JP2019218346A - 5-bromo-2,6-di-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer - Google Patents

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Abstract

To provide new therapies for the treatment of cancer with a low survival rate, represented by non-small cell lung cancer (NSCLC).SOLUTION: A combination product comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of an anti-CTLA4 antibody, an anti-PD-1 antibody and an anti-PD-L1 antibody.SELECTED DRAWING: None

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出され、その全体が参照により本明細書に
組み込まれている配列表を含む。２０１６年５月５日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピ
ーの名称は、ＰＡＴ０５７２１５−ＵＳ−ＰＳＰ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは２０７
，７６３バイトである。 SEQUENCE LISTING This application contains a sequence listing, filed electronically in ASCII format, which is incorporated herein by reference in its entirety. The name of the ASCII copy created on May 5, 2016 is PAT057215-US-PSP_SL. txt and the size is 207
, 763 bytes.

発明の分野
本発明は、がん、詳しくは癌腫の処置に使用するための、具体的には肺がんの処置に使
用するための、およびより具体的には非小細胞肺がんの処置に使用するための、５−ブロ
モ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的
に許容される塩、およびその共結晶、ならびに前記化合物を含む医薬組成物に関する。 FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to use in the treatment of cancer, particularly carcinomas, specifically for use in the treatment of lung cancer, and more specifically for use in the treatment of non-small cell lung cancer. 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine, pharmaceutically acceptable salts thereof, and co-crystals thereof, and pharmaceutical compositions comprising the compounds. .

本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物を投与することによって、または式（Ｉ）の化
合物を含む医薬組成物もしくは組合せ製品を投与することによって、がん、詳しくは癌腫
、具体的には肺がん、およびより具体的には非小細胞肺がんを処置する方法を提供するこ
とである。 Another object of the invention is to administer a compound of formula (I) or by administering a pharmaceutical composition or a combination product comprising a compound of formula (I) to produce a cancer, particularly a carcinoma, specifically a carcinoma. Is to provide a method for treating lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer.

がんは、世界的に主要な公衆衛生問題である。がんは現在、米国および一部の先進諸国
における死因の第二位であり、この先数年で死因の第一位としての心疾患を超えると予想
されている（Siegel R L, et al, Cancer Statistics, 2015, CA Cancer J Clin 2015; 6
5:5-29. VC 2015 American Cancer Society、およびその中の参考文献）。 Cancer is a major public health problem worldwide. Cancer is now the second leading cause of death in the United States and some developed countries, and is expected to exceed heart disease as the leading cause of death in the coming years (Siegel RL, et al, Cancer Statistics , 2015, CA Cancer J Clin 2015; 6
5: 5-29. VC 2015 American Cancer Society, and references therein).

がんは、がん細胞に固有のプロセスおよび細胞外のプロセスの両方によって影響を受け
る複合疾患である。例えば肺転移、ヒト肺腺癌細胞、マウス黒色腫細胞、マウス卵巣がん
細胞、マウス乳がん細胞を含む様々なｉｎ ｖｉｔｒｏモデルおよび動物モデルで実施し
たいくつかの研究から、アデノシン作動系を標的化することが、様々な処置を開発するた
めに極めて大きい将来性を有することが確認されている。いくつかの証拠が、新生物微小
環境に蓄積する重要な調節性のオートクラインおよびパラクライン因子としてアデノシン
の重要性を強調している。細胞外アデノシンは通常、がん組織に高濃度で存在し、がんに
おいて免疫細胞の機能を変化させるための重要なメディエーターである。これはおそらく
、免疫細胞の厳密に調節されたアデノシン受容体経路が腫瘍において実質的な変化を受け
、それによってこれらの細胞の機能を、免疫監視および宿主防御からがん細胞のトランス
フォーメーションおよび増殖の促進へと切り替えてしまうことによる（Antonioli L et a
l, Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine, Nature, 842,
December 2013, Volume 13、およびその中の参考文献）。 Cancer is a complex disease that is affected by both processes inherent in cancer cells and processes extracellularly. Target adenosinergic systems from several studies performed in various in vitro and animal models, including, for example, lung metastases, human lung adenocarcinoma cells, mouse melanoma cells, mouse ovarian cancer cells, and mouse breast cancer cells Has been identified as having enormous potential for developing various treatments. Some evidence highlights the importance of adenosine as a key regulatory autocrine and paracrine factor that accumulates in neoplastic microenvironments. Extracellular adenosine is normally present in high concentrations in cancer tissues and is an important mediator for altering the function of immune cells in cancer. This is probably because the tightly regulated adenosine receptor pathway of immune cells undergoes substantial changes in tumors, thereby reducing the function of these cells from immune surveillance and host defense to the transformation and growth of cancer cells. By switching to promotion (Antonioli L et a
l, Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine, Nature, 842,
December 2013, Volume 13, and references therein).

腫瘍が、腫瘍の増殖を促進するために多数の免疫抑制機構を使用することは公知である
（Koebel CM. et al, Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium
state, Nature. 2007, 450, 7171:903-907 and Schreiber RD. et al, Cancer immunoedi
ting: Integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion, Science
. 2011, 331, 6024:1565-1570）。そのような１つの機構が細胞外ＡＭＰの免疫抑制性ア
デノシンへの異化によって媒介されることを確立する研究がある（Ohta A. et al, A2A a
denosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2006; 103: 13132-13137 and Ohta A. et al, A2A adenosine receptor may allow e
xpansion of T cells lacking effector functions in extracellular adenosine-rich m
icroenvironments. J Immunol. 2009, 183, 9:5487-5493）。最初に、細胞外ＡＴＰは、
エクト酵素ＣＤ３９によってＡＭＰに変換される。ＣＤ７３エクト酵素を通してのＡＭＰ
のさらなる脱リン酸化は、細胞外アデノシンの産生をもたらす。 It is known that tumors use a number of immunosuppressive mechanisms to promote tumor growth (Koebel CM. Et al, Adaptive immunity keep occult cancer in an equilibrium).
state, Nature. 2007, 450, 7171: 903-907 and Schreiber RD. et al, Cancer immunoedi
ting: Integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion, Science
2011, 331, 6024: 1565-1570). Studies have established that one such mechanism is mediated by catabolism of extracellular AMP to immunosuppressive adenosine (Ohta A. et al, A2A a
denosine receptor protects tumors from antitumor T cells.Proc Natl Acad Sci US
A. 2006; 103: 13132-13137 and Ohta A. et al, A2A adenosine receptor may allow e
xpansion of T cells lacking effector functions in extracellular adenosine-rich m
icroenvironments. J Immunol. 2009, 183, 9: 5487-5493). First, extracellular ATP is
It is converted to AMP by the ectoenzyme CD39. AMP through CD73 ectoenzyme
Further dephosphorylation of leads to the production of extracellular adenosine.

このプロセスの間、アデノシンキナーゼの活性もまた抑制され、この酵素のサルベージ
活性の阻害およびアデノシンレベルの増加を引き起こす。例えば、炎症時または腫瘍の微
小環境内の低酸素条件で、アデノシンキナーゼを阻害すると、アデノシンの細胞外ならび
に細胞内レベルがいずれも１５〜２０倍増加する（Decking UK. Et al, Hypoxia-induced
inhibition of adenosine kinase potentiates cardiac adenosine release. Circ. Res
. 1997; 81(2):154-164. doi: 10.1161/01.RES.81.2.154）。生成された細胞外アデノシ
ンは、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、マクロファー
ジ、樹状細胞、および骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含む多数の免疫細胞サブ
セット上で発現される４つの公知の細胞表面受容体（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３
）に結合する。Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体サブタイプは、本質的にアデノシンの免疫抑制
効果の一因である。それらは、共通のシグナリング経路を共有し、いずれもアデニレート
シクラーゼの活性化および細胞内ｃＡＭＰの蓄積をもたらす。細胞内ｃＡＭＰがＴ細胞受
容体誘発Ｔ細胞活性化経路の初期および後期でＴ細胞受容体シグナリングを阻害するシグ
ナリング分子であることを証明するいくつかの証拠がさらに提供されている（Ohta A, Si
tkovsky M, Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of in
flammation and protection from tissue damage, Nature, 2001, 414: 916-920）。 During this process, the activity of adenosine kinase is also suppressed, causing inhibition of the salvage activity of this enzyme and an increase in adenosine levels. For example, inhibition of adenosine kinase during inflammation or under hypoxic conditions in the tumor microenvironment increases both extracellular and intracellular levels of adenosine by 15-20 fold (Decking UK. Etal, Hypoxia-induced
inhibition of adenosine kinase potentiates cardiac adenosine release. Circ. Res
1997; 81 (2): 154-164. Doi: 10.1161 / 01.RES.81.2.154). The generated extracellular adenosine is expressed on a number of immune cell subsets including T cells, natural killer (NK) cells, natural killer T cells, macrophages, dendritic cells, and bone marrow derived suppressor cells (MDSC) 4 Two known cell surface receptors (A1, A2A, A2B, and A3
). The A2A and A2B receptor subtypes essentially contribute to the immunosuppressive effects of adenosine. They share a common signaling pathway, both leading to the activation of adenylate cyclase and the accumulation of intracellular cAMP. Some further evidence is provided that intracellular cAMP is a signaling molecule that inhibits T cell receptor signaling early and late in the T cell receptor induced T cell activation pathway (Ohta A, Si
tkovsky M, Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of in
flammation and protection from tissue damage, Nature, 2001, 414: 916-920).

Ａ２ａ受容体の遺伝的除去、またはＡ２ａ受容体アンタゴニストを使用するＡ２ａ受容
体シグナリングの阻害は、抗腫瘍Ｔ細胞の阻害を防止して、腫瘍の拒絶を改善することが
示唆されている（Ohta A. et al, A2a adenosine receptor protects tumors from antit
umor T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 13132-13137）。 Genetic elimination of A 2 a receptors, or inhibition of A 2 a receptors signaling using the A 2 a receptors antagonists, to prevent the inhibition of anti-tumor T cells, suggested to improve the rejection of tumors (Ohta A. et al, A2a adenosine receptor protects tumors from antit
umor T cells. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 13132-13137).

Ａ２ａ受容体は、過度の副次的炎症性損傷から正常な組織を保護するための活性化Ｔ細
胞の重複しない抑制性の調節因子として機能する；Ａ２ａ受容体はまた、がん様組織を「
見当外れに」保護しうることが提唱されている。これが実際に本当であれば、Ａ２ａ受容
体の遺伝的不活化または薬理学的拮抗により、抗腫瘍Ｔ細胞の阻害が防止され、それによ
ってこれらの脱阻害Ｔ細胞による腫瘍の拒絶が改善することが結論された（Sitkovsky M.
et al, Adenosine A2a receptor antagonists: blockade of adenosinergic effects an
d T regulatory cells, British Journal of Pharmacology, 2008, 153, S457-S464）。 A 2 a receptors, functions as a regulator of distinct inhibitory of activated T cells to protect normal tissues from excessive collateral inflammatory injury; A 2 a receptors also Cancer Like organization
It has been proposed that "out of the box" protection can be provided. If this is indeed true, by genetic inactivation or pharmacological antagonism of A 2 a receptors, the inhibition of anti-tumor T cells is prevented, thereby improving the rejection of tumors by these disinhibition T cells It was concluded (Sitkovsky M.
et al, Adenosine A2a receptor antagonists: blockade of adenosinergic effects an
d T regulatory cells, British Journal of Pharmacology, 2008, 153, S457-S464).

肺がんは、世界的にがんによる死因の第一位であり、１９８５年以降、発生率および死
亡率の両方に関して世界的に最も一般的ながんである。全世界で、肺がんは、新規がん診
断（新規がん症例全体の１２．４％）、およびがんによる死亡（がんによる死亡全体の１
７．６％）の最大の原因である。 Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide, and since 1985, the most common cancer worldwide, in terms of both incidence and mortality. Worldwide, lung cancer has a new cancer diagnosis (12.4% of all new cancer cases) and cancer deaths (1% of all cancer deaths).
7.6%).

肺がんは、呼吸上皮細胞から発生し、２つの広いカテゴリーに分類することができる。
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は、神経内分泌特徴を示す細胞に由来する非常に悪性度の高い
腫瘍であり、肺がん症例の１５％を占める。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、症例の残
りの８５％を占め、さらに３つの主要な病理学的サブタイプ：腺癌、扁平上皮癌、および
大細胞癌に分類される。腺癌はそれ自身、全ての肺がん症例の３８．５％を占め、扁平上
皮癌は２０％を占め、および大細胞癌は２．９％を占める。過去数十年の間に、腺癌の発
生率は大きく増加しており、腺癌は、扁平上皮癌に代わってＮＳＣＬＣの最も優勢なタイ
プとなっている（De la Cruz, C et al, Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and Pr
evention, Clin Chest Med. 2011 December; 32(4)）。 Lung cancer arises from respiratory epithelial cells and can be divided into two broad categories.
Small cell lung cancer (SCLC) is a highly aggressive tumor derived from cells that exhibit neuroendocrine characteristics and accounts for 15% of lung cancer cases. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for the remaining 85% of cases and is further classified into three major pathological subtypes: adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and large cell carcinoma. Adenocarcinoma itself accounts for 38.5% of all lung cancer cases, squamous cell carcinoma accounts for 20% and large cell carcinoma accounts for 2.9%. During the past few decades, the incidence of adenocarcinoma has increased significantly, and adenocarcinoma has become the most prevalent type of NSCLC replacing squamous cell carcinoma (De la Cruz, C et al, Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and Pr
evention, Clin Chest Med. 2011 December; 32 (4)).

詳しくは、ＮＳＣＬＣの場合、疾患の進行期は、手術、放射線療法、白金ベースのダブ
レット化学療法、ならびに細胞増殖および生存の一因となるシグナリング経路の中断によ
る最近の標的化治療を含む処置を左右する。疾患の初期は、全身化学療法（白金ダブレッ
ト、タキサン、ゲムシタビン、ペメトレキセド）によって恩典が得られ（Azzoli CG. et
al, 2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical P
ractice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer
, J Oncol Pract. 2012; 8:63-6 doi:10.1200/JOP.2011.000374）、それによって適度の
効能がもたらされ、このため集学的治療戦略は、ＮＳＣＬＣ患者の重要な処置選択肢とな
っている。いくつかの試験において、２つまたはそれより多くの薬物の組合せは、優れた
効能を有するが、その代わりに毒性が増加する（Yoshida T. et al, Comparison of adve
rse events and efficacy between gefitinib and erlotinib in patients with non-sma
ll-cell lung cancer: a retrospective analysis, Med Oncol. 2013; 30:349）。 Specifically, in the case of NSCLC, the stage of disease dictates treatment, including surgery, radiation therapy, platinum-based doublet chemotherapy, and recent targeted therapies by disrupting signaling pathways that contribute to cell proliferation and survival. I do. Early in the disease, systemic chemotherapy (platinum doublets, taxanes, gemcitabine, pemetrexed) benefits (Azzoli CG. Et.
al, 2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical P
practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer
, J Oncol Pract. 2012; 8: 63-6 doi: 10.1200 / JOP.2011.000374), which provides modest efficacy, and thus multidisciplinary treatment strategies have become important treatment options for NSCLC patients. I have. In some studies, combinations of two or more drugs have better efficacy but instead increase toxicity (Yoshida T. et al, Comparison of adve
rse events and efficacy between gefitinib and erlotinib in patients with non-sma
ll-cell lung cancer: a retrospective analysis, Med Oncol. 2013; 30: 349).

最近、Ｔ細胞の抗がん応答を強化して、そのがん細胞の検出能および攻撃能を回復する
いくつかのアプローチが開発中であり、その中でも細胞傷害性リンパ球関連抗原４（ＣＴ
ＬＡ４）およびプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）媒介Ｔ細胞事象を遮断するｍ
Ａｂが開発されている。 Recently, several approaches have been developed to enhance the anti-cancer response of T cells and restore their ability to detect and attack cancer cells, among which cytotoxic lymphocyte-associated antigen 4 (CT
LA4) and m that block programmed cell death protein 1 (PD-1) mediated T cell events
Abs are being developed.

ＣＴＬＡ４に対する完全なヒトｍＡｂであるイピリムマブは、ＳＱＣＬＣを有する患者
ではより大きい臨床上の恩典を示す傾向を示している（Lynch TJ. et al, Ipilimumab in
combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage II
IB/IV non-small-cell lung cancer: Results from a randomized, double-blind, multi
center phase II study, J Clin Oncol.2012; 30: 2046-54）。ＰＤ−１ ｍＡｂ（ＭＥ
ＤＩ４７３５、ＢＭＳ−９３６５５８、ＢＭＳ−９３６５５９）は、多種類の抗がん剤治
療歴を有する進行ＮＳＣＬＣ患者において顕著で持続的な腫瘍縮小を証明している(Brahm
er JR. et al, Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanc
ed cancer, N Engl J Med. 2012; 366: 2455-65）。 Ipilimumab, a fully human mAb against CTLA4, tends to show greater clinical benefit in patients with SQCLC (Lynch TJ. Et al, Ipilimumab in
combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage II
IB / IV non-small-cell lung cancer: Results from a randomized, double-blind, multi
center phase II study, J Clin Oncol. 2012; 30: 2046-54). PD-1 mAb (ME
DI 4735, BMS-936558, BMS-936559) have demonstrated remarkable and sustained tumor shrinkage in advanced NSCLC patients with a history of multiple chemotherapy treatments (Brahm
er JR.et al, Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanc
ed cancer, N Engl J Med. 2012; 366: 2455-65).

細胞外腫瘍微小環境の変化を誘発する細胞外変化を示す試験が存在する。そのような細
胞外変化の１つは、Ｔ細胞媒介拒絶を与え、血管新生を支持するアデノシン濃度の増加で
ある。試験は、有意な数の肺腺癌がアデノシンＡ２ａ受容体を発現することを示し、抗が
ん治療としてのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストの試験の裏付けとなった（Mediav
illa-Varela, M et al, Antagonism of adenosine A2a receptor expressed by lung ade
nocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth,
Cancer Biology & Therapy, September 2013, 14:9, 860-868）。 There are tests that show extracellular changes that trigger changes in the extracellular tumor microenvironment. One such extracellular change is an increase in adenosine concentration that gives T cell mediated rejection and supports angiogenesis. Test, a significant number of lung adenocarcinoma shown to express adenosine A 2 a receptors, was backed test of adenosine A 2 a receptors antagonists as anti-cancer therapy (Mediav
illa-Varela, M et al, Antagonism of adenosine A2a receptor expressed by lung ade
nocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth,
Cancer Biology & Therapy, September 2013, 14: 9, 860-868).

新規治療剤の開発にも関わらず、ＮＳＣＬＣは、なおも５年生存率がわずか１４％であ
り、新規処置に関する継続的な研究が必要であることを暗示している（Spira A. et al,
Multidisciplinary management of lung cancer, N Engl J Med. 2004; 350:379-92 doi:
10.1056/NEJMra035536）。 Despite the development of new therapeutics, NSCLC still has a 5-year survival rate of only 14%, implying the need for ongoing research on new treatments (Spira A. et al,
Multidisciplinary management of lung cancer, N Engl J Med. 2004; 350: 379-92 doi:
10.1056 / NEJMra035536).

がんの新規処置およびがんの処置のための新規治療は依然として必要である。国際特許
出願国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットは、Ａ２ａ受容体の拮抗剤として
の４−アミノピリミジン誘導体の群、および前記アデノシン受容体の拮抗による改善の影
響を受けやすい状態または疾患の処置におけるその使用を開示する。がんの処置は、国際
公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットでは具体的に列挙されていないが、本発明
者らは、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに記載の化合物のがんの処置
における有効性を調べ、予想外にも、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレット
の特許請求の範囲に含まれる必ずしも全てのＡ２Ａアンタゴニストが、がん、詳しくは癌
腫、特に肺がんの処置において有効ではないことを意外にも見出した。 There is still a need for new treatments for cancer and new therapies for the treatment of cancer. International Patent Application WO 2011/121418 pamphlet, the treatment of A 2 a receptors group of 4-aminopyrimidine derivatives as antagonists and the adenosine receptor susceptible condition or disease improvement by antagonism of Discloses its use in Although the treatment of cancer is not specifically listed in WO 2011/121418, the present inventors have proposed the effectiveness of the compounds described in WO 2011/121418 in treating cancer. Surprisingly, unexpectedly that not all A2A antagonists included in the claims of WO 2011/121418 are not effective in the treatment of cancer, in particular carcinoma, especially lung cancer. Also found.

本発明の本発明者らは、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）ピリミジン−４−アミン The inventors of the present invention have prepared 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazole-1 of formula (I)
-Yl) pyrimidin-4-amine


が、前記特許出願国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに開示される他のア
デノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと比較してがん、詳しくは癌腫、より具体的には肺
がん、より具体的には非小細胞肺がんの処置において有意に有効であることを予想外にも
見出した。さらに、式（Ｉ）の化合物は、がんの処置に関して免疫系を刺激するために他
の免疫治療剤との相乗効果を証明した。
But cancer compared to other adenosine A 2 a receptors antagonists disclosed in the patent application WO 2011/121418 pamphlet, details carcinoma, more specifically lung cancer, more specifically, non It was unexpectedly found to be significantly more effective in treating small cell lung cancer. Furthermore, compounds of formula (I) have demonstrated synergistic effects with other immunotherapeutic agents to stimulate the immune system for the treatment of cancer.

一態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、より具体的には肺がん、より具体的
には非小細胞肺がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される塩、およ
びその共結晶を提供する。５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピ
リミジン−４−アミンは、免疫系を強化する能力、および腫瘍が使用する浸潤機構の１つ
を遮断する能力を有する。別の利点は、前記化合物の低い毒性プロファイルによってもた
らされ、これは古典的化学療法と比較して、および当技術分野で公知の他のアデノシン受
容体アンタゴニストと比較して、様々な動物モデルで既に試験されている。別の相違点は
、経口投与が可能であることである。 In one aspect, the present invention provides a 5-bromo-2, 5-form-2 compound of formula (I) for use in the treatment of cancer, particularly carcinoma, more specifically lung cancer, more specifically non-small cell lung cancer. 6-di- (1
H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine, pharmaceutically acceptable salts thereof, and co-crystals thereof. 5-Bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine has the ability to strengthen the immune system and to block one of the invasive mechanisms used by tumors. Another advantage is provided by the low toxicity profile of the compounds, which is different in classical chemotherapy and in various animal models compared to other adenosine receptor antagonists known in the art. Already tested. Another difference is that oral administration is possible.

本発明は、がんの処置に使用するための、詳しくは癌腫の処置に使用するための、具体
的には肺がんの処置に使用するための、およびより具体的には非小細胞肺がんの処置に使
用するための、５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−
４−アミン、その薬学的に許容される塩、およびその共結晶、前記化合物を含む医薬組成
物、ならびに前記化合物と、がんの処置において有用な１つまたは複数の免疫治療剤との
組合せに関する。 The present invention relates to the treatment of cancer, in particular for the treatment of carcinomas, in particular for the treatment of lung cancer, and more particularly for the treatment of non-small cell lung cancer. 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine- for use in
4-Amine, pharmaceutically acceptable salts thereof, and co-crystals thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and combinations of the compounds with one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer. .

本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを
必要とする対象に投与することを含む、がんを処置、予防、または改善する方法を提供す
る。さらに、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本
明細書に記載の１つまたは複数の免疫治療剤と共に、それを必要とする対象に投与するこ
とを含む、がんを処置、予防、または改善する方法を提供する。 The invention further provides a method of treating, preventing, or ameliorating cancer, comprising administering an effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need thereof. I do. Further, the present invention provides that an effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a subject in need thereof, together with one or more immunotherapeutic agents described herein. And methods for treating, preventing, or ameliorating cancer.

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義に従う化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、本明細書に記載の１つまたは複数の免
疫治療的に活性な薬剤とを含む組合せ、特に薬学的組合せを提供する。 In another embodiment, the invention provides a therapeutically effective amount of a compound according to the definition of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, and one or more immunizations described herein. Combinations comprising a therapeutically active agent are provided, especially pharmaceutical combinations.

別の実施形態において、本発明は、がんを処置する医薬を製造するための、治療許容量
の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、１つまた
は複数の免疫治療的に活性な薬剤とを含む薬学的組合せの使用に関する。 In another embodiment, the present invention provides a method for the manufacture of a medicament for treating cancer, comprising administering a therapeutically acceptable amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, to one Or a pharmaceutical combination comprising a plurality of immunotherapeutically active agents.

免疫治療剤と、式（Ｉ）の化合物と、使用説明書とを含むキット、例えば治療キットも
同様に開示される。 Also disclosed are kits, eg, therapeutic kits, comprising an immunotherapeutic, a compound of Formula (I), and instructions for use.

一実施形態において、本明細書に記載の組合せは、免疫治療剤としてＰＤ−１阻害剤を
含む。一部の実施形態において、組合せはがん、例えば本明細書に記載のがん、例えば固
形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。 In one embodiment, the combinations described herein comprise a PD-1 inhibitor as an immunotherapeutic. In some embodiments, the combination is used to treat a cancer, eg, a cancer described herein, eg, a solid tumor or a hematological malignancy.

実施形態の一態様において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およ
びピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体分子である。 In one aspect of the embodiment, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody molecule selected from nivolumab, pembrolizumab, and pilizizumab.

上記の実施形態の別の態様において、ＰＤ−１阻害剤は、その全体が参照により本明細
書に組み込まれている、２０１５年７月３０日に公開された「Antibody Molecules to PD
-1 and Uses Thereof」と題する米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書
に開示される抗ＰＤ−１抗体分子である。 In another aspect of the above embodiment, the PD-1 inhibitor is an "Antibody Molecules to PD" published July 30, 2015, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
-1 and Uses Thereof "is an anti-PD-1 antibody molecule disclosed in U.S. Patent Application Publication No. 2015/0210769.

なお別の実施形態において、本明細書に記載の組合せは、免疫治療剤としてＰＤ−Ｌ１
阻害剤を含む。一部の実施形態において、組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん
、例えば固形腫瘍または血液悪性疾患を処置するために使用される。 In yet another embodiment, the combination described herein is PD-L1 as an immunotherapeutic.
Inhibitors included. In some embodiments, the combination is used to treat a cancer, eg, a cancer described herein, eg, a solid tumor or a hematological malignancy.

上記の実施形態の一態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、
ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、およびＭＤＸ−
１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。 In one aspect of the above embodiment, the PD-L1 inhibitor is YW243.55. S70,
MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, and MDX-
1105 is an anti-PD-L1 antibody.

上記の実施形態の別の態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、全体が参照により本明細書
に組み込まれている、２０１５年１０月１３日に提出された「Antibody Molecules to PD
-1 and Uses Thereof」と題する米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書
に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。 In another aspect of the above embodiment, the PD-L1 inhibitor is an "Antibody Molecules to PD filed October 13, 2015, incorporated herein by reference in its entirety.
-1 and Uses Thereof "is an anti-PD-L1 antibody molecule disclosed in U.S. Patent Application Publication No. 2016/0108123.

図１ａは、２つの同系マウスがんモデルにおいて経口投与した式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を示す（群あたりマウス９〜１０匹の肺結節数の平均値±標準誤差を示す図である；＊：Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定によりＰ＜０．０５）。FIG. 1a shows the antitumor activity of the compound of formula (I) administered orally in two syngeneic mouse cancer models (showing the mean ± standard error of the number of lung nodules of 9 to 10 mice per group). * : P <0.05 by Student T test). 図１ｂおよび１ｃは、２つの同系マウスがんモデルにおいて経口投与した化合物Ａおよび化合物Ｂの抗腫瘍活性を示す図である（群あたりマウス９〜１０匹の肺結節数の平均値±標準誤差を示す；＊：Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定によりＰ＜０．０５）。1b and 1c are graphs showing the antitumor activity of Compound A and Compound B administered orally in two syngeneic mouse cancer models (mean ± standard error of the number of lung nodules of 9 to 10 mice per group). * : P <0.05 by Student T test. 式（Ｉ）の化合物と抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せが、非刺激肺腫瘍細胞のインターフェロンガンマ分泌を有意に増加させる能力を示す図である。FIG. 4 shows the ability of a combination of a compound of formula (I) and an anti-PD-L1 antibody to significantly increase interferon gamma secretion of unstimulated lung tumor cells. ＩＬ−２で刺激した肺腫瘍細胞からのインターフェロンガンマ分泌を、式（Ｉ）の化合物による処置によって有意に増加させることができることを示す図である。効果は、細胞を、式（Ｉ）の化合物と抗ＰＤ−１抗体との組合せによって処置した場合により顕著である。FIG. 2 shows that interferon gamma secretion from lung tumor cells stimulated with IL-2 can be significantly increased by treatment with a compound of formula (I). The effect is more pronounced when cells are treated with a combination of a compound of formula (I) and an anti-PD-1 antibody. ＩＬ−２によって刺激した腫瘍細胞を、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、または化合物Ａもしくは化合物Ｂと抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体の対応する組合せのいずれで処置しても、インターフェロンガンマの産生量を増加させることができないことを示す図である。Treatment of tumor cells stimulated with IL-2 with either Compound A or Compound B, or a corresponding combination of Compound A or Compound B and an anti-PD-L1 or anti-PD-1 antibody, yields interferon gamma. It is a figure showing that it cannot increase. ＩＬ−２によって刺激した腫瘍細胞を、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、または化合物Ａもしくは化合物Ｂと抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体の対応する組合せのいずれで処置しても、インターフェロンガンマの産生量を増加させることができないことを示す図である。Treatment of tumor cells stimulated with IL-2 with either Compound A or Compound B, or a corresponding combination of Compound A or Compound B and an anti-PD-L1 or anti-PD-1 antibody, yields interferon gamma. It is a figure showing that it cannot increase. ＩＬ−２によって刺激した腫瘍細胞を、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、または化合物Ａもしくは化合物Ｂと抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体の対応する組合せのいずれで処置しても、インターフェロンガンマの産生量を増加させることができないことを示す図である。Treatment of tumor cells stimulated with IL-2 with either Compound A or Compound B, or a corresponding combination of Compound A or Compound B and an anti-PD-L1 or anti-PD-1 antibody, yields interferon gamma. It is a figure showing that it cannot increase. ＩＬ−２によって刺激した腫瘍細胞を、化合物Ａもしくは化合物Ｂ、または化合物Ａもしくは化合物Ｂと抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体の対応する組合せのいずれで処置しても、インターフェロンガンマの産生量を増加させることができないことを示す図である。Treatment of tumor cells stimulated with IL-2 with either Compound A or Compound B, or a corresponding combination of Compound A or Compound B and an anti-PD-L1 or anti-PD-1 antibody, yields interferon gamma. It is a figure showing that it cannot increase. 図８ａ〜８ｇは、式（Ｉ）の化合物による刺激による、様々なインターロイキン（ＩＬ−５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１３、ＩＬ−１０、ＴＮＦα、およびＭＩＰ １ｂ）の培地への分泌に関連する結果を示す図である。FIGS. 8a-8g show the media of various interleukins (IL-5, IL-17, IL-1b, IL-13, IL-10, TNFα, and MIP 1b) upon stimulation with compounds of formula (I). FIG. 4 shows the results related to the secretion of. 図８ａ〜８ｇは、式（Ｉ）の化合物による刺激による、様々なインターロイキン（ＩＬ−５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１３、ＩＬ−１０、ＴＮＦα、およびＭＩＰ １ｂ）の培地への分泌に関連する結果を示す図である。FIGS. 8a-8g show the media of various interleukins (IL-5, IL-17, IL-1b, IL-13, IL-10, TNFα, and MIP 1b) upon stimulation with compounds of formula (I). FIG. 4 shows the results related to the secretion of. 図８ａ〜８ｇは、式（Ｉ）の化合物による刺激による、様々なインターロイキン（ＩＬ−５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１３、ＩＬ−１０、ＴＮＦα、およびＭＩＰ １ｂ）の培地への分泌に関連する結果を示す図である。図２〜８の説明文では、以下の省略語を使用する。Ｔｕ＝肺腫瘍細胞（無処置）；ＩＦＮｇ＝インターフェロンガンマ；ＩＬ１ｂ＝インターロイキン−１ｂ；ＩＬ１３＝インターロイキン−１３；ＩＬ１０＝インターロイキン−１０；ＩＬ５＝インターロイキン−５；ＩＬ１７＝インターロイキン−１７；ＴＮＦａ＝腫瘍壊死因子アルファ；ＭＩＰ１ｂ＝マクロファージ炎症性タンパク質１ベータ。抗ＰＤ−Ｌ１＝ＰＤ−Ｌ１受容体に対するヒトモノクローナル抗体、ファンクショナルグレード、精製、１００μｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、＃１６−５９８３−８２。抗ＰＤ−１＝ＰＤ−１受容体に対するヒトモノクローナル抗体、ファンクショナルグレード、精製、１００μｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、＃１６−９９８９−８２。FIGS. 8a-8g show the media of various interleukins (IL-5, IL-17, IL-1b, IL-13, IL-10, TNFα, and MIP 1b) upon stimulation with compounds of formula (I). FIG. 4 shows the results related to the secretion of. The following abbreviations are used in the descriptions of FIGS. Tu = lung tumor cells (untreated); IFNg = interferon gamma; IL1b = interleukin-1b; IL13 = interleukin-13; IL10 = interleukin-10; IL5 = interleukin-5; IL17 = interleukin-17; TNFa = tumor necrosis factor alpha; MIPlb = macrophage inflammatory protein 1 beta. Anti-PD-L1 = human monoclonal antibody to PD-L1 receptor, functional grade, purified, 100 μg, purchased from eBioscience, # 16-5983-82. Anti-PD-1 = human monoclonal antibody to PD-1 receptor, functional grade, purified, 100 μg, purchased from eBioscience, # 16-9989-82. ヒト化ＢＡＰ０４９クローン（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅは、異なるタイプのフレームワーク領域配列を表す）の構造分析を描写する。試料中のｍＡｂの濃度も同様に示す図である。1 depicts a structural analysis of a humanized BAP049 clone (a, b, c, d, and e represent different types of framework region sequences). It is a figure which similarly shows the concentration of mAb in a sample. ＦＡＣＳデータ、競合的結合および構造分析に基づく、ヒト化ＢＡＰ０４９クローンのランキングを描写する図である。試料中のｍＡｂの濃度も同様に示す。FIG. 7 depicts a ranking of humanized BAP049 clones based on FACS data, competitive binding and structural analysis. The mAb concentration in the sample is also shown.

一態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびより具体
的には非小細胞肺がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン： In one embodiment, the present invention provides a 5-bromo-2, 5-form-2 compound of formula (I) for use in the treatment of cancer, particularly carcinoma, specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer. 6-di- (
1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine:


その薬学的に許容される塩、またはその共結晶に関する。
A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof.

別の態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、より具体的には肺がん、およびよ
り具体的には非小細胞肺がんを処置する医薬を製造するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許
容される塩、またはその共結晶の使用に関する。 In another embodiment, the present invention relates to a method for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, in particular carcinoma, more specifically lung cancer, and more particularly non-small cell lung cancer, comprising a 5-5-formula (I). Bromo-
It relates to the use of 2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof.

なお別の態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびよ
り具体的には非小細胞肺がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−
ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される
塩またはその共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。 In yet another aspect, the invention provides a 5-bromo-formula (I) for use in the treatment of cancer, particularly carcinoma, specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer. 2,6-
It relates to the use of a pharmaceutical composition comprising di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof.

なお別の態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびよ
り具体的には非小細胞肺がんを処置する医薬を製造するための、式（Ｉ）の５−ブロモ−
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許
容される塩またはその共結晶を含む医薬組成物の使用に関する。 In yet another aspect, the present invention relates to a method for preparing a medicament for treating cancer, particularly a carcinoma, specifically a lung cancer, and more particularly a non-small cell lung cancer, comprising the step of formula (I) Bromo-
It relates to the use of a pharmaceutical composition comprising 2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof.

さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される塩またはその共
結晶と、がんの処置において有用な１つまたは複数の免疫治療剤とを含む薬学的組合せに
関する。 In yet another aspect, the invention relates to 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amines of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof or The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising a co-crystal and one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer.

なお別の態様において、本発明は、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびよ
り具体的には非小細胞肺がんの処置に使用するための、本明細書に記載の組合せに関する
。 In yet another aspect, the invention relates to a combination as described herein for use in treating cancer, particularly carcinoma, specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer.

さらに別の態様において、本発明は、がんを処置する医薬を製造するための、式（Ｉ）
の５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、
その薬学的に許容される塩またはその共結晶と、がんの処置において有用な１つまたは複
数の免疫治療剤とを含む薬学的組合せの使用に関する。 In still another aspect, the present invention provides a method of preparing a medicament for treating cancer, comprising treating a compound of formula (I)
5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine,
It relates to the use of a pharmaceutical combination comprising a pharmaceutically acceptable salt or a co-crystal thereof and one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer.

なお別の態様において、本発明は：
− 式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶、または
− 式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶を含む医
薬組成物、または
− 式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶を含む組
合せ製品、
を投与することによって、がん、詳しくは癌腫、具体的には肺がん、およびより具体的に
は非小細胞肺がんを処置する方法に言及する。 In yet another aspect, the invention provides:
-A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, or-a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, or A combination product comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof;
Refers to a method of treating cancer, specifically carcinoma, specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer.

好ましい実施形態において、式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される塩またはその共結晶、前
記化合物とがんの処置において有用な１つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ、およ
び前記化合物を含む医薬組成物は、肺がん、より好ましくは非小細胞肺がんの処置に使用
される。 In a preferred embodiment, 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof, said compound And a combination comprising one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer, and a pharmaceutical composition comprising the compound are used for the treatment of lung cancer, more preferably non-small cell lung cancer.

本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくはその共結晶を含む組合せ製品は、肺がん、具体的には非小細胞肺がんの処置に
使用するためである。本発明のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３
６、ＭＤＸ−１１０５、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に
記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体とを含む組合せ製品は、肺がん、具体的
には非小細胞肺がんの処置に使用するためである。 In a preferred embodiment of the invention, the combination product comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof is for use in treating lung cancer, specifically non-small cell lung cancer. is there. In a more preferred embodiment of the present invention, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof, and MPDL3280A, MEDI473.
6, a combination product comprising MDX-1105 or an anti-PD-L1 antibody, such as the anti-PD-L1 antibody described in U.S. Patent Application Publication No. 2016/0108123, is used for lung cancer, specifically non-small cell lung cancer. This is for use in the treatment of

本発明の別の実施形態に従って、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩も
しくはその共結晶と、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ３４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４
、または国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレットに記載の抗ＰＤ−１抗体分子
などの抗ＰＤ−１抗体とを含む組合せ製品は、肺がん、具体的には非小細胞肺がんの処置
に使用するためである。 According to another embodiment of the present invention, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof and MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224
Or a combination product comprising an anti-PD-1 antibody, such as the anti-PD-1 antibody molecule described in WO 2015/112900, for use in the treatment of lung cancer, specifically non-small cell lung cancer. is there.

本発明は、ヒトまたは動物対象、より好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト対象に
関して使用されうる。 The invention may be used with human or animal subjects, more preferably mammals, more preferably human subjects.

定義
本明細書に使用される用語「がん」は、体の他の部分への浸潤能または播種能を有する
異常な細胞増殖を伴う疾患群を示すために使用される。がんは、腫瘍細胞がそれに類似し
、したがって腫瘍の起源と考えられる細胞タイプによって分類される。これらのタイプに
は、癌腫、肉腫、リンパ腫および白血病、胚細胞腫瘍、および芽腫が含まれる。 Definitions As used herein, the term "cancer" is used to indicate a group of diseases involving abnormal cell proliferation that has the ability to invade or disseminate other parts of the body. Cancers are classified by the cell type to which the tumor cells resemble and are therefore considered to be of tumor origin. These types include carcinomas, sarcomas, lymphomas and leukemias, germ cell tumors, and blastomas.

本明細書に使用される用語「癌腫」は、上皮細胞に由来するがんを示すために使用され
る。この群は、詳しくは高齢者における多くの最も一般的ながんを含み、***、前立腺、
肺、膵臓、および結腸に発生するほぼ全てのがんを含む。 As used herein, the term “carcinoma” is used to indicate a cancer derived from epithelial cells. This group includes many of the most common cancers, particularly in the elderly, including breast, prostate,
Includes almost all cancers that occur in the lung, pancreas, and colon.

例えば、用語「がん」は、固形腫瘍、血液のがん（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫
、例えば多発性骨髄腫）、および転移病変を含むがこれらに限定されない。一実施形態に
おいて、がんは固形腫瘍である。固形腫瘍の例には、悪性疾患、例えば肉腫および癌腫、
例えば様々な臓器系の腺癌、例えば肺、***、卵巣、リンパ系、消化管（例えば、結腸）
、肛門、生殖器、および尿生殖器（例えば、腎臓、尿道、膀胱細胞、前立腺）、咽頭、Ｃ
ＮＳ（例えば、脳、神経、または神経膠細胞）、頭頚部、皮膚（例えば、黒色腫）、およ
び膵臓に罹患する腺癌、ならびに結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、非小細胞肺
がん、小腸のがん、および食道のがんなどの悪性疾患を含む腺癌が含まれる。がんは、初
期、中期、後期、または転移性がんでありうる。 For example, the term “cancer” includes, but is not limited to, solid tumors, cancers of the blood (eg, leukemia, lymphoma, myeloma, eg, multiple myeloma), and metastatic lesions. In one embodiment, the cancer is a solid tumor. Examples of solid tumors include malignant diseases such as sarcomas and carcinomas,
For example, adenocarcinoma of various organ systems, such as lung, breast, ovary, lymphatic system, gastrointestinal tract (eg, colon)
, Anal, genital, and urogenital (eg, kidney, urethra, bladder cells, prostate), pharynx, C
Adenocarcinoma affecting the NS (eg, brain, nerve, or glial cells), head and neck, skin (eg, melanoma), and pancreas, and colon, rectal, renal cell, liver, Includes adenocarcinomas, including malignant diseases such as non-small cell lung cancer, small bowel cancer, and esophageal cancer. The cancer can be early, middle, late, or metastatic.

一実施形態において、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例え
ば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学を有するＮＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣ腺癌
））、黒色腫（例えば、進行黒色腫）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、肝臓がん、骨髄
腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロ
ゲステロン受容体、またはＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つ、または全てを発現しない乳が
ん、例えばトリプルネガティブ乳がん）、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頚部がん（例えば
、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、
リンパ増殖性疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）または血液のがん、Ｔ細胞リンパ
腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または白血病（例えば、骨髄性白血病、また
はリンパ性白血病）から選択される。 In one embodiment, the cancer is lung cancer (eg, non-small cell lung cancer (NSCLC) (eg, NSCLC or NSCLC adenocarcinoma with squamous and / or non-squamous histology), melanoma (eg, advanced melanoma). Tumors), kidney cancer (eg, renal cell carcinoma), liver cancer, myeloma (eg, multiple myeloma), prostate cancer, breast cancer (eg, estrogen receptor, progesterone receptor, or Her2 / neu) Breast cancers that do not express one, two, or all, eg, triple negative breast cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer (eg, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), anal cancer, gastroesophageal Cancer, thyroid cancer, cervical cancer,
Selected from a lymphoproliferative disorder (eg, a post-transplant lymphoproliferative disorder) or a cancer of the blood, a T-cell lymphoma, a B-cell lymphoma, a non-Hodgkin's lymphoma, or a leukemia (eg, a myeloid leukemia, or a lymphocytic leukemia). .

別の実施形態において、がんは、例えば、本明細書に記載のがん、例えば肺がん（扁平
上皮）、肺がん（腺癌）、頭頚部がん、子宮頸がん（扁平上皮）、胃がん、甲状腺がん、
黒色腫、鼻咽頭がん（例えば、分化または未分化転移性または局所再発性鼻咽頭癌）、ま
たは乳がんでありうる。 In another embodiment, the cancer is, for example, a cancer described herein, for example, lung cancer (squamous cell), lung cancer (adenocarcinoma), head and neck cancer, cervical cancer (squamous cell), gastric cancer, Thyroid cancer,
It can be melanoma, nasopharyngeal cancer (eg, differentiated or anaplastic metastatic or locally recurrent nasopharyngeal cancer), or breast cancer.

別の実施形態において、がんは、癌腫（例えば、進行癌または転移癌）、黒色腫、また
は肺癌、例えば非小細胞肺癌から選択される。 In another embodiment, the cancer is selected from a carcinoma (eg, an advanced or metastatic cancer), a melanoma, or a lung cancer, eg, a non-small cell lung cancer.

一実施形態において、がんは肺がん、例えば非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである
。 In one embodiment, the cancer is a lung cancer, eg, a non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.

本明細書において使用される用語「肺がん」（肺癌または肺癌（pulmonary carcinoma
）としても知られる）は、肺の組織における制御されない細胞の増殖によって特徴付けら
れる悪性の肺腫瘍を示すために使用される。 As used herein, the term “lung cancer” (lung cancer or pulmonary carcinoma
) Is also used to indicate a malignant lung tumor characterized by uncontrolled cell growth in lung tissue.

本明細書において使用される用語「非小細胞肺癌」（ＮＳＣＬＣ）は、小細胞肺癌（Ｓ
ＣＬＣ）以外の任意のタイプの肺がんを示すために使用される。 As used herein, the term “non-small cell lung cancer” (NSCLC) refers to small cell lung cancer (S
Used to indicate any type of lung cancer other than CLC).

本明細書において使用される用語「免疫治療剤処置」は、腫瘍細胞の免疫媒介性破壊を
誘発することが示される広いクラスの治療を指す。上記の治療では、免疫治療剤が使用さ
れる。 As used herein, the term “immunotherapeutic treatment” refers to a broad class of therapies that have been shown to induce immune-mediated destruction of tumor cells. In the above treatment, an immunotherapeutic agent is used.

本明細書において使用される用語「免疫治療剤」は、イピリムマブおよびトレメリムマ
ブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ３４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−
２２４、または国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレットに記載の抗ＰＤ−１抗
体分子などの抗ＰＤ−１抗体；ならびにＭＥＤＩ４７３６、ＭＤＸ−１１０５、または米
国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの抗
ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される薬剤などの、がんの免疫治療処置を実施するた
めに有用な化合物を指す。 The term "immunotherapeutic agent" as used herein refers to anti-CTLA4 antibodies such as ipilimumab and tremelimumab, MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-.
224, or an anti-PD-1 antibody, such as the anti-PD-1 antibody molecule described in WO 2015/112900; and MEDI 4736, MDX-1105, or as described in U.S. Patent Application Publication No. 2016/0108123. Refers to a compound useful for performing immunotherapeutic treatment of cancer, such as an agent selected from the group consisting of anti-PD-L1 antibodies, such as anti-PD-L1 antibodies.

本明細書において使用される用語「プログラム細胞死１」または「ＰＤ−１」は、哺乳
動物アイソフォーム、例えばヒトＰＤ−１、ヒトＰＤ−１の種相同体、およびＰＤ−１と
少なくとも１つの共通のエピトープを含むアナログを含む。ＰＤ−１、例えばヒトＰＤ−
１のアミノ酸配列は当技術分野、例えば、Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):7
04-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87において公知でありる。 As used herein, the term “programmed cell death 1” or “PD-1” refers to a mammalian isoform, eg, human PD-1, a species homolog of human PD-1, and at least one of PD-1 Includes analogs containing common epitopes. PD-1, for example, human PD-
One amino acid sequence is described in the art, for example, in Shinohara T et al. (1994) Genomics 23 (3): 7.
04-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197 (1-2): 177-87.

本明細書において使用される用語「プログラム細胞死リガンド１」または「ＰＤ−Ｌ１
」は、哺乳動物アイソフォーム、例えばヒトＰＤ−Ｌ１、ヒトＰＤ−１の種相同体、およ
びＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを含むアナログを含む。ＰＤ−Ｌ１、
例えばヒトＰＤ−Ｌ１のアミノ酸配列は、当技術分野、例えばDong et al. (1999) Nat M
ed. 5(12):1365-9; Freeman et al. (2000) J Exp Med. 192(7):1027-34）において公知
である。 The term “programmed cell death ligand 1” or “PD-L1” as used herein
"Includes mammalian isoforms, such as human PD-L1, species homologs of human PD-1, and analogs comprising at least one common epitope with PD-L1. PD-L1,
For example, the amino acid sequence of human PD-L1 can be found in the art, for example, in Dong et al. (1999) Nat M.
ed. 5 (12): 1365-9; Freeman et al. (2000) J Exp Med. 192 (7): 1027-34).

本明細書において使用される用語「共結晶」は、同じ結晶格子内に２つまたはそれより
多くの分子で構成される結晶材料、より詳しくは式（Ｉ）の５−ブロモ−２，６−ジ−（
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン、その薬学的に許容される塩の分
子と、薬学的に許容されるモノ、ジ、またはトリカルボン酸、例えばマンデル酸、安息香
酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ピログルタミン酸、安息香酸、ギ酸、馬尿酸、乳
酸、プロピオン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、ソルビン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸
、カプリル酸、グリコール酸、サリチル酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸
、コハク酸、酒石酸、マロン酸、グルコン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、グ
ルタミン酸、メサコン酸、シトラコン酸、イタコン酸、ムチン酸、フタル酸、オキサロ酢
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アセト酢酸、レブリン酸、クエン酸、イソクエン酸
、アコニチン酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸、より好ましくは薬学的に許容
されるジカルボン酸、例えばフマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、酒
石酸、マロン酸、グルコン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、グルタミン酸、メ
サコン酸、シトラコン酸、イタコン酸、ムチン酸、フタル酸、オキサロ酢酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アセト酢酸、およびレブリン酸、ならびにより具体的には、コハク
酸、フマル酸、およびフタル酸とによって形成される共結晶を示すために使用される。 As used herein, the term “co-crystal” refers to a crystalline material composed of two or more molecules in the same crystal lattice, more specifically, 5-bromo-2,6- Gee (
1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine, a molecule of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable mono-, di-, or tricarboxylic acid such as mandelic acid, benzoic acid, 1-hydroxy -2-naphthoic acid, pyroglutamic acid, benzoic acid, formic acid, hippuric acid, lactic acid, propionic acid, glucuronic acid, pyruvic acid, sorbic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, caprylic acid, glycolic acid, salicylic acid, fumaric acid, Maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malonic acid, gluconic acid, glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, glutamic acid, mesaconic acid, citraconic acid, itaconic acid, mucinic acid, phthalic acid, oxaloacetic acid, asparagine Acid, glutamic acid, acetoacetic acid, levulinic acid, citric acid, isocitric acid, aconitic acid, propane , 2,3-tricarboxylic acids, more preferably pharmaceutically acceptable dicarboxylic acids such as fumaric acid, maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malonic acid, gluconic acid, glutaric acid, adipic acid, Pimelic acid, glutamic acid, mesaconic acid, citraconic acid, itaconic acid, mucinic acid, phthalic acid, oxaloacetic acid, aspartic acid, glutamic acid, acetoacetic acid, and levulinic acid, and more specifically, succinic acid, fumaric acid, and phthalic acid Used to indicate the co-crystal formed by the acid.

本明細書において使用される用語「塩」または「複数の塩」は、本発明の化合物の酸付
加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「
薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型
的に生物学的にまたはそれ以外で有害ではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は
、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれと類似の基の存在によって、酸性塩
および／または塩基性塩を形成することができる。 The terms “salt” or “salts” as used herein refer to acid addition or base addition salts of the compounds of the present invention. "Salts" especially includes "pharmaceutically acceptable salts." the term"
"Pharmaceutically acceptable salt" refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds of the present invention, and are typically not biologically or otherwise harmful. In many cases, the compounds of the present invention can form acidic and / or basic salts due to the presence of an amino group and / or a carboxyl group or a group similar thereto.

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸によって形成することができる。
無機酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝
酸が含まれ、有機酸の例には、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸
、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。薬
学的に許容される塩基には、水酸化アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）
、水酸化アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、および有機塩基
、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、およびヘテロサイクリックアミンが
含まれる。 Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic and organic acids.
Examples of inorganic acids include hydrochloric, sulfuric, phosphoric, diphosphoric, hydrobromic, hydroiodic, and nitric acids, and examples of organic acids include citric, fumaric, maleic, Malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, acetic acid, methanesulfonic acid,
Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid is included. Pharmaceutically acceptable bases include alkali metal hydroxides (eg, sodium or potassium)
, Alkaline earth metal hydroxides such as calcium or magnesium, and organic bases such as alkylamines, arylalkylamines, and heterocyclic amines.

本発明に従う他の好ましい塩は、１価のアニオン（Ｘ−）がＮ原子の陽電荷に会合する
四級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えば塩化物、臭化
物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、または有機酸のアニオン、例えば酢酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩
、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホ
ン酸塩でありうる。Ｘ−は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩から選択さ
れるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩ま
たはメタンスルホン酸塩である。 Another preferred salt according to the invention is a quaternary ammonium compound in which the monovalent anion (X-) is associated with a positive charge on the N atom. X- is an anion of various inorganic acids, such as chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, phosphate, or an anion of an organic acid such as acetate, maleate, fumarate, citrate , Oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, trifluoroacetate, methanesulfonate, and p-toluenesulfonate. X- is preferably chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate,
An anion selected from acetate, maleate, oxalate, succinate, or trifluoroacetate. More preferably, X- is chloride, bromide, trifluoroacetate or methanesulfonate.

本明細書において使用される用語「組合せ」は、１つの単位投与剤形での固定された組
合せ、または式Ｉの化合物およびその組合せパートナー（すなわち、免疫治療剤）が独立
して同時に投与されうる、もしくは特に組合せパートナーが協調効果、例えば相乗効果を
示すことができる時間間隔内で個別に投与されうる組合せ投与のいずれかを指す。単一成
分をキットにまたは個別に梱包してもよい。成分の１つまたは両方（例えば、粉末または
液体）を、投与前に所望の用量に復元または希釈してもよい。 As used herein, the term "combination" can mean a fixed combination in one unit dosage form, or the compound of Formula I and its combination partner (ie, an immunotherapeutic) can be administered independently and simultaneously. Or, in particular, any combination administration that can be administered separately within a time interval in which the combination partner can exhibit a synergistic effect, eg, a synergistic effect. Single components may be packaged in kits or individually. One or both of the components (eg, a powder or liquid) may be reconstituted or diluted to the desired dose prior to administration.

本明細書において利用される「同時投与」または「組合せ投与」などの用語は、それを
必要とする単一の対象（例えば、患者）への、選択された組合せパートナーの投与を包含
することを意味し、薬剤が、必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与される必要はない
処置レジメンを含むと意図される。 Terms such as “co-administration” or “combination administration” as used herein are meant to encompass the administration of a selected combination partner to a single subject (eg, a patient) in need thereof. By mean, it is intended that the agents include treatment regimes which need not necessarily be administered by the same route of administration or simultaneously.

用語「薬学的組合せ」および「組合せ製品」は、互換的に使用され、１つの単位投与剤
形での固定された組合せもしくは固定されていない組合せ、または２つもしくはそれより
多くの治療剤が独立して同時に投与されうる、もしくは特に組合せパートナーが協調効果
、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔内で個別に投与されうる組合せ投与のため
のキットオブパーツのいずれかを指す。用語「固定された組合せ」は、式Ｉの化合物と組
合せパートナー（すなわち免疫治療剤）がいずれも患者に単一の実体の形態または投与量
で同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、式Ｉの化合物
と組合せパートナー（すなわち、免疫治療剤）がいずれも個別の実体として、同時に、ほ
ぼ同時にまたは特定の時間制限なく連続して患者に投与されることを意味し、そのような
投与は、患者の体において２つの化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまた、カク
テル治療、例えば３つまたはそれより多くの治療剤の投与に適用される。好ましい実施形
態において、薬学的組合せは固定されていない組合せである。 The terms "pharmaceutical combination" and "combination product" are used interchangeably and can refer to a fixed or unfixed combination in one unit dosage form, or two or more therapeutic agents independently. Refers to any of the kits of parts for combination administration that can be administered simultaneously and, in particular, can be administered separately within a time interval in which the combination partner can exhibit a synergistic, eg, synergistic, effect. The term "fixed combination" means that the compound of formula I and the combination partner (ie, the immunotherapeutic agent) are both administered to a patient simultaneously in a single entity form or dosage. The term "unfixed combination" means that the compound of Formula I and the combination partner (ie, the immunotherapeutic agent) are each administered to a patient as separate entities, simultaneously, substantially simultaneously, or sequentially with no specific time limit. Means that such administration provides a therapeutically effective level of the two compounds in the patient's body. The latter also applies to cocktail therapy, eg the administration of three or more therapeutic agents. In a preferred embodiment, the pharmaceutical combination is a non-fixed combination.

用語「組合せ治療」は、本開示に記載されるようにがんを処置するための２つまたはそ
れより多くの治療剤の投与を指す。そのような投与は、これらの治療剤を実質的に同時に
、例えば固定比の活性成分を有する単一カプセル中で同時投与することを包含する。ある
いは、そのような投与は、それぞれの活性成分に関して多数のまたは個別の容器（例えば
、錠剤、カプセル剤、散剤、および液剤）での同時投与を含む。散剤および／または液剤
は、投与前に所望の用量へと復元または希釈することができる。加えて、そのような投与
はまた、それぞれのタイプの治療剤をほぼ同じ時間または異なる時間のいずれかで連続的
に使用することを包含する。いずれの場合においても、処置レジメンは、本明細書に記載
の状態または障害の処置における薬物組合せの有益な効果を提供する。 The term "combination therapy" refers to the administration of two or more therapeutic agents to treat cancer as described in this disclosure. Such administration includes co-administration of the therapeutic agents at substantially the same time, for example, in a single capsule with a fixed ratio of active ingredient. Alternatively, such administration includes simultaneous administration in multiple or separate containers (eg, tablets, capsules, powders, and solutions) for each active ingredient. The powders and / or solutions can be reconstituted or diluted to the desired dose prior to administration. In addition, such administration also includes the sequential use of each type of therapeutic, either at approximately the same time or at different times. In any case, the treatment regimen will provide the beneficial effects of the drug combination in treating the conditions or disorders described herein.

本明細書において使用される用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容さ
れるビヒクル」は、互換的に使用され、当業者に公知であるように、ありとあらゆる溶媒
、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤
）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、
甘味料、香味料、色素など、およびその組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceut
ical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照された
い）。いかなる通常の担体も活性成分と非適合性である場合を除き、治療組成物または医
薬組成物におけるその使用が企図される。 As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" or "pharmaceutically acceptable vehicle" is used interchangeably and as is known to those skilled in the art, can be any and all solvents, dispersion media, Coatings, surfactants, antioxidants, preservatives (eg, antimicrobial agents, antifungal agents), isotonic agents, absorption delaying agents, salts, preservatives, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricant,
Including sweeteners, flavors, dyes, and the like, and combinations thereof (eg, Remington's Pharmaceut
ical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Except insofar as any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, its use in therapeutic or pharmaceutical compositions is contemplated.

本発明の化合物（式Ｉの化合物）の「治療有効量」という用語は、対象の生物応答また
は医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、また
は症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を緩慢化もしくは遅延させる、または疾
患を予防する、などの式Ｉの化合物の量を指す。１つの非制限的な実施形態において、用
語「治療有効量」は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）Ａ２ａ受容体によって媒介さ
れる、もしくは（ｉｉ）Ａ２ａ受容体活性に関連する、もしくは（ｉｉｉ）Ａ２ａ受容体
の活性（正常または異常）によって特徴付けられる、状態、もしくは障害、もしくは疾患
を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防、および／もしくは改善するために有効である、
または（２）Ａ２ａ受容体の活性を低減もしくは阻害するために有効である、式Ｉの化合
物の量を指す。別の非制限的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、もしく
は組織、もしくは非細胞生物材料、もしくは培地に投与した場合に、Ａ２ａ受容体の活性
を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するために有効である、またはＡ２ａ受容体の発
現を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するために有効である、式Ｉの化合物の量を指
す。 The term “therapeutically effective amount” of a compound of the invention (compound of Formula I) refers to a condition that elicits a biological or medical response in a subject, eg, reduces or inhibits the activity of an enzyme or protein, or ameliorates a symptom. Refers to the amount of a compound of Formula I, such as alleviating, slowing or slowing the progression of a disease, or preventing a disease. In one non-limiting embodiment, the term “therapeutically effective amount” is such that when administered to a subject, it is (1) mediated by (i) A 2 a receptor, or (ii) A 2 a receptor. associated with the activity, or (iii) characterized by a 2 a receptors activity (normal or abnormal), state or disorder at least partially alleviate or disease, inhibiting, preventing, and / or to improve Is valid for
Or (2) is effective for reducing or inhibiting the activity of A 2 a receptors, it refers to an amount of a compound of formula I. In another non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount", cells, or tissues, or when administered non-cellular biological material, or the medium, at least partially reduce the activity of A 2 a receptors or is effective to inhibit, or activate expression of a 2 a receptors in order to reduce or inhibit at least partially, it refers to an amount of a compound of formula I.

本明細書において使用される用語「対象」は、動物を指す。典型的に、動物は哺乳動物
である。対象はまた、例えば霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、
ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。ある特定の実施
形態において、対象は霊長類である。なお他の実施形態において、対象はヒトである。 The term "subject" as used herein refers to an animal. Typically, the animal is a mammal. The subject can also be, for example, a primate (eg, a human, male or female), cow, sheep,
Goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, etc. In certain embodiments, the subject is a primate. In still other embodiments, the subject is a human.

本明細書において使用される、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置している
」、または「処置」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること
（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩慢化する、または停止
させる、または低減させる）ことを指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置
している」、または「処置」は、患者によって識別可能でない可能性があるものを含めた
少なくとも１つの身体パラメーターを軽減または改善することを指す。なお別の実施形態
において、「処置する」、「処置している」、または「処置」は、疾患または障害を身体
的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的（例えば、身体パラメーターの安定化）
、または両方で調節することを指す。なお別の実施形態において、「処置する」、「処置
している」、または「処置」は、疾患または障害の発症、または発生、または進行を予防
または遅延させることを指す。 As used herein, the term "treat", "treating", or "treatment" of any disease or disorder, in one embodiment, ameliorates the disease or disorder (ie, the disease or disorder). Or slowing down, halting, or reducing the occurrence of at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, "treat", "treating", or "treatment" refers to reducing or improving at least one physical parameter, including those that may not be discernible by the patient. . In yet another embodiment, “treating”, “treating”, or “treatment” refers to treating a disease or disorder physically (eg, stabilizing an identifiable condition), physiological (eg, a physical parameter). Stabilization)
, Or both. In yet another embodiment, "treat", "treating", or "treatment" refers to preventing or delaying the onset, or occurrence, or progression of a disease or disorder.

本明細書において使用される対象は、そのような処置から生物学的に、医学的に、また
は生活の質において恩典が得られれば、対象は処置を「必要とする」。 As used herein, a subject "requires" a treatment if benefit from such treatment is obtained biologically, medically, or in quality of life.

組合せ治療
一実施形態において、薬学的組合せ（または組合せ製品）は、式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容される塩もしくはその共結晶と、イピリムマブおよびトレメリムマブな
どの抗ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ３４７５（ペンブロリズ
マブ）、ＣＴ−０１１（ピジリズマブ）、ＡＭＰ−２２４、または国際公開第２０１５／
１１２９００号パンフレット（米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）
に記載の抗ＰＤ−１抗体分子などの抗ＰＤ−１抗体；ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥ
ＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５、または２０１５年１０月１３日に提出された「
Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」と題する米国特許出願公開第２０１６
／０１０８１２３号に開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる
群から選択される１つまたは複数の免疫治療剤とを含む。 Combination Therapy In one embodiment, the pharmaceutical combination (or combination product) comprises a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a co-crystal thereof, and an anti-CTLA4 antibody such as ipilimumab and tremelimumab, MDX-1106. (Nivolumab), MK3475 (pembrolizumab), CT-011 (pidizlizumab), AMP-224, or WO 2015 /
No. 112900 pamphlet (US Patent Application Publication No. 2015/0210769)
An anti-PD-1 antibody such as the anti-PD-1 antibody molecule described in paragraph 1 above; and MPDL3280A, ME
DI4736, and MDX-1105, or "Submitted on October 13, 2015"
U.S. Patent Application Publication 2016 entitled "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof"
And one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of anti-PD-L1 antibodies, such as the anti-PD-L1 antibody molecules disclosed in US Pat.

組合せ製品の成分は、同じ製剤または個別の製剤に存在する。   The components of the combination product are in the same formulation or in separate formulations.

好ましい実施形態において、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
される塩もしくはその共結晶と、がんの処置において有用な１つまたは複数の免疫治療剤
、具体的にはがんの免疫治療剤とを含み、そのような薬剤は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＫ３
４７５、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、または国際公開第２０１５／１１２９００号パ
ンフレット（米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）に記載の抗ＰＤ−
１抗体分子などの抗ＰＤ−１抗体；ならびにＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、お
よびＭＤＸ−１１０５、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号に開示さ
れる抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される。 In a preferred embodiment, the combination product comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer, specifically Immunotherapeutic agents for cancer, such agents being MDX-1106, MK3
475, CT-011, AMP-224, or the anti-PD- described in WO 2015/112900 (US Patent Application Publication No. 2015/0210769).
An anti-PD-1 antibody, such as one antibody molecule; and an anti-PD-L1 antibody, such as MPDL3280A, MEDI4736, and MDX-1105, or the anti-PD-L1 antibody molecule disclosed in U.S. Patent Application Publication No. 2016/0108123. Selected from the group.

抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子の例
一実施形態において、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される
塩もしくはその共結晶と、本明細書に記載の分子などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子とを含む。 Examples of Anti-PD-L1 Antibody Molecules In one embodiment, the combination product comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and an anti-PD-L such as a molecule described herein. L1 antibody molecule.

プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、免疫抑制受容体プログラム細胞死１（
ＰＤ−１）のリガンドであると記載されている。ＰＤ−１にＰＤ−Ｌ１が結合することに
よって、Ｔ細胞受容体媒介リンパ球増殖およびサイトカイン分泌の阻害が起こる（Freema
n et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34）。このように、ＰＤ−Ｌ１を遮断すると、抗
腫瘍免疫の増強が起こりうる。 Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) is an immunosuppressive receptor programmed cell death 1 (
It is described as a ligand of PD-1). Binding of PD-L1 to PD-1 results in inhibition of T cell receptor-mediated lymphocyte proliferation and cytokine secretion (Freema
n et al. (2000) J Exp Med 192: 1027-34). Thus, blocking PD-L1 can result in enhanced anti-tumor immunity.

いくつかの細胞タイプがＰＤ−Ｌ１を発現する。例えば、ＰＤ−Ｌ１は、活性化Ｔ細胞
、樹状細胞（ＤＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、単球、
および血管内皮細胞上に発現される。ＰＤ−Ｌ１は、ヒト肺癌、卵巣癌、結腸癌、および
様々な骨髄腫を含む多くのがんにおいて発現される（Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293
-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11:2947-53; Okazaki et al. (2007) Int
ern. Immun. 19:813-24; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66:3381-5）。ＰＤ−Ｌ
１の発現は、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、***がん、胃がん、および膵臓がんを含む
様々なタイプのがんの好ましくない予後に強く相関する。 Several cell types express PD-L1. For example, PD-L1 is activated T cells, dendritic cells (DC), natural killer (NK) cells, macrophages, B cells, monocytes,
And expressed on vascular endothelial cells. PD-L1 is expressed in many cancers, including human lung, ovarian, colon and various myeloma (Iwai et al. (2002) PNAS 99: 12293).
-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11: 2947-53; Okazaki et al. (2007) Int
ern. Immun. 19: 813-24; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66: 3381-5). PD-L
Expression of 1 strongly correlates with the unfavorable prognosis of various types of cancer, including kidney, ovarian, bladder, breast, stomach, and pancreatic cancer.

多くの腫瘍浸潤性Ｔリンパ球は、正常組織のＴリンパ球および末梢血Ｔリンパ球と比較
して主にＰＤ−１を発現する。これは、腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ−１のアップレギュレ
ーションが、抗腫瘍免疫応答の障害に寄与しうることを示している（Ahmadzadeh et al.
(2009) Blood 114:1537-44）。このように、ＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ−Ｌ
１発現腫瘍細胞によって媒介されるＰＤ−Ｌ１シグナリングによって、Ｔ細胞活性化の減
弱および免疫監視の回避が起こりうる（Sharpe et al. (2002) Nat Rev Immunol. 2:116-
26; Keir et al. (2008) Annu Rev Immunol. 26:677-704）。ＰＤ−１を遮断すれば、エ
フェクターＴ細胞の動員を増強することによって、免疫原性の低い腫瘍細胞の血行性播種
を阻害することができる（Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144）。 Many tumor-infiltrating T lymphocytes express predominantly PD-1 as compared to normal tissue T lymphocytes and peripheral blood T lymphocytes. This indicates that up-regulation of PD-1 on tumor-reactive T cells may contribute to impaired anti-tumor immune response (Ahmadzadeh et al.
(2009) Blood 114: 1537-44). Thus, PD-L interacting with PD-1-expressing T cells
PD-L1 signaling mediated by 1-expressing tumor cells can result in attenuated T cell activation and evading immune surveillance (Sharpe et al. (2002) Nat Rev Immunol. 2: 116-
26; Keir et al. (2008) Annu Rev Immunol. 26: 677-704). Blocking PD-1 can inhibit hematogenous dissemination of tumor cells with low immunogenicity by enhancing the recruitment of effector T cells (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17: 133-144).

抗ＰＤ−Ｌ１は、例えばＰＤ−１とＢ７−１とのその抑制性相互作用の両方の遮断を通
して、Ｔ細胞免疫を増強することができる。抗ＰＤ−１はまた、ＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１を
介した免疫調節も可能にすることができる。ＰＤ−１およびＢ７−１はいずれもＴ細胞、
Ｂ細胞、ＤＣ、およびマクロファージにおいて発現され、このことはこれらの細胞タイプ
におけるＢ７−１とＰＤ−Ｌ１の間の二方向相互作用の可能性を提供する。非造血系細胞
上のＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞上でＢ７−１ならびにＰＤ−１と相互作用しうる。 Anti-PD-L1 can enhance T cell immunity, for example, through blocking both its inhibitory interaction of PD-1 and B7-1. Anti-PD-1 can also allow immunomodulation via PD-L2 / PD-1. PD-1 and B7-1 are both T cells,
It is expressed in B cells, DCs, and macrophages, which offers the potential for a bidirectional interaction between B7-1 and PD-L1 in these cell types. PD-L1 on non-hematopoietic cells can interact with B7-1 as well as PD-1 on T cells.

一部の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰ
ＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１
０５から選択される。 In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody molecule is YW243.55. S70, MP
DL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, or MDX-11
05.

一部の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳ
Ｂ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）は
、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃおよび他の
ヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示さ
れ、本明細書に開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば
、明記された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９５％超同一である配
列）を有する。ＭＳＢ００１０７１８Ｃの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、少なくとも以
下を含む：
重鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示される配列番号２４）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡ
ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱ
ＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配
列番号２４５）
軽鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示される配列番号２５）
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱ
ＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬ
ＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ（配列番号２４６） In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is MSB0010718C. MS
B0010718C (also called A09-246-2; Merck Serono) is a monoclonal antibody that binds to PD-L1. MSB0010718C and other humanized anti-PD-L1 antibodies are disclosed in WO 2013/079174 and include sequences disclosed herein (or sequences substantially identical or similar thereto, e.g., as specified herein). Sequence that is at least 85%, 90%, 95%, or more than 95% identical to a sequence). The heavy and light chain amino acid sequences of MSB0010718C include at least the following:
Heavy chain (SEQ ID NO: 24 disclosed in WO2013 / 079174)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSYIMMWVRRQA
PGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKKGRFTISRDNSKNTLYLQ
MNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 245)
Light chain (SEQ ID NO: 25 disclosed in WO2013 / 079174)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQ
HPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRRFSGSKGSGNTASLTISGL
QAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 246)

一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２
４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載さ
れ（重鎖および軽鎖可変領域配列をそれぞれ、配列番号２０および２１に示す）、その中
で開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、明記された
配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９５％超同一である配列）を有する
抗ＰＤ−Ｌ１である。 In one embodiment, the PD-L1 inhibitor is YW243.55. This is S70. YW2
43.55. The S70 antibody is described in WO 2010/077634 (the heavy and light chain variable region sequences are shown in SEQ ID NOs: 20 and 21, respectively) and the sequences disclosed therein (or substantially identical thereto) Alternatively, an anti-PD-L1 having a similar sequence, eg, a sequence that is at least 85%, 90%, 95%, or more than 95% identical to the specified sequence.

一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＭＤＸ−１１０
５は、ＢＭＳ−９３６５５９としても知られ、国際公開第２００７／００５８７４号パン
フレットに記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり、その中で開示される配列（またはそれと実質
的に同一もしくは類似の配列、例えば、明記された配列と少なくとも８５％、９０％、９
５％、もしくは９５％超同一である配列）を有する。 In one embodiment, the PD-L1 inhibitor is MDX-1105. MDX-110
5 is also known as BMS-936559 and is an anti-PD-L1 antibody described in WO 2007/005874, and discloses the sequence disclosed therein (or a sequence substantially the same or similar thereto, for example, , At least 85%, 90%, 9 with the specified sequence
5%, or more than 95% identical).

一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ
／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化Ｉ
ｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に結合する他の
モノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および米国特許出願公開
第２０１２００３９９０６号明細書に開示される。 In one embodiment, the PD-L1 inhibitor is MDPL3280A (Genentech).
/ Roche). MDPL3280A is a human Fc-optimized I that binds to PD-L1
gG1 monoclonal antibody. Other monoclonal antibodies that bind to MDPL3280A and PD-L1 are disclosed in U.S. Patent No. 7,943,743 and U.S. Patent Application Publication No. 20120039906.

別の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込
まれている、２０１５年１０月１３日に提出され、「Antibody Molecules to PD-L1 and
Uses Thereof」と題する米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示さ
れる抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。 In another embodiment, the PD-L1 inhibitor was submitted on October 13, 2015, and incorporated herein by reference in its entirety, "Antibody Molecules to PD-L1 and
Anti-PD-L1 antibody molecules disclosed in U.S. Patent Application Publication No. 2016/0108123 entitled "Uses Thereof."

一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０
５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５
８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８
−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−
ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈ
ｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕ
ｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−ク
ローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれ
かのアミノ酸配列；または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１
に記載される、または表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の
配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９
２％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９％超同一である）配列を含む少なくと
も１つもしくは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、少なくとも１つ
もしくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択で定常領域を含む）、またはその両方を含む
。 In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is BAP058-hum01, BAP0
58-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP05
8-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058
-Hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-
hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-h
um14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hu
m17, the amino acid sequence of any of BAP058-clone-K, BAP058-clone-L, BAP058-clone-M, BAP058-clone-N, or BAP058-clone-O; or U.S. Patent Application Publication No. 2016/0108123. Table 1 of the book
Or substantially identical to the sequence encoded by the nucleotide sequence of Table 1, or any of the above sequences (eg, at least 80%, 85%, 90%, 9%).
At least one or two heavy chain variable domains (optionally comprising constant regions) comprising at least 2%, 95%, 97%, 97%, 98%, 99% or more than 99% sequence), at least one or two One light chain variable domain, optionally including a constant region, or both.

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば
ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、Ｂ
ＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡ
Ｐ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ
０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０
５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５
８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５
８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、または
ＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体、または米国特許出願公開第
２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載される、もしくは米国特許出願公開第２
０１６／０１０８１２３号明細書の表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、
または上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％
、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一である）配列
の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個の相補
性決定領域（ＣＤＲ）を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, B
AP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BA
P058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP
058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP0
58-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP05
8-hum16, BAP058-hum17, BAP058-clone-K, BAP05
An antibody selected from any of 8-clone-L, BAP058-clone-M, BAP058-clone-N, or BAP058-clone-O, or as described in Table 1 of U.S. Patent Application Publication No. 2016/0108123. Or US Patent Application Publication No. 2
016/0108123, the sequence encoded by the nucleotide sequence of Table 1;
Or substantially identical to any of the above sequences (eg, at least 80%, 85%
, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or more than 99% identical) at least 1, 2, or 3 from the heavy and / or light chain variable regions of the sequence Comprises the complementarity determining regions (CDRs).

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／
０１０８１２３号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０
１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされる
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または
集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つまたは複数（または
集合的に全てのＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表
１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細
書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１
、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を
有する。 In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is disclosed in U.S. Patent Application Publication 2016/2016.
No. 0108123, amino acid sequence shown in Table 1, or US Patent Application Publication No. 20
16/0108123, including at least one, two, or three (or collectively all) CDRs from the heavy chain variable region comprising the amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence set forth in Table 1 of US Pat. In one embodiment, one or more (or collectively all the CDRs) of the CDRs have the amino acid sequence shown in Table 1 of US Patent Application Publication No. 2016/0108123, or US Patent Application Publication No. 2016/0108123. Compared to the amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence shown in Table 1 of
With 2, 3, 4, 5, 6, or more than 6 changes, eg, amino acid substitutions or deletions.

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／
０１０８１２３号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０
１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされる
アミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（また
は集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つまたは複数（また
は集合的に全てのＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の
表１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明
細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、
１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失
を有する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおいて
置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３に１つまたは複数の置
換を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is disclosed in U.S. Patent Application Publication 2016/2016.
No. 0108123, amino acid sequence shown in Table 1, or US Patent Application Publication No. 20
Includes at least 1, 2, or 3 (or collectively all) CDRs from the light chain variable region, including the amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence set forth in Table 1 of 16/0108123. . In one embodiment, one or more (or collectively all the CDRs) of the CDRs have the amino acid sequence shown in Table 1 of US Patent Application Publication No. 2016/0108123, or US Patent Application Publication No. 2016/0108123. Compared to the amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence shown in Table 1 of US Pat.
It has one, two, three, four, five, six, or more than six changes, eg, amino acid substitutions or deletions. In certain embodiments, the anti-PD-L1 antibody molecule comprises a substitution in the light chain CDR, for example, one or more substitutions in the light chain CDR1, CDR2, and / or CDR3.

別の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６／０１
０８１２３号明細書の表１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０１６
／０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖
および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ（または
集合的に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲの１つまたは複数（または
集合的に全てのＣＤＲ）は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表
１に示されるアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細
書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１
、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を
有する。 In another embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is disclosed in U.S. Patent Application Publication No. 2016/01.
No. 08123, the amino acid sequence shown in Table 1, or US Patent Application Publication No. 2016
/ 0108123 at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 CDRs (or collectively all CDRs) from the heavy and light chain variable regions encoded by the nucleotide sequences shown in Table 1 of US Pat. )including. In one embodiment, one or more (or collectively all the CDRs) of the CDRs have the amino acid sequence shown in Table 1 of US Patent Application Publication No. 2016/0108123, or US Patent Application Publication No. 2016/0108123. Compared to the amino acid sequence encoded by the nucleotide sequence shown in Table 1 of
With 2, 3, 4, 5, 6, or more than 6 changes, eg, amino acid substitutions or deletions.

一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＫａｂ
ａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈ
ｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕ
ｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ
０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１
１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４
、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、
ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−
Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ、またはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選
択される抗体、もしくは米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１の
ヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に
同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９
８％、９９％、または９９％超同一である）配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２
、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（米国特許出願公開第２０１６／０１０８
１２３号明細書の表１に記載のように、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少
なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）、または米国特許出願公開第
２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示される、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ
の定義に従う１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループと比較して、少なくと
も１つのアミノ酸変化、しかし、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失
、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もし
くは３個のＣＤＲもしくは超可変ループを含む。 In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is an antibody described herein, such as a Kab
BAP058-hum01, BAP058-h according to the definitions of at and Chothia
um02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hu
m05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum
08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum1
1, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14
, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17,
BAP058-clone-K, BAP058-clone-L, BAP058-clone-
M, an antibody selected from any of BAP058-clone-N, or BAP058-clone-O, or the sequence encoded by the nucleotide sequence of Table 1 of U.S. Patent Application Publication No. 2016/0108123, or as described above. Substantially identical to any of the sequences (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 9%
At least 1,2 from the heavy chain variable region of the sequence).
Or three CDRs or hypervariable loops (US Patent Application Publication No. 2016/0108).
At least 1, 2, or 3 CDRs or hypervariable loops according to the definition of Kabat and Chothia, as described in Table 1 of U.S. Pat. No. 123,123, or US Pat. Kabat and Chothia shown in
At least one amino acid change, but no more than 2, 3, or 4 changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, as compared to one, two, or three CDRs or hypervariable loops according to the definition of (Eg, conservative substitutions) from at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from the heavy chain variable region.

一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば米国特許出願公開第２０１６／
０１０８１２３号明細書の表１に示されるように、Kabat et al. ((1991), “Sequences
of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National
Institutes of Health, Bethesda, MD)に従うＶＨ ＣＤＲ１、またはChothia et al. (
1992) J. Mol. Biol. 227:799-817、に従うＶＨ超可変ループ１、またはその組合せを含
みうる。一実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのＣＤ
Ｒの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号２４４）、またはそれと実
質的に同一である（例えば、少なくとも１つのアミノ酸変化、しかし、２、３、または４
個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する）アミノ
酸配列を含む。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１０
８１２３号明細書の表１に示されるように、Ｋａｂａｔらに従うＶＨ ＣＤＲ２〜３、お
よびＫａｂａｔらに従うＶＬ ＣＤＲ１〜３をさらに含みうる。 In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule is e.g.
No. 0108123, Kabat et al. ((1991), “Sequences
of Proteins of Immunological Interest, ”5th Ed. Public Health Service, National
VH CDR1 according to the Institutes of Health, Bethesda, MD) or Chothia et al.
1992) J. Mol. Biol. 227: 799-817, or a combination thereof. In one embodiment, the VH CDR1 Kabat and Chothia CDs
The combination of R is the amino acid sequence GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 244), or substantially identical thereto (eg, at least one amino acid change, but 2, 3, or 4
Amino acid sequence (e.g., having no more than one change (e.g., substitution, deletion, or insertion, e.g., a conservative substitution)). Anti-PD-L1 antibody molecules are described, for example, in U.S. Patent Application Publication No. 2016/010.
As shown in Table 1 of U.S. Pat. No. 8123, it may further include VH CDRs 2-3 according to Kabat et al. And VL CDRs 1-3 according to Kabat et al.

好ましい実施形態において、本発明に使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、
（ａ）配列番号２２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ
）と、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ
）と；
（ｂ）配列番号２２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。 In a preferred embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule for use in the present invention comprises
(A) a heavy chain variable region comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 228, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227 (VHDR
) And a light chain variable region (VLDL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 233, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235.
)When;
(B) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 225, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
A VL comprising the VLCDR1 amino acid sequence of 30, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
A VL comprising the VLCDR1 amino acid sequence of 33, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235; or (d) the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and SEQ ID NO: A VH containing the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
30 VLCDR1 amino acid sequence, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231, and a VL comprising a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232.

前述の実施形態の一態様において、本発明において使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分
子は、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３９のアミ
ノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In one aspect of the foregoing embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule for use in the present invention comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 236 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 239 And

前述の実施形態の一態様において、本発明において使用するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分
子は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２４１のアミノ酸配列を含
む軽鎖とを含む。 In one aspect of the above embodiment, an anti-PD-L1 antibody molecule for use in the present invention comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 243 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 241.

抗ＰＤ−１抗体分子の例
好ましい実施形態において、組合せ製品は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくはその共結晶と、本明細書に記載の分子などの抗ＰＤ−１抗体分子とを
含む。 Examples of Anti-PD-1 Antibody Molecules In a preferred embodiment, the combination product comprises a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and an anti-PD such as a molecule described herein. -1 antibody molecules.

ＰＤ−１は、例えば、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇｓ、ならびにＢ
細胞上に発現されるＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーメンバーである。ＰＤ−１は、エ
フェクターＴ細胞シグナリングおよび機能を抑制性に調節する。ＰＤ−１は、腫瘍浸潤性
Ｔ細胞において誘導され、機能の消耗または機能障害をもたらしうる（Keir et al. (200
8) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):25
2-64）。ＰＤ−１は、その２つのリガンド、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）
またはプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）のいずれかに結合すると共抑制シグナ
ルを送達する。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ
、樹状細胞（ＤＣ）、Ｂ細胞、上皮細胞、血管内皮細胞を含むいくつかの細胞タイプ、な
らびに多数のタイプの腫瘍に発現される。マウスおよびヒト腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１の高
い発現は、多様ながんにおいて不良な臨床アウトカムに関連している（Keir et al. (200
8) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):25
2-64）。ＰＤ−Ｌ２は、樹状細胞、マクロファージ、および一部の腫瘍に発現される。Ｐ
Ｄ−１経路の遮断は、がんの免疫治療にとって前臨床および臨床で有効性が確認されてい
る。前臨床および臨床試験はいずれも、抗ＰＤ−１の遮断がエフェクターＴ細胞の活性を
回復し、強い抗腫瘍応答をもたらしうることを証明している。例えば、ＰＤ−１経路の遮
断は、消耗した／機能障害のエフェクターＴ細胞機能（例えば、増殖、ＩＦＮ−ガンマ分
泌、または細胞溶解機能）を回復する、および／またはＴｒｅｇ細胞機能を阻害すること
ができる（Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (201
2) Nat Rev Cancer 12(4):252-64）。ＰＤ−１経路の遮断は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およ
び／またはＰＤ−Ｌ２の抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、
またはオリゴペプチドによってもたらされうる。 PD-1 is, for example, activated CD4 + and CD8 + T cells, T regs , and B
CD28 / CTLA-4 family member expressed on cells. PD-1 downregulates effector T cell signaling and function. PD-1 is induced on tumor-infiltrating T cells and can result in wasted or impaired function (Keir et al. (200
8) Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12 (4): 25
2-64). PD-1 is its two ligands, programmed cell death ligand 1 (PD-L1)
Alternatively, binding to either programmed cell death ligand 2 (PD-L2) delivers a co-suppressive signal. PD-L1 is expressed on several cell types, including T cells, natural killer (NK) cells, macrophages, dendritic cells (DC), B cells, epithelial cells, vascular endothelial cells, as well as many types of tumors You. High expression of PD-L1 in mouse and human tumors is associated with poor clinical outcome in a variety of cancers (Keir et al. (200
8) Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12 (4): 25
2-64). PD-L2 is expressed on dendritic cells, macrophages, and some tumors. P
Blocking the D-1 pathway has been validated in preclinical and clinical settings for immunotherapy of cancer. Both preclinical and clinical studies have demonstrated that blocking anti-PD-1 can restore effector T cell activity and result in a strong antitumor response. For example, blockade of the PD-1 pathway restores depleted / dysfunctional effector T cell function (eg, proliferation, IFN-gamma secretion, or cytolytic function) and / or inhibits T reg cell function. (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704; Pardoll et al. (201
2) Nat Rev Cancer 12 (4): 252-64). Blocking the PD-1 pathway can be achieved by detecting PD-1, PD-L1 and / or PD-L2 antibodies, antigen-binding fragments thereof, immunoadhesins, fusion proteins,
Or it can be provided by an oligopeptide.

一実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジ
リズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である。 In one embodiment, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody selected from nivolumab, pembrolizumab, or pizilizumab.

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブの別名に
は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９
３６５５８が含まれる。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡ
Ｓ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブは、ＰＤ−１を特異的に遮断
する完全なヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＰＤ−１に特異的に結合するニボル
マブ（クローン５Ｃ４）および他のヒトモノクローナル抗体）は、米国特許第８，００８
，４４９号明細書および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される
。一実施形態において、ＰＤ−１の阻害剤は、ニボルマブであり、本明細書に開示される
配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば明記された配列と少なくと
も８５％、９０％、９５％、または９５％超同一である配列）を有する。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is nivolumab. Alternative names for nivolumab include MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, or BMS-9
36558 is included. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is nivolumab (CA
S registration number: 946414-94-4). Nivolumab is a fully human IgG4 monoclonal antibody that specifically blocks PD-1. Nivolumab (clone 5C4) and other human monoclonal antibodies that specifically bind to PD-1 are disclosed in US Pat. No. 8,008.
449, and WO 2006/121168. In one embodiment, the inhibitor of PD-1 is nivolumab and a sequence disclosed herein (or a sequence substantially identical or similar thereto, for example, at least 85%, 90%, 95%, or more than 95% identical).

ニボルマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は以下の通りである：
重鎖
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡ
ＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦ
ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳ
ＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴ
ＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨ
ＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ
ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡ
ＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧ
ＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣ
ＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹ
ＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
（配列番号２４７）
軽鎖
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰ
ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ
ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ
ＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱ
ＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧ
ＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２４８） The heavy and light chain amino acid sequences of nivolumab are as follows:
Heavy chain QVQLVESGGGVVQPGRSLLDCKASASGITFSNSGMHWVRQA
PGKGLEVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLF
LQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPCSRSTESTALGCLVKDYFPEPTVTVSWNSGALT
SGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDH
KPSNTKVDKRVESYGPPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNA
KTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKG
LPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPPSQEEMTKNQVSLTC
LVKGFYPSDIAVEWENGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY
SRLTTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSSLSLLGK
(SEQ ID NO: 247)
Light chain EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKP
GQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTTDTLTISSLEPS
EDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFFP
SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ
ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTTHQG
LSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 248)

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズ
マブ（ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５、ま
たはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ−１に結合する
ヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−
１抗体は、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-4
4、米国特許第８，３５４，５０９号明細書および国際公開第２００９／１１４３３５号
パンフレットに開示されている。ペンブロリズマブの重鎖および軽鎖アミノ酸配列は以下
の通りである：
重鎖（配列番号２４９）
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200
YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447
軽鎖（配列番号２５０）
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC 218' In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab. Pembrolizumab (also called lambrolizumab, MK-3475, MK03475, SCH-900475, or KEYTRUDA®; Merck) is a humanized IgG4 monoclonal antibody that binds to PD-1. Pembrolizumab and other humanized anti-PD-
One antibody is Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-4.
4, disclosed in U.S. Pat. No. 8,354,509 and WO 2009/114335. The heavy and light chain amino acid sequences of pembrolizumab are as follows:
Heavy chain (SEQ ID NO: 249)
QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50
INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100
YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200
YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250
LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQF N STY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350
LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400
DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447
Light chain (SEQ ID NO: 250)
EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50
LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100
TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150
QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200
THQGLSSPVT KSFNRGEC 218 '

一実施形態において、ＰＤ−１の阻害剤は、例えば米国特許第８，３５４，５０９号明
細書および国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示され、本明細書にお
いて開示される配列（またはそれと実質的に同一もしくは類似である配列、例えば明記さ
れた配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９５％超同一である配列）を有
するペンブロリズマブである。 In one embodiment, inhibitors of PD-1 are disclosed in, for example, U.S. Patent No. 8,354,509 and WO 2009/114335, and the sequences disclosed herein (or substantially Pembrolizumab having a sequence that is substantially identical or similar (eg, a sequence that is at least 85%, 90%, 95%, or more than 95% identical to the specified sequence).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ピジリズマブである。ピジリズマブ（Ｃ
Ｔ−０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクロー
ナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際
公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示される。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is pilizizumab. Pizirizumab (C
T-011; Cure Tech) is a humanized IgG1k monoclonal antibody that binds to PD-1. Pizirizumab and other humanized anti-PD-1 monoclonal antibodies are disclosed in WO 2009/101611.

他の抗ＰＤ−１抗体は、とりわけＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、例えば米
国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許第２０１００２８３３０号明細書、およ
び／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書に開示される抗ＰＤ−１
抗体を含む。 Other anti-PD-1 antibodies are described, inter alia, in AMP 514 (Amplimune), such as U.S. Pat. No. 8,609,089, U.S. Pat. Disclosed anti-PD-1
Including antibodies.

一部の実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（
例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞
外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一部の実施形態において、
ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、
国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３
４２号パンフレットに開示される）であり、ＰＤ−１とＢ７−Ｈ１の間の相互作用を遮断
するＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である。 In some embodiments, the PD-1 inhibitor is an immunoadhesin (eg, a constant region (
For example, an immunoadhesin comprising the extracellular or PD-1 binding portion of PD-L1 or PD-L2 fused to an Fc region of an immunoglobulin sequence). In some embodiments,
PD-1 inhibitors include AMP-224 (B7-DCIg; Amprimune;
WO 2010/027827 pamphlet and WO 2011/0663
42, which is a PD-L2 Fc fusion soluble receptor that blocks the interaction between PD-1 and B7-H1.

より好ましい実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、その全体が参照により本明細書に
組み込まれている、２０１５年７月３０日に公表された、「Antibody Molecules to PD-1
and Uses Thereof」と題する国際公開第２０１５／１１２９００号パンフレット（米国
特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書）に記載される抗ＰＤ−１抗体分子で
ある。 In a more preferred embodiment, the anti-PD-1 antibody is an "Antibody Molecules to PD-1" published July 30, 2015, which is incorporated herein by reference in its entirety.
and Uses Thereof ”described in WO 2015/112900 (U.S. Patent Application Publication No. 2015/0210769).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子（例えば、単離または組換え抗体分子）
は、以下の特性の１つまたは複数を有する：
（ｉ）高い親和性で、例えば、少なくとも１０７Ｍ−１、典型的に約１０８Ｍ−１、お
よびより典型的に約１０９Ｍ−１〜１０１０Ｍ−１またはそれより高い親和性定数でＰＤ
−１、例えばヒトＰＤ−１に結合する；
（ｉｉ）ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、またはＢＴＬＡに実質的に結合しない；
（ｉｉｉ）ＰＤ−１のＰＤ−１リガンド、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２、または
その両方に対する結合を阻害または低減する；
（ｉｖ）ＰＤ−１上のエピトープ、例えばマウスモノクローナル抗体ＢＡＰ０４９また
はキメラ抗体ＢＡＰ０４９、例えばＢＡＰ０４９−ｃｈｉまたはＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−
Ｙによって認識されるエピトープと同じまたは類似のエピトープに特異的に結合する；
（ｖ）ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０
６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９
、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、
ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クロ
ーン−Ｅのいずれかと同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す
；
（ｖｉ）表Ｂに記載の抗体分子（例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域）と同じま
たは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す；
（ｖｉｉ）表Ｂに示されるアミノ酸配列を有する抗体分子（例えば、重鎖可変領域およ
び軽鎖可変領域）と同じまたは類似の結合親和性または特異性、またはその両方を示す；
（ｖｉｉｉ）表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされる抗体分子（例えば
、重鎖可変領域および軽鎖可変領域）と同じまたは類似の結合親和性または特異性、また
はその両方を示す；
（ｉｘ）ＰＤ−１に対する第二の抗体分子の結合を阻害する、例えば競合的に阻害し、
第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分
子である；
（ｘ）ＰＤ−１に対する第二の抗体分子と同じまたは重なり合うエピトープに結合し、
第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分
子である；
（ｘｉ）ＰＤ−１に対する第二の抗体分子と結合に関して競合する、および／または同
じエピトープに結合し、第二の抗体分子が、本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれ
かから選択される抗体分子である；
（ｘｉｉ）本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クロー
ン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分子の１
つまたは複数の生物特性を有する；
（ｘｉｉｉ）本明細書に記載の抗体分子、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クロ
ーン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体分子の
１つまたは複数の薬物動態特性を有する；
（ｘｉｖ）ＰＤ−１の１つまたは複数の活性を阻害する、例えば腫瘍浸潤性リンパ球の
増加、Ｔ細胞受容体媒介増殖の増加、またはがん様細胞による免疫回避の減少、の１つま
たは複数をもたらす；
（ｘｖ）ヒトＰＤ−１に結合し、カニクイザルＰＤ−１と交差反応性である；
（ｘｖｉ）ＰＤ−１のＣストランド、ＣＣ’ループ、Ｃ’ストランド、もしくはＦＧル
ープ内の１つまたは複数の残基に結合する、またはＰＤ−１のＣストランド、ＣＣ’ルー
プ、Ｃ’ストランド、もしくはＦＧループの２、３個、もしくは全ての組合せに結合し、
例えば結合がＥＬＩＳＡまたはＢｉａｃｏｒｅを使用してアッセイされる；または
（ｘｖｉｉ）ＰＤ−１に対する結合にＶＨ領域より多く寄与するＶＬ領域を有する。 In some embodiments, an anti-PD-1 antibody molecule (eg, an isolated or recombinant antibody molecule)
Has one or more of the following properties:
(I) high affinity, for example, at least 10 7 M −1 , typically about 10 8 M −1 , and more typically about 10 9 M −1 to 10 10 M −1 or higher affinity PD by constant
-1, eg, binds to human PD-1;
(Ii) does not substantially bind to CD28, CTLA-4, ICOS, or BTLA;
(Iii) inhibits or reduces the binding of PD-1 to a PD-1 ligand, such as PD-L1 or PD-L2, or both;
(Iv) epitopes on PD-1, such as mouse monoclonal antibody BAP049 or chimeric antibody BAP049, such as BAP049-chi or BAP049-chi-
Specifically binds to the same or similar epitope as the epitope recognized by Y;
(V) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum
03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum0
6, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09
, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12,
BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, B
AP049-hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B,
Exhibit the same or similar binding affinity or specificity, or both, as either BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E;
(Vi) exhibit the same or similar binding affinity or specificity, or both, as the antibody molecules described in Table B (eg, heavy and light chain variable regions);
(Vii) exhibit the same or similar binding affinity or specificity, or both, as an antibody molecule having the amino acid sequence set forth in Table B (eg, heavy and light chain variable regions);
(Viii) exhibit the same or similar binding affinity or specificity, or both, as the antibody molecule (eg, heavy and light chain variable regions) encoded by the nucleotide sequence set forth in Table B;
(Ix) inhibiting the binding of a second antibody molecule to PD-1, eg, competitively,
The second antibody molecule is an antibody molecule described herein, eg, BAP049-hum01, BA
P049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP
049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP0
49-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP04
9-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049
-Hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-
Clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP04
An antibody molecule selected from either 9-clone-D, or BAP049-clone-E;
(X) binding to the same or overlapping epitope as a second antibody molecule to PD-1,
The second antibody molecule is an antibody molecule described herein, eg, BAP049-hum01, BA
P049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP
049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP0
49-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP04
9-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049
-Hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-
Clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP04
An antibody molecule selected from either 9-clone-D, or BAP049-clone-E;
(Xi) competes for binding with a second antibody molecule to PD-1 and / or binds to the same epitope, wherein the second antibody molecule is an antibody molecule described herein, eg, BAP0
49-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP04
9-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049
-Hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-
hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-h
um13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hu
m16, an antibody molecule selected from any of BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E;
(Xii) antibody molecules described herein, eg, BAP049-hum01, BAP04
9-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049
-Hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-
hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-h
um11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hu
m14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E. 1
Has one or more biological properties;
(Xiii) antibody molecules described herein, eg, BAP049-hum01, BAP0
49-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP04
9-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049
-Hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-
hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-h
um14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-
Has one or more pharmacokinetic properties of an antibody molecule selected from either Clone-D, or BAP049-Clone-E;
(Xiv) one or more of the activities of inhibiting one or more activities of PD-1, e.g., increasing tumor infiltrating lymphocytes, increasing T cell receptor-mediated proliferation, or decreasing immune evasion by cancerous cells. Yields multiple;
(Xv) binds to human PD-1 and is cross-reactive with cynomolgus monkey PD-1;
(Xvi) binding to one or more residues in the C-strand, CC 'loop, C'-strand, or FG loop of PD-1, or the C-strand, CC'-loop, C'-strand of PD-1, Or binds to 2, 3 or all combinations of the FG loop,
For example, binding is assayed using ELISA or Biacore; or (xvii) having a VL region that contributes more to the binding to PD-1 than the VH region.

一部の実施形態において、抗体分子は、高い親和性、例えばマウスまたはキメラ抗ＰＤ
−１抗体分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤと
ほぼ同じ、または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０
％、８０％、または９０％、または９０％超高いまたは低いＫＤでＰＤ−１に結合する。
一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤは、例えばＢｉ
ａｃｏｒｅ方法によって測定した場合に、約０．４、０．３、０．２、０．１、または０
．０５ｎＭ未満である。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分
子のＫＤは、約０．２ｎＭ未満、例えば約０．１３５ｎＭである。他の実施形態において
、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＫＤは、例えばＰＤ−１を発現する細胞（例
えば、３００．１９細胞）に対する結合によって測定した場合に、約１０、５、３、２、
または１ｎＭ未満である。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体
分子のＫＤは、約５ｎＭ未満、例えば約４．６０ｎＭ（または約０．６９μｇ／ｍＬ）未
満である。 In some embodiments, the antibody molecule has a high affinity, eg, a mouse or chimeric anti-PD
-1 antibody molecule, for example approximately the same, or at least about 10% and K D mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecules described herein, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70
%, 80%, or 90%, or that bind to PD-1 with 90% ultra high or low K D.
In some embodiments, the K D of the mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecules, e.g., Bi
about 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, or 0 as measured by the acore method.
. It is less than 05 nM. In some embodiments, K D of the mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecule is less than about 0.2 nM, for example, about 0.135NM. In another embodiment, K D of the mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecule, such as a cell expressing PD-1 (e.g., 300.19 cells) as measured by binding to, about 10,5,3 2,
Or less than 1 nM. In some embodiments, the K D of the mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecule, less than less than about 5 nM, such as about 4.60NM (or about 0.69μg / mL).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１×１０−４、５×１０−５、また
は１×１０−５ｓ−１より遅いＫｏｆｆ、例えば約１．６５×１０−５ｓ−１のＫｏｆｆ
でＰＤ−１に結合する。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１×１０４、
５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ−１ｓ−１より速いＫｏｎで、例えば約１
．２３×１０５Ｍ−１ｓ−１のＫｏｎでＰＤ−１に結合する。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule has a K off slower than 1 × 10 −4 , 5 × 10 −5 , or 1 × 10 −5 s −1 , for example, about 1.65 × 10 −5. K off of s −1
To bind to PD-1. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises 1 × 10 4 ,
With a K on faster than 5 × 10 4 , 1 × 10 5 , or 5 × 10 5 M −1 s −1 , for example, about 1
. Binds to PD-1 with a Kon of 23 × 10 5 M −1 s −1 .

一部の実施形態において、抗体分子の発現レベルは、マウスまたはキメラ抗体分子、例
えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子の発現レベルより高い、例
えば少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍高い。一
部の実施形態において、抗体分子はＣＨＯ細胞において発現される。 In some embodiments, the expression level of the antibody molecule is higher than the expression level of a mouse or chimeric antibody molecule, eg, a mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecule described herein, eg, at least about 0.5, 1, 1. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 times higher. In some embodiments, the antibody molecules are expressed in CHO cells.

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体
分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＩＣ５０とほぼ
同じであるかまたはそれより低い、例えば少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％
、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低いＩＣ５０（５０％阻害濃度）で１
つまたは複数のＰＤ−１関連活性を低減させる。一部の実施形態において、マウスまたは
キメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＩＣ５０は、ＰＤ−１を発現する細胞（例えば、３００．１
９細胞）上での結合によって測定した場合に、約６、５、４、３、２、または１ｎＭ未満
である。一部の実施形態において、マウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子のＩＣ５０は
、約４ｎＭ未満、例えば約３．４０ｎＭ（または約０．５１μｇ／ｍＬ）である。一部の
実施形態において、低減されるＰＤ−１関連活性は、ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１／ＰＤ
−Ｌ２の結合である。一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ブドウ球菌（St
aphylococcal）エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）によって活性化される末梢血単核球（ＰＢ
ＭＣ）に結合する。他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、全血においてＳＥＢ
によって活性化されるＩＬ−２の発現を増加させる。例えば、抗ＰＤ−１抗体は、アイソ
タイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＬ−２の発現と比較して、ＩＬ−２
の発現を少なくとも約２、３、４、または５倍増加させる。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is substantially similar to the IC 50 of a mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecule, eg, a mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecule described herein. Or lower, eg, at least about 10%, 20%, 30%, 40%
, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90% lower IC 50 (50% inhibitory concentration)
Reduce one or more PD-1 related activities. In some embodiments, the IC 50 of a mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecule is determined by cells expressing PD-1 (eg, 300.1).
9 cells), less than about 6, 5, 4, 3, 2, or 1 nM. In some embodiments, the mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecule has an IC 50 of less than about 4 nM, for example, about 3.40 nM (or about 0.51 μg / mL). In some embodiments, the reduced PD-1-related activity is PD-L1 / PD to PD-1
-Bond of L2. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is Staphylococcus (St.
aphylococcal) peripheral blood mononuclear cells (PB) activated by enterotoxin B (SEB)
MC). In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is SEB in whole blood.
Increases the expression of IL-2 activated by For example, an anti-PD-1 antibody may be capable of comparing IL-2 expression relative to the expression of IL-2 when using an isotype control (eg, IgG4).
Is increased by at least about 2, 3, 4, or 5 fold.

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、改善された安定性を有し、例えばマ
ウスまたはキメラ抗ＰＤ−１抗体分子、例えば本明細書に記載のマウスまたはキメラ抗Ｐ
Ｄ−１抗体分子よりｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも約０．５、１、
２、３、４、６、７、８、９、または１０倍安定である。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule has improved stability, such as a mouse or chimeric anti-PD-1 antibody molecule, such as a mouse or chimeric anti-P antibody described herein.
At least about 0.5, 1, in vivo or in vitro from the D-1 antibody molecule;
2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, or 10 times more stable.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ヒト化抗体分子であり、Ｔ細胞エピトー
プ解析に基づくリスクスコア３００〜７００、４００〜６５０、４５０〜６００、または
本明細書に記載のリスクスコアを有する。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is a humanized antibody molecule and has a risk score of 300-700, 400-650, 450-600 based on T cell epitope analysis, or a risk score described herein. Have.

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列に
よってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なく
とも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％
超同一）である配列の少なくとも１つの抗原結合領域、例えば可変領域またはその抗原結
合断片を含む。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, BAP
049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP0
49-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP04
9-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049
-Hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-
hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-h
um16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-
An antibody selected from any of Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or a sequence of any of the above. Substantially identical to any (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 99%
At least one antigen binding region, eg, a variable region or an antigen binding fragment thereof, of a sequence that is

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の少なくとも１、２、３、または４個の可変領域を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an antibody described herein, e.
AP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BA
P049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
An antibody selected from any of 9-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or as described above. Substantially identical to any of the sequences (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 9%).
At least 1, 2, 3, or 4 variable regions of a sequence that is more than 9% identical).

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９
％超同一）である配列の少なくとも１つまたは２つの重鎖可変領域を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an antibody described herein, e.
AP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BA
P049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
An antibody selected from any of 9-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or as described above. Substantially identical to any of the sequences (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or 99%).
% At least one heavy chain variable region.

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変領域を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an antibody described herein, e.
AP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BA
P049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
An antibody selected from any of 9-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or as described above. Substantially identical to any of the sequences (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 9%).
At least one or two light chain variable regions.

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の
重鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングに従う２
２８位で置換（例えば、ＳｅｒのＰｒｏへの置換）を含む。なお別の実施形態において、
抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形
態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２９７位で置換（例えば、Ａｓｎ
からＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリング
に従う２６５位で置換、ＥＵナンバリングに従う３２９位で置換、またはその両方（例え
ば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換、および／または３２９位でのＰｒｏからＡ
ｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う
２３４位で置換、ＥＵナンバリングに従う２３５位で置換、またはその両方（例えば、２
３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換、および／または２３５位でのＬｅｕからＡｌａへ
の置換）を含む。一実施形態において、重鎖定常領域は、表Ｄに記載のアミノ酸配列、ま
たはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、
９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain constant region of an IgG4, eg, a human IgG4. In one embodiment, human IgG4 has 2 according to EU numbering.
Includes a substitution at position 28 (eg, Ser for Pro). In yet another embodiment,
The anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain constant region of an IgG1, eg, a human IgG1. In one embodiment, the human IgG1 is substituted at position 297 according to EU numbering (eg, Asn
To Ala). In one embodiment, the human IgG1 is substituted at position 265 according to EU numbering, substituted at position 329 according to EU numbering, or both (eg, Asp to Ala substitution at position 265, and / or Pro at position 329). From A
la). In one embodiment, the human IgG1 is substituted at position 234 according to EU numbering, substituted at position 235 according to EU numbering, or both (eg, 2
Leu to Ala substitution at position 34 and / or Leu to Ala substitution at position 235). In one embodiment, the heavy chain constant region is an amino acid sequence set forth in Table D, or substantially identical thereto (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%,
98%, 99%, or more than 99% identical).

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、カッパ軽鎖定常領域、例えばヒト
カッパ軽鎖定常領域を含む。一実施形態において、軽鎖定常領域は、表Ｄに記載のアミノ
酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％
、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a kappa light chain constant region, eg, a human kappa light chain constant region. In one embodiment, the light chain constant region is an amino acid sequence set forth in Table D, or substantially identical thereto (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%
, 97%, 98%, 99%, or more than 99% identical).

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖
定常領域、およびカッパ軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば表Ｄに記
載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２
％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む重鎖およ
び軽鎖定常領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングに従う
２２８位で置換（例えば、ＳｅｒのＰｒｏへの置換）を含む。なお別の実施形態において
、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域、およびカッパ
軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ軽鎖定常領域、例えば表Ｄに記載のアミノ酸配列、また
はそれと実質的に同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９
８％、９９％、または９９％超同一）である配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。
一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリングに従う２９７位で置換（例えば
、ＡｓｎのＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバ
リングに従う２６５位で置換、ＥＵナンバリングに従う３２９位で置換、またはその両方
（例えば、２６５位でのＡｓｐからＡｌａへの置換、および／または３２９位でのＰｒｏ
からＡｌａへの置換）を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ１は、ＥＵナンバリング
に従う２３４位で置換、ＥＵナンバリングに従う２３５位で置換、またはその両方（例え
ば、２３４位でのＬｅｕからＡｌａへの置換、および／または２３５位でのＬｅｕからＡ
ｌａへの置換）を含む。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an IgG4, eg, human IgG4 heavy chain constant region, and a kappa light chain constant region, eg, a human kappa light chain constant region, eg, an amino acid sequence set forth in Table D, or Substantially the same (eg, 80%, 85%, 90%, 92%
%, 95%, 97%, 98%, 99%, or more than 99% identical). In one embodiment, the human IgG4 comprises a substitution at position 228 according to EU numbering (eg, a Ser to Pro substitution). In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an IgG1, eg, a heavy chain constant region of a human IgG1, and a kappa light chain constant region, eg, a human kappa light chain constant region, eg, an amino acid sequence set forth in Table D, or Substantially the same (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 9
8%, 99%, or more than 99% identical).
In one embodiment, the human IgG1 comprises a substitution at position 297 according to EU numbering (eg, a substitution of Asn for Ala). In one embodiment, the human IgG1 is substituted at position 265 according to EU numbering, substituted at position 329 according to EU numbering, or both (eg, Asp to Ala substitution at position 265, and / or Pro at position 329).
To Ala). In one embodiment, the human IgG1 is substituted at position 234 according to EU numbering, substituted at position 235 according to EU numbering, or both (eg, a Leu to Ala substitution at position 234, and / or a Leu at position 235). From A
la).

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９クローン−Ａ、ＢＡＰ０
４９クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９クローン−Ｄ、もしくはＢ
ＡＰ０４９クローン−Ｅのアミノ酸配列を含む、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂ
のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に
同一（例えば、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、ま
たは９９％超同一）である配列の重鎖可変ドメインおよび定常領域、軽鎖可変ドメインお
よび定常領域、またはその両方を含む。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049 clone-A, BAP0
49 clone-B, BAP049 clone-C, BAP049 clone-D, or B
Comprising the amino acid sequence of AP049 clone-E, or as set forth in Table B, or Table B
Or substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 99%) to the sequence encoded by the nucleotide sequence of (Super-identical) of the sequence, the light chain variable domain and the constant region, or both.

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個の相補性決
定領域（ＣＤＲ）を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an antibody described herein, e.
AP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BA
P049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
An antibody selected from any of 9-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or as described above. Substantially identical to any of the sequences (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 9%).
At least 1, 2, or 3 complementarity-determining regions (CDRs) from the heavy chain variable region of a sequence that is greater than 9% identical).

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに示されるアミノ酸配列、ま
たは表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖可
変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を
含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）の１つまたは複数は
、表Ｂに示されるアミノ酸配列または表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードさ
れるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、
例えばアミノ酸置換または欠失を有する。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least 1,2 from the heavy chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in Table B or the nucleotide sequence set forth in Table B. , Or 3 CDRs (or collectively all CDRs). In one embodiment, one or more of the CDRs (or collectively all of the CDRs) has 1,1, 2, 3, 4, 5, 6, or more than 6 changes;
For example, having amino acid substitutions or deletions.

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、または表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、または上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲを
含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an antibody described herein, e.
AP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BA
P049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
An antibody selected from any of 9-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or as described above. Substantially identical to any of the sequences (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 9%).
At least one, two, or three CDRs from the light chain variable region of a sequence that is more than 9% identical).

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに示されるアミノ酸配列、ま
たは表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、軽鎖可
変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）を
含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）の１つまたは複数は
、表Ｂに示されるアミノ酸配列または表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードさ
れるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または６個より多くの変化、
例えばアミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体
分子は、軽鎖ＣＤＲにおいて置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣ
ＤＲ３において１つまたは複数の置換を含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子
は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３において置換、例えば表Ｂに従う軽鎖可変領
域（例えば、マウスもしくはキメラ、非改変配列に関して配列番号１６もしくは２４；ま
たは改変配列に関して配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４
、もしくは７８のいずれか）の１０２位で、システインのチロシンへの置換、またはシス
テインのセリン残基への置換を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least 1,2 from the light chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in Table B, or the nucleotide sequence set forth in Table B. , Or 3 CDRs (or collectively all CDRs). In one embodiment, one or more of the CDRs (or collectively all of the CDRs) has 1,1, 2, 3, 4, 5, 6, or more than 6 changes;
For example, having amino acid substitutions or deletions. In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is substituted in the light chain CDRs, eg, the light chain CDR1, CDR2, and / or C
Include one or more substitutions in DR3. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has a substitution in the light chain CDR3 at position 102 of the light chain variable region, for example, a light chain variable region according to Table B (eg, mouse or chimeric, SEQ ID NO: 16 or unmodified sequence or 24; or SEQ ID NOs: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 with respect to the modified sequence.
, Or 78) at position 102 comprising the replacement of cysteine with tyrosine or of cysteine with a serine residue.

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに示されるアミノ酸配列、または
表Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖および
軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ（または集合的
に全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態において、ＣＤＲ（または集合的に全てのＣＤＲ）
の１つまたは複数は、表Ｂに示されるアミノ酸配列、または表Ｂに示されるヌクレオチド
配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６個、または
６個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one amino acid sequence from the heavy and light chain variable regions comprising the amino acid sequence set forth in Table B, or the nucleotide sequence set forth in Table B. Includes 2, 3, 4, 5, or 6 CDRs (or collectively all CDRs). In one embodiment, the CDRs (or collectively all CDRs)
Is one, two, three, four, five, six, or six amino acids compared to the amino acid sequence set forth in Table B or the nucleotide sequence set forth in Table B. Having more changes, such as amino acid substitutions or deletions.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれ
かから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列に
よってコードされる配列からの６個全てのＣＤＲ、または近縁のＣＤＲ、例えば同一であ
るＣＤＲ、もしくは少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以
下の変化（例えば、置換、欠失、もしくは挿入、例えば保存的置換）を有するＣＤＲを含
む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含み
うる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲに置換、例えば軽鎖のＣ
ＤＲ、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３に１つまたは複数の置換を含む。一実施形態に
おいて、抗ＰＤ−１抗体分子は、軽鎖可変領域の１０２位で軽鎖ＣＤＲ３において置換、
例えば表８に記載の軽鎖可変領域（例えば、マウスもしくはキメラ、非改変配列に関して
配列番号１６もしくは２４；または改変配列に関して配列番号３４、４２、４６、５４、
５８、６２、６６、７０、７４、もしくは７８のいずれか）の１０２位でシステインのチ
ロシンへの置換、またはシステインのセリン残基への置換を含む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, BAP0
49-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP04
9-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049
-Hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-
hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-h
um13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hu
m16, an antibody selected from any of BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or as described in Table B, or All six CDRs from the sequence encoded by the nucleotide sequence of Table B, or closely related CDRs, eg, CDRs that are identical, or have at least one amino acid change but no more than two, three, or four changes (Eg, CDRs having substitutions, deletions, or insertions, such as conservative substitutions). In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule can include any of the CDRs described herein. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is substituted with a light chain CDR, for example, the light chain C
The DR, CDR2, and / or CDR3 contain one or more substitutions. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has a substitution in light chain CDR3 at position 102 of the light chain variable region,
For example, the light chain variable regions described in Table 8 (eg, mouse or chimeric, SEQ ID NOs: 16 or 24 for unmodified sequences; or SEQ ID NOs: 34, 42, 46, 54,
58, 62, 66, 70, 74, or 78) at position 102 of cysteine for tyrosine or cysteine for serine residue.

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９
−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのい
ずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配
列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、
少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または
９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２
、もしくは３個のＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１
、２、または３個のＣＤＲ）、または表Ｂに示されるＫａｂａｔらに従う１、２、もしく
は３個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしく
は４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖
可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、
表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む
。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, a BA
P049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP
049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP0
49-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP04
9-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049
-Hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-
hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049
An antibody selected from any of Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or a sequence as described above Substantially the same as any of the (for example,
At least 1,2 according to Kabat et al. From the heavy chain variable region of a sequence that is at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or more than 99% identical).
Or three CDRs (for example, at least one as defined by Kabat in Table B,
With at least one amino acid change compared to one, two, or three CDRs), or one, two, or three CDRs according to Kabat et al. Shown in Table B, but no more than two, three, or four At least one, two, or three CDRs according to Kabat et al. From a heavy chain variable region (e.g., a substitution, deletion, or insertion, e.g., a conservative substitution)
At least one, two, or three CDRs according to the Kabat definition set forth in Table B).

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列
によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少
なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９
９％超同一）である配列の軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、
もしくは３個のＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う、少なくとも１、
２、または３個のＣＤＲ）、または表Ｂに示されるＫａｂａｔらに従う１、２、もしくは
３個のＣＤＲと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは
４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する軽鎖可
変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（例えば、表
Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ）を含む。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, BAP
049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP0
49-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP04
9-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049
-Hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-
hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-h
um16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-
An antibody selected from any of Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or a sequence of any of the above. Substantially identical to any (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or 9%)
At least 1, 2, according to Kabat et al., From the light chain variable region of a sequence that is
Or three CDRs (eg, at least one, as defined by Kabat in Table B,
2 or 3 CDRs), or 1, 2, or 3 CDRs according to Kabat et al. Shown in Table B, but with at least one amino acid change, but no more than 2, 3 or 4 At least one, two, or three CDRs according to Kabat et al. (Eg, a Kabat definition according to Table B) from a light chain variable region with an alteration (eg, a substitution, deletion, or insertion, eg, a conservative substitution). At least one, two, or three CDRs).

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド
配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば
、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、また
は９９％超同一）である配列の重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う少な
くとも１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの
定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ）、または表Ｂに示され
るＫａｂａｔらに従う１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲと比較して、少なくと
も１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠
失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａ
ｔらに従う少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個のＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載
のＫａｂａｔの定義に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲ）を含む
。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an antibody described herein, e.
AP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BA
P049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
An antibody selected from any of 9-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or as described above. The heavy and light chains of a sequence that is substantially identical (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or more than 99% identical) to any of the sequences. At least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 CDRs according to Kabat et al. (E.g., at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 according to Kabat definitions in Table B) from the chain variable region. Has at least one amino acid change compared to one, two, three, four, five, or six CDRs according to Kabat et al. Shown in Table B. But 3 or 4 or fewer changes (e.g., substitution, deletion or insertion, for example, conservative substitutions), from the heavy and light chain variable regions having, Kaba
include at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 CDRs according to at least one (eg, at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 CDRs according to the Kabat definition in Table B). .

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド
配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的に同一（例えば
、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、また
は９９％超同一）である配列の重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う６個
全てのＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う６個全てのＣＤＲ）、また
は表Ｂに示されるＫａｂａｔらに従う６個全てのＣＤＲと比較して、少なくとも１つのア
ミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または
挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの、Ｋａｂａｔらに従う
６個全てのＣＤＲ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔの定義に従う６個全てのＣＤＲ）を
含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意のＣＤＲを含
みうる。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an antibody described herein, e.
AP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BA
P049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
An antibody selected from any of 9-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or as described above. The heavy and light chains of a sequence that is substantially identical (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, or more than 99% identical) to any of the sequences. Compare all six CDRs from the chain variable region according to Kabat et al. (Eg, all six CDRs according to the Kabat definition in Table B) or all six CDRs according to Kabat et al. In Table B. Having at least one amino acid change but no more than 2, 3, or 4 changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, eg, conservative substitutions). To contain from heavy and light chain variable regions, all six according to Kabat et al. CDR (eg, all six CDR according to Kabat definition shown in Table B) a. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule can include any of the CDRs described herein.

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列
によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくとも
アミノ酸の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変
ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３
個の超可変ループ）、または表Ｂに示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、もしくは３
個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もし
くは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する重
鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例え
ば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ル
ープ）を含む。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, BAP
049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP0
49-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP04
9-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049
-Hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-
hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-h
um16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-
An antibody selected from any of Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by the nucleotide sequence in Table B, or PD-1 At least 1, 2, or 3 Chothia hypervariable loops from the heavy chain variable region of at least amino acids from the contacting hypervariable loops (eg, at least 1, 2, or 3 according to the Chothia definition in Table B).
Hypervariable loops), or 1, 2, or 3 according to Chothia et al.
Heavy chain variable having at least one amino acid change, but no more than two, three, or four changes (eg, a substitution, deletion, or insertion, eg, a conservative substitution), as compared to a hypervariable loop. Comprising at least one, two, or three Chothia hypervariable loops from the region (eg, at least one, two, or three hypervariable loops according to the Chothia definition set forth in Table B).

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列
によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なくとも
アミノ酸の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変
ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３
個の超可変ループ）、または表Ｂに示されるＣｈｏｔｈｉａらに従う１、２、もしくは３
個の超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もし
くは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する軽
鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ（例え
ば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個の超可変ル
ープ）を含む。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, BAP
049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP0
49-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP04
9-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049
-Hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-
hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-h
um16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-
An antibody selected from any of Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by the nucleotide sequence of Table B, or PD-1 At least 1, 2, or 3 Chothia hypervariable loops from the light chain variable region of at least amino acids from the contacting hypervariable loops (eg, at least 1, 2, or 3 according to the Chothia definition in Table B).
Hypervariable loops), or 1, 2, or 3 according to Chothia et al.
Light chain variable having at least one amino acid change, but no more than two, three, or four changes (eg, a substitution, deletion, or insertion, eg, a conservative substitution), as compared to a hypervariable loop. Comprising at least one, two, or three Chothia hypervariable loops from the region (eg, at least one, two, or three hypervariable loops according to the Chothia definition set forth in Table B).

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド
配列によってコードされる配列、もしくはＰＤ−１に接触する超可変ループからの少なく
ともアミノ酸の重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、もしくは
６個の超可変ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、
２、３、４、５、または６個の超可変ループ）、または表Ｂに示されるＣｈｏｔｈｉａら
に従う１、２、３、４、５、もしくは６個の超可変ループと比較して、少なくとも１つの
アミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、また
は挿入、例えば保存的置換）を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、
３、４、５、もしくは６個の超可変ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａの定義
に従う少なくとも１、２、３、４、５、または６個の超可変ループ）を含む。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an antibody described herein, e.
AP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BA
P049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
An antibody selected from any of 9-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or a sequence described in Table B or encoded by a nucleotide sequence in Table B, or PD- At least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 hypervariable loops from the heavy and light chain variable regions of at least amino acids from the hypervariable loop contacting 1 (eg, the Chothia definition in Table B). At least one, according to
2, 3, 4, 5, or 6 hypervariable loops) or at least 1 compared to 1, 2, 3, 4, 5, or 6 hypervariable loops according to Chothia et al. At least one, two, or three, from the heavy and light chain variable regions, having two amino acid changes but no more than two, three, or four changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, such as conservative substitutions).
3, 4, 5, or 6 hypervariable loops (eg, at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 hypervariable loops according to Chothia's definition in Table B).

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれ
かから選択される抗体の６個全ての超可変ループ（例えば、表Ｂに記載のＣｈｏｔｈｉａ
の定義に従う６個全ての超可変ループ）、または近縁の超可変ループ、例えば表Ｂに示さ
れるＣｈｏｔｈｉａらに従う６個全ての超可変ループと比較して、同一であるか、または
少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、
置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する超可変ループ、または少なくとも
１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失
、または挿入、例えば保存的置換）を有する超可変ループを含む。一実施形態において、
抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の任意の超可変ループを含みうる。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, BAP0
49-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP04
9-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049
-Hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-
hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-h
um13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hu
all six hypervariable loops of an antibody selected from any of m16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E (eg, Chothia described in Table B
Or at least one hypervariable loop as compared to all six hypervariable loops according to the definition of) or a closely related hypervariable loop, such as all six hypervariable loops according to Chothia et al. Has amino acid changes, but no more than 2, 3, or 4 changes (eg,
Hypervariable loops with substitutions, deletions, or insertions, such as conservative substitutions, or with at least one amino acid change but no more than 2, 3, or 4 changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, (Eg, conservative substitutions). In one embodiment,
An anti-PD-1 antibody molecule can include any of the hypervariable loops described herein.

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
いずれかから選択される抗体の対応する超可変ループと同じカノニカル構造、例えば本明
細書に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／
またはループ２と同じカノニカル構造を有する少なくとも１、２、または３個の超可変ル
ープを含む。超可変ループカノニカル構造の説明に関しては、例えば、Chothia et al.,
(1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776
-798を参照されたい。これらの構造は、これらの参考文献に記載の表を精査することによ
って決定することができる。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an antibody described herein, e.
AP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BA
P049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
The same canonical structure as the corresponding hypervariable loop of an antibody selected from any of 9-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, eg, the heavy chain and / or Or at least loop 1 and / or the light chain variable domain
Or at least one, two, or three hypervariable loops having the same canonical structure as loop 2. For a description of hypervariable loop canonical structures, see, for example, Chothia et al.,
(1992) J. Mol. Biol. 227: 799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227: 776.
See -798. These structures can be determined by reviewing the tables described in these references.

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＫａｂａｔらおよびＣｈｏｔｈ
ｉａらに従って定義されるＣＤＲまたは超可変ループの組合せを含む。 In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises Kabat et al. And Choth.
and combinations of CDRs or hypervariable loops defined according to ia et al.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、Ｋａｂ
ａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１
１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４
、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ
、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン
−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから選択される抗体、もしくは表Ｂ
のヌクレオチド配列によってコードされる配列、もしくは上記の配列のいずれかと実質的
に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％
、９９％、または９９％超同一）である配列の重鎖可変領域からの少なくとも１、２、も
しくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔおよびＣｈ
ｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）、
または表Ｂに示されるＫａｂａｔ／Ｃｈｏｔｈｉａに従う１、２、もしくは３個のＣＤＲ
もしくは超可変ループと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、
もしくは４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有す
る重鎖可変領域からの少なくとも１、２、もしくは３個のＣＤＲもしくは超可変ループ（
例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、
または３個のＣＤＲまたは超可変ループ）を含む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, a Kab
BAP049-hum01, BAP049-h according to the definitions of at and Chothia
um02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hu
m05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum
08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum1
1, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14
, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-clone-A
An antibody selected from BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or Table B.
Or substantially identical (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%) to the sequence encoded by the nucleotide sequence of
, 99%, or more than 99% identical) at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from the heavy chain variable region of the sequence (eg, Kabat and Ch as described in Table B).
othia, at least 1, 2, or 3 CDRs or hypervariable loops according to the definition of othia),
Or one, two or three CDRs according to Kabat / Chothia shown in Table B
Or, having at least one amino acid change compared to a hypervariable loop,
Alternatively, at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops from a heavy chain variable region with no more than four changes (eg, substitutions, deletions, or insertions, eg, conservative substitutions)
For example, at least 1, 2, according to the definition of Kabat and Chothia described in Table B,
Or three CDRs or hypervariable loops).

例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表Ｂに示されるように、Ｋａｂａｔらに従うＶ
Ｈ ＣＤＲ１またはＣｈｏｔｈｉａらに従うＶＨ超可変ループ１、またはその組合せを含
みうる。一実施形態において、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのＣＤ
Ｒの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２２４）、またはそれと実
質的に同一である（例えば、少なくとも１つのアミノ酸変化を有するが、２、３、または
４個以下の変化（例えば、置換、欠失、または挿入、例えば保存的置換）を有する）アミ
ノ酸配列を含む。抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば表Ｂに示されるように、例えばＫａｂａ
ｔらに従うＶＨ ＣＤＲ２〜３、およびＫａｂａｔらに従うＶＬ ＣＤＲ１〜３をさらに
含みうる。したがって、一部の実施形態において、フレームワーク領域は、Ｋａｂａｔら
に従って定義されるＣＤＲと、Ｃｈｏｔｈｉａらに従って定義される超可変ループの組合
せに基づいて定義される。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに示されるように、Ｃｈ
ｏｔｈｉａらに従うＶＨ超可変ループ１に基づいて定義されるＶＨ ＦＲ１、およびＫａ
ｂａｔらに従うＶＨ ＣＤＲ１〜２に基づいて定義されるＶＨ ＦＲ２を含みうる。抗Ｐ
Ｄ−１抗体分子はさらに、Ｋａｂａｔらに従うＶＨ ＣＤＲ２〜３に基づいて定義される
ＶＨ ＦＲ３〜４、およびＫａｂａｔらに従うＶＬ ＣＤＲ１〜３に基づいて定義される
ＶＬ ＦＲ１〜４を含みうる。 For example, an anti-PD-1 antibody molecule may comprise a Vat according to Kabat et al.
H CDR1 or VH hypervariable loop 1 according to Chothia et al., Or a combination thereof. In one embodiment, the VH CDR1 Kabat and Chothia CDs
The combination of R is the amino acid sequence GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 224), or is substantially identical thereto (eg, having at least one amino acid change, but no more than 2, 3, or 4 changes (eg, substitutions, deletions). Amino acid sequences) with or without deletions or insertions (eg, conservative substitutions). The anti-PD-1 antibody molecule may be, for example, as shown in Table B, for example, Kaba.
VH CDRs 2-3 according to t et al, and VL CDRs 1-3 according to Kabat et al. Thus, in some embodiments, the framework regions are defined based on a combination of CDRs defined according to Kabat et al. And hypervariable loops defined according to Chothia et al. For example, an anti-PD-1 antibody molecule, as shown in Table B, Ch
VH FR1 defined based on VH hypervariable loop 1 according to Othia et al., and Ka
VH FR2 defined based on VH CDRs 1-2 according to bat et al. Anti-P
D-1 antibody molecules may further comprise VH FRs 3-4 defined based on VH CDRs 2-3 according to Kabat et al., And VL FRs 1-4 defined based on VL CDRs 1-3 according to Kabat et al.

抗ＰＤ−１抗体分子は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従ってＣＤＲまたは
超可変ループの任意の組合せを含みうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、
本明細書に記載の抗体、例えば、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいず
れかから選択される抗体の軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲ（
例えば、表Ｂに記載のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従う少なくとも１、２、
または３個のＣＤＲ）を含む。 An anti-PD-1 antibody molecule may comprise any combination of CDRs or hypervariable loops according to the definition of Kabat and Chothia. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises
Antibodies described herein, eg, BAP according to the definition of Kabat and Chothia
049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP0
49-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP04
9-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049
-Hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-
hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-h
um16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-
At least one, two, or three CDRs from the light chain variable region of an antibody selected from any of Clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E (
For example, at least 1, 2, according to the definition of Kabat and Chothia described in Table B,
Or three CDRs).

一実施形態において、可変領域、ＣＤＲ（例えば、ＣｈｏｔｈｉａまたはＫａｂａｔ
ＣＤＲ）、または例えば本明細書において、例えば表Ｂで言及した他の配列を含む実施形
態において、抗体分子は、単特異的抗体分子、二特異的抗体分子であるか、または抗体の
抗原結合断片、例えば半抗体もしくは半抗体の抗原結合断片を含む抗体分子である。ある
特定の実施形態において、抗体分子は、ＰＤ−１に対する第一の結合特異性と、ＴＩＭ−
３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、および／またはＣＥＡＣＡ
Ｍ−５）、ＰＤ−Ｌ１、またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の結合特異性とを有する二特異的
抗体分子である。 In one embodiment, the variable region, CDR (eg, Chothia or Kabat)
CDR) or, eg, in embodiments comprising other sequences referred to herein, eg, in Table B, the antibody molecule is a monospecific antibody molecule, a bispecific antibody molecule, or an antigen-binding fragment of an antibody. For example, an antibody molecule comprising a half antibody or an antigen binding fragment of a half antibody. In certain embodiments, the antibody molecule has a first binding specificity for PD-1 and a TIM-
3, LAG-3, CEACAM (eg, CEACAM-1, and / or CEACA)
M-5), a bispecific antibody molecule having a second binding specificity for PD-L1 or PD-L2.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番
号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２
アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１
０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列
番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is:
(A) a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, A VL CDR2 amino acid sequence, and a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33;
(B) VHCDR1 amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 1, VHCDR2 of SEQ ID NO: 2
An amino acid sequence and a VH comprising the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3;
A VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of 0, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VL of SEQ ID NO: 13
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and SEQ ID NO: 33
A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224; or (d) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3;
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and SEQ ID NO: 32
And a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR3.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列
、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配
列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ
２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, VLCDR of SEQ ID NO: 14
2 amino acid sequence, and a VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列
、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配
列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ
２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10. VLCDR of SEQ ID NO: 11
2 amino acid sequence and a VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸
配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ
酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣ
ＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含
む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, VLC of SEQ ID NO: 14
A DR2 amino acid sequence, and a VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸
配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ
酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣ
ＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬとを含
む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; VLC of SEQ ID NO: 11
A DR2 amino acid sequence and a VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

一実施形態において、抗体分子は、ヒト化抗体分子である。別の実施形態において、抗
体分子は単特異的抗体分子である。なお別の実施形態において、抗体分子は二特異的抗体
分子である。 In one embodiment, the antibody molecule is a humanized antibody molecule. In another embodiment, the antibody molecule is a monospecific antibody molecule. In yet another embodiment, the antibody molecule is a bispecific antibody molecule.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＶＨＣＤＲ３ア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ
酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is:
(I) a VHCDR1 amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 224; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and a heavy chain variable region (VH) comprising a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3,
(Ii) a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, the VL CDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列；配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；および配列番号３のＶＨＣＤＲ３ア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ
酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is:
(I) a VHCDR1 amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 224; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; and a heavy chain variable region (VH) comprising a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3,
(Ii) a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, the VL CDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列
を含む。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列を含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２２４の
ＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 1. In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の軽鎖または重鎖可変フレームワーク（例え
ば、少なくともＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および任意選択でＦＲ４を包含する領域）は、
（ａ）ヒト軽鎖または重鎖可変フレームワークのアミノ酸残基、例えばヒト成熟抗体、ヒ
ト生殖系列配列、またはヒトコンセンサス配列からの軽鎖または重鎖可変フレームワーク
残基の少なくとも８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、
９８％、または好ましくは１００％を含む軽鎖または重鎖可変フレームワーク、（ｂ）ヒ
ト軽鎖または重鎖可変フレームワークのアミノ酸残基、例えばヒト成熟抗体、ヒト生殖系
列抗体、またはヒトコンセンサス配列の軽鎖または重鎖可変フレームワーク残基の２０〜
８０％、４０％〜６０％、６０％〜９０％、または７０％〜９５％を含む軽鎖または重鎖
可変フレームワーク、（ｃ）非ヒトフレームワーク（例えば、齧歯類フレームワーク）、
または（ｄ）例えば、抗原性または細胞傷害性決定因子を除去するために改変されている
、例えば脱免疫または部分的にヒト化されている非ヒトフレームワーク、から選択するこ
とができる。一実施形態において、重鎖または軽鎖可変フレームワーク領域（特にＦＲ１
、ＦＲ２、および／またはＦＲ３）は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＬまたはＶＨセグメント
のフレームワークと少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、８８、９０、９２、９４
、９５、９６、９７、９８、９９％同一である軽鎖または重鎖可変フレームワーク配列を
含む。 In one embodiment, the light or heavy chain variable framework of the anti-PD-1 antibody molecule (eg, the region encompassing at least FR1, FR2, FR3, and optionally FR4) comprises:
(A) at least 80%, 85% of the light or heavy chain variable framework residues from a human light or heavy chain variable framework amino acid residue, eg, a human mature antibody, human germline sequence, or human consensus sequence; , 87%, 90%, 92%, 93%, 95%, 97%,
A light or heavy chain variable framework comprising 98%, or preferably 100%, (b) amino acid residues of a human light or heavy chain variable framework, such as a human mature antibody, human germline antibody, or human consensus sequence 20- of the light or heavy chain variable framework residues of
A light or heavy chain variable framework comprising 80%, 40% -60%, 60% -90%, or 70% -95%; (c) a non-human framework (eg, a rodent framework);
Or (d) for example, a non-human framework that has been modified, eg, deimmunized or partially humanized, to remove antigenic or cytotoxic determinants. In one embodiment, the heavy or light chain variable framework region (particularly FR1
, FR2, and / or FR3) are at least 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94 with the framework of the VL or VH segment of the human germline gene.
, 95, 96, 97, 98, 99% that are light or heavy chain variable framework sequences.

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＨＣの
アミノ酸配列、例えば全可変領域、例えば配列番号１８、２０、２２、または３０におけ
るＦＲ領域のアミノ酸配列から、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、１０、１５、
２０個、または２０個より多くの変化、例えばアミノ酸置換または欠失を有する重鎖可変
ドメインを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−
ＨＣのアミノ酸配列、例えば全可変領域、例えば配列番号１８、２０、２２または３０に
おけるＦＲのアミノ酸配列の、１位のＥ、５位のＶ、９位のＡ、１１位のＶ、１２位のＫ
、１３位のＫ、１６位のＥ、１８位のＬ、１９位のＲ、２０位のＩもしくはＶ、２４位の
Ｇ、３７位のＩ、４０位のＡもしくはＳ、４１位のＴ、４２位のＳ、４３位のＲ、４８位
のＭもしくはＬ、６８位のＶもしくはＦ、６９位のＴ、７０位のＩ、７１位のＳ、７２位
のＡもしくはＲ、７４位のＫもしくはＮ、７６位のＴもしくはＫ、７７位のＳもしくはＮ
、７９位のＬ、８１位のＬ、８２位のＥもしくはＱ、８３位のＭ、８４位のＳもしくはＮ
、８７位のＲ、８８位のＡ、または９１位のＴ、の１つまたは複数を有する重鎖可変ドメ
インを含む。 In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one amino acid sequence from the amino acid sequence of BAP049-chi-HC, eg, the entire variable region, eg, the amino acid sequence of the FR region in SEQ ID NOs: 18, 20, 22, or 30. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15,
Includes heavy chain variable domains with 20 or more than 20 changes, eg, amino acid substitutions or deletions. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-chi-
In the amino acid sequence of HC, for example, in the entire variable region, for example, the amino acid sequence of FR in SEQ ID NO: 18, 20, 22, or 30, E at position 1, V at position 5, A at position 9, V at position 11, and V at position 12 K
, K at position 13, E at position 16, L at position 18, R at position 20, I or V at position 20, G at position 24, I at position 37, A or S at position 40, T at position 41, S at position 42, R at position 43, M or L at position 48, V or F at position 68, T at position 69, I at position 70, S at position 71, A or R at position 72, K at position 74 Or N, T or K at position 76, S or N at position 77
, L at position 79, L at position 81, E or Q at position 82, M at position 83, S or N at position 84
, 87, R at position 88, or T at position 91.

あるいは、または本明細書に記載のＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＨＣの重鎖置換との組合せ
で、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＬＣのアミノ酸配列、例えば配列番
号２４または２６に示されるアミノ酸配列から、少なくとも１、２、３、４、５、６、７
、１０、１５、２０個、または２０個より多くのアミノ酸変化、例えばアミノ酸置換また
は欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、
ＢＡＰ０４９−ｃｈｉ−ＬＣのアミノ酸配列、例えば配列番号２４または２６のアミノ酸
配列の、１位のＥ、２位のＶ、３位のＱ、４位のＬ、７位のＴ、９位のＤもしくはＬもし
くはＡ、１０位のＦもしくはＴ、１１位のＱ、１２位のＳもしくはＰ、１３位のＬもしく
はＡ、１４位のＳ、１５位のＰもしくはＬもしくはＶ、１６位のＫ、１７位のＱもしくは
Ｄ、１８位のＲ、１９位のＡ、２０位のＳ、２１位のＩもしくはＬ、２２位のＴ、４３位
のＬ、４８位のＫ、４９位のＡもしくはＳ、５１位のＲもしくはＱ、５５位のＹ、６４位
のＩ、６６位のＳもしくはＰ、６９位のＳ、７３位のＹ、７４位のＧ、７６位のＥ、７９
位のＦ、８２位のＮ、８３位のＮ、８４位のＬもしくはＩ、８５位のＥ、８６位のＳもし
くはＰ、８７位のＤ、８９位のＡもしくはＦもしくはＩ、９１位のＴもしくはＹ、９３位
のＦ、または１０２位のＹ、の１つまたは複数を有する重鎖可変ドメインを含む。 Alternatively, or in combination with the heavy chain substitutions of BAP049-chi-HC described herein, the anti-PD-1 antibody molecule comprises an amino acid sequence of BAP049-chi-LC, e.g., an amino acid set forth in SEQ ID NO: 24 or 26. From the sequence, at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
Include light chain variable domains with 10, 15, 20, or more than 20 amino acid changes, eg, amino acid substitutions or deletions. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises
The amino acid sequence of BAP049-chi-LC, such as the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 or 26, E at position 1, V at position 3, Q at position 4, L at position 4, T at position 7, D at position 9, or L or A, F or T at position 10, Q or 11 at position, S or P at position 12, L or A at position 13, S or P at position 14, P or L or V at position 15, K or 17 at position 16 Position Q or D, position 18 R, position 19 A, position 20 S, position 21 I or L, position 22 T, position 43 L, position 48 K, position 49 A or S, R or Q at position 51, Y at position 55, I at position 64, S or P at position 66, S at position 69, Y at position 73, G at position 74, E at position 79, 79
Position F, 82 position N, 83 position N, 84 position L or I, 85 position E, 86 position S or P, 87 position D, 89 position A or F or I, 91 position A heavy chain variable domain having one or more of T or Y, F at position 93, or Y at position 102.

他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１、２、３または４個の重鎖フレーム
ワーク領域（例えば、表Ｃに示されるＶＨＦＷアミノ酸配列、または表Ｃに示されるヌク
レオチド配列によってコードされるＶＨＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一
である配列を含む。 In other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is encoded by one, two, three or four heavy chain framework regions (e.g., the VHFW amino acid sequence shown in Table C, or the nucleotide sequence shown in Table C). VHFW amino acid sequence) or a sequence substantially identical thereto.

なお他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１、２、３または４個の軽鎖フレ
ームワーク領域（例えば、表Ｃに示されるＶＬＦＷアミノ酸配列、または表Ｃに示される
ヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に
同一である配列を含む。 In yet other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises one, two, three or four light chain framework regions (eg, a VLFW amino acid sequence set forth in Table C, or a nucleotide sequence set forth in Table C). Encoded VLFW amino acid sequence), or a sequence substantially identical thereto.

他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、１、２、３または４個の重鎖フレーム
ワーク領域（例えば、表Ｃに示されるＶＨＦＷアミノ酸配列、または表Ｃに示されるヌク
レオチド配列によってコードされるＶＨＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一
である配列と、１、２、３または４個の軽鎖フレームワーク領域（例えば、表Ｃに示され
るＶＬＦＷアミノ酸配列、または表Ｃに示されるヌクレオチド配列によってコードされる
ＶＬＦＷアミノ酸配列）、またはそれと実質的に同一である配列とを含む。 In other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is encoded by one, two, three or four heavy chain framework regions (e.g., the VHFW amino acid sequence shown in Table C, or the nucleotide sequence shown in Table C). VHFW amino acid sequence), or a sequence substantially identical thereto, and one, two, three or four light chain framework regions (eg, the VLFW amino acid sequence shown in Table C, or shown in Table C). VLFW amino acid sequence encoded by a nucleotide sequence), or a sequence substantially identical thereto.

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−
クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡ
Ｐ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷ１）（例えば、配列番号
１４７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ま
たはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨＦＷ１）（例えば、配
列番号１５１）を含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01, BAP
049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP0
49-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP04
9-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049
-Hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-
hum15, BAP049-hum16, BAP049-clone-A, BAP049-
Clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BA
P049-contains heavy chain framework region 1 (VHFW1) of clone-E (eg, SEQ ID NO: 147). In some embodiments, the antibody molecule comprises BAP049-hum14, or heavy chain framework region 1 (VHFW1) of BAP049-hum15 (eg, SEQ ID NO: 151).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
重鎖フレームワーク領域２（ＶＨＦＷ２）（例えば、配列番号１５３）を含む。一部の実
施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレームワーク領域
２（ＶＨＦＷ２）（例えば、配列番号１５７）を含む。一部の実施形態において、抗体分
子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域２（ＶＨＦＷ２）（例えば、
配列番号１６０）を含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01, BAP
049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP0
49-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP04
9-hum12, BAP049-hum13, BAP049-clone-A, BAP04
9-clone-B, BAP049-clone-C, or BAP049-clone-E, including the heavy chain framework region 2 (VHFW2) (eg, SEQ ID NO: 153). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hum03, BAP049-hum04,
BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, B
AP049-hum15, or heavy chain framework region 2 (VHFW2) of BAP049-clone-D (eg, SEQ ID NO: 157). In some embodiments, the antibody molecule is heavy chain framework region 2 (VHFW2) of BAP049-hum16 (eg,
SEQ ID NO: 160).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの
重鎖フレームワーク領域３（ＶＨＦＷ３）（例えば、配列番号１６２）を含む。一部の実
施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、またはＢＡＰ０４９−クローン−
Ｄの重鎖フレームワーク領域３（ＶＨＦＷ３）（例えば、配列番号１６６）を含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01, BAP
049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP0
49-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP04
9-hum12, BAP049-hum13, BAP049-clone-A, BAP04
9-clone-B, BAP049-clone-C, or BAP049-clone-E comprising heavy chain framework region 3 (VHFW3) (eg, SEQ ID NO: 162). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hum03, BAP049-hum04,
BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, B
AP049-hum15, BAP049-hum16, or BAP049-clone-
D heavy chain framework region 3 (VHFW3) (eg, SEQ ID NO: 166).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９
−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域４（ＶＨ
ＦＷ４）（例えば、配列番号１６９）を含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01, BAP
049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP0
49-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP04
9-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049
-Hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-
hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049
-Heavy chain framework region 4 of clone-D or BAP049-clone-E (VH
FW4) (eg, SEQ ID NO: 169).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番
号１７４）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡ
Ｐ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、
またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば
、配列番号１７７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０６の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１８１）を含む。
一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の軽鎖フレームワーク
領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１８３）を含む。一部の実施形態において、抗
体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、またはＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬＦＷ１）（例えば、配列番号１８５）を
含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum08, BAP
049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16, or B
AP049-contains light chain framework region 1 (VLFW1) of clone-C (eg, SEQ ID NO: 174). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hum01,
BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, B
AP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BA
P049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-D,
Alternatively, it comprises the light chain framework region 1 (VLFW1) of BAP049-clone-E (eg, SEQ ID NO: 177). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hu.
m06, including light chain framework region 1 (VLFW1) (eg, SEQ ID NO: 181).
In some embodiments, the antibody molecule comprises the light chain framework region 1 (VLFW1) of BAP049-hum13 (eg, SEQ ID NO: 183). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hum02, BAP049-hum03, or BAP049.
-Light chain framework region 1 (VLFW1) of hum12 (eg, SEQ ID NO: 185).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域２（Ｖ
ＬＦＷ２）（例えば、配列番号１８７）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域
２（ＶＬＦＷ２）（例えば、配列番号１９１）を含む。一部の実施形態において、抗体分
子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬＦＷ２）（例えば、
配列番号１９４）を含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01, BAP
049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum06, BAP0
49-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP04
9-hum11, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP04
Light chain framework region 2 of 9-clone-D or BAP049-clone-E (V
LFW2) (eg, SEQ ID NO: 187). In some embodiments, the antibody molecule is
BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, B
AP049-hum13, or the light chain framework region 2 (VLFW2) of BAP049-clone-C (eg, SEQ ID NO: 191). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hum12 light chain framework region 2 (VLFW2) (eg,
SEQ ID NO: 194).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡ
Ｐ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配列番号
１９６）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ま
たはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配
列番号２００）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０
１、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ａの軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例
えば、配列番号２０２）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの軽鎖フレ
ームワーク領域３（ＶＬＦＷ３）（例えば、配列番号２０５）を含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum06, BAP
049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP0
49-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP04
9-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BA
P049-contains light chain framework region 3 (VLFW3) of clone-E (eg, SEQ ID NO: 196). In some embodiments, the antibody molecule comprises BAP049-hum02, or light chain framework region 3 (VLFW3) of BAP049-hum03 (eg, SEQ ID NO: 200). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hum0
1 or light chain framework region 3 (VLFW3) of BAP049-clone-A (eg, SEQ ID NO: 202). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-
hum04, BAP049-hum05, or light chain framework region 3 (VLFW3) of BAP049-clone-B (eg, SEQ ID NO: 205).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９
−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬ
ＦＷ４）（例えば、配列番号２０８）を含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01, BAP
049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP0
49-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP04
9-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049
-Hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-
hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049
-Light chain framework region 4 of clone-D or BAP049-clone-E (VL
FW4) (eg, SEQ ID NO: 208).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ−
ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、
抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレー
ムワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦ
Ｗ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体
分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、またはＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の重鎖フレームワ
ーク領域１〜３（例えば、配列番号１５１（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２
）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子
は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４
７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１６０（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３
））を含む。一部の実施形態において、抗体分子はさらに、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、Ｂ
ＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡ
Ｐ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４
９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ
０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域４
（ＶＨＦＷ４）（例えば、配列番号１６９）を含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01, BAP
049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP-
hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-h
Heavy chain framework regions 1-3 of um12, BAP049-hum13, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, or BAP049-clone-E (e.g., SEQ ID NO: 147 (VHFW1), sequence Number 153 (V
HFW2), and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)). In some embodiments,
The antibody molecules are BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-h
um08, BAP049-hum10, or heavy chain framework regions 1 to 3 of BAP049-clone-D (for example, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHF
W2), and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hum14, or heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum15 (eg, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2
), And SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). In some embodiments, the antibody molecule is heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum16 (eg, SEQ ID NO: 14).
7 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2), and SEQ ID NO: 166 (VHFW3
))including. In some embodiments, the antibody molecule further comprises BAP049-hum01,
BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, B
AP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BA
P049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP
049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP0
49-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP04
9-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP
049-clone-D or BAP049-clone-E heavy chain framework region 4
(VHFW4) (eg, SEQ ID NO: 169).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ａの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（
ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０２（ＶＬＦＷ３））
を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２またはＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０３の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦ
Ｗ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２００（ＶＬＦＷ３））を含む
。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０５、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば
、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０
５（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０６の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８１（ＶＬＦＷ１）、配列
番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施
形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７の軽鎖フレームワーク領域１〜３
（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配列
番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１６、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例
えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号
１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域１〜３（例え
ば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１
９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１２の軽鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配
列番号１９４（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実
施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の軽鎖フレームワーク領域１〜
３（例えば、配列番号１８３（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、および配
列番号１９６（ＶＬＦＷ３））を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フ
レームワーク領域４（ＶＬＦＷ４）（例えば、配列番号２０８）をさらに含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01 or B
AP049-Clone-A light chain framework regions 1-3 (e.g., SEQ ID NO: 177 (
VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), and SEQ ID NO: 202 (VLFW3))
including. In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hum02 or BAP
049-hum03 light chain framework regions 1 to 3 (for example, SEQ ID NO: 185 (VLF
W1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), and SEQ ID NO: 200 (VLFW3). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hum04, BAP049-h
um05, or light chain framework regions 1-3 of BAP049-clone-B (e.g., SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), and SEQ ID NO: 20).
5 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-hu.
m06, including light chain framework regions 1-3 (e.g., SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule is a BAP049-hum07 light chain framework region 1-3.
(Eg, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule is BAP04
9-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049
-Hum16, or light chain framework regions 1-3 of BAP049-clone-C (e.g., SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-
light chain framework regions 1-3 of hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E (eg, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), and sequence) Number 1
96 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule is BAP049-h
It comprises light chain framework regions 1-3 of um12 (eg, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194 (VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule is the light chain framework region 1 of BAP049-hum13.
3 (eg, SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule is BAP0
49-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP04
9-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049
-Hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-
hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-h
um13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hu
Light chain framework region 4 (VLFW4) of m16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E (eg, SEQ ID NO: 208) In addition.

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ａの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１またはＢＡＰ０４９−クローン−Ａの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号２０２（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01 or B
AP049-Clone-A heavy chain framework regions 1-3 (eg, SEQ ID NO: 147 (
VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), and SEQ ID NO: 162 (VHFW3))
And light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum01 or BAP049-clone-A (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2),
And SEQ ID NO: 202 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２００（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum02 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (V
HFW2) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum02 (for example, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187).
(VLFW2), and SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２００（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum03 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (V
HFW2) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum03 (for example, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187)
(VLFW2), and SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号２０５（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum04 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (V
HFW2), and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum04 (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191)
(VLFW2), and SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｂの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号２０５（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum05 or B
AP049-Clone-B heavy chain framework regions 1-3 (e.g., SEQ ID NO: 147 (
VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), and SEQ ID NO: 162 (VHFW3))
And light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum05 or BAP049-clone-B (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2),
And SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８１（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum06 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (V
HFW2) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum06 (for example, SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187)
(VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum07 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (V
HFW2), and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum07 (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191).
(VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum08 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (V
HFW2) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum08 (for example, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187).
(VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｃの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｃの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum09 or B
AP049-Clone-C heavy chain framework regions 1-3 (e.g., SEQ ID NO: 147 (
VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), and SEQ ID NO: 162 (VHFW3))
And light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum09 or BAP049-clone-C (for example, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2),
And SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｄの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｄの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum10 or BAP049-hum10.
AP049-Clone-D heavy chain framework regions 1-3 (e.g., SEQ ID NO: 147 (
VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), and SEQ ID NO: 166 (VHFW3))
Light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum10 or BAP049-clone-D (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2);
And SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１またはＢ
ＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（
ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（ＶＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））
と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク
領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７（ＶＬＦＷ２）、
および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum11 or B
AP049-Clone-E heavy chain framework regions 1-3 (eg, SEQ ID NO: 147 (
VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), and SEQ ID NO: 162 (VHFW3))
And light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum11 or BAP049-clone-E (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2),
And SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８５（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９４
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum12 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (V
HFW2) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and BAP049-hum12 light chain framework regions 1 to 3 (eg, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194).
(VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５３（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６２（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１８３（ＶＬＦＷ１）、配列番号１９１
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum13 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (V
HFW2), and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum13 (for example, SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191).
(VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１５１（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７７（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum14 (eg, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (V
HFW2), and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum14 (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187)
(VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１５１（ＶＨＦＷ１）、配列番号１５７（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum15 (eg, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (V
HFW2), and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum15 (for example, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187)
(VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の重鎖フ
レームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１４７（ＶＨＦＷ１）、配列番号１６０（Ｖ
ＨＦＷ２）、および配列番号１６６（ＶＨＦＷ３））と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６の軽
鎖フレームワーク領域１〜３（例えば、配列番号１７４（ＶＬＦＷ１）、配列番号１８７
（ＶＬＦＷ２）、および配列番号１９６（ＶＬＦＷ３））とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum16 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (V
HFW2) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and light chain framework regions 1 to 3 of BAP049-hum16 (for example, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187).
(VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ
０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０
４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４
９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９
−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９
−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの重鎖フレームワーク領域４（ＶＨ
ＦＷ４）（例えば、配列番号１６９）と、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１
１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４
、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ
、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン
−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅの軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬＦＷ４）（
例えば、配列番号２０８）とをさらに含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is BAP049-hum01, BAP
049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP0
49-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP04
9-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049
-Hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-
hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049
-Heavy chain framework region 4 of clone-D or BAP049-clone-E (VH
FW4) (for example, SEQ ID NO: 169), BAP049-hum01, BAP049-h
um02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hu
m05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum
08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum1
1, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14
, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-clone-A
, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E light chain framework region 4 (VLFW4) (
For example, SEQ ID NO: 208).

一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、図９または１０に示されるフレーム
ワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する重鎖フレームワーク領域を含
む。他の実施形態において、抗体分子は、図９または１０に示されるフレームワーク領域
ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する軽鎖フレームワーク領域を含む。なお他
の実施形態において、抗体分子は、図９または１０に示されるフレームワーク領域ＦＷ１
、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する重鎖フレームワーク領域と、図９または１０に
示されるフレームワーク領域ＦＷ１、ＦＷ２、およびＦＷ３の組合せを有する軽鎖フレー
ムワーク領域とを含む。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a heavy chain framework region having a combination of framework regions FW1, FW2, and FW3 shown in FIG. In another embodiment, the antibody molecule comprises a light chain framework region having a combination of the framework regions FW1, FW2, and FW3 shown in FIG. In still other embodiments, the antibody molecule comprises the framework region FW1 shown in FIG.
, FW2, and FW3, and a light chain framework region having the combination of framework regions FW1, FW2, and FW3 shown in FIG.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖または軽鎖可変ドメインまたはその両
方は、本明細書に開示されるアミノ酸と実質的に同一である、例えば、本明細書に記載の
抗体、例えば、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１
５、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クロー
ン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかか
ら選択される抗体、もしくは表Ｂに記載される、もしくは表Ｂのヌクレオチド配列によっ
てコードされる配列、可変領域と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、
９７％、９８％、９９％、もしくは９９％超同一であるアミノ酸配列、または本明細書に
記載の抗体の可変領域から少なくとも１もしくは５残基が異なるが、４０残基、３０、２
０、もしくは１０残基未満が異なるアミノ酸配列を含む。 In one embodiment, the heavy or light chain variable domains or both of the anti-PD-1 antibody molecules are substantially identical to the amino acids disclosed herein, eg, an antibody described herein. For example, BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-
hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-h
um06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hu
m09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum
12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum1
5, an antibody selected from any of BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or as described in Table B, or The sequence encoded by the nucleotide sequence of Table B, the variable region and at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%,
Amino acid sequences that are 97%, 98%, 99%, or more than 99% identical or differ by at least one or five residues from the variable regions of the antibodies described herein, but differ by at least 40, 30,2
Include amino acid sequences that differ by less than 0 or 10 residues.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖または軽鎖可変領域またはその両方は
、本明細書に記載の核酸配列によってコードされるアミノ酸配列、または本明細書に記載
の核酸配列（例えば、表１および２に示される核酸配列）もしくはその相補体と、例えば
低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、もしくは高ストリンジェンシー、または
本明細書に記載の他のハイブリダイゼーション条件でハイブリダイズする核酸によってコ
ードされるアミノ酸配列を含む。 In one embodiment, the heavy or light chain variable region or both of the anti-PD-1 antibody molecule comprises an amino acid sequence encoded by a nucleic acid sequence described herein, or a nucleic acid sequence described herein (eg, , The nucleic acid sequences shown in Tables 1 and 2) or its complement, for example, by nucleic acids that hybridize at low stringency, medium stringency, or high stringency, or other hybridization conditions described herein. Amino acid sequence.

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに記載のアミノ酸配列、またはそ
れと実質的に同一である配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９
９％、もしくは９９％超同一である配列、または表Ｂに示される配列から１、２、５、１
０、もしくは１５個以下のアミノ酸残基が異なる配列）を有する、少なくとも１、２、３
、または４個の抗原結合領域、例えば可変領域を含む。別の実施形態において、抗ＰＤ−
１抗体分子は、表Ｂに記載のヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一である配列（
例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一で
ある配列、または表Ｂに示される配列から３、６、１５、３０、もしくは４５個以下のヌ
クレオチドが異なる配列）を有する核酸によってコードされるＶＨおよび／またはＶＬド
メインを含む。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has an amino acid sequence set forth in Table B, or a sequence substantially identical thereto (eg, at least about 85%, 90%, 95%, 9%, or 9%).
Sequences that are 9% or more than 99% identical or 1, 2, 5, 1 from the sequences shown in Table B
0, or 15 or fewer amino acid residues differ).
, Or four antigen binding regions, eg, the variable region. In another embodiment, the anti-PD-
One antibody molecule has the nucleotide sequence set forth in Table B, or a sequence substantially identical thereto (
For example, a sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, 99%, or more than 99% identical thereto, or no more than 3, 6, 15, 30, or 45 nucleotides differ from the sequences shown in Table B VH and / or VL domains encoded by a nucleic acid having the sequence

なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに記載のアミノ酸配列、また
はそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９
９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超
の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域か
らの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲを含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ
−１抗体分子は、表Ｂに記載のアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば
、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配
列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば
保存的置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個の
ＣＤＲを含む。なお別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｂに記載のアミノ
酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％
、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、および／または１、２、３個、も
しくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重
鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５、または６個のＣＤＲを含む
。 In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has an amino acid sequence set forth in Table B, or a sequence substantially homologous thereto (eg, at least about 85%, 90%, 95%, 9%, or 9%).
From a heavy chain variable region having a sequence that is more than 9% or 99% identical and / or having 1, 2, 3, or more than 3 substitutions, insertions, or deletions, eg, conservative substitutions). At least one, two, or three CDRs. In yet another embodiment, the anti-PD
-1 antibody molecule comprises an amino acid sequence set forth in Table B, or a sequence substantially homologous thereto (eg, a sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, 99%, or more than 99% identical thereto, and And / or contains at least 1, 2, or 3 CDRs from the light chain variable region with 1, 2, 3, or more than 3 substitutions, insertions, or deletions, e.g., sequences with conservative substitutions. . In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has an amino acid sequence set forth in Table B, or a sequence substantially homologous thereto (eg, at least about 85%, 90%
And / or sequences having more than 1, 2, 3, or 3 or more substitutions, insertions or deletions, e.g., conservative substitutions). It comprises at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 CDRs from the chain and light chain variable regions.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表Ｂに
要約した、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０
９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２
、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、
ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ
、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−ク
ローン−Ｅのいずれかから選択される抗体のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一で
ある配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９
％超同一である配列、および／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もし
くは欠失、例えば保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域からの少なくとも１、
２、または３個のＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。別の実施形態において、抗
ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表Ｂに要約した、ＢＡＰ０４９−
ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈ
ｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕ
ｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ
１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１
３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６
、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン
−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ、またはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのいずれかから
選択される抗体のアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一である配列（例えば、それと
少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくは９９％超同一である配列、およ
び／または１、２、３個、もしくは３個超の置換、挿入、もしくは欠失、例えば保存的置
換を有する配列）を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、または３個のＣＤＲお
よび／または超可変ループを含む。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細
書に記載の、例えば表Ｂに記載の６個全てのＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, such as BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hu, summarized in Table B.
m03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum
06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum0
9, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12
, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15,
BAP049-hum16, BAP049-clone-A, BAP049-clone-B
, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E, or a sequence substantially identical thereto (eg, at least about 85%, 90%). %, 95%, 99%, or 99
At least one from a heavy chain variable region having a sequence that is greater than% identical and / or having 1, 2, 3, or more than 3, substitutions, insertions, or deletions, eg, conservative substitutions).
Contains two or three CDRs and / or hypervariable loops. In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is an antibody described herein, eg, BAP049-, summarized in Table B.
hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-h
um04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hu
m07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum
10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum1
3, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16
The amino acid sequence of an antibody selected from any of: BAP049-clone-A, BAP049-clone-B, BAP049-clone-C, BAP049-clone-D, or BAP049-clone-E; A sequence (eg, a sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, 99%, or more than 99% identical thereto, and / or one, two, three, or more than three substitutions, insertions, or deletions); At least one, two, or three CDRs and / or hypervariable loops from the light chain variable region with missing, eg, sequences with conservative substitutions. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises all six CDRs and / or hypervariable loops described herein, for example, as described in Table B.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列が同一である、または本明細書に記
載の可変領域（例えば、本明細書に開示されるＦＲ領域）とは１、２、３、または４個の
アミノ酸が異なる、可変領域を有する。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is 1, 2, 3, or more identical in sequence to a variable region described herein (eg, a FR region disclosed herein). The four amino acids have different variable regions.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、完全な抗体またはその断片（例えば、Ｆ
ａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））である。ある特定の
実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、モノクローナル抗体または単一の特異性を有
する抗体である。抗ＰＤ−１抗体分子はまた、ヒト化、キメラ、ラクダ化、サメ、または
ｉｎ ｖｉｔｒｏで生成される抗体分子でありうる。一実施形態において、その抗ＰＤ−
１抗体分子はヒト化抗体分子である。抗ＰＤ−１抗体分子の重鎖および軽鎖は、完全長（
例えば、抗体は、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な重鎖と、少なくとも１つ、好
ましくは２つの完全な軽鎖とを含みうる）でありうるか、または抗原結合断片（例えば、
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一本鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボデ
ィ（ｄＡｂ）、二価抗体、または二特異的抗体またはその断片、その単一ドメイン変種、
またはラクダ化抗体）を含みうる。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is a whole antibody or a fragment thereof (eg, F
ab, F (ab ') 2 , Fv, or single-chain Fv fragment (scFv)). In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is a monoclonal antibody or an antibody with a single specificity. The anti-PD-1 antibody molecule can also be a humanized, chimeric, camelized, shark, or in vitro generated antibody molecule. In one embodiment, the anti-PD-
One antibody molecule is a humanized antibody molecule. The heavy and light chains of the anti-PD-1 antibody molecule are full-length (
For example, an antibody can be at least one, preferably two, complete heavy chains and at least one, preferably two complete light chains, or an antigen-binding fragment (eg,
Fab, F (ab ') 2 , Fv, or single chain Fv fragment, single domain antibody, diabody (dAb), bivalent antibody, or bispecific antibody or fragment thereof, single domain variant thereof,
Or camelized antibodies).

なお他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、Ｉｇ
Ｇ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域；
詳しくは、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より
詳しくは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４
）の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。一実施形態において、
重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１である。別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例
えばカッパまたはラムダの軽鎖定常領域、好ましくはカッパ（例えば、ヒトカッパ）から
選択される軽鎖定常領域を有する。一実施形態において、定常領域は、抗ＰＤ−１抗体分
子の特性を修飾するために（例えば、以下の１つまたは複数：Ｆｃ受容体結合、抗体のグ
リコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能、を増加また
は減少させるために）変化している、例えば変異している。例えば、定常領域は、Ｆｃ受
容体結合を変化させるため、２９６位（ＭからＹ）、２９８位（ＳからＴ）、３００位（
ＴからＥ）、４７７位（ＨからＫ）および４７８位（ＮからＦ）で変異している（例えば
、変異した位置は、配列番号２１２または２１４の１３２位（ＭからＹ）、１３４位（Ｓ
からＴ）、１３６位（ＴからＥ）、３１３位（ＨからＫ）および３１４位（ＮからＦ）、
または配列番号２１５、２１６、２１７、もしくは２１８の１３５位（ＭからＹ）、１３
７位（ＳからＴ）、１３９位（ＴからＥ）、３１６位（ＨからＫ）、および３１７位（Ｎ
からＦ）位に対応する）。別の実施形態において、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖
定常領域は、例えば表Ｄに示されるようにＥＵナンバリングに従う２２８位で変異してい
る（例えば、ＳからＰ）。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表Ｄに
示される、ＥＵナンバリングに従う２２８位で変異した（例えば、ＳからＰ）ヒトＩｇＧ
４と、例えば表Ｄに示されるカッパ軽鎖定常領域とを含む。なお別の実施形態において、
ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域は、表Ｄに示される、ＥＵナンバリングに
従う２９７位（例えば、ＮからＡ）、ＥＵナンバリングに従う２６５位（例えば、Ｄから
Ａ）、ＥＵナンバリングに従う３２９位（例えば、ＰからＡ）、ＥＵナンバリングに従う
２３４位（例えば、ＬからＡ）、またはＥＵナンバリングに従う２３５位（例えば、Ｌか
らＡ）の１つまたは複数で変異している。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体
分子は、例えば表Ｄに示される、上記の位置の１つまたは複数で変異したヒトＩｇＧ１と
、例えば表Ｄに示されるカッパ軽鎖定常領域とを含む。 In yet other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is, for example, an IgG1, IgG2, Ig
The heavy chain constant regions of G3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, and IgE;
In particular, the heavy chain constant regions of, for example, IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4, more particularly, IgG1 or IgG2 (eg, human IgG1, IgG2, or IgG4
) Has a heavy chain constant region (Fc) selected from the heavy chain constant regions. In one embodiment,
The heavy chain constant region is human IgG1. In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has a light chain constant region, eg, selected from kappa or lambda, preferably kappa (eg, human kappa). In one embodiment, the constant region is used to modify the properties of the anti-PD-1 antibody molecule (eg, one or more of the following: Fc receptor binding, glycosylation of the antibody, number of cysteine residues, effector cells). Has been altered, eg, mutated, to increase or decrease function, or complement function. For example, the constant regions alter Fc receptor binding to position 296 (M to Y), position 298 (S to T), position 300 (
T to E), mutated at positions 477 (H to K) and 478 (N to F) (for example, the mutated positions were positions 132 (M to Y) and 134 (SEQ ID NO: 212 or 214). S
To T), 136 (T to E), 313 (H to K) and 314 (N to F),
Or positions 135 (M to Y) of SEQ ID NO: 215, 216, 217 or 218, 13
7 (S to T), 139 (T to E), 316 (H to K), and 317 (N
To F) position). In another embodiment, the heavy chain constant region of an IgG4, eg, human IgG4, is mutated at position 228 according to EU numbering, eg, as shown in Table D (eg, S to P). In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is mutated (eg, S to P) human IgG at position 228 according to EU numbering, shown in Table D.
4 and, for example, the kappa light chain constant regions shown in Table D. In yet another embodiment,
The heavy chain constant region of an IgG1, such as a human IgG1, is shown in Table D at position 297 (eg, N to A) according to EU numbering, position 265 (eg, D to A) according to EU numbering, position 329 according to EU numbering (eg, position 329). For example, it is mutated at one or more of positions P to A), position 234 according to EU numbering (eg, L to A), or position 235 according to EU numbering (eg, L to A). In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a human IgG1 mutated at one or more of the above positions, eg, as shown in Table D, and a kappa light chain constant region, eg, shown in Table D. Including.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は単離または組換えである。   In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is isolated or recombinant.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ヒト化抗体分子である。   In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is a humanized antibody molecule.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、Ｔ細胞エピトープ解析に基づいて、７０
０未満、６００、５００、４００、または４００未満のリスクスコアを有する。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has a molecular weight of 70% based on T cell epitope analysis.
It has a risk score of less than 0, 600, 500, 400, or less than 400.

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ヒト化抗体分子であり、Ｔ細胞エピトー
プ解析に基づいて３００〜７００、４００〜６５０、４５０〜６００、または本明細書に
記載のリスクスコアを有する。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is a humanized antibody molecule and has a risk score of 300-700, 400-650, 450-600, or a risk score described herein based on T cell epitope analysis. .

一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番
号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２
アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１
０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列
番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む。 In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is:
(A) a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, A VL CDR2 amino acid sequence, and a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33;
(B) VHCDR1 amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 1, VHCDR2 of SEQ ID NO: 2
An amino acid sequence and a VH comprising the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3;
A VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of 0, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VL of SEQ ID NO: 13
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and SEQ ID NO: 33
A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224; or (d) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3;
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and SEQ ID NO: 32
And a VL comprising the amino acid sequence of VLCDR3.

ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３ア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ
酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。 In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is:
(I) a heavy chain variable region (VH) comprising a VHCDR1 amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 224, a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3,
(Ii) a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, the VL CDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は：
（ｉ）配列番号１、配列番号４、または配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミ
ノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３ア
ミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｉｉ）配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ
酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is:
(I) a heavy chain variable region (VH) comprising a VHCDR1 amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 224, a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3,
(Ii) a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, the VL CDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33.

上記の抗体分子の実施形態において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１のアミノ酸配列を含
む。他の実施形態において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。なお他
の実施形態において、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２４のアミノ酸配列を含む。 In the above antibody molecule embodiment, VHCDR1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1. In another embodiment, VHCDR1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. In still other embodiments, VHCDR1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 224.

実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７、１５１、１５３、１５７、１
６０、１６２、１６６、もしくは１６９のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なく
とも９０％同一であるアミノ酸配列、もしくは配列番号１４７、１５１、１５３、１５７
、１６０、１６２、１６６、もしくは１６９のいずれかのアミノ酸配列と比較して２個以
下のアミノ酸置換、挿入、もしくは欠失を有するアミノ酸配列を含む、少なくとも１つの
フレームワーク（ＦＷ）領域を含む重鎖可変領域を有する。 In an embodiment, the antibody molecule is SEQ ID NO: 147, 151, 153, 157, 1
60, 162, 166, or 169, or an amino acid sequence at least 90% identical thereto, or SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157
Comprising at least one framework (FW) region comprising an amino acid sequence having no more than two amino acid substitutions, insertions, or deletions as compared to the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 160, 162, 166, or 169. It has a chain variable region.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７、１５１、１５３、１５７
、１６０、１６２、１６６、または１６９のいずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも１
つのフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157.
, 160, 162, 166, or 169.
It has a heavy chain variable region including two framework regions.

なお他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７、１５１、１５３、１
５７、１６０、１６２、１６６、または１６９のいずれかのアミノ酸配列を含む、少なく
とも２、３、または４個のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を有する。 In still other embodiments, the antibody molecule comprises SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 1
It has a heavy chain variable region comprising at least 2, 3, or 4 framework regions comprising any of the amino acid sequences of 57, 160, 162, 166, or 169.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１４７または１５１のＶＨＦＷ１
アミノ酸配列、配列番号１５３、１５７、または１６０のＶＨＦＷ２アミノ酸配列、およ
び配列番号１６２または１６６のＶＨＦＷ３アミノ酸配列を含み、任意選択で配列番号１
６９のＶＨＦＷ４アミノ酸配列をさらに含む。 In another embodiment, the antibody molecule is VHFW1 of SEQ ID NO: 147 or 151.
SEQ ID NO: 1 comprising the amino acid sequence, the VHFW2 amino acid sequence of SEQ ID NOs: 153, 157, or 160, and the VHFW3 amino acid sequence of SEQ ID NOs: 162 or 166;
Further includes 69 VHFW4 amino acid sequences.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３
、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、もしくは２０８
のいずれかのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、も
しくは配列番号１７４、１７７、１８１、１８３、１８５、１８７、１９１、１９４、１
９６、２００、２０２、２０５、もしくは２０８のいずれかのアミノ酸配列と比較して２
個以下のアミノ酸置換、挿入、もしくは欠失を有するアミノ酸配列、を含む少なくとも１
つのフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を有する。 In another embodiment, the antibody molecule is SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183.
, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, or 208
Or the amino acid sequence at least 90% identical thereto, or SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 1
2 compared to the amino acid sequence of any of 96, 200, 202, 205, or 208
At least one amino acid sequence having not more than amino acid substitutions, insertions or deletions
It has a light chain variable region containing two framework regions.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３
、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、または２０８の
いずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも１つのフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域
を有する。 In another embodiment, the antibody molecule is SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183.
, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, or 208 having a light chain variable region including at least one framework region.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３
、１８５、１８７、１９１、１９４、１９６、２００、２０２、２０５、または２０８の
いずれかのアミノ酸配列を含む少なくとも２、３、または４個のフレームワーク領域を含
む軽鎖可変領域を有する。 In another embodiment, the antibody molecule is SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183.
, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, or 208 having a light chain variable region comprising at least 2, 3, or 4 framework regions.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１７４、１７７、１８１、１８３
、または１８５のＶＬＦＷ１アミノ酸配列、配列番号１８７、１９１、または１９４のＶ
ＬＦＷ２アミノ酸配列、および配列番号１９６、２００、２０２、または２０５のＶＬＦ
Ｗ３アミノ酸配列を含み、任意選択で配列番号２０８のＶＬＦＷ４アミノ酸配列をさらに
含む。 In another embodiment, the antibody molecule is SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183.
Or 185 VLFW1 amino acid sequence, SEQ ID NO: 187, 191 or 194
LFW2 amino acid sequence, and VLF of SEQ ID NO: 196, 200, 202, or 205
W3 amino acid sequence, and optionally further comprises the VLFW4 amino acid sequence of SEQ ID NO: 208.

他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号３８、５０、８２、または８６のいず
れかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。 In other embodiments, the above-described antibodies comprise a heavy chain variable domain comprising an amino acid sequence that is at least 85% identical to any of SEQ ID NOs: 38, 50, 82, or 86.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８、５０、８２、または８６の
アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む。 In other embodiments, the above antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, 50, 82, or 86.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４２、４６、５４、５８、６２、
６６、７０、７４、または７８のいずれかと少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を
含む軽鎖可変ドメインを含む。 In another embodiment, the antibody molecule is SEQ ID NO: 42, 46, 54, 58, 62,
A light chain variable domain comprising an amino acid sequence that is at least 85% identical to any of 66, 70, 74, or 78.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４２、４６、５４、５８、６２、
６６、７０、７４、または７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。 In another embodiment, the antibody molecule is SEQ ID NO: 42, 46, 54, 58, 62,
It comprises a light chain variable domain comprising a 66, 70, 74, or 78 amino acid sequence.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖を
含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖を
含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２または配列番号１０２のアミ
ノ酸配列を含む重鎖を含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 or SEQ ID NO: 102.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖を
含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖を
含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む
。 In another embodiment, the above-described antibody comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可
変ドメインを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖を
含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可
変ドメインと、配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖
と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号４８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56.

他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配
列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

他の実施形態において、上記の抗体は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配
列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖と
、配列番号６８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。 In another embodiment, the above antibody molecule comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一
本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）から選択される。 In other embodiments, the antibody molecule is selected from a Fab, F (ab ') 2 , Fv, or a single chain Fv fragment (scFv).

他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩ
ｇＧ４から選択される重鎖定常領域を含む。 In other embodiments, the antibody molecule is an IgG1, IgG2, IgG3, and I.G.
a heavy chain constant region selected from gG4.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選
択される軽鎖定常領域を含む。 In another embodiment, the antibody molecule comprises a light chain constant region selected from a kappa or lambda light chain constant region.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２２８位または配
列番号２１２もしくは２１４の１０８位で変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域とカッ
パ軽鎖定常領域とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a human IgG4 heavy chain constant region and a kappa light chain constant region having a mutation at position 228 according to EU numbering or at position 108 of SEQ ID NO: 212 or 214.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２２８位または配
列番号２１２もしくは２１４の１０８位でセリンからプロリンへの変異を有するヒトＩｇ
Ｇ４重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a human Ig having a serine to proline mutation at position 228 according to EU numbering or at position 108 of SEQ ID NO: 212 or 214.
It includes a G4 heavy chain constant region and a kappa light chain constant region.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２９７位または配
列番号２１６の１８０位でアスパラギンからアラニンへの変異を有するヒトＩｇＧ１重鎖
定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。 In another embodiment, the above-described antibody molecule comprises a human IgG1 heavy chain constant region having an asparagine to alanine mutation at position 297 or position 180 of SEQ ID NO: 216 according to EU numbering, and a kappa light chain constant region.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２６５位または配
列番号２１７の１４８位でアスパラギン酸塩からアラニンへの変異を有し、かつＥＵナン
バリングに従う３２９位または配列番号２１７の２１２位でプロリンからアラニンへの変
異を有するヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。 In other embodiments, the antibody molecule has an aspartate to alanine mutation at position 265 according to EU numbering or at position 148 according to SEQ ID NO: 217, and at position 329 according to EU numbering or position 212 according to EU numbering. And contains a human IgG1 heavy chain constant region having a proline to alanine mutation and a kappa light chain constant region.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＥＵナンバリングに従う２３４位または配
列番号２１８の１１７位でロイシンからアラニンへの変異を有し、かつＥＵナンバリング
に従う２３５位または配列番号２１８の１１８位でロイシンからアラニンへの変異を有す
るヒトＩｇＧ１重鎖定常領域と、カッパ軽鎖定常領域とを含む。 In other embodiments, the antibody molecule has a leucine to alanine mutation at position 234 according to EU numbering or at position 117 of SEQ ID NO: 218, and a leucine at position 235 according to EU numbering or at position 118 according to SEQ ID NO: 218. And a human IgG1 heavy chain constant region having a mutation from A to alanine, and a kappa light chain constant region.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、約０．２ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒ
トＰＤ−１に結合することができる。 In other embodiments, the antibody molecule described above, capable of binding to human PD-1 with a dissociation constant of less than about 0.2nM (K D).

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定
した場合に、ヒトＰＤ−１に、約０．２ｎＭ未満、０．１５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５
ｎＭ、または０．０２ｎＭ、例えば約０．１３ｎＭ〜０．０３ｎＭ、例えば約０．０７７
ｎＭ〜０．０８８ｎＭ、例えば約０．０８３ｎＭのＫＤで結合する。 In some embodiments, the antibody molecule described above has a human PD-1 with less than about 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 as measured, for example, by the Biacore method.
nM, or 0.02 nM, for example about 0.13 nM to 0.03 nM, for example about 0.077
NM～0.088NM, binds, for example, about 0.083nM the K D.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定し
た場合に、カニクイザルＰＤ−１に、約０．２ｎＭ未満、０．１５ｎＭ、０．１ｎＭ、０
．０５ｎＭ、または０．０２ｎＭ、例えば約０．１１ｎＭ〜０．０８ｎＭ、例えば約０．
０９３ｎＭのＫＤで結合する。 In other embodiments, the antibody molecule described above is present in cynomolgus monkey PD-1 as less than about 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0, as measured, for example, by the Biacore method.
. 0.05 nM, or 0.02 nM, for example, about 0.11 nM to 0.08 nM, for example, about 0.1 nM.
Binds with 093nM of K D.

ある特定の実施形態において、上記の抗体分子は、Ｂｉａｃｏｒｅ方法によって測定し
た場合に、ヒトＰＤ−１とカニクイザルＰＤ−１の両方に、類似のＫＤ、例えばｎＭ範囲
のＫＤで結合する。一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＥＬＩＳＡによ
って測定した場合に、ヒトＰＤ−Ｉｇ融合タンパク質に、約０．１ｎＭ未満、０．０７５
ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０２５ｎＭ、または０．０１ｎＭ、例えば約０．０４ｎＭのＫ
Ｄで結合する。 In certain embodiments, the antibody molecules described above, when measured by Biacore method, both human PD-1 and cynomolgus PD-1, binds with similar K D, for example nM range K D. In some embodiments, the above-described antibody molecule has a human PD-Ig fusion protein of less than about 0.1 nM, 0.075 as measured, for example, by ELISA.
nM, 0.05 nM, 0.025 nM, or 0.01 nM, such as about 0.04 nM K
Connect with D.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＦＡＣＳ分析によって測定した場
合に、ヒトＰＤ−１を発現するＪｕｒｋａｔ細胞（例えば、ヒトＰＤ−１トランスフェク
トＪｕｒｋａｔ細胞）に、約０．１ｎＭ未満、０．０７５ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０２
５ｎＭ、または０．０１ｎＭ、例えば約０．０６ｎＭのＫＤで結合する。 In some embodiments, the above-described antibody molecules are present in Jurkat cells expressing human PD-1 (eg, human PD-1 transfected Jurkat cells) at less than about 0.1 nM as measured, for example, by FACS analysis. , 0.075 nM, 0.05 nM, 0.02
5 nM, or 0.01 nM, binds, for example, about 0.06nM of K D.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＦＡＣＳ分析によって測定した場
合に、カニクイザルＴ細胞に、約１ｎＭ未満、０．７５ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ
、または０．１Ｍ、例えば約０．４ｎＭのＫＤで結合する。 In some embodiments, the antibody molecule is present in cynomolgus monkey T cells as less than about 1 nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, as measured, for example, by FACS analysis.
Or 0.1 M, binds, for example, about 0.4nM for K D.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＦＡＣＳ分析によって測定した場
合に、カニクイザルＰＤ−１を発現する細胞（例えば、カニクイザルＰＤ−１をトランス
フェクトした細胞）に、約１ｎＭ未満、０．７５ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ、また
は０．０１Ｍ、例えば約０．６ｎＭのＫＤで結合する。 In some embodiments, the antibody molecule is expressed in cells expressing cynomolgus PD-1 (e.g., cells transfected with cynomolgus PD-1), e. Binds with a K D of 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, or 0.01 M, for example, about 0.6 nM.

ある特定の実施形態において、上記の抗体分子は、マウスまたはラットＰＤ−１と交差
反応しない。他の実施形態において、上記の抗体は、アカゲザルＰＤ−１と交差反応する
。例えば、交差反応性は、Ｂｉａｃｏｒｅ方法またはＰＤ−１を発現する細胞（例えば、
ヒトＰＤ−１発現３００．１９細胞）を使用する結合アッセイによって測定することがで
きる。他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＰＤ−１の細胞外Ｉｇ様ドメインに結
合する。 In certain embodiments, the antibody molecule does not cross react with mouse or rat PD-1. In another embodiment, the above antibodies cross-react with rhesus monkey PD-1. For example, cross-reactivity can be measured using Biacore methods or cells expressing PD-1 (eg,
(Human PD-1 expression 300.19 cells). In another embodiment, the above antibody molecules bind to the extracellular Ig-like domain of PD-1.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、もしくは両方、
またはＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２もしくは両方を発現する細胞に対するＰＤ−１の結合を低
減させることができる。一部の実施形態において、上記の抗体分子は、ＰＤ−１を発現す
る細胞（例えば、ヒトＰＤ−１発現３００．１９細胞）に対するＰＤ−Ｌ１の結合を、約
１．５ｎＭ未満、１ｎＭ、０．８ｎＭ、０．６ｎＭ、０．４ｎＭ、０．２ｎＭ、または０
．１ｎＭ、例えば約０．７９ｎＭ〜約１．０９ｎＭの間、例えば約０．９４ｎＭ、または
約０．７８ｎＭ、またはそれ未満、例えば約０．３ｎＭのＩＣ５０で低減させる（例えば
遮断する）。一部の実施形態において、上記の抗体は、ＰＤ−１を発現する細胞（例えば
、ヒトＰＤ−１発現３００．１９細胞）に対するＰＤ−Ｌ２の結合を、約２ｎＭ未満、１
．５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、または０．２ｎＭ、例えば約１．０５ｎＭ〜約１．５５
ｎＭの間、または約１．３ｎＭまたはそれ未満、例えば約０．９ｎＭのＩＣ５０で低減さ
せる（または遮断する）。 In other embodiments, the antibody molecule is PD-L1, PD-L2, or both,
Alternatively, the binding of PD-1 to cells expressing PD-L1, PD-L2 or both can be reduced. In some embodiments, the antibody molecule described above binds PD-L1 to cells that express PD-1 (eg, 300.19 cells expressing human PD-1) with less than about 1.5 nM, 1 nM, 0 nM. 0.8 nM, 0.6 nM, 0.4 nM, 0.2 nM, or 0
. Reduce (eg, block) with an IC 50 of 1 nM, eg, between about 0.79 nM to about 1.09 nM, eg, about 0.94 nM, or about 0.78 nM, or less, eg, about 0.3 nM. In some embodiments, the antibody binds PD-L2 to cells that express PD-1 (eg, 300.19 human PD-1 expressing cells) less than about 2 nM,
. 5 nM, 1 nM, 0.5 nM, or 0.2 nM, for example, about 1.05 nM to about 1.55
Reduce (or block) with an IC 50 of nM or about 1.3 nM or less, eg, about 0.9 nM.

他の実施形態において、上記の抗体分子は、抗原特異的Ｔ細胞応答を増強することがで
きる。 In another embodiment, the above-described antibody molecules are capable of enhancing an antigen-specific T cell response.

実施形態において、抗体分子は、単特異的抗体分子または二特異的抗体分子である。実
施形態において、抗体分子は、ＰＤ−１に対して第一の結合特異性を有し、ＴＩＭ−３、
ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、および／ま
たはＣＥＡＣＡＭ−５）、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対して第二の結合特異性を有す
る。実施形態において、抗体分子は、抗体の抗原結合断片、例えば、半抗体または半抗体
の抗原結合断片を含む。 In embodiments, the antibody molecule is a monospecific or bispecific antibody molecule. In embodiments, the antibody molecule has a first binding specificity for PD-1 and TIM-3,
LAG-3, CEACAM (eg, CEACAM-1, CEACAM-3, and / or CEACAM-5), has a second binding specificity for PD-L1 or PD-L2. In embodiments, the antibody molecule comprises an antigen binding fragment of an antibody, eg, a half antibody or an antigen binding fragment of a half antibody.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばブドウ球菌（Staphylococcal）エ
ンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）Ｔ細胞活性化アッセイまたはヒト全血ｅｘ ｖｉｖｏアッセ
イにおいて測定した場合に、ＳＥＢ（例えば、２５μｇ／ｍＬで）によって活性化した細
胞からのＩＬ−２の発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩ
Ｌ−２の発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約２〜３倍、例えば約
２〜２．６倍、例えば約２．３倍増加させる。 In some embodiments, the antibody molecule is SEB (eg, at 25 μg / mL) as measured in, for example, a Staphylococcal enterotoxin B (SEB) T cell activation assay or a human whole blood ex vivo assay. Expression of IL-2 from cells activated by) was determined using an isotype control (eg, IgG4).
It is increased by at least about 2, 3, 4, 5 fold, such as about 2-3 fold, such as about 2 to 2.6 fold, such as about 2.3 fold, relative to the expression of L-2.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＩＦＮ−ガンマ活性アッセイにお
いて測定した場合に、抗ＣＤ３（例えば、０．１μｇ／ｍＬ）によって刺激したＴ細胞か
らのＩＦＮ−ガンマの発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合の
ＩＦＮ−ガンマの発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約１．２〜３
．４倍、例えば約２．３倍増加させる。 In some embodiments, the antibody molecule described above modulates the expression of IFN-gamma from T cells stimulated with anti-CD3 (eg, 0.1 μg / mL), for example, as measured in an IFN-gamma activity assay. Compared to the expression of IFN-gamma using an isotype control (e.g., IgG4) at least about 2, 3, 4, 5 fold, e.g., about 1.2-3
. Increase by a factor of 4, for example about 2.3.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＩＦＮ−ガンマ活性アッセイにお
いて測定した場合に、ＳＥＢ（例えば、３ｐｇ／ｍＬ）によって活性化したＴ細胞からの
ＩＦＮ−ガンマの発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＦ
Ｎ−ガンマの発現と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約０．５〜４．５
倍、例えば約２．５倍増加させる。 In some embodiments, the above-described antibody molecule measures expression of IFN-gamma from T cells activated by SEB (eg, 3 pg / mL) as measured in, for example, an IFN-gamma activity assay by an isotype control. (For example, when using IgG4)
At least about 2, 3, 4, 5 times, for example about 0.5 to 4.5, compared to the expression of N-gamma.
Fold, for example, about 2.5 fold.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＩＦＮ−ガンマ活性アッセイにお
いて測定した場合に、ＣＭＶペプチドによって活性化したＴ細胞からのＩＦＮ−ガンマの
発現を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ４）を使用した場合のＩＦＮ−ガンマの発現
と比較して、少なくとも約２、３、４、５倍、例えば約２〜３．６倍、例えば約２．８倍
増加させる。 In some embodiments, the antibody molecule described above expresses IFN-gamma from T cells activated by a CMV peptide, as measured, for example, in an IFN-gamma activity assay, with an isotype control (eg, IgG4). It increases the expression of IFN-gamma by at least about 2, 3, 4, 5 times, for example about 2 to 3.6 times, for example about 2.8 times, when used.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えば少なくともｎ（例えば、ｎ＝２ま
たは４）回の細胞***を経たＣＤ８＋Ｔ細胞の百分率によって測定した場合に、ＣＭＶペ
プチドによって活性化したＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を、アイソタイプ対照（例えば、ＩｇＧ
４）を使用した場合のＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖と比較して、少なくとも約１、２、３、４、
５倍、例えば約１．５倍増加させる。 In some embodiments, the antibody molecule is CD8 activated by a CMV peptide, for example, as measured by the percentage of CD8 + T cells that have undergone at least n (eg, n = 2 or 4) cell divisions. + T cell proliferation was determined by isotype control (eg, IgG
4) as compared to the expansion of CD8 + T cells when using
Increase by a factor of 5, for example about 1.5.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、サルにおいて測定した場合に、約１００
μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬの間、約１５０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬの間、
約２５０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬの間、または約２００μｇ／ｍＬ〜約４００μ
ｇ／ｍＬの間、例えば約２９２．５μｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。 In some embodiments, the antibody molecule described above comprises about 100 as measured in monkeys.
μg / mL to about 500 μg / mL, about 150 μg / mL to about 450 μg / mL,
Between about 250 μg / mL to about 350 μg / mL, or about 200 μg / mL to about 400 μg
It has a C max between g / mL, for example, about 292.5 μg / mL.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、サルにおいて測定した場合に、約２５０
時間〜約６５０時間の間、約３００時間〜約６００時間の間、約３５０時間〜約５５０時
間の間、または約４００時間〜約５００時間の間、例えば、約４６５．５時間のＴ１／２
を有する。 In some embodiments, the above-described antibody molecule has about 250 as measured in monkeys.
Between about 650 hours and about 650 hours, between about 300 hours and about 600 hours, between about 350 hours and about 550 hours, or between about 400 hours and about 500 hours, such as about 465.5 hours of T1 /. 2
Having.

一部の実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定
した場合に、５×１０−４、１×１０−４、５×１０−５、または１×１０−５ｓ−１よ
り遅いＫＤで、例えば約２．１３×１０−４ｓ−１のＫＤでＰＤ−１に結合する。一部の
実施形態において、上記の抗体分子は、例えばＢｉａｃｏｒｅ方法によって測定した場合
に、１×１０４、５×１０４、１×１０５、または５×１０５Ｍ−１ｓ−１より速いＫａ
で、例えば約２．７８×１０５Ｍ−１ｓ−１のＫａでＰＤ−１に結合する。 In some embodiments, the antibody molecule is greater than 5 × 10 −4 , 1 × 10 −4 , 5 × 10 −5 , or 1 × 10 −5 s −1 as measured, for example, by the Biacore method. slow K D, binding to PD-1 with a K D of, for example, about 2.13 × 10 -4 s -1. In some embodiments, the antibody molecule is faster than 1 × 10 4 , 5 × 10 4 , 1 × 10 5 , or 5 × 10 5 M −1 s −1 , for example, as measured by the Biacore method. K a
For example, binds to PD-1 with a Ka of about 2.78 × 10 5 M −1 s −1 .

一部の実施形態において、上記の抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＤ−１のＣストランド、Ｃ
Ｃ’ループ、Ｃ’ストランド、およびＦＧループ内の１つまたは複数の残基に結合する。
ＰＤ−１のドメイン構造は、例えば、Cheng et al., “Structure and Interactions of
the Human Programmed Cell Death 1 Receptor” J. Biol. Chem. 2013, 288:11771-1178
5に記載されている。Chengらに記載されているように、Ｃストランドは、残基Ｆ４３〜Ｍ
５０からなり、ＣＣ’ループはＳ５１〜Ｎ５４からなり、Ｃ’ストランドは残基Ｑ５５〜
Ｆ６２からなり、およびＦＧループは残基Ｌ１０８〜Ｉ１１４（アミノ酸のナンバリング
は上記のＣｈａｎｇらに従う）からなる。したがって、一部の実施形態において、本明細
書に記載の抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１のＦ４３〜Ｍ５０、Ｓ５１〜Ｎ５４、Ｑ５５〜Ｆ
６２、およびＬ１０８〜Ｉ１１４の範囲の１つまたは複数における少なくとも１つの残基
に結合する。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１の
Ｆ４３〜Ｍ５０、Ｓ５１〜Ｎ５４、Ｑ５５〜Ｆ６２、およびＬ１０８〜Ｉ１１４の範囲の
２、３、または４個全てにおける少なくとも１つの残基に結合する。一部の実施形態にお
いて、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の１つまたは両方の結合部位の一
部でもあるＰＤ−１の残基に結合する。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is a C strand of PD-1, C
Binds to one or more residues in the C ′ loop, C ′ strand, and FG loop.
The domain structure of PD-1 is described, for example, in Cheng et al., “Structure and Interactions of
the Human Programmed Cell Death 1 Receptor ”J. Biol. Chem. 2013, 288: 11771-1178
It is described in 5. As described in Cheng et al., The C strand is composed of residues F43-M
50, the CC 'loop consists of S51-N54, and the C' strand consists of residues Q55-Q54.
F62 and the FG loop consists of residues L108-I114 (amino acid numbering follows Chang et al., Supra). Thus, in some embodiments, the anti-PD-1 antibodies described herein are F43-M50, S51-N54, Q55-F of PD-1.
62 and at least one residue in one or more of the ranges from L108 to I114. In some embodiments, the anti-PD-1 antibodies described herein have two, three, or four of the PD43 F43-M50, S51-N54, Q55-F62, and L108-I114 ranges. Bind to at least one residue in all. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody binds to residues of PD-1 that are also part of one or both binding sites for PD-L1 and PD-L2.

別の態様において、本発明は、上記の抗体分子のいずれかをコードする単離核酸分子、
ベクター、およびその宿主細胞を提供する。 In another aspect, the present invention provides an isolated nucleic acid molecule encoding any of the above antibody molecules,
A vector and its host cell are provided.

上記の抗体分子のいずれかの抗体重鎖可変領域または軽鎖可変領域、またはその両方を
コードする単離核酸も同様に提供される。 Also provided is an isolated nucleic acid encoding an antibody heavy or light chain variable region, or both, of any of the above antibody molecules.

一実施形態において、単離核酸は、重鎖ＣＤＲ１〜３をコードし、前記核酸は、配列番
号１０８〜１１２、２２３、１２２〜１２６、１３３〜１３７、または１４４〜１４６の
ヌクレオチド配列を含む。 In one embodiment, the isolated nucleic acid encodes heavy chain CDRs 1-3, wherein the nucleic acid comprises the nucleotide sequence of SEQ ID NOs: 108-112, 223, 122-126, 133-137, or 144-146.

別の実施形態において、単離核酸は、軽鎖ＣＤＲ１〜３をコードし、前記核酸は、配列
番号１１３〜１２０、１２７〜１３２、または１３８〜１４３のヌクレオチド配列を含む
。 In another embodiment, the isolated nucleic acid encodes light chain CDRs 1-3, wherein the nucleic acid comprises the nucleotide sequence of SEQ ID NOs: 113-120, 127-132, or 138-143.

他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配
列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号３９、５１、８３、８７、９０、９
５、または１０１のいずれかと少なくとも８５％同一である。 In another embodiment, the nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable domain, wherein the nucleotide sequence is SEQ ID NOs: 39, 51, 83, 87, 90, 9
At least 85% identical to either 5 or 101.

他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配
列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号３９、５１、８３、８７、９０、９
５、または１０１のいずれかを含む。 In another embodiment, the nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable domain, wherein the nucleotide sequence is SEQ ID NOs: 39, 51, 83, 87, 90, 9
5 or 101.

他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含
み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４１、５３、８５、８９、９２、９６、または１
０３のいずれかと少なくとも８５％同一である。 In another embodiment, the nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a heavy chain, wherein the nucleotide sequence is SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96, or 1
03 at least 85% identical.

他の実施形態において、上記の核酸は、重鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含
み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４１、５３、８５、８９、９２、９６、または１
０３のいずれかを含む。 In another embodiment, the nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a heavy chain, wherein the nucleotide sequence is SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96, or 1
03 is included.

他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配
列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６
９、７３、７７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかと少なく
とも８５％同一である。 In another embodiment, the nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a light chain variable domain, wherein the nucleotide sequence is SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 6
At least 85% identical to any of 9, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105, or 107.

他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配
列をさらに含み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６
９、７３、７７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかを含む。 In another embodiment, the nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a light chain variable domain, wherein the nucleotide sequence is SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 6
9, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105, or 107.

他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含
み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６９、７３、７
７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかと少なくとも８５％同
一である。 In another embodiment, the nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a light chain, wherein the nucleotide sequence is SEQ ID NOs: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 7
At least 85% identical to any of 7, 81, 94, 98, 100, 105, or 107.

他の実施形態において、上記の核酸は、軽鎖をコードするヌクレオチド配列をさらに含
み、前記ヌクレオチド配列は、配列番号４５、４９、５７、６１、６５、６９、７３、７
７、８１、９４、９８、１００、１０５、または１０７のいずれかを含む。 In another embodiment, the nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a light chain, wherein the nucleotide sequence is SEQ ID NOs: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 7
7, 81, 94, 98, 100, 105, or 107.

ある特定の実施形態において、上記の核酸を含む１つまたは複数の発現ベクターおよび
宿主細胞が提供される。 In certain embodiments, one or more expression vectors and host cells comprising the nucleic acids described above are provided.

本明細書に記載の宿主細胞を、遺伝子発現にとって適した条件で培養することを含む、
抗体分子またはその断片を作製する方法も同様に提供される。 Culturing the host cells described herein under conditions suitable for gene expression.
Methods for making antibody molecules or fragments thereof are also provided.

一態様において、本発明は、本明細書に記載の抗体分子を提供する方法を特徴とする。
方法は、ＰＤ−１抗原（例えば、ＰＤ−１エピトープの少なくとも一部を含む抗原）を用
意すること；ＰＤ−１ポリペプチドに特異的に結合する抗体分子を得ること；および抗体
分子がＰＤ−１ポリペプチドに特異的に結合するか否かを評価すること、またはＰＤ−１
の活性の調節、例えば阻害における抗体分子の効能を評価することを含む。方法はさらに
、対象、例えばヒトまたは非ヒト動物に抗体分子を投与することを含みうる。 In one aspect, the invention features a method of providing an antibody molecule described herein.
The method includes providing a PD-1 antigen (eg, an antigen comprising at least a portion of a PD-1 epitope); obtaining an antibody molecule that specifically binds to a PD-1 polypeptide; Assessing whether it specifically binds to one polypeptide, or PD-1
Modulating the activity, eg, assessing the efficacy of the antibody molecule in inhibiting. The method can further include administering the antibody molecule to a subject, eg, a human or non-human animal.

別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤、およ
び少なくとも１つの治療剤、例えば本明細書に記載の抗ＰＤ−１抗体分子を含む組成物、
例えば医薬組成物を提供する。一実施形態において、組成物、例えば医薬組成物は、抗体
分子と、１つまたは複数の薬剤、例えば治療剤または本明細書に記載の他の抗体分子との
組合せを含む。一実施形態において、抗体分子は、標識または治療剤にコンジュゲートさ
れる。 In another aspect, the invention provides a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or stabilizer, and at least one therapeutic agent, such as an anti-PD-1 antibody molecule described herein.
For example, a pharmaceutical composition is provided. In one embodiment, a composition, eg, a pharmaceutical composition, comprises a combination of an antibody molecule and one or more agents, eg, a therapeutic agent or other antibody molecules described herein. In one embodiment, the antibody molecule is conjugated to a label or a therapeutic.

治療キット
一実施形態において、本発明は、その少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含む、２つ
またはそれより多くの個別の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、
キットは、コンテナ、分割ボトル、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を個別
に保持する手段を含む。そのようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤等の梱包に
使用されるブリスターパックである。 Therapeutic Kits In one embodiment, the present invention provides kits comprising two or more individual pharmaceutical compositions, at least one of which comprises a compound of formula (I). In one embodiment,
The kit includes means for individually retaining the compositions, such as a container, divided bottle, or divided foil packet. An example of such a kit is a blister pack, typically used for packing tablets, capsules and the like.

本発明のキットは、個別の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または個別の組
成物を互いに対して用量設定するために、異なる投与剤形、例えば経口および非経口投与
剤形で投与するために使用することができる。服薬遵守を助けるために、本発明のキット
は典型的に、投与説明書を含む。 The kits of the present invention may be administered in different dosage forms, e.g., oral and parenteral dosage forms, to administer the individual compositions at different dosage intervals or to titrate the individual compositions with respect to each other. Can be used to To aid compliance, kits of the invention typically include directions for administration.

本発明の組合せ治療において、式Ｉの化合物と他の免疫治療剤は、同じまたは異なる製
造業者によって製造および／または製剤化されてもよい。その上、本発明の化合物および
他の治療剤を、（ｉ）組合せ製品を医師に手渡す前に（例えば、本発明の化合物と他の治
療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）医師自身が（または医師の指導下で）投与のすぐ
前に、（ｉｉｉ）患者自身が、例えば本発明の化合物と他の治療剤との連続的投与の間に
、組合せ治療として一まとめにしてもよい。 In the combination therapy of the invention, the compound of formula I and the other immunotherapeutic may be manufactured and / or formulated by the same or different manufacturers. In addition, the compound of the invention and the other therapeutic agent can be administered to the physician (i) prior to delivering the combination product to a physician (eg, in the case of a kit comprising the compound of the invention and the other therapeutic agent). Shortly before administration (or under the guidance of a physician), (iii) the patient himself may be grouped as a combination therapy, for example, between successive administrations of a compound of the present invention and another therapeutic agent. .

したがって、本発明は医薬が別の免疫治療剤と共に投与されるように調製される、がん
を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、医薬が式（Ｉ）の
化合物と共に投与される、がんを処置するための免疫治療剤の使用も提供する。 Accordingly, the present invention provides the use of a compound of formula (I) for treating cancer, wherein the medicament is prepared for administration with another immunotherapeutic agent. The invention also provides for the use of an immunotherapeutic for treating cancer, wherein the medicament is administered with a compound of formula (I).

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、別の免疫治療剤と共に投与するために調製される
、がんを処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、他
の免疫治療剤が、式（Ｉ）の化合物と共に投与するために調製される、がんを処置する方
法に使用するための別の免疫治療剤も提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、別
の免疫治療剤と共に投与される、がんを処置する方法に使用するための式（Ｉ）の化合物
も提供する。本発明はまた、他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と共に投与される、がんを処
置する方法に使用するための別の免疫治療剤も提供する。 The invention also provides a compound of formula (I) for use in a method of treating cancer, wherein the compound of formula (I) is prepared for administration with another immunotherapeutic agent. The invention also provides another immunotherapeutic agent for use in a method of treating cancer, wherein the other immunotherapeutic agent is prepared for administration with a compound of formula (I). The present invention also provides a compound of formula (I) for use in a method of treating cancer, wherein the compound of formula (I) is administered with another immunotherapeutic. The present invention also provides another immunotherapeutic for use in a method of treating cancer, wherein the other therapeutic is administered with a compound of formula (I).

本発明はまた、患者が別の免疫治療剤で過去に（例えば２４時間以内）処置されている
、がんを処置するための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明はまた、患者が過去
に（例えば２４時間以内）に式（Ｉ）の化合物で処置されている、がんを処置するための
別の免疫治療剤の使用も提供する。 The invention also provides for the use of a compound of Formula (I) for treating cancer, wherein the patient has been treated (eg, within 24 hours) with another immunotherapeutic agent in the past. The invention also provides for the use of another immunotherapeutic agent for treating cancer, wherein the patient has been treated with a compound of formula (I) in the past (eg, within 24 hours).

医薬組成物、組合せ、投与量、および投与
一実施形態において、医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくはその共結晶と、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体とを含む。 Pharmaceutical Compositions, Combinations, Dosages, and Administration In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises an effective amount of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and a pharmaceutically acceptable salt. Vehicle or carrier.

別の実施形態において、本発明は、がんを処置する医薬の製造のための、治療許容量の
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の免疫治療的に活
性な薬剤とを含む薬学的組合せに関する。 In another embodiment, the present invention relates to a method for the manufacture of a medicament for treating cancer, comprising treating a therapeutically acceptable amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with one or more immunotherapies. And a pharmaceutical combination comprising an active agent.

一実施形態において、組成物は、本明細書に記載の担体などの、少なくとも２つの薬学
的に許容される担体を含む。好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌的である。医
薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与、静脈内投与等などの特定の投与経
路のために製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセ
ル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、または坐剤を含むがこれらに限定されるわけではない
）、または液体形態（液剤、懸濁剤、または乳剤を含むがこれらに限定されるわけではな
い）に構成することができる。医薬組成物は、滅菌などの通常の薬学的操作に供すること
ができ、および／または通常の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびに補助剤、
例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳剤、および緩衝剤等を含むことができる。 In one embodiment, the composition comprises at least two pharmaceutically acceptable carriers, such as the carriers described herein. Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier is sterile. Pharmaceutical compositions can be formulated for particular routes of administration, such as oral, parenteral, and rectal, intravenous, and the like. Further, the pharmaceutical compositions of the present invention may be in solid form (including, but not limited to, capsules, tablets, pills, granules, powders, or suppositories) or in liquid form (solutions, suspensions, Agents, or emulsions, including, but not limited to). The pharmaceutical composition can be subjected to conventional pharmaceutical operations such as sterilization, and / or conventional inert diluents, lubricants or buffers, and adjuvants,
For example, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsions, buffers and the like can be included.

典型的に、医薬組成物は、以下の１つまたは複数と共に活性成分を含む錠剤またはゼラ
チンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビト
ール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウ
ム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤用も同様
ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／また
はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性
混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料。 Typically, the pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with one or more of the following:
a) diluents such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine;
b) Lubricants such as silica, talcum, stearic acid, its magnesium or calcium salts, and / or polyethylene glycol; also for tablets c) Binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, carboxy. Sodium methylcellulose, and / or polyvinylpyrrolidone; optionally, d) disintegrants, such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt, or effervescent mixtures; and e) absorbents, coloring agents, flavorings, and sweeteners.

錠剤は、当技術分野で公知の方法に従ってフィルムコーティングまたは腸溶コーティン
グすることができる。 Tablets may be film coated or enteric coated according to methods known in the art.

経口投与に適した組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散用散剤
または顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の
形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口での使用が意図される組成物は、医薬組成物
の製造に関して当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、
薬学的に洗練された味のよい調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および保
存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に
適した、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含みうる。これらの賦
形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リ
ン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ
、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシア；および潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コ
ーティングされていないか、または消化管における崩壊および吸収を遅らせるために公知
の技術によってコーティングされ、それによって長期間にわたって持続的な作用を提供す
る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅
延材料を使用することができる。経口で使用するための製剤は、活性成分が不活性な固体
希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼ
ラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば落花生油、流動パ
ラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセルとして提示することが
できる。 Compositions suitable for oral administration include tablets, troches, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs in an effective amount of the present invention. Including compounds. Compositions intended for oral use are prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions include:
One or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives may be included to provide a pharmaceutically sophisticated and tasty preparation. Tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. These excipients include, for example, inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, such as corn starch, or alginic acid; binders, such as starch, gelatin, Or acacia; and a lubricant such as magnesium stearate, stearic acid, or talc. Tablets may be uncoated or coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be employed. Formulations for oral use include hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, such as calcium carbonate, calcium phosphate, or kaolin, or in a water or oily medium such as peanut oil, fluid It can be presented as a soft gelatin capsule, mixed with paraffin or olive oil.

ある特定の注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪乳剤ま
たは懸濁剤から調製することが都合がよい。前記組成物は、滅菌してもよくおよび／また
は補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節す
るための塩、および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、組成物は、他の治療上有用
な物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ、通常の混合、造粒、またはコーティング
方法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％含むか、または約１〜５０％含む。 Certain injectable compositions are aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are conveniently prepared from fatty emulsions or suspensions. The composition may be sterilized and / or contain adjuvants, such as preserving, stabilizing, wetting or emulsifying agents, solution enhancers, salts for regulating the osmotic pressure, and / or buffers. Good. In addition, the composition may include other therapeutically useful substances. The compositions are prepared according to conventional mixing, granulating, or coating methods, respectively, and contain about 0.1-75%, or about 1-50%, of the active ingredient.

好ましい実施形態において、がんの処置に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは共結晶は、非経口経路または経口経路、好ましくは経口経
路によって投与される。 In a preferred embodiment, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof for use in treating cancer is administered by the parenteral or oral route, preferably the oral route.

本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に関して活性成分約１〜
１０００ｍｇの単位用量、または活性成分約１〜６５０ｍｇ、または約１〜３５０ｍｇ、
または約１〜２００ｍｇの単位用量でありうる。化合物、医薬組成物、またはその組合せ
の治療有効量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、障害、または疾患、または
処置されるその重症度に依存する。当業者である医師、臨床医、または獣医師は、障害ま
たは疾患を防止、処置、または進行を阻害するために必要な活性成分のそれぞれの有効量
を容易に決定することができる。 The pharmaceutical composition or combination of the present invention may comprise from about 1 to about 50 to 70 kg of the active ingredient.
A unit dose of 1000 mg, or about 1-650 mg of the active ingredient, or about 1-350 mg,
Or a unit dose of about 1 to 200 mg. The therapeutically effective amount of a compound, pharmaceutical composition, or combination thereof, will depend on the species, weight, age, and individual condition, disorder, or disease of the subject, or the severity of which is being treated. A physician, clinician, or veterinarian having ordinary skill in the art can readily determine the effective amount of each of the active ingredients required to prevent, treat, or inhibit the progress of the disorder or disease.

上記で引用した投与量の特性は、都合よくは哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、
サル、または単離された臓器、組織、およびその調製物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏお
よびｉｎ ｖｉｖｏの試験で証明可能である。本発明の化合物（式Ｉの化合物）は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏで溶液、例えば水溶液の形態で適用することができ、ｉｎ ｖｉｖｏで懸濁
剤または水溶液の形態で腸、非経口、都合よくは静脈内のいずれかに適用することができ
る。Ｉｎ ｖｉｔｒｏでの用量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の間の範囲で
ありうる。Ｉｎ ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に依存し、約０．１〜５００ｍｇ
／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間、または１〜１０ｍｇ／ｋｇの間の範囲
でありうる。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例
えば約１〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１〜６ｍｇ／ｋｇの用量で経口投
与される。投与スケジュールは、例えば１日１回から１日２回まで変化しうる。一実施形
態において、式Ｉの化合物は、約５０〜７０ｋｇの対象に関して、約８０ｍｇ、１６０ｍ
ｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇの用量で１日２回投与される。 The dosage characteristics cited above may conveniently be selected from mammals such as mice, rats, dogs,
It can be demonstrated in in vitro and in vivo tests using monkeys, or isolated organs, tissues and preparations thereof. The compounds of the invention (compounds of formula I)
It can be applied in vitro in the form of a solution, for example an aqueous solution, or in vivo in the form of a suspension or aqueous solution, either intestinal, parenterally, conveniently intravenously. Dosages in vitro may range between about 10-3 molar and 10-9 molar. A therapeutically effective amount in vivo depends on the route of administration, and may range from about 0.1 to 500 mg.
/ Kg, or between about 1-100 mg / kg, or between 1-10 mg / kg. In certain embodiments, the compound of formula I is administered orally at a dose of about 1-30 mg / kg, for example, about 1-25 mg / kg, about 1-20 mg / kg, about 1-6 mg / kg. The dosing schedule can vary, for example, from once a day to twice a day. In one embodiment, the compound of Formula I is administered in an amount of about 80 mg, 160 m 2 for a subject weighing about 50-70 kg.
g, 320 mg, or 640 mg administered twice daily.

免疫治療剤の投与量および投与
免疫治療剤（抗ＰＤ−１抗体分子または抗ＰＤ−Ｌ１分子抗体など）は、対象に全身投
与（例えば、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮、また
は吸入もしくは腔内点滴）、局所、または粘膜への適用、例えば鼻、喉、および気管への
適用によって投与することができる。 Dosage and Administration of Immunotherapeutic Agent The immunotherapeutic agent (such as an anti-PD-1 antibody molecule or an anti-PD-L1 molecule antibody) is systemically administered to a subject (eg, oral, parenteral, subcutaneous, intravenous, rectum, intramuscular). , Intraperitoneal, intranasal, transdermal, or inhalation or intracavity drip), topical, or mucosal application, such as nose, throat, and trachea.

免疫治療剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子）の投与量およ
び治療レジメンは、当業者が決定することができる。ある特定の実施形態において、免疫
治療剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子）は、注射（例えば、皮下または静脈内）によって
、約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約５〜２５ｍｇ／ｋｇ、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、約１
〜５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。投与スケジュールは、例え
ば、１週間に１回から２、３、または４週間に１回まで変化しうる。一実施形態において
、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間毎に１回投与される。
別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、または約１〜５
ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で４週間毎に１回投与される。 The dosage and treatment regimen of the immunotherapeutic (eg, anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody molecule) can be determined by one skilled in the art. In certain embodiments, the immunotherapeutic agent (eg, an anti-PD-1 antibody molecule) is injected (eg, subcutaneously or intravenously) by about 1-30 mg / kg, eg, about 5-25 mg / kg, about 10 mg / kg. ~ 20mg / kg, about 1
It is administered at a dose of ５5 mg / kg, or about 3 mg / kg. The dosing schedule can vary, for example, from once a week to once every 2, 3, or 4 weeks. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 10-20 mg / kg once every two weeks.
In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises about 1-10 mg / kg, or about 1-5 mg / kg.
It is administered once every four weeks at a dose of mg / kg, or about 3 mg / kg.

例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、一律用量または固定用量で投与または使用される。一
部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２００〜５００ｍｇ、例えば約２５０
ｍｇ〜４５０ｍｇ、約３００〜４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜
４５０ｍｇ、または約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの用量（例えば、一律用量）で注射（例
えば、皮下または静脈内）によって投与される。投与スケジュール（例えば、一律の投与
スケジュール）は、例えば１週間に１回から２、３、４、５、または６週間毎に１回まで
変化しうる。一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇ〜４００ｍｇの
用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回投与される。一実施形態において、抗ＰＤ−
１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される。一実施形態において、
抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される。一実施形態に
おいて、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される。一実
施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与され
る。 For example, the anti-PD-1 antibody molecule is administered or used in a uniform or fixed dose. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises about 200-500 mg, for example, about 250 mg.
mg-450 mg, about 300-400 mg, about 250 mg-350 mg, about 350 mg-
It is administered by injection (e.g., subcutaneous or intravenous) at a dose of 450 mg, or about 300 mg to about 400 mg (e.g., a flat dose). The dosing schedule (eg, a uniform dosing schedule) can vary, for example, from once a week to once every 2, 3, 4, 5, or 6 weeks. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 300 mg to 400 mg once every three weeks or once every four weeks. In one embodiment, the anti-PD-
One antibody molecule is administered once every three weeks at a dose of about 300 mg. In one embodiment,
The anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 400 mg once every four weeks. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered once every four weeks at a dose of about 300 mg. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 400 mg once every three weeks.

別の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００〜４００ｍｇの一律用量で３
週間毎に１回または４週間毎に１回投与される。この実施形態のサブセットにおいて、抗
ＰＤ−１抗体分子は、約４００ｍｇの一律用量で４週間毎に１回投与される。この実施形
態のなお別のサブセットにおいて、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００ｍｇの一律用量で３
週間毎に１回投与される。 In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises about 300-400 mg of a fixed dose of 3
It is administered once a week or once every four weeks. In a subset of this embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered in a flat dose of about 400 mg once every four weeks. In yet another subset of this embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has 3 doses in a uniform dose of about 300 mg.
It is administered once a week.

本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または
その共結晶、およびがんの処置において有用な免疫治療剤は、同じ組成物の一部を形成す
る。 In one embodiment of the invention, the compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, and an immunotherapeutic useful in the treatment of cancer form part of the same composition. I do.

本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、また
はその共結晶、およびがんの処置において有用な免疫治療剤は、同時または連続的に投与
される個別の組成物の一部を形成する。 In another embodiment of the present invention, the compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a co-crystal thereof, and an immunotherapeutic agent useful in the treatment of cancer are administered simultaneously or sequentially. Form part of a separate composition.

一実施形態において、式Ｉの化合物を、１つまたは複数の免疫治療剤（例えば、抗ＣＴ
ＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体）と同時に、または前もしくは後
のいずれかに投与してもよい。式Ｉの化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって個
別に、または免疫治療剤と同じ医薬組成物として一緒に投与してもよい。好ましい免疫治
療剤は、例えば式Ｉの化合物と共に患者に投与される場合、治療的に活性であるかまたは
治療活性を増強する抗体である。 In one embodiment, the compound of Formula I is used in combination with one or more immunotherapeutic agents (eg, anti-CT
LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, and anti-PD-L1 antibody), or either before or after. The compounds of formula I may be administered individually by the same or different routes of administration or together as the same pharmaceutical composition as the immunotherapeutic. Preferred immunotherapeutic agents are antibodies that are therapeutically active or enhance therapeutic activity, eg, when administered to a patient with a compound of Formula I.

なお別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および免疫治療剤は、同時にまたは任意
の順序で連続的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物と免疫治療剤（例えば、本明
細書に記載の）の任意の組合せおよび順序を使用することができる。式（Ｉ）の化合物お
よび／または免疫治療剤は、活動性の障害の期間、または寛解期間もしくはより活動性の
低い疾患の期間に投与することができる。免疫治療剤は、式（Ｉ）の化合物による処置の
前に、処置と同時に、処置後、または障害の寛解時に投与することができる。 In yet another embodiment, the compound of Formula (I) and the immunotherapeutic agent can be administered simultaneously or sequentially in any order. Any combination and order of the compound of Formula (I) and the immunotherapeutic (eg, as described herein) can be used. The compound of formula (I) and / or the immunotherapeutic agent can be administered during periods of active disorder, or during periods of remission or less active disease. The immunotherapeutic agent can be administered prior to, concomitant with, following, or at the time of remission of the disorder, with treatment with a compound of formula (I).

好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、免疫治療剤（例えば、本明細書に記載の
抗ＰＤ−１抗体分子）の投与前に１日２回（絶食時に）投与される。 In a preferred embodiment, the compound of Formula I is administered twice daily (at fasting) prior to administration of an immunotherapeutic (eg, an anti-PD-1 antibody molecule described herein).

一実施形態において、本発明は、治療において同時、個別、または連続的に使用するた
めの組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の免疫治療剤とを含む
製品を提供する。一実施形態において、治療は、Ａ２ａ受容体によって媒介される疾患ま
たは状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品は、式（Ｉ）の化合物と免疫
治療剤とを同じ医薬組成物として一緒に含む組成物、または式（Ｉ）の化合物と他の治療
剤（例えば、個別の形態の抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
）とを、例えばキットの形態で含む。 In one embodiment, the present invention provides a product comprising a compound of formula (I) and at least one other immunotherapeutic as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in therapy. . In one embodiment, the treatment is treatment of a disease or condition mediated by A 2 a receptors. The product provided as a combined preparation can be a composition comprising a compound of formula (I) and an immunotherapeutic agent together as the same pharmaceutical composition, or a compound of formula (I) and another therapeutic agent (eg, separate Anti-CTLA4 antibody, anti-PD-1 antibody, and anti-PD-L1 antibody) in the form of, for example, a kit.

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と免疫治療剤（例えば、抗ＣＴＬＡ
４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体）とを含む医薬組成物を提供する。任
意選択で、医薬組成物は、上記のように薬学的に許容される担体を含みうる。 In one embodiment, the present invention provides compounds of formula (I) and an immunotherapeutic (eg, anti-CTLA)
4 antibodies, anti-PD-1 antibodies, and anti-PD-L1 antibodies). Optionally, the pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier as described above.

本発明の列挙される実施形態を以下に記載する；
１．がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物： The enumerated embodiments of the present invention are described below;
1. Compounds of Formula (I) for use in treating cancer:


またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
Or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof.

２．がんが肺がんである、実施形態１に記載の使用のための化合物。 2. The compound for use according to embodiment 1, wherein the cancer is lung cancer.

３．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態２に記載の使用のための化合物。 3. The compound for use according to embodiment 2, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.

４．非経口または経口経路によって投与される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の
使用のための化合物。 4. The compound for use according to any one of embodiments 1 to 3, wherein the compound is administered by the parenteral or oral route.

５．経口経路によって投与される、実施形態４に記載の使用のための化合物。 5. The compound for use according to embodiment 4, wherein the compound is administered by the oral route.

６．治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶
と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択さ
れる１つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ製品。 6. One selected from the group consisting of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and an anti-CTLA4 antibody, an anti-PD-1 antibody, and an anti-PD-L1 antibody Or a combination product comprising a plurality of immunotherapeutic agents.

７．がんの処置に使用するための、実施形態６に定義される組合せ。 7. A combination as defined in embodiment 6, for use in treating cancer.

８．がんが肺がんである、実施形態７に記載の使用のための組合せ。 8. The combination for use according to embodiment 7, wherein the cancer is lung cancer.

９．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態８に記載の使用のための組合せ。 9. The combination for use according to embodiment 8, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.

１０．免疫治療剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、
ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ
−１１０５からなる群から選択される、実施形態６〜９のいずれか１つに記載の使用のた
めの組合せ。 10. Immunotherapy is ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab,
CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736, and MDX
The combination for use according to any one of embodiments 6-9, selected from the group consisting of -1105.

１１．免疫治療剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５
からなる群から選択される、実施形態１０に記載の使用のための組合せ。 11. Immunotherapeutic agents include MPDL3280A, MEDI4736, and MDX-1105
The combination for use according to embodiment 10, wherein the combination is selected from the group consisting of:

１２．免疫治療剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびＡＭＰ−２
２４からなる群から選択される、実施形態１０に記載の使用のための組合せ。 12. Immunotherapeutic agents include nivolumab, pembrolizumab, pizilizumab, and AMP-2
The combination for use according to embodiment 10, wherein the combination is selected from the group consisting of 24.

１３．免疫治療剤が抗ＰＤ−１抗体である、実施形態６に記載の使用のための組合せ。 13. The combination for use according to embodiment 6, wherein the immunotherapeutic is an anti-PD-1 antibody.

１４．抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番
号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤ
Ｒ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶ
ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態１３に記載の使用のための組合せ。 14． An anti-PD-1 antibody
(A) a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, A VL CDR2 amino acid sequence, and a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33;
(B) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VLCD of SEQ ID NO: 10
R1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and VLCDR2 of SEQ ID NO: 32
A VL comprising the LCDR3 amino acid sequence;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VL of SEQ ID NO: 13
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and SEQ ID NO: 33
A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224; or (d) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3;
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and SEQ ID NO: 32
14. A combination for use according to embodiment 13 comprising a VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of.

１５．抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７２のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメインと
を含む、実施形態１３に記載の使用のための組合せ。 15. An anti-PD-1 antibody
(A) A combination for use according to embodiment 13, comprising a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

１６．抗ＰＤ−１抗体分子が、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される、実施形
態１３〜１５のいずれか１つに記載の使用のための組合せ。 16. The combination for use according to any one of embodiments 13-15, wherein the anti-PD-1 antibody molecule is administered once every three weeks at a dose of about 300 mg.

１７．抗ＰＤ−１抗体分子が、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される、実施形
態１３〜１５のいずれか１つに記載の使用のための組合せ。 17. The combination for use according to any one of embodiments 13-15, wherein the anti-PD-1 antibody molecule is administered once every four weeks at a dose of about 400 mg.

１８．免疫治療剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態６に記載の使用のための組合せ。 18. The combination for use according to embodiment 6, wherein the immunotherapeutic is an anti-PD-L1 antibody.

１９．抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、
（ａ）配列番号２２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ
）と、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ
）と；
（ｂ）配列番号２２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態１８に記載の使用のための組合せ。 19. An anti-PD-L1 antibody molecule;
(A) a heavy chain variable region comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 228, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227 (VHDR
) And a light chain variable region (VLDL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 233, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235.
)When;
(B) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 225, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
A VL comprising the VLCDR1 amino acid sequence of 30, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
A VL comprising the VLCDR1 amino acid sequence of 33, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235; or (d) the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and SEQ ID NO: A VH containing the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
19. A combination for use according to embodiment 18, comprising 30 VL CDR1 amino acid sequences, a VL CDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231 and a VL comprising the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232.

２０．抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン
と、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、実施形態１８に記
載の使用のための組合せ。 20. The combination for use according to embodiment 18, wherein the anti-PD-L1 antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 236 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 239.

２１．がんの処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩
もしくはその共結晶と、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体とを含む医薬組成物。 21. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and a pharmaceutically acceptable vehicle or carrier for use in treating cancer.

２２．がんが肺がんである、実施形態２１に記載の使用のための組成物。 22. The composition for use according to embodiment 21, wherein the cancer is lung cancer.

２３．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態２２に記載の使用のための組成物。 23. The composition for use according to embodiment 22, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.

２４．がんを処置する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用： 24. Use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for treating cancer:


またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
Or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof.

２５．がんが肺がんである、実施形態２４に記載の使用。 25. The use according to embodiment 24, wherein the cancer is lung cancer.

２６．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態２５に記載の使用。 26. The use according to embodiment 25, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.

２７．前記化合物が、非経口または経口経路によって投与される、実施形態２４〜２６の
いずれか１つに記載の使用。 27. 27. The use according to any one of embodiments 24-26, wherein the compound is administered by a parenteral or oral route.

２８．前記化合物が経口経路によって投与される、実施形態２７に記載の使用。 28. The use according to embodiment 27, wherein said compound is administered by the oral route.

２９．がんを処置する医薬を製造するための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗
ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される１つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ製
品の使用。 29. A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, an anti-CTLA4 antibody, an anti-PD-1 antibody and an anti-PD- for the manufacture of a medicament for treating cancer. Use of a combination product comprising one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of L1 antibodies.

３０．がんが肺がんである、実施形態２９に記載の使用。 30. The use according to embodiment 29, wherein the cancer is lung cancer.

３１．肺がんが非小細胞肺がんである、実施形態３０に記載の使用。 31. The use according to embodiment 30, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.

３２．免疫治療剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、
ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ
−１１０５からなる群から選択される、実施形態２９〜３１のいずれか１つに記載の使用
。 32. Immunotherapy is ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab,
CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736, and MDX
The use according to any one of the embodiments 29-31, wherein the use is selected from the group consisting of -1105.

３３．免疫治療剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５
からなる群から選択される、実施形態３２に記載の使用。 33. Immunotherapeutic agents include MPDL3280A, MEDI4736, and MDX-1105
The use according to embodiment 32, wherein the use is selected from the group consisting of:

３４．免疫治療剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびＡＭＰ−２
２４からなる群から選択される、実施形態３２に記載の使用。 34. Immunotherapeutic agents include nivolumab, pembrolizumab, pizilizumab, and AMP-2
The use according to embodiment 32, wherein the use is selected from the group consisting of 24.

３５．免疫治療剤が、抗ＰＤ−１抗体である、実施形態２９に記載の使用。 35. The use according to embodiment 29, wherein the immunotherapeutic is an anti-PD-1 antibody.

３６．抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番
号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤ
Ｒ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶ
ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態３５に記載の使用。 36. An anti-PD-1 antibody
(A) a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, A VL CDR2 amino acid sequence, and a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33;
(B) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VLCD of SEQ ID NO: 10
R1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and VLCDR2 of SEQ ID NO: 32
A VL comprising the LCDR3 amino acid sequence;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VL of SEQ ID NO: 13
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and SEQ ID NO: 33
A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224; or (d) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3;
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and SEQ ID NO: 32
The VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of any of the preceding embodiments.

３７．抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７２のアミノ酸
配列を含む軽鎖可変ドメインと
を含む、実施形態３５に記載の使用。 37. An anti-PD-1 antibody
(A) The use according to embodiment 35, comprising a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

３８．抗ＰＤ−１抗体分子が、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される、実施形
態３５〜３７のいずれか１つに記載の使用。 38. The use according to any one of embodiments 35-37, wherein the anti-PD-1 antibody molecule is administered once every three weeks at a dose of about 300 mg.

３９．抗ＰＤ−１抗体分子が、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される、実施形
態３５〜３７のいずれか１つに記載の使用。 39. The use according to any one of the embodiments 35-37, wherein the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 400 mg once every four weeks.

４０．免疫治療剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態２９に記載の使用。 40. The use according to embodiment 29, wherein the immunotherapeutic agent is an anti-PD-L1 antibody.

４１．抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、
（ａ）配列番号２２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ
）と、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ
）と；
（ｂ）配列番号２２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、実施形態４０に記載の使用。 41. An anti-PD-L1 antibody molecule;
(A) a heavy chain variable region comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 228, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227 (VHDR
) And a light chain variable region (VLDL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 233, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235.
)When;
(B) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 225, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
A VL comprising the VLCDR1 amino acid sequence of 30, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
A VL comprising the VLCDR1 amino acid sequence of 33, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235; or (d) the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and SEQ ID NO: A VH containing the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
41. The use according to embodiment 40, comprising 30 VL CDR1 amino acid sequences, a VLDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231 and a VL comprising the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232.

４２．抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン
と、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、実施形態４０に記
載の使用。 42. The use according to embodiment 40, wherein the anti-PD-L1 antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 236 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 239.

４３．免疫治療剤の組合せが、単一の組成物として一緒に投与されるか、または２つもし
くはそれより多くの異なる組成物の形態で個別に投与される、実施形態６〜２０のいずれ
か１つに記載の使用のための組合せ、または実施形態２９〜４２のいずれか１つに記載の
組合せの使用。 43. Any one of embodiments 6-20 wherein the combination of immunotherapeutic agents is administered together as a single composition or separately in the form of two or more different compositions. Or a use of the combination according to any one of embodiments 29-42.

４４．免疫治療剤が、式（Ｉ）の化合物と同時、前、または後に投与される、実施形態６
〜２０のいずれか１つに記載の使用のための組合せ、または実施形態２９〜４２のいずれ
か１つに記載の組合せの使用。 44. Embodiment 6 wherein the immunotherapeutic is administered simultaneously, before or after the compound of formula (I).
The combination for use according to any one of claims -20, or the use of the combination according to any one of embodiments 29-42.

本発明の式（Ｉ）の化合物は、参照により本明細書に組み込まれている、特許出願国際
公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに開示される手順を使用することによって
調製することができる。以下のアッセイに使用される特定の化合物は以下の通りである：
− 本発明の式（Ｉ）の化合物、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットの
実施例１：５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−
アミン。
− 本発明の化合物Ａ、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットの実施例４
６：５−クロロ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
。
− 本発明の化合物Ｂ、国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットの実施例４
８：４−アミノ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル。 Compounds of formula (I) of the present invention can be prepared by using the procedures disclosed in WO 2011/121418, which is incorporated herein by reference. The specific compounds used in the following assays are as follows:
-Compounds of the formula (I) according to the invention, example 1 of WO 2011/121418 pamphlet: 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-
Amine.
-Compound A of the invention, Example 4 of WO 2011/121418 pamphlet
6: 5-chloro-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine.
-Compound B of the invention, Example 4 of WO 2011/121418 pamphlet
8: 4-Amino-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine-5-carbonitrile.

特許出願国際公開第２０１１／１２１４１８号パンフレットに開示されるように、前記
化合物は、ｈＡ２Ａアデノシン受容体に対して以下の結合親和性を有する。 As disclosed in patent application WO 2011/121418, the compound has the following binding affinity for the hA2A adenosine receptor.

１−マウスにおける式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性
野生型Ｃ５７Ｂｌ／６雌マウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入して、モントリ
オール大学のｔｈｅ Ｃｅｎｔｒｅ ｄｅ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ ｄｕ Ｃｅｎｔｒｅ
Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒで維持した。実験は全て、動物実験倫理委員会が設定したガイド
ラインに従って実施した。同系Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、（ｉ）３×１０５個のＢ１６−
ＣＤ７３＋腫瘍細胞を静脈内に注射し、ビヒクル対照もしくは式（Ｉ）の化合物の１５ｍ
ｇ／ｋｇ／日の強制経口投与によって１５日間毎日処置したか、または（ｉｉ）２×１０
５個のＭＣＡ２０５腫瘍細胞を静脈内に注射し、ビヒクル対照もしくは式（Ｉ）の化合物
の３０ｍｇ／ｋｇ／日の強制経口投与によって７日間毎日処置した。ビヒクルは、０．１
％Ｔｗｅｅｎ８０および０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）
水溶液からなった。マウスを１５日目に安楽死させて、肺を摘出し、腫瘍の結節を解剖顕
微鏡下で計数した。 1-Antitumor activity of compounds of formula (I) in mice Wild-type C57Bl / 6 female mice were purchased from Charles River and purchased from the University of Montreal at the Center de Recherche du Centre.
Hospitalier maintained. All experiments were performed according to guidelines set by the Animal Experimentation Ethics Committee. Syngeneic C57B1 / 6 mice were (i) 3 × 10 5 B16-
CD73 + tumor cells were injected intravenously and vehicle control or 15 m of compound of formula (I)
g / kg / day by oral gavage, treated daily for 15 days, or (ii) 2 x 10
Five MCA205 tumor cells were injected intravenously and treated daily for 7 days by gavage with vehicle control or compound of formula (I) at 30 mg / kg / day. Vehicle is 0.1
% Tween 80 and 0.5% sodium carboxymethylcellulose (NaCMC)
It consisted of an aqueous solution. Mice were euthanized on day 15 and lungs were removed and tumor nodules were counted under a dissecting microscope.

図１ａに示されるように、式（Ｉ）の化合物の経口投与は、Ｂ１６−ＣＤ７３＋または
ＭＣＡ２０５腫瘍細胞を静脈内に注射したマウスの腫瘍負荷（肺結節および肺転移）を有
意に低減させた。 As shown in FIG. 1a, oral administration of the compound of formula (I) significantly reduced the tumor burden (pulmonary nodules and metastases) of mice injected intravenously with B16-CD73 + or MCA205 tumor cells.

バルセロナ大学薬学部での類似の条件下での化合物ＡおよびＢ（いずれも３０ｍｇ／Ｋ
ｇ／日）の経口投与は、図１ｂおよび１ｃに示すように肺結節数の有意な低減をもたらさ
なかった。 Compounds A and B (both at 30 mg / K) under similar conditions at the University of Barcelona
g / day) did not result in a significant reduction in the number of pulmonary nodules as shown in FIGS. 1b and 1c.

２−患者からのヒト肺腫瘍外植体における式（Ｉ）の化合物単独ならびに抗ＰＤ−１およ
び抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せの効能に関するｅｘ ｖｉｖｏ試験
ヒトの耐性肺腫瘍を使用してｅｘ ｖｉｖｏ試験を直接実施した。新たに切除したＮＳ
ＣＬＣ腫瘍を、モフィットがんセンターのＴｉｓｓｕｅ Ｃｏｒｅを通して得た。腫瘍を
ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）の存在下、コラゲナーゼ／ＤＮアー
ゼ溶液中で２時間解離させた。総細胞数（Ｔｕ）を計数した。細胞２００，０００個／ウ
ェルを３日間インキュベートし、ＩＬ−２（６，０００単位／ｍｌ）、式（Ｉ）の化合物
（１μＭ）、化合物Ａ（１μＭ）、化合物Ｂ（１μＭ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０ｍｇ／
ｍｌ）、抗ＰＤ−１（１０ｍｇ／ｍｌ）、または式（Ｉ）の化合物とそれぞれ、抗ＰＤ−
Ｌ１抗体（ＰＤ−Ｌ１受容体に対するヒトモノクローナル抗体、ファンクショナルグレー
ド、精製、１００μｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、＃１６−５９８３−８２）（
１０ｍｇ／ｍｌ）および抗ＰＤ−１抗体（ＰＤ−１受容体に対するヒトモノクローナル抗
体、ファンクショナルグレード、精製、１００μｇ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、
＃１６−９９８９−８２）（１０ｍｇ／ｍｌ）との組合せによって刺激した。一部の実験
では、これらの非常に耐性の腫瘍細胞におけるＩＦＮ−ガンマ産生を刺激するために、Ｉ
Ｌ−２を使用した。無処置または少量のＩＬ−２の添加に関して予想されるように、Ｔ細
胞は、ほとんどまたは全く活性を示さなかった。抗ＰＤ−Ｌ１または式（Ｉ）の化合物の
いずれかを添加すると、一部の試料においてＴＩＬ反応性（ＩＦＮガンマ濃度を測定する
ことによって決定）を部分的に回復し、組合せはＴＩＬ機能（ＩＦＮガンマ濃度を測定す
ることによって決定）を相加的に改善した。ＩＦＮガンマ（ＩＦＮ−ガンマＥＬＩＳＡ、
Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）は、自己腫瘍細胞に対するＴ細胞反応性の測定として決定した
。結果を図２〜７に示す。 2-Ex vivo test on the efficacy of compounds of formula (I) alone and in combination with anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies in human lung tumor explants from patients ex vivo using human resistant lung tumors The test was performed directly. NS newly removed
CLC tumors were obtained through the Tissue Core of the Mofit Cancer Center. Tumors were dissociated in collagenase / DNase solution for 2 hours in the presence of complete protease inhibitor (Roche). The total cell number (Tu) was counted. 200,000 cells / well were incubated for 3 days, and IL-2 (6,000 units / ml), compound of formula (I) (1 μM), compound A (1 μM), compound B (1 μM), anti-PD- L1 antibody (10 mg /
ml), anti-PD-1 (10 mg / ml), or a compound of formula (I), respectively.
L1 antibody (human monoclonal antibody to PD-L1 receptor, functional grade, purified, 100 μg, purchased from eBioscience, # 16-5983-82) (
10 mg / ml) and anti-PD-1 antibody (human monoclonal antibody to PD-1 receptor, functional grade, purified, 100 μg, purchased from eBioscience,
# 16-9989-82) (10 mg / ml). In some experiments, to stimulate IFN-gamma production in these highly resistant tumor cells,
L-2 was used. The T cells showed little or no activity, as expected for untreated or small amounts of IL-2 added. Addition of either anti-PD-L1 or a compound of formula (I) partially restored TIL responsiveness (determined by measuring IFN gamma concentration) in some samples, and the combination reduced TIL function (IFN function). (Determined by measuring gamma density) was additively improved. IFN gamma (IFN-gamma ELISA,
R & D Systems) was determined as a measure of T cell reactivity against autologous tumor cells. The results are shown in FIGS.

他の腫瘍では、抗ＰＤ−Ｌ１または式（Ｉ）の化合物のいずれを添加しても、ＴＩＬ機
能（ＩＦＮガンマ濃度を測定することによって決定）に影響を及ぼさなかったが、組合せ
はＴＩＬ機能を相乗的に回復することができた。 In other tumors, the addition of either anti-PD-L1 or a compound of formula (I) did not affect TIL function (determined by measuring IFN gamma concentration), whereas the combination did not. I was able to recover synergistically.

新たに切除したＮＳＣＬＣ腫瘍をバルセロナのＨｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌｉｎｉｃｏから
得たことを除き、化合物ＡおよびＢを、類似の実験条件を使用して試験した。いずれの化
合物も、単独または抗ＰＤ−Ｌ１もしくは抗ＰＤ−１抗体との組合せのいずれでも、腫瘍
細胞のＩＦＮガンマ分泌を増加させることができなかった。 Compounds A and B were tested using similar experimental conditions, except that freshly excised NSCLC tumors were obtained from Hospital Clinico, Barcelona. Neither compound, alone or in combination with anti-PD-L1 or anti-PD-1 antibodies, was able to increase IFN gamma secretion of tumor cells.

３−式（Ｉ）の化合物による処置後の耐性のヒト肺腫瘍外植体のインターロイキン分泌の
分析
異なるインターロイキンの濃度を測定するために、ｅｘ ｖｉｖｏ実験からの上清をＢ
ｉｏｐｌｅｘアッセイのために採取する。図８ａ〜ｇは、それぞれの場合に得られた結果
を示す。式（Ｉ）の化合物は、様々なインターロイキン、特にＩＬ５（インターロイキン
５）、ＩＬ１７（インターロイキン１７）、ＩＬ１ｂ（インターロイキン１ｂ）、ＩＬ１
３（インターロイキン１３）、ＩＬ１０（インターロイキン１０）、腫瘍壊死因子アルフ
ァ（ＴＮＦアルファ）およびＭＩＰ１ｂの培地への分泌を有意に増加させることができた
。これは、腫瘍に存在する浸潤性リンパ球の免疫刺激の明確なシグナルであると考えられ
る。 3-Analysis of interleukin secretion of resistant human lung tumor explants after treatment with a compound of formula (I) To determine the concentration of different interleukins, the supernatant from ex vivo experiments was
Collect for ioplex assay. Figures 8a-g show the results obtained in each case. The compounds of the formula (I) can be obtained from various interleukins, in particular IL5 (interleukin 5), IL17 (interleukin 17), IL1b (interleukin 1b), IL1
3 (interleukin 13), IL10 (interleukin 10), tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) and MIP1b secretion into the medium could be significantly increased. This is thought to be a distinct signal of immunostimulation of infiltrating lymphocytes present in the tumor.

式（Ｉ）の化合物と、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−１抗体のいずれかとの組合せは、こ
れらの腫瘍の様々なインターロイキンの分泌を相乗的に増加させた。 The combination of a compound of formula (I) and either an anti-PD-L1 or anti-PD-1 antibody synergistically increased the secretion of various interleukins in these tumors.

４−試験の設計、式（Ｉ）の化合物と抗ＰＤ−１抗体との組合せ
本試験の患者は、年齢１８歳以上の男女であり、少なくとも１つの測定可能な病変を有
する組織学的または細胞診によって確認された進行または転移性ＮＳＣＬＣを有する。式
Ｉの化合物を患者に、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、３２０ｍｇ、または６４０ｍｇの用量で、
２８日間のサイクルを通して１日２回、絶食時に経口投与する。抗ＰＤ−１抗体は、約３
００ｍｇまたは約４００ｍｇの用量で３週間毎に１回または４週間毎に１回投与する。抗
ＰＤ−１抗体は、３０分から２時間かけてＩＶ注入によって投与する。式Ｉの化合物は、
抗ＰＤ−１抗体の注入直前の絶食時に投与する。 4—Study Design, Combination of a Compound of Formula (I) and an Anti-PD-1 Antibody The patients in this study are males and females aged 18 years or older and have histological or cellular histology with at least one measurable lesion. Has advanced or metastatic NSCLC confirmed by medical examination. Compounds of Formula I can be administered to a patient at a dose of 80 mg, 160 mg, 320 mg, or 640 mg.
Administer orally twice daily during the fasting period throughout a 28-day cycle. About 3 anti-PD-1 antibodies
It is administered at a dose of 00 mg or about 400 mg once every three weeks or once every four weeks. Anti-PD-1 antibodies are administered by IV infusion over 30 minutes to 2 hours. The compound of formula I
It is administered at the time of fasting immediately before the injection of the anti-PD-1 antibody.

効能を決定するために、処置の開始時および処置の開始前４週間以内に、可能な限り厳
密にベースライン評価を実施する。ベースラインスキャンに加えて、客観的応答が初回に
報告された４〜６週間後に確認スキャンを得る。本試験において、応答および進行は、固
形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（the revised Response Evaluation Crit
eria in Solid Tumors (RECIST) guideline）（バージョン1.1；Eisenhauer EA, Therass
e P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revis
ed RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-47）によって提唱され
る新しい国際基準を使用して評価する。悪性リンパ節の場合には、腫瘍病変の長径（単方
向測定）および短径の変化を使用する（Schwartz LH, Bogaerts J, Ford R, et al. Eval
uation of lymph nodes with RECIST 1.1. Eur J Cancer 2009;45:261-7）。 To determine efficacy, a baseline assessment is performed as strictly as possible at the start of treatment and within four weeks prior to treatment. In addition to the baseline scan, a confirmation scan is obtained 4-6 weeks after the objective response was first reported. In this study, response and progression were measured using the new Response Evaluation Crit
eria in Solid Tumors (RECIST) guideline) (version 1.1; Eisenhauer EA, Therass
e P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revis
ed RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45: 228-47). In the case of malignant lymph nodes, changes in the major axis (unidirectional measurement) and minor axis of the tumor lesion are used (Schwartz LH, Bogaerts J, Ford R, et al. Eval
uation of lymph nodes with RECIST 1.1. Eur J Cancer 2009; 45: 261-7).

ベースラインおよび追跡期間でそれぞれ同定および報告された病変を特徴付けするため
に、全て同じ評価方法および同じ技術を使用する。胸部Ｘ線、通常のＣＴおよびＭＲＩ等
の撮像に基づく評価を使用する。 All use the same assessment methods and techniques to characterize the lesions identified and reported at baseline and follow-up, respectively. Use imaging-based assessments such as chest x-ray, regular CT and MRI.

ベースラインおよび追跡期間でそれぞれ同定および報告された病変を特徴付けするために、全て同じ評価方法および同じ技術を使用する。胸部Ｘ線、通常のＣＴおよびＭＲＩ等の撮像に基づく評価を使用する。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される１つまたは複数の免疫治療剤とを含む組合せ製品。
［２］
治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を単独で、または抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される１つまたは複数の免疫治療剤との組合せで、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
［３］
がんを処置するための、式（Ｉ）の化合物：

または［１］に記載の組合せ製品。
［４］
前記がんが肺がんである、［２］に記載の方法、または［３］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［５］
前記がんが非小細胞肺がんである、［２］に記載の方法、または［３］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［６］
前記免疫治療剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［７］
前記免疫治療剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５からなる群から選択される、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［８］
前記免疫治療剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびＡＭＰ−２２４からなる群から選択される、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［９］
前記免疫治療剤が抗ＰＤ−１抗体である、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１０］
前記抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、［９］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１１］
前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、［９］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１２］
前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、［９］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１３］
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される、［９］から［１２］のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１４］
前記抗ＰＤ−１抗体分子が、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される、［９］から［１２］のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１５］
前記免疫治療剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、［２］、［４］、もしくは［５］に記載の方法、または［３］、［４］、もしくは［５］に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１６］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、
（ａ）配列番号２２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号２２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、［１５］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１７］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、［１５］に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。
［１８］
前記免疫治療剤の組合せが、単一の組成物として一緒に投与されるか、または２つもしくはそれより多くの異なる組成物の形態で個別に投与される、［２］から［１７］のいずれか一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。
［１９］
前記免疫治療剤が、式（Ｉ）の化合物と同時、前、または後に投与される、［２］から［１７］のいずれか一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。 All use the same assessment methods and techniques to characterize the lesions identified and reported at baseline and follow-up, respectively. Use imaging-based assessments such as chest x-ray, regular CT and MRI.

The present invention includes the following aspects.
[1]
A therapeutically effective amount of a compound of formula (I):

Or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of anti-CTLA4 antibody, anti-PD-1 antibody, and anti-PD-L1 antibody .
[2]
A therapeutically effective amount of a compound of formula (I):

Or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof alone or with one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of anti-CTLA4 antibody, anti-PD-1 antibody, and anti-PD-L1 antibody. A method of treating cancer, comprising administering in combination to a subject in need thereof.
[3]
Compounds of Formula (I) for treating cancer:

Or the combination product according to [1].
[4]
The compound according to [2], or the compound or combination product for use according to [3], wherein the cancer is lung cancer.
[5]
The compound or combination product for use according to [2], or for use according to [3], wherein the cancer is non-small cell lung cancer.
[6]
[2], [4], or [5], wherein said immunotherapeutic agent is selected from the group consisting of ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736, and MDX-1105. Or a compound or combination product for use according to [3], [4] or [5].
[7]
The method according to [2], [4], or [5], or [3], [4], or [5], wherein the immunotherapeutic is selected from the group consisting of MPDL3280A, MEDI4736, and MDX-1105. A compound or combination product for use according to 5].
[8]
The method according to [2], [4], or [5], wherein the immunotherapeutic agent is selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab, pilizizumab, and AMP-224, or [3], [4], Or a compound or combination product for use according to [5].
[9]
The method according to [2], [4], or [5], or the use according to [3], [4], or [5], wherein the immunotherapeutic agent is an anti-PD-1 antibody. Compound or combination product.
[10]
The anti-PD-1 antibody,
(A) a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13; A VL CDR2 amino acid sequence, and a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33;
(B) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and the sequence A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of No. 32;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and the sequence A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of No. 33; or
(D) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and the sequence A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of No. 32;
A compound or combination product for the method or use according to [9], comprising:
[11]
The method or use according to [9], wherein the anti-PD-1 antibody comprises a heavy chain variable domain including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70. Compound or combination product.
[12]
The compound or combination product for the method or use according to [9], wherein the anti-PD-1 antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. .
[13]
The compound or combination product for the method or use according to any one of [9] to [12], wherein the anti-PD-1 antibody molecule is administered once every three weeks at a dose of about 300 mg.
[14]
The compound or combination product for the method or use according to any one of [9] to [12], wherein the anti-PD-1 antibody molecule is administered once every four weeks at a dose of about 400 mg.
[15]
The method according to [2], [4] or [5], or the use according to [3], [4] or [5], wherein the immunotherapeutic agent is an anti-PD-L1 antibody. Compound or combination product.
[16]
The anti-PD-L1 antibody molecule,
(A) a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 228, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227; and the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 233; A VL CDR2 amino acid sequence, and a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235;
(B) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 225, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227; the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 230; the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231; A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of No. 232;
(C) VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227; the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 233; the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234; A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of No. 235;
(D) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227; the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 230; the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231; A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232;
A compound or combination product for the method or use according to [15], comprising:
[17]
The method or use according to [15], wherein the anti-PD-L1 antibody molecule comprises a heavy chain variable domain including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 236, and a light chain variable domain including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 239. A compound or combination product of
[18]
Any of [2] to [17], wherein said combination of immunotherapeutic agents is administered together as a single composition or separately in the form of two or more different compositions. A combination product for the method or use according to claim 1.
[19]
The combination product for the method or use according to any one of [2] to [17], wherein the immunotherapeutic is administered simultaneously, before or after the compound of formula (I).

Claims (19)

治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶と、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体
、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される１つまたは複数の免疫治療剤とを含
む組合せ製品。 A therapeutically effective amount of a compound of formula (I):

Or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of anti-CTLA4 antibody, anti-PD-1 antibody, and anti-PD-L1 antibody . 治療有効量の式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を単独で、または抗ＣＴＬＡ４抗体、抗
ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される１つまたは複数の免疫
治療剤との組合せで、それを必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法
。 A therapeutically effective amount of a compound of formula (I):

Or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof alone or with one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of anti-CTLA4 antibody, anti-PD-1 antibody, and anti-PD-L1 antibody. A method of treating cancer, comprising administering in combination to a subject in need thereof. がんを処置するための、式（Ｉ）の化合物：

または請求項１に記載の組合せ製品。 Compounds of Formula (I) for treating cancer:

Or the combination product according to claim 1. 前記がんが肺がんである、請求項２に記載の方法、または請求項３に記載の使用のため
の化合物もしくは組合せ製品。 4. The method of claim 2, wherein the cancer is lung cancer, or a compound or combination product for use according to claim 3. 前記がんが非小細胞肺がんである、請求項２に記載の方法、または請求項３に記載の使
用のための化合物もしくは組合せ製品。 4. The method of claim 2, wherein the cancer is non-small cell lung cancer, or a compound or combination product for use according to claim 3. 前記免疫治療剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、
ＣＴ−０１１、ＡＭＰ−２２４、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ
−１１０５からなる群から選択される、請求項２、４、もしくは５に記載の方法、または
請求項３、４、もしくは５に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。 The immunotherapeutic agent, ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab,
CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736, and MDX
A method according to claim 2, 4 or 5 or a compound or combination product for use according to claim 3, 4 or 5 selected from the group consisting of -1105. 前記免疫治療剤が、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、およびＭＤＸ−１１０５
からなる群から選択される、請求項２、４、もしくは５に記載の方法、または請求項３、
４、もしくは５に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。 The immunotherapeutic agent comprises MPDL3280A, MEDI4736, and MDX-1105.
A method according to claim 2, 4 or 5 or selected from the group consisting of:
A compound or combination product for use according to 4, or 5. 前記免疫治療剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、およびＡＭＰ−２
２４からなる群から選択される、請求項２、４、もしくは５に記載の方法、または請求項
３、４、もしくは５に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。 Wherein the immunotherapeutic agent is nivolumab, pembrolizumab, pizilizumab, and AMP-2
A compound or combination product for use according to claim 2, 4, or 5, or for use according to claim 3, 4, or 5, selected from the group consisting of: 前記免疫治療剤が抗ＰＤ−１抗体である、請求項２、４、もしくは５に記載の方法、ま
たは請求項３、４、もしくは５に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。 6. A method according to claim 2, 4, or 5, or a compound or combination product for use according to claim 3, 4, or 5, wherein the immunotherapeutic agent is an anti-PD-1 antibody. 前記抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番
号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と；
（ｂ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列
、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬＣＤ
Ｒ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２のＶ
ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１３のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３３
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸
配列、および配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号１０のＶＬ
ＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３２
のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、請求項９に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。 The anti-PD-1 antibody,
(A) a heavy chain variable region (VH) comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, A VL CDR2 amino acid sequence, and a light chain variable region (VL) comprising the VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33;
(B) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VLCD of SEQ ID NO: 10
R1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and VLCDR2 of SEQ ID NO: 32
A VL comprising the LCDR3 amino acid sequence;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and the VL of SEQ ID NO: 13
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and SEQ ID NO: 33
A VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224; or (d) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3;
CDR1 amino acid sequence, VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and SEQ ID NO: 32
Or a VL comprising the VLCDR3 amino acid sequence of any one of the preceding claims. 前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインと、配列
番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、請求項９に記載の方法または
使用のための化合物もしくは組合せ製品。 10. The method or use according to claim 9, wherein the anti-PD-1 antibody comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70. Compound or combination product. 前記抗ＰＤ−１抗体が、配列番号９１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号７２のア
ミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項９に記載の方法または使用のための化合物もしく
は組合せ製品。 10. The compound or combination product for the method or use of claim 9, wherein the anti-PD-1 antibody comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72. . 前記抗ＰＤ−１抗体分子が、約３００ｍｇの用量で３週間毎に１回投与される、請求項
９から１２のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。 13. A compound or combination product for the method or use according to any one of claims 9 to 12, wherein the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 300 mg once every three weeks. 前記抗ＰＤ−１抗体分子が、約４００ｍｇの用量で４週間毎に１回投与される、請求項
９から１２のいずれか一項に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。 13. A compound or combination product for the method or use according to any one of claims 9 to 12, wherein the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 400 mg once every four weeks. 前記免疫治療剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項２、４、もしくは５に記載の方法、
または請求項３、４、もしくは５に記載の使用のための化合物もしくは組合せ製品。 The method according to claim 2, 4, or 5, wherein the immunotherapeutic agent is an anti-PD-L1 antibody.
Or a compound or combination product for use according to claim 3, 4 or 5. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、
（ａ）配列番号２２８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ
）と、配列番号２３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ
）と；
（ｂ）配列番号２２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；
（ｃ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２９のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと；または
（ｄ）配列番号２４４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２２６のＶＨＣＤＲ２アミ
ノ酸配列、および配列番号２２７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２
３０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および
配列番号２３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬと
を含む、請求項１５に記載の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。 The anti-PD-L1 antibody molecule,
(A) a heavy chain variable region comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 228, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227 (VHDR
) And a light chain variable region (VLDL) comprising the VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 233, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235.
)When;
(B) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 225, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
A VL comprising the VLCDR1 amino acid sequence of 30, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232;
(C) a VH comprising the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
A VL comprising the VLCDR1 amino acid sequence of 33, the VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234, and the VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235; or (d) the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, the VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226, and SEQ ID NO: A VH containing the VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227;
16. A compound or combination product for use in the method or use according to claim 15, comprising a VL comprising 30 VL CDR1 amino acid sequences, a VL CDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 231 and a VL CDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232. 前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子が、配列番号２３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン
と、配列番号２３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインとを含む、請求項１５に記載
の方法または使用のための化合物もしくは組合せ製品。 The method or use of claim 15, wherein the anti-PD-L1 antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 236 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 239. A compound or combination product of 前記免疫治療剤の組合せが、単一の組成物として一緒に投与されるか、または２つもし
くはそれより多くの異なる組成物の形態で個別に投与される、請求項２から１７のいずれ
か一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。 18. The method according to any one of claims 2 to 17, wherein the combination of immunotherapeutic agents is administered together as a single composition or separately in the form of two or more different compositions. A combination product for the method or use described in paragraph. 前記免疫治療剤が、式（Ｉ）の化合物と同時、前、または後に投与される、請求項２か
ら１７のいずれか一項に記載の方法または使用のための組合せ製品。
18. A combination product for the method or use according to any one of claims 2 to 17, wherein the immunotherapeutic is administered simultaneously, before or after the compound of formula (I).
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