WO2021045161A1

WO2021045161A1 - 慢性腎臓病の治療又は予防方法

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Publication number: WO2021045161A1
Application number: PCT/JP2020/033466
Authority: WO
Inventors: 龍平佐野; 雅夫山中; 太田　毅
Original assignee: 日本たばこ産業株式会社
Priority date: 2019-09-04
Filing date: 2020-09-03
Publication date: 2021-03-11
Also published as: EP4026562A4; CN114641314A; JPWO2021045161A1; CN114641314B; KR20220057562A; US20230210831A1; EP4026562A1; AU2020343585A1; MX2022002684A; BR112022003497A2; CA3152939A1

Abstract

慢性腎臓病の治療又は予防の提供を目的の一つとする。ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物が提供される。

Description

慢性腎臓病の治療又は予防方法

　本発明は、ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物、及びＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、慢性腎臓病の治療又は予防方法に関する。

　慢性腎臓病は、腎障害又は腎機能低下が３カ月以上持続する病態であり、一般に、糸球体濾過量（ＧＦＲ）を基準に診断される。慢性腎臓病に包含される疾患の１つとして、糖尿病性腎臓病が知られている。

　ＳＧＬＴ１はＳＧＬＴのサブタイプの１つとして小腸におけるグルコース及びガラクトースの吸収の大部分を担っていることが知られており、ヒトＳＧＬＴ１の欠損患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されている。更に糖尿病患者では小腸ＳＧＬＴ１の発現が増加していることが確認されており、糖尿病患者における糖吸収の亢進は、この小腸ＳＧＬＴ１の高発現に起因するものと考えられる。

　これらの知見から、ＳＧＬＴ１阻害剤は、小腸からの糖の吸収を阻害することで血糖値を正常化させることが期待され、糖尿病及び高血糖に付随して起こる糖尿病性合併症に効果を示すものと考えられる（非特許文献１及び２）。ＳＧＬＴ１阻害剤がヒトにおいて、慢性腎臓病（例えば、糖尿病性腎臓病）の治療に用いられた例はない。

Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ　Ｌｉｖｅｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２；２８２（２）：Ｇ２４１－８Ｎａｔｕｒｅ．１９９１；３５０（６３１６）：３５４－６

　ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物、及びＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、慢性腎臓病の治療又は予防方法が提供される。

図１は、実施例１の化合物（以下、化合物１ともいう）が、ＯＧＴＴにおいてグルコース負荷されたＳＤラットの血糖値を、媒体と比較して有意に低下させたことを示す。図中の＊は媒体に対するｐ＜０．０５を示す。図２は、投与した化合物の中で化合物１のみが、ＯＧＴＴにおいてグルコース負荷されたＳＤラットの血糖値を、媒体と比較して有意に低下させたことを示す。図中の＊＊は媒体に対するｐ＜０．０５を示す。図３は、試験例５におけるＧＦＲを示す。図中の＊はＳＤラット媒体投与群に対するｐ＜０．０５を示し、＃はＳＤＴｆａｔｔｙラット媒体投与群に対するｐ＜０．０５を示し、＃＃はＳＤＴｆａｔｔｙラット媒体投与群に対するｐ＜０．０１を示す。図４は、５／６腎摘出ラットの尿中タンパク質量（ｍｇ／ｍｇＣｒ）に関して、化合物１群がＶｅｈｉｃｌｅ群に対して低値であったことを示す。図５は、５／６腎摘出ラットのクレアチニンクリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ）に関して、化合物１群がＶｅｈｉｃｌｅ群に対して有意に高値であったことを示す。図中の＃＃はＶｅｈｉｃｌｅ群に対するｐ＜０．０１を示す（Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔｅｓｔ）。図６は、５／６腎摘出ラットの尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）に関して、化合物１群がＶｅｈｉｃｌｅ群に対して有意に低値であり、Ｖｅｈｉｃｌｅ群はＳｈａｍ群に対して有意に高値であったことを示す。図中の＃はＶｅｈｉｃｌｅ群に対するｐ＜０．０５を示し（Ａｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈ）、＊＊はＳｈａｍ群に対するｐ＜０．０１を示す（Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔｅｓｔ）。

　いくつかの具体的態様を以下に例示する。
［項１］
　ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物。

［項２］
　式［Ｉ］：

［式中、
　Ｒ^１は水素又はハロゲンであり、
　Ｒ^２はＣ_１－６アルキル又はハロＣ_１－６アルキルであり、
　Ｒ^３は
（１）Ｃ_１－６アルキル、
（２）ハロＣ_１－６アルキル、
（３）Ｒ^３Ａで置換されたピリジル、又は
（４）Ｒ^３Ｂで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
　Ｒ^３Ａはシアノ、ハロゲン又はハロＣ_１－３アルキルであり、
　Ｒ^３Ｂはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ又は－Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり、
　Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して、水素又はＣ_１－３アルキルである］
の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物。

［項３］
　ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又は式［Ｉ］の化合物が式［ＩＩ］から［Ｖ］のいずれか：

の化合物である、項１又は２に記載の医薬組成物。

［項４］
　ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又は式［Ｉ］の化合物が式［ＩＩ］：

の化合物である、項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。

［項５］
　治療上有効量のＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを特徴とする、慢性腎臓病の治療又は予防方法。

［項６］
　慢性腎臓病を治療又は予防するための、ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩。

［項７］
　慢性腎臓病を治療又は予防するための医薬の製造におけるＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩の使用。

　ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩（以下、ＳＧＬＴ１阻害剤ともいう）とは、ＳＧＬＴ１を阻害する物質であれば何でもよく、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ワクチン等であってよい。ある態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤は、小腸、心筋等の臓器からの糖の吸収を阻害することで血糖値を正常化させうる機能を有する物質である。別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤は、血糖値を正常化することにより、肥満又は高血糖に伴う糸球体過剰濾過を抑制しうる。さらに別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤は、式［Ｉ］：

［式中、各記号は前記と同義である］
の化合物又はその製薬上許容される塩である。さらに別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤は、その代謝物が変異原性を示さない物質である。ここで、変異原性を示さない物質とは、例えば、後述する試験例４の条件に基づいて復帰突然変異誘発能を示さない物質を意味する。さらに別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤は、ヒトＳＧＬＴ１阻害剤である。

　部分構造における以下：

の二重波線は、当該構造の結合部位を示す。

　「ハロゲン」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。

　「Ｃ_１－３アルキル」とは、炭素数１から３の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－３アルキル」には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、及びイソプロピルが含まれる。

　「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素数１から６の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１－６アルキル」には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、及びｎ－ヘキシルが含まれる。

　「ハロＣ_１－３アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される１から５個のハロゲンで置換された上記「Ｃ_１－３アルキル」を意味する。「ハロＣ_１－３アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、及び３，３，３－トリフルオロプロピルが含まれる。

　「フルオロＣ_１－３アルキル」とは、１個から５個のフッ素で置換された上記「Ｃ_１－３アルキル」を意味する。「フルオロＣ_１－３アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、及び３，３，３－トリフルオロプロピルが含まれる。

　「ハロＣ_１－６アルキル」とは、上記「ハロゲン」の群より独立して選択される１から５個のハロゲンで置換された上記「Ｃ_１－６アルキル」を意味する。「ハロＣ_１－６アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、及び６，６，６－トリフルオロヘキシルが含まれる。

　「フルオロＣ_１－６アルキル」とは、１個から５個のフッ素で置換された上記「Ｃ_１－６アルキル」を意味する。「フルオロＣ_１－６アルキル」には、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、及び６，６，６－トリフルオロヘキシルが含まれる。

　「Ｃ_１－３アルコキシ」とは、上記「Ｃ_１－３アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。「Ｃ_１－３アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、及びイソプロポキシが含まれる。

　「ピリジル」とは、下記式のいずれかを意味する。

　「ピラジニル」とは、下記式を意味する。

　「ピリミジニル」とは、下記式のいずれかを意味する。

　「ピリダジニル」とは、下記式のいずれかを意味する。

　「置換」とは、化学的に許容可能な任意の置換を含む。例えば、「Ｒ^３Ａで置換されたピリジル」とは、下記式のいずれかを意味する。

　式［Ｉ］の化合物の各置換基は、それぞれについて以下に例示する具体的態様を含み、またこれらの各置換基の具体的態様を組み合わせた態様も式［Ｉ］の化合物に含まれる。

　ある態様において、Ｒ^１は、ハロゲンである。別の態様において、Ｒ^１は、フッ素である。

　ある態様において、Ｒ^２はＣ_１－６アルキル又はフルオロＣ_１－６アルキルである。別の態様において、Ｒ^２はＣ_１－６アルキルである。さらに別の態様において、Ｒ^２はフルオロＣ_１－３アルキルである。

　ある態様において、Ｒ^３は
（１）ハロＣ_１－６アルキル、
（２）Ｒ^３Ａで置換されたピリジル、又は
（３）Ｒ^３Ｂで置換されてもよい、ピラジニル又はピリミジニルである。
　別の態様において、Ｒ^３はハロＣ_１－６アルキル及び式［Ｈ１］から［Ｈ１４］からなる群より選択される。
　さらに別の態様において、Ｒ^３はハロＣ_１－６アルキル、式［Ｈ２］又は［Ｈ８］である。

　ある態様において、Ｒ^３Ａは、ハロゲン又はハロＣ_１－３アルキルである。別の態様において、Ｒ^３Ａは、フッ素又はフルオロＣ_１－３アルキルである。

　ある態様において、Ｒ^３Ｂは、ハロゲン又はハロＣ_１－３アルキルである。別の態様において、Ｒ^３Ｂは、フルオロＣ_１－３アルキルである。

　ある態様において、Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して、Ｃ_１－３アルキルである。

　ある態様において、式［Ｉ］の化合物は、式［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］：

の化合物である。別の態様において、式［Ｉ］の化合物は、式［ＩＩ］の化合物である。さらに別の態様において、式［Ｉ］の化合物は、式［ＩＩＩ］の化合物の１水和物、すなわち式［ＶＩ］：

の化合物である。

　本明細書において製薬上許容される塩とは、当技術分野で知られている、過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、及び有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
（ａ）Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，ｐ１－１９（１９７７）、
（ｂ）Ｓｔａｈｌら，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ　Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）、
（ｃ）Ｐａｕｌｅｋｕｈｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０，ｐ６６６５－６６７２（２００７）。
　自体公知の方法に従って、式［Ｉ］の化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。

　無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。好ましくは、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファー－１０－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ－ナフトエ酸、２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ナフトエ酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。好ましくは、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸又は２－ヒドロキシ－１－エタンスルホン酸との塩が挙げられる。

　無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が挙げられる。
　有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。好ましくは、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン又はリジンとの塩が挙げられる。

　ＳＧＬＴ１阻害剤（例えば、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩）及びＳＧＬＴ２阻害剤の有効成分は、溶媒和物として存在する場合がある。溶媒和物とは、例えば式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものである。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物であればよく、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、及びジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、式［Ｉ］の化合物の半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール和物、或いは式［Ｉ］の化合物のナトリウム塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。例えば、式［ＩＩＩ］の化合物は、下記式［ＶＩ］のように、１水和物として存在することができる。

　式［Ｉ］の化合物は、同位体元素（^２Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ等）で標識されていてもよい。

　式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、実質的に精製された、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩である。

　ＳＧＬＴ１を阻害するとは、ＳＧＬＴ１の機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、ＳＧＬＴ１の機能を阻害することを意味する。好ましくは、ヒトＳＧＬＴ１を阻害することである。ＳＧＬＴ１の機能の阻害又は活性の消失若しくは減弱は、好ましくはヒトの臨床的適応で行われる。

　ＳＧＬＴ２阻害剤とは、ＳＧＬＴ２を阻害する物質であれば何でもよく、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ワクチン等であってよい。ある態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、尿からのグルコースの再取り込みを阻害して糖の尿中***量を増加させることにより血糖値を低下させうる機能を有する物質である。

　ＳＧＬＴ２を阻害するとは、ＳＧＬＴ２の機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味する。好ましくは、ヒトＳＧＬＴ２を阻害することである。ＳＧＬＴ２の機能の阻害又は活性の消失若しくは減弱は、好ましくはヒトの臨床的適応で行われる。

　本明細書においてＳＧＬＴ２阻害剤には、例えば、配糖体化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が含まれる。ここで、配糖体化合物とは、糖又は糖誘導体がアグリコン部分とグリコシド結合（例えばＣ－グリコシド結合又はＯ－グリコシド結合）した化合物であって、糖又は糖誘導体が下記構造を有する化合物である。

［式中、ＹはＯ又はＳであり、グリコシド結合が１位の炭素原子と形成される］

　本明細書においてＳＧＬＴ２阻害剤には、例えば、以下が含まれる。なお、便宜のため、本明細書全体を通じて慣用名を用いる。

　ＳＧＬＴ１阻害剤（例えば、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩）は、ＧＦＲの上昇を抑制し、腎保護作用を有することから、慢性腎臓病の治療及び／又は予防に有用であり得る。

　慢性腎臓病とは、腎障害又は腎機能低下が３カ月以上持続する病態を意味し、ＧＦＲを指標とする重症度に応じて腎症前期（第１期、Ｇ１）、早期腎症期（第２期、Ｇ２）、顕性腎症期（第３期、Ｇ３ａ及びＧ３ｂ）、腎不全期（第４期、Ｇ４）及び透析療法期（第５期、Ｇ５）に分類される。ある態様において、慢性腎臓病は、高血圧、肥満、高血糖、脂質異常症、高尿酸血症、又は免疫系若しくは炎症性疾患を伴う慢性腎臓病である。

　ある態様において、慢性腎臓病は、高血糖を伴う慢性腎臓病である。別の態様において、慢性腎臓病は、糖尿病性腎臓病又は糖尿病性腎症である。さらに別の態様において、慢性腎臓病は、糖尿病性腎臓病である。

　ある態様において、慢性腎臓病は、高血糖を伴わない慢性腎臓病である。別の態様において、慢性腎臓病は、糖尿病性腎臓病及び糖尿病性腎症からなる群より選択される疾患を含まない慢性腎臓病である。
　ある態様において、高血糖を伴わない慢性腎臓病は、高血圧、肥満、脂質異常症、高尿酸血症、又は免疫系若しくは炎症性疾患を伴う慢性腎臓病である。
　ある態様において、免疫系若しくは炎症性疾患を伴う慢性腎臓病は、慢性尿細管間質性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、特発性半月体形成性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、アミロイドーシス、抗ＧＢＭ抗体病（グッドパスチャー症候群）、多発血管炎性肉芽腫症、溶血性***症候群、混合型クリオグロブリン血症、感染後糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、常染色体優性間質性腎疾患（髄質嚢胞腎）、遺伝性腎炎（アルポート症候群）、爪膝蓋骨症候群、及び多発性嚢胞腎からなる群より選択される疾患を伴う慢性腎臓病である。

　ある態様において、慢性腎臓病は、高血糖に付随して起こる糖尿病性合併症を除く慢性腎臓病である。

　ある態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤と併用して対象に投与することにより、慢性腎臓病の治療及び／又は予防に用いてもよい。

　別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤を併用することを特徴とする、ＳＧＬＴ１阻害剤を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬が提供される。

　さらに別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤を併用することを特徴とする、ＳＧＬＴ２阻害剤を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬が提供される。

　さらに別の態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤による治療を受けている対象に投与することを特徴とする、ＳＧＬＴ１阻害剤を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬が提供される。

　さらに別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤による治療を受けている対象に投与することを特徴とする、ＳＧＬＴ２阻害剤を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬が提供される。

　本明細書において併用とは、例えば、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤を任意の順序にて対象に投与することを意味する。各薬剤はそれぞれ異なる作用機序を有するため、併用により相加的又は相乗的な治療又は予防効果を奏しうる。ある態様において、併用は、作用機序の異なる薬剤を複数用いることにより、１種の薬剤を単独で投与する場合よりも各薬剤の投与量を低減してもよく、各薬剤に固有の副作用を軽減しうる。ここで、副作用としては、例えば、低血糖、体重増加、脱水、多尿、頻尿等が挙げられる。ある態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤は、対象に対して、同時に、連続して、又は一定間隔（例えば、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内）を空けて、一緒に、又は別々に任意の順序にて、投与してもよい。一方の薬剤は、これらを対象に投与するときに、最初に投与された他方の薬剤に含まれる有効成分が対象の体内に治療上有効量にて存在している間に投与することができる。別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤は、これらの薬剤を組み合わせてなる単一の合剤として対象に投与してもよい。これらの薬剤の投与比及び配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、疾患の重篤度、及びこれらの組合せにより適宜選択してもよい。例えば、投与対象がヒトである場合、ＳＧＬＴ１阻害剤１重量部に対し、ＳＧＬＴ２阻害剤を０．０１重量部から１０００重量部用いることができる。

　ある態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤の併用には、式［Ｉ］の化合物と配糖体化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用が含まれる。

　別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤の併用には、式［ＩＩ］の化合物と配糖体化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との併用が含まれる。

　ある態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤の併用には、例えば、
　式［Ｉ］の化合物とダパグリフロジン、
　式［Ｉ］の化合物とイプラグリフロジン、
　式［Ｉ］の化合物とトホグリフロジン、
　式［Ｉ］の化合物とエンパグリフロジン、
　式［Ｉ］の化合物とカナグリフロジン、及び
　式［Ｉ］の化合物とルセオグリフロジン
の併用が含まれる。

　別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤の併用には、
　式［ＩＩ］の化合物とダパグリフロジン、
　式［ＩＩ］の化合物とイプラグリフロジン、
　式［ＩＩ］の化合物とトホグリフロジン、
　式［ＩＩ］の化合物とエンパグリフロジン、
　式［ＩＩ］の化合物とカナグリフロジン、及び
　式［ＩＩ］の化合物とルセオグリフロジン
の併用が含まれる。

　本明細書において薬剤は、ＳＧＬＴ１阻害剤又はＳＧＬＴ２阻害剤を意味する。ある薬剤を別の薬剤による治療を受けている対象に投与するとは、併用の一態様であって、例えば、ある薬剤を対象に投与するときに、先に投与された別の薬剤に含まれる有効成分が対象の体内に治療上有効量にて存在している間に当該ある薬剤を投与することを含む。

　本明細書において治療上有効量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、疾患の重篤度、及びこれらの組合せにより適宜変更しうる。ヒト（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、治療上有効量の下限値としては、例えば１日あたり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ又は約５０ｍｇが挙げられ、治療上有効量の上限値としては、例えば１日あたり約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約１０００ｍｇが挙げられる。

　本明細書において各薬剤、医薬及び医薬組成物の投与回数としては、それぞれ１日１回、２回、３回又はそれ以上の回数が挙げられる。

　本明細書において治療とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、及び再発の防止を含む。例えば、慢性腎臓病の治療とは、腎機能の回復及び改善、ＧＦＲの正常範囲内（例えば、ＧＦＲ≧９０）への回復を含む。
　本明細書において予防とは、症状の発症を抑制することを含む。例えば、慢性腎臓病の予防とは、腎機能の維持、及びＧＦＲを正常範囲内（例えば、ＧＦＲ≧９０）に維持する又は近づけることを含む。

　本明細書において腎保護とは、原疾患による腎機能低下の進行速度を遅延させるか停止させる（例えば、ＧＦＲの低下を遅らせる又はＧＦＲを低下させない）プロセスのことであり、当該プロセスによって末期腎不全への進行が抑制され、透析移行や腎移植を阻止できる。

　ある態様において、ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を含有する腎保護剤が提供される。

　別の態様において、式［Ｉ］：

［式中、各記号は前記と同義である］
の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する腎保護剤が提供される。

　さらに別の態様において、式［ＩＩ］：

で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する腎保護剤が提供される。

　さらに別の態様において、式［ＩＩ］：

の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物が提供される。

　さらに別の態様において、式［ＩＩ］：

の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する糖尿病性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物が提供される。

　さらに別の態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤とＳＧＬＴ２阻害剤を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物が提供される。

　本明細書における医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、各含有薬剤の治療上有効量を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の各薬剤の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１から１００重量％である。

　本明細書において各薬剤、医薬及び医薬組成物の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、及び外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。

　製薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、及び液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を追加してもよい。

　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びアラビアゴム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び結晶セルロース等が挙げられる。
　結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、及びアラビアゴム等が挙げられる。
　流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、及びステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルク等が挙げられる。
　溶剤としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、及びオリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、及びモノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　等張化剤としては、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、及びＤ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　無痛化剤としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　基剤としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００～６００等）、及びそれらの２種以上の組合せが挙げられる。
　保存剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸等が挙げられる。
　着色剤としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、及びβ－カロテン等が挙げられる。
　甘味剤としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、及びアスパルテーム等が挙げられる。

　本明細書において各薬剤、医薬及び医薬組成物は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対して、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈投与、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、各薬剤の有効成分について、１日あたり、通常約０．０１ｍｇから約１ｇの範囲である。これらの量を１回から数回に分けて投与することができる。ある態様において、各薬剤は、別々の医薬組成物に製剤化されてもよく、異なる投与ルートで任意の順序にて対象に投与されてもよい。別の態様において、各薬剤の投与量は、併用により、各薬剤を単独で投与する場合よりも低減されてもよく、成人患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、１日あたり、約０．０１ｍｇから１０００ｍｇの範囲であってもよい。

　ある態様において、ＳＧＬＴ１阻害剤と、適宜、ＳＧＬＴ２阻害剤と、これらの薬剤を治療及び／又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した記載物とを含む、キット（投与、治療及び／又は予防キット等）、パッケージ（包装物等）及び薬剤セット（及び／又は容器）の形態が提供されてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットは、ＳＧＬＴ１阻害剤と、適宜、ＳＧＬＴ２阻害剤及び／又は他の薬剤又は薬物（又は成分）とが充填された１以上の容器を備えていてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットの例としては、対象疾患の治療及び／又は予防に適切に向けられた商業用キット、商業用パッケージ及び商業用薬剤セットが挙げられる。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットに含まれる記載物としては、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書又は添付文書であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示す注意書又は添付文書が挙げられる。上記キット、パッケージ及び薬剤セットには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）のために構成された構造物を包含してもよいし、対象疾患の治療及び／又は予防等を含む、より好ましい医学上の治療及び／又は予防を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。

［一般製法］
　式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩の一般製法を以下に例示する。しかしながら、式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法は、一般製法に限定されるものではない。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び／又は精製することができるが、場合によっては、単離及び／又は精製せず次の工程に進むことができる。
　本明細書において、室温とは温度を制御していない状態の温度を指し、一つの態様として１℃から４０℃が挙げられる。

［一般製法Ａ］式［Ｉ－１］の化合物又はその製薬上許容される塩
　Ｒ^３がＲ^３Ａで置換されたピリジル、又はＲ^３Ｂで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル若しくはピリダジニルである式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、以下に示す製法によって得ることができる。

［式中、
　Ｒ^１及びＲ^２は、前記における定義と同義であり、
　Ｒ^３１は、Ｒ^３Ａで置換されたピリジル、又はＲ^３Ｂで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル若しくはピリダジニルであり、
　Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂは、前記における定義と同義であり、
　Ｘ^１Ａ及びＸ^１Ｂは各々独立してハロゲンであるが、工程１においてＸ^１Ａの方がＸ^１Ｂよりも反応性が高く、
　Ｒ^１がハロゲンの場合、Ｒ^１とＸ^１Ａは同一のハロゲンであることが好ましく、
　Ａ^４は、ｎ－ブチルであり、
　Ａ^７は、Ｃ_１－４アルキル又はベンジルであり、
　Ａ^１２は、ｔｅｒｔ－ブチル又はベンジルである］

（工程Ａ１）
　式［３］の化合物は、式［１］の化合物と式［２］の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンである。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
　反応温度は、例えば、６０℃から１７０℃であり、好ましくは１００℃から１４０℃である。
　式［１］の化合物と式［２］の化合物はいずれも、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。
　あるいは、Ｒ^２がトリフルオロメチルの場合、式［３］の化合物は市販品であってもよい。

（工程Ａ２）
　式［５］の化合物は、式［３］の化合物と式［４］の化合物をＭｉｚｏｒｏｋｉ－Ｈｅｃｋ反応に付すことにより得ることができる。例えば、式［５］の化合物は、式［３］の化合物と式［４］の化合物を溶媒中、パラジウム触媒と塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エチレングリコールである。
　パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は１，３－ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンとの混合物が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとの混合物である。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、例えば、８０℃から１５０℃であり、好ましくは１００℃から１４０℃である。
　式［４］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

（工程Ａ３）
　式［６］の化合物は、式［５］の化合物の－Ｃ（＝ＣＨ_２）ＯＡ^４基を－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３基に変換することにより得ることができる。例えば、式［６］の化合物は、式［５］の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、アセトン等のケトン系溶媒；エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
　酸としては、例えば、塩酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　反応温度は、例えば、２０℃から５０℃であり、好ましくは室温である。

（工程Ａ４）
　式［８］の化合物は、式［６］の化合物と式［７］の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　塩基としては、例えば、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、及び水素化ナトリウムが挙げられる。好ましい塩基は、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
　反応温度は、例えば、－７８℃から１１０℃であり、好ましくは０℃から室温である。
　式［７］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

（工程Ａ５）
　式［１０］の化合物は、式［８］の化合物と式［９］の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。好ましい酸は、酢酸である。これらの酸を溶媒として使用してもよい。
　反応温度は、例えば、２０℃から１３０℃であり、好ましくは８０℃から１１０℃である。
　式［９］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよく、あるいは、後述の一般製法Ｂにより得ることもできる。

（工程Ａ６）
　式［１１］の化合物は、式［１０］の化合物の－Ａ^７基を除去することにより得ることができる。除去反応は、Ａ^７の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、Ａ^７がエチルの場合、式［１１］の化合物は、式［１０］の化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン及び水からなる群より選択される２種以上の混合溶媒である。
　塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
　反応温度は、例えば、０℃から１００℃であり、好ましくは室温から４０℃である。

（工程Ａ７）
　式［１３］の化合物は、式［１１］の化合物と式［１２］の化合物をＣｕｒｔｉｕｓ転移反応に付すことにより得ることができる。例えば、式［１３］の化合物は溶媒中、式［１１］の化合物を塩基の存在下でアジド化剤と反応させ、次いで式［１２］の化合物と反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。あるいは、式［１２］の化合物を溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒は、トルエン又はトルエンと式［１２］の化合物の混合溶媒である。
　アジド化剤としては、例えば、ジフェニルリン酸アジドが挙げられる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
　反応温度は、例えば、６５℃から１３０℃であり、好ましくは９０℃から１１０℃である。
　式［１２］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

（工程Ａ８）
　式［１４］の化合物は溶媒中、式［１３］の化合物の－Ｃ（＝Ｏ）ＯＡ^１２基を除去することにより得ることができる。除去反応は、Ａ^１２の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、Ａ^１２がｔｅｒｔ－ブチルの場合、式［１４］の化合物は、式［１３］の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、１，４－ジオキサンである。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。これらの酸を溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、例えば、０℃から６０℃であり、好ましくは０℃から室温である。

（工程Ａ９）
　式［Ｉ－１］の化合物は、式［１４］の化合物と式［１５］の化合物を溶媒中、縮合反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、ピリジンである。
　縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、塩化４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム・ｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド、及び無水プロピルホスホン酸が挙げられる。好ましい縮合剤は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）である。
　反応温度は、例えば、０℃から１００℃であり、好ましくは室温である。
　式［１５］の化合物は、例えば、後述の一般製法Ｅの方法により得ることができる。

［一般製法Ｂ］
製造方法Ｂ１
　式［９］の化合物は、例えば、以下に示す製法によって得ることができる。

［式中、
　Ｒ^３１は、前記における定義と同義であり、
　Ｘ^１６は、ハロゲンである］
　式［９］の化合物は、式［１６］の化合物を溶媒中、ヒドラジン一水和物と反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ピリジン等の極性溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。あるいは、ヒドラジン一水和物を溶媒として用いてもよい。好ましい溶媒は、２－プロパノールとヒドラジン一水和物の混合溶媒である。
　反応温度は、例えば、室温から１４０℃であり、好ましくは６０℃から１００℃である。
　式［１６］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

製造方法Ｂ２
　式［９］の化合物はまた、Ｒ^３１がＲ^３Ａで置換されたピリジルである場合、例えば以下に示す製法によっても得ることができる。

［式中、Ｒ^３１は、Ｒ^３Ａで置換されたピリジルであり、
　Ｒ^３Ａは、前記における定義と同義である］
　式［９］の化合物は、式［１７］の化合物を溶媒中、酸の存在下でジアゾ化し、還元することにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、水が挙げられる。
　ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウムが挙げられる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　還元剤としては、例えば、塩化すず（ＩＩ）、亜硫酸ナトリウムが挙げられる。好ましい還元剤は、塩化すず（ＩＩ）である。
　ジアゾ化の反応温度は、例えば、－２０℃から５℃であり、好ましくは－５℃から０℃である。
　還元の反応温度は、例えば、－５℃から室温であり、好ましくは０℃から室温である。
　式［１７］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

製造方法Ｂ３
　別法として、式［９］の化合物はまた、Ｒ^３１が（１）Ｒ^３Ａで置換されたピリジル又は（２）Ｒ^３Ｂで置換されてもよいピリミジニルである場合、例えば以下に示す製法によっても得ることができる。

［式中、
　Ｒ^３１は、（１）Ｒ^３Ａで置換されたピリジル又は（２）Ｒ^３Ｂで置換されてもよいピリミジニルであり、
　Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ及びＸ^１６は、前記における定義と同義であり、
　Ａ^１９は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである］

（工程Ｂ３－１）
　式［１８］の化合物は、式［１６］の化合物を溶媒中、塩基とホウ酸エステルを反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドが挙げられる。好ましい塩基は、ｎ－ブチルリチウムである。
　ホウ酸エステルとしては、例えば、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチルが挙げられる。好ましいホウ酸エステルは、ホウ酸トリイソプロピルである。
　反応温度は、例えば、－７８℃から室温であり、好ましくは－７８℃から０℃である。
　式［１６］の化合物は、市販品であるか又は公知の方法により製造してもよい。

（工程Ｂ３－２）
　式［２０］の化合物は、式［１８］の化合物と式［１９］の化合物を溶媒中、銅触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールである。
　銅触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）が挙げられる。
　反応温度は、例えば、室温から１００℃であり、好ましくは４５℃から６５℃である。

（工程Ｂ３－３）
　式［９］の化合物は溶媒中、式［２０］の化合物の－Ａ^１９基を除去することにより得ることができる。除去反応は、Ａ^１９の種類に応じて適した条件で行えばよい。例えば、Ａ^１９がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルの場合、式［９］の化合物は、式［２０］の化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
　溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、１，４－ジオキサンである。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
　反応温度は、例えば、０℃から６０℃であり、好ましくは０℃から室温である。

［一般製法Ｃ］式［Ｉ－２］の化合物又はその製薬上許容される塩
　Ｒ^３がＣ_１－６アルキル又はハロＣ_１－６アルキルである式［Ｉ］の化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、以下に示すいずれかの製法によって得ることができる。
製造方法Ｃ１

［式中、
　Ｒ^１及びＲ^２は、前記における定義と同義であり、
　Ｒ^３２は、Ｃ_１－６アルキル又はハロＣ_１－６アルキルである］

（工程Ｃ１－１）
　式［Ｉ－２］の化合物は、式［２１］の化合物又はその塩と式［１５］の化合物又はその塩を、溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより製造することができる。
　縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、塩化４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム・ｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド、及び無水プロピルホスホン酸が例示される。
　添加剤としては、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、４－ジメチルアミノピリジン、及び１－メチルイミダゾールが例示される。
　溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。
　反応温度は、例えば０℃から１００℃である。
　式［２１］の化合物の塩を用いる場合、塩基存在下、本反応を実施すればよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、及び炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が例示される。

　式［Ｉ－２］の化合物はまた、溶媒中、ハロゲン化剤を用いて式［１５］の化合物をカルボン酸ハロゲン化物に変換した後、塩基存在下、式［２１］の化合物と反応させる方法によっても製造することができる。
　反応に用いるハロゲン化剤としては、例えば塩化オキサリル、及び塩化チオニルが例示される。好ましいハロゲン化剤は、塩化オキサリルである。
　反応に用いる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；及び炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が例示される。好ましい塩基は、ピリジンである。
　溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
　反応温度は、例えば０℃から８０℃であり、好ましくは０℃から６０℃である。
　カルボン酸ハロゲン化物の製造においては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加剤として加えてもよい。

製造方法Ｃ２

［式中、
　Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３２は、前記における定義と同義であり、
　Ｐ^Ｎ１はアミノ基の保護基である。好ましいＰ^Ｎ１は、２，４－ジメトキシベンジル基である。］

（工程Ｃ２－１）
　式［２３］の化合物は、製造方法Ｃ１工程Ｃ１－１に従って、式［２１］の化合物又はその塩及び式［２２］の化合物又はその塩から製造することができる。

（工程Ｃ２－２）
　式［Ｉ－２］の化合物又はその塩は、式［２３］の化合物のＰ^Ｎ１を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｐ^Ｎ１の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
　例えば、Ｐ^Ｎ１が２，４－ジメトキシベンジル基である場合は、式［Ｉ－２］の化合物又はその塩は、溶媒中、添加剤存在下、酸と反応させることにより、製造することができる。
　酸としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸が例示される。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
　添加剤としては、例えばアニソール及びトリエチルシランが例示される。好ましい添加剤は、アニソールである。
　溶媒としては、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。トリフルオロ酢酸等の有機酸を溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、例えば０℃から１３０℃であり、好ましくは２５℃から８０℃である。
　本工程において、酸を用いる場合、式［２４］：

［式中、Ｒ^１及びＲ^３２は、前記における定義と同義である］
の化合物又はその塩が得られる。式［Ｉ－２］の化合物又はその塩は、公知の方法によって、式［２４］の化合物又はその塩の水酸基をＣ_１－６アルキル－Ｏ又はハロＣ_１－６アルキル－Ｏ基に変換することにより製造することができる。
　例えば、Ｒ^１がフッ素であり、Ｒ^２がｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ^３２がトリフルオロメチルである式［Ｉ－２］の化合物（すなわち、式［ＩＩ］の化合物）又はその塩は、過塩素酸マグネシウムの存在下、式［２４］の化合物又はその塩と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより、製造することができる。
　溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、及びテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
　反応温度は、例えば０℃から１００℃であり、好ましくは室温から７０℃である。

［一般製法Ｄ］
　式［２１］の化合物は、以下に示す製法により製造することができる。
製造方法Ｄ１

［式中、
　Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３２は、前記における定義と同義であり、
　Ｌ^１は脱離基である。好ましいＬ^１は塩素、臭素、又はヨウ素である。
　Ｐ^Ｎ２はそれぞれ独立してアミンの保護基である。好ましくは、２つのＰ^Ｎ２がそれらの結合する窒素と一緒になって２，５－ジメチルピロールを形成する。］

（工程Ｄ１－１）
　式［２６］の化合物は、公知の方法によって、式［２５］の化合物又はその塩のアミノ基にＰ^Ｎ２を導入することにより製造することができる。保護基の導入は、Ｐ^Ｎ２の種類に応じて適した条件で実施すればよい。例えば、２つのＰ^Ｎ２がそれらの結合する窒素と一緒になって２，５－ジメチルピロールを形成する場合は、式［２６］の化合物は、式［２５］の化合物を、溶媒中、酸性条件下、２，５－ヘキサンジオンと反応させることにより、製造することができる。
　反応に用いる酸としては、例えば濃塩酸、濃硫酸、アミド硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及び酢酸が例示される。好ましい酸は、酢酸である。
　溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、及びこれらの混合溶媒が例示される。酢酸等の有機酸を溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、例えば室温から１５０℃であり、好ましくは８０℃から１４０℃である。

（工程Ｄ１－２）
　式［２７］の化合物は、公知の方法によって、式［２６］の化合物をアルキル化又はハロアルキル化することにより製造することができる。例えば、Ｒ^３２がトリフルオロメチルである場合、溶媒中、塩基及び触媒の存在下、式［２６］の化合物とジブロモジフルオロメタンを反応させる工程（ａ）、及び、溶媒中、テトラメチルアンモニウムフルオリド又はテトラフルオロホウ酸銀（Ｉ）存在下、フッ素化する工程（ｂ）、を含む方法により製造することができる。
　工程（ａ）で用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが例示される。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
　工程（ａ）で用いられる触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、及び亜鉛が例示される。好ましい触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミドである。
　工程（ａ）で用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　工程（ａ）における反応温度としては、例えば０℃から４０℃であり、好ましくは０℃から室温である。
　工程（ｂ）で用いられる溶媒としては、テトラメチルアンモニウムフルオリドを用いる場合、例えば１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びスルホラン等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、スルホランである。テトラフルオロホウ酸銀（Ｉ）を用いる場合、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
　工程（ｂ）の反応温度としては、テトラメチルアンモニウムフルオリドを用いる場合、例えば８０℃から１８０℃であり、好ましくは１００℃から１４０℃である。テトラフルオロホウ酸銀（Ｉ）を用いる場合、例えば－７８℃から５０℃であり、好ましくは－７８℃から室温である。

（工程Ｄ１－３）
　式［２８］の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式［２７］の化合物にＬ^１を導入することにより製造することができる。例えばＬ^１がヨウ素である場合、式［２８］の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式［２７］の化合物をヨウ素化することにより製造することができる。
　反応に用いる塩基としては、例えばｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、及びリチウムテトラメチルピペリジドが例示される。好ましい塩基はｎ－ブチルリチウムである。
　ヨウ素化剤としては、例えばヨウ素、一塩化ヨウ素、Ｎ－ヨードスクシンイミド、及び１－クロロ－２－ヨードエタンが例示される。好ましいヨウ素化剤はヨウ素である。
　溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、例えば－１００℃から４０℃であり、好ましくは－７８℃から２０℃である。

（工程Ｄ１－４）
　式［２９］の化合物又はその塩は、式［２８］の化合物のＰ^Ｎ２を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｐ^Ｎ２の種類に応じて適した条件で実施すればよい。例えば、２つのＰ^Ｎ２がそれらの結合する窒素と一緒になって２，５－ジメチルピロールを形成する場合、式［２９］の化合物又はその塩は、式［２８］の化合物を、溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、製造することができる。
　溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アルコール系溶媒と水との混合溶媒である。
　反応温度は、例えば４０℃から１５０℃であり、好ましくは８０℃から１３０℃である。
　ヒドロキシルアミンに換えてヒドロキシルアミン塩酸塩を用いてもよく、その場合は、塩基存在下、本反応を実施すればよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、及び炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が例示される。好ましい塩基はトリエチルアミンである。

（工程Ｄ１－５）
　式［２１］の化合物又はその塩は、式［２９］の化合物又はその塩と式［３０］の化合物を、鈴木カップリング反応に付すことにより製造することができる。例えば、式［２１］の化合物又はその塩は、式［２９］の化合物又はその塩と式［３０］の化合物を、溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。
　反応に用いるパラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン付加体、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリシクロへキシルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル又は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルとの混合物が例示される。好ましいパラジウム触媒は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン付加体である。
　反応に用いる塩基としては、例えばリン酸三カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、及びトリエチルアミンが例示される。好ましい塩基はリン酸三カリウム、炭酸セシウム又は炭酸ナトリウムである。
　溶媒としては、例えば１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及び１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、１－プロパノール、及び２－プロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ｎ－ヘキサン、及びキシレン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びアセトニトリル等の極性溶媒；及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、１，２－ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルスルホキシド、又はこれらと水との混合溶媒である。
　反応温度は、例えば２０℃から１５０℃であり、好ましくは８０℃から１３０℃である。

　式［３０］の化合物は公知の方法に従って製造することができる。式［３０］の化合物に換えて、対応するボロン酸エステルを用いて工程Ｄ１－５の反応を行ってもよい。例えば、ボロン酸エステル［３３］は、以下に示す製法により製造することができる。
製造方法Ｄ２

［式中、
　Ｒ^１及びＲ^２は、前記における定義と同義であり、
　Ｒ^６はフッ素又は水酸基である。
　Ｌ^２は脱離基である。好ましいＬ^２は塩素、臭素、ヨウ素、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
　Ｂ（ＯＲ^７）_２はボロン酸エステルである。Ｒ^７は例えばそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであるか、あるいはＯＲ^７がそれらの結合するホウ素と一緒になって環状ボロン酸エステルを形成してもよい。好ましいＢ（ＯＲ^７）_２はボロン酸ピナコールエステルである。］

（工程Ｄ２－１）
　式［３２］の化合物は、式［３１］の化合物のＲ^１をｔｅｒｔ－ブトキシ基に変換することにより製造することができる。本反応は公知の方法に従って実施すればよい。
　Ｒ^１がフッ素の場合、式［３２］の化合物は、例えば、溶媒中、式［３１］の化合物とナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は、例えば０℃から１００℃であり、好ましくは室温から８５℃である。
　Ｒ^１が水酸基の場合、式［３２］の化合物は、例えば、製造方法Ｃ２工程Ｃ２－２に記載の方法に従って製造することができる。

（工程Ｄ２－２）
　式［３３］の化合物は、式［３２］の化合物とホウ素化合物を、溶媒中、パラジウム触媒、有機リン化合物及び塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
　パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が例示される。
　有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルが例示される。
　パラジウム触媒及び有機リン化合物に換えて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）－ジクロロメタン付加体、又は［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を用いてもよい。
　塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、及び炭酸カリウムが例示される。好ましい塩基は、酢酸カリウムである。
　ホウ素化合物としては、例えばビス（ピナコラート）ジボロンが例示される。
　溶媒としては、例えば１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
　反応温度は、例えば室温から１５０℃であり、好ましくは７０℃から１１０℃である。

［一般製法Ｅ］
　式［１５］の化合物又はその塩及び式［２２］の化合物又はその塩は、以下に示す製法により製造することができる。
製造方法Ｅ１

［式中、
　Ｐ^Ｎ１は、前記における定義と同義であり、
　Ｐ^Ｅ１及びＰ^Ｅ２はそれぞれ独立してカルボキシの保護基である。好ましいＰ^Ｅ１及びＰ^Ｅ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、又はベンジルである。
　Ｒ^８はそれぞれ独立してメトキシ又はエトキシである。
　Ｌ^３は脱離基である。好ましいＬ^３は臭素又は塩素である。］

（工程Ｅ１－１）
　式［３６］の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式［３４］の化合物と式［３５］の化合物を反応させることにより製造することができる。
　反応に用いる塩基としては、例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び水素化ナトリウムが例示される。好ましい塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
　溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、例えば－７８℃から１００℃であり、好ましくは０℃から７０℃である。

（工程Ｅ１－２）
　式［３７］の化合物は、溶媒中、塩基存在下、式［３６］の化合物とホルムアルデヒド（好ましくはホルムアルデヒド水溶液）を反応させることにより製造することができる。
　反応に用いる塩基としては、例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び水素化ナトリウムが例示される。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
　溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、例えば－７８℃から１００℃であり、好ましくは０℃から７０℃である。

（工程Ｅ１－３）
　式［３９］の化合物は、溶媒中、化合物［３７］と化合物［３８］を反応させることにより製造することができる。
　溶媒としては、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
　反応温度は、例えば２０℃から１５０℃であり、好ましくは８０℃から１３０℃である。

（工程Ｅ１－４）
　化合物［４０］又はその塩は、化合物［３９］のＰ^Ｅ１を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｐ^Ｅ１の種類に応じて、それぞれに適した条件で実施すればよい。例えば、Ｐ^Ｅ１がエチルである場合は、化合物［４０］又はその塩は、溶媒中、塩基存在下、化合物［３９］を加水分解することにより、製造することができる。
　反応に用いる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びナトリウムエトキシドが例示される。好ましい塩基は、ナトリウムエトキシドである。
　溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、エタノールと水の混合溶媒である。
　反応温度は、例えば０℃から１００℃であり、好ましくは０℃から４０℃である。

（工程Ｅ１－５）
　式［２２］の化合物又はその塩は、式［４０］の化合物又はその塩から分離することにより得ることができる。式［２２］の化合物又はその塩の分離は、当分野で良く知られた方法により、その分離に適した条件で実施すればよい。例えば、式［２２］の化合物又はその塩は、塩基性光学分割剤とのジアステレオマー塩として分離した後、この塩を酸で分解することにより得ることができる。
　塩基性光学分割剤としては、例えば（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールが例示される。
　ジアステレオマー塩への誘導に用いられる溶媒としては、例えば２－プロパノール等のアルコール系溶媒、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン又はこれらと水との混合溶媒である。
　このジアステレオマー塩は、再結晶によりその光学純度を高めることができる。再結晶に用いられる溶媒としては、例えば１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、及びこれらと水との混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒である。
　ジアステレオマー塩の分解に用いられる酸としては、例えば塩酸、硫酸、及び硫酸水素カリウムが例示される。好ましい酸は塩酸である。
　ジアステレオマー塩の分解に用いられる溶媒としては、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、及びこれらの混合溶媒が例示される。好ましい溶媒は、酢酸エチルと水との混合溶媒である。

（工程Ｅ１－６）
　式［１５］の化合物又はその塩は、式［２２］の化合物又はその塩のＰ^Ｎ１を脱保護反応で除去することにより製造することができる。脱保護反応は、Ｐ^Ｎ１の種類に応じて適した条件で実施すればよい。例えば、Ｐ^Ｎ１が２，４－ジメトキシベンジル基である場合は、式［１５］の化合物又はその塩は、製造方法Ｃ２工程Ｃ２－２に従って製造することができる。

　ここで、本明細書で用いられる略号の意味を以下に示す。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩

　以下に製造例、実施例、参考例、試験例及び製剤例を例示して説明する。

　^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ_３又はＤＭＳＯ－ｄ_６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示す。なお、特に記述のない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ装置で測定した。
　^１Ｈ－ＮＭＲスペクトル中の記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）

［製造例１］２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの製造

（工程１）１－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロベンゼンの製造

　アルゴン気流下、３－ブロモ－５－フルオロフェノール（５００ｍｇ）に室温で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１４ｇ）、過塩素酸マグネシウム（５８ｍｇ）を順次加えた。この反応混合物を５０℃で１時間２０分撹拌した。この反応混合液に５０℃で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加えた。この反応混合液を５０℃で１時間撹拌し、さらに６５℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。この反応混合液に室温で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加えた。この反応混合液を６５℃で３時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液を加えた。この反応混合液を３Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０から２０／１）で精製することにより、表題化合物（４３７ｍｇ）を収率６８％で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (s, 9H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H).

（工程２）２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの製造

　工程１で得られた１－ブロモ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロベンゼン（４３７ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で酢酸カリウム（４３４ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８９８ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（１４４ｍｇ）を順次加えた。この反応混合液を９０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した。この反応混合液に、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液、水を順次加えた。この反応混合液を室温で５０分間撹拌し、終夜静置した。この反応混合液に、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液、水、シリカゲル及びセライトを順次加えた。この反応混合液を撹拌した後、不溶物をろ去し、この不溶物をｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液で洗浄した。このろ液をｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液で抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、表題化合物（４４３ｍｇ）を収率８５％で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (s, 12H), 1.36 (s, 9H), 6.77-6.82 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H).

［製造例２］（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

（工程１）２－メチル－３－メチレンコハク酸　ジエチルエステルの製造

　窒素気流下、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８０ｇ）に室温でＴＨＦ（２．５５Ｌ）を加えた。この混合液に氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル（３１４ｇ）を１３分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをＴＨＦ（５１１ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を氷冷下、２時間９分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、２－ブロモプロピオン酸エチル（２４７ｇ）を２０分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをＴＨＦ（７９ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を室温で２２時間４５分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、炭酸カリウム（１８８ｇ）を１分間かけて加えた。この反応混合液に氷冷下、３７重量％ホルムアルデヒド水溶液（１５２ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。この反応混合液を室温で１９時間４４分撹拌した。この反応混合液に室温で水（１．５７Ｌ）を１分間かけて加えた。この反応混合液を室温で１時間４８分撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をＴＨＦ（２００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン（４７１ｍＬ）と飽和食塩水（４７１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を撹拌し、分層した。この有機層を硫酸ナトリウム（６３ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムをろ去した。別途、ホスホノ酢酸トリエチル（３００ｇ）を用いて同様に反応を行って得られたろ液を、上記で得られたろ液と合わせることにより、表題化合物（２．６６ｍｏｌ相当）のトルエン溶液（約９２１ｍＬ）を得た。得られた表題化合物のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析により確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
測定条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８：２．６μｍ，５０ｍｍ×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度：４０℃
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１０ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：（Ａ液）水、（Ｂ液）アセトニトリル
　移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比（Ａ液／Ｂ液（体積％））は、注入後０分から０．０１分は８０／２０を保持し、０．０１分から７分にかけて８０／２０から１０／９０まで直線的に変化させ、７分から８分は１０／９０を保持し、８分から９分にかけて１０／９０から８０／２０まで直線的に変化させ、９分から１０分は８０／２０を保持した。
　上記ＨＰＬＣ測定条件における表題化合物の保持時間は、約３．７分であった。

（工程２）（シス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステル及び（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの混合物の製造

　工程１で得られた２－メチル－３－メチレンコハク酸　ジエチルエステル（２．６６ｍｏｌ相当）のトルエン溶液（約９２１ｍＬ）に、窒素気流下、室温で２，４－ジメトキシベンジルアミン（４６８ｇ）を２分間かけて滴下した。この反応混合液を１２０℃で５時間４５分撹拌した。この反応混合液を室温で週末静置した。この反応混合液を氷冷し、内温約１５℃にした。この反応混合液に２Ｎ塩酸（１．３３Ｌ）を滴下し、撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をトルエン（１５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水と水の混合液（６００ｍＬ、飽和食塩水／水＝１／１）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１２０ｇ）で乾燥し、濃縮し、室温で終夜減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物（７９０ｇ；シス／トランス＝約１／１、５．５重量％のトルエン含む）を得た。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析により確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
測定条件：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ　Ｔ３：５μｍ，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃
流速：１．１５ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１８ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ　リン酸（ナトリウム）バッファー（ｐＨ＝２．６）、（Ｂ液）アセトニトリル
　移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比（Ａ液／Ｂ液（体積％））は、注入後０分から０．５分は６０／４０を保持し、０．５分から８分にかけて６０／４０から１０／９０まで直線的に変化させ、８分から１２．５分は１０／９０を保持し、１２．５分から１３．５分にかけて１０／９０から６０／４０まで直線的に変化させ、１３．５分から１８分は６０／４０を保持した。
　上記ＨＰＬＣ測定条件における、（シス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル)－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの保持時間は約６．６分、（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル)－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの保持時間は約６．９分であった。

（工程３）（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

　工程２で得られた（シス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステル及び（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの混合物の粗生成物（７９０ｇ、５．５重量％のトルエン含む）に、窒素気流下、室温でエタノール（１．１５Ｌ）を加えた。この反応混合液に室温でナトリウムエトキシド（２０重量％エタノール溶液、１．１５Ｌ）を３１分間かけて滴下した。この反応混合液を室温で２時間５７分撹拌した。この反応混合液を氷冷し、水（１．８４Ｌ）を３３分間かけて滴下した。この反応混合液に室温でＣＰＭＥ（１．８Ｌ）及びトルエン（１．８Ｌ）を加え、分層した（有機層１）。この水層にＣＰＭＥ（１．８Ｌ）を加え、分層した（有機層２）。この水層より溶媒を１．８Ｌ留去した。この水層に氷冷下、６Ｎ塩酸（１１０ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（１．８Ｌ）を加えた。この混合液に氷冷下、６Ｎ塩酸（３００ｍＬ）を滴下し、約１０分間撹拌した。この混合液に氷冷下、水（２．２Ｌ）、６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、水（１．０Ｌ）、１０重量％硫酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）を順次加えた。この混合液を室温で終夜撹拌した。この混合液に酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、分層した。この水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を合わせて（但し、有機層１及び有機層２を除く）、飽和食塩水と水の混合液（１Ｌ、飽和食塩水／水＝１／１）で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム（１２０ｇ）と活性炭（３０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合液をセライトを通してろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル（３Ｌ）で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で３時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物（５６１ｇ）を得た。
　別途、上記有機層１と有機層２を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン（４５０ｍＬ）と水（４５０ｍＬ）を加え、分層した。この水層をトルエン（４５０ｍＬ）で２回洗浄した。この水層に酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加えた。この混合液に氷冷下、６Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を滴下した。この混合液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、分層した。この水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。得られた酢酸エチルの有機層を合わせて、飽和食塩水と水の混合液（２２５ｍＬ、飽和食塩水／水＝１／１）で洗浄した。この有機層に硫酸ナトリウム（３０ｇ）と活性炭（７．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合液をろ過し、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮し、室温で３時間減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物（８７．３ｇ）を得た。
　この粗生成物を上記で得られた表題化合物の粗生成物と合わせた混合物に、窒素気流下、ＣＰＭＥ（３Ｌ）を加えた。この混合液を１２０℃で撹拌した。この混合液を１７時間３４分撹拌して、室温まで徐冷した。この混合液を氷冷して内温約１℃で３時間撹拌した。この析出物をろ取し、冷やしたＣＰＭＥ（９００ｍＬ）で洗浄した。この析出物を５０℃で終夜減圧乾燥することで、表題化合物（５８５ｇ）を３工程収率７５％で得た。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析及びＮＭＲにより確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件は工程２と同じである。本ＨＰＬＣ測定条件における表題化合物の保持時間は、約３．１分であった。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.68-2.85 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.42-6.46 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H).

（工程４）（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸と（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールのジアステレオマー塩の製造

　工程３で得られた（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５８５ｇ）に、窒素気流下、室温でアセトニトリル（２．９Ｌ）を加えた。この混合液を８５℃で撹拌した。この混合液に８５℃で、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオール（２５４ｇ）を１４分間かけて加えた。この反応混合液を９０℃で２時間４８分撹拌した。この反応混合液を終夜撹拌して、室温まで冷却した。この析出物をろ取し、アセトニトリル（２．４Ｌ）で洗浄した。この析出物を８．５時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物の粗結晶（５１６ｇ）を得た。この粗結晶に窒素気流下、室温でアセトニトリル（２．５Ｌ）と水（０．５Ｌ）を加えた。この混合液を１００℃で１時間１４分撹拌した。この混合液に１００℃でアセトニトリル（１．５Ｌ）を１時間７分かけて滴下した。この混合液を１００℃で１０分間撹拌した。この混合液を２１時間１０分撹拌して、室温まで冷却した。この混合液を氷冷下、３時間５４分撹拌した。この析出物をろ取し、アセトニトリル（１．５Ｌ）で洗浄した。この析出物を４時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物（４４８ｇ、９９．８％ｄｅ）を収率４５％で得た。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析により確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬ　ＰＡＫ　ＡＤ－３Ｒ：３μｍ，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ（ダイセル）
カラム温度：４０℃
流速：０．５０ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１０ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ　リン酸（ナトリウム）バッファー（ｐＨ＝２．６）、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比（Ａ液／Ｂ液（体積％））は、６０／４０を保持した。
　上記ＨＰＬＣ測定条件における、（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の保持時間は約５．６分、（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の保持時間は約６．５分であった。
　表題化合物の立体構造は、メチルイソブチルケトンから再結晶して得られた単結晶のＸ線結晶構造解析により、決定した。
　ジアステレオマー過剰率は、本測定結果におけるＨＰＬＣ面積百分率により決定した（（３Ｒ，４Ｒ）体／（３Ｓ，４Ｓ）体＝９９．８８６％／０．１１４％）。

（工程５）（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

　工程４で得られた（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸と（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールのジアステレオマー塩（４４８ｇ）に、室温で酢酸エチル（１．８Ｌ）と水（１．３４Ｌ）を加えた。この混合液に室温で、６Ｎ塩酸（１６８ｍＬ）を１６分間かけて滴下した。この混合液を分層した。この水層を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を合わせて、２Ｎ塩酸（２２４ｍＬ）、飽和食塩水（２２４ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム（９０ｇ）で乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエン（２２０ｍＬ）を加え、濃縮した。この残渣を室温で減圧乾燥することで表題化合物（２５４ｇ）を収率９８％で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.19-4.35 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.61 (br s, 1H).

［製造例３］（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

　窒素気流下、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８０ｇ）に室温でＴＨＦ（２．５５Ｌ）を加えた。この混合液に氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル（３１４ｇ）を１３分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをＴＨＦ（５１１ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を氷冷下、２時間９分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、２－ブロモプロピオン酸エチル（２４７ｇ）を２０分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをＴＨＦ（７９ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を室温で２２時間４５分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、炭酸カリウム（１８８ｇ）を１分かけて加えた。この反応混合液に氷冷下、３７重量％ホルムアルデヒド水溶液（１５２ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。この反応混合液を室温で１９時間４４分撹拌した。この反応混合液に室温で水（１．５７Ｌ）を１分間かけて加えた。この反応混合液を室温で１時間４８分撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をＴＨＦ（２００ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を合わせて濃縮した。この残渣にトルエン（４７１ｍＬ）と飽和食塩水（４７１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を撹拌し、分層した。この有機層を硫酸ナトリウム（６３ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムをろ去した。別途、ホスホノ酢酸トリエチル（３００ｇ）を用いて同様に反応を行って得られたろ液を、上記で得られたろ液と合わせることにより、表題化合物（２．６６ｍｏｌ相当）のトルエン溶液（約９２１ｍＬ）を得た。得られた表題化合物のトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析により確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
測定条件：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８：２．６μｍ，５０ｍｍ×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度：４０℃
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１０ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：（Ａ液）水、（Ｂ液）アセトニトリル
　移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比（Ａ液／Ｂ液（体積％））は、注入後０分から０．０１分は８０／２０を保持し、０．０１分から７分にかけて８０／２０から１０／９０まで直線的に変化させ、７分から８分は１０／９０を保持し、８分から９分にかけて１０／９０から８０／２０まで直線的に変化させ、９分から１０分は８０／２０を保持した。
　上記ＨＰＬＣ測定条件における表題化合物の保持時間は、約３．７分であった。

　工程１で得られた２－メチル－３－メチレンコハク酸　ジエチルエステル（２．６６ｍｏｌ相当）のトルエン溶液（約９２１ｍＬ）に、窒素気流下、室温で２，４－ジメトキシベンジルアミン（４６８ｇ）を２分かけて滴下した。この反応混合液を１２０℃で５時間４５分撹拌した。この反応混合液を室温で週末にかけて静置した。この反応混合液を氷冷し、内温約１５℃にした。この反応混合液に２Ｎ塩酸（１．３３Ｌ）を滴下し、撹拌した。この反応混合液を分層した。この水層をトルエン（１５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水と水の混合液（６００ｍＬ、飽和食塩水／水＝１／１）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１２０ｇ）で乾燥し、濃縮し、室温で終夜減圧乾燥することで、表題化合物の粗生成物（７９０ｇ；シス／トランス＝約１／１、５．５重量％のトルエン含む）を得た。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析により確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
測定条件：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ　Ｔ３：５μｍ，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃
流速：１．１５ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１８ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ　リン酸（ナトリウム）バッファー（ｐＨ＝２．６）、（Ｂ液）アセトニトリル
　移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比（Ａ液／Ｂ液（体積％））は、注入後０分から０．５分は６０／４０を保持し、０．５分から８分にかけて６０／４０から１０／９０まで直線的に変化させ、８分から１２．５分は１０／９０を保持し、１２．５分から１３．５分にかけて１０／９０から６０／４０まで直線的に変化させ、１３．５分から１８分は６０／４０を保持した。
　上記ＨＰＬＣ測定条件における、（シス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル)－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの保持時間は約６．６分、（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル)－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　エチルエステルの保持時間は約６．９分であった。

（工程４）（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸と（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールのジアステレオマー塩の製造

　工程３で得られた（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５８５ｇ）に、窒素気流下、室温でアセトニトリル（２．９Ｌ）を加えた。この混合液を８５℃で撹拌した。この混合液に８５℃で、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオール（２５４ｇ）を１４分間かけて加えた。この反応混合液を９０℃で２時間４８分撹拌した。この反応混合液を終夜撹拌して、室温まで冷却した。この析出物をろ取し、アセトニトリル（２．４Ｌ）で洗浄した。この析出物を８．５時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物の粗結晶（５１６ｇ）を得た。この粗結晶に窒素気流下、室温でアセトニトリル（２．５Ｌ）と水（０．５Ｌ）を加えた。この混合液を１００℃で１時間１４分撹拌した。この混合液に１００℃でアセトニトリル（１．５Ｌ）を１時間７分かけて滴下した。この混合液を１００℃で１０分間撹拌した。この混合液を２１時間１０分撹拌して、室温まで冷却した。この混合液を氷冷下、３時間５４分撹拌した。この析出物をろ取し、アセトニトリル（１．５Ｌ）で洗浄した。この析出物を４時間、室温、常圧で乾燥することで、表題化合物（４４８ｇ、９９．８％ｄｅ）を収率４５％で得た。表題化合物の生成はＨＰＬＣ分析により確認した。
　ＨＰＬＣの測定機器及び条件を以下に示す。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
測定条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬ　ＰＡＫ　ＡＤ－３Ｒ：３μｍ，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ（ダイセル）
カラム温度：４０℃
流速：０．５０ｍＬ／ｍｉｎ．
分析時間：１０ｍｉｎ．
検出波長：ＵＶ（２２０ｎｍ）
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ　リン酸（ナトリウム）バッファー（ｐＨ＝２．６）、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の送液：Ａ液及びＢ液の混合比（Ａ液／Ｂ液（体積％））は、６０／４０を保持した。
　上記ＨＰＬＣ測定条件における、（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の保持時間は約５．６分、（３Ｓ，４Ｓ）－１－（２，４-ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の保持時間は約６．５分であった。
　表題化合物の立体構造は、メチルイソブチルケトンから再結晶して得られた単結晶のＸ線結晶構造解析により、決定した。
　ジアステレオマー過剰率は、本測定結果におけるＨＰＬＣ面積百分率により決定した（（３Ｒ，４Ｒ）体／（３Ｓ，４Ｓ）体＝９９．８８６％／０．１１４％）。

（工程５）（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

　工程４で得られた（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸と（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールのジアステレオマー塩（４４８ｇ）に、室温で酢酸エチル（１．８Ｌ）と水（１．３４Ｌ）を加えた。この混合液に室温で、６Ｎ塩酸（１６８ｍＬ）を１６分かけて滴下した。この混合液を分層した。この水層を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を合わせて、２Ｎ塩酸（２２４ｍＬ）、飽和食塩水（２２４ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム（９０ｇ）で乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエン（２２０ｍＬ）を加え、濃縮した。この残渣を室温で減圧乾燥することで表題化合物（２５４ｇ）を収率９８％で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.19-4.35 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.61 (br s, 1H).

（工程６）（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の製造

　工程５で得られた（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２５４ｇ）及び工程５と同様にして得られた同化合物（３３ｇ）の混合物に、窒素気流下、室温でアニソール（１６０ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（１．４４Ｌ）溶液を加えた。この反応混合液を８０℃で４時間４分撹拌した。この反応混合液を水冷下、室温まで冷却した。この反応混合液を濃縮した。この残渣にトルエン（２８７ｍＬ）を加え、濃縮した。この残渣を室温で終夜静置した。この残渣にトルエン（２８７ｍＬ）を加え、濃縮した。この残渣に室温でトルエン（８０ｍＬ）を加えた。この混合液に水冷下、ジイソプロピルエーテル（２．９Ｌ）を加えた。この混合液を水冷下、撹拌した。この混合液より析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル（４３１ｍＬ）で洗浄した。この固体を室温、常圧で乾燥することで、表題化合物（１３７ｇ）を収率９８％で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.56 (s, 1H).

［製造例４］３－ヒドラジンイル－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの製造

（工程１）３－フルオロ－５－ヒドラジンイルピリジンの製造

　５－フルオロピリジン－３－アミン（１．５ｇ）の６Ｎ塩酸（１５ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（０．９２３ｇ）の水（７．５ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。この反応混合液を０℃で１時間７分撹拌した。この反応混合液に、０℃で塩化すず（ＩＩ）（６．３４ｇ）の６Ｎ塩酸（１５ｍＬ）懸濁液を３分間かけて滴下した。この反応混合液を０℃で３０分間、室温で２３時間撹拌した。この反応混合液に、０℃で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約３４ｍＬ）を滴下した。この混合液を０℃で撹拌した。この混合液を酢酸エチルで８回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に室温でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６ｍＬ）／ｎ－ヘキサン（３６ｍＬ）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサンで洗浄した。この固体を６０℃で減圧乾燥することで表題化合物（９６５．８ｍｇ）を５７％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.64 (br s, 2H), 5.41 (br s, 1H), 6.99 (dt, 1H, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.97-7.99 (m, 1H).

［製造例５］３－ヒドラジンイル－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの製造

（工程１）３－ヒドラジンイル－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの製造

　５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３ｇ）の６Ｎ塩酸（３０ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．２７７ｇ）の水（１５ｍＬ）溶液を２分間かけて滴下した。この反応混合液を０℃で１時間撹拌した。この反応混合液に、０℃で塩化すず（ＩＩ）（８．７７ｇ）の６Ｎ塩酸（３０ｍＬ）懸濁液を３分間かけて滴下した。この反応混合液を０℃で２８分間、室温で２０時間９分撹拌した。この反応混合液に、０℃で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約６８ｍＬ）を滴下した。この混合液を０℃で撹拌した。この混合液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に、別途本工程と同様にして合成した表題化合物の種晶を加えた。この混合物に室温でジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）／ｎ－ヘキサン（３０ｍＬ）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサンで洗浄した。この固体を室温で減圧乾燥することで表題化合物（２．８４６４ｇ）を８７％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.69 (br s, 2H), 5.49 (br s, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 2.8 Hz).

　工程１において用いる表題化合物の種晶は、本工程と同様の反応を行って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより得た。

［製造例６］５－ヒドラジンイル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造

（工程１）５－ヒドラジンイル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造

　アルゴン雰囲気下、５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２ｇ）に、ヒドラジン一水和物（４．２７ｍＬ）及び２－プロパノール（１ｍＬ）を加えた。防爆シールドを使用し、この反応混合液を９５℃で２２時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した。この反応混合液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで５回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（３／１）混合液で洗浄した。この固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（６４７ｍｇ）を４１％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 4.43 (br s, 2H), 7.94 (br s, 1H), 8.33 (s, 2H).

［実施例１］（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成

（工程１）３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾールの製造

　１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１００ｇ）に室温で、酢酸（１Ｌ）を加え、５分間撹拌した。この混合液に、室温で２，５－ヘキサンジオン（１４８ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。この反応混合液を１２０℃にて２．５時間撹拌し、室温まで冷却した。この反応混合液に水（１Ｌ）を室温で加えた。この反応混合液を室温で５０分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水（１Ｌ）で洗浄した。得られた湿固体を室温、常圧で終夜乾燥後、６５℃で３日と８．５時間減圧乾燥することで、表題化合物（１７２．４７ｇ）を収率８９％で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz).

（工程２）１－（ブロモジフルオロメチル）－３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び１－（ブロモジフルオロメチル）－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾールの混合物の製造

　アルゴン気流下、氷冷下でＤＭＦ（１００ｍＬ）を水素化ナトリウム（１４．９ｇ）に加えた。この混合液に工程１で得られた３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４０ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）懸濁液を氷冷下で２０分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをＤＭＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を水冷下で１．５時間撹拌した。この反応混合液に氷冷下でテトラブチルアンモニウムブロミド（０．８０ｇ）を加えた。この反応混合液を氷冷下、１５分間撹拌した。この反応混合液に、ジブロモジフルオロメタン（４５ｍＬ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を氷冷下、１５分間かけて滴下した。この反応混合液を水冷下、２時間１０分撹拌した。この反応混合液にアルゴン雰囲気下、ジブロモジフルオロメタン（２０ｍＬ）を水冷下、滴下した。この反応混合液を水冷下、４０分間撹拌した後、終夜静置した。この反応混合液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。この反応混合液に酢酸エチル及び水を加えた。この反応混合液をセライトを通してろ過し、分層した。この水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせ、そこに飽和食塩水を加えた。この混合液をセライトを通してろ過し、分層した。この水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエン（２５０ｍＬ）を加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣に酢酸エチル（約１５０ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。この不溶物を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣を撹拌しながら１０分間室温で減圧乾燥した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１から２０／１）で精製することにより、表題化合物（４０．６ｇ、３．７重量％のヘキサンを含む、１－（ブロモジフルオロメチル）－３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール：１－（ブロモジフルオロメチル）－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール＝約３：１）を収率５４％で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (s, 1.5H), 2.18 (s, 4.5H), 5.89 (s, 1.5H), 5.91 (s, 0.5H), 6.39-6.41 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H).

（工程３）３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール及び５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの混合物の製造

　工程２で得られた１－（ブロモジフルオロメチル）－３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び１－（ブロモジフルオロメチル）－５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾールの混合物（４０．６ｇ、３．７重量％のヘキサンを含む）のスルホラン（４００ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下、室温でテトラメチルアンモニウムフルオリド（１３．０ｇ）を加えた。この反応混合液を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合液に１００℃でテトラメチルアンモニウムフルオリド（９．４ｇ）を追加した。この反応混合液を１００℃で１時間１５分撹拌した。この反応混合液に１００℃でテトラメチルアンモニウムフルオリド（１０ｇ）を追加した。この反応混合液を１００℃で４０分間撹拌した。さらに、この反応混合液に１００℃でテトラメチルアンモニウムフルオリド（５ｇ）を追加した。この反応混合液を１００℃で２時間５分撹拌し、室温に冷却した。この反応混合液に氷冷下で水（４００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を順次ゆっくり加えた。この反応混合液にｎ－ヘキサン／酢酸エチル（２／３）混合液（４００ｍＬ）を加えた。この反応混合液をセライトを通してろ過し、分層した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた水層を合わせ、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（２／３）混合液（３００ｍＬ）で抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１から２５／１）で精製することにより、表題化合物（２１．８５ｇ、２４．４重量％のｎ－ヘキサンを含む、３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール：５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール＝約６：１）を収率５１％で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (s, 0.86H), 2.16 (s, 5.1H), 5.89 (s, 1.7H), 5.91 (s, 0.29H), 6.40 (d, 0.86H, J = 2.8 Hz), 6.42 (d, 0.14H, J = 1.6 Hz), 7.83 (d, 0.14H, J = 1.6 Hz), 7.87 (d, 0.86H, J = 2.8 Hz).

（工程４）３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－ヨード－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの製造

　工程３で得られた３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール及び５－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの混合物（２１．８５ｇ、２４．４重量％のｎ－ヘキサンを含む）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、－７０℃でｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１．５５Ｍ、５１．１ｍＬ）を５分間かけて滴下した。この反応混合液を－７０℃で２５分間撹拌した。この反応混合液に－７０℃でヨウ素（１８．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。使用した滴下ロートをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に加えた。この反応混合液を－７０℃で３０分間撹拌した。この反応混合液に－７０℃でヨウ素（０．９０ｇ）を追加した。この反応混合液を－７０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合液に水（２５０ｍＬ）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を－７０℃で順次加えた。この反応混合液を室温で撹拌し、分層した。この有機層を１０重量％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１から３０／１）で精製した。表題化合物を含有する画分を収集し、濃縮した。この残渣にｎ－ヘキサンを加えた。残渣の重量が２７．５ｇになるまで濃縮した。この残渣にｎ－ヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を室温で１０分間撹拌した。この析出物をろ取し、ｎ－ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物（１７．１４ｇ）を収率６７％で得た。さらに、このろ液を濃縮した。この残渣をｎ－ヘキサンから結晶化させて、表題化合物（１．６３ｇ）を収率６．４％で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.60 (s, 1H).

（工程５）５－ヨード－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの製造

　工程４で得られた３－（２，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－ヨード－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（１８．７７ｇ）に、室温でエタノールと水の混合液（エタノール／水＝２／１、４８０ｍＬ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（７３．５ｇ）、トリエチルアミン（１４．７ｍＬ）を順次加えた。この反応混合液を１００℃で３８時間２０分撹拌した。この反応混合液を室温に冷却し、エタノールを留去した。この反応混合液に氷冷下、水酸化ナトリウム（４２．３ｇ）の水（１３０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。この反応混合液を撹拌した後、分層した。この水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）及びｎ－ヘキサン（３０ｍＬ）を加えて、不溶物をろ去した。このろ液を濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１から３／１）で精製することにより、表題化合物（１６．２７ｇ、１４重量％の酢酸エチルを含む）を収率９６％で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.93 (br s, 2H), 6.09 (s, 1H).

（工程６）５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの製造

　工程５で得られた５－ヨード－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（８０ｍｇ、１４重量％の酢酸エチルを含む）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で製造例１工程２で得られた２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２７ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（２０ｍｇ）を順次加えた。この反応混合液を室温で４分間撹拌した。この反応混合液に、室温で２Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合液を９０℃で４７分間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した。この反応混合液に、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この反応混合液を綿栓を通してろ過し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣と、別途、工程５で得られた５－ヨード－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（７０ｍｇ、１４重量％の酢酸エチルを含む）を用いて本工程と同様にして得られた表題化合物の一部（１５ｍｇ）とを合わせ、それらをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (s, 9H), 3.93 (br s, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 3H).

（工程７）（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの製造

　アルゴン雰囲気下、製造例２工程５と同様にして得られた（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５５ｍｇ）のクロロホルム（０．５５ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＤＭＦ（１μＬ）と塩化オキサリル（３３μＬ）を順次加えた。この反応混合液を氷冷下で５０分間撹拌した。この反応混合液を濃縮し、減圧乾燥した。この残渣にアルゴン雰囲気下、氷冷下でクロロホルム（０．４ｍＬ）、工程６で得られた５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（４０ｍｇ）を順次加えた。この反応混合液に氷冷下、ピリジン（５０μＬ）を加えた。この反応混合液を氷冷下で５分間、室温で３５分間撹拌した。この反応混合液に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物（６０ｍｇ）を収率８０％で得た。表題化合物の生成は薄層クロマトグラフィーにより確認した（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、Ｒｆ値：０．１９）。

（工程８）（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの製造

　工程７で得られた（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（６０ｍｇ）に、室温でアニソール（５８μＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この反応混合液を８０℃で１時間２０分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物（２９．９ｍｇ）を収率７６％で得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 6.67-6.81 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).

（工程９）（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの製造

　工程８で得られた（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－ヒドロキシフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（３０ｍｇ）に、室温で二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、クロロホルム（１ｍＬ）、過塩素酸マグネシウムを順次加えた。この反応混合物を５５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合液に５５℃で過塩素酸マグネシウムを加えた。この反応混合液を５５℃で１時間１０分撹拌した。この反応混合液に５５℃でさらに過塩素酸マグネシウムを加えた。この反応混合液を５５℃で２０分間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。この反応混合液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製することにより、表題化合物（１９．２ｍｇ）を収率５６％で得た。

（工程１０）（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの結晶の製造
　表題化合物（１００ｍｇ）をエタノール（０．４ｍＬ）に６５℃で８分間撹拌することにより溶解させた。この混合溶液に６５℃で水（０．４ｍＬ）を２分間かけて滴下した。この混合液を６５℃で１０分間撹拌した。この混合液を２時間かけて２５℃になるまで撹拌した。さらに、この混合液を室温で２時間撹拌した。この混合液より析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノール／水（＝１／１）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することで表題化合物の結晶（８７．８ｍｇ）を８８％の収率で得た。

［実施例２］（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成

（工程１）１－ブロモ－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）ベンゼンの製造

　１－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゼン（５．９７ｍＬ）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（１０ｍＬ）溶液に、窒素気流下、室温で水素化ナトリウム（４．１４ｇ）を加えた。この混合液に水冷下、１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（８ｍＬ）を滴下した。この反応混合液に室温で１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（２ｍＬ）を加えた。この反応混合液に室温で１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（３．１６ｍＬ）を滴下した。これら全てのアルコールの滴下に、４５分間かけた。この反応混合液を室温で２０分間、８０℃で２０分間、１００℃で２０分間、１３０℃で２０時間４０分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、水を加えた。この混合液をｎ－ヘキサンで３回抽出した。得られた有機層を合わせて水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１４０ｍｍＨｇの減圧下、３５℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００）で精製することにより、表題化合物（８．３１ｇ；１２重量％のｎ－ヘキサンを含む）を４７％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.46 (s, 6H), 7.08 (dt, 1H, J = 10.2, 2.1 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).

（工程２）１－（１－ブトキシビニル）－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）ベンゼンの製造

　工程１で得られた１－ブロモ－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）ベンゼン（２．８６ｇ；１２重量％のｎ－ヘキサンを含む）と工程１と同様にして得られた同化合物（１０．２ｇ；１２重量％のｎ－ヘキサンを含む）との混合物のエチレングリコール（６９ｍＬ）溶液に、室温でブチルビニルエーテル（１９．７７ｍＬ）、トリエチルアミン（１０．６５ｍＬ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．２７１ｇ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２５７ｇ）を加えた。この反応混合液をアルゴン雰囲気下、１１０℃で１９時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却した。この反応混合液に水とｎ－ヘキサンを加えた。この混合液をセライトを通してろ過した。このろ液をｎ－ヘキサンで２回抽出した。得られた有機層を合わせて水で２回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、１４０ｍｍＨｇの減圧下、３５℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から９５／５）で精製することにより、表題化合物（６．３９ｇ；１５重量％のｎ－ヘキサンを含む）を４４％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.69-1.76 (m, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.39 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H).

（工程３）１－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オンの製造

　工程２で得られた１－（１－ブトキシビニル）－３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）ベンゼン（６．３９ｇ；１５重量％のｎ－ヘキサンを含む）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で２Ｎ塩酸（１２．７１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で１時間１０分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１２にした。この混合液をｎ－ヘキサンで２回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１２０ｍｍＨｇの減圧下、３５℃で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２から８５／１５）で精製することにより、表題化合物（４．０９ｇ；６重量％のｎ－ヘキサンを含む）を８６％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.47 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 7.32 (dt, 1H, J = 9.7, 2.3 Hz), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H).

（工程４）エチル　４－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエートの製造

　工程３で得られた１－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（４．０９ｇ；６重量％のｎ－ヘキサンを含む）のＴＨＦ（３８．４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジエチル（２．１７１ｍＬ）を加えた。この混合液に０℃でリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３９６ｇ）を加えた。この反応混合液を０℃で３時間１０分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。この混合液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物（５．５３ｇ；４重量％のシュウ酸ジエチル及び６重量％の酢酸エチルを含む）を９４％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.50 (s, 6H), 4.42 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.01 (dt, 1H, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 15.02 (br s, 1H).

（工程５）エチル　５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造

　工程４で得られたエチル　４－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエート（５００ｍｇ；４重量％のシュウ酸ジエチル及び６重量％の酢酸エチルを含む）の酢酸（２．２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、製造例６工程１で得られた５－ヒドラジンイル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２４２ｍｇ）を室温で加えた。この反応混合液を１００℃で２１時間３０分撹拌した。この反応混合液を室温で週末にかけて静置した。この反応混合液を濃縮した。酢酸をトルエンで３回共沸除去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５から０／１００）で精製することにより、表題化合物の粗精製物を得た。この粗精製物に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）混合液で洗浄した。得られた固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（５４１ｍｇ）を８６％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.29 (s, 6H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.83-6.84 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H, J = 10.0, 2.3 Hz), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 9.12 (s, 2H).

（工程６）５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の製造

　工程５で得られたエチル　５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５４１ｍｇ）のＴＨＦ（１．６２３ｍＬ）／メタノール（３．２４６ｍＬ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６８ｍＬ）を加えた。この反応混合液に室温でメタノール（４ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で２５時間３０分撹拌した。この反応混合液に氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、ｐＨを１にした。この混合液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物（５０４ｍｇ）を９９％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.29 (s, 6H), 6.84 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 9.10 (s, 2H), 13.35 (br s, 1H).

（工程７）ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメートの製造

　工程６で得られた５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４９５ｍｇ）のトルエン（４．９５ｍＬ）混合液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（０．３４６ｍＬ）とジフェニルリン酸アジド（０．２６７ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で１時間撹拌した。この反応混合液に室温でｔｅｒｔ－ブタノール（４．２６ｍＬ）を加えた。この反応混合液を１００℃で２７時間１５分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１から５０／５０）で精製することにより、表題化合物（３１５ｍｇ）を５５％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.32 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 6.85 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 8.90 (s, 2H), 10.18 (br s, 1H).

（工程８）５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの製造

　工程７で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（３１５ｍｇ）に、アルゴン雰囲気下、０℃で４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１．５７５ｍＬ）を加えた。この反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、室温で２７時間４０分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０から５０／５０）で精製することにより、固体を得た。この固体に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）混合液で洗浄した。得られた固体を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（２２４ｍｇ）を８７％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.34 (s, 6H), 5.50 (br s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.10 (dt, 1H, J = 10.1, 2.3 Hz), 7.21-7.26 (m, 1H), 8.76 (s, 2H).

（工程９）（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの製造

　工程８で得られた５－（３－フルオロ－５－（（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（６０ｍｇ）と製造例３工程６と同様にして得られた（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２１．０ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でＷＳＣ・ＨＣｌ（２８．２ｍｇ）を加えた。この反応混合液を室温で２９時間撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸で２回、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５０／１）で精製することにより、表題化合物（６９ｍｇ；４重量％の酢酸エチル及び１重量％のｎ－ヘキサンを含む）を８６％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.09 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (s, 6H), 2.50-2.59 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H, J = 9.9, 2.3 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 11.20 (br s, 1H).
MS (M+H) 575, MS (M-H) 573

［実施例３］（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成

（工程１）ベンジル　４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエートの製造

　アルゴン雰囲気下、１－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（５ｇ）とシュウ酸ジベンジル（６．６９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．９８２ｇ）を加えた。この反応混合液を氷冷下、１時間撹拌した。この反応混合液に氷冷下、２Ｎ塩酸（１２．５ｍＬ）、酢酸エチル及び水を加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮することで、表題化合物の粗精製物（１１．７ｇ）を得た。

（工程２）ベンジル　５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造

　工程１で得られたベンジル　４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエートの粗精製物（８００ｍｇ）の酢酸（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、製造例４工程１で得られた３－フルオロ－５－ヒドラジンイルピリジン（２１８ｍｇ）を室温で加えた。この反応混合液を１００℃で１９時間４２分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０から６９／３１）で精製することにより、表題化合物（５８９．５ｍｇ）を２工程で７９％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.44 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.4, 2.3, 1.6 Hz), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.60 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.5, 1.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 2.5 Hz).

（工程３）５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の製造

　工程２で得られたベンジル　５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５８９．５ｍｇ）の酢酸エチル（５．９０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で５重量％パラジウム炭素（８８ｍｇ）を加えた。この反応混合液を１気圧水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去した。使用したセライトを酢酸エチル／メタノール（９／１）混合液で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この残渣を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（４２５．９ｍｇ）を８９％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.06-7.09 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.4, 1.5 Hz), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.96 (ddd, 1H, J = 9.2, 2.5, 2.1 Hz), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 13.23 (br s, 1H).

（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメートの製造

　工程３で得られた５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４２５．９ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３７０ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブタノール（４．２６ｍＬ）／トルエン（８．５２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジフェニルリン酸アジド（０．２８６ｍＬ）を加えた。この反応混合液を１１０℃で１４時間５０分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。不溶物をろ取し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１／１）混合液で洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０から６９／３１）で精製することにより、表題化合物（２０７．４ｍｇ）を４１％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 1.48 (s, 9H), 6.90 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.40 (ddd, 1H, J = 9.1, 2.4, 1.5 Hz), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.73 (ddd, 1H, J = 9.5, 2.5, 2.1 Hz), 8.32-8.34 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 10.05 (br s, 1H).

（工程５）５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの製造

　工程４で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（２０７．４ｍｇ）に、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロ酢酸（２．０７ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で２２時間４０分撹拌した。この反応混合液に０℃で水を加えた。この混合液に０℃で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約３．３６ｍＬ）を滴下した。この混合液に０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６４／３６から４３／５７）で精製することにより、固体を得た。この固体に室温でｎ－ヘキサンを加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサンで洗浄した。得られた固体を６０℃で減圧乾燥することで、表題化合物（１００．０ｍｇ；０．２１重量％の酢酸エチルを含む）を６２％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.89 (br s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.93 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.3, 1.4 Hz), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.43 (dt, 1H, J = 9.2, 2.5 Hz), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 2.5 Hz).

（工程６）（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの製造

　工程５で得られた５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（３８ｍｇ；０．２１重量％の酢酸エチルを含む）と製造例３工程６と同様にして得られた（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１８．３ｍｇ）のピリジン（０．３８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でＷＳＣ・ＨＣｌ（２４．５ｍｇ）を加えた。この反応混合液を室温で２時間５４分撹拌した。この反応混合液に室温で製造例３工程６と同様にして得られた（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１８ｍｇ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（２５ｍｇ）を加えた。この反応混合液を室温で終夜撹拌した。この反応混合液に室温で１０重量％のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９７／３）で精製することにより、表題化合物を得た。この表題化合物に室温でｎ－ヘキサン／酢酸エチルの混合液を加えた。この懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、ｎ－ヘキサンで洗浄した。得られた固体を７０℃で減圧乾燥することで、表題化合物（４６．６ｍｇ；３．５重量％のｎ－ヘキサンを含む）を８７％の収率で得た。

［実施例４］（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの１水和物の製造

　（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ）にエタノール（０．６ｍＬ）を加え、６０℃で加熱して溶液とした。この溶液を室温まで冷却した。この溶液に、室温で水（１．２ｍＬ）を滴下し、４時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール／水（＝１／２）混合液で洗浄した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物（１９２ｍｇ）を９２％の収率で得た。
元素分析
計算値：C 50.51wt%, H 3.63wt%, N 14.02wt%
実測値：C 50.61wt%, H 3.46wt%, N 13.95wt%

［実施例５］（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの合成

（工程１）ベンジル　５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの製造

　実施例３工程１で得られたベンジル　４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，４－ジオキソブタノエートの粗精製物（８００ｍｇ）の酢酸（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、製造例５工程１で得られた３－ヒドラジンイル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３０４ｍｇ）を室温で加えた。この反応混合液を１００℃で２２時間３０分撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この操作を再度行った。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３から７０／３０）で精製することにより、表題化合物（６４０ｍｇ）を２工程で７８％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5.45 (s, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.3, 1.6 Hz), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.88-8.92 (m, 1H).

（工程２）５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の製造

　工程１で得られたベンジル　５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（６４０ｍｇ）の酢酸エチル（６．４ｍＬ）溶液に、室温で５重量％パラジウム炭素（３２ｍｇ）を加えた。この反応混合液を１気圧水素雰囲気下、２時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応混合液にＴＨＦを加えた。この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去した。使用したセライトをＴＨＦで洗浄した。得られたろ液を合わせて濃縮した。この残渣にｎ-ヘキサンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣を室温で減圧乾燥することで、表題化合物（５２５ｍｇ）の粗精製物を得た。

（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメートの製造

　工程２で得られた５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の粗精製物（５２５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４０３ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）／トルエン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジフェニルリン酸アジド（０．３１１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３から７０／３０）で精製することにより、表題化合物（４２０ｍｇ）を２工程で６８％の収率で得た。表題化合物の生成は薄層クロマトグラフィーにより確認した（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１、Ｒｆ値：０．４６）。

（工程４）５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの製造

　工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバメート（４２０ｍｇ）に、室温でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。この反応混合液を室温で１時間３０分撹拌した。この反応混合液を濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣に、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８から２０／８０）で精製することにより、表題化合物（３１３ｍｇ）を９３％の収率で得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.92 (br s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.4, 2.2, 1.3 Hz), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.71-8.74 (m, 1H).

（工程５）（（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミドの製造

　工程４で得られた５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（６０ｍｇ）と製造例３工程６と同様にして得られた（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２３．３ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、室温でＷＳＣ・ＨＣｌ（３１．１ｍｇ）を加えた。この反応混合液を室温で１５時間３０分撹拌した。この反応混合液に室温で水と酢酸エチルを加えた。この混合液を分層した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣にトルエンを加え、濃縮した。この作業を再度行った。この残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（７５ｍｇ）を９６％の収率で得た。

　上記一般製法、製造例及び実施例と同様の方法により、また必要に応じてその他の公知の方法を用いることにより、その他の実施例の化合物を得た。実施例１から４０の化合物の構造式及び物性データを以下の表に示す。

［参考例］
　下記表で表される化合物ＡからＨを、国際公開第２０１３／０３１９２２号公報の記載に基づいて得た。

　下記表で表される代謝物１、３及び５（実施例１、３及び５の化合物の代謝物）及び代謝物ＣからＨ（化合物ＣからＨの代謝物）を各々、上記実施例及び国際公開第２０１３／０３１９２２号公報の記載に基づいて得た。

［試験例１］
ＳＧＬＴ１阻害活性の評価
　被験化合物のＳＧＬＴ１阻害活性（ＩＣ_５０値）は、ＳＧＬＴ１によって輸送されるα－メチル－Ｄ－グルコピラノシドのラベル体（^１４Ｃ－ＡＭＧ）の細胞内取り込み量を基に算出した。
１）ヒトＳＧＬＴ１発現プラスミドの構築
　ｐＣＭＶ６－ｈＳＧＬＴ１（ＯｒｉＧｅｎｅ社）を鋳型とし、ベクター由来のＫｏｚａｃ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ配列の前にＮｈｅＩ認識切断配列を付加し、ヒトＳＧＬＴ１のタンパク質翻訳領域の直後に終止コドンＴＡＧとＳａｌＩ認識切断配列を付加した、ヒトＳＧＬＴ１を含むＤＮＡ断片をＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）により増幅した。精製したＤＮＡ断片を、制限酵素ＮｈｅＩとＳａｌＩで消化した後、ＮｈｅＩとＸｈｏＩで消化したｐｃＤＮＡ３．１（＋）と連結してヒトＳＧＬＴ１発現プラスミドｐｃＤＮＡ－ｈＳＧＬＴ１を構築した。ベクターに挿入したヒトＳＧＬＴ１の塩基配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録のヒトＳＧＬＴ１配列（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　ｎｕｍｂｅｒ　ＮＭ＿０００３４３）のタンパク質翻訳領域と完全に一致し、また、ベクターとの接続部分の配列も想定どおりであった。

２）ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞株の樹立
　ヒトＳＧＬＴ発現プラスミドｐｃＤＮＡ－ｈＳＧＬＴ１をそれぞれＣＨＯ－Ｋ１細胞にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクションし、Ｇ４１８（ナカライテスク）存在下で薬剤耐性細胞株を選抜した。得られた薬剤耐性細胞株から、細胞あたりの^１４Ｃ－ＡＭＧ取り込み量と、ＳＧＬＴ阻害剤であるｐｈｌｏｒｉｚｉｎ添加時の^１４Ｃ－ＡＭＧ取り込み量の比（Ｓ／Ｂ比）が最も高い細胞株をヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞株として選抜した。

３）ＳＧＬＴ１阻害活性の評価
　ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞株をＢｉｏＣｏａｔ^ＴＭ　Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ　９６　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ　ｗｉｔｈ　Ｌｉｄ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ社）に５×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩培養した。培地を１００μＬ／ｗｅｌｌのＮａ（－）ｂｕｆｆｅｒ（１４０ｍＭ　ｃｈｏｌｉｎｅ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ、２ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ　ＣａＣｌ_２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）に交換し３７℃，５％ＣＯ_２で２０分間静置した。Ｎａ（－）ｂｕｆｆｅｒを除去後、ＢＳＡを含むＮａ（＋）ｂｕｆｆｅｒ（１４０ｍＭ　ＮａＣｌ、２ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ　ＣａＣｌ_２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を用いて調製した被験化合物溶液を４０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。更に、８ｋＢｑの^１４Ｃ－ＡＭＧ及び２ｍＭ　ＡＭＧを含むＮａ（＋）ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ／ｗｅｌｌ加えて混和した。ブランクには、ＢＳＡを含むＮａ（－）ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、更に８ｋＢｑの^１４Ｃ－ＡＭＧ及び２ｍＭ　ＡＭＧを含むＮａ（－）ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ／ｗｅｌｌ加えて混和した。３７℃、５％ＣＯ_２で１時間静置した後、１００μＬ／ｗｅｌｌの氷冷したｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭ　ＡＭＧ、１４０ｍＭ　ｃｈｏｌｉｎｅ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ、２ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ　ＣａＣｌ_２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄して反応を停止した。５０μＬ／ｗｅｌｌの０．２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を添加して細胞ライセートを調製した。^１４Ｃ－ＡＭＧの取り込み能評価には、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－４０（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社）を１００μＬ／ｗｅｌｌ分注したＯｐｔｉＰｌａｔｅ９６（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社）に細胞ライセートを全量移し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ　ＮＸＴ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社）で^１４ＣのＣＰＭを測定した。
　各処置をしたウェルのＣＰＭの平均値からブランクウェルのＣＰＭの平均値を差し引いた値をデータとした。被験化合物の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した：
［（Ａ－Ｂ）／Ａ］×１００
（式中、Ａは溶媒対照のデータ、Ｂは被験化合物処置のデータを示す）
　被験化合物のＩＣ_５０値（５０％阻害濃度）は、阻害率が５０％を挟む２点の濃度とその阻害率から算出した。本試験によって、化合物１がＳＧＬＴ１阻害活性を有することを確認した。他の実施例化合物についても本試験を行った。結果を以下の表に示す。

［試験例２］
ＯＧＴＴ（経口グルコース負荷試験）
　約４時間絶食した雄性、ＳＤラット（８週齢、日本チャールス・リバー株式会社）（各群６例）に、媒体（０．５％メチルセルロース液）、又は０．５％メチルセルロース液に懸濁した化合物１（１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ）を５ｍＬ／ｋｇで経口投与した。その１６時間後に０．４ｇ／ｍＬのグルコース溶液を５ｍＬ／ｋｇで経口投与することによりグルコース負荷した。グルコース負荷の直前、負荷後３０分、負荷後６０分及び負荷後１２０分に尾静脈から採血を行い、生化学自動分析装置（ＨＩＴＡＣＨＩ、型式７１８０）を用いて血糖値を測定した。
　結果を図１に示す。データは、媒体群に対する化合物投与群のグルコース負荷後１２０分までの血糖値の曲線下面積（ΔＡＵＣ）の割合（％　ｏｆ　Ｖｅｈｉｃｌｅ）の平均値±標準偏差を表す。統計解析は、Ｓｔｅｅｌの多重検定を行った。有意水準は両側５％とした。その結果、化合物１はグルコース負荷後の血糖値を媒体と比較して有意に低下させた。

［試験例３］
ＯＧＴＴ（経口グルコース負荷試験）
　約４時間絶食した雄性、ＳＤラット（８週齢、日本チャールス・リバー株式会社）（各群５例）に、媒体（０．５％メチルセルロース液）、又は０．５％メチルセルロース液に懸濁した化合物１、化合物Ａ又は化合物Ｂ（各３ｍｇ／ｋｇ）を５ｍＬ／ｋｇで経口投与した。その１６時間後に０．４ｇ／ｍＬのグルコース溶液を５ｍＬ／ｋｇで経口投与することによりグルコース負荷した。グルコース負荷の直前、負荷後３０分、負荷後６０分及び負荷後１２０分に尾静脈から採血を行い、生化学自動分析装置（ＨＩＴＡＣＨＩ、型式７１８０）を用いて血糖値を測定した。
　結果を図２に示す。データは、媒体群に対する化合物投与群のグルコース負荷後１２０分までの血糖値の曲線下面積（ΔＡＵＣ）の割合（％　ｏｆ　Ｖｅｈｉｃｌｅ）の平均値±標準偏差を表す。統計解析は、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重群検定を行った。有意水準は両側５％とした。その結果、化合物１はグルコース負荷後の血糖値を媒体と比較して有意に低下させた。

［試験例４］
Ａｍｅｓ試験（復帰突然変異試験）
　代謝物１、３及び５及び代謝物ＣからＨを以下のとおり試験した。本試験の目的は、各代謝物について、ネズミチフス菌（ＴＡ９８、ＴＡ１５３７、ＴＡ１００及びＴＡ１５３５）及び大腸菌（ＷＰ２ｕｖｒＡ）の標準菌株においてラット肝代謝活性化系（Ｓ９　ｍｉｘ）の存在下又は非存在下における復帰突然変異誘発能の有無を評価することである。
　本試験では溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，１００μＬ／プレート）を用いた。
　Ｓ９　ｍｉｘの存在下又は非存在下にてプレインキュベーション法を用いて試験を行った。Ｓ９　ｍｉｘ非存在下での試験では、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を加えた。
　Ｓ９　ｍｉｘ　０．５ｍＬ又は０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍＬ及び菌培養液０．１ｍＬを、陰性対照物質（ＤＭＳＯのみ）０．１ｍＬ、代謝物又は陽性対照物質を含む試験管に加えた。この混合物を３７℃にて２０分間振盪しながらプレインキュベーションした。プレインキュベーション後、上層寒天２ｍＬを加え、混合物をボルテックスミキサーで混合し、プレート上に播種した。各処理あたり２つのプレートを用いた。各プレートを３７±１℃にて４８時間以上インキュベーションし、復帰突然変異コロニーを計数した。次いで、各処理プレートあたりの復帰突然変異コロニーの平均数を算出した。被験化合物の抗菌作用による生育阻害及び被験化合物の析出の有無を、肉眼又は実体顕微鏡で観察した。平均復帰突然変異コロニー数が１以上の用量で陰性対照の２倍を超える用量依存的増加を示した場合、結果を陽性と判断した。統計的比較を用いずに、平均値に基づき評価した。

　本試験の結果を以下の表に示す。結果として、代謝物１、３及び５は試験菌株のいずれにおいても復帰突然変異誘発能を示さなかったのに対し、代謝物ＣからＨはＳ９　ｍｉｘ存在下及び／又は非存在下で少なくとも一つの試験菌株が復帰突然変異誘発能を示した。具体的には下記に説明する。
　代謝物ＣはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ９８及びＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ１００の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
　代謝物ＤはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ９８及びＴＡ１５３７の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
　代謝物ＥはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ９８、ＴＡ１５３７、ＴＡ１００及びＴＡ１５３５の試験菌株、並びにＳ９　ｍｉｘ非存在下でのＴＡ１５３７の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
　代謝物ＦはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ９８、ＴＡ１５３７及びＴＡ１００の試験菌株、並びにＳ９　ｍｉｘ非存在下でのＷＰ２ｕｖｒＡの試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
　代謝物ＧはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ１００の試験菌株、並びにＳ９　ｍｉｘ非存在下でのＴＡ１５３５の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。
　代謝物ＨはＳ９　ｍｉｘ存在下でのＴＡ９８、ＴＡ１５３７及びＴＡ１００の試験菌株で復帰突然変異誘発能を示した。

［試験例５］
腎保護作用の評価
　雄性ＳＤＴ　ｆａｔｔｙラット（７週齢，日本クレア株式会社）に、媒体（０．５％メチルセルロース液）、化合物１（２ｍｇ／ｋｇ）又はダパグリフロジン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を、正常対照として、雄性ＳＤラット（７週齢，日本クレア株式会社）に媒体を、それぞれ１日１回経口投与した。投与１６週後に経皮ＧＦＲモニター機器（ＭｅｄｉＢｅａｃｏｎ）を用いて、ＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１００ｇＢ．Ｗ．）を測定した。統計解析は、ＳＤラット媒体投与群とＳＤＴ　ｆａｔｔｙラットの媒体投与群間でＳｔｕｄｅｎｔ　ｔｅｓｔを実施した。ＳＤＴ　ｆａｔｔｙラットの媒体に対する化合物１及びダパグリフロジンの検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔの多群検定を行った。有意水準は両側５％とした。その結果、化合物１はＧＦＲの上昇を抑制した。結果を図３に示す。

［試験例６］
腎保護作用の評価２
　７週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（日本エスエルシー）を用いて、イソフルラン麻酔下で左腎の２／３を摘出し、その１週間後に右腎を全摘出することにより５／６腎摘出ラットを作製した。９週齢時から化合物１（２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の混餌経口投与を開始した。正常対照として、同週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒラットをｓｈａｍ群として設定した。投与を開始して１６、３０、６９日後に採血及び採尿を行い、尿中タンパク質量、クレアチニンクリアランス及び尿素窒素濃度（ｍｇ／ｄＬ）を測定した。その結果、尿中タンパク質量に関して、化合物１群はＶｅｈｉｃｌｅ群に対して低値を示した。クレアチニンクリアランスに関して、化合物１群はＶｅｈｉｃｌｅ群に対して有意に高値を示した。統計解析は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と化合物１群間でＳｔｕｄｅｎｔ　ｔｅｓｔを実施した。尿素窒素濃度に関して、Ｖｅｈｉｃｌｅ群はＳｈａｍ群に対して有意に高値を示し、化合物１群はＶｅｈｉｃｌｅ群に対して有意に低値を示した。統計解析は、Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔｅｓｔ又はＡｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈを実施した。結果を図４から図６に示す。

［製剤例］
　式［Ｉ］の化合物の製剤例としては、例えば下記の製剤処方が挙げられるが、これらによって限定されるものではない。
製剤例１（カプセルの製造）
（１）化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
（２）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　成分（１）、（２）、（３）及び（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例２（錠剤の製造）
（１）化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
（３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
（４）カルメロースカルシウム　　　　　　　　　　　　４４ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１ｇ
　成分（１）、（２）、（３）の全量及び３０ｇの成分（４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの成分（４）及び１ｇの成分（５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり化合物１を１０ｍｇ含有する錠剤１０００錠を得る。

　ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩は、腎保護作用を有することにより、慢性腎臓病の治療又は予防に有用であることが期待される。

Claims

　ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物。
　式［Ｉ］：

［式中、
　Ｒ^１は水素又はハロゲンであり、
　Ｒ^２はＣ_１－６アルキル又はハロＣ_１－６アルキルであり、
　Ｒ^３は
（１）Ｃ_１－６アルキル、
（２）ハロＣ_１－６アルキル、
（３）Ｒ^３Ａで置換されたピリジル、又は
（４）Ｒ^３Ｂで置換されてもよい、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、
　Ｒ^３Ａはシアノ、ハロゲン又はハロＣ_１－３アルキルであり、
　Ｒ^３Ｂはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ又は－Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり、
　Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して、水素又はＣ_１－３アルキルである］
の化合物又はその製薬上許容される塩を含有する慢性腎臓病の治療又は予防用医薬組成物。
　ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又は式［Ｉ］の化合物が式［ＩＩ］から［Ｖ］のいずれか：

の化合物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
　ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又は式［Ｉ］の化合物が式［ＩＩ］：

の化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
　治療上有効量のＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩を対象に投与することを特徴とする、慢性腎臓病の治療又は予防方法。
　慢性腎臓病を治療又は予防するための、ＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩。
　慢性腎臓病を治療又は予防するための医薬の製造におけるＳＧＬＴ１を阻害する化合物又はその製薬上許容される塩の使用。