ES2761910T3

ES2761910T3 - 5-Bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-L-yl) pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer

Info

Publication number: ES2761910T3
Application number: ES16766384T
Authority: ES
Inventors: Sanela Bilic; Gomez Juan Alberto Camacho; John Scott Cameron; Laria Julio César Castro-Palomino; Howard, Jr
Original assignee: Novartis AG; Palobiofarma SL
Current assignee: Novartis AG; Palobiofarma SL
Priority date: 2015-08-11
Filing date: 2016-08-10
Publication date: 2020-05-21
Anticipated expiration: 2036-08-10
Also published as: KR102226100B1; CL2018000349A1; LT3334431T; PT3334431T; HRP20192192T1; ZA201800792B; JP2019218346A; JP6964113B2; HK1249409B; DK3334431T3; RU2018108050A3; HUE046646T2; KR20200057790A; RU2745560C2; RU2018108050A; IL257350A

Abstract

Un producto combinado que comprende un compuesto de formula (I):**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable o cocristal de estos, y uno o mas agentes inmunoterapeuticos seleccionados a partir del grupo constituido por un anticuerpo anti-CTLA4, un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-PD-L1.A combined product comprising a compound of formula (I): ** Formula ** or a pharmaceutically acceptable salt or cocrystal thereof, and one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of an anti-CTLA4 antibody, an anti -PD-1 and an anti-PD-L1 antibody.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

5-Bromo-2,6-d¡-(1H-pirazol-L-¡l)pmm¡dm-4-amma para su uso en el tratamiento del cáncer5-Bromo-2,6-d¡- (1H-pyrazol-L-l) pmm¡dm-4-amma for use in the treatment of cancer

Lista de secuenciasSequence list

La presente solicitud contiene una Lista de secuencias que se ha presentado por vía electrónica en formato ASCII. Dicha copia ASCII, creada el 5 de mayo de 2016, tiene como nombre PAT057215-US-PSP_SL.txt y un tamaño de 207763 bytes.The present application contains a Sequence List that has been submitted electronically in ASCII format. Said ASCII copy, created on May 5, 2016, has the name PAT057215-US-PSP_SL.txt and a size of 207763 bytes.

Campo de la invenciónField of the Invention

La presente invención se refiere a 5-bromo-2,6-d¡-(1H-p¡razol-1-¡l)pmm¡d¡n-4-am¡na, sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales de estas y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer, especialmente carcinomas, específicamente para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón, y de manera más específica para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico.The present invention relates to 5-bromo-2,6-d¡- (1H-prazol-1-l) pmm¡d¡n-4-amine, their pharmaceutically acceptable salts and co-crystals of these already Pharmaceutical compositions comprising such compounds for use in the treatment of cancer, especially carcinomas, specifically for use in the treatment of lung cancer, and more specifically for use in the treatment of non-small cell lung cancer.

Otros objetivos de la presente invención son proporcionar el tratamiento del cáncer, especialmente carcinomas, específicamente cáncer de pulmón, y más específicamente cáncer de pulmón no microcítico mediante la administración de un compuesto de fórmula (I), o mediante la administración de una composición farmacéutica o producto combinado que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones.Other purposes of the present invention are to provide the treatment of cancer, especially carcinomas, specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer by administration of a compound of formula (I), or by administration of a pharmaceutical composition or combination product comprising a compound of formula (I) as defined in the claims.

Antecedentes de la invenciónBackground of the Invention

El cáncer es un problema sanitario público importante en todo el mundo. En la actualidad, es la segunda causa de mortalidad más importante en los Estados Unidos y en varios países desarrollados, y se espera que supere a las enfermedades cardiacas como la principal causa de mortalidad en los próximos años. (Siegel R L, et al., Cancer Statistics, 2015, CA Cancer J Clin 2015; 65:5-29. VC 2015 American Cancer Society y referencias en ella).Cancer is a major public health problem worldwide. Today, it is the second leading cause of death in the United States and in several developed countries, and it is expected to overtake heart disease as the leading cause of death in the coming years. (Siegel RL, et al., Cancer Statistics, 2015, CA Cancer J Clin 2015; 65: 5-29. VC 2015 American Cancer Society and references therein).

Se considera al cáncer una enfermedad compleja que está influida tanto por procesos cancerosos intrísecos de las células como extrínsecos a las células. Varios estudios realizados en diversos modelos in vitro y en animales incluidos, por ejemplo, la metástasis pulmonar, células de adenocarcinoma pulmonar humano, células de melanoma murino, células de cáncer ovárico murino, células de cáncer de mama murino, han confirmado que la actuación sobre el sistema adenosinérgico tiene un potencial enorme para desarrollar diferentes tratamientos. Varias líneas de investigación resaltan la importancia de la adenosina como un factor autocrino y paracrino regulador crucial que se acumula en el microentorno neoplásico. La adenosina extracelular, que está presente normalmente en concentraciones elevadas en los tejidos cancerosos, es un mediador crucial en la alteración de las funciones celulares inmunitarias en el cáncer. Esto es debido posiblemente a que las rutas del receptor de la adenosina de las células inmunitarias que están sumamente reguladas experimentan alteraciones considerables en los tumores, y de esta manera se produce un cambio en las funciones de estas células de la supervisión inmunitaria y defensa del hospedador a la estimulación de la transformación y crecimiento de las células cancerosas. (Antonioli L et al., Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine, Nature, 842, diciembre 2013, volumen 13, y referencias en ella).Cancer is considered a complex disease that is influenced by both cancerous processes intrinsic to cells and extrinsic to cells. Several studies in various in vitro and animal models including, for example, lung metastasis, human lung adenocarcinoma cells, murine melanoma cells, murine ovarian cancer cells, murine breast cancer cells have confirmed that performance on the adenosinergic system has enormous potential to develop different treatments. Several lines of research highlight the importance of adenosine as a crucial autocrine and paracrine regulatory factor that accumulates in the neoplastic microenvironment. Extracellular adenosine, which is normally present in high concentrations in cancer tissues, is a crucial mediator in altering immune cell functions in cancer. This is possibly due to the fact that the adenosine receptor pathways of the immune cells that are highly regulated undergo considerable alterations in the tumors, and in this way there is a change in the functions of these cells of the immune supervision and defense of the host. to stimulating the transformation and growth of cancer cells. (Antonioli L et al., Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine, Nature, 842, December 2013, volume 13, and references therein).

Como se sabe, los tumores utilizan numerosos mecanismos inmunosupresores para facilitar el crecimiento tumoral (Koebel CM. et al., Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state, Nature. 2007, 450, 7171:903-907 y Schreiber RD. et al., Cancer immunoediting: Integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion, Science. As is known, tumors use numerous immunosuppressive mechanisms to facilitate tumor growth (Koebel CM. Et al., Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state, Nature. 2007, 450, 7171: 903-907 and Schreiber RD. Et al ., Cancer immunoediting: Integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion, Science.

2011, 331, 6024:1565-1570). Existen estudios que establecen que uno de tales mecanismos está mediado por el catabolismo del AMP extracelular en adenosina inmunosupresora (Ohta A. et al., A2A adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 13132-13137 y Ohta A. et al., A2A adenosine receptor may allow expansion of T cells lacking effector functions in extracellular adenosine-rich microenvironments. J Immunol. 2009, 183, 9:5487-5493). En primer lugar, el ATP extracelular será convertido en AMP por la ectoenzima CD39. Posteriormente, la desfosforilación del AMP mediante la ectoenzima CD73 dará como resultado la producción de adenosina extracelular. 2011, 331, 6024: 1565-1570). There are studies that establish that one of these mechanisms is mediated by the catabolism of extracellular AMP in immunosuppressive adenosine (Ohta A. et al., A2A adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 13132 -13137 and Ohta A. et al., A2A adenosine receptor may allow expansion of T cells lacking effector functions in extracellular adenosine-rich microenvironments. J Immunol. 2009, 183, 9: 5487-5493). First, the extracellular ATP will be converted to AMP by the CD39 ectoenzyme. Subsequently, dephosphorylation of AMP by the CD73 ectoenzyme will result in the production of extracellular adenosine.

Durante este proceso, la actividad de la adenosina-cinasa también está suprimida lo que provoca la inhibición de la actividad natural de esta enzima y un aumento en los niveles de adenosina. Por ejemplo, en condiciones hipóxicas durante la inflamación o dentro del microentorno tumoral, la inhibición de la adenosina-cinasa provoca un aumento de 15-20 veces en los niveles tanto extracelulares como intracelulares de adenosina (Decking UK. et al., Hypoxia-induced inhibition of adenosine kinase potentiates cardiac adenosine release. Circ. Res. 1997; 81(2):154-164. doi: 10.1161/01.RES.81.2.154). La adenosina extracelular generada se une a cuatro receptores conocidos de la superficie celular (A1, A2A, A2B y A3) que están expresados en múltiples subconjuntos inmunitarios incluidos los linfocitos T, linfocitos citolíticos naturales (NK, por sus siglas en inglés), linfocitos T citolíticos naturales, macrófagos, células dendríticas y células supresoras mieloides (MDSC, por sus siglas en inglés). Los subtipos de receptores A2A y A2B son esencialmente responsables de los efectos inmunosupresores de la adenosina. Comparten una ruta de señalización común, y dan como resultado ambos la activación de la adenilato ciclasa y la acumulación del AMPc intracelular. Se han proporcionado además varias pruebas que demuestran que el AMPc intracelular es la molécula señalizadora que inhibe la señalización del receptor de los linfocitos T en las etapas temprana y tardía de la ruta de activación de linfocitos T activada por el receptor de los linfocitos T. (Ohta A, Sitkovsky M, Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage, Nature, 2001,414: 916-920).During this process, adenosine kinase activity is also suppressed causing inhibition of the natural activity of this enzyme and an increase in adenosine levels. For example, under hypoxic conditions during inflammation or within the tumor microenvironment, inhibition of adenosine kinase causes a 15-20 fold increase in both extracellular and intracellular levels of adenosine (Decking UK. Et al., Hypoxia-induced inhibition of adenosine kinase potentiates cardiac adenosine release. Circ. Res. 1997; 81 (2): 154-164. doi: 10.1161 / 01.RES.81.2.154). The generated extracellular adenosine binds to four known cell surface receptors (A1, A2A, A2B, and A3) that are expressed in multiple immune subsets including T lymphocytes, natural cytolytic lymphocytes (NK), T lymphocytes. natural cytolytics, macrophages, dendritic cells, and myeloid suppressor cells (MDSC). The A2A and A2B receptor subtypes are essentially responsible for the immunosuppressive effects of adenosine. They share a common signaling pathway, resulting in both activation of adenylate cyclase and accumulation of intracellular cAMP. In addition, several tests have been provided that demonstrate that intracellular cAMP is the signaling molecule that inhibits lymphocyte receptor signaling. T in the early and late stages of the T lymphocyte receptor-activated T-lymphocyte activation pathway (Ohta A, Sitkovsky M, Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage, Nature, 2001,414: 916-920).

Se ha sugerido que la eliminación genética del receptor A2a o la inhibición de la señalización del receptor A2a utilizando antagonistas del receptor A2a previene la inhibición de los linfocitos T antitumorales y posibilita el rechazo del tumor (Ohta A. et al., A2a adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 13132 13137).Genetic deletion of the A2a receptor or inhibition of A2a receptor signaling using A2a receptor antagonists has been suggested to prevent inhibition of anti-tumor T lymphocytes and to enable tumor rejection (Ohta A. et al., A2a adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 13132 13137).

El receptor A2a funciona como un regulador negativo no redundante de linfocitos T activados para proteger tejidos normales de un daño inflamatorio colateral excesivo. Se ha propuesto que el receptor A2a también puede proteger «de manera errónea» los tejidos cancerosos. Se ha razonado que si este fuera ciertamente el caso, entonces la inactivación genética o antagonismo farmacológico del receptor A2a prevendría la inhibición de los linfocitos T antitumorales y de esta manera mejoraría el rechazo del tumor por parte de estos linfocitos T desinhibidos (Sitkovsky M. et al., Adenosine A2a receptor antagonists: blockade of adenosinergic effects and T regulatory cells, British Journal of Pharmacology, 2008, 153, S457-S464).The A2a receptor functions as a non-redundant negative regulator of activated T lymphocytes to protect normal tissues from excessive collateral inflammatory damage. It has been proposed that the A2a receptor may also "wrongly" protect cancer tissues. It has been argued that if this were indeed the case, then genetic inactivation or pharmacological antagonism of the A2a receptor would prevent inhibition of anti-tumor T lymphocytes and thus improve tumor rejection by these uninhibited T lymphocytes (Sitkovsky M. et al., Adenosine A2a receptor antagonists: blockade of adenosinergic effects and T regulatory cells, British Journal of Pharmacology, 2008, 153, S457-S464).

El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo y es el cáncer más común en todo el mundo desde 1985, tanto lo que se refiere a la incidencia como a la mortalidad. De manera global, el cáncer de pulmón es el factor contribuyente más importante en los nuevos diagnósticos de cáncer (12,4% de todos los nuevos casos de cáncer) y la mortalidad debida al cáncer (17,6% de todas las muertes debidas al cáncer).Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide and is the most common cancer worldwide since 1985, both in incidence and mortality. Globally, lung cancer is the most important contributing factor in new cancer diagnoses (12.4% of all new cancer cases) and cancer mortality (17.6% of all deaths due to cancer). Cancer).

El cáncer de pulmón se genera en las células del epitelio respiratorio y se puede dividir en dos categorías amplias. El cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) es un tumor sumamente maligno derivado de células que muestran características neuroendocrinas y supone un 15% de los casos de cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés), que supone el 85% restante de los casos, se divide además en 3 subtipos patológicos principales: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma macrocítico. El adenocarcinoma en sí mismo supone un 38,5% de todos los casos de cáncer de pulmón, suponiendo el carcinoma de células escamosas un 20% y suponiendo el carcinoma macrocítico un 2,9%. En las últimas décadas, la incidencia del adenocarcinoma ha aumentado de manera importante, y el adenocarcinoma reemplazado al carcinoma de células escamosas como el tipo más prevalente de NSCLC. (De la Cruz, C et al., Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and Prevention, Clin Chest Med. diciembre de 2011; 32(4)).Lung cancer occurs in the cells of the respiratory epithelium and can be divided into two broad categories. Small cell lung cancer (SCLC) is a highly malignant tumor derived from cells that show neuroendocrine characteristics and accounts for 15% of cases of lung cancer. Non-small cell lung cancer (NSCLC), which accounts for the remaining 85% of cases, is further divided into 3 main pathological subtypes: adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and macrocytic carcinoma. Adenocarcinoma itself accounts for 38.5% of all cases of lung cancer, with squamous cell carcinoma assuming 20% and macrocytic carcinoma assuming 2.9%. In recent decades, the incidence of adenocarcinoma has increased dramatically, and adenocarcinoma has replaced squamous cell carcinoma as the most prevalent type of NSCLC. (De la Cruz, C et al., Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and Prevention, Clin Chest Med. December 2011; 32 (4)).

Especialmente, en el caso de NSCLC, la etapa de la enfermedad determina el tratamiento, el cual incluye cirugía, radiación, quimioterapia doble con platino y recientemente terapias dirigidas que interrumpen la rutas de señalización responsables de la proliferación y supervivencia celulares. Las etapas más tempranas de la enfermedad se benefician de la quimioterapia sistémica (doble con platino, taxanos, gemcitabina, pemetrexed) (Azzoli CG. et al., 2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer, J Oncol Pract. 2012; 8:63-6 doi:10.1200/JOP.2011.000374), que da como resultado una eficacia moderada, por lo tanto, la estrategia terapéutica multimodal se ha vuelto una opción de tratamiento importante para los pacientes con NSCLC. En varios estudios, se demostró que combinaciones de dos o más fármacos tienen una eficacia superior pero a expensas de una mayor toxicidad (Yoshida T. et al., Comparison of adverse events and efficacy between gefitinib and erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer: a retrospective analysis, Med Oncol. 2013; 30:349). Especially, in the case of NSCLC, the stage of the disease determines the treatment, which includes surgery, radiation, double platinum chemotherapy and recently targeted therapies that interrupt the signaling pathways responsible for cell proliferation and survival. The earliest stages of the disease benefit from systemic chemotherapy (double with platinum, taxanes, gemcitabine, pemetrexed) (Azzoli CG. Et al., 2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer, J Oncol Pract. 2012; 8: 63-6 doi: 10.1200 / JOP.2011.000374), resulting in moderate efficacy, therefore, multimodal therapeutic strategy has become an option Important treatment for patients with NSCLC. Combinations of two or more drugs have been shown in several studies to have superior efficacy but at the expense of increased toxicity (Yoshida T. et al., Comparison of adverse events and efficacy between gefitinib and erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer: a retrospective analysis, Med Oncol. 2013; 30: 349).

Recientemente, se han estado desarrollando varias estratégicas para reforzar las respuestas contra el cáncer de los linfocitos T y restaurar su capacidad para detectar y atacar células cancerosas entre ellas se han desarrollado mAb que bloquean los eventos de linfocitos T mediados por la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) y el antígeno 4 asociado a linfocitos citotóxicos (CTLA4).Recently, several strategies have been being developed to enhance T cell responses against cancer and restore their ability to detect and attack cancer cells among them. MAbs have been developed that block T cell lymphocyte events mediated by cell death protein 1. programmed (PD-1) and cytotoxic lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4).

Ipilimumab, un mAb totalmente humano contra CTLA4, ha mostrado una tendencia hacia un beneficio clínico mayor entre pacientes con SQCLC (Lynch TJ. et al, Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: Results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study, J Clin Oncol.2012; 30: 2046-54). Los mAb PD-1 (MEDI4735, BMS-936558, BMS-936559) han demostrado regresiones tumorales sostenidas notables en los pacientes con NSCLC avanzado con un pretratamiento importante (Brahmer JR. et al., Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer, N Engl J Med. 2012; 366: 2455-65). Ipilimumab, a fully human mAb against CTLA4, has shown a trend towards greater clinical benefit among patients with SQCLC (Lynch TJ. Et al, Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB / IV non-small- cell lung cancer: Results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study, J Clin Oncol. 2012; 30: 2046-54). PD-1 mAbs (MEDI4735, BMS-936558, BMS-936559) have demonstrated remarkable sustained tumor regressions in patients with advanced NSCLC with significant pretreatment (Brahmer JR. Et al., Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer, N Engl J Med. 2012; 366: 2455-65).

Se dispone de estudios que muestran las alteraciones que provocan cambios en el microentorno tumoral extracelular. Una de tales alteraciones extracelulares es el aumento de las concentraciones de adenosina, que afectan al rechazo mediado por linfocitos T y estimulan la angiogénesis. El estudio mostró un número significativo de adenocarcinomas de pulmón que expresan el receptor A2a de adenosina, lo que refuerza las pruebas de antagonistas del receptor A2a de adenosina como terapias contra el cáncer. (Mediavilla-Varela, M et al., Antagonism of adenosine A2a receptor expressed by lung adenocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth, Cancer Biology & Therapy, septiembre de 2013, 14:9, 860-868). Studies are available that show the changes that cause changes in the extracellular tumor microenvironment. One such extracellular disturbance is increased adenosine concentrations, which affect T cell mediated rejection and stimulate angiogenesis. The study showed a significant number of lung adenocarcinomas expressing the adenosine A2a receptor, reinforcing the evidence for adenosine A2a receptor antagonists as cancer therapies. (Mediavilla-Varela, M et al., Antagonism of adenosine A2a receptor expressed by lung adenocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth, Cancer Biology & Therapy, September 2013, 14: 9, 860-868).

A pesar del desarrollo de nuevos agentes terapéuticos, NSCLC sigue teniendo una tasa de supervivencia a 5 años de tan solo un 14% lo que da a entender que es necesario continuar la investigación para obtener tratamientos novedosos (Spira A. et al., Multidisciplinar management of lung cancer, N Engl J Med. 2004; 350:379-92 doi: 10.1056/NEJMra035536).Despite the development of new therapeutic agents, NSCLC continues to have a 5-year survival rate of only 14%, implying that further research is necessary to obtain novel treatments (Spira A. et al., Multidisciplinary management of lung cancer, N Engl J Med. 2004; 350: 379-92 doi: 10.1056 / NEJMra035536).

Compendio de la invenciónSummary of the invention

Se siguen necesitando nuevos tratamientos y terapias para el tratamiento del cáncer. La solicitud de patente internacional WO 2011/121418 A1 divulga un grupo de derivados de 4-aminopirimidina como antagonistas de los receptores A2a y su uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades susceptibles de mejora tras el antagonismo de dichos receptores de adeosina. Aunque el tratamiento del cáncer no se menciona específicamente en el documento WO 2011/121418 A1, los inventores han investigado la eficacia de los compuestos descritos en el documento WO 2011/121418 A1 en el tratamiento del cáncer y han descubierto de manera inesperada que no todos los antagonistas de A2A cubiertos por las reivindicaciones del documento WO 2011/121418 A1 son eficaces en el tratamiento del cáncer, particularmente carcinomas, en particular cáncer de pulmón.New treatments and therapies are still needed to treat cancer. International patent application WO 2011/121418 A1 discloses a group of 4-aminopyrimidine derivatives as antagonists of A2a receptors and their use in the treatment of conditions or diseases capable of improvement after antagonism of said adeosin receptors. Although the treatment of cancer is not specifically mentioned in WO 2011/121418 A1, the inventors have investigated the efficacy of the compounds described in WO 2011/121418 A1 in the treatment of cancer and have unexpectedly discovered that not all the A2A antagonists covered by the claims of WO 2011/121418 A1 are effective in the treatment of cancer, particularly carcinomas, in particular lung cancer.

Para los inventores de la presente invención ha resultado sorprendente descubrir recientemente que la 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I)It has been surprising to the inventors of the present invention to recently discover that the 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I)

tiene una eficacia significativamente mayor para el tratamiento del cáncer, particularmente carcinomas, más específicamente cáncer de pulmón, y más específicamente cáncer de pulmón no microcítico, en comparación con otros antagonistas del receptor A2a de adenosina divulgados en dicha solicitud de patente WO 2011/121418 A1. Además, el compuesto de fómula (I) ha demostrado un efecto sinérgico con otros agentes inmunoterapéuticos para estiumar el sistema inmunitario para el tratamiento del cáncer.it has significantly greater efficacy for the treatment of cancer, particularly carcinomas, more specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer, compared to other adenosine A2a receptor antagonists disclosed in said patent application WO 2011/121418 A1 . Furthermore, the formula compound (I) has shown a synergistic effect with other immunotherapeutic agents to stimulate the immune system for the treatment of cancer.

En un aspecto, la presente invención proporciona 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales de estas para su uso en el tratamiento del cáncer, particularmente carcinomas, más específicamente cáncer de pulmón, y más específicamente cáncer de pulmón no microcítico. La 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina tiene la capacidad de estimular el sistema inmunitario y de bloquear uno de los mecanismos de evasión utilizados por los tumores. Otra ventaja la proporciona el perfil de baja toxicidad de dicho compuesto, que ya se ha estudiado en diferentes modelos en animales en comparación con la quimioterapia clásica y con otros antagonistas del receptor de adenosina conocidos en la técnica. Otro punto diferencial es la posibilidad de administrarlo por vía oral.In one aspect, the present invention provides 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, and co-crystals thereof for use in cancer treatment, particularly carcinomas, more specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer. 5-Bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine has the ability to stimulate the immune system and block one of the evasion mechanisms used by tumors. Another advantage is provided by the low toxicity profile of said compound, which has already been studied in different animal models compared to classical chemotherapy and to other adenosine receptor antagonists known in the art. Another differential point is the possibility of administering it orally.

La presente invención se refiere a 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina, sus sales farmacéuticamente aceptables y cocristales de estas, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a combinaciones de dicho compuesto con uno o más agentes inmunoterapéuticos útiles en el tratramiento del cáncer, para su uso en el tratamiento del cáncer, particularmente para su uso en el tratamiento de carcinomas, específicamente para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón, y de manera más específica para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico.The present invention relates to 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine, their pharmaceutically acceptable salts and co-crystals thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and to combinations of said compound with one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer, for use in the treatment of cancer, particularly for use in the treatment of carcinomas, specifically for use in the treatment of lung cancer, and more specific for use in the treatment of non-small cell lung cancer.

En otra realización, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la definición de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este o cocristales de estos, y uno o más agentes inmunoterápicamente activos tal como se define en las reivindicaciones.In another embodiment, the invention provides a combination, in particular a pharmaceutical combination, comprising a therapeutically effective amount of the compound according to the definition of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or co-crystals thereof, and one or plus immunotherapeutically active agents as defined in the claims.

En otro aspecto, la presente divulgación también se refiere al uso de una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este o cocristales de estos, y uno o más agentes inmunoterápicamente activos, para la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer.In another aspect, the present disclosure also relates to the use of a pharmaceutical combination, comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or co-crystals thereof, and one or more immunotherapeutically active agents. , for the development of a medicine to treat cancer.

También se divulgan kits, por ejemplo, kits terapéuticos, que incluyen el agente inmunoterapéutico y el compuesto de Fórmula (I), e instrucciones de uso. Kits are also disclosed, eg, therapeutic kits, including the immunotherapeutic agent and the compound of Formula (I), and instructions for use.

En una realización, una combinación descrita en la presente incluye como agente inmunoterapéutico, un inhibidor de PD-1. En algunas realizaciones, la combinación se utiliza para tratar un cáncer, por ejemplo, un cáncer descrito en la presente, por ejemplo, un tumor sólido o una neoplasia maligna hematológica.In one embodiment, a combination described herein includes as an immunotherapeutic agent, a PD-1 inhibitor. In some embodiments, the combination is used to treat a cancer, eg, a cancer described herein, eg, a solid tumor or hematologic malignancy.

En un aspecto de la realización, el inhibidor de PD-1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-1 que se selecciona entre Nivolumab, Pembrolizumab y Pidilizumab.In one aspect of the embodiment, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody molecule that is selected from Nivolumab, Pembrolizumab, and Pidilizumab.

En otro aspecto de la realización anterior, el inhibidor de PD-1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-1 que se divulga en el documento US 2015/0210769, publicado el 30 de julio de 2015, titulado "Antibody Molecules to ^{p D - 1}and Uses Thereof".In another aspect of the above embodiment, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody molecule that is disclosed in US 2015/0210769, published July 30, 2015, titled "Antibody Molecules to ^{p D - 1} and Uses Thereof ".

En otra realización más, una combinación descrita en la presente incluye como agente inmunoterapéutico, un inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, la combinación se utiliza para tratar un cáncer, por ejemplo, un cáncer descrito en la presente, por ejemplo, un tumor sólido o una neoplasia maligna hematológica.In yet another embodiment, a combination described herein includes as an immunotherapeutic agent, a PD-L1 inhibitor. In some embodiments, the combination is used to treat a cancer, eg, a cancer described herein, eg, a solid tumor or hematologic malignancy.

En un aspecto de la realización anterior, el inhibidor de PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1 seleccionado entre YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C y MDX-1105.In one aspect of the above embodiment, the PD-L1 inhibitor is an anti-PD-L1 antibody selected from YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, and MDX-1105.

En otro aspecto de la realización anterior, el inhibidor de PD-L1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-L1 divulgada en el documento US 2016/0108123, presentado el 13 de octubre de 2015, titulado "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof".In another aspect of the above embodiment, the PD-L1 inhibitor is an anti-PD-L1 antibody molecule disclosed in US 2016/0108123, filed on October 13, 2015, entitled "Antibody Molecules to PD-L1 and Use Thereof. "

Descripción de las figurasDescription of the figures

- La Figura 1a muestra la actividad antitumoral del Compuesto de fórmula (I) administrado por vía oral en dos modelos de cáncer en ratones singénicos. (se muestra la media de nódulos pulmonares de 9-10 ratones/grupo ± errores estándar; *: P < 0,05 según la prueba de la T de Student).- Figure 1a shows the antitumor activity of the compound of formula (I) administered orally in two cancer models in syngeneic mice. (the mean of lung nodules of 9-10 mice / group ± standard errors is shown; *: P <0.05 according to the Student's t-test).

- Las Figuras 1b y 1c muestran la actividad antitumoral del Compuesto A y Compuesto B administrados por vía oral en dos modelos de cáncer en ratones singénicos. (se muestra la media de nódulos pulmonares de 9-10 ratones/grupo ± errores estándar; *: P < 0,05 según la prueba de la T de Student).- Figures 1b and 1c show the antitumor activity of Compound A and Compound B administered orally in two cancer models in syngeneic mice. (the mean of lung nodules of 9-10 mice / group ± standard errors is shown; *: P <0.05 according to the Student's t-test).

- La Figura 2 muestra la capacidad de la combinación del compuesto de fórmula (I) y del anticuerpo anti-PD-L1 para aumentar de manera significativa la secreción de interferón gamma de células tumorales de pulmón no estimuladas. - La Figura 3 muestra que la secreción de interferón gamma de células tumorales de pulmón estimuladas con IL-2 se puede aumentar de manera significativa mediante el tratamiento con el compuesto de fórmula (I). El efecto es más pronunciado cuando las células se tratan con la combinación del compuesto de fórmula (I) y el anticuerpo anti-PD-1. - Las Figuras 4-7 muestran que ni el tratamiento de células tumorales estimuladas con IL-2 con el compuesto A o el compuesto B, ni con la combinación correspondiente de los compuestos A o B con anticuerpos anti-PD-L1 o anti-PD-1 es capaz de incrementar la cantidad de interferón gamma producido.- Figure 2 shows the ability of the combination of the compound of formula (I) and the anti-PD-L1 antibody to significantly increase the secretion of interferon gamma from unstimulated lung tumor cells. - Figure 3 shows that the secretion of interferon gamma from IL-2 stimulated lung tumor cells can be significantly increased by treatment with the compound of formula (I). The effect is most pronounced when cells are treated with the combination of the compound of formula (I) and the anti-PD-1 antibody. - Figures 4-7 show that neither treatment of IL-2 stimulated tumor cells with compound A or compound B, nor with the corresponding combination of compounds A or B with anti-PD-L1 or anti-PD antibodies -1 is capable of increasing the amount of interferon gamma produced.

- Las Figuras 8a - 8g muestran los resultados relacionados con la secreción de diferentes interleucinas (IL-5, IL-17, IL-1b, IL-13, IL-10, TNFa and MIP 1b) en el medio, debido a la estimulación con el compuesto de fórmula (I).- Figures 8a - 8g show the results related to the secretion of different interleukins (IL-5, IL-17, IL-1b, IL-13, IL-10, TNFa and MIP 1b) in the medium, due to stimulation with the compound of formula (I).

- La Figura 9 presenta el análisis estructural de los clones BAP049 humanizados (a, b, c, d y e representan diversos tipos de secuencias de la región de armazón). También se muestran las concentraciones de los mAB en las muestras.- Figure 9 presents the structural analysis of humanized BAP049 clones (a, b, c, d and e representing various types of framework region sequences). The concentrations of the mABs in the samples are also shown.

- La Figura 10 presenta la clasificación de clones BAP049 humanizados en función de los datos FACS, de unión competitiva y del análisis estructural. También se muestran las concentraciones de los mAB en las muestras.- Figure 10 presents the classification of humanized BAP049 clones based on FACS data, competitive binding and structural analysis. The concentrations of the mABs in the samples are also shown.

Se utilizan las siguientes abreviaturas en las leyendas de las Figuras 2-8:The following abbreviations are used in the legends in Figures 2-8:

Tu = Células tumorales de pulmón (sin tratamiento); IFNg = Interferón gamma; IL1b = Interleucina-1b; IL13 = Interleucina-13; IL10 = Interleucina-10; IL5 = Interleucina-5; IL17 = Interleucina-17; TNFa = Factor de necrosis tumoral alfa; MIP1b = Proteína inflamatoria de macrófagos 1 beta.Tu = Lung tumor cells (without treatment); IFNg = Interferon gamma; IL1b = Interleukin-1b; IL13 = Interleukin-13; IL10 = Interleukin-10; IL5 = Interleukin-5; IL17 = Interleukin-17; TNFa = tumor necrosis factor alpha; MIP1b = 1 beta macrophage inflammatory protein.

Anti-PD-L1 = anticuerpo monoclonal humano contra el receptor PD-L1 100 |jg de Grado Funcional Purificado adquirido de eBioscience, n.° 16-5983-82.Anti-PD-L1 = Human monoclonal antibody against Purified Functional Grade 100 | jg PD-L1 receptor purchased from eBioscience, # 16-5983-82.

Anti-PD-1 = anticuerpo monoclonal humano contra el receptor PD-1 100 jg de Grado Funcional Purificado adquirido de eBioscience, n.° 16-9989-82. Anti-PD-1 = Human monoclonal antibody against Purified Functional Grade 100 jg PD-1 receptor purchased from eBioscience, # 16-9989-82.

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

En un aspecto, la presente invención se refiere a 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazoM-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I)In one aspect, the present invention relates to 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazoM-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I)

sus sales farmacéuticamente aceptables o cocristales de estas para su uso en el tratamiento del cáncer, particularmente carcinomas, específicamente cáncer de pulmón y más específicamente cáncer de pulmón no microcítico.their pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof for use in the treatment of cancer, particularly carcinomas, specifically lung cancer and more specifically non-small cell lung cancer.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o cocristales de estas para su uso en el tratamiento del cáncer, particularmente carcinomas, más específicamente cáncer de pulmón, y más específicamente cáncer de pulmón no microcítico.In another aspect, the present invention relates to 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof for their use in the treatment of cancer, particularly carcinomas, more specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o cocristales de estas para su uso en el tratamiento del cáncer, particularmente carcinomas, específicamente cáncer de pulmón, y más específicamente cáncer de pulmón no microcítico.In yet another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or co-crystals thereof for use in the treatment of cancer, particularly carcinomas, specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o cocristales de estas para su uso como un medicamento para tratar el cáncer, particularmente carcinomas, específicamente cáncer de pulmón, y más específicamente cáncer de pulmón no microcítico.In yet another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or co-crystals of these for use as a drug to treat cancer, particularly carcinomas, specifically lung cancer, and more specifically non-small cell lung cancer.

En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o cocristales de estas y uno o más agentes inmunoterapéuticos útiles en el tratamiento del cáncer, tal como se define en la reivindicaciones.In yet another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical combination comprising 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals of these and one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer, as defined in the claims.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a una combinación tal como se describe en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento del cáncer, particularmente carcinomas, específicamente cáncer de pulmón y más específicamente cáncer de pulmón no microcítico.In yet another aspect, the present invention relates to a combination as described in the claims for use in the treatment of cancer, particularly carcinomas, specifically lung cancer and more specifically non-small cell lung cancer.

En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o cocristales de estas y uno o más agentes inmunoterapéuticos útiles en el tratamiento del cáncer, para su uso como un medicamento para tratar el cáncer.In yet another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical combination comprising 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals of these and one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer, for use as a medicine to treat cancer.

En otro aspecto más de la presente invención se hace referencia al tratamiento del cáncer, particularmente carcinomas, específicamente cáncer de pulmón y más específicamente cáncer de pulmón no microcítico, mediante la administración de:In yet another aspect of the present invention, reference is made to the treatment of cancer, particularly carcinomas, specifically lung cancer and more specifically non-small cell lung cancer, by administering:

- Un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o cocristales de estos, o- A compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof, or

- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o cocristales de estos, o- A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof, or

- Un producto combinado que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristales de estos.- A combined product comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystals thereof.

En una realización preferida, la 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I), su sal farmacéuticamente aceptable o cocristales de estas, las combinaciones que comprenden dichos compuestos y uno o más agentes inmunoterapéuticos útiles en el tratamiento del cáncer y las composiciones farmacéuticas se comprenden dichos compuestos se utilizan en el tratamiento del cáncer de pulmón, más preferentemente cáncer de pulmón no microcítico In a preferred embodiment, the 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or co-crystals thereof, the combinations comprising said compounds and one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer and the pharmaceutical compositions are comprised such compounds are used in the treatment of lung cancer, more preferably non-small cell lung cancer

En una realización preferida de la presente invención, el producto combinado que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de estos es para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón, específicamente cáncer de pulmón no microcítico. En una realización más preferida de la presente invención, el producto combinado que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de estos y un anticuerpo anti-PD-L1, tal como MPDL3280A, MEDI4736, MDX-1105 o un anticuerpo anti-PD-L1 descrito en el documento US 2016/0108123-A1, es para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón, específicamente cáncer de pulmón no microcítico.In a preferred embodiment of the present invention, the combined product comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof is for use in the treatment of lung cancer, specifically non-small cell lung cancer. In a more preferred embodiment of the present invention, the product combination comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and an anti-PD-L1 antibody, such as MPDL3280A, MEDI4736, MDX-1105 or an anti-PD-L1 antibody described in US document 2016/0108123-A1, is for use in the treatment of lung cancer, specifically non-small cell lung cancer.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el producto combinado que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de estos y un anticuerpo anti-PD-1, tal como MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224 o una molécula de anticuerpo anti-PD-1 tal como se describe en el documento WO2015/112900, es para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón, específicamente cáncer de pulmón no microcítico.According to another embodiment of the present invention, the combined product comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and an anti-PD-1 antibody, such as MDX-1106, MK3475, CT- 011, AMP-224, or an anti-PD-1 antibody molecule as described in WO2015 / 112900, is for use in the treatment of lung cancer, specifically non-small cell lung cancer.

La presente invención se puede emplear en referencia a un sujeto humano o animal, más preferentemente un mamífero, más preferentemente un sujeto humano.The present invention can be used with reference to a human or animal subject, more preferably a mammal, more preferably a human subject.

DefinicionesDefinitions

Tal como se utiliza en el presente documento, el término «cáncer» se utiliza para designar un grupo de enfermedades que conllevan un crecimiento celular anómalo con la posibilidad de invadir otras partes del cuerpo o extenderse a estas. Los cánceres se clasifican según el tipo de células a las que se asemejan las células tumorales y de las que, por lo tanto, se supone que son el origen del tumor. Estos tipos incluyen el carcinoma, sarcoma, linfoma y leucemia, tumor de células germinales y blastoma.As used herein, the term "cancer" is used to designate a group of diseases that lead to abnormal cell growth with the possibility of invading or spreading to other parts of the body. Cancers are classified according to the type of cells that tumor cells resemble and are therefore supposed to be the origin of the tumor. These types include carcinoma, sarcoma, lymphoma and leukemia, germ cell tumor, and blastoma.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término «carcinoma» se utiliza para designar cánceres derivados de células epiteliales. Este grupo incluye muchos de los cánceres más habituales, especialmente en personas de edad avanzada e incluye casi todos los que se desarrollan en la mama, próstata, pulmón, páncreas y colon.As used herein, the term "carcinoma" is used to designate epithelial cell-derived cancers. This group includes many of the most common cancers, especially in the elderly, and includes almost all those that develop in the breast, prostate, lung, pancreas, and colon.

Por ejemplo, el término «cáncer» incluye, sin carácter limitante, un tumor sólido, un cáncer hematológico (por ejemplo, leucemia, linfoma, mieloma, por ejemplo, mieloma múltiple) y una lesión metastásica. En una realización, el cáncer es un tumor sólido. Los ejemplos de tumores sólidos incluyen neoplasias malignas, por ejemplo, sarcomas y carcinomas, por ejemplo, adenocarcinomas de los diversos sistemas de órganos, tales como aquellos que afectan al pulmón, mama, ovario, linfoide, gastrointestinal (por ejemplo, de colon), anal, genitales y del tracto genitourinario (por ejemplo, renal, urotelial, de células de la vejiga, de próstata), de faringe, del SNC (por ejemplo, de cerebro, neural o de células gliales), de cabeza y cuello, de piel (por ejemplo, melanoma) y de páncreas, así como también adenocarcinomas que incluyen neoplasias malignas tales como cánceres de colon, cáncer rectal, carcinoma de células renales, cáncer de hígado, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer del intestino delgado y cáncer de esófago. El cáncer puede estar en una etapa temprana, intermedia, tardía o ser cáncer metastásico.For example, the term "cancer" includes, without limitation, a solid tumor, a hematologic cancer (eg, leukemia, lymphoma, myeloma, eg, multiple myeloma) and metastatic injury. In one embodiment, the cancer is a solid tumor. Examples of solid tumors include malignant neoplasms, eg, sarcomas and carcinomas, eg, adenocarcinomas of the various organ systems, such as those affecting the lung, breast, ovary, lymphoid, gastrointestinal (eg, colon), anal, genital, and genitourinary tract (eg, renal, urothelial, bladder cell, prostate), pharynx, CNS (eg, brain, neural, or glial cell), head and neck, skin (eg melanoma) and pancreas, as well as adenocarcinomas including malignant neoplasms such as colon cancers, rectal cancer, renal cell carcinoma, liver cancer, non-small cell lung cancer, cancer of the small intestine and cancer of the esophagus. Cancer can be early, intermediate, late, or metastatic cancer.

En una realización, el cáncer se elige entre un cáncer de pulmón (por ejemplo, un cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) (por ejemplo, un NSCLC con histología escamosa y/o no escamosa, o un adenocarcinoma de NSCLC)), un melanoma (por ejemplo, un melanoma avanzado), un cáncer renal (por ejemplo, un carcinoma de células renales), un cáncer de hígado, un mieloma (por ejemplo, un mieloma múltiple), un cáncer de próstata, un cáncer de mama (por ejemplo, un cáncer de mama que no expresa uno, dos o ninguno de: receptor de estrógeno, receptor de progesterona o Her2/neu, por ejemplo, un cáncer de mama triple negativo), un cáncer colorrectal, un cáncer pancreático, un cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés), cáncer anal, cáncer gastroesofágico, cáncer de tiroides, cáncer cervicouterino, una enfermedad linfoproliferativa (por ejemplo, una enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante) o un cáncer hematológico, linfoma de linfocitos T, linfoma de linfocitos B, un linfoma no hogdkininano, o una leucemia (por ejemplo, una leucemia mieloide o una leucemia linfoide). In one embodiment, the cancer is chosen from a lung cancer (eg, a non-small cell lung cancer (NSCLC) (eg, an NSCLC with squamous and / or non-squamous histology, or an adenocarcinoma of NSCLC)), a melanoma (for example, advanced melanoma), kidney cancer (for example, renal cell carcinoma), liver cancer, myeloma (for example, multiple myeloma), prostate cancer, breast cancer ( for example, a breast cancer that does not express one, two, or none of: estrogen receptor, progesterone receptor, or Her2 / neu, for example, triple negative breast cancer), colorectal cancer, pancreatic cancer, cancer head and neck (for example, squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC), anal cancer, gastroesophageal cancer, thyroid cancer, cervical cancer, a lymphoproliferative disease (for example, a posterior lymphoproliferative disease to a transplant) or a haematous cancer logic, T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, non-hogdkinin lymphoma, or leukemia (for example, myeloid leukemia or lymphoid leukemia).

En otra realización, el cáncer puede ser, por ejemplo, un cáncer descrito en la presente, tal como cáncer de pulmón (escamoso), cáncer de pulmón (adenocarcinoma) cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervicouterino (escamoso), cáncer de estómago, cáncer de tiroides, melanoma, cáncer nasofaríngeo (por ejemplo, carcinoma nasofaríngeo recurrente local o metastásico diferenciado o no diferenciado) o cáncer de mama.In another embodiment, the cancer may be, for example, a cancer described herein, such as lung cancer (squamous), lung cancer (adenocarcinoma) head and neck cancer, cervical cancer (squamous), stomach cancer, thyroid cancer, melanoma, nasopharyngeal cancer (eg, differentiated or undifferentiated local recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma) or breast cancer.

En otra realización, el cáncer se elige entre un carcinoma (por ejemplo, carcinoma avanzado o metastásico), melanoma o un carcinoma de pulmón, por ejemplo, un carcinoma de pulmón no microcítico.In another embodiment, the cancer is chosen from a carcinoma (eg, advanced or metastatic carcinoma), melanoma, or a lung carcinoma, eg, a non-small cell lung carcinoma.

En una realización, el cáncer es un cáncer de pulmón, por ejemplo, un cáncer de pulmón no microcítico o cáncer de pulmón microcítico.In one embodiment, the cancer is a lung cancer, for example, a non-small cell lung cancer or a small cell lung cancer.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «cáncer de pulmón» (también conocido como carcinoma del pulmón o carcinoma pulmonar) se utiliza para designar tumores pulmonares malignos caracterizados por un crecimiento celular descontrolado en los tejidos del pulmón.As used herein, the term "lung cancer" (also known as carcinoma of the lung or lung carcinoma) is used to designate malignant lung tumors characterized by uncontrolled cell growth in lung tissues.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «carcinoma pulmonar no microcítico» (NSCLC) se utiliza para designar a cualquier tipo de cáncer de pulmón que no es el carcinoma de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés). As used herein, the term "non-small cell lung carcinoma" (NSCLC) is used to designate any type of lung cancer other than small cell lung carcinoma (SCLC).

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «tratamiento inmunoterapéutico» se refiere a una clase amplia de terapias designadas para suscitar la destrucción mediada por el sistema inmunitario de las células tumorales. En dichas terapias se utilizan agentes inmunoterapéutico.As used herein, the term "immunotherapeutic treatment" refers to a broad class of therapies designed to elicit immune-mediated destruction of tumor cells. Immunotherapeutic agents are used in such therapies.

Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «agentes inmunoterapéuticos» se refiere a compuestos útiles para llevar a cabo el tratamiento inmunoterapéutico del cáncer, tales como un agente seleccionado a partir del grupo constituido por anticuerpos anti-CTLA4, tales como Ipilimumab y Tremelimumab, anticuerpos anti-PD-1 tales como MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224 o una molécula de anticuerpo anti-PD-1 tal como se describe en el documento WO2015/112900; y anticuerpos anti-PD-L1 tales como MEDI4736, MDX-1105 o un anticuerpo anti-PD-L1 descrito en el documento US 2016/0108123.As used herein, the term "immunotherapeutic agents" refers to compounds useful for carrying out immunotherapeutic treatment of cancer, such as an agent selected from the group consisting of anti-CTLA4 antibodies, such as Ipilimumab and Tremelimumab, anti-PD-1 antibodies such as MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224, or an anti-PD-1 antibody molecule as described in WO2015 / 112900; and anti-PD-L1 antibodies such as MEDI4736, MDX-1105 or an anti-PD-L1 antibody described in US 2016/0108123.

Tal como se utiliza en la presente, la expresión «muerte programada 1» o «PD-1» (por su siglas en inglés) incluye isoformas de mamífero, por ejemplo, PD-1 humana, homólogos de especie de PD-1 humana y análogos que comprenden al menos un epítopo común con PD-1. La secuencia de aminoácidos de PD-1, por ejemplo, PD-1 humana, se conoce en la técnica, por ejemplo, Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87. As used herein, the term "programmed death 1" or "PD-1" includes mammalian isoforms, eg, human PD-1, species homologs of human PD-1, and analogs comprising at least one common epitope with PD-1. The amino acid sequence of PD-1, eg, human PD-1, is known in the art, eg, Shinohara T et al. (1994) Genomics 23 (3): 704-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197 (1-2): 177-87.

Tal como se utiliza en la presente, la expresión «ligando de muerte programada 1» o «PD-L1» (por su siglas en inglés) incluye isoformas de mamífero, por ejemplo, PD-L1 humana, homólogos de especie de PD-1 humana y análogos que comprenden al menos un epítopo común con PD-L1. La secuencia de aminoácidos de PD-L1, por ejemplo, PD-1 humana, se conoce en la técnica, por ejemplo, Dong et al. (1999) Nat Med. 5(12):1365-9; Freeman et al. (2000) J Exp Med. As used herein, the term "programmed death ligand 1" or "PD-L1" includes mammalian isoforms, eg human PD-L1, species homologs of PD-1 human and analogs comprising at least one common epitope with PD-L1. The amino acid sequence of PD-L1, eg, human PD-1, is known in the art, eg, Dong et al. (1999) Nat Med. 5 (12): 1365-9; Freeman et al. (2000) J Exp Med.

192(7):1027-34).192 (7): 1027-34).

Tal como se utiliza en la presente, el término «cocristales» se utiliza para designar materiales cristalinos compuestos de dos o más moléculas en la misma red cristalina, más particularmente cocristales formados por una molécula de 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina de fórmula (I), su sal farmacéuticamente aceptable y un ácido mono-, di- o tricarboxílico farmacéuticamente aceptable tal como el mandélico, benzoico, acético, 1-hidroxi-2-naftoico, piroglutámico, benzoico, fórmico, hipúrico, láctico, propiónico, glucuronico, pirúvico, sórbico, butírico, valérico, caproico, caprílico, glicólico, salicílico, fumárico, maleico, málico, oxálico, succínico, tartárico, malónico, glucónico, glutárico, adípico, pimélico, glutámico, mesacónico, citracónico, itacónico, múcico, ftálico, oxalacético, aspártico, glutámico, acetoacético, levulínico, cítrico, isocítrico, aconítico, propano-1,2,3-tricarboxílico, más preferentemente un ácido dicarboxílico farmacéuticamente aceptable tal como los ácidos fumárico, maleico, málico, oxálico, succínico, tartárico, malónico, glucónico, glutárico, adípico, pimélico, glutámico, mesacónico, citracónico, itacónico, múcico, ftálico, oxalacético, aspártico, glutámico, acetoacético y levulínico, y más específicamente con los ácidos succínico, fumárico y ftálico.As used herein, the term "co-crystals" is used to designate crystalline materials composed of two or more molecules in the same crystal lattice, more particularly co-crystals consisting of a 5-bromo-2,6-di- molecule ( 1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable mono-, di- or tricarboxylic acid such as mandelic, benzoic, acetic, 1-hydroxy-2- naphthoic, pyroglutamic, benzoic, formic, hippuric, lactic, propionic, glucuronic, pyruvic, sorbic, butyric, valeric, caproic, caprylic, glycolic, salicylic, fumaric, maleic, malic, oxalic, succinic, tartaric, malonic, gluconic adipic, pyelic, glutamic, mesaconic, citraconic, itaconic, mucic, phthalic, oxalacetic, aspartic, glutamic, acetoacetic, levulinic, citric, isocytric, aconitic, propane-1,2,3-tricarboxylic acid, most preferably a pharmaceutically acceptable dicarboxylic acid such how fumaric, maleic, malic, oxalic, succinic, tartaric, malonic, gluconic, glutaric, adipic, pyelic, glutamic, mesaconic, citraconic, itaconic, mucic, phthalic, oxalacetic, aspartic, glutamic, acetoacetic and levulin acids succinic, fumaric and phthalic acids.

Tal como se utilizan en la presente, los términos «sal» o «sales» se refieren a una sal de adición de ácido o base de un compuesto de la invención. El término «sales» incluye en particular «sales farmacéuticamente aceptables». La expresión «sales farmacéuticamente aceptables» se refiere a sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que habitualmente no son indeseadas desde un punto de vista biológico o de otra forma. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.As used herein, the terms "salt" or "salts" refer to an acid or base addition salt of a compound of the invention. The term "salts" includes in particular "pharmaceutically acceptable salts". The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds of this invention and that are not usually biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming salts of acids and / or bases by virtue of the presence of amino and / or carboxyl groups or groups similar to these.

Se pueden formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ejemplos de ácido inorgánico incluyen el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen los hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Examples of inorganic acid include hydrochloric, sulfuric, phosphoric, diphosphoric, hydrobromic, hydroiodic and nitric acid and examples of organic acids include citric, fumaric, maleic, malic, mandelic, ascorbic, oxalic, succinic, tartaric, benzoic, acetic acid , methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic or p-toluenesulfonic. Pharmaceutically acceptable bases include alkali metal hydroxides (eg, potassium sodium), alkaline earth metals (eg, calcium or magnesium), and organic bases, eg, alkylamines, arylalkylamines, and heterocyclic amines.

Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son los compuestos de amonio cuaternario donde se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y ptoluenosulfonato. X- es preferentemente un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferentemente, X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.Other preferred salts according to the invention are quaternary ammonium compounds where an equivalent of an anion (X-) is associated with the positive charge of the N atom. X- can be an anion of various mineral acids such as, for example, chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, phosphate or an anion of an organic acid such as, for example, acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, trifluoroacetate, methanesulfonate and ptoluenesulfonate. X- is preferably an anion selected from chloride, bromide, iodide, sulfate, nitrate, acetate, maleate, oxalate, succinate or trifluoroacetate. More preferably, X- is chloride, bromide, trifluoroacetate, or methanesulfonate.

Tal como se utiliza en la presente, el término «combinación» se refiere a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria o a una administración combinada donde un compuesto de Fórmula I y un componente de la combinación (es decir, un agente inmunoterapéutico) se pueden administrar de manera independiente a la vez o por separado en intervalos de tiempo, especialmente cuando esos intervalos permiten que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico. Los diferentes componentes se pueden empaquetar en un kit o por separado. Uno o los dos componentes (por ejemplo, polvos o líquidos) se pueden reconstituir o diluir hasta una dosis deseada antes de la administración. As used herein, the term "combination" refers to a fixed combination in a unit dosage form or to a combined administration where a compound of Formula I and a component of the combination (ie, an immunotherapeutic agent) can be Administer independently at once or separately at time intervals, especially when those intervals allow the components of the combination to show a cooperative, eg synergistic effect. The different components can be packed in a kit or separately. One or both components (eg, powders or liquids) can be reconstituted or diluted to a desired dose prior to administration.

Los términos «coadministración» o «administración combinada» o similares, tal como se utilizan en la presente, se pretende que abarquen la administración del componente de la combinación seleccionado a un único sujeto que lo necesite (por ejemplo, un paciente), y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o a la vez.The terms "co-administration" or "combined administration" or the like, as used herein, are intended to encompass the administration of the selected combination component to a single subject in need (eg, a patient), and It is intended to include treatment guidelines in which agents are not necessarily administered by the same route of administration or at the same time.

Los términos «combinación farmacéutica» y «producto combinado» se utilizan indistintamente y se refieren a una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria o a una combinación no fija o a un kit de partes para la administración combinada donde dos o más agentes terapéuticos se pueden administrar de manera independiente a la vez o por separado en intervalos de tiempo, especialmente cuando esos intervalos permiten que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico. La expresión «combinación fija» significa que el compuesto de Fórmula I y un componente de la combinación (es decir, un agente inmunoterapéutico) se administran ambos a un paciente de forma simultánea en forma de una única entidad o dosificación. La expresión «combinación no fija» significa que el compuesto de Fórmula I y un componente de la combinación (es decir, el agente inmunoterapéutico), se administran ambos a un paciente como entidades separadas ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, por ejemplo, la administración de tres o más agentes terapéuticos. En una realización preferida, la combinación farmacéutica es una combinación no fija. The terms "pharmaceutical combination" and "combination product" are used interchangeably and refer to either a fixed combination in a unit dosage form or a non-fixed combination or kit of parts for combined administration where two or more therapeutic agents can be administered in independently at the same time or separately at time intervals, especially when those intervals allow the components of the combination to show a cooperative, for example, synergistic effect. The term "fixed combination" means that the compound of Formula I and a component of the combination (ie, an immunotherapeutic agent) are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage. The term "non-fixed combination" means that the compound of Formula I and a component of the combination (ie, the immunotherapeutic agent) are both administered to a patient as separate entities either simultaneously, concurrently or sequentially without limits of specific times, where such administration provides therapeutically effective levels of the two compounds in the patient's body. The latter also applies to polytherapy, for example, the administration of three or more therapeutic agents. In a preferred embodiment, the pharmaceutical combination is a non-fixed combination.

La expresión «terapia combinada» se refiere a la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar un cáncer tal como se describe en la presente divulgación. Tal administración engloba la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una proporción fija de los principios activos. De manera alternativa, tal administración engloba la coadministración en envases múltiples o independientes (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos y líquidos) para cada principio activo. Los polvos y/o líquidos se pueden reconstituir o diluir hasta una dosis deseada antes de la administración. Además, tal administración también engloba el uso de cada tipo del agente terapéutico de una manera secuencial, ya sea aproximadamente a la vez o en momentos diferentes. En cada caso, la pauta de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación farmacológica para tratar las afecciones o trastornos descritos en la presente.The term "combination therapy" refers to the administration of two or more therapeutic agents to treat cancer as described in the present disclosure. Such administration encompasses the co-administration of these therapeutic agents in a substantially simultaneous manner, such as in a single capsule that has a fixed proportion of the active ingredients. Alternatively, such administration encompasses co-administration in multiple or separate packages (eg, tablets, capsules, powders, and liquids) for each active ingredient. Powders and / or liquids can be reconstituted or diluted to a desired dose prior to administration. In addition, such administration also encompasses the use of each type of therapeutic agent in a sequential manner, either at approximately the same time or at different times. In each case, the treatment regimen will provide beneficial effects of the pharmacological combination to treat the conditions or disorders described herein.

Tal como se utiliza en la presente, las expresiones «portador farmacéuticamente aceptable» o «vehículo farmacéuticamente aceptable» se utilizan indistintamente e incluyen todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizantes farmacológicos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de estos, tal como serían conocidos por los expertos en la técnica (remítase, por ejemplo, a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Salvo en lo que concierne a cualquier portador convencional que sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.As used herein, the terms "pharmaceutically acceptable carrier" or "pharmaceutically acceptable carrier" are used interchangeably and include each and every solvent, dispersion medium, coating, surfactant, antioxidant, preservative (eg, agent antibacterial, antifungal agents), isotonic agents, absorption retarding agents, salts, preservatives, pharmacological stabilizers, binders, excipients, disintegrating agents, lubricants, sweetening agents, flavoring agents, colorants and the like, and combinations thereof, as would be known from those skilled in the art (refer, for example, to Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Except for any conventional carrier that is incompatible with the active ingredient, its use in therapeutic or pharmaceutical compositions is contemplated.

La expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto de la presente invención (compuesto de Fórmula I) se refiere a una cantidad del compuesto de Fórmula I que suscitará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteica, o mejorará los síntomas, aliviará afecciones, retrasará o demorará el avance de la enfermedad o prevendrá una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de Fórmula I que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por el receptor A2a, o (ii) asociada con la actividad del receptor A2a, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anómala) del receptor A2a; o (2) reducir o inhibir la actividad del receptor A2a. En otra realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de Fórmula I que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad del receptor A2a; o reducir o inhibir al menos parcialmente la expresión del receptor A2a.The term "a therapeutically effective amount" of a compound of the present invention (compound of Formula I) refers to an amount of the compound of Formula I that will elicit a subject's biological or medical response, eg, reduction or inhibition of an enzymatic or protein activity, or will improve symptoms, alleviate conditions, delay or delay the progression of the disease or prevent a disease, etc. In a non-limiting embodiment, the term "a therapeutically effective amount" refers to the amount of the compound of Formula I that, when administered to a subject, is effective in (1) alleviating, inhibiting, preventing and / or improving at least partially a condition, or a disorder or disease (i) mediated by the A2a receptor, or (ii) associated with the activity of the A2a receptor, or (iii) characterized by the (normal or abnormal) activity of the A2a receptor; or (2) reduce or inhibit A2a receptor activity. In another non-limiting embodiment, the term "a therapeutically effective amount" refers to the amount of the compound of Formula I that, when administered to a cell, or a tissue, or a non-cellular biological material, or a medium, is effective to reduce or at least partially inhibit A2a receptor activity; or at least partially reduce or inhibit the expression of the A2a receptor.

El término «sujeto», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal. Habitualmente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, primates (por ejemplo, seres humanos, de sexo masculino o femenino), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.The term "subject" as used herein refers to an animal. Usually the animal is a mammal. A subject also refers to, for example, primates (eg, humans, male or female), cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In still other embodiments, the subject is a human being.

Tal como se utiliza en la presente, el término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otra realización, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a mitigar o mejorar al menos un parámetro físico incluidos los que pueden no ser perceptibles por el paciente. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambas. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o avance de la enfermedad o trastorno. As used herein, the term "treating,""treating" or "treating" any disease or disorder refers, in one embodiment, to improving the disease or disorder (ie, slowing down or stopping or reducing the development of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, "treating,""treating," or "treating" refers to mitigating or improving at least one physical parameter including those that may not be noticeable by the patient. In yet another embodiment, "treating,""treating," or "treating" refers to modulating the disease or disorder, either physically, (eg, stabilization of a discernible symptom), physiologically, (eg, stabilization. of a physical parameter) or both. In yet another embodiment, "treating,""treating," or "treating" refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.

Tal como se utiliza en la presente, un sujeto «necesita» un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida de dicho tratamiento.As used herein, a subject "needs" treatment if that subject would benefit from a biological, medical, or quality of life point of view of such treatment.

Terapia combinadaCombination therapy

En una realización, una combinación farmacéutica (o producto combinado) comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de estos, y uno o más agentes inmunoterapéuticos seleccionados a partir del grupo constituido por anticuerpos anti-CTLA4, tales como Ipilimumab y Tremelimumab, anticuerpos anti-PD-1 tales como MDX-1106 (nivolumab), MK3475 (pembrolizumab), CT-011 (pidilizumab), AMP-224 o una molécula de anticuerpo anti-PD-1 tal como se describe en el documento WO2015/112900 (US2015/0210769); y anticuerpos anti-PD-L1 tales como MPDL3280A, MEDI4736 y MDX-1105 o moléculas de tipo anticuerpo anti-PD-L1 se divulgan en el documento US 2016/0108123, presentado el 13 de octubre de 2015, titulado "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof".In one embodiment, a pharmaceutical combination (or combined product) comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of anti-CTLA4 antibodies, such as Ipilimumab and Tremelimumab, anti-PD-1 antibodies such as MDX-1106 (nivolumab), MK3475 (pembrolizumab), CT-011 (pidilizumab), AMP-224 or an anti-PD-1 antibody molecule as described in WO2015 / 112900 (US2015 / 0210769); and anti-PD-L1 antibodies such as MPDL3280A, MEDI4736 and MDX-1105 or anti-PD-L1 antibody type molecules are disclosed in US 2016/0108123, filed on October 13, 2015, entitled "Antibody Molecules to PD -L1 and Uses Thereof ".

Los componentes del producto combinado están en la misma formulación o en formulaciones independientes.The components of the combined product are in the same formulation or in independent formulations.

En una realización preferida, el producto combinado comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de estos, y uno o más agentes inmunoterapéuticos útiles en el tratamiento del cáncer, específicamente en el tratamiento inmunoterapéutico del cáncer, y dicho agente se selecciona a partir del grupo constituido por anticuerpos anti-PD-1PD-1 tales como MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224 o una molécula de anticuerpo anti-PD-1 tal como se describe en el documento WO2015/112900 (US2015/0210769); y anticuerpos anti-PD-L1 tales como MPDL3280A, MEDI4736, MDX-1105 o moléculas de tipo anticuerpo anti-PD-L1 se divulgan en el documento US 2016/0108123.In a preferred embodiment, the combined product comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and one or more immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer, specifically in the immunotherapeutic treatment of cancer, and said agent is selected from the group consisting of anti-PD-1PD-1 antibodies such as MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224 or an anti-PD-1 antibody molecule as described in WO2015 / 112900 (US2015 / 0210769); and anti-PD-L1 antibodies such as MPDL3280A, MEDI4736, MDX-1105 or anti-PD-L1 antibody type molecules are disclosed in US 2016/0108123.

Ejemplos de una molécula de anticuerpo anti-PD-L1Examples of an anti-PD-L1 antibody molecule

En una realización, el producto combinado comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de estos, y una molécula de anticuerpo anti-PD-L1 tal como los descritos en la presente.In one embodiment, the combined product comprises a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and an anti-PD-L1 antibody molecule such as those described herein.

Se ha descrito el ligando de la muerte programada 1 (PD-L1) como un ligando para el receptor inmunoinhibidor muerte programada 1 (PD-1). La unión de PD-L1 a PD-1 da lugar a la inhibición de la proliferación de linfocitos y secreción de citocinas mediadas por el receptor de los linfocitos T (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34). Por lo tanto, el bloqueo de PD-L1 puede dar lugar a una mejora de la inmunidad antitumoral.The programmed death 1 ligand (PD-L1) has been described as a ligand for the programmed death 1 immunoinhibitory receptor (PD-1). Binding of PD-L1 to PD-1 results in inhibition of lymphocyte proliferation and T-cell receptor mediated cytokine secretion (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192: 1027-34). Therefore, blocking PD-L1 may lead to an improvement in anti-tumor immunity.

Varios tipos celulares expresan PD-L1. Por ejemplo, se expresa PD-L1 en linfocitos T, células dendríticas (DC, por sus siglas en inglés), linfocitos citolíticos naturales (NK), macrófagos, linfocitos B, monocitos y células del endotelio vascular activados. PD-L1 se expresa en muchos cánceres, incluido el carcinoma de pulmón, ovario y colon y diversos mielomas humanos (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cáncer Res 11:2947-53; Okazaki et al. (2007) Intern. Immun. 19:813-24; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66:3381-5). La expresión de PD-L1 se correlaciona de manera muy marcada con un pronóstico desfavorable en diversos tipos de cáncer incluidos el cáncer de riñón, ovario, vejiga, mama, gástrico y pancreático.Various cell types express PD-L1. For example, PD-L1 is expressed in T lymphocytes, dendritic cells (DC), natural cytolytic lymphocytes (NK), macrophages, B lymphocytes, monocytes, and activated vascular endothelial cells. PD-L1 is expressed in many cancers, including carcinoma of the lung, ovary, and colon and various human myelomas (Iwai et al. (2002) PNAS 99: 12293-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11: 2947 -53; Okazaki et al. (2007) Intern. Immun. 19: 813-24; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66: 3381-5). PD-L1 expression is strongly correlated with an unfavorable prognosis in various cancers including kidney, ovarian, bladder, breast, gastric, and pancreatic cancer.

Muchos linfocitos T infiltrantes de tumores expresan predominantemente PD-1 en comparación con los linfocitos T en tejidos normales y linfocitos T de la sangre periférica. Esto indica que el aumento regulado de PD-1 en los linfocitos T reactivos en tumores puede contribuir a respuestas inmunitarias antitumorales deficientes (Ahmadzadeh et al. (2009) Blood 114:1537-44). Por lo tanto, la señalización de PD-L1 mediada por células tumorales que expresan PD-L1 que interaccionan con linfocitos T que expresan PD-1 puede conllevar la atenuación de la activación de los linfocitos T y la invasión de la supervisión inmunitaria (Sharpe et al. (2002) Nat Rev Immunol. 2:116-26; Keir et al. (2008) Annu Rev Immunol. 26:677-704). El bloqueo de PD-1 puede inhibir la diseminación hematógena de células tumorales poco inmunógenas debido a un mayor reclutamiento de linfocitos T efectores (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144). Many tumor-infiltrating T lymphocytes express predominantly PD-1 compared to T lymphocytes in normal tissues and T lymphocytes from peripheral blood. This indicates that the regulated increase of PD-1 in tumor reactive T lymphocytes may contribute to deficient anti-tumor immune responses (Ahmadzadeh et al. (2009) Blood 114: 1537-44). Thus, PD-L1 signaling mediated by PD-L1-expressing tumor cells that interact with PD-1-expressing T lymphocytes may lead to attenuation of T-cell activation and invasion of immune surveillance (Sharpe et al. al. (2002) Nat Rev Immunol. 2: 116-26; Keir et al. (2008) Annu Rev Immunol. 26: 677-704). PD-1 blockade may inhibit the hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells due to increased recruitment of effector T lymphocytes (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17: 133-144).

Anti-PD-L1 puede potenciar la inmunidad de los linfocitos T, por ejemplo, bloqueando tanto sus interacciones inhibidoras con PD-1 como B7-1. Anti-PD-1 también puede permitir la regulación inmunitaria mediante PD-L2/PD-1. Tanto PD-1 como B7-1 se expresan en los linfocitos T, linfocitos B, DC y macrófagos, lo que proporciona la posibilidad de interacciones bidireccionales entre B7-1 y PD-L1 en estos tipos celulares. PD-L1 en las células no hematopoyéticas puede interaccionar tanto con B7-1 como con PD-1 en los linfocitos T.Anti-PD-L1 can enhance the immunity of T lymphocytes, for example, by blocking both their inhibitory interactions with PD-1 and B7-1. Anti-PD-1 can also allow immune regulation by PD-L2 / PD-1. Both PD-1 and B7-1 are expressed on T lymphocytes, B lymphocytes, DC, and macrophages, providing the possibility of bidirectional interactions between B7-1 and PD-L1 in these cell types. PD-L1 in non-hematopoietic cells can interact with both B7-1 and PD-1 in T lymphocytes.

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 se escoge entre YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C o MDX-1105.In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody molecule is chosen from YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, or MDX-1105.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1 es MSB0010718C. MSB0010718C (también denominado A09-246-2; Merck Serono) es un anticuerpo monoclonal que se une a PD-L1. MSB0010718C y otros anticuerpos anti-PD-L1 humanizados se divulgan en el documento WO2013/079174, y tienen una secuencia divulgada en la presente (o una secuencia sustancialmente idéntica o similar a esta, por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos un 85%, 90%, 95% o más a la secuencia especificada). Las secuencias aminoacídicas de la cadena pesada y ligera de MSB0010718C incluyen al menos las siguientes:In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is MSB0010718C. MSB0010718C (also called A09-246-2; Merck Serono) is a monoclonal antibody that binds to PD-L1. MSB0010718C and other humanized anti-PD-L1 antibodies are disclosed in WO2013 / 079174, and have a sequence disclosed herein (or a sequence substantially identical to or similar to this, eg, a sequence that is at least 85% identical , 90%, 95% or more to the specified sequence). The MSB0010718C heavy and light chain amino acid sequences include at least the following:

Cadena pesada (SEQ ID NO: 24 tal como se divulga en el documento WO2013/079174) Heavy chain (SEQ ID NO: 24 as disclosed in WO2013 / 079174)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG FTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDN SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 245)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASG FTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDN SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 245)

Cadena ligera (SEQ ID NO: 25 tal como se divulga en el documento WO2013/079174) Light chain (SEQ ID NO: 25 as disclosed in WO2013 / 079174)

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSN RPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 246)QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSN RPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 246)

En una realización, el inhibidor de PD-L1 es YW243.55.S70. El anticuerpo YW243.55.S70 es un anti-PD-L1 descrito en el documento WO 2010/077634 (las secuencias de la región variable de la cadena pesada y ligera se muestran en las SEQ ID NOs.20 y 21, respectivamente), y que tiene una secuencia divulgada en este (o una secuencia sustancialmente idéntica o similar a esta, por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos un 85%, 90%, 95% o más a la secuencia especificada). In one embodiment, the PD-L1 inhibitor is YW243.55.S70. The YW243.55.S70 antibody is an anti-PD-L1 described in WO 2010/077634 (the heavy and light chain variable region sequences are shown in SEQ ID NOs.20 and 21, respectively), and having a sequence disclosed in it (or a sequence substantially identical to or similar to this, eg, a sequence at least 85%, 90%, 95% or more identical to the specified sequence).

En una realización, el inhibidor de PD-L1 es MDX-1105. MDX-1105, también conocido como BMS-936559, es un anticuerpo anti-PD-L1 descrito en el documento WO2007/005874, y que tiene una secuencia divulgada en este (o una secuencia sustancialmente idéntica o similar a esta, por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos un 85%, 90%, 95% o más a la secuencia especificada).In one embodiment, the PD-L1 inhibitor is MDX-1105. MDX-1105, also known as BMS-936559, is an anti-PD-L1 antibody described in WO2007 / 005874, and having a sequence disclosed therein (or a sequence substantially identical to or similar to this, eg, a sequence identical at least 85%, 90%, 95% or more to the specified sequence).

En una realización, el inhibidor de PD-L1 es MDPL3280A (Genentech / Roche). MDPL3280A es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 optimizado para Fc humano que se une a PD-L1. MDPL3280A y otros anticuerpos monoclonales humanos contra PD-L1 se divulgan en la Patente de EE. UU. N.°: 7.943.743 y la Publicación de EE.UU. N.°: 20120039906.In one embodiment, the PD-L1 inhibitor is MDPL3280A (Genentech / Roche). MDPL3280A is an IgG1-type monoclonal antibody optimized for human Fc that binds PD-L1. MDPL3280A and other human monoclonal antibodies against PD-L1 are disclosed in US Pat. USA No.: 7,943,743 and US Publication No.: 20120039906.

En otra realización, el inhibidor de PD-L1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-LI divulgada en el documento US 2016/0108123, presentado el 13 de octubre de 2015, titulado "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof".In another embodiment, the PD-L1 inhibitor is an anti-PD-LI antibody molecule disclosed in US 2016/0108123, filed October 13, 2015, titled "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof".

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 incluye al menos uno o dos dominios variables de la cadena pesada (incluye opcionalmente una región constante), al menos uno o dos dominios variables de la cadena ligera (incluye opcionalmente una región constante) o ambos, que comprende la secuencia de aminoácidos de cualquiera de BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clon-K, BAP058-Clon-L, BAP058-Clon-M, BAP058-Clon-N o BAP058-Clon-O; o como se describe en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123, o codificada por la secuencia de nucleótidos en la Tabla 1; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule includes at least one or two heavy chain variable domains (optionally includes a constant region), at least one or two light chain variable domains (optionally includes a constant region ) or both, comprising the amino acid sequence of either BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058 -hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clon-K, BAP058-Clon-L, BAP058-Clon-M, BAP058 -Clon-N or BAP058-Clone-O; or as described in Table 1 of US 2016/0108123, or encoded by the nucleotide sequence in Table 1; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 incluye al menos una, dos o tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de una región variable de la cadena pesada y/o una región variable de la cadena ligera o un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clon-K, BAP058-Clon-L, BAP058-Clon-M, BAP058-Clon-N, or BAP058-Clon-O; o como se describe en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123, o codificada por la secuencia de nucleótidos en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente.In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule includes at least one, two, or three complementarity determining regions (CDRs) of a variable region of the heavy chain and / or a variable region of the light chain or a antibody described herein, for example, an antibody chosen from any of BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09 , BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clon-K, BAP058-Clon-L, BAP058-Clon-M , BAP058-Clone-N, or BAP058-Clone-O; or as described in Table 1 of US 2016/0108123, or encoded by the nucleotide sequence in Table 1 of US 2016/0108123; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 incluye al menos una, dos o tres CDR (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123, o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123. En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o deleciones de aminoácidos, respecto a la secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123, o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 1 del documento 2016/0108123.In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule includes at least one, two, or three CDRs (or collectively all CDRs) of a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence shown in Table 1 of US 2016/0108123, or encoded by a nucleotide sequence shown in Table 1 of US 2016/0108123. In one embodiment, one or more of the CDRs (or collectively all of the CDRs) have one, two, three, four, five, six or more changes, eg, amino acid substitutions or deletions, with respect to the amino acid sequence shown in Table 1 of US 2016/0108123, or encoded by a nucleotide sequence shown in Table 1 of 2016/0108123.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 incluye al menos una, dos o tres CDR (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123, o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 1. En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o deleciones de aminoácidos, respecto a la secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123, o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 1 del documento 2016/0108123. En ciertas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-LI incluye una sustitución en una CDR de la cadena ligera, por ejemplo, una o más sustituciones en una CDR1, CDR2 y/o CDR3 de la cadena ligera. In yet another embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule includes at least one, two, or three CDRs (or collectively all CDRs) of a light chain variable region comprising an amino acid sequence shown in Table 1 of US 2016/0108123, or encoded by a nucleotide sequence shown in Table 1. In one embodiment, one or more of the CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five , six or more changes, eg, amino acid substitutions or deletions, from the amino acid sequence shown in Table 1 of US 2016/0108123, or encoded by a nucleotide sequence shown in Table 1 of document 2016/0108123. In certain embodiments, the anti-PD-LI antibody molecule includes one substitution on a light chain CDR, eg, one or more substitutions on a light chain CDR1, CDR2 and / or CDR3.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 incluye al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis CDR (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de la cadena pesada y ligera que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 1, o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123. En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o deleciones de aminoácidos, respecto a la secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123, o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 1 del documento 2016/0108123.In another embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule includes at least one, two, three, four, five, or six CDRs (or collectively all CDRs) of a variable region of the heavy and light chain comprising a amino acid sequence shown in Table 1, or encoded by a nucleotide sequence shown in Table 1 of US 2016/0108123. In one embodiment, one or more of the CDRs (or collectively all of the CDRs) have one, two, three, four, five, six or more changes, eg, amino acid substitutions or deletions, with respect to the amino acid sequence shown in Table 1 of US 2016/0108123, or encoded by a nucleotide sequence shown in Table 1 of 2016/0108123.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 incluye al menos una, dos o tres CDR o bucles hipervariables de una región variable de la cadena pesada de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clon-K, BAP058-Clon-L, BAP058-Clon-M, BAP058-Clon-N o BAP058-Clon-O, de acuerdo con la definición de Kabat y Chothia (por ejemplo, al menos una, dos o tres CDR o bucles hipervariables de acuerdo con la definición de Kabat y Chothia tal como se exponen en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123); o codificada por la secuencia de nucleótidos de la Tabla 1 del documento US 2016/0108123; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente; o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras) respecto a una, dos o tres CDR o bucles hipervariables de acuerdo con Kabat y/o Chothia que se muestran en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule includes at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops of a variable region of the heavy chain of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from any of BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum11, BAP058-hum11, BAP058-hum11, BAP058-hum11, BAP058-hum11 hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clon-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-O, according with the definition of Kabat and Chothia (for example, at least one, two or three CDRs or hypervariable loops according to the definition of Kabat and Chothia as set out in Table 1 of US 2016/0108123); or encoded by the nucleotide sequence in Table 1 of US 2016/0108123; or a sequence substantially identical (for example at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above; or that have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, for example, conservative substitutions) with respect to one, two or three CDR or hypervariable loops according to Kabat and / or Chothia shown in Table 1 of US 2016/0108123.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 puede incluir la CDR1 de VH de acuerdo con Kabat et al. ((1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5.a Ed. Public Health Service, Institutos Nacionales de la Salud, Bethesda, MD) o el bucle hipervariable 1 de VH de acuerdo con Chothia et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817, o una combinación de estos, por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123. En una realización, la combinación de CDR Kabat y Chothia de CDR1 de VH comprende la secuencia de aminoácidos GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 244) o una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a esta (por ejemplo, que tiene al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras)). La molécula de anticuerpo anti-PD-L1 puede incluir además, por ejemplo, las CDR 2-3 de VH de acuerdo con Kabat et al. y CDR 1-3 de VL de acuerdo con Kabat et al., por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla 1 del documento US 2016/0108123.In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule can include the VH CDR1 according to Kabat et al. ((1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD) or VH hypervariable loop 1 according to Chothia et al. (1992) J. Mol. Biol. 227: 799-817, or a combination of these, for example, as shown in Table 1 of US 2016/0108123. In one embodiment, the combination of CDR Kabat and Chothia of VH CDR1 comprises the amino acid sequence GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 244) or an amino acid sequence substantially identical to this (eg, having at least one amino acid alteration, but no more than two, three, or four alterations (eg, substitutions, deletions, or insertions, eg, conservative substitutions)). The anti-PD-L1 antibody molecule may further include, for example, VH CDRs 2-3 according to Kabat et al. and VL CDR 1-3 according to Kabat et al., for example, as shown in Table 1 of US 2016/0108123.

En una realización preferida, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 para su uso en la invención comprende:In a preferred embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule for use in the invention comprises:

(a) una región variable de la cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 228, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 229, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 227; y una región variable de la cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 233, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 234, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 235;(a) a heavy chain (VH) variable region comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 228, a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227; and a light chain variable region (VL) comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 233, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 234, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO : 235;

(b) una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 225; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 226; y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 227; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 230, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la s Eq ID NO: 231, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 232;(b) a VH comprising an amino acid sequence VHCDR1 of SEQ ID NO: 225; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226; and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 230, a VLCDR2 amino acid sequence of s Eq ID NO: 231, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232;

(c) una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 244, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 229, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 227; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 233, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la s Eq ID NO: 234, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 235; o(c) a VH comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244, a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 229, and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 233, a VLCDR2 amino acid sequence of s Eq ID NO: 234, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 235; or

(d) una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 244; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 226; y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 227; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 230, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la s Eq ID NO: 231, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 232.(d) a VH comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 244; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 226; and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 227; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 230, a VLCDR2 amino acid sequence of s Eq ID NO: 231, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 232.

En un aspecto de la realización anterior, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 para su uso en la invención comprende un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 236 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 239. In one aspect of the foregoing embodiment, the anti-PD-L1 antibody molecule for use in the invention comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 236 and a variable domain of the light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 239.

En un aspecto de la realización anterior, la molécula de anticuerpo anti-PD-LI para su uso en la invención comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 243 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 241.In one aspect of the foregoing embodiment, the anti-PD-LI antibody molecule for use in the invention comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 243 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 241.

Tabla A . Secuencias de aminoácidos y nucleótidos para el mAb anti-PD-L1 humanizado BAP058-hum013. Se muestran las secuencias de aminoácidos y nucleótidos de las CDR de la cadena pesada y ligera, las regiones variables de la cadena Table A Nucleotide and amino acid sequences for the humanized anti-PD-L1 mAb BAP058-hum013. Amino acid and nucleotide sequences of heavy and light chain CDRs, the variable regions of the chain are shown.

G CCAT CCAGTTGACCCAGT CT CCAT CCTCCC CATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT CCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCT TG CAGAAG CCAGGG CAGTCTCC ACAGCTCC ATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCC G GTTC AGTGG CAGTGGATCTGGGAC AG ATT TTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTG AAG AT G CAT ATTACTGT CAG CAGT ATAAC AGCTATCC GTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCA AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTA KPGQSPQLFIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGT LEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRT FIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ LQSG NSQE S VTEQD S K DSTYS LSSTLTLS KAD ACEVTHQGLSSPVTK5FNRGECG CT CCAT CCAT CCAGTTGACCCAGT CCTCCC CATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT CCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCT TG CAGAAG CCAGGG CAGTCTCC ACAGCTCC ATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCC G GTTC AGTGG CAGTGGATCTGGGAC AG ATT AAG TTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTG G AT CAG CAT ATTACTGT CAGT ATAAC AGCTATCC GTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCA AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTA KPGQSPQLFIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGT LEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRT FIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ LQSG VTEQD NSQE S S K DSTYS LSSTLTLS KAD ACEVTHQGLSSPVTK5FNRGEC

G CCAT CCAGTTG ACCCAGT CT CCAT CCTCCC CATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT CCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCT TG CAGAAG CCAGGG CAGTCTCC ACAGCTCC ATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCC G GTTC AGTGG CAGTGGATCTGGGAC AG ATT TTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTG AAG AT G CAT ATTACTGT CAG CAGT ATAAC AGCTATCC GTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCA CG GTGGCTG CACC AT CTGT CTT CAT CTT CCC TGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTC GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGA AGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA GTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG AAG G ACAG CACCTACAGCCTCAGCAG CAC C CTG A G CAA AG CA G A CTAC GAG A A AC ACAAA GCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTG CCAT CCAGTTG ACCCAGT CT CCAT CCTCCC CATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTT CCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCT TG CAGAAG CCAGGG CAGTCTCC ACAGCTCC ATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCC G GTTC AGTGG CAGTGGATCTGGGAC AG ATT TTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTG AAG AT G CAT ATTACTGT CAG CAGT ATAAC AGCTATCC GTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCA CG GTGGCTG CACC AT CTGT CTT CAT CTT CCC TGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTC GTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGA AGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCA GTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGG AAG G ACAG CACCTACAGCCTCAGCAG CAC C CTG AG CAA AG CA GA CTAC GAG AA AC ACAAA GCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCT

GT CAC AAAG AGCTT CAACAG GGG AG AGT GT

GT CAC AAAG AGCTT CAACAG GGG AG AGT GT

Ejemplos de una molécula de anticuerpo anti-PD-1Examples of an anti-PD-1 antibody molecule

En una realización preferida, el producto combinado comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de estos, y una molécula de anticuerpo anti-PD-1 tal como los descritos en la presente.In a preferred embodiment, the combined product comprises a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and an anti-PD-1 antibody molecule such as those described herein.

PD-1 es un miembro de la familia CD28/CTLA-4 expresado, por ejemplo, en linfocitos T CD4⁺y CD8⁺, linfocitos B y T ^{re g s}activados. Regula de manera negativa la señalización y función de los linfocitos T efectores. Se induce PD-1 en los linfocitos T infiltrantes de tumores, y puede dar como resultado un agotamiento o disfunción funcionales (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cáncer 12(4):252-64). PD-1 suministra una señal coinhibidora tras la unión a cualquiera de sus dos ligandos, Ligando de la muerte programada 1 (PD-L1) o Ligando de la muerte programada 2 (PD-L2). PD-L1 se expresa en varios tipos celulares, incluidos linfocitos T, linfocitos citolíticos naturales (NK), macrófagos, células dendríticas (DC), linfocitos B, células epiteliales, células del endotelio vascular, así como también en muchos tipos de tumores. La elevada expresión de PD-L1 en tumores murinos y humanos se ha relacionado con desenlaces clínicos negativos en diversos cánceres (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-L2 se expresa en células dendríticas, macrófagos y algunos tumores. El bloqueo de la ruta de PD-1 ha conseguido validación preclínica y clínica para la inmunoterapia contra el cáncer. Tanto los estudios preclínicos como los clínicos han demostrado que el bloqueo con anti-PD-1 puede restaurar la actividad efectora de los linfocitos T y da como resultado una respuesta antitumoral robusta. Por ejemplo, el bloqueo de la ruta de PD-1 puede restaurar la función agotada/disfuncional de los linfoticos T efectores (por ejemplo, función de proliferación, secreción de IFN-g citolítica) y/o inhibir la función de los linfocitos T ^reg(Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. PD-1 is a member of the CD28 / CTLA-4 family expressed, for example, in CD4 ⁺ and CD8 ⁺ T cells, activated B and T ^{re gs} cells. It negatively regulates the signaling and function of effector T lymphocytes. PD-1 is induced in tumor-infiltrating T lymphocytes, and can result in functional exhaustion or dysfunction (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12 (4): 252-64). PD-1 supplies a co-inhibitory signal upon binding to either of its two ligands, Scheduled Death Ligand 1 (PD-L1) or Scheduled Death Ligand 2 (PD-L2). PD-L1 is expressed in various cell types, including T lymphocytes, natural cytolytic lymphocytes (NK), macrophages, dendritic cells (DC), B lymphocytes, epithelial cells, vascular endothelial cells, as well as many types of tumors. High PD-L1 expression in murine and human tumors has been associated with negative clinical outcomes in various cancers (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26: 677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12 (4): 252-64). PD-L2 is expressed in dendritic cells, macrophages, and some tumors. Blockade of the PD-1 pathway has achieved preclinical and clinical validation for cancer immunotherapy. Both preclinical and clinical studies have shown that blocking with anti-PD-1 can restore effector activity of T lymphocytes and results in a robust antitumor response. For example, blocking the PD-1 pathway can restore depleted / dysfunctional function of effector T lymphatics (eg, proliferation function, cytolytic IFN-g secretion) and / or inhibit T ^reg lymphocyte function. (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol.

26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). El bloqueo de la ruta de PD-1 se puede llevar a cabo con un anticuerpo, un fragmento de unión al antígeno de este, una inmunoadhesina, una proteína de fusión u oligopéptido de PD-1, PD-L1 y/o PD-L2. 26: 677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12 (4): 252-64). Blocking the PD-1 pathway can be accomplished with an antibody, an antigen-binding fragment thereof, an immunoadhesin, a PD-1, PD-L1 and / or PD-L2 oligopeptide or fusion protein. .

En una realización, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 elegido entre Nivolumab, Pembrolizumab o Pidilizumab.In one embodiment, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody chosen from Nivolumab, Pembrolizumab, or Pidilizumab.

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es Nivolumab. Los nombres alternativos para Nivolumab incluyen MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538 o b Ms -936558. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es Nivolumab (Número de registro CAS: 946414-94-4). Nivolumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 totalmente humano que bloquea de manera específica PD-1. Nivolumab (clon 5C4) y otros anticuerpos monoclonales humanos que se unen de manera específica a PD-1 se divulgan en los documentos US 8.008.449 y WO2006/121168. En una realización, el inhibidor de PD-1 es Nivolumab, y tiene una secuencia divulgada en la presente (o una secuencia sustancialmente idéntica o similar a esta, por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos un 85%, 90%, 95% o más a la secuencia especificada).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is Nivolumab. Alternative names for Nivolumab include MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, or b Ms -936558. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is Nivolumab (CAS Registry Number: 946414-94-4). Nivolumab is a fully human IgG4 monoclonal antibody that specifically blocks PD-1. Nivolumab (clone 5C4) and other human monoclonal antibodies that specifically bind PD-1 are disclosed in US 8,008,449 and WO2006 / 121168. In one embodiment, the PD-1 inhibitor is Nivolumab, and has a sequence disclosed herein (or a sequence substantially identical to or similar to this, eg, a sequence that is at least 85%, 90%, 95% identical or more to the specified sequence).

Las secuencias aminoacídicas de la cadena pesada y ligera de Nivolumab son de la siguiente manera:The amino acid sequences of the Nivolumab heavy and light chain are as follows:

Cadena pesada QVQLVESGGGWQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCL VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESK YGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQFNSTYRWSVLTVLFIQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNH YTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 247)Heavy chain QVQLVESGGGWQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFT ISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCL VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESK YGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQFNSTYRWSVLTVLFIQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVS LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNH YTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 247)

Cadena ligeraLight chain

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLT ISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQ WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKFIKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLT ISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQ WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKFIKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ

IS NO: 248)IS NO: 248)

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es Pembrolizumab. Pembrolizumab (también denominado Lambrolizumab, MK-3475, MK03475, SCH-900475 o KEYTRUDA®; Merck) es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 humanizado que se une a PD-1. Pembrolizumab y otros anticuerpos anti-PD-1 humanizados se divulgan en Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, documento US 8.354.509 y documento WO2009/114335. Las secuencias aminoacídicas de la cadena pesada y ligera de Pembrolizumab son de la siguiente manera:In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is Pembrolizumab. Pembrolizumab (also called Lambrolizumab, MK-3475, MK03475, SCH-900475, or KEYTRUDA®; Merck) is a humanized IgG4-type monoclonal antibody that binds PD-1. Pembrolizumab and other humanized anti-PD-1 antibodies are disclosed in Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8,354,509 and WO2009 / 114335. The amino acid sequences of the Pembrolizumab heavy and light chain are as follows:

Cadena pesada (SEQ ID NO: 249) Heavy chain (SEQ ID NO: 249)

QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50

INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100

YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150

DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200

YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250

LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300

RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350

LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400

DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447

Cadena ligera (SEQ ID NO: 250) Light chain (SEQ ID NO: 250)

EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50

LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100

TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150

QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200

THQGLSSPVT KSFNRGEC 218'THQGLSSPVT KSFNRGEC 218 '

En una realización, el inhibidor de PD-1 es Pembrolizumab divulgado, por ejemplo, en los documentos US 8.354.509 y WO 2009/114335, y que tiene una secuencia divulgada en la presente (o una secuencia sustancialmente idéntica o similar a esta, por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos un 85%, 90%, 95% o más a la secuencia especificada).In one embodiment, the PD-1 inhibitor is Pembrolizumab disclosed, for example, in US 8,354,509 and WO 2009/114335, and having a sequence disclosed herein (or a sequence substantially identical to or similar to this, for example, a sequence that is at least 85%, 90%, 95% or more identical to the specified sequence).

En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es Pidilizumab. Pidilizumab (CT-011; Cure Tech) es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1k humanizado que se une a PD-1. Pidilizumab y otros anticuerpos monoclonales anti-PD-1 humanizados se describen en el documento WO2009/101611.In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is Pidilizumab. Pidilizumab (CT-011; Cure Tech) is a humanized IgG1k monoclonal antibody that binds to PD-1. Pidilizumab and other humanized anti-PD-1 monoclonal antibodies are described in WO2009 / 101611.

Otros anticuerpos anti-PD-1 incluyen AMP 514 (Amplimmune), entre otros, por ejemplo, los anticuerpos anti-PD-1 divulgados en los documentos US 8.609.089, US 2010028330 y/o US 20120114649.Other anti-PD-1 antibodies include AMP 514 (Amplimmune), among others, for example, the anti-PD-1 antibodies disclosed in US 8,609,089, US 2010028330 and / or US 20120114649.

En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es una inmunoadhesina (por ejemplo, una inmunoadhesina que comprende una porción de unión extracelular o de PD-1 de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una región constante (por ejemplo, una región Fc de una secuencia de inmunoglobulina). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es a MP-224 (B7-DCIg; Amplimmune; por ejemplo, divulgado en los documentos WO2010/027827 y WO2011/066342), es un receptor soluble de fusión PD-L2 Fc que bloquea la interacción entre PD-1 y B7-H1.In some embodiments, the PD-1 inhibitor is an immunoadhesin (eg, an immunoadhesin comprising a PD-L1 or PD-L2 extracellular or PD-1 binding portion fused to a constant region (eg, a region Fc of an immunoglobulin sequence.) In some embodiments, the PD-1 inhibitor is a MP-224 (B7-DCIg; Amplimmune; eg, disclosed in WO2010 / 027827 and WO2011 / 066342), is a soluble receptor PD-L2 Fc fusion agent that blocks the interaction between PD-1 and B7-H1.

En una realización más preferida, el anticuerpo anti-PD-1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-1 tal como se describe en el documento WO2015/112900 (US2015/0210769), publicado el 30 de julio de 2015, titulado "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof".In a more preferred embodiment, the anti-PD-1 antibody is an anti-PD-1 antibody molecule as described in WO2015 / 112900 (US2015 / 0210769), published July 30, 2015, titled "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof ".

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo recombinante o aislado) tiene una o más de las siguientes propiedades:In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule (eg, a recombinant or isolated antibody molecule) has one or more of the following properties:

(i) se une a PD-1, por ejemplo, PD-1 humano, con una afinidad elevada, por ejemplo, con una constante de afinidad de al menos aproximadamente 107 M-1, típicamente de aproximadamente 108 M-1, y más típicamente, de aproximadamente 109 M'1 a 1010 M'1 o más fuerte;(i) binds to PD-1, eg, human PD-1, with high affinity, eg, with an affinity constant of at least about 107 M-1, typically about 108 M-1, and more typically, from about 109 M'1 to 1010 M'1 or stronger;

(ii) no se une sustancialmente a CD28, CTLA-4, ICOS o BTLA;(ii) does not bind substantially to CD28, CTLA-4, ICOS, or BTLA;

(iii) inhibe o reduce la unión de PD-1 a un ligando de PD-1, por ejemplo, PD-L1 o PD-L2, o ambos;(iii) inhibits or reduces the binding of PD-1 to a PD-1 ligand, eg, PD-L1 or PD-L2, or both;

(iv) se una específicamente a un epítopo en PD-1, por ejemplo, un epítopo idéntico o similar al epítopo reconocido por el anticuerpo monoclonal murino BAP049 o un anticuerpo quimérico BAP049, por ejemplo, BAP049-chi o BAP049-chi-Y; (iv) specifically bind to an epitope on PD-1, eg, an epitope identical or similar to the epitope recognized by the murine monoclonal antibody BAP049 or a chimeric antibody BAP049, eg, BAP049-chi or BAP049-chi-Y;

(v) muestra una afinidad o especificidad de unión, o ambas, idéntica o similar a cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E;(v) shows a binding affinity or specificity, or both, identical or similar to either BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049- hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clone- C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E;

(vi) muestra una afinidad o especificidad de unión, o ambas, idéntica o similar a la de una molécula de anticuerpo (por ejemplo, una región variable de la cadena pesada y una región variable de la cadena ligera) descrita en la Tabla B; (vi) shows a binding affinity or specificity, or both, identical or similar to that of an antibody molecule (eg, a heavy chain variable region and a light chain variable region) described in Table B;

(vii) muestra una afinidad o especificidad de unión, o ambas, idéntica o similar a la de una molécula de anticuerpo (por ejemplo, una región variable de la cadena pesada y una región variable de la cadena ligera) que tiene una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla B;(vii) shows a binding affinity or specificity, or both, identical or similar to that of an antibody molecule (eg, a heavy chain variable region and a light chain variable region) having an amino acid sequence shown in Table B;

(viii) muestra una afinidad o especificidad de unión, o ambas, idéntica o similar a la de una molécula de anticuerpo (por ejemplo, una región variable de la cadena pesada y una región variable de la cadena ligera) codificada por la secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla B;(viii) shows a binding affinity or specificity, or both, identical or similar to that of an antibody molecule (eg, a heavy chain variable region and a light chain variable region) encoded by the nucleotide sequence shown in Table B;

(ix) inhibe, por ejemplo, se une de manera competitiva, la unión de una segunda molécula de anticuerpo para PD-1, donde la segunda molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo descrita en la presente, por ejemplo, una molécula de anticuerpo elegida entre, por ejemplo, cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; (ix) inhibits, for example, competitively binds, the binding of a second antibody molecule to PD-1, where the second antibody molecule is an antibody molecule described herein, eg, an antibody molecule chosen from, for example, any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10 hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone- AND;

(x) se une al mismo epítopo o a un epítopo solapante con una segunda molécula al anticuerpo para PD-1, donde la segunda molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo descrita en la presente, por ejemplo, una molécula de anticuerpo elegida entre, por ejemplo, cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E;(x) binds the same epitope or an overlapping epitope with a second molecule to the PD-1 antibody, where the second antibody molecule is an antibody molecule described herein, eg, an antibody molecule chosen from, for example, any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11 hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-E; or BAP049-Clone-E;

(xi) compite por la unión con una segunda molécula de anticuerpo para PD-1, y/o se une al mismo epítopo, donde la segunda molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo descrita en la presente, por ejemplo, una molécula de anticuerpo elegida entre, por ejemplo, cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E;(xi) competes for binding with a second PD-1 antibody molecule, and / or binds to the same epitope, where the second antibody molecule is an antibody molecule described herein, eg, an antibody molecule chosen from, for example, any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10 hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone- AND;

(xii) tiene una o más propiedades biológicas de una molécula de anticuerpo descrita en la presente, por ejemplo, una molécula de anticuerpo elegida entre, por ejemplo, cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E;(xii) has one or more biological properties of an antibody molecule described herein, eg, an antibody molecule chosen from, for example, any one of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum15 Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E;

(xiii) tiene una o más propiedades farmacocinéticas de una molécula de anticuerpo descrita en la presente, por ejemplo, una molécula de anticuerpo elegida entre, por ejemplo, cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E;(xiii) has one or more pharmacokinetic properties of an antibody molecule described herein, eg, an antibody molecule chosen from, for example, any one of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum15 Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E;

(xiv) inhibe una o más actividades de PD-1, por ejemplo, da como resultado uno o más de: un aumento en los linfocitos infiltrantes de tumores, un aumento en la proliferación mediada por los receptores de los linfocitos T o una disminución en la evasión inmunitaria por parte de las células cancerosas;(xiv) inhibits one or more PD-1 activities, for example, results in one or more of: an increase in tumor infiltrating lymphocytes, an increase in T-cell receptor mediated proliferation, or a decrease in immune evasion by cancer cells;

(xv) se une a PD-1 humano y presenta reactividad cruzada con PD-1 cinomolgo;(xv) binds to human PD-1 and exhibits cross-reactivity with cynomolgo PD-1;

(xvi) se une a uno o más residuos con la hebra C, bucle CC', hebra C' o bucle FG de PD-1, o una combinación de dos, tres o la totalidad de la hebra C, bucle CC', hebra C' o bucle FG de PD-1, por ejemplo, donde la unión se somete a ensayo utilizando ELISA o Biacore; o(xvi) binds one or more residues with the C-strand, CC loop, C 'strand, or FG loop of PD-1, or a combination of two, three, or all of strand C, CC loop, strand C 'or PD-1 FG loop, for example, where the binding is assayed using ELISA or Biacore; or

(Xvii) tiene una región VL que contribuye más a la unión a PD-1 que una región VH.(Xvii) has a VL region that contributes more to PD-1 binding than a VH region.

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo se une a PD-1 con una afinidad elevada, por ejemplo, con una K^dque es aproximadamente la misma, o al menos aproximadamente un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90% superior o inferior a la K^dde una molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico, por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico descrito en la presente. En algunas realizaciones, la K^dde la molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico es inferior a aproximadamente 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 o 0,05 nM, por ejemplo, medida por un método Biacore. En algunas realizaciones, la K^dde la molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico es inferior a aproximadamente 0,2 nM, por ejemplo, aproximadamente 0,135 nM. En algunas realizaciones, la K^dde la molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico es inferior a aproximadamente 10, 5, 3, 2 o 1 nM, por ejemplo, medida mediante la unión en células que expresan PD-1 (por ejemplo, células 300.19). En algunas realizaciones, la K^dde la molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico es inferior a aproximadamente 5 nM, por ejemplo, aproximadamente 4,60 nM (o aproximadamente 0,69 |jg/mL).In some embodiments, the antibody molecule binds PD-1 with high affinity, eg, with a K ^d that is approximately the same, or at least approximately 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80% or 90% higher or lower than the K ^d of a murine or chimeric anti-PD-1 antibody molecule, for example, a described murine or chimeric anti-PD-1 antibody molecule at the moment. In some embodiments, the K ^d of the murine or chimeric anti-PD-1 antibody molecule is less than about 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, or 0.05 nM, for example, measured by a Biacore method. In some embodiments, the K ^d of the murine or chimeric anti-PD-1 antibody molecule is less than about 0.2 nM, eg, about 0.135 nM. In some embodiments, the K ^d of the murine or chimeric anti-PD-1 antibody molecule is less than about 10, 5, 3, 2, or 1 nM, for example, measured by binding to cells expressing PD-1 ( for example, cells 300.19). In some embodiments, the K ^d of the murine or chimeric anti-PD-1 antibody molecule is less than about 5 nM, eg, about 4.60 nM (or about 0.69 | jg / mL).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se une a PD-1 con una K^{o ff}más lenta que 1 x10 ^{- 4}, 5 x10 ^{- 5}, o 1 x10 ^{‘ 5}s^{- 1}, por ejemplo, de aproximadamente 1,65x10 ^-5s^{- 1}. En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se une a PD-1 con una K^onmás rápida que 1 x 10⁴, 5 x 10⁴, 1 x10⁵, o 5x10⁵M^{' V 1}, por ejemplo, de aproximadamente 1,23 x10⁵M^{' V 1}.In some embodiments, the antibody molecule anti-PD-1 binds to PD-1 with a K ^{or ff} slower than 1 x10 ^{- 4,} 5 x10 ^{- 5,} or 1 x10 ^'5 s ^{- 1,} for example, approximately 1.65x10 ^-5 s ^{- 1} . In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule binds to PD-1 with a K ^on faster than 1 x 10 ⁴ , 5 x 10 ⁴ , 1 x 10 ⁵ , or 5x10 ⁵ M ^{'V 1} , for example , approximately 1.23 x 10 ⁵ M ^{'V 1} .

En algunas realizaciones, el nivel de expresión de la molécula de anticuerpo es superior, por ejemplo, al menos aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces superior al nivel de expresión de una molécula de anticuerpo murino o quimérico, por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico descrita en la presente. En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo se expresa en células CHO.In some embodiments, the expression level of the antibody molecule is higher, for example, at least about 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 times higher than the level of expression of a chimeric or murine antibody molecule, eg, a chimeric or murine anti-PD-1 antibody molecule described herein. In some embodiments, the antibody molecule is expressed in CHO cells.

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 reduce una o más actividades asociadas con PD-1 con una CI⁵⁰(concentración con una inhibición de un 50%) que es aproximadamente la misma o inferior, por ejemplo, al menos aproximadamente un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90% inferior, a la CI⁵⁰de una molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico, por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico descrita en la presente. En algunas realizaciones, la CI⁵⁰de la molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico es inferior a aproximadamente 6, 5, 4, 3, 2 o 1 nM, por ejemplo, medida mediante la unión en células que expresan PD-1 (por ejemplo, células 300.19). En algunas realizaciones, la CI⁵⁰de la molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico es inferior a aproximadamente 4 nM, por ejemplo, aproximadamente 3,40 nM (o aproximadamente 0,51 |jg/mL). En algunas realizaciones, la actividad reducida asociada con PD-1 es la unión de PD-L1 y/o PD-L2 a PD-1. En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se une a células mononucleadas de la sangre periférica (PBMC) activadas por la enterotoxina B estafilocócica (SEB, por sus siglas en inglés). En otras realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 aumenta la expresión de IL-2 en sangre íntegra activada por SEB. Por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 aumenta la expresión de lL-2 en al menos aproximadamente 2, 3, 4 o 5 veces, en comparación con la expresión de IL-2 cuando se utiliza un control isotípico (por ejemplo, IgG4).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule reduces one or more activities associated with PD-1 with an IC ⁵⁰ (concentration with 50% inhibition) that is approximately the same or less, for example, at least about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% or 90% lower, to the IC ⁵⁰ of a murine or chimeric anti-PD-1 antibody molecule, for example , a murine or chimeric anti-PD-1 antibody molecule described in Present. In some embodiments, the IC ⁵⁰ of the murine or chimeric anti-PD-1 antibody molecule is less than about 6, 5, 4, 3, 2, or 1 nM, for example, measured by binding to cells expressing PD- 1 (eg, cells 300.19). In some embodiments, the IC ⁵⁰ of the chimeric or murine anti-PD-1 antibody molecule is less than about 4 nM, eg, about 3.40 nM (or about 0.51 | jg / mL). In some embodiments, the reduced activity associated with PD-1 is binding of PD-L1 and / or PD-L2 to PD-1. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule binds to peripheral blood mononucleated cells (PBMCs) activated by staphylococcal enterotoxin B (SEB). In other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule increases expression of IL-2 in whole blood activated by SEB. For example, anti-PD-1 antibody increases lL-2 expression by at least approximately 2, 3, 4, or 5 times, compared to IL-2 expression when using an isotypic control (eg, IgG4 ).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 tiene una estabilidad mejorada, por ejemplo, al menos aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces más estable in vivo o in vitro, que una molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico, por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-PD-1 murino o quimérico descrita en la presente.In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule has improved stability, for example, at least about 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 times more stable in vivo or in vitro, than a chimeric or murine anti-PD-1 antibody molecule, eg, a chimeric or murine anti-PD-1 antibody molecule described herein.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es una molécula de anticuerpo humanizado y tiene un índice de riesgo basado en el análisis de los epítopos de los linfocitos T de 300 a 700, 400 a 650, 450 a 600, o un índice de riesgo tal como se describe en la presente.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is a humanized antibody molecule and has a risk index based on analysis of T lymphocyte epitopes of 300 to 700, 400 to 650, 450 to 600, or a risk index as described herein.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una región de unión al antígeno, por ejemplo, una región variable o un fragmento de unión al antígeno de esta, de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one antigen binding region, eg, a variable region or an antigen binding fragment thereof, of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from either BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049- BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una, dos, tres o cuatro regiones variables de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente.In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one, two, three, or four variable regions of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02 BAP049-hum03 BAP049-hum04 BAP049-hum05 BAP049-hum06 BAP049-hum07 BAP049-hum08 BAP049-hum09 BAP049-hum10 BAP049-hum11 BAP049-hum12 BAP049-hum13 BAP049-hum13 BAP -hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una o dos regiones variables de la cadena pesada de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente.In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one or two variable regions of the heavy chain of an antibody described herein, for example, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02 BAP049-hum03 BAP049-hum04 BAP049-hum05 BAP049-hum06 BAP049-hum07 BAP049-hum08 BAP049-hum09 BAP049-hum10 BAP049-hum11 BAP049-hum12 BAP049-hum13 BAP049-hum13 BAP -hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una o dos regiones variables de la cadena ligera de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente.In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one or two variable regions of the light chain of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02 BAP049-hum03 BAP049-hum04 BAP049-hum05 BAP049-hum06 BAP049-hum07 BAP049-hum08 BAP049-hum09 BAP049-hum10 BAP049-hum11 BAP049-hum12 BAP049-hum13 BAP049-hum13 BAP -hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una región constante de la cadena pesada para una IgG4, por ejemplo, una IgG4 humana. En una realización, la IgG4 humana incluye una sustitución en la posición 228 de acuerdo con una numeración EU (por ejemplo, una sustitución de Ser a Pro). En otra realización adicional, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una región constante de la cadena pesada para una IgG1, por ejemplo, una IgG1 humana. En una realización, la IgG1 humana incluye una sustitución en la posición 297 de acuerdo con una numeración EU (por ejemplo, una sustitución de Asn a Ala). En una realización, la IgG1 humana incluye una sustitución en la posición 265 de acuerdo con la numeración EU, una sustitución en la posición 329 de acuerdo con la numeración EU, o ambas (por ejemplo, una sustitución de Asp a Ala en la posición 265 y/o una sustitución de Pro a Ala en la posición 329). En una realización, la IgG1 humana incluye una sustitución en la posición 234 de acuerdo con la numeración EU, una sustitución en la posición 235 de acuerdo con la numeración EU, o ambas (por ejemplo, una sustitución de Leu a Ala en la posición 234 y/o una sustitución de Leu a Ala en la posición 235). En una realización, la región constante de la cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la Tabla D, o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a esta.In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes a heavy chain constant region for an IgG4, eg, a human IgG4. In one embodiment, human IgG4 includes a substitution at position 228 according to an EU numbering (eg, a substitution from Ser to Pro). In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes a heavy chain constant region for an IgG1, eg, a human IgG1. In one embodiment, human IgG1 includes a substitution at position 297 according to an EU numbering (eg, a substitution from Asn to Ala). In one embodiment, human IgG1 includes a substitution at position 265 according to EU numbering, a substitution at position 329 according to EU numbering, or both (for example, a substitution of Asp to Ala at position 265 and / or a substitution from Pro to Ala at position 329). In one embodiment, human IgG1 includes a substitution at position 234 according to EU numbering, a substitution at position 235 according to EU numbering, or both (eg, a Leu to Ala substitution at position 234 and / or a Leu to Ala substitution at position 235). In one embodiment, the heavy chain constant region comprises an amino acid sequence set forth in Table D, or a substantially identical sequence (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95% identical , 97%, 98%, 99% or more) to this.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una región constante de la cadena ligera kappa, por ejemplo, una región constante de la cadena ligera kappa humana. En una realización, la región constante de la cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la Tabla D, o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a esta.In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes a constant region of the kappa light chain, eg, a constant region of the human kappa light chain. In one embodiment, the light chain constant region comprises an amino acid sequence set forth in Table D, or a substantially identical sequence (eg, at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95% identical , 97%, 98%, 99% or more) to this.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una región constante de la cadena pesada para una IgG4, por ejemplo, una IgG4 humana, y una región constante de la cadena ligera kappa, por ejemplo, una región constante de la cadena ligera kappa humana, por ejemplo, una región constante de la cadena pesada y ligera que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la Tabla D, o una secuencia sustancialmente idéntica a esta (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a esta. En una realización, la IgG4 humana incluye una sustitución en la posición 228 de acuerdo con una numeración EU (por ejemplo, una sustitución de Ser a Pro). En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una región constante de la cadena pesada para una IgG1, por ejemplo, una IgG1 humana, y una región constante de la cadena ligera kappa, por ejemplo, una región constante de la cadena ligera kappa humana, por ejemplo, una región constante de la cadena pesada y ligera que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en la Tabla D, o una secuencia sustancialmente idéntica a esta (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a esta. En una realización, la IgG1 humana incluye una sustitución en la posición 297 de acuerdo con una numeración EU (por ejemplo, una sustitución de Asn a Ala). En una realización, la IgG1 humana incluye una sustitución en la posición 265 de acuerdo con la numeración EU, una sustitución en la posición 329 de acuerdo con la numeración EU, o ambas (por ejemplo, una sustitución de Asp a Ala en la posición 265 y/o una sustitución de Pro a Ala en la posición 329). En una realización, la IgG1 humana incluye una sustitución en la posición 234 de acuerdo con la numeración EU, una sustitución en la posición 235 de acuerdo con la numeración EU, o ambas (por ejemplo, una sustitución de Leu a Ala en la posición 234 y/o una sustitución de Leu a Ala en la posición 235).In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes a heavy chain constant region for an IgG4, eg, a human IgG4, and a kappa light chain constant region, eg, a constant region for the human kappa light chain, for example, a heavy and light chain constant region comprising an amino acid sequence set forth in Table D, or a sequence substantially identical to this (eg, at least 80%, 85% identical , 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more) to this. In one embodiment, human IgG4 includes a substitution at position 228 according to an EU numbering (eg, a substitution from Ser to Pro). In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes a heavy chain constant region for an IgG1, eg, a human IgG1, and a kappa light chain constant region, eg, a constant region for the human kappa light chain, eg, a heavy and light chain constant region comprising an amino acid sequence set forth in Table D, or a sequence substantially identical to this (eg, at least 80% identical, 85 %, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more) to this. In one embodiment, human IgG1 includes a substitution at position 297 according to an EU numbering (eg, a substitution from Asn to Ala). In one embodiment, human IgG1 includes a substitution at position 265 according to EU numbering, a substitution at position 329 according to EU numbering, or both (for example, a substitution of Asp to Ala at position 265 and / or a substitution from Pro to Ala at position 329). In one embodiment, human IgG1 includes a substitution at position 234 according to EU numbering, a substitution at position 235 according to EU numbering, or both (eg, a Leu to Ala substitution at position 234). and / or a Leu to Ala substitution at position 235).

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye un dominio variable y una región constante de la cadena pesada, un dominio variable y una región constante de la cadena ligera, o ambos, que comprenden la secuencia de aminoácidos de BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificada por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes a variable domain and a constant region of the heavy chain, a variable domain and a constant region of the light chain, or both, which comprise the amino acid sequence of BAP049- Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos o tres regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de una región variable de la cadena pesada de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente.In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three complementarity determining regions (CDRs) of a heavy chain variable region of an antibody described herein, eg, a Antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum10 -hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos o tres CDR (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla B, o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla B. En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o deleciones de aminoácidos, respecto a la secuencia aminoácidos mostrada en la Tabla B o codificada por una secuencia nucleótidos mostrada en la Tabla B.In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three CDRs (or collectively all CDRs) of a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence shown in Table B, or encoded by a nucleotide sequence shown in Table B. In one embodiment, one or more of the CDRs (or collectively all of the CDRs) have one, two, three, four, five, six, or more changes, for example, amino acid substitutions or deletions, relative to the amino acid sequence shown in Table B or encoded by a nucleotide sequence shown in Table B.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos o tres CDR de una región variable de la cadena ligera de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente.In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three CDRs of a variable region of the light chain of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from any one of BAP049- hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos o tres CDR (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla B, o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla B. En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o deleciones de aminoácidos, respecto a la secuencia aminoácidos mostrada en la Tabla B o codificada por una secuencia nucleótidos mostrada en la Tabla B. En ciertas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una sustitución en una CDR de la cadena ligera, por ejemplo, una o más sustituciones en una CDR1, CDR2 y/o CDR3 de la cadena ligera. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una sustitución en la CDR3 de la cadena ligera en la posición 102 de la región variable ligera, por ejemplo, una sustitución de un residuo de cisteína en tirosina, o de cisteína en serina, en la posición 102 de la región variable ligera de acuerdo con la Tabla B (por ejemplo, la SEQ ID NO: 16 o 24 para la murina o quimérica, no modificada; o cualquiera de las SEQ ID NOs: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 o 78 para una secuencia modificada).In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three CDRs (or collectively all CDRs) of a light chain variable region comprising an amino acid sequence shown in Table B, or encoded by a nucleotide sequence shown in Table B. In one embodiment, one or more of the CDRs (or collectively all of the CDRs) have one, two, three, four, five, six, or more changes, for example, amino acid substitutions or deletions, relative to the amino acid sequence shown in Table B or encoded by a nucleotide sequence shown in Table B. In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule includes a substitution on a chain CDR light, eg, one or more substitutions on a light chain CDR1, CDR2 and / or CDR3. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes a substitution at CDR3 of the light chain at position 102 of the light variable region, for example, a substitution of a residue for cysteine in tyrosine, or for cysteine in serine, at position 102 of the light variable region according to Table B (for example, SEQ ID NO: 16 or 24 for murine or chimeric, unmodified; or any of SEQ ID NOs: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 or 78 for a modified sequence).

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis CDR (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de la cadena pesada y ligera que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla B, o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla B. En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o deleciones de aminoácidos, respecto a la secuencia aminoácidos mostrada en la Tabla B o codificada por una secuencia nucleótidos mostrada en la Tabla B.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, three, four, five, or six CDRs (or collectively all CDRs) of a variable region of the heavy and light chain comprising a amino acid sequence shown in Table B, or encoded by a nucleotide sequence shown in Table B. In one embodiment, one or more of the CDRs (or collectively all CDRs) have one, two, three, four, five, six or more changes, eg, amino acid substitutions or deletions, from the amino acid sequence shown in Table B or encoded by a nucleotide sequence shown in Table B.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye todas las seis CDR de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia nucleótidos de la Tabla B o CDR estrechamente relacionadas, por ejemplo, CDR que sean idénticas o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras). En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede incluir cualquier CDR descrita en la presente. En ciertas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una sustitución en una CDR de la cadena ligera, por ejemplo, una o más sustituciones en una CDR1, CDR2 y/o CDR3 de la cadena ligera. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una sustitución en la c DR3 de la cadena ligera en la posición 102 de la región variable ligera, por ejemplo, una sustitución de un residuo de cisteína en tirosina, o de cisteína en serina, en la posición 102 de la región variable ligera de acuerdo con la Tabla B (por ejemplo, la SEQ ID NO: 16 o 24 para la murina o quimérica, no modificada; o cualquiera de las SEQ ID NOs: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 o 78 para una secuencia modificada).In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes all six CDRs of an antibody described herein, for example, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04 , BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum15, BAP049 -Clon-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the closely related nucleotide sequences of Table B or CDR, eg, CDRs that are identical or have at least one amino acid alteration, but not more than two, three, or four alterations (eg, substitutions, deletions, or insertions, eg, conservative substitutions). In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule can include any CDR described herein. In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule includes a substitution on a light chain CDR, eg, one or more substitutions on a light chain CDR1, CDR2 and / or CDR3. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes a substitution at c DR3 of the light chain at position 102 of the light variable region, eg, a substitution of a cysteine residue in tyrosine, or of cysteine in serine, at position 102 of the light variable region according to Table B (for example, SEQ ID NO: 16 or 24 for murine or chimeric, unmodified; or any of SEQ ID NOs: 34, 42 , 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 or 78 for a modified sequence).

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos o tres CDR de acuerdo con Kabat et al. (por ejemplo, al menos una, dos o tres CDR de acuerdo con la definición de Kabat tal como se exponen en la Tabla B) de una región variable de la cadena pesada de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente; o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras) respecto a una, dos o tres CDR de acuerdo con Kabat et al. mostradas en la Tabla B.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three CDRs according to Kabat et al. (eg, at least one, two, or three CDRs according to the Kabat definition as set forth in Table B) of a heavy chain variable region of an antibody described herein, eg, a chosen antibody enter any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, , BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above; or that they have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, for example, conservative substitutions) with respect to one, two or three CDR according to Kabat et al. shown in Table B.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos o tres CDR de acuerdo con Kabat et al. (por ejemplo, al menos una, dos o tres CDR de acuerdo con la definición de Kabat tal como se exponen en la Tabla B) de una región variable de la cadena ligera de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente; o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras) respecto a una, dos o tres CDR de acuerdo con Kabat et al. mostradas en la Tabla B.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three CDRs according to Kabat et al. (eg, at least one, two, or three CDRs according to the Kabat definition as set forth in Table B) of a variable region of the light chain of an antibody described herein, eg, a chosen antibody enter any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, , BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above; or that they have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, for example, conservative substitutions) with respect to one, two or three CDR according to Kabat et al. shown in Table B.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis CDR de acuerdo con Kabat et al. (por ejemplo, al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis CDR de acuerdo con la definición de Kabat tal como se exponen en la Tabla B) de las regiones variables de la cadena pesada y ligera de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente; o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras) respecto a una, dos, tres, cuatro, cinco o seis CDR de acuerdo con Kabat et al. mostradas en la Tabla B.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, three, four, five, or six CDRs according to Kabat et al. (eg, at least one, two, three, four, five, or six CDRs according to the Kabat definition as set forth in Table B) of the variable regions of the heavy and light chain of an antibody described in present, for example, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10 , BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clone-D or BAP049 -Clon-E; or as described in Table B, or coded by the nucleotide sequence of Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above; or that they have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, for example, conservative substitutions) with respect to one, two, three, four, five or six CDRs of according to Kabat et al. shown in Table B.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye la totalidad de las seis CDR de acuerdo con Kabat et al. (por ejemplo, la totalidad de las seis CDR de acuerdo con la definición de Kabat tal como se exponen en la Tabla B) de las regiones variables de la cadena pesada y ligera de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente; o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras) respecto a la totalidad de las seis CDR de acuerdo con Kabat et al. mostradas en la Tabla B. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede incluir cualquier CDR descrita en la presente. In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes all of the six CDRs according to Kabat et al. (eg, all of the six CDRs according to the Kabat definition as set forth in Table B) of the variable regions of the heavy and light chain of an antibody described herein, eg, a chosen antibody enter any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, , BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (eg, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above; or that they have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, for example, conservative substitutions) with respect to all of the six CDRs according to Kabat et al . shown in Table B. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule can include any CDR described herein.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos uno, dos o tres bucles hipervariables de Chothia (por ejemplo, al menos uno, dos o tres bucles hipervariables de acuerdo con la definición de Chothia tal como se exponen en la Tabla B) de una región variable de la cadena pesada de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, bA p 049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o al menos los aminoácidos de esos bucles hipervariables que están en contacto con PD-1; o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras), respecto a uno, dos o tres bucles hipervariables de acuerdo con Chothia et al. mostrados en la Tabla B.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three hypervariable Chothia loops (eg, at least one, two, or three hypervariable loops according to the definition of Chothia as set forth in Table B) of a heavy chain variable region of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, bA p 049-hum05 , BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-hum16 , BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or at least the amino acids of those hypervariable loops that are in contact with PD-1; or that they have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, for example, conservative substitutions), with respect to one, two or three hypervariable loops according to Chothia et to the. shown in Table B.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos uno, dos o tres bucles hipervariables de Chothia (por ejemplo, al menos uno, dos o tres bucles hipervariables de acuerdo con la definición de Chothia tal como se exponen en la Tabla B) de una región variable de la cadena ligera de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, bA p 049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o al menos los aminoácidos de esos bucles hipervariables que están en contacto con PD-1; o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras), respecto a uno, dos o tres bucles hipervariables de acuerdo con Chothia et al. mostrados en la Tabla B.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three hypervariable Chothia loops (eg, at least one, two, or three hypervariable loops according to the definition of Chothia as set forth in Table B) of a variable region of the light chain of an antibody described herein, for example, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, bA p 049-hum05 , BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-hum16 , BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or at least the amino acids of those hypervariable loops that are in contact with PD-1; or that they have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, for example, conservative substitutions), with respect to one, two or three hypervariable loops according to Chothia et to the. shown in Table B.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis bucles hipervariables (por ejemplo, al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis bucles hipervariables de acuerdo con la definición de Chothia tal como se exponen en la Tabla B) de las regiones variables de la cadena pesada y ligera de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificado por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o al menos los aminoácidos de esos bucles hipervariables que están en contacto con PD-1; o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras), respecto a uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis bucles hipervariables de acuerdo con Chothia et al. mostrados en la Tabla B.In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, three, four, five, or six hypervariable loops (eg, at least one, two, three, four, five, or six hypervariable loops of according to the definition of Chothia as set forth in Table B) of the variable regions of the heavy and light chain of an antibody described herein, for example, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP0-hum13, BAP0-hum13 hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or at least the amino acids of those hypervariable loops that are in contact with PD-1; or that they have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, for example, conservative substitutions), with respect to one, two, three, four, five or six loops hypervariables according to Chothia et al. shown in Table B.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye la totalidad de los seis bucles hipervariables (por ejemplo, la totalidad de los seis bucles hipervariables de acuerdo con la definición de Chothia tal como se exponen en la Tabla B) de las regiones variables de la cadena pesada y ligera de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E, o bucles hipervariables estrechamente relacionados, por ejemplo, bucles hipervariables que son idénticos o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras); o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras) respecto a la totalidad de los seis bucles hipervariables de acuerdo con Chothia et al. mostrados en la Tabla B. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede incluir cualquier bucle hipervariable descrito en la presente.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes all of the six hypervariable loops (eg, all of the six hypervariable loops as defined by Chothia as set forth in Table B) of the variable regions of the heavy and light chain of an antibody described herein, for example, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049 -hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone- , BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E, or closely related hypervariable loops, for example, hypervariable loops that are identical or have at least one amino acid alteration, but not more than two, three, or four alterations (eg, substitutions, deletions, or insertions, eg, conservative substitutions); or that they have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, eg conservative substitutions) with respect to all six hypervariable loops according to Chothia et al. shown in Table B. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule can include any hypervariable loops described herein.

En otra realización adicional, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos uno, dos o tres bucles hipervariables que tienen las mismas estructuras canónicas que el bucle hipervariable correspondiente de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E, por ejemplo, las mismas estructuras canónicas que al menos el bucle 1 y/o bucle 2 de los dominios variables de la cadena pesada y/o ligera de un anticuerpo descrito en la presente. Remítase, por ejemplo, a Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three hypervariable loops that have the same canonical structures as the corresponding hypervariable loop of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11, BAP049-hum11 BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E, for example, Same canonical structures as at least loop 1 and / or loop 2 of the heavy and / or light chain variable domains of an antibody described herein. See, for example, Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227: 799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol.

227:776-798 para consultar descripciones de las estructuras canónicas de los bucles hipervariables. Estas estructuras se pueden determinar por inspección de las tablas descritas en esas referencias.227: 776-798 for descriptions of the canonical structures of hypervariable loops. These structures can be determined by inspection of the tables described in those references.

En ciertas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una combinación de CDR o bucles hipervariables definidos de acuerdo con Kabat et al. y Chothia et al. In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule includes a combination of CDRs or hypervariable loops defined according to Kabat et al. and Chothia et al.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos o tres CDR o bucles hipervariables de una región variable de la cadena pesada de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E, de acuerdo con la definición de Kabat y Chothia (por ejemplo, al menos una, dos o tres CDR o bucles hipervariables de acuerdo con la definición de Kabat y Chothia tal como se exponen en la Tabla B); o codificada por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o una secuencia sustancialmente idéntica (por ejemplo idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más) a cualquiera de las secuencias mencionadas anteriormente; o que tienen al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras) respecto a una, dos o tres CDR o bucles hipervariables de acuerdo con Kabat y/o Chothia que se muestran en la Tabla B.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two or three CDRs or hypervariable loops of a variable region of the heavy chain of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from any of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP0-hum11, BAP0-hum11 hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E, according to the definition of Kabat and Chothia (eg, at least one, two, or three CDRs or hypervariable loops as defined by Kabat and Chothia as set forth in Table B); or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or a sequence substantially identical (for example at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more identical) to any of the sequences mentioned above; or that they have at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or insertions, for example, conservative substitutions) with respect to one, two or three CDRs or hypervariable loops according to Kabat and / or Chothia shown in Table B.

Por ejemplo, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede incluir una CDR1 de VH de acuerdo con Kabat et al. o un bucle hipervariable 1 de VH de acuerdo con Chothia et al., o una combinación de estos, por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla B. En una realización, la combinación de CDR de Kabat y Chothia de CDR1 de VH comprende la secuencia de aminoácidos GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 224) o una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a esta (por ejemplo, que tiene al menos una alteración aminoacídica, pero no más de dos, tres o cuatro alteraciones (por ejemplo, sustituciones, deleciones o inserciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras)). La molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede incluir además, por ejemplo, las CDR 2-3 de VH de acuerdo con Kabat et al. y las CDR 1-3 de VL de acuerdo con Kabat et al., por ejemplo, tal como se muestran en la Tabla B. En consecuencia, en algunas realizaciones, las regiones de armazón se definen en función de una combinación de CDR definidas de acuerdo con Kabat et al. y bucles hipervariables definidos de acuerdo con Chothia et al. Por ejemplo, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede incluir la FR1 de VH definida en función del bucle hipervariable 1 de VH de acuerdo con Chothia et al. y FR2 de VH definida en función de las CDR 1-2 de VH de acuerdo con Kabat et al., por ejemplo, tal como se muestran en la Tabla B. La molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede incluir además, por ejemplo, las ^{F r}3-4 de VH definidas en función de las CDR 2-3 de VH de acuerdo con Kabat et al. y las FR 1-4 de VL definidas en función de las CDR 1-3 de VL de acuerdo con Kabat et al. For example, the anti-PD-1 antibody molecule can include a VH CDR1 according to Kabat et al. or a VH hypervariable loop 1 according to Chothia et al., or a combination thereof, for example, as shown in Table B. In one embodiment, the combination of Kabat CDR and VH CDR1 Chothia comprises the GYTFTTYWMH amino acid sequence (SEQ ID NO: 224) or an amino acid sequence substantially identical to this (for example, having at least one amino acid alteration, but not more than two, three or four alterations (for example, substitutions, deletions or inserts, for example conservative substitutions)). The anti-PD-1 antibody molecule may further include, for example, VH CDRs 2-3 according to Kabat et al. and VL CDRs 1-3 according to Kabat et al., for example, as shown in Table B. Accordingly, in some embodiments, framework regions are defined based on a combination of defined CDRs of according to Kabat et al. and hypervariable loops defined according to Chothia et al. For example, the anti-PD-1 antibody molecule can include VH FR1 defined as a function of VH hypervariable loop 1 according to Chothia et al. and VH FR2 defined as a function of VH CDRs 1-2 according to Kabat et al., for example, as shown in Table B. The anti-PD-1 antibody molecule may further include, for example , the ^{F r} 3-4 of VH defined as a function of the CDR 2-3 of VH according to Kabat et al. and FR 1-4 of VL defined as a function of CDR 1-3 of VL according to Kabat et al.

La molécula de anticuerpo anti-PD-1 puede contener cualquier combinación de CDR o bucles hipervariables de acuerdo con las definiciones de Kabat y Chothia. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye al menos una, dos o tres CDR de una región variable de la cadena ligera de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, ^{b A p 0 4 9 -}hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E, de acuerdo con la definición de Kabat y Chothia (por ejemplo, al menos una, dos o tres CDR de acuerdo con la definición de Kabat y Chothia tal como se exponen en la Tabla B).The anti-PD-1 antibody molecule can contain any combination of CDRs or hypervariable loops according to the definitions of Kabat and Chothia. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes at least one, two, or three CDRs of a variable region of the light chain of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from any of BAP049-hum01 , BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, ^{b A p 0 4 9 -} hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E, in accordance with Kabat and Chothia definition (eg, at least one, two or three CDRs according to Kabat and Chothia definition as set out in Table B).

En una realización, por ejemplo, una realización que comprende una región variable, una CDR (por ejemplo, CDR de Chothia o CDR de Kabat), u otra secuencia a la que se hace referencia en la presente, por ejemplo, en la Tabla B, la molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo monoespecífico, una molécula de anticuerpo biespecífico, o es una molécula de anticuerpo que comprende un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo, por ejemplo, medio anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno de medio anticuerpo. En ciertas realizaciones, la molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo biespecífico que tiene una primera especificidad de unión por PD-1 y una segunda especificidad de unión por ^{T i M - 3 , L a G - 3 , C E a C a M}(por ejemplo, CEACAM-1 y/o CEACAM-5), PD-L1 o PD-L2.In one embodiment, for example, an embodiment comprising a variable region, a CDR (eg, Chothia CDR or Kabat CDR), or other sequence referred to herein, eg, in Table B , the antibody molecule is a monospecific antibody molecule, a bispecific antibody molecule, or is an antibody molecule comprising an antigen-binding fragment of an antibody, eg, antibody medium or an antigen-binding fragment of medium antibody. In certain embodiments, the antibody molecule is a bispecific antibody molecule that has a first binding specificity for PD-1 and a second binding specificity for ^{T i M-3, L to G-3, CE to C to M} ( for example, CEACAM-1 and / or CEACAM-5), PD-L1 or PD-L2.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye: In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes:

(a) una región variable de la cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 4, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 5, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una región variable de la cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 13, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 14, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 33;(a) a heavy chain variable region (VH) comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a light chain variable region (VL) comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO : 33;

(b) una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 escogida entre la SEQ ID NO: 1; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 2; y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 10, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 11, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 32;(b) a VH comprising a VHCDR1 amino acid sequence chosen from SEQ ID NO: 1; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32;

(c) una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 224, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la Se Q ID NO: 5, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 13, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 14, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 33; o(c) a VH comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, a VHCDR2 amino acid sequence of Se Q ID NO: 5, and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33; or

(d) una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 224; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 2; y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 10, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 11, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 32.(d) a VH comprising an amino acid sequence VHCDR1 of SEQ ID NO: 224; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 4, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 5, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 13, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 14, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 33.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a VHCDR3 amino acid sequence from SEQ ID NO: 3; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 1; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 2; y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 10, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 11, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 32.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 1; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 224, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 5, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 13, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 14, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 33.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224, a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a VHCDR3 amino acid sequence from SEQ ID NO: 3; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 224; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 2; y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 10, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 11, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 32.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a VH comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

En una realización, la molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo humanizado. En otra realización, la molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo monoespecífico. En otra realización más, la molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo biespecífico.In one embodiment, the antibody molecule is a humanized antibody molecule. In another embodiment, the antibody molecule is a monospecific antibody molecule. In yet another embodiment, the antibody molecule is a bispecific antibody molecule.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye:In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes:

(i) una región variable de la cadena pesada (VH) que incluye una secuencia de aminoácidos VHCDR1 escogida entre la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 224; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 2; y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y(i) a heavy chain variable region (VH) including a VHCDR1 amino acid sequence chosen from SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 224; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and

(ii) una región variable de la cadena ligera (VL) que incluye una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 10, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 11, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 32.(ii) a light chain variable region (VL) including a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye:In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes:

(i) una región variable de la cadena pesada (VH) que incluye una secuencia de aminoácidos VHCDR1 escogida entre la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID NO: 224; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 5, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y (i) a heavy chain variable region (VH) including a VHCDR1 amino acid sequence chosen from SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 224; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and

(ii) una región variable de la cadena ligera (VL) que incluye una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 13, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 14, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 33.(ii) a light chain variable region (VL) that includes a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 1. En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 4. En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 224.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 1. In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the amino acid sequence VHCDR1 of SEQ ID NO: 224.

En una realización, el armazón variable de la cadena ligera o pesada (por ejemplo, la región que comprende al menos FR1, FR2, FR3 y opcionalmente FR4) de la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se puede escoger entre: (a) un armazón variable de la cadena ligera o pesada que incluye al menos un 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98%, o preferentemente un 100% de los residuos aminoacídicos de un armazón variable de la cadena ligera o pesada humana, por ejemplo, un residuo de armazón variable de la cadena ligera o pesada de un anticuerpo maduro humano, una secuencia de la línea germinal humana o una secuencia consenso humana; (b) un armazón variable de la cadena ligera o pesada que incluye de un 20% a un 80%, de un 40% a un 60%, de un 60% a un 90%, o de un 70% a un 95% de los residuos aminoacídicos de un armazón variable de la cadena ligera o pesada humana, por ejemplo, un residuo de armazón variable de la cadena ligera o pesada de un anticuerpo maduro humano, una secuencia de la línea germinal humana o una secuencia consenso humana; (c) un armazón no humano (por ejemplo, un armazón de roedores); o (d) un armazón no humano que ha sido modificado, por ejemplo, para eliminar determinantes antigénicos o citotóxicos, por ejemplo, desinmunizado o parcialmente deshumanizado. En una realización, la región de armazón variable de la cadena ligera o pesada (particularmente FR1, FR2 y/o FR3) incluye una secuencia de armazón variable de la cadena ligera o pesada idéntica en al menos un 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% o idéntica a los armazones de un segmento VL o VH de un gen de la línea germinal humana.In one embodiment, the variable framework of the light or heavy chain (eg, the region comprising at least FR1, FR2, FR3 and optionally FR4) of the anti-PD-1 antibody molecule can be chosen from: (a) a variable light or heavy chain scaffold that includes at least 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98%, or preferably 100% of the amino acid residues of a variable framework of the human light or heavy chain, for example, a variable framework residue of the light or heavy chain of a mature human antibody, a human germline sequence or a human consensus sequence; (b) a variable light or heavy chain frame including 20% to 80%, 40% to 60%, 60% to 90%, or 70% to 95% from amino acid residues of a variable framework of the human light or heavy chain, for example, a variable framework residue of the light or heavy chain of a mature human antibody, a human germline sequence or a human consensus sequence; (c) a non-human frame (eg, a rodent frame); or (d) a non-human scaffold that has been modified, eg, to remove antigenic or cytotoxic determinants, eg, deimmunized or partially dehumanized. In one embodiment, the light or heavy chain variable framework region (particularly FR1, FR2 and / or FR3) includes an identical light or heavy chain variable framework sequence at least 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% or identical to the frameworks of a VL or VH segment of a human germline gene.

En ciertas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende un dominio variable de la cadena pesada que tiene al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, diez, quince, veinte o más cambios, por ejemplo, sustituciones o deleciones de aminoácidos, respecto a una secuencia de aminoácidos de BAP049-chi-HC, por ejemplo, la secuencia de aminoácidos de la región FR en toda la región variable, por ejemplo, la SEQ ID NO: 18; 20; 22 o 30. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende un dominio variable de la cadena pesada que tiene uno o más de: E en la posición 1, V en la posición 5, A en la posición 9, V en la posición 11, K en la posición 12, K en la posición 13, E en la posición 16, L en la posición 18, R en la posición 19, I o V en la posición 20, G en la posición 24, I en la posición 37, A o S en la posición 40, T en la posición 41, S en la posición 42, R en la posición 43, M o L en la posición 48, V o F en la posición 68, T en la posición 69, I en la posición 70, S en la posición 71, A o R en la posición 72, K o N en la posición 74, T o K en la posición 76, S o N en la posición 77, L en la posición 79, L en la posición 81, E o Q en la posición 82, M en la posición 83, S o N en la posición 84, R en la posición 87, A en la posición 88, o T en la posición 91 de la secuencia de aminoácidos de BAP049-chi-HC, por ejemplo, la secuencia de aminoácidos de la FR en toda la región variable, por ejemplo, la SEQ ID NO: 18; 20; 22 o 30.In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a heavy chain variable domain that has at least one, two, three, four, five, six, seven, ten, fifteen, twenty or more changes, for example , amino acid substitutions or deletions, relative to an amino acid sequence of BAP049-chi-HC, eg, the amino acid sequence of the FR region throughout the variable region, eg, SEQ ID NO: 18; twenty; 22 or 30. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a heavy chain variable domain having one or more of: E at position 1, V at position 5, A at position 9, V at position 11, K at position 12, K at position 13, E at position 16, L at position 18, R at position 19, I or V at position 20, G at position 24, I at position 37, A or S at position 40, T at position 41, S at position 42, R at position 43, M or L at position 48, V or F at position 68, T at position 69, I at position 70, S at position 71, A or R at position 72, K or N at position 74, T or K at position 76, S or N at position 77, L at position 79, L at position 81, E or Q at position 82, M at position 83, S or N at position 84, R at position 87, A at position 88, or T at position 91 of the amino acid sequence of BAP049-chi-HC, for example, the amino acid sequence of FR throughout the variable region, for example, SEQ ID NO: 18; twenty; 22 or 30.

De manera alternativa, o en combinación con las sustituciones de la cadena pesada de BAP049-chi-HC descritas en la presente, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende un dominio variable de la cadena ligera que tiene al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, diez, quince, veinte o más cambios de aminoácidos, por ejemplo, sustituciones o deleciones de aminoácidos, respecto a una secuencia de aminoácidos de BAP049-chi-LC, por ejemplo, la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 24 o 26. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende un dominio variable de la cadena pesada que tiene uno o más de: E en la posición 1, V en la posición 2, Q en la posición 3, L en la posición 4, T en la posición 7, D o L o A en la posición 9, F o T en la posición 10, Q en la posición 11, S o P en la posición 12, L o A en la posición 13, S en la posición 14, P o L o V en la posición 15, K en la posición 16, Q o D en la posición 17, R en la posición 18, A en la posición 19, S en la posición 20, I o L en la posición 21, T en la posición 22, L en la posición 43, K en la posición 48, A o S en la posición 49, R o Q en la posición 51, Y en la posición 55, I en la posición 64, S o P en la posición 66, S en la posición 69, Y en la posición 73, G en la posición 74, E en la posición 76, F en la posición 79, N en la posición 82, N en la posición 83, L o I en la posición 84, E en la posición 85, S o P en la posición 86, D en la posición 87, A o F o I en la posición 89, T o Y en la posición 91, F en la posición 93, o Y en la posición 102 de la secuencia de aminoácidos de BAP049-chi-LC, por ejemplo, la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 24 o 26.Alternatively, or in combination with the BAP049-chi-HC heavy chain substitutions described herein, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a light chain variable domain having at least one, two, three, four, five, six, seven, ten, fifteen, twenty or more amino acid changes, eg, amino acid substitutions or deletions, relative to an amino acid sequence of BAP049-chi-LC, eg, the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24 or 26. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a heavy chain variable domain having one or more of: E at position 1, V at position 2 , Q in position 3, L in position 4, T in position 7, D or L or A in position 9, F or T in position 10, Q in position 11, S or P in position 12 , L or A in position 13, S in position 14, P or L or V in position 15, K in position 16, Q or D in position 17, R in position 18, A in position on 19, S at position 20, I or L at position 21, T at position 22, L at position 43, K at position 48, A or S at position 49, R or Q at position 51 , Y at position 55, I at position 64, S or P at position 66, S at position 69, Y at position 73, G at position 74, E at position 76, F at position 79 , N at position 82, N at position 83, L or I at position 84, E at position 85, S or P at position 86, D at position 87, A or F or I at position 89 , T or Y at position 91, F at position 93, or Y at position 102 of the amino acid sequence of BAP049-chi-LC, for example, the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24 or 26.

En otras realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una, dos, tres o cuatro regiones de armazón de la cadena pesada (por ejemplo, una secuencia de aminoácidos VHFW mostrada en la Tabla C o codificada por la secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla C) o una secuencia sustancialmente idéntica a estas.In other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule includes one, two, three, or four heavy chain framework regions (eg, a VHFW amino acid sequence shown in Table C or encoded by the nucleotide sequence shown in Table C) or a sequence substantially identical to these.

En otras realizaciones más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una, dos, tres o cuatro regiones de armazón de la cadena ligera (por ejemplo, una secuencia de aminoácidos VLFW mostrada en la Tabla C o codificada por la secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla C) o una secuencia sustancialmente idéntica a estas.In still other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule includes one, two, three, or four light chain framework regions (eg, a VLFW amino acid sequence shown in Table C or encoded by the nucleotide sequence shown in Table C) or a sequence substantially identical to these.

En otras realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una, dos, tres o cuatro regiones de armazón de la cadena pesada (por ejemplo, una secuencia de aminoácidos VHFW mostrada en la Tabla C o codificada por la secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla C) o una secuencia sustancialmente idéntica a estas; y una, dos, tres o cuatro regiones de armazón de la cadena ligera (por ejemplo, una secuencia de aminoácidos VLFW mostrada en la Tabla C o codificada por la secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla C) o una secuencia sustancialmente idéntica a estas. In other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule includes one, two, three, or four heavy chain framework regions (eg, a VHFW amino acid sequence shown in Table C or encoded by the nucleotide sequence shown in Table C) or a sequence substantially identical to these; and one, two, three or four light chain framework regions (eg, a VLFW amino acid sequence shown in Table C or encoded by the nucleotide sequence shown in Table C) or a sequence substantially identical to these.

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la región de armazón 1 de la cadena pesada (VHFW1) de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 1 de la cadena pesada (VHFW1) de BAP049-hum14 o BAP049-hum15 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 151).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework region 1 (VHFW1) of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06 , BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP0 -Clon-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E (eg SEQ ID NO: 147). In some embodiments, the antibody molecule comprises the heavy chain framework region 1 (VHFW1) of BAP049-hum14 or BAP049-hum15 (eg SEQ ID NO: 151).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la región de armazón 2 de la cadena pesada (VHFW2) de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 153). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 2 de la cadena pesada (VHFW2) de BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15 o BAP049-Clon-D (por ejemplo, la SEQ ID NO: 157). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 2 de la cadena pesada (VHFW2) de BAP049-hum16 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 160). In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework region 2 (VHFW2) of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09 , BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C or BAP049-Clone-E (for example, SEQ ID NO: 153). In some embodiments, the antibody molecule comprises the heavy chain framework region 2 (VHFW2) of BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, or BAP049-Clone- D (eg SEQ ID NO: 157). In some embodiments, the antibody molecule comprises BAP049-hum16 heavy chain framework region 2 (VHFW2) (eg, SEQ ID NO: 160).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la región de armazón 3 de la cadena pesada (VHFW3) de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 162). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 3 de la cadena pesada (VHFW3) de BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16 o BAP049-Clon-D (por ejemplo, la SEQ ID NO: 166).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework region 3 (VHFW3) of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09 , BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C or BAP049-Clone-E (for example, SEQ ID NO: 162). In some embodiments, the antibody molecule comprises the heavy chain framework region 3 (VHFW3) of BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, or BAP049-Clone-D (eg SEQ ID NO: 166).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la región de armazón 4 de la cadena pesada (VHFW4) de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 169).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework region 4 (VHFW4) of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06 , BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049 -B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E (eg SEQ ID NO: 169).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la región de armazón 1 de la cadena ligera (VLFW1) de BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16 o BAP049-Clon-C (por ejemplo, la SEQ ID NO: 174). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 1 de la cadena ligera (VLFW1) de BAP049-hum01, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 1 de la cadena ligera (VLFW1) de BAP049-hum06 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 181). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 1 de la cadena ligera (VLFW1) de BAP049-hum13 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 183). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 1 de la cadena ligera (VLFW1) de BAP049-hum02, BAP049-hum03 o BAP049-hum12 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 185).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the light chain framework region 1 (VLFW1) of BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16, or BAP049-Clone-C (by example, SEQ ID NO: 174). In some embodiments, the antibody molecule comprises light chain framework region 1 (VLFW1) of BAP049-hum01, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E (eg SEQ ID NO: 177). In some embodiments, the antibody molecule comprises BAP049-hum06 light chain scaffold region 1 (VLFW1) (eg, SEQ ID NO: 181). In some embodiments, the antibody molecule comprises BAP049-hum13 light chain framework region 1 (VLFW1) (eg, SEQ ID NO: 183). In some embodiments, the antibody molecule comprises light chain framework region 1 (VLFW1) of BAP049-hum02, BAP049-hum03, or BAP049-hum12 (eg, SEQ ID NO: 185).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la región de armazón 2 de la cadena ligera (VLFW2) de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum06, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 187). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 2 de la cadena ligera (VLFW2) de BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum13 o BAP049-Clon-C (por ejemplo, la SEQ ID NO: 191). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 2 de la cadena ligera (VLFW2) de BAP049-hum12 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 194). In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises light chain scaffold region 2 (VLFW2) of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum06, BAP049-hum08, BAP049-hum09 , BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E (for example, SEQ ID NO: 187). In some embodiments, the antibody molecule comprises light chain scaffold region 2 (VLFW2) of BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum13 or BAP049-Clone-C (eg SEQ ID NO: 191). In some embodiments, the antibody molecule comprises BAP049-hum12 light chain framework region 2 (VLFW2) (eg, SEQ ID NO: 194).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la región de armazón 3 de la cadena ligera (VLFW3) de BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 196). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 3 de la cadena ligera (VLFW3) de BAP049-hum02 o BAP049-hum03 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 200). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 3 de la cadena ligera (VLFW3) de BAP049-hum01 o BAP049-Clon-A (por ejemplo, la SEQ ID NO: 202). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende la región de armazón 3 de la cadena ligera (VLFW3) de BAP049-hum04, BAP049-hum05 o BAP049-Clon-B (por ejemplo, la SEQ ID NO: 205).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises light chain framework region 3 (VLFW3) of BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11 , BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E (for example, SEQ ID NO: 196). In some embodiments, the antibody molecule comprises light chain framework region 3 (VLFW3) of BAP049-hum02 or BAP049-hum03 (eg SEQ ID NO: 200). In some embodiments, the antibody molecule comprises light chain framework region 3 (VLFW3) of BAP049-hum01 or BAP049-Clone-A (eg SEQ ID NO: 202). In some embodiments, the antibody molecule comprises light chain framework region 3 (VLFW3) of BAP049-hum04, BAP049-hum05, or BAP049-Clone-B (eg, SEQ ID NO: 205).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la región de armazón 4 de la cadena ligera (VLFW4) de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 208). In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises light chain framework region 4 (VLFW4) of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06 , BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049 -B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E (eg SEQ ID NO: 208).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10 o BAP049-Clon-D (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum14 o BAP049-hum15 (por ejemplo, la SEQ ^{i D}NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) y SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum16 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2) y SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende además la región de armazón 4 de la cadena pesada (VHFW4) de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 169).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, or BAP049-Clone-E (for example, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2), and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises the heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, or BAP049-Clone-D (eg, SEQ ID NO. : 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2), and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises the heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum14 or BAP049-hum15 (eg SEQ ^{i D} NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises BAP049-hum16 heavy chain framework regions 1-3 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2), and SEQ ID NO : 166 (VHFW3)). In some embodiments, the antibody molecule further comprises heavy chain framework region 4 (VHFW4) of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07 , BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049 -Clon-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E (eg SEQ ID NO: 169).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum01 o BAP049-Clon-A (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 202 (VLFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum02 o BAP049-hum03 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 200 (VLFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum04, BAP049-hum05 o BAP049-Clon-B (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) y SEQ ID NO: 205 (VLFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum06 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum07 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), ^{S e Q}ID NO: 191 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16 o BAP049-Clon-C (por ejemplo, la SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum12 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 185 (VLFW1), ^{S e Q}ID NO: 194 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum13 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 183 ^{( V l F w 1 ) ,}SEQ ID NO: 191 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende además la región de armazón 4 de la cadena ligera ^{( v L f W 4 )}de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 208).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum01 or BAP049-Clone-A (eg, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 202 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the light chain of BAP049-hum02 or BAP049-hum03 (for example, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 200 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the light chain of BAP049-hum04, BAP049-hum05 or BAP049-Clone-B (eg SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) and SEQ ID NO: 205 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum06 light chain (eg, SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2), and SEQ ID NO : 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum07 light chain (eg, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), ^{S e Q} ID NO: 191 (VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16 or BAP049-Clone-C (eg SEQ ID NO. : 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-Clone-D, or BAP049-Clone-E (eg, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum12 light chain (eg, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), ^{S e Q} ID NO: 194 (VLFW2), and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum13 light chain (for example, SEQ ID NO: 183 ^{(V l F w 1),} SEQ ID NO: 191 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). In some embodiments, the antibody molecule further comprises light chain framework region 4 ^{(v L f W 4)} of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum06, BAP049-hum06 , BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049 -B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E (eg SEQ ID NO: 208).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum01 o BAP049-Clon-A (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) y SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum01 o BAP049-Clon-A (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 202 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum01 or BAP049-Clone-A (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum01 or BAP049-Clone-A (for example, SEQ ID NO: 177 ( VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 202 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum02 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) y SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum02 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum02 heavy chain (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum02 (for example, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum03 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) y SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum03 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum03 heavy chain (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum03 (for example, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum04 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) y SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum04 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) y SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises BAP049-hum04 heavy chain framework regions 1-3 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum04 (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) and SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum05 o BAP049-Clon-B (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) y SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum05 o BAP049-Clon-B (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) y SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum05 or BAP049-Clone-B (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum05 or BAP049-Clone-B (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) and SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum06 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) y SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum06 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum06 heavy chain (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum06 (eg SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum07 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) y SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum07 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum07 heavy chain (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum07 (eg SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum08 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) y SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum08 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises BAP049-hum08 heavy chain framework regions 1-3 (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum08 (for example, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum09 o BAP049-Clon-C (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) y SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum09 o BAP049-Clon-C (por ejemplo, la SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum09 or BAP049-Clone-C (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum09 or BAP049-Clone-C (eg SEQ ID NO: 174 ( VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum10 o BAP049-Clon-D (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) y SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum10 o BAP049-Clon-D (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum10 or BAP049-Clone-D (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum10 or BAP049-Clone-D (for example, SEQ ID NO: 177 ( VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum11 o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) y SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum11 o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises the heavy chain framework regions 1-3 of BAP049-hum11 or BAP049-Clone-E (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum11 or BAP049-Clone-E (eg SEQ ID NO: 177 ( VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum12 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) y SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum12 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum12 heavy chain (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum12 (for example, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum13 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) y SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum13 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum13 heavy chain (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum13 (for example SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum14 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) y SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum14 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum14 heavy chain (eg, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum14 (for example, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum15 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) y SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum15 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum15 heavy chain (eg, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum15 (for example, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende las regiones de armazón 1-3 de la cadena pesada de BAP049-hum16 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2) y SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) y las regiones de armazón 1-3 de la cadena ligera de BAP049-hum16 (por ejemplo, la SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) y SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises framework regions 1-3 of the BAP049-hum16 heavy chain (eg, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2 ) and SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) and the light chain framework regions 1-3 of BAP049-hum16 (for example, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) and SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende además la región de armazón 4 de la cadena pesada (VHFW4) de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 169) y la región de armazón 4 de la cadena ligera (VLFW4) de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E (por ejemplo, la SEQ ID NO: 208).In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule further comprises the heavy chain framework region 4 (VHFW4) of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049- hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-A Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E (eg SEQ ID NO: 169) and light chain framework region 4 (VLFW4) of BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP0-hum12, BAP0-hum12 hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E (for example, SEQ ID NO: 208).

En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una región de armazón de la cadena pesada que tiene una combinación de regiones de armazón FW1, FW2 y FW3 tal como se muestra en las FIGs. 9 o 10. En otra realización, la molécula de anticuerpo comprende una región de armazón de la cadena ligera que tiene una combinación de regiones de armazón FW1, FW2 y FW3 tal como se muestra en las FIGs. 9 o 10. En otras realizaciones más, la molécula de anticuerpo comprende una región de armazón de la cadena pesada que tiene una combinación de regiones de armazón FW1, FW2 y FW3 tal como se muestra en las FIGs. 9 o 10, y una región de armazón de la cadena ligera que tiene una combinación de regiones de armazón FW1, FW2 y FW3 tal como se muestra en las FIGs. 9 o 10.In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises a heavy chain framework region having a combination of FW1, FW2, and FW3 framework regions as shown in FIGs. 9 or 10. In another embodiment, the antibody molecule comprises a light chain framework region having a combination of FW1, FW2 and FW3 framework regions as shown in FIGs. 9 or 10. In still other embodiments, the antibody molecule comprises a heavy chain framework region having a combination of FW1, FW2, and FW3 framework regions as shown in FIGs. 9 or 10, and a light chain framework region having a combination of framework regions FW1, FW2 and FW3 as shown in FIGs. 9 or 10.

En una realización, el dominio variable de la cadena pesada o ligera, o ambos, de la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una secuencia de aminoácidos, que es sustancialmente idéntica a un aminoácido divulgado en la presente, por ejemplo, idéntica en al menos un 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% o más a una región variable de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera deBAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E; o tal como se describe en la Tabla B, o codificada por la secuencia de nucleótidos de la Tabla B; o que difiere en al menos 1 o 5 residuos, pero menos de 40, 30, 20 o 10 residuos, respecto a una región variable de un anticuerpo descrito en la presente.In one embodiment, the heavy or light chain variable domain, or both, of the anti-PD-1 antibody molecule includes an amino acid sequence, which is substantially identical to an amino acid disclosed herein, eg, identical in at least 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% or more to a variable region of an antibody described herein, eg, an antibody chosen from any of BAP049- hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum12, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone-E; or as described in Table B, or encoded by the nucleotide sequence in Table B; or that it differs by at least 1 or 5 residues, but less than 40, 30, 20 or 10 residues, with respect to a variable region of an antibody described herein.

En una realización, la región variable de la cadena pesada o ligera, o ambas, de la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico descrita en la presente o un ácido nucleico que se hibrida con una secuencia de ácido nucleico descrita en la presente (por ejemplo, una secuencia de ácido nucleico tal como se muestra en las Tablas 1 y 2) o su complementaria, por ejemplo, en una rigurosidad baja, rigurosidad media o rigurosidad alta, u otras condiciones de hibridación descritas en la presente.In one embodiment, the variable region of the heavy or light chain, or both, of the anti-PD-1 antibody molecule includes an amino acid sequence encoded by a nucleic acid sequence described herein or a nucleic acid that hybridizes with a nucleic acid sequence described herein (eg, a nucleic acid sequence as shown in Tables 1 and 2) or its complement, eg, in low stringency, medium stringency or high stringency, or other hybridization conditions described herein.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una, dos, tres o cuatro regiones de unión al antígeno, por ejemplo, regiones variables, que tienen una secuencia de aminoácidos tal como se expone en la Tabla B, o una secuencia sustancialmente idéntica a esta (por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos aproximadamente un 85%, 90%, 95%, 99% o más a esta, o que difiere en no más de 1, 2, 5, 10 o 15 residuos aminoacídicos respecto a las secuencias mostradas en la Tabla B. En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 incluye un dominio VH y/o VL codificado por un ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos tal como se expone en la Tabla B, o una secuencia sustancialmente idéntica a esta (por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos aproximadamente un 85%, 90%, 95%, 99% o más a esta, o que difiere en no más de 3, 6, 15, 30 o 45 nucleótidos respecto a las secuencias mostradas en la Tabla B.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one, two, three, or four antigen binding regions, eg, variable regions, having an amino acid sequence as set forth in Table B, or a sequence substantially identical to this (eg, a sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, 99% or more identical to it, or that differs by no more than 1, 2, 5, 10 or 15 amino acid residues relative to the sequences shown in Table B. In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule includes a VH and / or VL domain encoded by a nucleic acid having a nucleotide sequence as set forth in Table B, or a sequence substantially identical to this (eg, a sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, 99% or more identical to it, or that differs by no more than 3, 6, 15, 30 or 45 nucleotides with respect to the sequences shown in Table B.

En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una, dos o tres CDR de una región variable de la cadena pesada que tienen una secuencia de aminoácidos tal como se expone en la Tabla B, o una secuencia sustancialmente homóloga a esta (por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos aproximadamente un 85%, 90%, 95%, 99% o más a esta, y/o que tiene una, dos, tres o más sustituciones, inserciones o deleciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras). En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una, dos o tres CDR de una región variable de la cadena ligera que tienen una secuencia de aminoácidos tal como se expone en la Tabla B, o una secuencia sustancialmente homóloga a esta (por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos aproximadamente un 85%, 90%, 95%, 99% o más a esta, y/o que tiene una, dos, tres o más sustituciones, inserciones o deleciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras). En otra realización más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis CDR de regiones variables de la cadena pesada y ligera que tienen una secuencia de aminoácidos tal como se expone en la Tabla B), o una secuencia sustancialmente homóloga a esta (por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos aproximadamente un 85%, 90%, 95%, 99% o más a esta, y/o que tiene una, dos, tres o más sustituciones, inserciones o deleciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras).In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one, two, or three heavy chain variable region CDRs having an amino acid sequence as set forth in Table B, or a sequence substantially homologous to this (eg, a sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, 99% or more identical to it, and / or that has one, two, three or more substitutions, insertions or deletions, for example, conservative substitutions). In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one, two, or three light chain variable region CDRs having an amino acid sequence as set forth in Table B, or a sequence substantially homologous to this (eg, a sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, 99% or more identical to it, and / or that has one, two, three or more substitutions, insertions or deletions, for example, conservative substitutions). In yet another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one, two, three, four, five, or six heavy and light chain variable region CDRs having an amino acid sequence as set forth in Table B), or a sequence substantially homologous to it (eg, a sequence that is at least about 85%, 90%, 95%, 99% or more identical to it, and / or that has one, two, three, or plus substitutions, insertions or deletions, for example conservative substitutions).

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una, dos o tres CDR y/o bucles hipervariables de una región variable de la cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E, tal como se resume en la Tabla B, o una secuencia sustancialmente idéntica a esta (por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos aproximadamente un 85%, 90%, 95%, 99% o más a esta y/o que tiene una, dos, tres o más sustituciones, inserciones o deleciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras). En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una, dos o tres CDR y/o bucles hipervariables de una región variable de la cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo descrito en la presente, por ejemplo, un anticuerpo elegido entre cualquiera de BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clon-A, BAP049-Clon-B, BAP049-Clon-C, BAP049-Clon-D o BAP049-Clon-E, tal como se resume en la Tabla B, o una secuencia sustancialmente idéntica a esta (por ejemplo, una secuencia idéntica en al menos aproximadamente un 85%, 90%, 95%, 99% o más a esta y/o que tiene una, dos, tres o más sustituciones, inserciones o deleciones, por ejemplo, sustituciones conservadoras). En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende la totalidad de las seis CDR y/o bucles hipervariables descritos en la presente, por ejemplo, descritos en la Tabla B.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one, two or three CDRs and / or hypervariable loops of a variable region of the light chain having an amino acid sequence of an antibody described herein, by Example, an antibody chosen from either BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10 hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone- E, as summarized in Table B, or a sequence substantially identical to this (eg, a sequence at least about 85%, 90%, 95%, 99% or more identical to this and / or having one, two, three or more substitutions, insertions or deletions, for example conservative substitutions). In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises at least one, two, or three CDRs and / or hypervariable loops of a variable region of the light chain having an amino acid sequence of an antibody described herein, by Example, an antibody chosen from either BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10, BAP049-hum10 hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D or BAP049-Clone- E, as summarized in Table B, or a sequence substantially identical to this (eg, a sequence at least about 85%, 90%, 95%, 99% or more identical to this and / or having one, two, three or more substitutions , inserts or deletions, eg conservative substitutions). In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule comprises all of the six CDRs and / or hypervariable loops described herein, eg, described in Table B.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 tiene una región variable cuya secuencia es idéntica o difiere en 1, 2, 3 o 4 aminoácidos respecto a una región variable descrita en la presente (por ejemplo, una región FR divulgada en la presente).In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has a variable region whose sequence is identical or differs by 1, 2, 3, or 4 amino acids from a variable region described herein (eg, an FR region disclosed in the present).

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo completo o fragmento de este (por ejemplo, un fragmento Fab, F(ab')2, Fv o Fv monocatenario (scFv)). En ciertas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo con una única especificidad. La molécula de anticuerpo anti-PD-1 también puede ser una molécula de anticuerpo humanizada, quimérica, de camélido, tiburón o generada in vitro. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 de este es una molécula de anticuerpo humanizado. Las cadenas pesada y ligera de la molécula de anticuerpo anti-PD-1 pueden estar íntegras (por ejemplo, un anticuerpo puede incluir al menos una, y preferentemente dos, cadenas pesadas completas, y al menos una, y preferentemente dos, cadenas ligeras completas) o pueden incluir un fragmento de unión al antígeno (por ejemplo, un fragmento Fab, F(ab')2, Fv o Fv monocatenario, un anticuerpo de un único dominio, un diacuerpo (dAb), un anticuerpo bivalente o un anticuerpo biespecífico o fragmento de este, una variante de dominio único de este, o un anticuerpo de camélido).In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is a complete antibody or fragment thereof (eg, a Fab, F (ab ') 2, Fv, or single-chain Fv (scFv) fragment). In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is a monoclonal antibody or an antibody with a single specificity. The anti-PD-1 antibody molecule can also be a humanized, chimeric, camelid, shark or in vitro generated antibody molecule . In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule thereof is a humanized antibody molecule. The heavy and light chains of the anti-PD-1 antibody molecule may be intact (eg, an antibody can include at least one, and preferably two, complete heavy chains, and at least one, and preferably two, complete light chains ) or may include an antigen-binding fragment (eg, a single-stranded Fab, F (ab ') 2, Fv, or Fv fragment, a single domain antibody, a diabody (dAb), a bivalent antibody, or a bispecific antibody or fragment thereof, a single domain variant thereof, or a camelid antibody).

En otras realizaciones más, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 tiene una región constante (Fc) de la cadena pesada escogida entre, por ejemplo, las regiones constantes de la cadena pesada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD e IgE; particularmente escogidas entre, por ejemplo, las regiones constantes de la cadena pesada de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, más particularmente, la región constante de la cadena pesada de IgG1 o IgG2 (por ejemplo, la IgG1, IgG2 o IgG4 humana). En una realización, la región constante de la cadena pesada es IgG1 humana. En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 tiene una región constante de la cadena ligera escogida entre, por ejemplo, las regiones constantes de la cadena ligera de kappa o lambda, preferentemente kappa (por ejemplo, kappa humana). En una realización, la región constante está alterada, por ejemplo, mutada, para modificar las propiedades de la molécula de anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, para incrementar o disminuir uno o más de: la unión al receptor de Fc, glicosilación del anticuerpo, el número de residuos de cisteína, la función de las células efectoras o la función del complemento). Por ejemplo, la región constante está mutada en las posiciones 296 (de M a Y), 298 (de S a T), 300 (de T a E), 477 (de H a K) y 478 (de N a F) para alterar la unión al receptor de Fc (por ejemplo, las posiciones multadas corresponden a las posiciones 132 (de M a Y), 134 (de S a T), 136 (de T a E), 313 (de H a K) y 314 (de N a F) de las SEQ ID NOs: 212 o 214; 0 las posiciones 135 (de M a Y), 137 (de S a T), 139 (de T a E), 316 (de H a K) y 317 (de N a F) de las SEQ ID NOs: 215, 216, 217 o 218). En otra realización, la región constante de la cadena pesada de una IgG4, por ejemplo, una IgG4, está mutada la posición 228 de acuerdo con la numeración EU (por ejemplo, de S a P), por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla D. En ciertas realizaciones, las moléculas de anticuerpo anti-PD-1 comprenden una IgG4 humana mutada en la posición 228 de acuerdo con la numeración EU (por ejemplo, de S a P), por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla D; y una región constante de la cadena ligera kappa, por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla D. En otra realización adicional, la región constante de la cadena pesada de una IgG1, por ejemplo, una IgG1, está mutada en una o más de: la posición 297 de acuerdo con la numeración EU (por ejemplo, de N a A), la posición 265 de acuerdo con la numeración EU (por ejemplo, de D a A), la posición 329 de acuerdo con la numeración EU (por ejemplo, de P a A), la posición 234 de acuerdo con la numeración EU ( por ejemplo, de L a A) o la posición 235 de acuerdo con la numeración EU (por ejemplo, de L a A), por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla D. En ciertas realizaciones, las moléculas de anticuerpo anti-PD-1 comprenden una IgG1 mutada en una o más de las posiciones mencionadas anteriormente, por ejemplo, tal como se muestra en la Tabla D; y una región constante de la cadena ligera kappa, por ejemplo, como se muestra en la Tabla D. In still other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule has a heavy chain constant region (Fc) chosen from, for example, the heavy chain constant regions of IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1 , IgA2, IgD and IgE; particularly chosen from, for example, the IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 heavy chain constant regions, more particularly, the IgG1 or IgG2 heavy chain constant region (eg, human IgG1, IgG2 or IgG4). In one embodiment, the heavy chain constant region is human IgG1. In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has a light chain constant region chosen from, eg, the kappa or lambda light chain constant regions, preferably kappa (eg, human kappa). In one embodiment, the constant region is altered, eg, mutated, to modify the properties of the anti-PD-1 antibody molecule (eg, to increase or decrease one or more of: Fc receptor binding, glycosylation of the antibody, the number of cysteine residues, the function of the effector cells or the function of the complement). For example, the constant region is mutated at positions 296 (from M to Y), 298 (from S to T), 300 (from T to E), 477 (from H to K), and 478 (from N to F) to alter Fc receptor binding (for example, the fine positions correspond to positions 132 (from M to Y), 134 (from S to T), 136 (from T to E), 313 (from H to K)) and 314 (from N to F) of SEQ ID NOs: 212 or 214; 0 positions 135 (from M to Y), 137 (from S to T), 139 (from T to E), 316 (from H to K) and 317 (from N to F) of SEQ ID NOs: 215, 216, 217 or 218). In another embodiment, the heavy chain constant region of an IgG4, eg, an IgG4, is mutated at position 228 according to EU numbering (eg, S to P), eg, as shown in Table D. In certain embodiments, anti-PD-1 antibody molecules comprise a mutated human IgG4 at position 228 according to EU numbering (eg, S to P), eg, as shown in Table D; and a kappa light chain constant region, for example, as shown in Table D. In yet another embodiment, the heavy chain constant region of an IgG1, for example, an IgG1, is mutated into one or more. from: position 297 according to the EU numbering (for example, from N to A), position 265 according to the EU numbering (for example, from D to A), position 329 according to the EU numbering ( for example, from P to A), position 234 according to the EU numbering (for example, from L to A) or position 235 according to the EU numbering (for example, from L to A), for example, as shown in Table D. In certain embodiments, anti-PD-1 antibody molecules comprise a mutated IgG1 at one or more of the aforementioned positions, for example, as shown in Table D; and a constant region of the kappa light chain, for example, as shown in Table D.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es aislada o recombinante.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is isolated or recombinant.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es una molécula de anticuerpo humanizado.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is a humanized antibody molecule.

En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 tiene un índice de riesgo basado en el análisis de los epítopos de los linfocitos T de menos de 700, 600, 500, 400 o menos.In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule has a risk index based on analysis of T cell epitopes of less than 700, 600, 500, 400 or less.

(a) una región variable de la cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 4, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 5, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una región variable de la cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 13, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 14, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 33;(a) a heavy chain variable region (VH) comprising a VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a light chain variable region (VL) comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33;

En ciertas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende:In certain embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises:

(i) una región variable de la cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 escogida entre la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID No : 224; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 2; y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y(i) a heavy chain variable region (VH) comprising a VHCDR1 amino acid sequence chosen from SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 or SEQ ID No: 224; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and

(ii) una región variable de la cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 10, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la s Eq ID NO: 11, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 32.(ii) a light chain variable region (VL) comprising an amino acid sequence VLCDR1 of SEQ ID NO: 10, an amino acid sequence VLCDR2 of s Eq ID NO: 11, and an amino acid sequence VLCDR3 of SEQ ID NO: 32.

En otras realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende:In other embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule comprises:

(i) una región variable de la cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 escogida entre la SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 o SEQ ID No : 224; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 5, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y(i) a heavy chain variable region (VH) comprising a VHCDR1 amino acid sequence chosen from SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 or SEQ ID No: 224; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and

(ii) una región variable de la cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 13, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la s Eq ID NO: 14, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 33.(ii) a light chain variable region (VL) comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, a VLCDR2 amino acid sequence of s Eq ID NO: 14, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 33.

En realizaciones de las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente, la VHCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1. En otras realizaciones, la VHCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4. En otras realizaciones más, la secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 224.In embodiments of the aforementioned antibody molecules, VHCDR1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1. In other embodiments, VHCDR1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. In still other embodiments, the VHCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 224.

En las realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente tienen una región variable de la cadena pesada que comprende al menos una región de armazón (FW, por sus siglas en inglés) que comprende la secuencia aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 o 169, o una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos un 90% a estas, o que tiene como máximo dos sustituciones, inserciones o deleciones de aminoácidos en comparación con la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 o 169.In the embodiments, the aforementioned antibody molecules have a heavy chain variable region comprising at least one framework region (FW) comprising the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 or 169, or an amino acid sequence that is at least 90% identical to these, or that has a maximum of two amino acid substitutions, insertions or deletions compared to the sequence of amino acids of any of SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 or 169.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente tienen una región variable de la cadena pesada que comprende al menos una región de armazón que comprende la secuencia aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 o 169.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules have a heavy chain variable region comprising at least one framework region comprising the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162 , 166 or 169.

En otras realizaciones más, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente tienen una región variable de la cadena pesada que comprende al menos dos, tres o cuatro regiones de armazón que comprenden las secuencias aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 o 169.In still other embodiments, the aforementioned antibody molecules have a heavy chain variable region comprising at least two, three, or four framework regions comprising the amino acid sequences of any of SEQ ID NOs: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 or 169.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una secuencia de aminoácidos VHFW1 de la SEQ ID NO: 147 o 151, una secuencia de aminoácidos VHFW2 de la SEQ ID NO: 153, 157 o 160, y una secuencia de aminoácidos VHFW3 de la SEQ ID NO: 162 o 166; y, opcionalmente, comprende además una secuencia de aminoácidos VHFW4 de la SEQ ID NO: 169.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a VHFW1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 147 or 151, a VHFW2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 153, 157 or 160, and a VHFW3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 162 or 166; and optionally further comprises an amino acid sequence VHFW4 of SEQ ID NO: 169.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente tienen una región variable de la cadena ligera que comprende al menos una región de armazón que comprende la secuencia aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 o 208, o una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos un 90% a estas, o que tiene como máximo dos sustituciones, inserciones o deleciones de aminoácidos en comparación con la secuencia de aminoácidos de cualquiera de 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, or 208.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules have a variable light chain region comprising at least one framework region comprising the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187 , 191, 194, 196, 200, 202, 205 or 208, or an amino acid sequence that is at least 90% identical to these, or having no more than two amino acid substitutions, insertions, or deletions compared to the amino acid sequence of any of 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196 , 200, 202, 205, or 208.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente tienen una región variable de la cadena ligera que comprende al menos una región de armazón que comprende la secuencia aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 o 208.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules have a variable light chain region comprising at least one framework region comprising the amino acid sequence of any of SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187 , 191, 194, 196, 200, 202, 205 or 208.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente tienen una región variable de la cadena ligera que comprende al menos dos, tres o cuatro regiones de armazón que comprenden las secuencias aminoácidos de cualquiera de las SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 o 208.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules have a variable light chain region comprising at least two, three, or four framework regions comprising the amino acid sequences of any of SEQ ID NOs: 174, 177, 181, 183 , 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 or 208.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una secuencia de aminoácidos VLFW1 de la SEQ ID NO: 174, 177, 181, 183 o 185, y una secuencia de aminoácidos VLFW2 de la SEQ ID NO: 187, 191 o 194, y una secuencia de aminoácidos VLFW3 de la SEQ ID NO: 196, 200, 202 o 205; y, opcionalmente, que comprende además una secuencia de aminoácidos VLFW4 de la SEQ ID NO: 208.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a VLFW1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 174, 177, 181, 183 or 185, and a VLFW2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 187, 191 or 194, and a VLFW3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 196, 200, 202 or 205; and optionally further comprising an amino acid sequence VLFW4 of SEQ ID NO: 208.

En otras realizaciones, los anticuerpos mencionados anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos un 85% a cualquiera de las SEQ ID NOs: 38, 50, 82 o 86.In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a heavy chain variable domain that comprises an amino acid sequence that is at least 85% identical to any of SEQ ID NOs: 38, 50, 82 or 86.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38, 50, 82 o 86.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38, 50, 82 or 86.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos un 85% a cualquiera de las SEQ ID NOs: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 o 78.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising an amino acid sequence that is at least 85% identical to any of SEQ ID NOs: 42, 46, 54, 58, 62 , 66, 70, 74 or 78.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 o 78.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 or 78.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 91.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 50.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 52 o SEQ ID NO: 102.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 or SEQ ID NO: 102.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 82.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 84.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 86.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 88.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 42.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 42.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 44. In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 46.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 46.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 48.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 54.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 56.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 58.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 58.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 60.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 62.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 62.

En otras realizaciones, los anticuerpos mencionados anteriormente comprenden una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 64.In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 66.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 66.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 68.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 70.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 72.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 74.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 74.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 76.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 78.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain variable domain that comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 78.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 80.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 42.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 42.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 66.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 66.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 70.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 70.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 50 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 70. In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 70.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 46.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 46.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 50 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 46.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 46.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 50 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 54.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 54.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 54.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 54.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 58.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 58.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 62.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 62.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 50 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 66.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 50 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 66.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 74.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 74.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 78.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 78.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 82 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 70.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 70.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 82 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 66.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 82 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 66.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 86 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 66.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 86 and a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: : 66.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 91 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 44.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 91 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 56.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 91 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 68.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 91 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 72. In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 102 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 72.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 102 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 44.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 44.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 48.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 52 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 48.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 48.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 52 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 56.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 56.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56.

En otras realizaciones, los anticuerpos mencionados anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 60.In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 60.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 64.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 64.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 52 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 68.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 68.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 52 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 72.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 52 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 72.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 76.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 76.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 40 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 80.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 40 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 80.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 84 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 72.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

En otras realizaciones, los anticuerpos mencionados anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 84 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 68. In other embodiments, the aforementioned antibodies comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 84 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 88 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 68.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 88 and a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 68.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se escogen entre un fragmento Fab, F(ab')2, Fv o Fv monocatenario (scFv)).In other embodiments, the aforementioned antibody molecules are chosen from a Fab, F (ab ') 2, Fv or single-chain Fv (scFv) fragment).

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una región constante de la cadena pesada seleccionada entre IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a constant region of the heavy chain selected from IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprende una región constante de la cadena ligera escogida entre las regiones constantes de la cadena ligera kappa o lambda.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a constant region of the light chain chosen from the constant regions of the kappa or lambda light chain.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una región constante de la cadena pesada de IgG4 humana con una mutación en la posición 228 de acuerdo con la numeración EU o la posición 108 de la SEQ ID NO: 212 o 214 y una región constante de la cadena ligera kappa.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a constant region of the human IgG4 heavy chain with a mutation at position 228 according to the EU numbering or position 108 of SEQ ID NO: 212 or 214 and a region kappa light chain constant.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una región constante de la cadena pesada de IgG4 humana con una mutación de Serina a Prolina en la posición 228 de acuerdo con la numeración EU o la posición 108 de la SEQ ID NO: 212 o 214 y una región constante de la cadena ligera kappa.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a constant region of the human IgG4 heavy chain with a Serine to proline mutation at position 228 according to EU numbering or position 108 of SEQ ID NO: 212 or 214 and a constant region of the kappa light chain.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una región constante de la cadena pesada de IgG1 humana con una mutación de Asparagina a Alanina en la posición 297 de acuerdo con la numeración EU o la posición 180 de la SEQ ID NO: 216 y una región constante de la cadena ligera kappa.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a constant region of the human IgG1 heavy chain with a mutation from Asparagine to Alanine at position 297 according to EU numbering or position 180 of SEQ ID NO: 216 and a constant region of the kappa light chain.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una región constante de la cadena pesada de IgG1 humana con una mutación de Aspartato a Alanina en la posición 265 de acuerdo con la numeración EU o la posición 148 de la SEQ ID NO: 217, y una mutación de Prolina a Alanina en la posición 329 de acuerdo con la numeración EU o la posición 212 de la SEQ ID NO: 217 y una región constante de la cadena ligera kappa. En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente comprenden una región constante de la cadena pesada de IgG1 humana con una mutación de Leucina a Alanina en la posición 234 de acuerdo con la numeración EU o la posición 117 de la SEQ ID NO: 218, y una mutación de Leucina a Alanina en la posición 235 de acuerdo con la numeración EU o la posición 118 de la SEQ ID NO: 218 y una región constante de la cadena ligera kappa.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a constant region of the human IgG1 heavy chain with a mutation from Aspartate to Alanine at position 265 according to EU numbering or position 148 of SEQ ID NO: 217, and a proline to alanine mutation at position 329 according to EU numbering or position 212 of SEQ ID NO: 217 and a constant region of the kappa light chain. In other embodiments, the aforementioned antibody molecules comprise a constant region of the human IgG1 heavy chain with a Leucine to Alanine mutation at position 234 according to EU numbering or position 117 of SEQ ID NO: 218, and a Leucine to Alanine mutation at position 235 according to EU numbering or position 118 of SEQ ID NO: 218 and a constant region of the kappa light chain.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente son capaces de unirse a PD-1 con una constante de disociación (K^d) de menos de aproximadamente 0,2 nM.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules are capable of binding to PD-1 with a dissociation constant (K ^d ) of less than about 0.2 nM.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen a PD-1 humano con una K^dde menos de aproximadamente 0,2 nM, 0,15 nM, 0,1 nM, 0,05 nM o 0,02 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,13 nM a 0,03 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,077 nM a 0,088 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,083 nM, por ejemplo, tal como se mide mediante un método Biacore.In some embodiments, the aforementioned antibody molecules bind to human PD-1 with a K ^d of less than about 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, or 0.02 nM, for example, from about 0.13 nM to 0.03 nM, for example, from about 0.077 nM to 0.088 nM, for example, from about 0.083 nM, for example, as measured by a Biacore method.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen a PD-1 cinomolgo con una K^dde menos de aproximadamente 0,2 nM, 0,15 nM, 0,1 nM, 0,05 nM o 0,02 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,11 nM a 0,08 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,093 nM, por ejemplo, tal como se mide mediante un método Biacore. En ciertas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen tanto a PD-1 humano como PD-1 cinomolgo con una K^dsimilar, por ejemplo, en el intervalo nM, por ejemplo, tal como se mide mediante un método Biacore. En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen a la proteína de fusión PD-1-Ig humana con una K^dde menos de aproximadamente 0,1 nM, 0,075 nM, 0,05 nM, 0,025 nM o 0,01 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,04 nM, por ejemplo, tal como se mide mediante ELISA.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules bind cynomolous PD-1 with a K ^d of less than about 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, or 0.02 nM, for example, from about 0.11 nM to 0.08 nM, for example, from about 0.093 nM, for example, as measured by a Biacore method. In certain embodiments, the aforementioned antibody molecules bind both human PD-1 and cynomolgous PD-1 with a similar K ^d , eg, in the nM range, eg, as measured by a Biacore method. In some embodiments, the aforementioned antibody molecules bind to the human PD-1-Ig fusion protein with a K ^d of less than about 0.1 nM, 0.075 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, or 0.01 nM, for example, about 0.04 nM, for example, as measured by ELISA.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen a células Jurkat que expresan PD-1 humano (por ejemplo, células Jurkat transfectadas con PD-1 humano) con una KD de menos de aproximadamente 0,1 nM, 0,075 nM, 0,05 nM, 0,025 nM o 0,01 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,06 nM, por ejemplo, tal como se mide mediante un análisis FACS.In some embodiments, the aforementioned antibody molecules bind to Jurkat cells expressing human PD-1 (eg, Jurkat cells transfected with human PD-1) with a KD of less than about 0.1 nM, 0.075 nM, 0 0.05 nM, 0.025 nM, or 0.01 nM, for example, of about 0.06 nM, for example, as measured by FACS analysis.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen a los linfocitos T cinomolgos con una K^dde menos de aproximadamente 1 nM, 0,75 nM, 0,5 nM, 0,25 nM o 0,1 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,4 nM, por ejemplo, tal como se mide mediante un análisis FACS.In some embodiments, the aforementioned antibody molecules bind cynomologous T lymphocytes with a K ^d of less than about 1 nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, or 0.1 nM, for example , of about 0.4 nM, for example, as measured by FACS analysis.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen a células que expresan PD-1 cinomolgo (por ejemplo, células transfectadas con PD-1 cinomolgo) con una K^dde menos de aproximadamente 1 nM, 0,75 nM, 0,5 nM, 0,25 nM o 0,01 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,6 nM, por ejemplo, tal como se mide mediante un análisis FACS.In some embodiments, the aforementioned antibody molecules bind to cells that express cynomolgo PD-1 (eg cells cynomolgo PD-1 transfected) with a K ^d of less than about 1 nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, or 0.01 nM, for example, of about 0.6 nM, for example, as measured by FACS analysis.

En ciertas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente no presentan reactividad cruzada con PD-1 de rata o ratón. En otras realizaciones, los anticuerpos mencionados anteriormente presentan reactividad cruzada con PD-1 rhesus. Por ejemplo, la reactividad cruzada se puede medir mediante un método Biacore o ensayo de unión utilizando células que expresan PD-1 ( por ejemplo, células 300.19 que expresan PD-1 humano). En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen a un dominio de PD-1 de tipo Ig extracelular.In certain embodiments, the aforementioned antibody molecules do not cross react with mouse or rat PD-1. In other embodiments, the aforementioned antibodies exhibit cross reactivity with PD-1 rhesus. For example, cross-reactivity can be measured by a Biacore method or binding assay using cells that express PD-1 (eg, 300.19 cells that express human PD-1). In other embodiments, the aforementioned antibody molecules bind to an extracellular Ig-like PD-1 domain.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente son capaces de reducir la unión de PD-1 a PD-L1, PD-L2, o ambos, o a una célula que expresa PD-L1, PD-L2, o ambos. En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente reducen (por ejemplo, bloquean) la unión de PD-L1 a una célula que expresa PD-1 (por ejemplo, células 300.19 que expresan PD-1 humano) con una CI50 de menos de aproximadamente 1,5 nM, 1 nM, 0,8 nM, 0,6 nM, 0,4 nM, 0,2 nM o 0,1 nM, por ejemplo, de entre aproximadamente 0,79 nM y aproximadamente 1,09 nM, por ejemplo, de aproximadamente 0,94 nM, o aproximadamente 0,78 nM o menos, por ejemplo, de aproximadamente 0,3 nM. En algunas realizaciones, los anticuerpos mencionados anteriormente reducen (por ejemplo, bloquean) la unión de PD-L2 a una célula que expresa PD-1 (por ejemplo, células 300.19 que expresan PD-1 humano) con una CI50 de menos de aproximadamente 2 nM, 1,5 nM, 1 nM, 0,5 nM o 0,2 nM, por ejemplo, de entre aproximadamente 1,05 nM y aproximadamente 1,55 nM, o de aproximadamente 1,3 nM o menos, por ejemplo, de aproximadamente 0,9 nM.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules are capable of reducing the binding of PD-1 to PD-L1, PD-L2, or both, or to a cell that expresses PD-L1, PD-L2, or both. In some embodiments, the aforementioned antibody molecules reduce (eg, block) PD-L1 binding to a cell that expresses PD-1 (eg, 300.19 cells that express human PD-1) with an IC50 of less than about 1.5 nM, 1 nM, 0.8 nM, 0.6 nM, 0.4 nM, 0.2 nM, or 0.1 nM, for example, between about 0.79 nM and about 1.09 nM eg, about 0.94 nM, or about 0.78 nM or less, eg, about 0.3 nM. In some embodiments, the aforementioned antibodies reduce (eg, block) PD-L2 binding to a cell that expresses PD-1 (eg, 300.19 cells that express human PD-1) with an IC50 of less than about 2 nM, 1.5 nM, 1 nM, 0.5 nM, or 0.2 nM, for example, between about 1.05 nM and about 1.55 nM, or about 1.3 nM or less, for example, about 0.9 nM.

En otras realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente son capaces de potenciar la respuesta de linfocitos T específica del antígeno.In other embodiments, the aforementioned antibody molecules are capable of enhancing the antigen-specific T lymphocyte response.

En las realizaciones, la molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo monoespecífico o una molécula de anticuerpo biespecífico. En las realizaciones, la molécula de anticuerpo tiene una primera especificidad de unión por PD-1 y una segunda especificidad de unión por TIM-3, LAG-3, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, CEACAM-3 y/o CEACAM-5), PD-L1 o PD-L2. En las realizaciones, la molécula de anticuerpo comprende un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo, por ejemplo, medio anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno de medio anticuerpo.In the embodiments, the antibody molecule is a monospecific antibody molecule or a bispecific antibody molecule. In the embodiments, the antibody molecule has a first binding specificity for PD-1 and a second binding specificity for TIM-3, LAG-3, CEACAM (eg CEACAM-1, CEACAM-3 and / or CEACAM- 5), PD-L1 or PD-L2. In embodiments, the antibody molecule comprises an antigen-binding fragment of an antibody, eg, antibody medium or the antigen-binding fragment of antibody medium.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente incrementan la expresión de IL-2 de células activadas mediante la enterotoxina estafilocócica B (SEB) (por ejemplo, con 25 |jg/mL) en al menos aproximadamente 2, 3, 4, 5 veces, por ejemplo, de aproximadamente 2 a 3 veces, por ejemplo, de aproximadamente 2 a 2,6 veces, por ejemplo, de aproximadamente 2,3 veces, en comparación con la expresión de IL-2 cuando se utiliza un control isotípico (por ejemplo, IgG4), por ejemplo, según como se mide en un ensayo de activación de linfocitos T con SEB o un ensayo ex vivo con sangre íntegra humana.In some embodiments, the aforementioned antibody molecules increase IL-2 expression of cells activated by staphylococcal enterotoxin B (SEB) (eg, at 25 | jg / mL) by at least about 2, 3, 4, 5 times, for example, about 2 to 3 times, for example, about 2 to 2.6 times, for example, about 2.3 times, compared to IL-2 expression when using an isotypic control ( eg, IgG4), eg, as measured in an SEB T-lymphocyte activation assay or an ex vivo assay in whole human blood.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente incrementan la expresión de IFN-y a partir de linfocitos T estimulados mediante anti-CD3 (por ejemplo, con 0,1 jg/mL) en al menos aproximadamente 2, 3, 4, 5 veces, por ejemplo, de aproximadamente 1,2 a 3,4 veces, por ejemplo, de aproximadamente 2,3 veces, en comparación con la expresión de IFN-y cuando se utiliza un control isotípico (por ejemplo, IgG4), por ejemplo, tal como se mide en un ensayo de actividad de iFN-y.In some embodiments, the aforementioned antibody molecules increase IFN-y expression from anti-CD3-stimulated T lymphocytes (eg, 0.1 jg / mL) by at least about 2, 3, 4, 5 times, for example, about 1.2 to 3.4 times, for example, about 2.3 times, compared to IFN-expression, and when an isotypic control (eg, IgG4) is used, for example , as measured in an iFN-y activity assay.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente incrementan la expresión de IFN-y a partir de linfocitos T activados mediante SEB (por ejemplo, con 3 pg/mL) en al menos aproximadamente 2, 3, 4, 5 veces, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a 4,5 veces, por ejemplo, de aproximadamente 2,5 veces, en comparación con la expresión de IFN-y cuando se utiliza un control isotípico (por ejemplo, IgG4), por ejemplo, tal como se mide en un ensayo de actividad de IFN-y.In some embodiments, the aforementioned antibody molecules increase IFN-y expression from SEB-activated T lymphocytes (eg, with 3 pg / mL) by at least about 2, 3, 4, 5 times, eg , about 0.5 to 4.5 times, for example, about 2.5 times, compared to IFN-expression, and when an isotypic control (eg, IgG4) is used, eg, as measured in an IFN-y activity assay.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente incrementan la expresión de IFN-y a partir de linfocitos T activados con un péptido de c Mv en al menos aproximadamente 2, 3, 4, 5 veces, por ejemplo, de aproximadamente 2 a 3,6 veces, por ejemplo, de aproximadamente 2,8 veces, en comparación con la expresión de IFN-Y cuando se utiliza un control isotípico (por ejemplo, IgG4), por ejemplo, tal como se mide en un ensayo de actividad de IFN-y.In some embodiments, the aforementioned antibody molecules increase IFN-y expression from c Mv peptide activated T lymphocytes by at least about 2, 3, 4, 5 times, eg, about 2 to 3 , 6 times, eg, approximately 2.8 times, compared to IFN-Y expression when using an isotypic control (eg, IgG4), eg, as measured in an IFN activity assay -and.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente incrementan la proliferación de los linfocitos T CD8+ activados con un péptido de CMV en al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 veces, por ejemplo, de aproximadamente 1,5 veces, en comparación con la proliferación de linfocitos T CD8+ cuando se utiliza un control isotípico (por ejemplo, IgG4), por ejemplo, tal como se mide en función del porcentaje de linfocitos T CD8+ que pasan por al menos n ( por ejemplo, n = 2 o 4)In some embodiments, the aforementioned antibody molecules increase the proliferation of CMV peptide activated CD8 + T lymphocytes by at least about 1, 2, 3, 4, 5 times, for example, about 1.5 times, in Comparison with CD8 + T lymphocyte proliferation when using an isotypic control (eg, IgG4), for example, as measured by the percentage of CD8 + T cells passing through at least n (eg, n = 2 or 4)

En ciertas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente tienen una Cmáx de entre aproximadamente 100 jg/m L y aproximadamente 500 jg/mL, de entre aproximadamente 150 jg/m L y aproximadamente 450 jg/mL, de entre aproximadamente 250 jg/m L y aproximadamente 350 jg/mL, o de entre aproximadamente 200 jg/m L y aproximadamente 400 jg/mL, por ejemplo, de aproximadamente 292,5 jg/mL, por ejemplo, tal como se mide en monos. In certain embodiments, the aforementioned antibody molecules have a Cmax of between about 100 jg / m L and about 500 jg / mL, between about 150 jg / m L and about 450 jg / mL, between about 250 jg / m L and about 350 jg / mL, or between about 200 jg / m L and about 400 jg / mL, for example, about 292.5 jg / mL, for example, as measured in monkeys.

En ciertas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente tienen una T1/2 de entre aproximadamente 250 horas y aproximadamente 650 horas, de entre aproximadamente 300 horas y aproximadamente 600 horas, de entre aproximadamente 350 horas y aproximadamente 550 horas o de entre aproximadamente 400 horas y aproximadamente 500 horas, por ejemplo, de aproximadamente 465,5 |jg/mL, por ejemplo, tal como se mide en monos. In certain embodiments, the aforementioned antibody molecules have a T1 / 2 of between about 250 hours and about 650 hours, between about 300 hours and about 600 hours, between about 350 hours and about 550 hours, or between about 400 hours and about 500 hours, for example, about 465.5 | jg / mL, for example, as measured in monkeys.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen a PD-1 con una Kd más lenta que 5 x 10'4, 1 X10-4, 5x 10'5 o 1 x 10-5 s-1, por ejemplo, de aproximadamente 2,13x10'4 s-1, por ejemplo, tal como se mide mediante un método Biacore. En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente se unen a PD-1 con una Ka más rápida que 1 x104, 5x104, 1 x105 o 5x105 M 'V , por ejemplo, de aproximadamente 2,78x105 M-1s-1, por ejemplo, tal como se mide mediante un método Biacore.In some embodiments, the aforementioned antibody molecules bind to PD-1 with a Kd slower than 5 x 10'4, 1 X10-4, 5x 10'5, or 1 x 10-5 s-1, for example, approximately 2.13x10'4 s-1, for example, as measured by a Biacore method. In some embodiments, the aforementioned antibody molecules bind to PD-1 with a Ka faster than 1 x104, 5x104, 1 x105 or 5x105 M'V, eg, about 2.78x105 M-1s-1, by example, as measured by a Biacore method.

En algunas realizaciones, las moléculas de anticuerpo anti-PD-1 mencionadas anteriormente se unen a uno o más residuos dentro de la hebra C, bucle CC', hebra C' y bucle FG de PD-1. La estructura del dominio de PD-1 se describe, por ejemplo, en Cheng et al., "Structure and Interactions of the Human Programmed Cell Death 1 Receptor" J. Biol. Chem. In some embodiments, the aforementioned anti-PD-1 antibody molecules bind to one or more residues within the C-strand, CC 'loop, C' strand and FG loop of PD-1. The structure of the PD-1 domain is described, for example, in Cheng et al., "Structure and Interactions of the Human Programmed Cell Death 1 Receptor" J. Biol. Chem.

2013, 288:11771-11785. Tal como se describe en Cheng et al., la hebra C comprende los residuos F43-M50, el bucle CC' comprende S51-N54, la hebra C' comprende los residuos Q55-F62, y el bucle FG comprende los residuos L108-I114 (numeración de aminoácidos de acuerdo con Chang et al., supra). En consecuencia, en algunas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 tal como se describe en la presente se une a al menos un residuo en uno o más de los intervalos F43-M50, S51-N54, Q55-F62, y L108-I114 de Pd -1. En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-PD-1 tal como se describe en la presente se une a al menos un residuo en dos, tres o la totalidad de los cuatro intervalos F43-M50, S51-N54, Q55-F62, y L108-I114 de PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se une a un residuo en PD-1 que también es parte de un sitio de unión para uno de PD-L1 y PD-L2 o para los dos.2013, 288: 11771-11785. As described in Cheng et al., Strand C comprises residues F43-M50, loop CC 'comprises S51-N54, strand C' comprises residues Q55-F62, and loop FG comprises residues L108-I114 (amino acid numbering according to Chang et al., supra). Accordingly, in some embodiments, an anti-PD-1 antibody as described herein binds to at least one residue in one or more of the ranges F43-M50, S51-N54, Q55-F62, and L108- I114 of Pd -1. In some embodiments, an anti-PD-1 antibody as described herein binds to at least one residue in two, three, or all of the four ranges F43-M50, S51-N54, Q55-F62, and L108. -I114 from PD-1. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody binds to a residue in PD-1 that is also part of a binding site for one or both of PD-L1 and PD-L2.

En otro aspecto, la invención proporciona una molécula de ácido nucleico aislado que codifica cualquiera de las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente, vectores y células hospedadoras de este.In another aspect, the invention provides an isolated nucleic acid molecule that encodes any of the aforementioned antibody molecules, vectors, and host cells thereof.

También se proporciona un ácido nucleico aislado que codifica la región variable de la cadena pesada o la región variable de la cadena ligera, o ambas, de un anticuerpo de cualquiera de las moléculas de anticuerpo mencionadas anteriormente. An isolated nucleic acid encoding the heavy chain variable region or the light chain variable region, or both, of an antibody of any of the aforementioned antibody molecules is also provided.

En una realización, el ácido nucleico aislado codifica las CDR 1-3 de la cadena pesada, donde dicho ácido nucleico comprende una secuencia de nucleótidos de las SEQ ID NO: 108-112, 223, 122-126, 133-137 o 144-146.In one embodiment, the isolated nucleic acid encodes CDRs 1-3 of the heavy chain, where said nucleic acid comprises a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 108-112, 223, 122-126, 133-137 or 144- 146.

En otra realización, el ácido nucleico aislado codifica las CDR 1-3 de la cadena ligera, donde dicho ácido nucleico comprende una secuencia de nucleótidos de las SEQ ID NO: 113-120, 127-132 o 138-143.In another embodiment, the isolated nucleic acid encodes light chain CDRs 1-3, where said nucleic acid comprises a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 113-120, 127-132, or 138-143.

En otras realizaciones, el ácido nucleico mencionado anteriormente comprende además una secuencia de nucleótidos que codifica un dominio variable de la cadena pesada, donde dicha secuencia de nucleótidos es idéntica en al menos un 85% a cualquiera de las SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95 o 101.In other embodiments, the aforementioned nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable domain, wherein said nucleotide sequence is at least 85% identical to any of SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95 or 101.

En otras realizaciones, el ácido nucleico mencionado anteriormente comprende además una secuencia de nucleótidos que codifica un dominio variable de la cadena pesada, donde dicha secuencia de nucleótidos comprende cualquiera de las SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95 o 101.In other embodiments, the aforementioned nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable domain, wherein said nucleotide sequence comprises any of SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95 or 101.

En otras realizaciones, el ácido nucleico mencionado anteriormente comprende además una secuencia de nucleótidos que codifica una cadena pesada, donde dicha secuencia de nucleótidos es idéntica en al menos un 85% a cualquiera de las SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96 o 103.In other embodiments, the aforementioned nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a heavy chain, wherein said nucleotide sequence is at least 85% identical to any of SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96 or 103.

En otras realizaciones, el ácido nucleico mencionado anteriormente comprende además una secuencia de nucleótidos que codifica una cadena pesada, donde dicha secuencia de nucleótidos comprende cualquiera de las SEQ ID NO: 41,53, 85, 89, 92, 96 o 103.In other embodiments, the aforementioned nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a heavy chain, wherein said nucleotide sequence comprises any of SEQ ID NO: 41.53, 85, 89, 92, 96 or 103.

En otras realizaciones, el ácido nucleico mencionado anteriormente comprende además una secuencia de nucleótidos que codifica un dominio variable de la cadena ligera, donde dicha secuencia de nucleótidos es idéntica en al menos un 85% a cualquiera de las SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 o 107.In other embodiments, the aforementioned nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a light chain variable domain, wherein said nucleotide sequence is at least 85% identical to any of SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 or 107.

En otras realizaciones, el ácido nucleico mencionado anteriormente comprende además una secuencia de nucleótidos que codifica un dominio variable de la cadena ligera, donde dicha secuencia de nucleótidos comprende cualquiera de las SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 o 107.In other embodiments, the aforementioned nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a light chain variable domain, wherein said nucleotide sequence comprises any of SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 or 107.

En otras realizaciones, el ácido nucleico mencionado anteriormente comprende además una secuencia de nucleótidos que codifica una cadena ligera, donde dicha secuencia de nucleótidos es idéntica en al menos un 85% a cualquiera de las SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 o 107. In other embodiments, the aforementioned nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a light chain, wherein said nucleotide sequence is at least 85% identical to any of SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 or 107.

En otras realizaciones, el ácido nucleico mencionado anteriormente comprende además una secuencia de nucleótidos que codifica una cadena ligera, donde dicha secuencia de nucleótidos comprende cualquiera de las SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 o 107.In other embodiments, the aforementioned nucleic acid further comprises a nucleotide sequence encoding a light chain, wherein said nucleotide sequence comprises any of SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 or 107.

En ciertas realizaciones, se proporcionan uno o más vectores de expresión y células hospedadoras que comprenden los ácidos nucleicos mencionados anteriormente.In certain embodiments, one or more expression vectors and host cells are provided that comprise the nucleic acids mentioned above.

También se proporciona un método para producir una molécula de anticuerpo o fragmento de este, que comprende cultivar la célula hospedadora tal como se describe en la presente en condiciones adecuadas para la expresión génica.Also provided is a method of producing an antibody molecule or fragment thereof, comprising culturing the host cell as described herein under conditions suitable for gene expression.

En un aspecto, la invención presenta un método para proporcionar una molécula de anticuerpo descrita en la presente. El método incluye: proporcionar un antígeno de PD-1 (por ejemplo, un antígeno que comprende al menos una porción de un epítopo de PD-1); obtener una molécula de anticuerpo que se une específicamente al polipéptido de PD-1; y evaluar si la molécula de anticuerpo se une específicamente al polipéptido de PD-1, o evaluar la eficacia de la molécula de anticuerpo para modular, por ejemplo, inhibir, la actividad de PD-1. El método puede incluir además administrar la molécula de anticuerpo a un sujeto, por ejemplo, un animal humano o no humano.In one aspect, the invention features a method of providing an antibody molecule described herein. The method includes: providing a PD-1 antigen (eg, an antigen comprising at least a portion of a PD-1 epitope); obtain an antibody molecule that specifically binds to the PD-1 polypeptide; and evaluating whether the antibody molecule specifically binds to the PD-1 polypeptide, or evaluating the efficacy of the antibody molecule to modulate, eg, inhibit, PD-1 activity. The method may further include administering the antibody molecule to a subject, eg, a human or non-human animal.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones, por ejemplo, composiciones farmacéuticas, que incluyen un portador, excipiente o estabilizante farmacéuticamente aceptables y al menos uno de los agentes terapéuticos, por ejemplo, moléculas de anticuerpo anti-PD-1 descritas en la presente. En una realización, la composición, por ejemplo, la composición farmacéutica, incluye una combinación de la molécula de anticuerpo y uno o más agentes, por ejemplo, un agente terapéutico u otra molécula de anticuerpo, tal como se describe en la presente. En una realización, la molécula de anticuerpo se conjuga con una etiqueta o agente terapéutico.In another aspect, the invention provides compositions, eg, pharmaceutical compositions, including a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or stabilizer and at least one of the therapeutic agents, eg, anti-PD-1 antibody molecules described herein. In one embodiment, the composition, eg, the pharmaceutical composition, includes a combination of the antibody molecule and one or more agents, eg, a therapeutic agent or another antibody molecule, as described herein. In one embodiment, the antibody molecule is conjugated to a label or therapeutic agent.

Tabla B. Secuencias de aminoácidos y nucleótidos para moléculas de anticuerpo contra PD-1 murino, quimérico y humanizado. Las moléculas de anticuerpo incluyen mAb BAP049 murino, mAbs BAP049-chi y BAP049-chi-Y quiméricos, y mAbs BAP049-hum01 a BAP049-hum16 humanizados y BAP049-Clon-A a BAP049-Clon-E. Se muestran las secuencias de aminoácidos y nucleótidos de las CDR de la cadena pesada y ligera, las regiones variables de la cadena pesada y li r l n li r . Table B. Amino acid and nucleotide sequences for antibody molecules against murine, chimeric, and humanized PD-1. Antibody molecules include murine BAP049 mAb, chimeric BAP049-chi and BAP049-chi-Y mAbs, and humanized BAP049-hum01 to BAP049-hum16 and BAP049-Clone-A to BAP049-Clone-E mAbs. The amino acid and nucleotide sequences of the heavy and light chain CDRs, the heavy chain variable regions, and li rln li r are shown.

Tabla C. Secuencias de aminoácidos y nucleótidos de las regiones de armazón de la cadena pesada y ligera para los mAbs anti-PD-1 humanizados BAP049-hum01 a BAP049-lium16 BAP049-Clon-A a BAP049-Clon-ETable C. Amino Acid and Nucleotide Sequences of the Heavy and Light Chain Frame Regions for Humanized Anti-PD-1 mAbs BAP049-hum01 to BAP049-lium16 BAP049-Clone-A to BAP049-Clone-E

Tabla D. Secuencias de aminoácidos de la región constante de las cadenas pesada de IgG humana y cadena ligera kappa humanaTable D. Amino acid sequences of the constant region of human IgG heavy chain and human kappa light chain.

Kits terapéuticosTherapeutic kits

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, y al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I). En una realización, el kit comprende un medio para mantener por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, frasco dividido o envase de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase tipo blíster, tal como se utiliza habitualmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.In one embodiment, the invention provides a kit comprising two or more separate pharmaceutical compositions, and at least one of which contains a compound of formula (I). In one embodiment, the kit comprises a means for separately maintaining said compositions, such as a divided aluminum container, vial, or container. An example of such a kit is a blister pack, as is commonly used for the packaging of tablets, capsules, and the like.

El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas con diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención normalmente comprende instrucciones para su administración.The kit of the invention can be used to administer different pharmaceutical forms, for example, oral and parenteral, to administer the separated compositions with different dosage intervals, or to titrate the separated compositions from each other. To facilitate compliance, the kit of the invention normally comprises instructions for its administration.

En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de Fórmula I y el otro agente inmunoterapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o diferentes fabricantes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico se pueden integrar en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico), (ii) por parte de los mismos facultativos (o bajo la supervisión del facultativo) poco antes de la administración; (iii) en los mismos pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico. En consecuencia, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) para tratar el cáncer, donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente inmunoterapéutico. La invención también proporciona el uso de un agente inmunoterapéutico para tratar el cáncer, donde el medicamento se administra con un compuesto de fórmula (I).In the combination therapies of the invention, the compound of Formula I and the other immunotherapeutic agent can be manufactured and / or formulated by the same or different manufacturers. Furthermore, the compound of the invention and the other therapeutic agent can be integrated into a combined therapy: (i) before dispensing the combined product to physicians (for example, in the case of a kit comprising the compound of the invention and the other therapeutic agent), (ii) by the same physicians (or under the supervision of the physician) shortly before administration; (iii) in the same patients, for example, during the sequential administration of the compound of the invention and the other therapeutic agent. Accordingly, the invention provides the use of a compound of formula (II) to treat cancer, where the medicament is prepared for administration with another immunotherapeutic agent. The invention also provides the use of an immunotherapeutic agent to treat cancer, where the medicament is administered with a compound of formula (I).

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento del cáncer, donde el compuesto de fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente inmunoterapéutico. La invención también proporciona otro agente inmunoterapéutico para su uso en un método de tratamiento del cáncer, donde el otro agente inmunoterapéutico se prepara para su administración con un compuesto de fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de tratamiento del cáncer, donde el compuesto de fórmula (I) se administra con otro agente inmunoterapéutico. La invención también proporciona otro agente inmunoterapéutico para su uso en un método de tratamiento del cáncer, donde el otro agente inmunoterapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I).The invention also provides a compound of formula (I) for use in a method of treating cancer, where the compound of formula (I) is prepared for administration with another immunotherapeutic agent. The invention also provides another immunotherapeutic agent for use in a method of cancer treatment, where the other immunotherapeutic agent is prepared for administration with a compound of formula (I). The invention also provides a compound of formula (I) for use in a method of treating cancer, where the compound of formula (I) is administered with another immunotherapeutic agent. The invention also provides another immunotherapeutic agent for use in a method of cancer treatment, where the other immunotherapeutic agent is administered with a compound of formula (I).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para tratar el cáncer, donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de un intervalo de 24 horas) con otro agente inmunoterapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente inmunoterapéutico para tratar el cáncer, donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de un intervalo de 24 horas) con un compuesto de fórmula (I).The invention also provides the use of a compound of formula (I) to treat cancer, where the patient has been previously treated (eg, within a 24 hour interval) with another immunotherapeutic agent. The invention also provides the use of another immunotherapeutic agent to treat cancer, where the patient has been previously treated (eg, within a 24 hour interval) with a compound of formula (I).

Composición, combinación farmacéutica, dosificación y administraciónComposition, pharmaceutical combination, dosage and administration

En una realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de esta y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle.

En otra realización, la invención se refiere a una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes inmunoterápicamente activos, para la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer. In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical combination, comprising a therapeutically acceptable amount of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more immunotherapeutically active agents, for the manufacture of a medicament. to treat cancer.

En una realización, la composición comprende al menos dos portadores farmacéuticamente aceptables tales como los descritos en la presente. Preferentemente, los portadores farmacéuticamente aceptables son estériles. La composición farmacéutica se puede formular para vías particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, administración intravenosa, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden elaborar en forma sólida (que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (que incluye, sin carácter limitante, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes y tampones, etc.In one embodiment, the composition comprises at least two pharmaceutically acceptable carriers such as those described herein. The pharmaceutically acceptable carriers are preferably sterile. The pharmaceutical composition can be formulated for particular routes of administration such as oral administration, parenteral administration and rectal administration, intravenous administration, etc. Furthermore, the pharmaceutical compositions of the present invention can be made in solid form (which includes, without limitation, capsules, tablets, pills, granules, powders or suppositories) or in liquid form (which includes, without limitation, solutions, suspensions or emulsions). The pharmaceutical compositions can be subjected to conventional pharmaceutical operations such as sterilization and / or can contain inert diluents, lubricating agents or conventional buffering agents, as well as adjuvants, such as preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers and buffers, etc.

Habitualmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que contienen el principio activo junto con uno o más de:Usually, the pharmaceutical compositions are gelatin tablets or capsules that contain the active ingredient together with one or more of:

a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;a) diluents, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine;

b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos tambiénb) lubricants, for example, silica, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and / or polyethylene glycol; for tablets too

c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se deseac) binders, for example, magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone; if you want

d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y d) disintegrants, for example, starches, agar, alginic acid or its sodium salt, or effervescent mixtures; and

e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.e) absorbents, colorants, aromas and sweeteners.

Los comprimidos pueden estar recubiertos con películas o tener un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.The tablets may be film coated or enteric coated according to methods known in the art.

Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y las composiciones de este tipo pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente refinados y de gusto agradable. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no se recubren o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, de esta manera, proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para el uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en las que el principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el principio activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.Compositions suitable for oral administration include an effective amount of a compound of the invention in the form of tablets, dragees, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use are prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and compositions of this type may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, agents colorants and preserving agents in order to provide pharmaceutically refined preparations with a pleasant taste. The tablets may contain the active substance mixed with non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients, which are suitable for the manufacture of tablets. These excipients are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example, cornstarch or alginic acid; binding agents, for example, starch, gelatin or acacia; and lubricating agents, for example, magnesium stearate, stearic acid, or talc. The tablets are not coated or coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, and thus provide sustained action over a longer period. For example, a retarding material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be used. Formulations for oral use can be presented as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which The active substance is mixed with water or an oily medium, for example, peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y se preparan supositorios convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente un 0,1-75%, o contienen aproximadamente un 1-50%, del principio activo.Certain injectable compositions are aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are conveniently prepared from fatty emulsions or suspensions. Said compositions can be sterilized and / or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, humectants or emulsifiers, dissolution promoters, salts to regulate osmotic pressure and / or buffers. In addition, they may also contain other substances of therapeutic value. Said compositions are prepared according to conventional mixing, granulating or coating methods, respectively, and contain approximately 0.1-75%, or contain approximately 1-50%, of the active ingredient.

En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristales de estos para su uso en el tratamiento del cáncer se administran por vía oral o parenteral, preferentemente por vía oral.In a preferred embodiment, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or crystals thereof for use in the treatment of cancer are administered orally or parenterally, preferably orally.

La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-650 mg o aproximadamente 1-350 mg, o aproximadamente 1-200 mg de principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de estos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y del estado individual, del trastorno o enfermedad, o de la gravedad de este, que se esté tratando. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir la evolución del trastorno o la enfermedad. The pharmaceutical composition or combination of the present invention may be in a unit dosage of about 1-1000 mg of active ingredient (s) for a subject of about 50-70 kg, or about 1-650 mg or about 1- 350 mg, or approximately 1-200 mg of active ingredients. The therapeutically effective dosage of a compound, pharmaceutical composition, or combinations thereof, depends on the species of the subject, body weight, age, and individual condition, disorder or disease, or severity thereof. is trying. A skilled practitioner, doctor, or veterinarian can easily determine the effective amount of each of the active ingredients required to prevent, treat, or inhibit the course of the disorder or disease.

Las propiedades de dosificación citadas anteriormente se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo que utilizan convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparados de estos. Los compuestos de la presente invención (Compuesto de Fórmula I) se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, convenientemente por vía intravenosa, por ejemplo, en forma de una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede oscilar entre concentraciones de aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar en función de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg o entre 1-10 mg/kg. En cierta realización, el compuesto de Fórmula I se administra por vía oral con una dosis de aproximadamente 1 a 30 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 1 a 25 mg/kg, de aproximadamente 1 a 20 mg/kg, de aproximadamente 1 a 6 mg/kg. La programación posológica puede variar, por ejemplo, de una vez al día a dos veces al día. En una realización, el compuesto de Fórmula I se administra en una dosis de aproximadamente 80 mg, 160 mg, 320 mg o 640 mg dos veces al día para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg.The above mentioned dosage properties can be demonstrated in in vitro and in vivo tests suitably using mammals, for example mice, rats, dogs, monkeys or isolated organs, tissues and preparations thereof. The compounds of the present invention (Compound of Formula I) can be applied in vitro in the form of solutions, for example, aqueous solutions, and in vivo enterally, parenterally, conveniently intravenously, for example, in the form of a suspension or in aqueous solution. The in vitro dosage can range from concentrations of about 10-3 molar to 10-9 molar. A therapeutically effective amount in vivo can vary depending on the route of administration, between about 0.1-500 mg / kg, or between about 1-100 mg / kg or between 1-10 mg / kg. In a certain embodiment, the compound of Formula I is administered orally at a dose of from about 1 to 30 mg / kg, for example, from about 1 to 25 mg / kg, from about 1 to 20 mg / kg, from about 1 at 6 mg / kg. The dosage schedule can vary, for example, from once a day to twice a day. In one embodiment, the compound of Formula I is administered in a dose of about 80 mg, 160 mg, 320 mg, or 640 mg twice daily for a subject of about 50-70 kg.

Dosificación y administración del agente inmunoterapéuticoDosage and administration of the immunotherapeutic agent

El agente inmunoterapéutico (tal como una molécula de anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo molécula anti-PD-L1) se puede administrar al sujeto de manera sistémica (por ejemplo, por vía oral, parenteral, subcutánea, intravenosa, rectal, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, transdérmica o por inhalación o instalación intracavitaria), por vía tópica o por aplicación a las membranas mucosas, tales como la nariz, garganta y tubos bronquiales.The immunotherapeutic agent (such as an anti-PD-1 antibody molecule or an anti-PD-L1 antibody molecule) can be administered to the subject systemically (eg, orally, parenterally, subcutaneously, intravenously, rectally, intramuscularly , intraperitoneal, intranasal, transdermal or by inhalation or intracavitary installation), topically or by application to mucous membranes, such as the nose, throat and bronchial tubes.

Las dosificaciones y las pautas terapéuticas del agente inmunoterapéutico (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-PD-1 o molécula de anticuerpo anti-PD-L1) pueden ser determinadas por un experto. En ciertas realizaciones, el agente inmunoterapéutico (por ejemplo, molécula de anticuerpo anti-PD-1) se administra por inyección (por ejemplo, por vía subcutánea o intravenosa) con una dosis de aproximadamente 1 a 30 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 5 a 25 mg/kg, de aproximadamente 10 a 20 mg/kg, de aproximadamente 1 a 5 mg/kg o de aproximadamente 3 mg/kg. La programación posológica puede variar, por ejemplo, de una vez a la semana a una vez cada 2, 3 o 4 semanas. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis de aproximadamente 10 a 20 mg/kg en semanas alternas. En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis de aproximadamente 1 a 10 mg/kg, o de aproximadamente 1 a 5 mg/kg o de aproximadamente 3 mg/kg cada 4 semanas. Dosages and therapeutic regimens of the immunotherapeutic agent (eg, an anti-PD-1 antibody molecule or anti-PD-L1 antibody molecule) can be determined by an expert. In certain embodiments, the immunotherapeutic agent (eg, anti-PD-1 antibody molecule) is administered by injection (eg, subcutaneously or intravenously) at a dose of about 1 to 30 mg / kg, eg, of about 5 to 25 mg / kg, about 10 to 20 mg / kg, about 1 to 5 mg / kg, or about 3 mg / kg. The dosage schedule may vary, for example, once a week to once every 2, 3 or 4 weeks. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 10-20 mg / kg every other week. In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 1 to 10 mg / kg, or about 1 to 5 mg / kg, or about 3 mg / kg every 4 weeks.

Por ejemplo, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra o se utiliza con una dosis fija o invariante. En algunas realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra por inyección (por ejemplo, por vía subcutánea o intravenosa) con una dosis (por ejemplo, con una dosis fija) de aproximadamente 200 mg a 500 mg, por ejemplo, de aproximadamente 250 mg a 450 mg, de aproximadamente 300 mg a 400 mg, de aproximadamente 250 mg a 350 mg, de aproximadamente 350 mg a 450 mg, o de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg. La programación posológica (por ejemplo, programación posológica fija) puede variar de, por ejemplo, una vez a la semana una vez cada 2, 3, 4, 5 o 6 semanas. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis de aproximadamente 300 mg a 400 mg una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis de aproximadamente 300 mg una vez cada tres semanas. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis de aproximadamente 400 mg una vez cada cuatro semanas. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis de aproximadamente 300 mg una vez cada cuatro semanas. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis de aproximadamente 400 mg una vez cada tres semanas.For example, the anti-PD-1 antibody molecule is administered or used with a fixed or invariant dose. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody molecule is administered by injection (eg, subcutaneously or intravenously) at a dose (eg, with a fixed dose) of about 200 mg to 500 mg, eg, from about 250 mg to 450 mg, from about 300 mg to 400 mg, from about 250 mg to 350 mg, from about 350 mg to 450 mg, or from about 300 mg to about 400 mg. The dosage schedule (eg, fixed dosage schedule) can vary from, for example, once a week to once every 2, 3, 4, 5, or 6 weeks. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of about 300mg to 400mg once every three weeks or once every four weeks. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of approximately 300 mg once every three weeks. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of approximately 400 mg once every four weeks. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of approximately 300 mg once every four weeks. In one embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of approximately 400 mg once every three weeks.

En otra realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis fija de aproximadamente 300 mg a 400 mg una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En un subconjunto de esta realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis fija de aproximadamente 400 mg cada cuatro semanas. En otro subconjunto más de esta realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis fija de aproximadamente 300 mg cada tres semanas.In another embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a fixed dose of about 300mg to 400mg once every three weeks or once every four weeks. In a subset of this embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered with a fixed dose of approximately 400 mg every four weeks. In yet another subset of this embodiment, the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a fixed dose of approximately 300 mg every three weeks.

En una realización de la presente invención el compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o sus cocristales y los agentes inmunoterapéuticos útiles en el tratamiento del cáncer forman parte de la misma composición. In an embodiment of the present invention the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts or its co-crystals and immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer are part of the same composition.

En otra realización de la presente invención el compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o sus cocristales y los agentes inmunoterapéuticos útiles en el tratamiento del cáncer forman parte de composiciones independientes para la administración simultánea o secuencial.In another embodiment of the present invention the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts or its co-crystals and immunotherapeutic agents useful in the treatment of cancer are part of independent compositions for simultaneous or sequential administration.

En una realización, el compuesto de Fórmula I se puede administrar simultáneamente con, o antes o después, uno o más agentes inmunoterapéuticos (por ejemplo, anticuerpos anti-CTLA4, anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos anti-PD-L1). El compuesto de Fórmula I se puede administrar por separado, por una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los agentes inmunoterapéuticos. Un agente inmunoterapéutico preferido es, por ejemplo, un anticuerpo, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente combinado con un compuesto de Fórmula I. In one embodiment, the compound of Formula I can be administered simultaneously with, or before or after, one or more immunotherapeutic agents (eg, anti-CTLA4 antibodies, anti-PD-1 antibodies, and anti-PD-L1 antibodies). The compound of Formula I can be administered separately, by an identical or different route of administration, or together in the same pharmaceutical composition as the immunotherapeutic agents. A preferred immunotherapeutic agent is, for example, an antibody, which is therapeutically active or enhances therapeutic activity when administered to a patient in combination with a compound of Formula I.

En otra realización más, el compuesto de Fórmula (I) y el agente inmunoterapéutico se pueden administrar de manera simultánea o secuencial en cualquier orden. Se puede utilizar cualquier combinación y secuencia del compuesto de Fórmula (I) y el agente inmunoterapéutico (por ejemplo, tal como se describe en la presente). El compuesto de Fórmula (I) y/o el agente inmunoterapéutico se pueden administrar durante periodos en los que el trastorno está activo o durante un periodo de remisión o menor actividad del trastorno. El agente inmunoterapéutico se puede administrar antes del tratamiento con el compuesto de Fórmula (I), a la vez que el tratamiento, después del tratamiento o durante la remisión del trastorno.In yet another embodiment, the compound of Formula (I) and the immunotherapeutic agent can be administered simultaneously or sequentially in any order. Any combination and sequence of the compound of Formula (I) and the immunotherapeutic agent can be used (eg, as described herein). The compound of Formula (I) and / or the immunotherapeutic agent can be administered during periods when the disorder is active or during a period of remission or decreased activity of the disorder. The immunotherapeutic agent can be administered prior to treatment with the compound of Formula (I), concurrently with treatment, after treatment, or during remission of the disorder.

En una realización preferida, el compuesto de Fórmula I se administra (en ausencia de alimentos) dos veces al día, antes de la administración del agente inmunoterapéutico (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-PD-1 tal como se describe en la presente).In a preferred embodiment, the compound of Formula I is administered (in the absence of food) twice daily, prior to administration of the immunotherapeutic agent (eg, an anti-PD-1 antibody molecule as described herein ).

En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos un agente inmunoterapéutico diferente como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el receptor A2a. Los productos proporcionados como un preparado combinado incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y el(los) agente(s) inmunoterapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (I) y el(los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) (por ejemplo, anticuerpos anti-CTLA4, anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos anti-PD-L1 en forma separada), por ejemplo, en forma de un kit.In one embodiment, the invention provides a product comprising a compound of formula (I) and at least one different immunotherapeutic agent as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in therapy. In one embodiment, therapy is the treatment of an A2a receptor mediated disease or condition. Products provided as a combined preparation include a composition comprising the compound of formula (I) and the immunotherapeutic agent (s) together in the same pharmaceutical composition, or the compound of formula (I) and ( the) other therapeutic agent (s) (eg anti-CTLA4 antibodies, anti-PD-1 antibodies and anti-PD-L1 antibodies separately), eg in the form of a kit.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y el(los) agente(s) inmunoterapéutico(s) (por ejemplo, anticuerpos anti-CTLA4, anticuerpos anti-PD-1 y anticuerpos anti-PD-L1). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, tal como se ha descrito anteriormente.In one embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and the immunotherapeutic agent (s) (eg, anti-CTLA4 antibodies, anti-PD-1 antibodies, and anti -PD-L1). Optionally, the pharmaceutical composition may comprise a pharmaceutically acceptable carrier, as described above.

EjemplosExamples

El compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede preparar utilizando el procedimiento divulgado en la solicitud de patente WO 2011/121418 A1.The compound of formula (I) of the present invention can be prepared using the procedure disclosed in patent application WO 2011/121418 A1.

Los compuestos concretos utilizados en los siguientes ensayos son los siguientes:The specific compounds used in the following tests are as follows:

- El compuesto de fórmula (I) de la presente invención, Ejemplo 1 del documento WO 2011/121418 A1: 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina.- The compound of formula (I) of the present invention, Example 1 of WO 2011/121418 A1: 5-bromo-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine.

- El compuesto A de la presente invención, Ejemplo 46 del documento WO 2011/121418 A1: 5-cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina.- Compound A of the present invention, Example 46 of WO 2011/121418 A1: 5-chloro-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidin-4-amine.

- El compuesto B de la presente invención, Ejemplo 48 del documento WO 2011/121418 A1: 4-amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-¡l)p¡ rimidino-5-carbonitrilo.- Compound B of the present invention, Example 48 of WO 2011/121418 A1: 4-amino-2,6-di- (1H-pyrazol-1-yl) pyrimidino-5-carbonitrile.

Tal como se divulga en la solicitud de patente WO 2011/121418 A1 dichos compuestos tienen las siguientes afinidades de unión por el receptor de adenosina hA2A.As disclosed in patent application WO 2011/121418 A1, said compounds have the following binding affinities for the adenosine receptor hA2A.

1- Actividad antitumoral del Compuesto de fórmula (I) en ratones1- Antitumor activity of the Compound of formula (I) in mice

Se adquirieron ratones hembra C57Bl/6 no modificados de Charles River y se mantuvieron en el Centro de Investigación del Centro hospitalario de la Universidad de Montreal. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices fijadas por el Comité Ético de Experimentación en Animales. Se inyectó a ratones C57B1/6 singénicos (i) 3 x 105 células tumorales B16-CD73+ por vía intravenosa y se trataron a diario durante 15 días con control del vehículo o 15 mg/kg/día del Compuesto de fórmula (I) por alimentación forzada por vía oral, o (ii) 2 x 105 células tumorales MCA205 por vía intravenosa y se trataron a diario durante siete días con control del vehículo o 30 mg/kg/día del Compuesto de fórmula (I) por alimentación forzada por vía oral. El vehículo consistió en un 0,1% de Tween 80 y un 0,5% de carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC) en agua. Los ratones sacrificaron en el día 15, se recolectaron los pulmones y se contaron los nódulos tumorales en un microscopio de disección.Unmodified C57Bl / 6 female mice were purchased from Charles River and kept at the Research Center of the University of Montreal Hospital Center. All experiments were carried out in accordance with the guidelines set by the Ethical Committee for Animal Experimentation. Syngeneic C57B1 / 6 mice (i) were injected with 3 x 105 B16-CD73 + tumor cells intravenously and treated daily for 15 days with vehicle control or 15 mg / kg / day of Compound of formula (I) by feeding orally forced, or (ii) 2 x 105 MCA205 tumor cells intravenously and treated daily for seven days with vehicle control or 30 mg / kg / day of Compound of formula (I) by oral force-feeding . The vehicle consisted of 0.1% Tween 80 and 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (NaCMC) in water. Mice sacrificed on day 15, lungs were harvested, and tumor nodules were counted under a dissecting microscope.

Tal como se muestra en la Figura 1a, la administración oral del Compuesto de fórmula (I) redujo de manera significativa la carga tumoral (nódulo pulmonar y metástasis pulmonar) de los ratones a los que se les había inyectado por vía intravenosa células tumorales B16-CD73+ o MCA205. As shown in Figure 1a, oral administration of Compound of formula (I) significantly reduced tumor burden (lung nodule and lung metastasis) in mice that had been injected intravenously with B16-tumor cells. CD73 + or MCA205.

La administración oral de los compuestos A y B (30 mg/kg/día de ambos) en condiciones similares en la Facultad de Farmacia en la Universidad de Barcelona no produjo una reducción significativa del número de nódulos pulmonares tal como se muestra en las Figuras 1b y 1c.Oral administration of compounds A and B (30 mg / kg / day of both) under similar conditions at the Faculty of Pharmacy at the University of Barcelona did not produce a significant reduction in the number of lung nodules as shown in Figures 1b and 1c.

2- Estudio ex vivo de la eficacia del Compuesto de fórmula (I) solo y combinado con anticuerpos anti-PD-1 y anti-PDL-1 en explantes de tumores de pulmón humano del paciente2- Ex vivo study of the efficacy of the Compound of formula (I) alone and combined with anti-PD-1 and anti-PDL-1 antibodies in explants of human lung tumors of the patient

Los experimentos ex vivo se realizaron directamente utilizando tumores resistentes de pulmón humano. Se obtuvieron tumores NSCLC recién resecados a partir del Tissue Core del Centro del Cáncer Moffitt. El tumor se disgregó durante 2 horas en una solución de Colagenasa/DNasa en presencia de inhibidores de proteasa Complete (Roche). Se contaron las células totales (Tu). Se incubaron 200000 células durante 3 días y se estimularon con IL-2 (6000 unidades/mL), el Compuesto de fórmula (I) (1 |jM), Compuesto A (1 |jM), Compuesto B (1 |jM), anticuerpo anti-PD-LI (10 mg/mL), anti-PD-1 (10 mg/mL) o una combinación del Compuesto de fórmula (I) con un anticuerpo anti-PD-L1 (100 jig del anticuerpo monoclonal humano contra el receptor de PD-L1 Grado Funcional Purificado 100 jig adquiridos de eBioscience, n.° 16 5983-82) (10 mg/mL) y el anticuerpo anti-PD-1 (100 jg del anticuerpo monoclonal humano contra el receptor PD-1 Grado Funcional Purificado adquiridos de eBioscience, n.° 16-9989-82) (10 mg/mL), respectivamente. Se ha utilizado IL-2 en algunos experimentos con el fin de estimular la producción de IFN-y en estas células de tumores muy resistentes. Como se esperaba en ausencia de manipulación o sin la adición de pequeñas cantidades de IL-2, los linfocitos T mostraron poca o nula actividad. La adición de anti-PD-L1 o el compuesto de fórmula (I) restauró parcialmente la reactividad de TIL (determinada midiendo la concentración de IFNg) en algunas de las muestras, y la combinación mejoró la función de TIL (determinada midiendo la concentración de IFNg) de manera aditiva. Se determinó IFNg (IFN-y ELISA R&D Systems) como una medida de la reactividad de los linfocitos T respecto a las células tumorales autólogas. Los resultados se muestran en las Figuras 2 a 7. Ex vivo experiments were performed directly using resistant human lung tumors. Freshly resected NSCLC tumors were obtained from the Tissue Core of the Moffitt Cancer Center. The tumor was disrupted for 2 hours in a Collagenase / DNase solution in the presence of Complete protease inhibitors (Roche). Total cells (Tu) were counted. 200,000 cells were incubated for 3 days and stimulated with IL-2 (6000 units / mL), Compound of formula (I) (1 | jM), Compound A (1 | jM), Compound B (1 | jM), anti-PD-LI antibody (10 mg / mL), anti-PD-1 (10 mg / mL) or a combination of the Compound of formula (I) with an anti-PD-L1 antibody (100 jig of human monoclonal antibody against Purified Functional Grade PD-L1 Receptor 100 jig purchased from eBioscience, # 16 5983-82) (10 mg / mL) and anti-PD-1 antibody (100 jg of human monoclonal antibody against PD-1 receptor Purified Functional Grade purchased from eBioscience, # 16-9989-82) (10 mg / mL), respectively. IL-2 has been used in some experiments to stimulate IFN-production and in these highly resistant tumor cells. As expected in the absence of manipulation or without the addition of small amounts of IL-2, T lymphocytes showed little or no activity. The addition of anti-PD-L1 or the compound of formula (I) partially restored the reactivity of TIL (determined by measuring the concentration of IFNg) in some of the samples, and the combination improved the function of TIL (determined by measuring the concentration of IFNg) additively. IFNg (IFN- and ELISA R&D Systems) was determined as a measure of the reactivity of T lymphocytes with respect to autologous tumor cells. The results are shown in Figures 2 to 7.

En otros tumores, la adición de anti-PD-L1 o del compuesto de fórmula (I) no tuvo efecto en la función de TIL (determinada midiendo la concentración de IFNg) pero la combinación fue capaz, gracias un efecto sinérgico, de restaurar la función de TIL.In other tumors, the addition of anti-PD-L1 or the compound of formula (I) had no effect on TIL function (determined by measuring the concentration of IFNg) but the combination was able, thanks to a synergistic effect, to restore the TIL function.

Se estudiaron los compuestos A y B utilizando condiciones experimentales similares, con la excepción de que los tumores NSCLC recién resecados se obtuvieron del Hospital Clínico en Barcelona. Ninguno los compuestos fue capaz de incrementar la secreción de IFNg de las células tumorales, ya fuera solos o combinados con un anticuerpo anti-PD-L1 o anti-PD-1.Compounds A and B were studied using similar experimental conditions, with the exception that the newly resected NSCLC tumors were obtained from the Hospital Clinico in Barcelona. Neither compound was able to increase IFNg secretion from tumor cells, either alone or in combination with an anti-PD-L1 or anti-PD-1 antibody.

3- Análisis de la secreción de interleucinas de explantes de tumores resistentes de pulmón humano después del tratamiento con el Compuesto de fórmula (I)3- Analysis of interleukin secretion from explants of resistant tumors of the human lung after treatment with the Compound of formula (I)

Se utilizaron sobrenadantes de los experimentos ex vivo en el ensayo Bioplex para medir la concentración de diferentes interleucinas. Las Figuras 8 a - g muestran los resultados obtenidos en cada caso.Supernatants from the ex vivo experiments were used in the Bioplex assay to measure the concentration of different interleukins. Figures 8 a-g show the results obtained in each case.

El compuesto de fórmula (I) fue capaz de incrementar de manera significativa la secreción de diferentes interleucinas en el medio, específicamente de IL5 (interleucina 5), IL17 (interleucina 17), IL1b (interleucina 1b), IL13 (interleucina 13), IL10 (interleucina 10), factor de necrosis tumoral a (TNFa) y MIP1b. Esto se considera una clara señal de estimulación inmunitaria de los linfocitos infiltrantes presentes en los tumores.The compound of formula (I) was able to significantly increase the secretion of different interleukins in the medium, specifically IL5 (interleukin 5), IL17 (interleukin 17), IL1b (interleukin 1b), IL13 (interleukin 13), IL10 (interleukin 10), tumor necrosis factor a (TNFa) and MIP1b. This is considered a clear signal of immune stimulation of the infiltrating lymphocytes present in the tumors.

La combinación del compuesto de fórmula (I) con un anticuerpo anti-PDL-1 o anti-PD-1 incrementó la secreción de diferentes interleucinas de estos tumores de manera sinérgica.The combination of the compound of formula (I) with an anti-PDL-1 or anti-PD-1 antibody increased the secretion of different interleukins from these tumors synergistically.

4- Diseño del estudio, combinación del compuesto de Fórmula (I) con un anticuerpo anti-PD-14- Study design, combination of the compound of Formula (I) with an anti-PD-1 antibody

Los pacientes en este estudio serán hombres o mujeres de al menos 18 años de edad o mayores y tendrán un NSCLC avanzado o metastásico con confirmación histológica o citológica con al menos una lesión medible.Patients in this study will be male or female at least 18 years of age or older and will have advanced or metastatic NSCLC with histologic or cytologic confirmation with at least one measurable lesion.

Se administrará un compuesto de Fórmula I por vía oral al paciente dos veces al día, en ausencia de alimentos, con una dosis de 80 mg, 160 mg, 320 mg o 640 mg, a lo largo de un ciclo de 28 días. Se administrará un anticuerpo anti-PD-1 con una dosis de aproximadamente 300 mg o aproximadamente 400 mg una vez cada 3 semanas o una vez cada 4 semanas. El anticuerpo anti-PD-1 se administrará mediante infusión IV a lo largo de un periodo de entre 30 minutos y 2 h. El compuesto de Fórmula I se administrará en ausencia de alimentos justo antes de la infusión con el anticuerpo anti-PD-1. A compound of Formula I will be administered orally to the patient twice daily, in the absence of food, at a dose of 80 mg, 160 mg, 320 mg or 640 mg, over a 28-day cycle. An anti-PD-1 antibody will be administered at a dose of approximately 300 mg or approximately 400 mg once every 3 weeks or once every 4 weeks. The anti-PD-1 antibody will be administered by IV infusion over a period of between 30 minutes and 2 h. The compound of Formula I will be administered in the absence of food just prior to infusion with the anti-PD-1 antibody.

Con el fin de determinar la eficacia, se realizarán evaluaciones de las condiciones iniciales tan cerca como sea posible al comienzo del tratamiento y nunca más de 4 semanas antes del comienzo del tratamiento. Además del escaneo inicial, se realizarán escáneres de confirmación 4-6 semanas después de la documentación inicial de la respuesta objetivo. La respuesta a la evolución se evaluarán en este estudio utilizando el nuevo criterio internacional propuesto por las directrices de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés) (versión 1.1; Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (versión 1.1). Eur J Cáncer 2009;45:228-47). Se utilizan cambios en el diámetro más largo (medida unidimensional) de las lesiones tumorales y el diámetro más corto en el caso de ganglios linfáticos malignos (Schwartz LH, Bogaerts J, Ford R, et al. Evaluation of lymph nodes with RECIST 1.1. Eur J Cáncer 2009;45:261-7).In order to determine efficacy, evaluations of baseline conditions will be performed as close as possible to the start of treatment and never more than 4 weeks before the start of treatment. In addition to the initial scan, confirmation scans will be performed 4-6 weeks after the initial documentation of the target response. The response to evolution will be evaluated in this study using the new international criterion proposed by the Solid Tumor Response Evaluation Criteria (RECIST) guidelines (version 1.1; Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45: 228-47). Changes in the longest diameter (one-dimensional measure) of tumor lesions and the shortest diameter in the case of malignant lymph nodes are used (Schwartz LH, Bogaerts J, Ford R, et al. Evaluation of lymph nodes with RECIST 1.1. Eur J Cancer 2009; 45: 261-7).

Se utilizará el mismo método de evaluación y la misma técnica para caracterizar cada lesión identificada y reseñada en las condiciones iniciales y durante el periodo de seguimiento. Se utilizará la evaluación a base de obtención de imágenes tales como radiografía del pecho, tomografía convencional y resonancia magnética nuclear. The same evaluation method and technique will be used to characterize each identified and reported lesion in the initial conditions and during the follow-up period. Assessment based on imaging such as chest radiography, conventional tomography, and nuclear magnetic resonance will be used.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un producto combinado que comprende un compuesto de fórmula (I):1. A combined product comprising a compound of formula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de estos, y uno o más agentes inmunoterapéuticos seleccionados a partir del grupo constituido por un anticuerpo anti-CTLA4, un anticuerpo anti-PD-1 y un anticuerpo anti-PD-L1.or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, and one or more immunotherapeutic agents selected from the group consisting of an anti-CTLA4 antibody, an anti-PD-1 antibody and an anti-PD-L1 antibody.

2. Un compuesto de Fórmula (I):2. A compound of Formula (I):

una sal farmacéuticamente aceptable o cocristal de estos; o el producto combinado de

a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof; or the combined product of

acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer.according to claim 1 for use in the treatment of cancer.

3. El compuesto o producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el cáncer es un cáncer de pulmón (por ejemplo, un cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) (por ejemplo, un NSCLC con histología escamosa y/o no escamosa, o un adenocarcinoma de NSCLC)), un melanoma (por ejemplo, un melanoma avanzado), un cáncer renal (por ejemplo, un carcinoma de células renales), un cáncer de hígado, un mieloma (por ejemplo, un mieloma múltiple), un cáncer de próstata, un cáncer de mama (por ejemplo, un cáncer de mama que no expresa uno, dos o ninguno de: receptor de estrógeno, receptor de progesterona o Her2/neu, por ejemplo, un cáncer de mama triple negativo), un cáncer colorrectal, un cáncer pancreático, un cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC)), cáncer anal, cáncer gastroesofágico, cáncer de tiroides, cáncer cervicouterino, una enfermedad linfoproliferativa (por ejemplo, una enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante) o un cáncer hematológico, linfoma de linfocitos T, linfoma de linfocitos B, un linfoma no hogdkininano, o una leucemia (por ejemplo, una leucemia mieloide o una leucemia linfoide).3. The compound or combination product for use according to claim 2, wherein the cancer is a lung cancer (eg, a non-small cell lung cancer (NSCLC) (eg, an NSCLC with squamous histology and / or non-squamous, or NSCLC adenocarcinoma)), a melanoma (for example, advanced melanoma), kidney cancer (for example, renal cell carcinoma), liver cancer, myeloma (for example, multiple myeloma ), a prostate cancer, a breast cancer (for example, a breast cancer that does not express one, two, or none of: estrogen receptor, progesterone receptor, or Her2 / neu, for example, triple negative breast cancer ), colorectal cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer (for example, squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC)), anal cancer, gastroesophageal cancer, thyroid cancer, cervical cancer, a lymphoproliferative disease ( for example, a lymphoproliferative disease after a transplant) or hematologic cancer, T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, non-Hogkinkin lymphoma, or leukemia (for example, myeloid leukemia or lymphoid leukemia).

4. El compuesto o producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el cáncer es cáncer de pulmón (escamoso), cáncer de pulmón (adenocarcinoma), cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervicouterino (escamoso), cáncer de estómago, cáncer de tiroides, melanoma, cáncer nasofaríngeo o cáncer de mama.4. The compound or combination product for use according to claim 2, wherein the cancer is lung cancer (squamous), lung cancer (adenocarcinoma), head and neck cancer, cervical cancer (squamous), stomach cancer , thyroid cancer, melanoma, nasopharyngeal cancer, or breast cancer.

5. El compuesto o producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el cáncer es cáncer de pulmón o cáncer de pulmón no microcítico.5. The compound or combination product for use according to claim 2, wherein the cancer is lung cancer or non-small cell lung cancer.

6. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, 3, 4 o 5, donde el agente inmunoterapéutico se selecciona a partir del grupo constituido por: ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 y MDX-1105.6. The combination product for use according to claim 2, 3, 4 or 5, wherein the immunotherapeutic agent is selected from the group consisting of: ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 and MDX-1105.

7. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, 3, 4 o 5, donde el agente inmunoterapéutico se selecciona a partir del grupo constituido por: MPDL3280A, MEDI4736 y MDX-1105.7. The combined product for use according to claim 2, 3, 4 or 5, wherein the immunotherapeutic agent is selected from the group consisting of: MPDL3280A, MEDI4736 and MDX-1105.

8. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, 3, 4 o 5, donde el agente inmunoterapéutico se selecciona a partir del grupo constituido por nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab y AMP-224.8. The combined product for use according to claim 2, 3, 4 or 5, wherein the immunotherapeutic agent is selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab and AMP-224.

9. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, 3, 4 o 5, donde el agente inmunoterapéutico es un anticuerpo anti-PD-1.9. The combination product for use according to claim 2, 3, 4 or 5, wherein the immunotherapeutic agent is an anti-PD-1 antibody.

10. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el anticuerpo anti-PD-1 comprende: 10. The combined product for use according to claim 9, wherein the anti-PD-1 antibody comprises:

(a) una región variable de la cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 4, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 5, y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una región variable de la cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 13, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 14, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 33;(a) a heavy chain variable region (VH) comprising an amino acid sequence VHCDR1 of SEQ ID NO: 4, an amino acid sequence VHCDR2 of SEQ ID NO: 5, and an amino acid sequence VHCDR3 of SEQ ID NO: 3; and a light chain variable region (VL) comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 14, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO : 33;

(b) una VH que comprende una secuencia de aminoácidos VHCDR1 de la SEQ ID NO: 1; una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 2; y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 3; y una VL que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 10, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 11, y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 32;(b) a VH comprising an amino acid sequence VHCDR1 of SEQ ID NO: 1; a VHCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and a VHCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and a VL comprising a VLCDR1 amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, a VLCDR2 amino acid sequence of SEQ ID NO: 11, and a VLCDR3 amino acid sequence of SEQ ID NO: 32;

11. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, donde el anticuerpo anti-PD-1 comprende un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 38 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 70.11. The combined product for use according to claim 9 or 10, wherein the anti-PD-1 antibody comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 38 and a variable domain of the light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 70.

12. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, 10 u 11, donde el anticuerpo anti-PD-1 comprende: una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 91 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 72.12. The combined product for use according to claim 9, 10 or 11, wherein the anti-PD-1 antibody comprises: a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 91 and a light chain which It comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 72.

13. El producto combinado para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis de aproximadamente 300 mg una vez cada tres semanas, o donde la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra con una dosis de aproximadamente 400 mg una vez cada cuatro semanas.13. The combination product for use according to any one of claims 9 to 12, wherein the anti-PD-1 antibody molecule is administered at a dose of approximately 300 mg once every three weeks, or where the antibody molecule anti-PD-1 is administered at a dose of approximately 400 mg once every four weeks.

14. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, 3, 4 o 5, donde el agente inmunoterapéutico es un anticuerpo anti-PD-L1.14. The combination product for use according to claim 2, 3, 4 or 5, wherein the immunotherapeutic agent is an anti-PD-L1 antibody.

15. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende:15. The combination product for use according to claim 14, wherein the anti-PD-L1 antibody molecule comprises:

16. El producto combinado para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, donde la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende un dominio variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 236 y un dominio variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 239.16. The combined product for use according to claim 14 or 15, wherein the anti-PD-L1 antibody molecule comprises a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 236 and a Light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 239.

17. El producto combinado para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-16 donde la combinación del agente inmunoterapéutico se administra conjuntamente en una única composición o se administra por separado en dos o más formas de la composición diferentes; o 17. The combination product for use according to any of claims 2-16 wherein the combination of the immunotherapeutic agent is administered together in a single composition or administered separately in two or more different composition forms; or

donde el agente inmunoterapéutico se administra a la vez que, antes que, o después que el compuesto de Fórmula (I).wherein the immunotherapeutic agent is administered at the same time as, before, or after the compound of Formula (I).

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