JP2019182852A - ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
これらの知見から、SGLT1阻害剤により小腸からの糖の吸収を阻害し、食後過血糖を改善することが、耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制に有効であると考えられる。
これらの知見から、SGLT1阻害剤は心筋細胞内への過剰なグルコースの取り込みを抑制することで肥大型心筋症及び虚血性心疾患に効果を示すものと考えられる(非特許文献3及び4)。
これらの知見から、SGLT1阻害剤は癌細胞へのグルコースの供給を抑制することで、抗癌作用を示すものと考えられる(非特許文献5及び6)。
SGLT1阻害剤は糖吸収を阻害することにより、下部消化管内の単糖量を増加させる。そのため、SGLT1阻害剤は便秘に効果を示すものと考えられる。
R1は、水素又はハロゲンであり、
R2は、C1−6アルキル又はハロC1−6アルキルであり、
環Hetは、
(1)R3で置換されたピリジルであるか、又は
(2)R4で置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3は、シアノ、ハロゲン又はハロC1−3アルキルであり、
R4は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシ又は−N(R5)(R6)であり、
R5及びR6は各々独立して、水素又はC1−3アルキルである]
項1.式[X]の化合物又はその製薬上許容される塩。
R1は、水素又はハロゲンであり、
R2は、C1−6アルキル又はハロC1−6アルキルであり、
環Hetは、
(1)R3で置換されたピリジルであるか、又は
(2)R4で置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
R3は、シアノ、ハロゲン又はハロC1−3アルキルであり、
R4は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシ又は−N(R5)(R6)であり、
R5及びR6は各々独立して、水素又はC1−3アルキルである]
(1)R3で置換されたピリジルであるか、又は
(2)R4で置換されてもよい、ピラジニル又はピリミジニルである。
さらに別の態様において、環Hetは、式[H2]、[H3]、[H5]、[H8]から[H12]、及び[H14]からなる群より選択される。
さらに別の態様において、環Hetは、式[H2]又は[H8]である。
(a) Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, p1〜19(1977)、
(b) Stahlら, 「Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、
(c) Paulekuhnら, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
自体公知の方法に従って、式[X]の化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4−アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ−10−スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ−ナフトエ酸、2−ヒドロキシ−1−エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス(サリチル酸)、ガラクタル酸、ナフタレン−2−スルホン酸、2−ナフトエ酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又は2−ヒドロキシ−1−エタンスルホン酸との塩が挙げられる。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、N−ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N−メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。
例えば、式[II]の化合物は、下記式[IV]のように、1水和物として存在することができる。
また、当技術分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接、各エナンチオマーに分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル(prochiral)な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成(不斉誘導)を行うことによって得ることもできる。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを含む。例えば、「糖尿病の予防」とは、耐糖能異常における1型糖尿病及び/又は2型糖尿病の発症の抑制を含む。
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、及びアラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、及びステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、及びオリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、及びモノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、及びD−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「基剤」としては、水、動植物油(オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等)、低級アルコール類(エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、フェノール等)、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類(白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等)、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体(メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等)、合成高分子(カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等)、プロピレングリコール、マクロゴール(マクロゴール200〜600等)、及びそれらの2種以上の組合せが挙げられる。
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、食用色素(食用赤色2号又は3号、食用黄色4号又は5号等)、及びβ−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、及びアスパルテーム等が挙げられる。
以下で用いる「室温」とは、例えば約15℃から約30℃であり、好ましくは約20℃から約25℃である。
式[X]の化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、以下に示す製法によって得ることができる。
R1、R2及び環Hetは、前記における定義と同義であり、
X1A及びX1Bは各々独立してハロゲンであるが、工程1においてX1Aの方がX1Bよりも反応性が高く、
R1がハロゲンの場合、R1とX1Aは同一のハロゲンであることが好ましく、
A4は、n−ブチルであり、
A7は、C1−4アルキル又はベンジルであり、
A12は、tert−ブチル又はベンジルである]
式[3]の化合物は、式[1]の化合物と式[2]の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;及びN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、N,N’−ジメチルプロピレン尿素等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンである。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
反応温度は、例えば、60℃から170℃であり、好ましくは100℃から140℃である。
式[1]の化合物と式[2]の化合物はいずれも、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
あるいは、R2がトリフルオロメチルの場合、式[3]の化合物は市販品であってもよい。
式[5]の化合物は、式[3]の化合物と式[4]の化合物をMizoroki-Heck反応に付すことにより得ることができる。例えば、式[5]の化合物は、式[3]の化合物と式[4]の化合物を溶媒中、パラジウム触媒と塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;及びN,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エチレングリコールである。
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン又は1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンとの混合物が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンとの混合物である。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
反応温度は、例えば、80℃から150℃であり、好ましくは100℃から140℃である。
式[4]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
式[6]の化合物は、式[5]の化合物の「−C(=CH2)OA4」基を「−C(=O)CH3」基に変換することにより得ることができる。例えば、式[6]の化合物は、式[5]の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、アセトン等のケトン系溶媒;エチレングリコール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
酸としては、例えば、塩酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
反応温度は、例えば、20℃から50℃であり、好ましくは室温である。
式[8]の化合物は、式[6]の化合物と式[7]の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、リチウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、及び水素化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、リチウムtert−ブトキシドである。
反応温度は、例えば、−78℃から110℃であり、好ましくは0℃から室温である。
式[7]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
式[10]の化合物は、式[8]の化合物と式[9]の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましい酸は、酢酸である。これらの酸を溶媒として使用してもよい。
反応温度は、例えば、20℃から130℃であり、好ましくは80℃から110℃である。
式[9]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよく、あるいは、後述の一般製法により得ることもできる。
式[11]の化合物は、式[10]の化合物の「−A7」基を除去することにより得ることができる。除去反応は、A7の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、A7がエチルの場合、式[11]の化合物は、式[10]の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン及び水からなる群より選択される2種以上の混合溶媒である。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、例えば、0℃から100℃であり、好ましくは室温から40℃である。
式[13]の化合物は、式[11]の化合物と式[12]の化合物をCurtius転移反応に付すことにより得ることができる。例えば、式[13]の化合物は溶媒中、式[11]の化合物を塩基の存在下でアジド化剤と反応させ、次いで式[12]の化合物と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。あるいは、式[12]の化合物を溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒は、トルエン又はトルエンと式[12]の化合物の混合溶媒である。
アジド化剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジドが挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
反応温度は、例えば、65℃から130℃であり、好ましくは90℃から110℃である。
式[12]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
式[14]の化合物は溶媒中、式[13]の化合物の「−C(=O)OA12」基を除去することにより得ることができる。除去反応は、A12の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、A12がtert−ブチルの場合、式[14]の化合物は、式[13]の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、1,4−ジオキサンである。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。これらの酸を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば、0℃から60℃であり、好ましくは0℃から室温である。
式[X]の化合物は、式[14]の化合物と式[15]の化合物を溶媒中、縮合反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒;テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;ピリジン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、ピリジンである。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、{{[(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アミノ]オキシ}−4−モルホリノメチレン}ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、塩化4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム・n水和物(DMT−MM)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)、ジフェニルホスホリルアジド、及び無水プロピルホスホン酸が挙げられる。好ましい縮合剤は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)である。
反応温度は、例えば、0℃から100℃であり、好ましくは室温である。
式[15]の化合物は、例えば、後述の参考例Aの方法により得ることができる。
式[9]の化合物は、例えば、以下に示す製法によって得ることができる。
環Hetは、前記における定義と同義であり、
X16は、ハロゲンである]
式[9]の化合物は、式[16]の化合物を溶媒中、ヒドラジン一水和物と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の極性溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。あるいは、ヒドラジン一水和物を溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒は、2−プロパノールとヒドラジン一水和物の混合溶媒である。
反応温度は、例えば、室温から140℃であり、好ましくは60℃から100℃である。
式[16]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
環Hetは、R3で置換されたピリジルであり、
R3は、前記における定義と同義である]
式[9]の化合物は、式[17]の化合物を溶媒中、酸の存在下でジアゾ化し、還元することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、水が挙げられる。
ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウムが挙げられる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
還元剤としては、例えば、塩化すず(II)、亜硫酸ナトリウムが挙げられる。好ましい還元剤は、塩化すず(II)である。
ジアゾ化の反応温度は、例えば、−20℃から5℃であり、好ましくは−5℃から0℃である。
還元の反応温度は、例えば、−5℃から室温であり、好ましくは0℃から室温である。
式[17]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
環Hetは、(1)R3で置換されたピリジルであるか又は(2)R4で置換されてもよいピリミジニルであり、
R3、R4及びX16は、前記における定義と同義であり、
A19は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである]
式[18]の化合物は、式[16]の化合物を溶媒中、塩基とホウ酸エステルを反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば、n−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドが挙げられる。好ましい塩基は、n−ブチルリチウムである。
ホウ酸エステルとしては、例えば、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチルが挙げられる。好ましいホウ酸エステルは、ホウ酸トリイソプロピルである。
反応温度は、例えば、−78℃から室温であり、好ましくは−78℃から0℃である。
式[16]の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
式[20]の化合物は、式[18]の化合物と式[19]の化合物を溶媒中、銅触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;メタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールである。
銅触媒としては、例えば、酢酸銅(II)が挙げられる。
反応温度は、例えば、室温から100℃であり、好ましくは45℃から65℃である。
式[9]の化合物は溶媒中、式[20]の化合物の「−A19」基を除去することにより得ることができる。除去反応は、A19の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、A19がtert−ブトキシカルボニルの場合、式[9]の化合物は、式[20]の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;水;及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、1,4−ジオキサンである。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
反応温度は、例えば、0℃から60℃であり、好ましくは0℃から室温である。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
WSC・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
実施例中の記号は次のような意味である。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
ddd:ダブルダブルダブレット(double double doublet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
m:マルチプレット(multiplet)
J:カップリング定数(coupling constant)
窒素気流下、カリウムtert−ブトキシド(180g)に室温でTHF(2.55L)を加えた。この混合液に氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル(314g)を13分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをTHF(511mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を氷冷下、2時間9分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、2−ブロモプロピオン酸エチル(247g)を20分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをTHF(79mL)で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を室温で22時間45分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、炭酸カリウム(188g)を1分かけて加えた。この反応混合液に氷冷下、37重量%ホルムアルデヒド水溶液(152mL)を10分間かけて滴下した。この反応混合液を室温で19時間44分撹拌した。この反応混合液に室温で水(1.57L)を1分間かけて加えた。この反応混合液を室温で1時間48分撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をTHF(200mL)で2回抽出した。得られた有機層を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン(471mL)と飽和食塩水(471mL)を加えた。この反応混合液を撹拌し、分層した。この有機層を硫酸ナトリウム(63g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムをろ去した。別途、ホスホノ酢酸トリエチル(300g)を用いて同様に反応を行って得られたろ液を、上記で得られたろ液と合わせることにより、表題化合物(2.66mol相当)のトルエン溶液(約921mL)を得た。得られた表題化合物のトルエン溶液を収率100%として次工程に用いた。表題化合物の生成はHPLC分析により確認した。
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:Kinetex C18:2.6μm,50mm×2.1mm(Phenomenex)
カラム温度:40℃
流速:0.4mL/min.
分析時間:10min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)水、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、注入後0分から0.01分は80/20を保持し、0.01分から7分にかけて80/20から10/90まで直線的に変化させ、7分から8分は10/90を保持し、8分から9分にかけて10/90から80/20まで直線的に変化させ、9分から10分は80/20を保持した。
上記HPLC測定条件における表題化合物の保持時間は、約3.7分であった。
工程A−1で得られた2−メチル−3−メチレンコハク酸 ジエチルエステル(2.66mol相当)のトルエン溶液(約921mL)に、窒素気流下、室温で2,4−ジメトキシベンジルアミン(468g)を2分かけて滴下した。この反応混合液を120℃で5時間45分撹拌した。この反応混合液を室温で週末にかけて静置した。この反応混合液を氷冷し、内温約15℃にした。この反応混合液に2N塩酸(1.33L)を滴下し、撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をトルエン(150mL)で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水と水の混合液(600mL、飽和食塩水/水=1/1)で洗浄し、硫酸ナトリウム(120g)で乾燥し、濃縮し、室温で終夜減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物(790g;シス/トランス=約1/1、5.5重量%のトルエン含む)を得た。表題化合物の生成はHPLC分析により確認した。
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:Atlantis T3:5μm,150mm×4.6mm(Waters)
カラム温度:40℃
流速:1.15mL/min.
分析時間:18min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)バッファー(pH=2.6)、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、注入後0分から0.5分は60/40を保持し、0.5分から8分にかけて60/40から10/90まで直線的に変化させ、8分から12.5分は10/90を保持し、12.5分から13.5分にかけて10/90から60/40まで直線的に変化させ、13.5分から18分は60/40を保持した。
上記HPLC測定条件における、(シス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸 エチルエステルの保持時間は約6.6分、(トランス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸 エチルエステルの保持時間は約6.9分であった。
工程A−2で得られた(シス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸 エチルエステル及び(トランス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸 エチルエステルの混合物の粗生成物(790g、5.5重量%のトルエン含む)に、窒素気流下、室温でエタノール(1.15L)を加えた。この反応混合液に室温でナトリウムエトキシド(20重量%エタノール溶液、1.15L)を31分間かけて滴下した。この反応混合液を室温で2時間57分撹拌した。この反応混合液を氷冷し、水(1.84L)を33分間かけて滴下した。この反応混合液に室温でCPME(1.8L)及びトルエン(1.8L)を加え、分層した(有機層1)。この水層にCPME(1.8L)を加え、分層した(有機層2)。この水層より溶媒を1.8L留去した。この水層に氷冷下、6N塩酸(110mL)を滴下し、酢酸エチル(1.8L)を加えた。この混合液に氷冷下、6N塩酸(300mL)を滴下し、約10分間撹拌した。この混合液に氷冷下、水(2.2L)、6N塩酸(50mL)、水(1.0L)、10重量%硫酸水素ナトリウム水溶液(300mL)、エタノール(300mL)を順次加えた。この混合液を室温で終夜撹拌した。この混合液に酢酸エチル(600mL)を加え、分層した。この水層を酢酸エチル(600mL)で2回抽出した。得られた有機層を合わせて(但し、有機層1及び有機層2を除く)、飽和食塩水と水の混合液(1L、飽和食塩水/水=1/1)で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム(120g)と活性炭(30g)を加え、室温で1時間撹拌した。この混合液をセライトを通してろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル(3L)で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で3時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物(561g)を得た。
別途、上記有機層1と有機層2を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン(450mL)と水(450mL)を加え、分層した。この水層をトルエン(450mL)で2回洗浄した。この水層に酢酸エチル(450mL)を加えた。この混合液に氷冷下、6N塩酸(70mL)を滴下した。この混合液に酢酸エチル(300mL)を加え、分層した。この水層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。得られた酢酸エチルの有機層を合わせて、飽和食塩水と水の混合液(225mL、飽和食塩水/水=1/1)で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム(30g)と活性炭(7.5g)を加え、室温で1時間撹拌した。この混合液をろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル(750mL)で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で3時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物(87.3g)を得た。
この粗生成物を上記で得られた表題化合物の粗生成物と合わせた混合物に、窒素気流下、CPME(3L)を加えた。この混合液を120℃で撹拌した。この混合液を17時間34分撹拌して、室温まで徐冷した。この混合液を氷冷して内温約1℃で3時間撹拌した。この析出物をろ取し、冷やしたCPME(900mL)で洗浄した。この析出物を50℃で終夜減圧乾燥することで、表題化合物(585g)を3工程収率75%で得た。表題化合物の生成はHPLC分析及びNMRにより確認した。
HPLCの測定機器及び条件は工程A−2と同じである。本HPLC測定条件における表題化合物の保持時間は、約3.1分であった。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.68-2.85 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.42-6.46 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H).
工程A−3で得られた(トランス)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(585g)に、窒素気流下、室温でアセトニトリル(2.9L)を加えた。この混合液を85℃で撹拌した。この混合液に85℃で、(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオール(254g)を14分間かけて加えた。この反応混合液を90℃で2時間48分撹拌した。この反応混合液を終夜撹拌して、室温まで冷却した。この析出物をろ取し、アセトニトリル(2.4L)で洗浄した。この析出物を8.5時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物の粗結晶(516g)を得た。この粗結晶に窒素気流下、室温でアセトニトリル(2.5L)と水(0.5L)を加えた。この混合液を100℃で1時間14分撹拌した。この混合液に100℃でアセトニトリル(1.5L)を1時間7分かけて滴下した。この混合液を100℃で10分間撹拌した。この混合液を21時間10分撹拌して、室温まで冷却した。この混合液を氷冷下、3時間54分撹拌した。この析出物をろ取し、アセトニトリル(1.5L)で洗浄した。この析出物を4時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物(448g、99.8%de)を収率45%で得た。表題化合物の生成はHPLC分析により確認した。
HPLCの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器:HPLCシステム 島津製作所 高速液体クロマトグラフ Prominence
測定条件:
カラム:CHIRAL PAK AD−3R:3μm,150mm×4.6mm(ダイセル)
カラム温度:40℃
流速:0.50mL/min.
分析時間:10min.
検出波長:UV(220nm)
移動相:(A液)10mM リン酸(ナトリウム)バッファー(pH=2.6)、(B液)アセトニトリル
移動相の送液:A液及びB液の混合比(A液/B液(体積%))は、60/40を保持した。
上記HPLC測定条件における、(3R,4R)−1−(2,4−ジメトキベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の保持時間は約5.6分、(3S,4S)−1−(2,4-ジメトキベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸の保持時間は約6.5分であった。
表題化合物の立体構造は、メチルイソブチルケトンから再結晶して得られた単結晶のX線結晶構造解析により、決定した。
ジアステレオマー過剰率は、本測定結果におけるHPLC面積百分率により決定した((3R,4R)体/(3S,4S)体=99.886%/0.114%)。
工程A−4で得られた(3R,4R)−1−(2,4−ジメトキベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸と(1R,2R)−(−)−2−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)−1,3−プロパンジオールのジアステレオマー塩(448g)に、室温で酢酸エチル(1.8L)と水(1.34L)を加えた。この混合液に室温で、6N塩酸(168mL)を16分かけて滴下した。この混合液を分層した。この水層を酢酸エチル(450mL)で3回抽出した。得られた有機層を合わせて、2N塩酸(224mL)、飽和食塩水(224mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウム(90g)で乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエン(220mL)を加え、濃縮した。この残渣を室温で減圧乾燥することで表題化合物(254g)を収率98%で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.19-4.35 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.61 (br s, 1H).
工程A−5で得られた(3R,4R)−1−(2,4−ジメトキベンジル)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(254g)及び工程A−5と同様にして得られた同化合物(33g)の混合物に、窒素気流下、室温でアニソール(160mL)のトリフルオロ酢酸(1.44L)溶液を加えた。この反応混合液を80℃で4時間4分撹拌した。この反応混合液を水冷下、室温まで冷却した。この反応混合液を濃縮した。この残渣にトルエン(287mL)を加え、濃縮した。この残渣を室温で終夜静置した。この残渣にトルエン(287mL)を加え、濃縮した。この残渣に室温でトルエン(80mL)を加えた。この混合液に水冷下、ジイソプロピルエーテル(2.9L)を加えた。この混合液を水冷下、撹拌した。この混合液より析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル(431mL)で洗浄した。この固体を室温、常圧で乾燥することで、表題化合物(137g)を収率98%で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.56 (s, 1H).
アルゴン雰囲気下、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2g)に、ヒドラジン一水和物(4.27mL)及び2−プロパノール(1mL)を加えた。防爆シールドを使用し、この反応混合液を95℃で22時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した。この反応混合液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで5回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣に室温でn−ヘキサン/酢酸エチル(3/1)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n−ヘキサン/酢酸エチル(3/1)混合液で洗浄した。この固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(647mg)を41%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.43 (br s, 2H), 7.94 (br s, 1H), 8.33 (s, 2H).
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(5.97mL)の1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(10mL)溶液に、窒素気流下、室温で水素化ナトリウム(4.14g)を加えた。この混合液に水冷下、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール(8mL)を滴下した。この反応混合液に室温で1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(2mL)を加えた。この反応混合液に室温で1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−オール(3.16mL)を滴下した。これら全てのアルコールの滴下に、45分間かけた。この反応混合液を室温で20分間、80℃で20分間、100℃で20分間、130℃で20時間40分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、水を加えた。この混合液をn−ヘキサンで3回抽出した。得られた有機層を合わせて水で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、140mmHgの減圧下、35℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0から0/100)で精製することにより、表題化合物(8.31g;12重量%のn−ヘキサンを含む)を47%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.46 (s, 6H), 7.08 (dt, 1H, J = 10.2, 2.1 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).
工程1−1で得られた1−ブロモ−3−フルオロ−5−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン(2.86g;12重量%のn−ヘキサンを含む)と工程1−1と同様にして得られた同化合物(10.2g;12重量%のn−ヘキサンを含む)との混合物のエチレングリコール(69mL)溶液に、室温でブチルビニルエーテル(19.77mL)、トリエチルアミン(10.65mL)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.271g)及び酢酸パラジウム(II)(0.257g)を加えた。この反応混合液をアルゴン雰囲気下、110℃で19時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却した。この反応混合液に水とn−ヘキサンを加えた。この混合液をセライトを通してろ過した。このろ液をn−ヘキサンで2回抽出した。得られた有機層を合わせて水で2回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、140mmHgの減圧下、35℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=100/0から95/5)で精製することにより、表題化合物(6.39g;15重量%のn−ヘキサンを含む)を44%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.69-1.76 (m, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.39 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H).
工程1−2で得られた1−(1−ブトキシビニル)−3−フルオロ−5−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)ベンゼン(6.39g;15重量%のn−ヘキサンを含む)のTHF(25mL)溶液に、0℃で2N塩酸(12.71mL)を加えた。この反応混合液を室温で1時間10分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを12にした。この混合液をn−ヘキサンで2回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、120mmHgの減圧下、35℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=98/2から85/15)で精製することにより、表題化合物(4.09g;6重量%のn−ヘキサンを含む)を86%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.47 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 7.32 (dt, 1H, J = 9.7, 2.3 Hz), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H).
工程1−3で得られた1−(3−フルオロ−5−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)エタン−1−オン(4.09g;6重量%のn−ヘキサンを含む)のTHF(38.4mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジエチル(2.171mL)を加えた。この混合液に0℃でリチウムtert−ブトキシド(1.396g)を加えた。この反応混合液を0℃で3時間10分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、1N塩酸を加え、pHを1にした。この混合液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物(5.53g;4重量%のシュウ酸ジエチル及び6重量%の酢酸エチルを含む)を94%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.50 (s, 6H), 4.42 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.01 (dt, 1H, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 15.02 (br s, 1H).
工程1−4で得られたエチル 4−(3−フルオロ−5−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−2,4−ジオキソブタノエート(500mg;4重量%のシュウ酸ジエチル及び6重量%の酢酸エチルを含む)の酢酸(2.25mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、工程B−1で得られた5−ヒドラジンイル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン(242mg)を室温で加えた。この反応混合液を100℃で21時間30分撹拌した。この反応混合液を室温で週末にかけて静置した。この反応混合液を濃縮した。酢酸をトルエンで3回共沸除去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=75/25から0/100)で精製することにより、表題化合物の粗精製物を得た。この粗精製物に室温でn−ヘキサン/酢酸エチル(20/1)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n−ヘキサン/酢酸エチル(20/1)混合液で洗浄した。得られた固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(541mg)を86%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.29 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.83-6.84 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H, J = 10.0, 2.3 Hz), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 9.12 (s, 2H).
工程1−5で得られたエチル 5−(3−フルオロ−5−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(541mg)のTHF(1.623mL)/メタノール(3.246mL)溶液に、室温で2N水酸化ナトリウム水溶液(1.068mL)を加えた。この反応混合液に室温でメタノール(4mL)を加えた。この反応混合液を室温で25時間30分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、1N塩酸を加え、pHを1にした。この混合液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物(504mg)を99%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.29 (s, 6H), 6.84 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 9.10 (s, 2H), 13.35 (br s, 1H).
工程1−6で得られた5−(3−フルオロ−5−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(495mg)のトルエン(4.95mL)混合液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン(0.346mL)とジフェニルリン酸アジド(0.267mL)を加えた。この反応混合液を室温で1時間撹拌した。この反応混合液に室温でtert−ブタノール(4.26mL)を加えた。この反応混合液を100℃で27時間15分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=99/1から50/50)で精製することにより、表題化合物(315mg)を55%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 6.85 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 8.90 (s, 2H), 10.18 (br s, 1H).
工程1−7で得られたtert−ブチル (5−(3−フルオロ−5−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルバメート(315mg)に、アルゴン雰囲気下、0℃で4N塩酸/1,4−ジオキサン溶液(1.575mL)を加えた。この反応混合液を0℃で10分間撹拌し、室温で27時間40分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10から50/50)で精製することにより、固体を得た。この固体に室温でn−ヘキサン/酢酸エチル(10/1)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n−ヘキサン/酢酸エチル(10/1)混合液で洗浄した。得られた固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(224mg)を87%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (s, 6H), 5.50 (br s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.10 (dt, 1H, J = 10.1, 2.3 Hz), 7.21-7.26 (m, 1H), 8.76 (s, 2H).
工程1−8で得られた5−(3−フルオロ−5−((1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(60mg)と工程A−6と同様にして得られた(3R,4R)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(21.0mg)のピリジン(1mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でWSC・HCl(28.2mg)を加えた。この反応混合液を室温で29時間撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を1N塩酸で2回、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=50/1)で精製することにより、表題化合物(69mg;4重量%の酢酸エチル及び1重量%のn−ヘキサンを含む)を86%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.09 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (s, 6H), 2.50-2.59 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H, J = 9.9, 2.3 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 11.20 (br s, 1H).
MS (M+H) 575, MS (M-H) 573
5−フルオロピリジン−3−アミン(1.5g)の6N塩酸(15mL)溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(0.923g)の水(7.5mL)溶液を2分間かけて滴下した。この反応混合液を0℃で1時間7分撹拌した。この反応混合液に、0℃で塩化すず(II)(6.34g)の6N塩酸(15mL)懸濁液を3分間かけて滴下した。この反応混合液を0℃で30分間、室温で23時間撹拌した。この反応混合液に、0℃で8N水酸化ナトリウム水溶液(約34mL)を滴下した。この混合液を0℃で撹拌した。この混合液を酢酸エチルで8回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に室温でメチルtert−ブチルエーテル(6mL)/n−ヘキサン(36mL)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n−ヘキサンで洗浄した。この固体を60℃で減圧乾燥することで表題化合物(965.8mg)を57%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64 (br s, 2H), 5.41 (br s, 1H), 6.99 (dt, 1H, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.97-7.99 (m, 1H).
アルゴン雰囲気下、1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン−1−オン(5g)とシュウ酸ジベンジル(6.69g)のTHF(50mL)溶液に、氷冷下、リチウムtert−ブトキシド(1.982g)を加えた。この反応混合液を氷冷下、1時間撹拌した。この反応混合液に氷冷下、2N塩酸(12.5mL)、酢酸エチル及び水を加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物の粗精製物(11.7g)を得た。
工程2−1で得られたベンジル 4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,4−ジオキソブタノエートの粗精製物(800mg)の酢酸(6mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、工程C−1で得られた3−フルオロ−5−ヒドラジンイルピリジン(218mg)を室温で加えた。この反応混合液を100℃で19時間42分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10から69/31)で精製することにより、表題化合物(589.5mg)を2工程で79%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.44 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.4, 2.3, 1.6 Hz), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.60 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.5, 1.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
工程2−2で得られたベンジル 5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(589.5mg)の酢酸エチル(5.90mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で5重量%パラジウム炭素(88mg)を加えた。この反応混合液を1気圧水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去した。使用したセライトを酢酸エチル/メタノール(9/1)混合液で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この残渣を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(425.9mg)を89%の収率で得た 。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.06-7.09 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.4, 1.5 Hz), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.96 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.5, 2.1 Hz), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 13.23 (br s, 1H).
工程2−3で得られた5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(425.9mg)とトリエチルアミン(0.370mL)のtert−ブタノール(4.26mL)/トルエン(8.52mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジフェニルリン酸アジド(0.286mL)を加えた。この反応混合液を110℃で14時間50分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣に室温でn−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。不溶物をろ取し、n−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)混合液で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10から69/31)で精製することにより、表題化合物(207.4mg)を41%の収率で得た 。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.48 (s, 9H), 6.90 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.40 (ddd, 1H, J = 9.1, 2.4, 1.5 Hz), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.73 (ddd, 1H, J = 9.5, 2.5, 2.1 Hz), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 10.05 (br s, 1H).
工程2−4で得られたtert−ブチル (5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルバメート(207.4mg)に、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸(2.07mL)を加えた。この反応混合液を室温で22時間40分撹拌した。この反応混合液に0℃で水を加えた。この混合液に0℃で8N水酸化ナトリウム水溶液(約3.36mL)を滴下した。この混合液に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=64/36から43/57)で精製することにより、固体を得た。この固体に室温でn−ヘキサンを加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n−ヘキサンで洗浄した。得られた固体を60℃で減圧乾燥することで、表題化合物(100.0mg;0.21重量%の酢酸エチルを含む)を62%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (br s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.3, 1.4 Hz), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.43 (dt, 1H, J = 9.2, 2.5 Hz), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz).
工程2−5で得られた5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(38mg;0.21重量%の酢酸エチルを含む)と工程A−6と同様にして得られた(3R,4R)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(18.3mg)のピリジン(0.380mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でWSC・HCl(24.5mg)を加えた。この反応混合液を室温で2時間54分撹拌した。この反応混合液に室温で工程A−6と同様にして得られた(3R,4R)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(18mg)とWSC・HCl(25mg)を加えた。この反応混合液を室温で終夜撹拌した。この反応混合液に室温で10重量%のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/メタノール=97/3)で精製することにより、表題化合物を得た。この表題化合物に室温でn−ヘキサン/酢酸エチルの混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n−ヘキサンで洗浄した。得られた固体を70℃で減圧乾燥することで、表題化合物(46.6mg;3.5重量%のn−ヘキサンを含む)を87%の収率で得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.09 (d, 3H, J = 7.4 Hz), 2.49-2.59 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.3, 1.4 Hz), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.77 (ddd, 1H, J = 9.7, 2.5, 2.1 Hz), 8.36-8.39 (m, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 11.10 (br s, 1H).
MS (M+H) 482, MS (M-H) 480
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.09 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.3, 1.4 Hz), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.77 (ddd, 1H, J = 9.6, 2.3, 2.1 Hz), 8.36-8.40 (m, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 11.11 (br s, 1H).
元素分析
計算値:C 50.51wt%, H 3.63wt%, N 14.02wt%
実測値:C 50.61wt%, H 3.46wt%, N 13.95wt%
5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(3g)の6N塩酸(30mL)溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(1.277g)の水(15mL)溶液を2分間かけて滴下した。この反応混合液を0℃で1時間撹拌した。この反応混合液に、0℃で塩化すず(II)(8.77g)の6N塩酸(30mL)懸濁液を3分間かけて滴下した。この反応混合液を0℃で28分間、室温で20時間9分撹拌した。この反応混合液に、0℃で8N水酸化ナトリウム水溶液(約68mL)を滴下した。この混合液を0℃で撹拌した。この混合液を酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に、別途本工程と同様にして合成した表題化合物の種晶を加えた。この混合物に室温でジイソプロピルエーテル(2mL)/n−ヘキサン(30mL)混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、n−ヘキサンで洗浄した。この固体を室温で減圧乾燥することで表題化合物(2.8464g)を87%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (br s, 2H), 5.49 (br s, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 2.8 Hz).
工程2−1で得られたベンジル 4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,4−ジオキソブタノエートの粗精製物(800mg)の酢酸(6mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、工程D−1で得られた3−ヒドラジンイル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(304mg)を室温で加えた。この反応混合液を100℃で22時間30分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この操作を再度行った。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=97/3から70/30)で精製することにより、表題化合物(640mg)を2工程で78%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.45 (s, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.3, 1.6 Hz), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.88-8.92 (m, 1H).
工程3−1で得られたベンジル 5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(640mg)の酢酸エチル(6.4mL)溶液に、室温で5重量%パラジウム炭素(32mg)を加えた。この反応混合液を1気圧水素雰囲気下、2時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応混合液にTHFを加えた。この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去した。使用したセライトをTHFで洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣にn-ヘキサンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣を室温で減圧乾燥することで、表題化合物(525mg)の粗精製物を得た。
工程3−2で得られた5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の粗精製物(525mg)とトリエチルアミン(0.403mL)のtert−ブタノール(5mL)/トルエン(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジフェニルリン酸アジド(0.311mL)を加えた。この反応混合液を100℃で16時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=97/3から70/30)で精製することにより、表題化合物(420mg)を2工程で68%の収率で得た。表題化合物の生成は薄層クロマトグラフィーにより確認した(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1、Rf値:0.46)。
工程3−3で得られたtert−ブチル (5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルバメート(420mg)に、室温でトリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。この反応混合液を室温で1時間30分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣に、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=92/8から20/80)で精製することにより、表題化合物(313mg)を93%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (br s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.4, 2.2, 1.3 Hz), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.71-8.74 (m, 1H).
工程3−4で得られた5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(60mg)と工程A−6と同様にして得られた(3R,4R)−4−メチル−5−オキソピロリジン−3−カルボン酸(23.3mg)のピリジン(1mL)溶液に、室温でWSC・HCl(31.1mg)を加えた。この反応混合液を室温で15時間30分撹拌した。この反応混合液に室温で水と酢酸エチルを加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物(75mg)を96%の収率で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 6.51 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.81-8.85 (m, 1H), 9.13 (br s, 1H).
MS (M+H) 532, MS (M-H) 530
被験化合物のSGLT1阻害活性(IC50値)は、SGLT1によって輸送されるα−メチル−D−グルコピラノシドのラベル体(14C−AMG)の細胞内取り込み量を基に算出した。
1)ヒトSGLT1発現プラスミドの構築
pCMV6−hSGLT1(OriGene社)を鋳型とし、ベクター由来のKozac consensus配列の前にNheI認識切断配列を付加し、ヒトSGLT1のタンパク質翻訳領域の直後に終止コドンTAGとSalI認識切断配列を付加した、ヒトSGLT1を含むDNA断片をPCR(Polymerase Chain Reaction)により増幅した。精製したDNA断片を、制限酵素NheIとSalIで消化した後、NheIとXhoIで消化したpcDNA3.1(+)と連結してヒトSGLT1発現プラスミドpcDNA−hSGLT1を構築した。ベクターに挿入したヒトSGLT1の塩基配列は、GenBank登録のヒトSGLT1配列(Accession number NM_000343)のタンパク質翻訳領域と完全に一致し、また、ベクターとの接続部分の配列も想定どおりであった。
ヒトSGLT発現プラスミドpcDNA−hSGLT1をそれぞれCHO−K1細胞にLipofectamine2000(invitrogen社)を用いてトランスフェクションし、G418(ナカライテスク)存在下で薬剤耐性細胞株を選抜した。得られた薬剤耐性細胞株から、細胞あたりの14C−AMG取り込み量と、SGLT阻害剤であるphlorizin添加時の14C−AMG取り込み量の比(S/B比)が最も高い細胞株をヒトSGLT1安定発現細胞株として選抜した。
ヒトSGLT1安定発現細胞株をBioCoatTM Poly−D−Lysine 96 well plate with Lid(Becton,Dickinson and Company社)に5×104cells/wellで播種し、37℃、5%CO2で一晩培養した。培地を100μL/wellのNa(−)buffer(140mM choline chloride、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)に交換し37℃,5%CO2で20分間静置した。Na(−)bufferを除去後、BSAを含むNa(+)buffer(140mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)を用いて調製した被験化合物溶液を40μL/well添加した。更に、8kBqの14C−AMG及び2mM AMGを含むNa(+)bufferを40μL/well加えて混和した。ブランクには、BSAを含むNa(−)bufferを40μL/well添加し、更に8kBqの14C−AMG及び2mM AMGを含むNa(−)bufferを40μL/well加えて混和した。37℃、5%CO2で1時間静置した後、100μL/wellの氷冷したwash buffer(100mM AMG、140mM choline chloride、2mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、10mM HEPES、5mM Tris、pH7.4)で細胞を2回洗浄して反応を停止した。50μL/wellの0.2N NaOH水溶液を添加して細胞ライセートを調製した。14C−AMGの取り込み能評価には、MicroScint−40(Perkin−Elmer社)を100μL/well分注したOptiPlate96(Perkin−Elmer社)に細胞ライセートを全量移し、TOPCOUNT NXT(Perkin−Elmer社)で14CのCPMを測定した。
各処置をしたウェルのCPMの平均値からブランクウェルのCPMの平均値を差し引いた値をデータとした。被験化合物の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した:
[(A−B)/A]×100
(式中、Aは溶媒対照のデータ、Bは被験化合物処置のデータを示す)
被験化合物のIC50値(50%阻害濃度)は、阻害率が50%を挟む2点の濃度とその阻害率から算出した。実施例化合物についての結果を以下の表に示す。
Ames試験(復帰突然変異試験)
代謝物1から3及び代謝物AからEを以下のとおり試験した。本試験の目的は、各代謝物について、ネズミチフス菌(TA98、TA1537、TA100及びTA1535)及び大腸菌(WP2uvrA)の標準菌株においてラット肝代謝活性化系(S9 mix)の存在下又は非存在下における復帰突然変異誘発能の有無を評価することである。
本試験では溶媒としてジメチルスルホキシド(DMSO,100μL/プレート)を用いた。
S9 mixの存在下又は非存在下にてプレインキュベーション法を用いて試験を行った。S9 mix非存在下での試験では、リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)を加えた。
S9 mix 0.5mL又は0.1mol/Lリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)0.5mL及び菌培養液0.1mLを、陰性対照物質(DMSOのみ)0.1mL、代謝物又は陽性対照物質を含む試験管に加えた。この混合物を37℃にて20分間振盪しながらプレインキュベーションした。プレインキュベーション後、上層寒天2mLを加え、混合物をボルテックスミキサーで混合し、プレート上に播種した。各処理あたり2つのプレートを用いた。各プレートを37±1℃にて48時間以上インキュベーションし、復帰突然変異コロニーを計数した。次いで、各処理プレートあたりの復帰突然変異コロニーの平均数を算出した。被験物質の抗菌作用による生育阻害及び被験物質の析出の有無を、肉眼又は実体顕微鏡で観察した。平均復帰突然変異コロニー数が1以上の用量で陰性対照の2倍を超える用量依存的増加を示した場合、結果を陽性と判断した。統計的比較を用いずに、平均値に基づき評価した。
代謝物AはS9 mix存在下でのTA98及びTA1537の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
代謝物BはS9 mix存在下でのTA98、TA1537、TA100及びTA1535の試験菌株、並びにS9 mix非存在下でのTA1537の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
代謝物CはS9 mix存在下でのTA98、TA1537及びTA100の試験菌株、並びにS9 mix非存在下でのWP2uvrAの試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
代謝物DはS9 mix存在下でのTA100の試験菌株、並びにS9 mix非存在下でのTA1535の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
代謝物EはS9 mix存在下でのTA98、TA1537及びTA100の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
本発明化合物の製剤例としては、例えば下記の製剤処方が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1(カプセルの製造)
(1)実施例1の化合物 30mg
(2)微結晶セルロース 10mg
(3)乳糖 19mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
成分(1)、(2)、(3)及び(4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
(1)実施例1の化合物 10g
(2)乳糖 50g
(3)トウモロコシデンプン 15g
(4)カルメロースカルシウム 44g
(5)ステアリン酸マグネシウム 1g
成分(1)、(2)、(3)の全量及び30gの成分(4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの成分(4)及び1gの成分(5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (22)
- R1がハロゲンである、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- R2がハロC1−6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 環Hetが、R3で置換されたピリジルである、請求項1から3のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 環Hetが、R4で置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルである、請求項1から3のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、SGLT1阻害剤。
- 請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含む、糖尿病の治療剤又は予防剤。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項12に記載の治療剤又は予防剤。
- 治療上有効量の、請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、SGLT1を阻害する方法。
- 治療上有効量の、請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病を治療又は予防する方法。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項15に記載の方法。
- SGLT1阻害剤を製造するための請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- 糖尿病の治療剤又は予防剤を製造するための請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項18に記載の使用。
- SGLT1の阻害に用いるための請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 糖尿病の治療又は予防に用いるための請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項21に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
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