及び/または発現は、核酸分子が(例えば、ベクター中、細胞中でのプロセスにより形成され、宿主細胞ゲノム中に組み込まれた構成物中の)1つ以上の発現制御要素に操作可能に結合するように、適切な宿主細胞に導入し、選択された宿主細胞に適したいずれかの方法(例えば、形質転換、形質移入、電気穿孔、感染)を使用して組換え宿主細胞を作製することができる。得られた組換え宿主細胞は、発現に適した条件下に(例えば、誘発因子の存在下、適切な非ヒト動物において、適切な塩、増殖因子、抗生物質、栄養補給剤、等が補充された適切な培地中に)維持することができ、これによりコード化ポリペプチドが産生される。いくつかの場合では、重鎖は1つの細胞において産生され、軽鎖は別の細胞において産生される。
発現のための宿主として利用可能な哺乳類細胞株は、当該技術分野において知られており、これらに限定されないが、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、HEK293細胞、NSO細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、サル腎臓細胞(COS)、ヒト肝細胞癌細胞(例えば、Hep G2)、及び多数の他の細胞株を含む、American Type Culture Collection(ATCC),Manassas,VAから入手可能な多くの不死化細胞株を含む。これらに限定されないが、細菌、酵母、昆虫、及び植物を含む非哺乳類細胞も、組換え抗体を発現するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、ウシまたはニワトリのようなトランスジェニック動物において産生することができる。
本明細書で提供される抗EMP2抗体は、それに付着した標識または検出可能部分をさらに含むことができる。「標識」または「検出可能部分」とは、分光分析、光化学、生物化学、免疫化学、化学、または他の物理的手段により検出可能な組成物である。例えば、有用な標識としては、32P、蛍光色素、高電子密度試薬、(例えば、ELISAにおいて一般的に使用される)酵素、ビオチン、ジゴキシゲニン、またはハプテン及び、例えば、放射性標識をペプチドに組み込むことにより検出可能にすることができる、またはペプチドと特異的に反応性である抗体を検出するのに使用することができるタンパク質が挙げられる。
組成物
薬学的目的のために使用される場合、本明細書で提供される抗EMP2抗体は、典型的には適切な緩衝液中で配合され、これはリン酸緩衝生理食塩水またはリン酸ナトリウム/硫酸ナトリウム、トリス緩衝液、グリシリン緩衝液、無菌水、及びGood et al.,Biochemistry 5:467(1966)に記載されるもののような当業者に知られている他の緩衝液のような、いずれかの薬学的に許容される緩衝液であり得る。組成物は、安定化剤、増強剤、または他の薬学的に許容される担体もしくはビヒクルをさらに含むことができる。薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の核酸またはポリペプチド及びいずれかの関連ベクターを安定化するように作用する生理学的に許容される化合物を含有することができる。生理学的に許容される化合物は、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストランのような炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンのような抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤もしくは賦形剤を含むことができる。他の生理学的に許容される化合物としては、微生物の増殖または作用を防止するのに特に有用である、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または防腐剤が挙げられる。様々な防腐剤が周知であり、例えば、フェノール及びアスコルビン酸が挙げられる。担体、安定化剤、または補助剤の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,17th ed.(1985)において見ることができる。
薬学的目的のために使用される場合、本明細書で提供される抗EMP2抗体は、典型的には適切な緩衝液中で配合され、これはリン酸緩衝生理食塩水またはリン酸ナトリウム/硫酸ナトリウム、トリス緩衝液、グリシリン緩衝液、無菌水、及びGood et al.,Biochemistry 5:467(1966)に記載されるもののような当業者に知られている他の緩衝液のような、いずれかの薬学的に許容される緩衝液であり得る。組成物は、安定化剤、増強剤、または他の薬学的に許容される担体もしくはビヒクルをさらに含むことができる。薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の核酸またはポリペプチド及びいずれかの関連ベクターを安定化するように作用する生理学的に許容される化合物を含有することができる。生理学的に許容される化合物は、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストランのような炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンのような抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤もしくは賦形剤を含むことができる。他の生理学的に許容される化合物としては、微生物の増殖または作用を防止するのに特に有用である、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または防腐剤が挙げられる。様々な防腐剤が周知であり、例えば、フェノール及びアスコルビン酸が挙げられる。担体、安定化剤、または補助剤の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,17th ed.(1985)において見ることができる。
本発明に従った薬学的組成物は、治療有効量の当該抗EMP2抗体及び薬学的に許容される担体を含む。本明細書における「治療有効用量または量」とは、投与の目的である効果(例えば、癌の治療または予防)をもたらす用量を意味する。正確な用量及び配合は、治療の目的に依存し、当業者により既知の技法を使用して確認可能であろう(例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1−3,1992)、Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Gennaro,Editor(2003)、及びPickar,Dosage Calculations(1999)参照)。EMP2クラミジア阻害剤は、塩の場合、「薬学的に許容される塩」として配合される。
「薬学的に許容される塩」とは、投与経路に従って、比較的に非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本発明の阻害剤が比較的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、こうした化合物の中和形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、こうした化合物の中和形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸、等のような無機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、クエン酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、等のような比較的に非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギニン酸塩、等のような、アミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸、等のような有機酸の塩も挙げられる(例えば、Berge et al.,Journal of Pharmaceutical Science 66:1−19(1977)参照)。本発明の特定の特異的な化合物は、化合物を塩基または酸付加塩に変換することを可能にする塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中和形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することにより再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での可溶性のような、特定の物理特性において様々な塩形態とは異なるが、その他の点では塩は本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供する生理学的条件下で化学変化が容易に行われる化合物である。また、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に配置される場合、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び、水和形態を含む、溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の特定の化合物は、多重結晶または非晶質形態で存在してよい。一般に、全ての物理形態は、本発明により考慮される使用について同等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
核酸及びポリペプチドのようなバイオポリマーとは別に、本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学的中心)または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個別の異性体は、全て本発明の範囲内に包含されることを意図する。好ましい実施形態では、化合物がアミノ酸または核酸を含む場合、アミノ酸及び核酸は、各々優勢な天然に存在する生物学的エナンチオマーである。
投与のための組成物は、一般的には、薬学的に許容される担体、好ましくは水性担体中に溶解された本明細書に記載される薬剤を含むであろう。様々な水性担体、例えば、緩衝生理食塩水、等を使用することができる。これらの溶液は無菌であり、一般的には望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来型の周知の殺菌技法により殺菌され得る。組成物は、pH調節及び緩衝剤、毒性調節剤、等、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、等のような、生理学的条件に近づけるのに必要な薬学的に許容される補助物質を含有してよい。これらの配合物中の活性剤の濃度は、幅広く変動し得、選択された特定の投与モード及び患者のニーズに従って、主に液量、粘度、体重、等に基づき選択されるであろう。
本発明における使用のための適切な配合物は、本明細書に参照により組み込まれる、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Gennaro,Editor(2003)において見られる。また、薬物送達のための方法の概要については、本明細書に参照により組み込まれる、Langer,Science 249:1527−1533(1990)を参照されたい。本明細書に記載される薬学的組成物は、当業者に知られている方法で、すなわち、従来型混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスの手段により、製造することができる。下記の方法及び賦形剤は、単に例示的であり、決して限定的ではない。
注入のために、本明細書で提供される抗EMP2抗体は、水性溶液中、好ましくは、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液のような生理学的に相溶性の緩衝液中で配合することができる。経粘膜投与のために、透過するバリアに適した浸透剤が配合物に使用される。こうした浸透剤は、一般的には当該技術分野において知られている。
経口投与のために、本明細書で提供される抗EMP2抗体は、当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、容易に配合することができる。こうした担体は、化合物を、治療される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、ドラジェ、カプセル、エマルジョン、親油性及び親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、等として配合することを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、化合物を固体賦形剤と混合し、任意で得られた混合物を粉砕し、適切な補助剤を、所望に応じて、錠剤またはドラジェコアに添加した後に、顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む、糖のような充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/またはポリビニルピロリドン(PVP)のような、セルロース調製物である。所望に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような、崩壊剤を添加することができる。
ドラジェコアは、適切なコーティングが施される。この目的のために、任意でアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる、濃縮糖溶液を使用することができる。染料または顔料を、識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェコーティングに添加することができる。
経口使用することができる薬学的調製物は、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン及び、グリセロールまたはソルビトールのような、可塑剤でできた軟性封止カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、及び/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ならびに任意で安定化剤との混合物中に有効成分を含有することができる。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような、適切な液体中に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定化剤を添加することができる。経口投与のための全ての配合物は、こうした投与に適した投与量であるべきである。
いくつかの実施形態では、静脈内投与のための薬学的組成物は、患者1人1日当たり約0.1〜100mgを提供し得る。患者1人1日当たり0.1〜最大約100mgの投与量が使用され得る。局所投与において実質的にはより高い投与量が可能である。非経口投与可能な組成物を調製するための実際の方法は、当業者には知られているか、または明らかであり、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition 2005,Lippincott Williams & Wilkins,Publishersのような刊行物においてより詳細に記載されている。
薬学的組成物は、投与の方法に応じて様々な剤形及び量で投与することができる。例えば、経口投与に適した単位剤形としては、これらに限定されないが、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、及びトローチが挙げられる。抗体は、経口投与される場合、消化から保護されるべきであることが認識されている。これは、典型的には、分子を組成物と錯体化して酸性及び酵素加水分解に対して耐性にすること、または分子をリポソームもしくは保護バリアのような適切に耐性の担体中にパッケージングすることのいずれかにより達成される。薬剤を消化から保護する手段は、当該技術分野において周知である。
薬学的配合物は、所望の純度を有する抗EMP2抗体を、任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤と混合することにより調製することができる。こうした配合物は、凍結乾燥配合物または水性溶液であり得る。許容される担体、賦形剤、または安定化剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である。許容される担体、賦形剤、または安定化剤は、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)、防腐剤、低分子量ポリペプチド、血清アルブミンもしくはゼラチンのような、タンパク質、またはポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、ならびにアミノ酸、単糖、二糖、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物、キレート剤、ならびにイオン性及び非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、ナトリウムのような塩形成対イオン、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体)、ならびに/または非イオン性界面活性剤であり得る。抗体は、0.5〜200mg/ml、または10〜50mg/mlの濃度で配合することができる。
当該抗EMP2抗体を含有する組成物は、治療または予防処置のために投与することができる。治療用途において、組成物は、患者に「治療有効用量」で投与される。組成物の単一または複数投与は、患者により要求及び許容される投与量及び頻度に応じて投与され得る。本発明の目的のための「患者」または「対象」は、ヒト及び他の動物の両方、特に哺乳動物を含む。よって方法は、ヒト療法及び獣医学用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態では、患者は哺乳動物、好ましくは霊長類であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
薬学的組成物は、下記、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗微生物剤、潤滑剤、避妊薬、殺***剤、局所麻酔薬、及び鎮痒剤のうちのいずれか1つ以上を含む、追加の活性剤を含むことができる。
本明細書で使用されるとき、「担体」という用語は、インビボまたはインビトロで生物系に適用される活性剤のための希釈剤またはビヒクルとして使用される典型的には不活性な物質を指す。(例えば、治療薬のような薬物)。この用語はまた、組成物に凝集的性質を与える典型的には不活性な物質を包含する。
いくつかの実施形態では、本発明は、EMP2阻害剤及び生理学的に許容される担体を細胞または生物レベルで含む組成物を提供する。典型的には、生理学的に許容される担体は、液体、固体、または半固体形態で存在する。液体担体の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝液、通常緩衝生理食塩水(135〜150mMNaCl)、水、緩衝水、0.4%生理食塩水、0.3%グリシン、向上した安定性を提供する糖タンパク質(例えば、アルブミン、リポタンパク質、グロブリン、等)、等が挙げられる。固体または半固体担体の例としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、モルトデキストリン、ラクトース、デキストロース、スクロース、グルコース、イノシトール、粉糖、糖蜜、デンプン、セルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム、ガティガム、イサポール外皮の粘液、Veegum(登録商標)、カラマツアラボガラクタン、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸(例えば、Carbopol)、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。生理学的に許容される担体は、部分的には、投与される特定の組成物により、及び組成物を投与するのに使用される特定の方法により決定されるので、本発明の薬学的組成物の適切な配合物は多種多様である(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17thed.,1989参照)。担体及び組成物は、好ましくは無菌である。
本明細書で提供される組成物は、従来の周知の殺菌技法により殺菌され得るか、または無菌条件下で生成され得る。水性溶液は、無菌条件下で使用のためにパッケージングまたは濾過し、凍結乾燥し、凍結乾燥調製物を投与前に無菌水性溶液と組み合わせることができる。組成物は、pH調節及び緩衝剤、毒性調節剤、湿潤剤、等、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、及びオレイン酸トリエタノールアミンのような、生理学的条件に近づけるのに必要な薬学的または生理学的に許容される補助物質を含有することができる。
経口投与に適した配合物は、(a)有効量の、希釈剤、例えば、水、生理食塩水、またはPEG400中に懸濁させた、パッケージングされた白金系薬物のような、液体溶液、(b)各々所定の量の白金系薬物を、液体、固体、顆粒、またはゼラチンとして含有する、カプセル、サシェ、または錠剤、(c)適切な液体中の懸濁液、ならびに(d)適切なエマルジョンを含むことができる。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、着香剤、色素、崩壊剤、ならびに薬学的に相溶性の担体のうちの1つ以上を含むことができる。
治療の方法
別の態様では、本明細書において、患者に、有効量の、本明細書に記載される当該抗EMP2抗体のうちのいずれか1つ、または当該抗EMP2抗体を含む免疫複合体を投与することにより、対象における癌(例えば、侵襲性癌または転移)を治療、EMP2発現癌の進行を予防、または癌の割合を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳類対象である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。例示的な実施形態では、対象は、少なくとも20歳、25歳、30歳、35歳、40歳、45歳、50歳、55歳、60歳、65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳、または100歳である。
別の態様では、本明細書において、患者に、有効量の、本明細書に記載される当該抗EMP2抗体のうちのいずれか1つ、または当該抗EMP2抗体を含む免疫複合体を投与することにより、対象における癌(例えば、侵襲性癌または転移)を治療、EMP2発現癌の進行を予防、または癌の割合を低減する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳類対象である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。例示的な実施形態では、対象は、少なくとも20歳、25歳、30歳、35歳、40歳、45歳、50歳、55歳、60歳、65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳、または100歳である。
本明細書で使用されるとき、「癌」とは、固形腫瘍及びリンパ系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、食道癌、ならびに肝臓癌、非ホジキン及びホジキンリンパ腫を含む、リンパ腫、白血病、ならびに多発性骨髄腫を含む、ヒト癌及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、等を指す。「泌尿生殖器癌」とは、これらに限定されないが、腎臓、膀胱、尿路、尿道、前立腺、陰茎、精巣、陰門、膣、子宮頸部、及び卵巣組織を含む、尿路及び生殖器組織のヒト癌を指す。本明細書において検出、診断、または治療される癌は、EMP2を発現または過剰発現する。EMP2を過剰発現する癌としては、これらに限定されないが、子宮内膜癌、卵巣癌、膠芽腫、乳癌、前立腺癌、精巣癌、及び骨髄腫が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、療法耐性癌の治療のためのものである。「療法耐性」癌、腫瘍細胞、及び腫瘍とは、(例えば、死受容体細胞シグナル伝達、例えば、Fas配位子受容体、TRAIL受容体、TNF−R1、化学療法薬、放射線を通した)アポトーシス媒介性ならびに、化学療法、ホルモン療法、放射線療法、及び免疫療法を含む、非アポトーシス媒介性(例えば、毒性剤、化学薬剤)癌療法のいずれかまたは両方に対して耐性または難治性となった癌を指す。本発明は、両方のタイプの治療を考慮する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される当該方法は、EMP2を過剰発現する癌の治療のためのものである。「過剰発現」とは、対照組織試料中のRNAまたはタンパク質発現より顕著に高い組織中のEMP2のRNAまたはタンパク質発現を指す。1つの実施形態では、組織試料は自己である。侵襲性、転移、ホルモン非依存性(例えば、アンドロゲン非依存性)、または治療に対する難治性もしくはその増加した可能性と関連した癌性試験組織試料は、転移へ進行する可能性の低い患者からの癌組織または正常(すなわち、非癌)組織試料との比較において、少なくとも2倍高いEMP2mRNAまたはタンパク質の発現、多くの場合、最大3、4、5、8、10倍以上高いEMP2タンパク質の発現を有する。こうした相違は、試験及び対照飼料をほぼ同様に装填したゲルのバンドを観察する際に容易に明らかとなり得る。増加した量のEMP2を発現する前立腺癌は、侵襲性となる、転移する、または難治性癌へと進行する可能性がより高い。原発腫瘍中のEMP2陽性細胞の小さな割合が、再発及び転移の高いリスクを有する腫瘍を特定し得ることが可能であるので、様々なカットオフは、EMP2過剰発現に適している。「過剰発現する」、「過剰発現」、または「過剰発現した」という用語は、相互互換的に、通常は癌細胞中の、同じタイプの正常細胞との比較において、検出可能により大きなレベルで転写または翻訳される遺伝子を指す。過剰発現は、したがって、タンパク質及びRNAの(増加した転写、転写後プロセシング、翻訳、翻訳後プロセシング、変化した安定性、及び変化したタンパク質分解による)過剰発現、ならびに変化したタンパク質輸送パターン(増加した核局在化)、及び例えば、基質の増加した酵素加水分解のような、増強した機能的活性による局所過剰発現の両方を指す。過剰発現はまた、同じタイプの非癌性細胞との比較において50%、60%、70%、80%、90%以上(2倍、3倍、4倍)であり得る。過剰発現は、EMP2タンパク質または核酸を検出する免疫組織化学方法を使用して視覚的に検出可能または定量化可能な相違に基づき得る。「EMP2を過剰発現する癌」及び「EMP2の過剰発現と関連した癌」という用語は、相互互換的に、上記の定義に従ってEMP2を過剰発現する癌細胞または組織を指す。
いくつかの実施形態では、方法は、免疫複合体の対象への投与を含む。免疫複合体は、治療薬に結合した当該抗EMP2抗体または断片を含むことができる。いくつかの実施形態では、治療薬は、細胞毒性剤である。細胞毒性剤は、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルチシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシンD、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アルブリンA鎖、モデシンA鎖、α−サルシン、ゲロニンマイトゲリン、レトストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン、クロチン、カリケアマイシン、サパオナリアオフィシナリス阻害剤、メイタンシノイド、及びグルココルチコイドリシンからなる群から選択することができる。治療薬は、放射性同位体であり得る。治療同位体は、212Bi、131I、111In、90Y、及び186Reからなる群から選択することができる。
上記の実施形態のいずれかでは、化学療法薬及び/または放射線療法をさらに投与することができる。いくつかの実施形態では、患者は、ホルモンアンタゴニスト療法も受ける。患者を抗体または抗体断片と接触させることは、抗体を患者に静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、または皮内投与することにより行うことができる。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、小分子である細胞毒性剤を含む。メイタンシン、メイタンシノイド、サポリン、ゲロニン、リシン、またはカリケマイシン、及びそれらの類似体または誘導体のような毒素も適している。抗EMP2抗体と複合することができる他の細胞毒性剤としては、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン、及び5−フルオロウラシルが挙げられる。酵素活性毒素及びその断片を使用することもできる。放射性エフェクター部分は、既知の方法(例えば、二官能性リンカー、融合タンパク質)で複合体中に組み込まれ得る。本発明の抗体は、プロドラッグを活性化学療法薬に変換する酵素であるエフェクター部分とも複合され得る。WO88/07378、米国特許第4,975,278号、及び米国特許第6,949,245号を参照されたい。抗体または免疫複合体は、任意で、非タンパク質ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、またはポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー)に結合され得る。
抗体及び細胞毒性剤の複合体は、当該技術分野において周知の方法を使用して作製され得る(米国特許第6,949,245号参照)。例えば、複合体は、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオール)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート、イミノチオラン(IT)、(ジメチルアジピミデートHCLのような)イミドエステルの二官能性誘導体、(ジスクシンイミジルスベレートのような)活性エステル、(グルタルアルデヒドのような)アルデヒド、(ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミンのような)ビス−アジド化合物、(ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミンのような)ビス−ジアゾニウム誘導体、(トリエン2,6−ジイソシアネートのような)ジイソシアネート、及び(1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンのような)ビス−活性フッ素化合物のような、様々な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素は、Vitetta et al.Science 238:1098(1987)に記載されるように調製することができる。炭素−14−標識化1−イソチオシアナトベンジル−3−メチルジエチレントリアミン五酢酸(MX−DTPA)は、放射性ヌクレオチドの抗体との複合のための例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照されたい。リンカーは、細胞中での細胞毒性剤の放出を促進する「開裂性リンカー」であり得る。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー(Chari et al.Cancer Research 52:127−131(1992))を使用してよい。
他の実施形態では、本明細書で提供される方法は、他の癌療法(例えば、根治的前立腺切除術)、放射線療法(外部ビームまたは小線源療法)、ホルモン療法、または化学療法と共に実施される。根治的前立腺切除術は、前立腺全体及びいくつかの周辺組織の除去を伴う。この治療は、癌が組織を越えて拡散していないと考えられる場合、一般的に使用される。放射線療法は、依然として前立腺に限定されるか、または近くの組織に拡散した前立腺癌を治療するのに一般的に使用される。疾患がより進行している場合、腫瘍のサイズを低減するのに放射線が使用され得る。ホルモン療法は、前立腺癌が前立腺を越えて拡散または再発している患者に使用されることが多い。ホルモン療法の目的は、男性ホルモン、アンドロゲンのレベルを低下させ、これにより前立腺癌を縮小またはよりゆっくりと増殖させることである。
インビボ投与のための抗体組成物
本明細書で提供される当該抗EMP2抗体の配合物は、所望の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.[1980])と、凍結乾燥配合物または水性溶液の形態で混合することにより、保存のために調製される。許容される担体、賦形剤、または安定化剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝液、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤、(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメチオニウム、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、及びm−クレゾールのような)防腐剤、低分子量(約10残基未満)ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンのようなタンパク質、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンのょうなアミノ酸、単糖、二糖、ならびにグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物、EDTAのようなキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールのような糖、ナトリウムのような塩形成対イオン、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体)、ならびに/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン性界面活性剤を含む。
本明細書で提供される当該抗EMP2抗体の配合物は、所望の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.[1980])と、凍結乾燥配合物または水性溶液の形態で混合することにより、保存のために調製される。許容される担体、賦形剤、または安定化剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝液、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤、(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメチオニウム、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、及びm−クレゾールのような)防腐剤、低分子量(約10残基未満)ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンのようなタンパク質、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンのょうなアミノ酸、単糖、二糖、ならびにグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物、EDTAのようなキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールのような糖、ナトリウムのような塩形成対イオン、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体)、ならびに/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン性界面活性剤を含む。
配合物はまた、化学療法薬、細胞毒性剤、サイトカイン、増殖阻害剤、及び抗ホルモン剤を含む、追加の活性化合物を提供し得る。有効成分はまた、持続放出調製物(例えば、固体疎水性ポリマー(例えば、ポリエステル、ハイドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド)の半透過性マトリックス)として調製され得る。抗体及び免疫複合体はまた、例えば、コアセルベーション技法により、または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに、それぞれ、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル)中またはマクロエマルジョン中で封入され得る。
組成物は、治療または予防処置のために投与することができる。治療用途において、組成物は、疾患(例えば、癌)を患っている患者に「治療有効用量」で投与される。この使用に効果的な量は、疾患の重症度及び患者の全体的な容態に依存するであろう。組成物の単一または複数投与は、患者により要求及び許容される投与量及び頻度に応じて投与され得る。本発明の目的のための「患者」または「対象」は、ヒト及び他の動物の両方、特に哺乳動物を含む。よって方法は、ヒト療法及び獣医学用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態では、患者は哺乳動物、好ましくは霊長類であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。他の既知の癌療法は、本発明の方法と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明に従った使用のための組成物はまた、細胞を、5FU、ビンブラスチン、アクチノマイシンD、シスプラチン、メトトレキサート、等のような他の癌治療薬に対して、標的化または感受性化するのに使用され得る。
併用投与は、別個の配合物または単一の薬学的配合物を使用する、同時投与、及びいずれかの順序での連続投与を考慮し、好ましくは、両方(または全て)の活性剤がそれらの生物活性を同時に発揮する期間がある。
EMP2の発現及び/または機能を間接または直接的に調節することが特定された分子及び化合物は、それぞれ、EMP2を過剰発現する癌を治療するのに有用であり得る。これらの調節因子は、単独で投与または、従来の化学療法、放射線療法、もしくは免疫療法及び現在開発されている治療薬と組み合わせて同時投与することができる。
本明細書における配合物はまた、治療される特定の適応症に必要な1つ以上の活性化合物、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含有し得る。例えば、抗体に他の特異性をもたらすことが望ましい場合がある。あるいは、または加えて、組成物は、細胞毒性剤、サイトカイン、増殖阻害剤、及び/または小分子アンタゴニストを含み得る。こうした分子は、適切には、意図する目的のために効果的な量で組み合わせて存在する。
有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技法により、または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに、それぞれ、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル)中またはマクロエマルジョン中で封入され得る。こうした技法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)に開示されている。
インビボ投与に使用される配合物は、無菌、またはほぼ無菌であるべきである。これは無菌濾過膜を通した濾過により容易に達成される。
持続放出調製物が調製され得る。持続放出調製物の適切な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ハイドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸及びγエチル−L−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なマイクロスフェア)のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、ならびにポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−酢酸ビニル及び乳酸−グリコール酸のようなポリマーは100日にわたる分子の放出を可能にするが、特定のハイドロゲルはタンパク質をより短期間で放出する。
カプセル化された抗体が体内に長時間残留する場合、それらは37℃での水分への曝露の結果として変性または凝集し、生物活性の喪失及び免疫原性の変化の可能性をもたらし得る。合理的な戦略は、関与するメカニズムに応じた安定化について考案され得る。例えば、凝集メカニズムが、チオ−ジスルフィド交換を通した分子間S−−S結合形成であると見出される場合、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から凍結乾燥し、水分含有量を制御し、適切な添加剤を使用し、特異的なポリマーマトリックス組成物を開発することにより、達成され得る。
投与モダリティ
本発明の抗体及び化学療法薬は、対象に、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、動脈内、滑液嚢内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路のような、既知の方法に従って投与される。特定の態様では、本発明の抗体及び化学療法薬は、癌を有する対象に投与される。特定の態様では、本発明の抗体及び化学療法薬は、乳癌を有する対象に投与される。特定の態様では、本発明の抗体及び化学療法薬は、トリプルネガティブ乳癌を有する対象に投与される。抗体の静脈内または皮下投与が好ましい。
本発明の抗体及び化学療法薬は、対象に、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、動脈内、滑液嚢内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路のような、既知の方法に従って投与される。特定の態様では、本発明の抗体及び化学療法薬は、癌を有する対象に投与される。特定の態様では、本発明の抗体及び化学療法薬は、乳癌を有する対象に投与される。特定の態様では、本発明の抗体及び化学療法薬は、トリプルネガティブ乳癌を有する対象に投与される。抗体の静脈内または皮下投与が好ましい。
治療モダリティ
本発明の方法では、疾患または病態に対して陽性治療応答をもたらす療法が使用される。「陽性治療応答」とは、疾患もしくは病態の改善、及び/または疾患もしくは病態に関連した症状の改善を意図する。例えば、陽性治療応答とは、疾患における次の改善:(1)新生細胞数の低減、(2)新生細胞死の増加、(3)新生細胞生存の阻害、(5)腫瘍増殖の阻害(すなわちある程度までの遅延、好ましくは停止)、(6)増加した患者生存率、及び(7)疾患または病態に関連した1つ以上の症状のいくからの緩和のうちの1つ以上を指すであろう。
本発明の方法では、疾患または病態に対して陽性治療応答をもたらす療法が使用される。「陽性治療応答」とは、疾患もしくは病態の改善、及び/または疾患もしくは病態に関連した症状の改善を意図する。例えば、陽性治療応答とは、疾患における次の改善:(1)新生細胞数の低減、(2)新生細胞死の増加、(3)新生細胞生存の阻害、(5)腫瘍増殖の阻害(すなわちある程度までの遅延、好ましくは停止)、(6)増加した患者生存率、及び(7)疾患または病態に関連した1つ以上の症状のいくからの緩和のうちの1つ以上を指すであろう。
いずれかの所定の疾患または病態における陽性治療応答は、その疾患または病態に特異的な標準化された応答基準により決定することができる。腫瘍応答は、腫瘍形態(すなわち、全体的な腫瘍負荷、腫瘍サイズ、等)における変化について、磁気共鳴イメージング(MRI)スキャン、x放射線イメージング、コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、骨スキャンイメージング、内視鏡、及び腫瘍生検サンプリングのようなスクリーニング技法を使用して評価することができる。
これらの陽性治療応答に加えて、療法を行っている対象は、疾患に関連した症状の改善という有益な効果を経験し得る。
こうした応答は、本発明の方法に従った治療後、少なくとも4〜8週間、または場合によっては6〜8週間持続し得る。あるいは、疾患の改善は、部分応答であるとして分類され得る。「部分応答」とは、4〜8週間、または6〜8週間持続し得る、新たな病変の非存在下での、全ての測定可能な腫瘍負荷(すなわち、対象中に存在する悪性細胞の数、または測定された腫瘍の塊の質量もしくは異常モノクローナルタンパク質の量)の少なくとも約50%減少を意図する。
本発明に従った治療は、「治療有効量」の使用薬剤を含む。「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量及び時間で、効果的な量を指す。
治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体中で所望の応答を引き出す薬剤の能力のような因子に従って、変動し得る。治療有効量はまた、抗体または抗体部分のいずれかの毒性または有害作用を、治療有益作用が上回るものである。
腫瘍療法のための「治療有効量」はまた、疾患の進行を安定化するその能力により測定され得る。癌を阻害する化合物の能力は、ヒト腫瘍における有効性を予測する動物モデルシステムにおいて評価され得る。
あるいは、組成物のこの特性は、当業者に知られているインビトロアッセイによって、細胞増殖を阻害またはアポトーシスを誘発する化合物の能力を調査することにより評価され得る。治療有効量の治療化合物は、対象における腫瘍サイズを減少、またはそうでなければ症状を改善し得る。当業者であれば、対象のサイズ、対象の症状の重症度、及び選択された特定の組成物または投与経路のような要因に基づき、こうした量を決定することができるであろう。
投与量レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療応答)をもたらすように調節される。例えば、単一ボーラスを投与してよく、いくつかの分割用量を時間をかけて投与してよく、または用量を治療状況の緊急性により示されるように比例的に低減もしくは増加してよい。非経口組成物は、投与しやすさ及び投与量の均一性のために単位剤形で配合され得る。本明細書で使用される単位剤形とは、治療される対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。
本発明の単位剤形についての仕様は、(a)活性化合物の独自の特徴及び達成される特定の治療効果、ならびに(b)個体における治療感度についてこうした活性化合物を配合する技術分野に固有の限界により規定され、これらに直接依存している。
本発明において使用される抗EMP2抗体についての効率的な投与量及び投与量レジメンは、治療される疾患または態様に依存し、当業者により決定され得る。
本発明において使用される抗EMP2抗体の治療有効量についての例示的な非限定的な範囲は、約0.1〜50mg/kgのような、約0.1〜100mg/kg、例えば、0.1〜10mg/kgのような、約0.1〜20mg/kg、例えば、0.3、約1、または約3mg/kgのような、0.5mg/kgである。別の実施形態では、抗体は、1〜20mg/kgの用量のような、1mg/kg以上の用量、例えば、5〜20mg/kgの用量、例えば、8mg/kgの用量で投与される。
当該技術分野における通常の技術を有する医療従事者は、必要な薬学的組成物の効果的な量を容易に決定し、処方し得る。例えば、医師または獣医師は、薬学的組成物中で使用される薬剤の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要なものより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することができる。
1つの実施形態では、抗EMP2抗体は、200〜400mg/kgのような、10〜500mg/kgの1週間の投与量での注入により投与される。こうした投与は、例えば、3〜5回のような、1〜8回繰り返され得る。投与は、2〜12時間のような、2〜24時間の期間にわたる連続注入により行われ得る。
1つの実施形態では、抗EMP2抗体は、毒性を含む副作用を低減するのに必要な場合、24時間超のような、長期にわたるゆっくりとした連続注入により投与される。
1つの実施形態では、抗EMP2抗体は、300mg、500mg、700mg、1000mg、1500mg、または2000mgのような、250mg〜2000mgの1週間の投与量で、4〜6回のような、最大8回投与される。投与は、2〜12時間のような、2〜24時間の期間にわたる連続注入により行われ得る。こうしたレジメンは、例えば、6か月または12か月後、必要に応じて1回以上繰り返され得る。投与量は、例えば、生体試料を採取し、抗EMP2抗体の抗原結合領域を標的化する抗イディオタイプ抗体を使用することによって、投与後の血液中の本発明の化合物の量を測定することにより、決定または調節され得る。
さらなる実施形態では、抗EMP2抗体は、3〜10週間、4〜8週間のような、2〜12週間にわたって週1回投与される。
1つの実施形態では、抗EMP2抗体は、例えば、6か月以上の期間にわたって週1回のような、維持療法により投与される。
1つの実施形態では、抗EMP2抗体は、抗EMP2抗体の1回の注入、続いて放射性同位体と複合した抗EMP2抗体の1回の注入を含むレジメンにより投与される。レジメンは、例えば、7〜9日後、繰り返され得る。
非限定的な例としては、本発明に従った治療は、治療の開始後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、もしくは40日目のいずれか1日で、またはあるいは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、もしくは20週目のうちの少なくとも1週間で、1日当たり、約0.1〜100mg/kg、例えば、0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90、または100mg/kgの量の抗体の一日投与量、またはこれらのいずれかの組み合わせとして、24、12、8、6、4、もしくは2時間、またはこれらの組み合わせの単一または分割用量を使用して提供され得る。
併用療法
いくつかの実施形態では、その抗EMP2抗体分子は、1つ以上の追加の治療薬、例えば、化学療法薬と組み合わせて使用される。DNA損傷化学療法薬の非限定的な例としては、トポイソメラーゼI阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びこれらの類似体または代謝物、ならびにドキソルビシン)、トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、及びダウノルビシン)、アルキル化剤(例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンC、及びシクロホスファミド)、DNAインターカレータ(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン)、ブレオマイシンのようなDNAインターカレータ及びフリーラジカル発生剤、ならびにヌクレオシド模倣体(例えば、5−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、その抗EMP2抗体分子は、1つ以上の追加の治療薬、例えば、化学療法薬と組み合わせて使用される。DNA損傷化学療法薬の非限定的な例としては、トポイソメラーゼI阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びこれらの類似体または代謝物、ならびにドキソルビシン)、トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、及びダウノルビシン)、アルキル化剤(例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンC、及びシクロホスファミド)、DNAインターカレータ(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン)、ブレオマイシンのようなDNAインターカレータ及びフリーラジカル発生剤、ならびにヌクレオシド模倣体(例えば、5−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素)が挙げられる。
細胞複製を崩壊させる化学療法薬としては、パクリタキセル、ドセタキセル、及び関連類似体、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連類似体、タリドミド、レナリドミド、及び関連類似体(例えば、CC−5013及びCC−4047)、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブメシレート、及びゲフィチニブ)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、IκBキナーゼの阻害剤を含む、NF−κB阻害剤、癌において過剰発現したタンパク質に結合する抗体、及び癌において上方調節、過剰発現、または活性化することが知られるタンパク質または酵素の他の阻害剤が挙げられ、その阻害は細胞複製を下方調節する。
いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、本明細書に記載されるか、または現時点もしくはその後当業者に知られる化学療法薬のいずれかでの治療前、それと同時、またはその後に使用され得る。
本明細書に記載される方法の有効性
本発明の特定の態様では、抗EMP2療法の有効性は、腫瘍特異的マーカーの減少した血清濃度、増加した全体的な生存時間、減少した腫瘍サイズ、癌寛解、減少した転移マーカー応答、及び減少した化学療法の有害作用により測定される。
本発明の特定の態様では、抗EMP2療法の有効性は、腫瘍特異的マーカーの減少した血清濃度、増加した全体的な生存時間、減少した腫瘍サイズ、癌寛解、減少した転移マーカー応答、及び減少した化学療法の有害作用により測定される。
本発明の特定の態様では、有効性は、コンパニオン診断方法及び製品で測定される。コンパニオン診断測定は、抗EMP2治療の前、その間、またはその後に行われ得る。
コンパニオン診断薬
本発明の第2の態様の1つの実施形態では、診断または予防アッセイは、患者の癌がEMP2を過剰発現により特徴付けられるかを決定するために行われるだろう。こうした増幅/過剰発現を決定するための様々なアッセイが考慮され、免疫組織化学、FISH及びshed抗原アッセイ、サザンブロッティング、またはPCR技法が挙げられる。また、EMP2過剰発現または増幅は、インビボ診断アッセイを使用して、例えば、検出される分子に結合し、検出可能な標識(例えば、放射性同位体)で標識される(抗体のような)分子を投与し、患者を標識の局在化について外部スキャンすることにより、評価され得る。いくつかの実施形態では、治療される癌は、まだ侵襲性でないが、EMP2を過剰発現する。
本発明の第2の態様の1つの実施形態では、診断または予防アッセイは、患者の癌がEMP2を過剰発現により特徴付けられるかを決定するために行われるだろう。こうした増幅/過剰発現を決定するための様々なアッセイが考慮され、免疫組織化学、FISH及びshed抗原アッセイ、サザンブロッティング、またはPCR技法が挙げられる。また、EMP2過剰発現または増幅は、インビボ診断アッセイを使用して、例えば、検出される分子に結合し、検出可能な標識(例えば、放射性同位体)で標識される(抗体のような)分子を投与し、患者を標識の局在化について外部スキャンすることにより、評価され得る。いくつかの実施形態では、治療される癌は、まだ侵襲性でないが、EMP2を過剰発現する。
他の実施形態では、本開示は、コンパニオン診断方法及び製品に関する。1つの実施形態では、コンパニオン診断方法及び製品は、本明細書に記載されるように、乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌の治療をモニタリングするのに使用することができる。いくつかの実施形態では、コンパニオン診断方法及び製品は、タンパク質、遺伝子、または特異的な遺伝子変異のレベルを測定する分子アッセイを含む。こうした測定は、例えば、抗EMP2療法が特定の個体に利益をもたらすかを予測し、抗EMP2療法の効果的な投与量を予測し、抗EMP2療法をモニタリングし、抗EMP2療法を調節し、抗EMP2療法を個体に適応させ、癌進行及び寛解を追跡するのに使用することができる。
いくつかの実施形態では、コンパニオン診断薬は、併用療法をモニタリングするのに使用することができる。
いくつかの実施形態では、コンパニオン診断薬は、本明細書に記載される抗EMP2抗体を含むことができる。
いくつかの実施形態では、コンパニオン診断薬は、抗EMP2療法の前、その間、またはその後に使用することができる。
製造物品
他の実施形態では、上で記載される障害の治療に有用な物質を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器及びラベルを含む。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な物質から形成され得る。容器は、病態を治療するのに効果的である組成物を保持し、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る)。組成物中の活性剤は、抗体である。容器上の、またはこれに関連したラベルは、組成物が選択される病態を治療するのに使用されることを示す。製造物品は、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液のような、薬学的に許容される緩衝液を含む第2の容器をさらに含み得る。これは、他の緩衝液、希釈剤、充填剤、針、シリンジ、及び使用説明を有する添付文書を含む、商業的及びユーザー観点から望ましい他の物質をさらに含み得る。
他の実施形態では、上で記載される障害の治療に有用な物質を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器及びラベルを含む。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な物質から形成され得る。容器は、病態を治療するのに効果的である組成物を保持し、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る)。組成物中の活性剤は、抗体である。容器上の、またはこれに関連したラベルは、組成物が選択される病態を治療するのに使用されることを示す。製造物品は、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液のような、薬学的に許容される緩衝液を含む第2の容器をさらに含み得る。これは、他の緩衝液、希釈剤、充填剤、針、シリンジ、及び使用説明を有する添付文書を含む、商業的及びユーザー観点から望ましい他の物質をさらに含み得る。
本発明をここで下記の実施例を参照しながら説明する。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供され、本発明は、決してこれらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろ本明細書で提供される教示の結果として明らかとなるいずれか及び全ての変更を包含するものと解釈されるべきである。
一方、本発明の特定の実施形態は、本明細書において説明の目的で記載されており、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に記載される発明から逸脱することなく、詳細の多数の変更が行われ得ることを理解するであろう。
実施例1:当該抗EMP2抗体の構成
コンピュータアルゴリズムは、PG−101の軽鎖CDR3中の潜在的な脱アミド化部位を予測した。(図12)。配列易罹患性を確認するために、PG−101を、トリプシンを使用して開裂した後、質量分光分析を行った。質量分光分析は、可変軽鎖CDR3中の予測部位が開裂に対して感受性であったことを確認した。(図13)。
コンピュータアルゴリズムは、PG−101の軽鎖CDR3中の潜在的な脱アミド化部位を予測した。(図12)。配列易罹患性を確認するために、PG−101を、トリプシンを使用して開裂した後、質量分光分析を行った。質量分光分析は、可変軽鎖CDR3中の予測部位が開裂に対して感受性であったことを確認した。(図13)。
(PG−101親と称される)抗EMP2抗体PG−101の(「バリアント1」及び「バリアント2」と称される)2つのバリアントを、PG−101の可変軽鎖CDR3中の脱アミド化部位を除去するように構成した。
PG−101親、PG−101バリアント1、及びPG−101バリアント2抗体を、高発現哺乳類ベクター系にクローニングし、3つの小規模(0.03リットル)プレミアム一過性産生ランを、HEK293細胞において完了した。抗体を、タンパク質A精製により精製し、4.58mgのPG−101親、3.18mgのPG−101バリアント1、及び5.10mgのPG−101バリアント2を得た。
PG−101親、PG−101バリアント1、及びPG−101バリアント2抗体の重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列を下に示し、各々の可変領域を灰色で網掛けした。
PG−101親HC−hlgG1:
PG−101親LC−hκ:
PG−101LCバリアント1−hκ:
PG−101LCバリアント2−hκ:
各重鎖及び軽鎖のヌクレオチド配列を下に示す。
PG−101親HC−hlgG1:
ATGGACCCCAAGGGCAGCCTGAGCTGGAGAATCCTGCTGTTCCTGAGCCTGGCCTTCGAGCTGAGCTACGGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGGCGGAGTGGTGCAGCCTGGAAGATCCCTGAGACTGTCCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAGCTACGCTATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGACTGGAATGGGTGGCCGTGATCTCCTACGACGGCTCCAACAAGTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGACAGACGGGGCAGAAAGTCCGCCGGCATCGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCCTCTGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCTCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGAACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCTAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCTCCCTGCCCCGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCTCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGCACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTCGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAACAAGGCCCTGCCCGCTCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGCGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGAGCCCCGGATAG(配列番号21)
PG−101親LC−hκ:
ATGGAGACCGACACCCTGCTGCTCTGGGTGCTGCTGCTCTGGGTGCCCGGCTCCACCGGAGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCAGGCCTCCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCTCTCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTCTGCAAGACTACAACGGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGACATCAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCTAA(配列番号22)
PG−101LCバリアント1−hκ:
ATGGAGACCGACACCCTGCTGCTCTGGGTGCTGCTGCTCTGGGTGCCCGGCTCCACCGGAGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCAGGCCTCCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCTCTCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTCTGCAAGACTACAGCGGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGACATCAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCTAA(配列番号23)
PG−101LCバリアント2−hκ:
ATGGAGACCGACACCCTGCTGCTCTGGGTGCTGCTGCTCTGGGTGCCCGGCTCCACCGGAGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCAGGCCTCCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCTCTCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTCTGCAAGACTACAACCTGTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGACATCAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCTAA(配列番号24)
ATGGACCCCAAGGGCAGCCTGAGCTGGAGAATCCTGCTGTTCCTGAGCCTGGCCTTCGAGCTGAGCTACGGCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGGCGGAGTGGTGCAGCCTGGAAGATCCCTGAGACTGTCCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCTCCAGCTACGCTATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGACTGGAATGGGTGGCCGTGATCTCCTACGACGGCTCCAACAAGTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGACAGACGGGGCAGAAAGTCCGCCGGCATCGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTCGTGACCGTGTCCTCTGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCTCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGAACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGCGCTCTGACCAGCGGAGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACTCCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCTAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCTCCCTGCCCCGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCTCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGCACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTCGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAACAAGGCCCTGCCCGCTCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGCGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGAGCCCCGGATAG(配列番号21)
PG−101親LC−hκ:
ATGGAGACCGACACCCTGCTGCTCTGGGTGCTGCTGCTCTGGGTGCCCGGCTCCACCGGAGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCAGGCCTCCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCTCTCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTCTGCAAGACTACAACGGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGACATCAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCTAA(配列番号22)
PG−101LCバリアント1−hκ:
ATGGAGACCGACACCCTGCTGCTCTGGGTGCTGCTGCTCTGGGTGCCCGGCTCCACCGGAGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCAGGCCTCCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCTCTCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTCTGCAAGACTACAGCGGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGACATCAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCTAA(配列番号23)
PG−101LCバリアント2−hκ:
ATGGAGACCGACACCCTGCTGCTCTGGGTGCTGCTGCTCTGGGTGCCCGGCTCCACCGGAGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCAGGCCTCCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCTGCCAGCTCTCTGCAGTCCGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGTCTGCAAGACTACAACCTGTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGACATCAAGCGGACCGTGGCCGCCCCCAGCGTGTTCATCTTCCCTCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGACTGTCTAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACCGGGGCGAGTGCTAA(配列番号24)
実施例2:PG−101抗体及びバリアントの結合特徴
PG−101抗体及びバリアントの結合特徴を試験した。まず、SUM149細胞についての抗EMP2IgG1抗体の滴定を、フローサイトメトリーを使用して試験した(図1、左)。KDを、非線形回帰分析を使用して2.6で決定した。結合の特異性及び感度を確認するために、リツキシマブを陰性対照として使用した(図1、右)。次に、MDA−MB−468細胞へのPG−101及びバリアント結合を試験した(図2)。PG−101(配合前)を、再配合されたPG−101、バリアント1、及びバリアント2と比較した。バリアント2は、飽和に到達せず、緩衝液再形成は、EMP2に対する親抗体の結合親和性を向上させた。
PG−101抗体及びバリアントの結合特徴を試験した。まず、SUM149細胞についての抗EMP2IgG1抗体の滴定を、フローサイトメトリーを使用して試験した(図1、左)。KDを、非線形回帰分析を使用して2.6で決定した。結合の特異性及び感度を確認するために、リツキシマブを陰性対照として使用した(図1、右)。次に、MDA−MB−468細胞へのPG−101及びバリアント結合を試験した(図2)。PG−101(配合前)を、再配合されたPG−101、バリアント1、及びバリアント2と比較した。バリアント2は、飽和に到達せず、緩衝液再形成は、EMP2に対する親抗体の結合親和性を向上させた。
再配合されたPG−101の安定性も試験した。(図3)。具体的には、SUM149細胞についての再配合PG−101の結合親和性を、フローサイトメトリーを使用して試験した(図3、左)。KDを、非線形回帰分析を使用して2.6で決定した加えて、凍結及び解凍後のSUM149細胞についてのPG−101の結合を試験した。図3に示されるように、調製したばかりの抗体(左)と凍結解凍した試料(右)との間に相違は観察されなかった。
EMP2についての抗EMP2バリアント1及びPG−101結合親和性の比較を行った。図4に示されるように、抗EMP2バリアント1は、向上した親和性でのEMP2への結合を保持する。EMP2へのPG−101及びバリアント1結合を、SUM149及びフローサイトメトリーを使用して決定した。バリアント1は、向上した親和性でのEMP2への結合を保持する。フローサイトメトリーを使用して、SUM149細胞についてのEMP2に結合する両方の抗体の能力を決定した。親抗体についてのKDは、2.6μg/mlの非線形回帰分析であり、バリアント1では結合において2倍超の増加があった。
実施例3:インビトロでのPG−101対バリアント抗EMP2抗体の機能的活性
細胞死を誘発するPG−101及びバリアント1の能力を、3つの独立した実験において決定した(図5〜7)。簡潔に、MDA−MB−468細胞を、変動する濃度の抗EMP2抗体で5日間インキュベートした。細胞死を、フローサイトメトリーを使用してアネキシンV/ヨウ化プロピジウム染色を定量化することにより測定した(図5、左)。5日間のインキュベーション後の総細胞数を、トリパンブルー色素排除を使用して計数した(図5、右)。図5及び6における2つの独立した実験は、変動する濃度の抗EMP2抗体及び対照を使用して行い、図7における実験は、50μg/mlの抗体及び対照を5日間使用して行った。これらの図において示されるように、PG−101及びバリアント1は、共に細胞死を誘発することができた。
細胞死を誘発するPG−101及びバリアント1の能力を、3つの独立した実験において決定した(図5〜7)。簡潔に、MDA−MB−468細胞を、変動する濃度の抗EMP2抗体で5日間インキュベートした。細胞死を、フローサイトメトリーを使用してアネキシンV/ヨウ化プロピジウム染色を定量化することにより測定した(図5、左)。5日間のインキュベーション後の総細胞数を、トリパンブルー色素排除を使用して計数した(図5、右)。図5及び6における2つの独立した実験は、変動する濃度の抗EMP2抗体及び対照を使用して行い、図7における実験は、50μg/mlの抗体及び対照を5日間使用して行った。これらの図において示されるように、PG−101及びバリアント1は、共に細胞死を誘発することができた。
癌幹細胞を阻害する当該抗EMP2抗体の能力を決定するために、MDA−MB−468細胞を、変動する濃度のPG−101及びバリアント1でインキュベートし、ALDH活性を3つの独立した実験において評価した(図8及び9)。図8では、MDA−MB−468細胞を、変動する濃度のPG−101及びバリアント1でインキュベートした。両方の試薬は、癌幹細胞の尺度であるALDH活性を顕著に低減した。図9では、MDA−MB−468細胞の24時間の処理は、ALDH活性の低減を示した。フローサイトメトリーの生の結果は、左に表され、右にグラフで示される。
癌幹細胞を阻害する当該抗EMP2抗体の能力はまた、マンモスフィア形成アッセイを使用して評価した(図10及び11)。マンモスフィア形成は、癌幹細胞の別の尺度である。簡潔に、対照IgG、PG−101、またはバリアント1を、2週間BT474細胞でインキュベートした。図10は、インキュベーション後の細胞の生の画像を示す。図11は、トリプリケートウェル中のマンモスフィアの計数を示す。*、スチューデントのt検定を使用してp<0.05。これらの研究において示されるように、PG−101及びバリアント1の両方は、マンモスフィア形成を低減することができ、バリアント1は、PG−101よりもマンモスフィア形成を低減することができた。
実施例4:インビボでのPG−101対バリアント抗EMP2抗体の機能的活性
インビボで腫瘍負荷を低減するPG101及び(ここで「PG−201」と称される)バリアント1の能力を決定した(図14及び15)。簡潔に、HEC1a子宮内膜癌異種移植片を、Balb/cヌード動物において形成した。腫瘍が100mm3に到達した際、それらを10mg/kgのIPで週に2回、ビヒクル対照、PG−101、またはPG−201で処理した。図14において示されるように、PG−101及びPG−201は共に腫瘍負荷を顕著に低減した。
インビボで腫瘍負荷を低減するPG101及び(ここで「PG−201」と称される)バリアント1の能力を決定した(図14及び15)。簡潔に、HEC1a子宮内膜癌異種移植片を、Balb/cヌード動物において形成した。腫瘍が100mm3に到達した際、それらを10mg/kgのIPで週に2回、ビヒクル対照、PG−101、またはPG−201で処理した。図14において示されるように、PG−101及びPG−201は共に腫瘍負荷を顕著に低減した。
図15において示されるように、PG−201も、乳癌のネズミモデルにおいて腫瘍負荷を効果的に低減した。4T1細胞を、Balb/cマウスの***脂肪体に移植した。マウスを週2回、10mg/kgのPG−201または生理食塩水で処理した。図13において示されるように、PG−201は、生理食塩水対照と比較して、腫瘍負荷を低減した。
実施例5:PG−201は抗体薬物複合体として有用である
PG−101及びPG−201を薬物複合体として使用することができたかを評価するために、PG−101及びPG−201を、鎖間ジスルフィド結合を露出するように還元した後、チオリンカーを使用して再架橋した(図16)。チオリンカーを次に、クリックケミストリーを使用してDBCO−MMAE(モノメチルアウリスタチンE)に付着し、抗体薬物複合体を生成した。うまく再架橋された抗体は、〜160kD(天然)のみを示す(PG−201、図16、右)。PG−101は、天然抗体中の軽鎖断片(図16、左)を一貫して示し、抗体薬物複合体の安定性の欠如を示した。
PG−101及びPG−201を薬物複合体として使用することができたかを評価するために、PG−101及びPG−201を、鎖間ジスルフィド結合を露出するように還元した後、チオリンカーを使用して再架橋した(図16)。チオリンカーを次に、クリックケミストリーを使用してDBCO−MMAE(モノメチルアウリスタチンE)に付着し、抗体薬物複合体を生成した。うまく再架橋された抗体は、〜160kD(天然)のみを示す(PG−201、図16、右)。PG−101は、天然抗体中の軽鎖断片(図16、左)を一貫して示し、抗体薬物複合体の安定性の欠如を示した。
前述の発明は、理解の明瞭性の目的で例示及び例によっていくらか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、それに特定の変更及び修正が行われ得ることは、当業者には本発明の教示に照らして容易に明らかとなるであろう。
Claims (43)
- 上皮膜タンパク質2(EMP2)に結合する単離抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含み、前記軽鎖可変領域が、3つの軽鎖可変領域(LCDR)を含み、HCDR1の配列が、配列番号11であり、HCDR2の配列が、配列番号12であり、HCDR3の配列が、配列番号13であり、LCDR1の配列が、配列番号14であり、LCDR2の配列が、配列番号15であり、LCDR3の配列が、配列番号16である、抗体。
- 上皮膜タンパク質2(EMP2)に結合する単離抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号3と90%の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号4または配列番号5と90%の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む、抗体。
- 前記抗体が、配列番号3に従ったアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号4に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項2に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号6に従ったアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項3に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号3に従ったアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号5に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項2に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号6に従ったアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号8に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項5に記載の抗体。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、ヒト抗体、ダイアボディ、ミニボディ、もしくはトリアボディ、キメラ抗体、または組換え抗体である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、scFv、ミニボディ、ダイアボディ、またはトリアボディ形式である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、細胞毒性剤または標識と複合される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜9に記載の抗体のうちのいずれか1つ及び生理学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 患者における癌の治療または再発率の低減方法であって、前記方法が、
前記患者に、有効量の、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗EMP2抗体を投与することを含み、前記重鎖可変領域が、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含み、前記軽鎖可変領域が、3つの軽鎖可変領域(LCDR)を含み、HCDR1の配列が、配列番号11であり、HCDR2の配列が、配列番号12であり、HCDR3の配列が、配列番号13であり、LCDR1の配列が、配列番号14であり、LCDR2の配列が、配列番号15であり、LCDR3の配列が、配列番号16である、方法。 - 前記重鎖可変領域が、配列番号3と90%の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号4または配列番号5と90%の配列同一性を共有するアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号3に従ったアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号4に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号6に従ったアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号7に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号4に従ったアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号5に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号6に従ったアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号8に従ったアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記方法が、前記投与ステップの前に、EMP2と、CD44、CD133 ABCG2、及びALDHからなる群から選択される1つ以上のマーカーとを発現する患者における癌幹細胞を検出するステップを含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、生理学的に許容される担体または薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項11〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に、有効量の少なくとも1つの追加の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項11〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の抗癌剤が、白金系化学療法薬、タキサン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗EGFR抗体、抗ErbB2抗体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の抗癌剤が、EGFR阻害剤を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が、抗EGFR抗体を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記抗EGFR抗体が、セツキシマブを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記抗EGFR抗体が、マツズマブ、パニツムマブ、及びニモツズマブからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤が、EGFRシグナル伝達の低分子阻害剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記EGFRシグナル伝達の低分子阻害剤が、ゲフィチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、エルロチニブHCL、PKI−166、PD158780、及びAG1478からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の抗癌剤が、VEGF阻害剤を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗体を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体が、ベバシズマブである、請求項28に記載の方法。
- 前記抗体が、エフェクター部分と複合される、請求項12〜29のいずれかに記載の方法。
- 前記エフェクター部分が、毒剤である、請求項30に記載の方法。
- 前記毒剤が、例えば、リシンである、請求項31に記載の方法。
- 前記治療が、前記癌の侵襲性を遮断することを含む、請求項11〜32のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体が、前記癌のためのワクチン療法において使用される、請求項11〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記患者が、ヒトまたは哺乳動物である、請求項11〜34のいずれかに記載の方法。
- 前記癌が、乳癌である、請求項11〜35のいずれかに記載の方法。
- 前記癌が、脳癌、結腸癌、黒色腫、白血病(例えば、AML)、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、及び胃癌を含む群から選択される癌である、請求項11〜35のいずれかに記載の方法。
- コンパニオン診断薬をさらに含む、請求項11〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンパニオン診断薬が、抗EMP2抗体を含む、請求項38に記載の方法。
- 癌幹細胞を検出する方法であって、前記方法が、
癌を有するか、またはその疑いがあるヒトに由来する生体試料を得ることと、
発現EMP2ならびにCD44、CD133、ABCG2、及びALDHからなる群から選択される1つ以上のマーカーを検出することと、を含み、
前記検出が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗EMP2抗体を使用して行われ、前記重鎖可変領域が、3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)を含み、前記軽鎖可変領域が、3つの軽鎖可変領域(LCDR)を含み、HCDR1の配列が、配列番号11であり、HCDR2の配列が、配列番号12であり、HCDR3の配列が、配列番号13であり、LCDR1の配列が、配列番号14であり、LCDR2の配列が、配列番号15であり、LCDR3の配列が、配列番号16である、方法。 - 前記ヒトが、乳癌を有するか、またはその疑いがある、請求項40のいずれかに記載の方法。
- 前記ヒトが、トリプルネガティブ乳癌を有するか、またはその疑いがある、請求項41に記載の方法。
- 前記ヒトが、子宮内膜癌を有するか、またはその疑いがある、請求項40のいずれかに記載の方法。
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