JP2019182784A - Dihydropyrazolopyrazinone derivatives - Google Patents
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- XYEKVCDZBKLYKQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cc2c[nH]nc2cc1 Chemical compound CC(C)c1cc2c[nH]nc2cc1 XYEKVCDZBKLYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の予防剤及び／又は治療剤に関する。 The present invention relates to a dihydropyrazolopyrazinone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a negative allostatic modulation for a group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor, and an active ingredient thereof Depressive disorder / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression, etc.), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic) Disorders, social anxiety disorders, specific phobias, etc.) post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence Further, the present invention relates to a preventive agent and / or a therapeutic agent for diseases such as obesity, convulsions, tremors, pain, and sleep disorders.
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）及びＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。
Glutamate is a major excitatory neurotransmitter in the central nervous system and is an ion channel receptor (N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor, α-amino-3-hydroxy-5-methyl- It acts on 4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor, kainate receptor) and metabotropic glutamate receptor (mGlu receptor) which is a G protein-coupled receptor. mGlu receptors are classified into class C of G protein-coupled type (GPCR), and have a large orthosteric ligand binding site outside the cell in addition to the seven transmembrane sites (TMD) that GPCRs have in common. Because of the high homology of the orthosteric ligand binding site of the mGlu receptor, it has been difficult to develop orthotyped ligands that are subtype selective. On the other hand, allosteric modulators exhibit subtype selectivity by binding to TMD (Non-Patent Documents 1 to 3).
There are eight subtypes 1 to 8 (mGluR1 to 8) of mGlu receptors, and group I (mGluR1, mGluR5), group II (mGluR2, mGluR3) are based on signal transduction systems and pharmacological characteristics coupled to homology. ) And group III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8). Group II mGlu receptors (mGluR2, mGluR3) are mainly present at the presynapse and suppress the regulation of glutamate release. Therefore, it has been reported that mGlu2 / 3 receptor negative allosteric modulator (NAM) can be an antidepressant (Non-patent document 4) and a cognitive function enhancer (Non-patent document 5).
最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１から７等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には、後述の式（１）に示す化合物に関してはなんら開示も示唆もない。 Recently, compounds acting as mGlu2 / 3 receptor NAM have been reported in Patent Documents 1 to 7 and the like. However, these patent documents do not disclose or suggest any compounds represented by the formula (1) described later.
本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防剤及び／又は治療剤を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to find a novel compound having a negative regulatory action on group II mGlu receptors, and to detect depression / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression) Disease), bipolar and related disorders (such as bipolar depression), anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobias, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, Prophylactic agent useful for the treatment of diseases such as acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain, sleep disorder And / or providing a therapeutic agent.
本発明者らは、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。 The present inventors have found that a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) solves the above problems. The present invention has been completed.
すなわち、本発明は、以下の通りである。 That is, the present invention is as follows.
［項１］
式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−４飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
環Ａは、Ｃ６−１０芳香族炭素環、４〜１０員の飽和複素環又は５〜１０員の芳香族複素環を表し；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（該アルケニルは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基、Ｃ３−６飽和炭素環基又はＣ３−６シクロアルコキシ（該飽和複素環基、該芳香族複素環基、該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
環Ｂは、下記式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）：
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６飽和炭素環基（該飽和複素環基、該シクロアルコキシ及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）を表し；
Ｒ６及びＲ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、Ｃ３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭素環基、該飽和炭素環基、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）を表し；
Ｘは窒素原子又は−ＣＲｅ−を表し；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、又はＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基又はＣ３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒｈ及びＲｉは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基又はＣ３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒｈ及びＲｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、１〜４を表す）である］
[Claim 1]
A compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently substituted with a halogen atom, hydroxy and 1 to 5 halogen atoms. Or a C 3-6 saturated carbocyclic group (which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C 1-4 alkoxy). are each independently 1-5 halogen atoms which may be substituted C 1-4 alkyl, halogen atom, hydroxy and optionally substituted with 1-5 halogen atoms C 1-4 Represented by the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy);
Alternatively, R 1 and R 2 may be a C 3-4 saturated carbocyclic group together with the carbon atom to which they are attached (the saturated carbocyclic group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms. C 1-4 alkyl, substituted by halogen atoms, optionally substituted with hydroxy and 1 to 5 halogen atom selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, same or different 1 to 5 substituents May be formed);
Ring A represents a C 6-10 aromatic carbocycle, a 4-10 membered saturated heterocycle or a 5-10 membered aromatic heterocycle;
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio (the alkyl, alkoxy, alkylthio are 1 to 5 identical or different, each independently selected from the group consisting of 1 to 5 halogen atoms which are the same or different and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms it may also be) substituted with a substituent, C 2-4 alkenyl (the alkenyl is optionally substituted by the same or different 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms C 1- A 4-6 membered saturated heterocyclic group, a 5 or 6 membered aromatic heterocyclic group, which may be substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of 4 alkyls; C 3-6 saturated charcoal Ring group or C 3-6 cycloalkoxy (said saturated heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, said saturated carbocyclic group and the cycloalkoxy are each independently the same or different 1 to 5 halogen atoms, It is selected from the group consisting of 1-5 optionally C 1-4 alkyl optionally substituted by halogen atoms and 1-5 good C 1-4 alkoxy optionally substituted by a halogen atom, the same or different Which may be substituted with 1 to 5 substituents;
Ring B is represented by the following formula (2a), (2b) or (2c):
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, (the alkyl, alkoxy and alkylthio are a halogen atom, hydroxy and 1 to 4 to 6-membered saturation, optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 5 halogen atoms A heterocyclic group, a C 3-6 cycloalkoxy, a C 3-6 saturated carbocyclic group (the saturated heterocyclic group, the cycloalkoxy and the saturated carbocyclic group are each a halogen atom, hydroxy, 1 to 5 halogen atoms; substituted substituted also a good C 1-4 alkyl and 1-5 halogen atoms also selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, same or different 1-5 It may be substituted with a substituent), - NR a R b, -NR d -C (O) -R c, -NR d -C (O) -OR c, -NR d -C (O) - NR a R b , —NR d —P (O) (OR f ) (OR g ), —NR d —C (R h ) (R i ) —OP (O) (OR f ) (OR g ), − NR d — [CH 2 O] n C (O) —O [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NR d — [CH 2 O] n C (O) — [C ( R h) (R i)] m NR a R b, -NR d - [CH 2 O] n C (O) -NR d [C (R h) (R i)] m NR a R b or -NR d— [CH 2 O] n C (O) —O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g );
R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (wherein each alkyl independently represents a halogen atom, hydroxy, or C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms). Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of: C 6-10 aromatic carbocyclic group, C 3-6 saturated carbocyclic group, 4-6 membered A saturated heterocyclic group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the aromatic carbocyclic group, the saturated carbocyclic group, the saturated heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group are each independently a halogen atom; Selected from the group consisting of hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, It may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different. , -C (O) -R c, -C (O) -OR c, -C (O) -NR a R b, -P (O) (OR f) (OR g), - C (R h) (R i ) —OP (O) (OR f ) (OR g ), — [CH 2 O] n C (O) —O [C (R h ) (R i )] m NR a R b or — [ CH 2 O] n C (O) —O [C (R h ) (R i )] m represents OP (O) (OR f ) (OR g );
X represents a nitrogen atom or —CR e —;
R a and R b are each independently, or when there are a plurality of R a and R b, are each independently a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (the alkyl is independently a halogen atom, hydroxy And optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms), C 3− A 6 saturated carbocyclic group or a 4-6 membered saturated heterocyclic group (the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently substituted with a halogen atom, hydroxy, or 1 to 5 halogen atoms; It is selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy optionally substituted with also good C 1-4 alkyl and 1-5 halogen atoms, substituted by identical or different 1 to 5 substituents May represent);
Alternatively, R a and R b are a 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded (the nitrogen-containing saturated heterocyclic group is each independently a halogen atom, hydroxy It is selected from the group consisting of 1-5 optionally C 1-4 alkyl optionally substituted by halogen atoms and 1-5 good C 1-4 alkoxy optionally substituted by a halogen atom, the same or May be substituted with 1 to 5 different substituents);
R c is, independently if there are a plurality of, C 1-4 alkyl (which alkyl are each independently halogen atom, optionally substituted by hydroxy and 1-5 halogen atoms C 1- A C 3-6 saturated carbocyclic group or a 4-6 membered saturated heterocyclic group (which may be substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of 4 alkoxy) The carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently substituted with a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms. Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C1-4 alkoxy;
When there are a plurality of R d s , each independently represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (the alkyls may each independently be substituted with a halogen atom, hydroxy, and 1 to 5 halogen atoms. A C 3-6 saturated carbocyclic group or a 4-6 membered saturated heterocyclic group, optionally substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy (The saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms. Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with atoms);
R e represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms). ;
R f and R g are each independently, or when there are a plurality of R f and R g, each independently represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy , C 6-10 aromatic carbocyclic group, from 1 to 3 C 1-4 alkyl amino which may be substituted and 1 to 5 optionally C 1-4 alkoxy optionally substituted by a halogen atom A C 6-10 aromatic carbocyclic group or a C 3-6 saturated carbocyclic group (which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of The group and the saturated carbocyclic group may each independently be substituted with a halogen atom, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms. It is selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, identical Represents may be substituted with a different 1 to 5 substituents);
Alternatively, R f and R g together with the oxygen atom to which they are attached can be a 5- to 7-membered cyclic phosphate ester (the cyclic phosphate ester is a halogen atom, hydroxy, 1-5 halogen atoms) The same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C1-4 alkyl and optionally substituted C1-4 alkoxy with 1 to 5 halogen atoms; May be substituted);
R h and R i are each independently a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy, or C 1 -C 5 optionally substituted with a halogen atom). Optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of 1-4 alkoxy), C 6-10 aromatic carbocyclic group or C 3-6 saturated carbocyclic group ( The aromatic carbocyclic group and the saturated carbocyclic group are each independently the same or different 1 to 5 halogen atoms, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, and Represented by the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms;
Alternatively, R h and R i together with the carbon atom to which they are attached are 3-6 membered saturated carbocyclic groups (the saturated carbocyclic group is a halogen atom, hydroxy, 1-5 halogen atoms The same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C1-4 alkyl and optionally substituted C1-4 alkoxy with 1 to 5 halogen atoms; May be substituted);
n represents 0 or 1;
m represents 1-4)]
[項２]
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 2]
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms) R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached, may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group A ring or a cyclobutane ring may be formed,
Item 12. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項３]
環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、チオフェン、キノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
項１〜２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 3]
Ring A is benzene, naphthalene, pyridine, thiophene, quinoline, benzothiophene, benzofuran, chroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dihydroisobenzofuran, 2,3-dihydro-1H-indene or 2,3- Dihydro-1H-inden-1-one,
Item 3. The compound according to any one of Items 1 to 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項４]
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又はＣ３−６シクロアルコキシ（該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ及びハロゲン原子からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 4]
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different 1 to 5 halogen atoms) Optionally substituted with an atom), a C 3-6 saturated carbocyclic group or a C 3-6 cycloalkoxy (the saturated carbocyclic group and the cycloalkoxy may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) good C 1-4 alkyl, substituted with 1-5 optionally substituted by halogen atom selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy and halogen atom, the same or different 1 to 5 substituents May be)
Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項５]
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり、
Ｒ６及びＲ７が、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 5]
R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy (the alkyl and alkoxy are each independently substituted with a halogen atom, hydroxy, and 1 to 5 halogen atoms. A C 3-6 saturated carbocyclic group (which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C 1-4 alkoxy) The groups are each independently a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1-5 halogen atoms and C 1- optionally substituted with 1-5 halogen atoms. Optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of 4 alkoxy), —NR a R b , —NR d —C (O) —OR c , —NR d -C (R h) (R i ) OP (O) (OR f) (OR g), - NR d -C (O) -O [C (R h) (R i)] m NR a R b, -NR d -C (O) - [ C (R h) (R i )] m NR a R b, -NR d -C (O) -NR d [C (R h) (R i)] m NR a R b or -NR d -C ( O) —O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ),
R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (wherein each alkyl independently represents a halogen atom, hydroxy, or C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. A C 3-6 saturated carbocyclic group, a 4-6 membered saturated heterocyclic group (the saturated carbocyclic group), which may be substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of And the saturated heterocyclic group is each independently substituted with a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms. it is also selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, optionally substituted by the same or different 1 to 5 substituents), - C (O) -OR c, -P (O) (oR f) (OR g), - C (R h) (R i) -OP ( ) (OR f) (OR g ), - C (O) -O [C (R h) (R i)] m NR a R b or -C (O) -O [C ( R h) (R i )] M OP (O) (OR f ) (OR g )
Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項６]
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、またＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１-４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 6]
R a and R b are each independently also independently each case of R a and R b are a plurality, hydrogen atom or C 1-4 alkyl (said alkyl, halogen atom, hydroxy and 1-5 R 1 and R 4 may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with a halogen atom. b is a 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded (the nitrogen-containing saturated heterocyclic group is substituted with a halogen atom, hydroxy, or 1 to 5 halogen atoms; It is selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy optionally substituted by also optionally C 1-4 alkyl and 1-5 halogen atoms, substituted by identical or different 1 to 5 substituents May form) ,
When there are a plurality of R c s , each independently represents a C 1-4 alkyl or C 3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group are each a halogen atom, hydroxy, and 1 to 5 halogen atoms. And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with
When there are a plurality of R d s , each independently represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or a C 3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group include a halogen atom, hydroxy and 1 to 5 Selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy which may be substituted with a halogen atom, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents).
Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［項７］
Ｒｅが、水素原子、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はフッ素原子である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Claim 7]
R e is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms, or a fluorine atom,
Item 7. The compound according to any one of Items 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［項８］
Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、又はＲｈ及びＲｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒｈ及びＲｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 8]
R f and R g are each independently, or when there are a plurality of R f and R g, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy It is selected from the group consisting of one to three C 1-4 amino optionally substituted by alkyl and 1-5 halogen atoms which may be substituted C 1-4 alkoxy, identical or different Optionally substituted with 1 to 5 substituents), or R f and R g together with the oxygen atom to which they are attached, a 5- to 7-membered cyclic phosphate ester (the cyclic The phosphate ester is from a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. Selected from the group That may be substituted with same or different 1 to 5 substituents) may be formed,
R h and R i each independently, or when there are a plurality of R h and R i, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy And optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms), or , R h and R i together with the carbon atom to which they are attached are 3 to 6 membered saturated carbocyclic groups (the saturated carbocyclic group is substituted with a halogen atom, hydroxy, 1 to 5 halogen atoms) substituted with by being selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy optionally substituted also a good C 1-4 alkyl and 1-5 halogen atoms have the same or different 1 to 5 substituents May be formed) Good,
Item 8. The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項９]
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、あるいは、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成してもよい、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 9]
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl, or R 1 and R 2 are bonded to each other Together with the carbon atom to form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring,
Item 9. The compound according to any one of Items 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項１０]
環Ａが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン又はキノリンである、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 10]
Ring A is benzene, thiophene, pyridine or quinoline,
Item 10. The compound according to any one of Items 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項１１]
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 11]
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different 1 to 5 halogen atoms. Which may be substituted)
Item 11. The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項１２]
Ｒ５が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、
（８）−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は
（１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり、
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、
（４）−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は
（５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 12]
R 5 is
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) cyano,
(4) C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is the same or different selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms; Optionally substituted with 5 substituents),
(5) C 1-4 alkoxy (the alkoxy is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, the same or different 1 to Optionally substituted with 5 substituents),
(6) -NH 2,
(7) -NH-C (O) -OR c ,
(8) -NH-P (O ) (OR f) (OR g),
(9) -NH-C (R h) (R i) -OP (O) (OR f) (OR g),
(10) -NH-C (O) -O [C (R h ) (R i )] m NR a R b
(11) -NH-C (O)-[C (R h ) (R i )] m NR a R b ,
(12) -NH-C (O) -NR d [C (R h ) (R i )] m NR a R b or (13) -NH-C (O) -O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ),
R 6 and R 7 are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is the same or different selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms) Optionally substituted with 5 substituents),
(3) -C (O) -OR c ,
(4) -C (R h) (R i) -OP (O) (OR f) (OR g) or (5) -C (O) -O [C (R h) (R i)] m OP (O) (OR f ) (OR g ),
Item 12. The compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項１３]
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、又はＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、又はＲｈ及びＲｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１〜３である、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 13]
R a and R b each independently, or when there are a plurality of R a and R b, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl consists of hydroxy and C 1-4 alkoxy) R a and R b may be combined with the nitrogen atom to which they are attached together with C 3-6 , optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group A saturated carbocyclic group (the saturated carbocyclic group is substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy; May be formed)
When there are a plurality of R c s , each independently represents a C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms;
When there are a plurality of R d s , each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms;
R f and R g are each independently, or when there are a plurality of R f and R g, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy It is selected from the group consisting of one to three C 1-4 amino optionally substituted by alkyl and 1-5 halogen atoms which may be substituted C 1-4 alkoxy, identical or different Optionally substituted with 1 to 5 substituents),
R h and R i each independently, or when there are a plurality of R h and R i, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy And optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms),
m is 1-3.
Item 13. The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［項１４］
環Ｂが、下記式（３ａ）、（３ｂ）又は（３ｃ）である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ring B is the following formula (3a), (3b) or (3c):
Item 14. The compound according to any one of Items 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[項１５]
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、ベンゼン又はチオフェンであり；
環Ｂが下記式（４ａ）、（４ｂ）又は（４ｃ）であり；
Ｒ５が、水素原子、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２又は−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ６が、水素原子、メチル又は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 15]
R 1 is methyl;
R 2 is a hydrogen atom;
Ring A is benzene or thiophene;
Ring B is the following formula (4a), (4b) or (4c);
R 5 is a hydrogen atom, -NH 2, -NHCO 2 CMe 2 CH 2 NH 2, -NHC (O) (CH 2) 3 NH 2, -NHC (O) CH 2 CMe 2 CH 2 NH 2, -NHCONHCMe 2 CH 2 NH 2 or —NHCO 2 CH 2 OP (O) (OH) 2 ;
R 6 is a hydrogen atom, methyl or —CH 2 OP (O) (OH) 2 ,
Item 12. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［項１６］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例２：（（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例４：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１２：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１７：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１８：（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、及び
実施例１９：（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
[Section 16]
Item 1. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
Example 1: (7S) -7-methyl-3- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -5- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 2: ((7S) -7-methyl-3- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [ 1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 4: (7S) -7-Methyl-3- (1H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-5-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 8: (7S) -7-Methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -5- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 12: (7S) -3- (1H-indazol-6-yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a ] Pyrazine-4 (5H) -one,
Example 17: (7S) -3- (3-Amino-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 18: (7S) -5- (3,4-Difluorophenyl) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5 -A] pyrazin-4 (5H) -one and Example 19: (7S) -5- (4-fluorophenyl) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl)- 6,7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one.
［項１７］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例６：（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル ジハイドロジェン ホスフェート、
実施例７：（ホスホノオキシ）メチル （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート、
実施例２８：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート 塩酸塩、
実施例２９：４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩、
実施例３０：４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩、及び
実施例３１：Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ウレア 塩酸塩。
[Section 17]
Item 1. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
Example 6: (5-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a ] Pyrazin-3-yl} -2H-indazol-2-yl) methyl dihydrogen phosphate,
Example 7: (Phosphonoxy) methyl (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -1H-indazol-3-yl) carbamate,
Example 28: 1-amino-2-methylpropan-2-yl (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 , 5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) carbamate hydrochloride,
Example 29: 4-amino-N- (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7 -Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) butanamide hydrochloride,
Example 30: 4-amino-3,3-dimethyl-N- (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 , 5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) butanamide hydrochloride and Example 31: N- ( 1-amino-2-methylpropan-2-yl) -N ′-(1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl]- 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) urea hydrochloride.
［項１８］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[Section 18]
Item 18. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［項１９］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
[Section 19]
Metabolic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor comprising the compound according to any one of Items 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient A therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving body subtype 3 (mGluR3).
［項２０］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
[Section 20]
Item 20. A therapeutic agent for a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2), comprising the compound according to any one of items 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. And / or preventive agent.
［項２１］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項１９に記載の治療剤及び／又は予防剤。
[Claim 21]
Item 20. The therapeutic agent according to Item 19, wherein the disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) is a psychiatric disorder or a neurodegenerative disease. Preventive agent.
［項２２］
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、項２１に記載の治療剤及び／又は予防剤。
[Item 22]
Psychiatric disorders or neurodegenerative disorders include depressive disorder / depressive disorder, bipolar and related disorders, anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Item 22. The therapeutic and / or prophylactic agent according to Item 21, which is Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or sleep disorder.
［項２３］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
[Section 23]
Any one of Items 1 to 17 for producing a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) Use of the compound according to any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［項２４］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[Claim 24]
Any one of Items 1 to 17 for use in treatment and / or prevention of a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［項２５］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
[Claim 25]
20. A metabotropic glutamate receptor sub-group comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound according to any one of Items 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating and / or preventing a disease involving type 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3).
［項２６］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
[Claim 26]
The compound according to any one of Items 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a depressive disorder / depressive disorder, bipolar and related disorders, anxiety disorder, post-traumatic stress disorder , Obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or sleep disorder A pharmaceutical comprising a combination of at least one drug.
［項２７］
抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
[Section 27]
Item 18. The method according to any one of Items 1 to 17, for treating a nervous system disease, mental disease or neurodegenerative disease in combination with at least one drug selected from drugs classified as antipsychotic drugs. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。 The compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, exhibits a strong negative regulatory action on the group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor. Therefore, the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a depressive disorder / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar). Sexual depression, anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobias, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases such as spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain, sleep disorder and the like.
本明細書における用語について以下に説明する。 Terms used in this specification will be described below.
「基」なる用語は、１価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。 The term “group” means a monovalent group. Further, in the following description of substituents, the term “group” may be omitted.
「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。 The number of substituents in the group defined as “optionally substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as substitution is possible. In addition, unless otherwise specified, the description of each group also applies when the group is a part of another group or a substituent.
「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素原子数が１〜４の直鎖型又は分岐型の脂肪族炭化水素基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル等が挙げられる。 “C 1-4 alkyl” means a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms. The same applies to other numbers. Specific examples of “C 1-4 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and the like. Can be mentioned.
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖型又は分岐型の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチルペンチル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。 “C 1-6 alkyl” means a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, for example, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methyl, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkyl”. Examples include methylpentyl and n-hexyl.
「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素又は塩素である。 “Halogen” includes, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferred is fluorine or chlorine.
「Ｃ１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ又はエトキシが挙げられる。 “C 1-4 alkoxy” means an oxy group substituted by the above “C 1-4 alkyl”. Specific examples of “C 1-4 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy, n-butoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy. It is done. Preferably, methoxy or ethoxy is mentioned.
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ｎ−ペンチロキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ｎ−ヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。 “C 1-6 alkoxy” means an oxy group substituted by the above “C 1-6 alkyl”. Preferred examples of the “C 1-6 alkoxy group” include “C 1-4 alkoxy”. Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include, for example, n-pentyloxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 2,2 in addition to the specific examples of “C 1-4 alkoxy”. -Dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, 1,1-dimethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy and the like.
「Ｃ３−６シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が３〜６の環状アルキルによって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ３−６シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロプロポキシ又はシクロブトキシが挙げられる。 “C 3-6 cycloalkoxy” means an oxy group substituted by cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples of “C 3-6 cycloalkoxy” include, for example, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like. Preferably, cyclopropoxy or cyclobutoxy is used.
「Ｃ１−４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ１−４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられる。 “C 1-4 alkylthio” means a thiol group substituted by the above “C 1-4 alkyl”. Specific examples of “C 1-4 alkylthio” include, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio and the like.
「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、前記「Ｃ１−６アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ１−６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１−４アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられる。 “C 1-6 alkylthio” means a thiol group substituted by the above “C 1-6 alkyl”. As the "C 1-6 alkylthio", and the like, preferably a "C 1-4 alkylthio". Specific examples of “C 1-6 alkylthio” include, for example, 1-ethylpropylthio, n-pentylthio, neopentylthio, n-hexylthio in addition to the above-mentioned specific examples of “ C1-4 alkylthio”. , Isohexylthio and the like.
「Ｃ２−４アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素―炭素二重結合を含有し、鎖中に含まれる炭素原子数が２〜４の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ２−４アルケニル」の具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル等が挙げられる。 “C 2-4 alkenyl” means an aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond and having 2 to 4 carbon atoms in the chain. Specific examples of “C 2-4 alkenyl” include vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl and the like.
「Ｃ３−６飽和炭素環」とは、炭素原子数３から６の単環式の飽和又は部分不飽和の炭化水素環を意味する。「Ｃ３−６飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ３−４飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ３−６飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。好ましくは、シクロプロパン又はシクロブタンが挙げられる。 “C 3-6 saturated carbocyclic ring” means a monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms. Preferred examples of the “C 3-6 saturated carbocycle” include “C 3-4 saturated carbocycle”. Specific examples of “C 3-6 saturated carbocycle” include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cyclohexadiene, and the like. Preferably, cyclopropane or cyclobutane is used.
「Ｃ３−６飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ３−６飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。 The "C 3-6 saturated carbon ring group" means a substituent which the "C 3-6 saturated carbon ring" is a monovalent group.
「Ｃ３−４飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ３−６飽和炭素環」のうち、「Ｃ３−４飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。 The “C 3-4 saturated carbocyclic group” means a substituent in which the “C 3-4 saturated carbocyclic ring” is a monovalent group in the above “C 3-6 saturated carbocyclic group”.
「４〜１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子を含む、４〜１０個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。二環式の飽和複素環には、単環式の飽和複素環とベンゼン又は単環式の５から６員の芳香族複素環とが縮環したものも含まれる。また、当該飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、４〜１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４〜１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「４〜８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「４〜６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の飽和複素環」が挙げられる。「４〜１０員の飽和複素環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられ、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。 The “4- to 10-membered saturated heterocyclic ring” is composed of 4 to 10 atoms including the same or different 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. Means a monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic ring, and includes a partially unsaturated bond, a partially bridged structure, and a partially spirolated one. The bicyclic saturated heterocycle includes a condensed monocyclic saturated heterocycle and benzene or a monocyclic 5- to 6-membered aromatic heterocycle. The saturated heterocyclic ring may contain 1 or 2 carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl, such as lactam, thiolactam, lactone, thiolactone, cyclic imide, cyclic carbamate, Cyclic groups such as cyclic thiocarbamate are also included in the saturated heterocyclic ring. Here, the oxygen atom of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl, and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the number of 4 to 10 members (ring size) and the number of heteroatoms constituting the ring. “4- to 10-membered saturated heterocycle” is preferably monocyclic or bicyclic “4- to 8-membered saturated heterocycle”, and more preferably monocyclic “4- to 6-membered saturated heterocycle”. A heterocyclic ring, more preferably a monocyclic "5- or 6-membered saturated heterocyclic ring". Specific examples of the “4- to 10-membered saturated heterocyclic ring” include, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like, preferably pyrrolidine, piperidine, piperazine And morpholine.
「４〜６員の飽和複素環基」とは、上記「４〜１０員の飽和複素環」のうち、「４〜６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。 The “4- to 6-membered saturated heterocyclic group” means a substituent in which the “4- to 6-membered saturated heterocyclic ring” in the “4- to 10-membered saturated heterocyclic ring” is a monovalent group. To do. Preferred are azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and the like.
「Ｃ６−１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６〜１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味する。「Ｃ６−１０芳香族炭素環」の具体例としては、例えば、ベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が挙げられ、好ましくはベンゼンが挙げられる。 The “C 6-10 aromatic carbocyclic ring” means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples of the “C 6-10 aromatic carbocycle” include, for example, benzene, 1-naphthalene, 2-naphthalene, and preferably benzene.
「５〜１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の原子からなる単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。「５〜１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「５〜９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５〜８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５〜１０員の芳香族複素環」の具体例としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジン等が挙げられる。 The “5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring” is selected from 5 to 10 atoms including 1 to 3 hetero atoms which are the same or different and are selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle. The “5- to 10-membered aromatic heterocycle” is preferably a monocyclic or bicyclic “5- to 9-membered aromatic heterocycle”, and more preferably a monocyclic “5- to 8-membered aromatic heterocycle”. Of aromatic heterocycles ”, and more preferably monocyclic“ 5- or 6-membered aromatic heterocycles ”. Specific examples of the “5- to 10-membered aromatic heterocycle” include, for example, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, furan, oxazole, isoxazole, oxa Diazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, quinoline, isoquinoline, naphthyridine, quinazoline, benzofuran, benzothiophene, indole, benzoxazole, benzisoxazole, 1H-indazole, 2H-indazole, benzimidazole, benzoxiadiazole, benzothiadiazole, Indolizine, benzofurazine, thienopyrimidine, pyrazolopyridine, imidazopyridine, imidazopyrazine, pyrazolopyrimidine, triazolopi Midine, thienothiophene, imidazothiazole, chroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydro-1H-indene, 2,3-dihydro-1H-indene-1-one, 2, 3-dihydro-1H-pyrrolopyridine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolopyridin-1-one, 1,2-dihydro-3H-pyrrolopyridin-3-one, 5,6,7,8-tetrahydroimidazopyrazine Etc.
「５員の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。好ましくは、チオフェン、チアゾール又はイソチアゾールが挙げられる。 Examples of the “5-membered aromatic heterocycle” include thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, furan, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole and the like. Preferably, thiophene, thiazole or isothiazole is used.
「６員の芳香族複素環」としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。好ましくはピリジンである。 Examples of the “6-membered aromatic heterocycle” include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like. Pyridine is preferred.
「５又は６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」又は「６員の芳香族複素環」が１価基となっている置換基を意味する。 The “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” means a substituent in which the above “5-membered aromatic heterocyclic ring” or “6-membered aromatic heterocyclic ring” is a monovalent group.
式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、ｎ、ｍ、環Ａ及び環Ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。 In the compound of the present invention represented by the formula (1), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R a , R b , R c , R d , R e , Preferred examples of R f , R g , R h , R i , n, m, ring A and ring B are as follows, but the technical scope of the present invention is limited to the following compounds. is not.
Ｒ１及びＲ２として好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルはフッ素原子、ヒドロキシ及び１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子である。 R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is independent of the group consisting of a fluorine atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms) And may be substituted with 1 to 5 substituents selected as above. More preferably, a hydrogen atom, methyl, ethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl or trifluoromethyl is mentioned. More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned. Particularly preferably, R 1 is methyl and R 2 is a hydrogen atom.
Ｒ３及びＲ４として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。 R 3 and R 4 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy (the alkyl and alkoxy may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms). Is mentioned. More preferably, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy is exemplified. More preferably, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, cyano, methyl or trifluoromethyl is mentioned.
Ｒ５として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。特に好ましくは、水素原子、アミノ、−ＮＨＣＯ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。 R 5 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms), —NR a R b , —NR d —C (O) —O [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NR d —C (O) — [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NR d —C (O) —NR d [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NR d —C (R h ) (R i ) —OP (O ) (OR f ) (OR g ) or —NR d —C (O) —O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ). More preferably, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, methoxy, —NR a R b , —NH—C (O) —O [C (R h ) (R i )] m NR a R b , — NH—C (O) — [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NH—C (O) —NR d [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NH—C (R h ) (R i ) —OP (O) (OR f ) (OR g ) or —NH—C (O) —O [C (R h ) (R i )] m OP ( O) (OR f ) (OR g ). More preferably, a hydrogen atom, —NR a R b , —NH—C (O) —O [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NH—C (O) — [C ( R h) (R i)] m NR a R b, -NH-C (O) -NR d [C (R h) (R i)] m NR a R b, -NH-C (R h) ( R i ) —OP (O) (OR f ) (OR g ) or —NH—C (O) —O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ) Is mentioned. Particularly preferably a hydrogen atom, an amino, -NHCO 2 CMe 2 CH 2 NH 2, -NHC (O) (CH 2) 3 NH 2, -NHC (O) CH 2 CMe 2 CH 2 NH 2, -NHCONHCMe 2 CH 2 NH 2 , —NHCO 2 CH 2 OP (O) (OH) 2 .
Ｒ６及びＲ７として好ましくは、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、メチル、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２が挙げられる。 R 6 and R 7 are preferably a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms), —C (R h ) (R i ) —OP ( O) (OR f ) (OR g ) or — [CH 2 O] n C (O) —O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ). It is done. More preferably, a hydrogen atom, methyl, —C (R h ) (R i ) —OP (O) (OR f ) (OR g ) or —C (O) —O [C (R h ) (R i ) ] m OP (O) (OR f) (OR g) , and the like. More preferably, a hydrogen atom, methyl, -CH 2 OP (O) ( OH) 2 and the like.
Ｒａ及びＲｂとして好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。さらに好ましくは、共に水素原子である。 R a and R b are preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms). More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned. More preferably, both are hydrogen atoms.
Ｒｃとして好ましくは、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、メチル又はエチルが挙げられる。さらに好ましくは、メチルである。 R c is preferably C 1-4 alkyl (the alkyl is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, the same or Optionally substituted with 1 to 5 different substituents). More preferably, methyl or ethyl is mentioned. More preferably, it is methyl.
Ｒｄとして好ましくは、水素原子又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。 R d is preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms. More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned.
Ｒｅとして好ましくは、水素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はフッ素原子が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。 R e is preferably a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, or a halogen atom. More preferably, a hydrogen atom or a fluorine atom is mentioned. More preferably, it is a hydrogen atom.
Ｒｆ及びＲｇとして好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。 R f and R g are preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is a halogen atom, hydroxy, amino optionally substituted with 1 to 3 C 1-4 alkyl, and 1 to 5 And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with a halogen atom. More preferably, a hydrogen atom and methyl are mentioned. More preferably, it is a hydrogen atom.
Ｒｈ及びＲｉとして好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。 R h and R i are preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. And optionally selected 1 to 5 substituents which may be substituted. More preferably, a hydrogen atom and methyl are mentioned. More preferably, it is a hydrogen atom.
Ｘとして好ましくは、窒素原子又は−ＣＨ−が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＨ−である。 X is preferably a nitrogen atom or —CH—. More preferably, it is -CH-.
環Ａとして好ましくは、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、１、３−ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又はキノリンが挙げられる。より好ましくは、ベンゼン、チオフェン、ピリジン又は１、３−ベンゾジオキソールが挙げらる。さらに好ましくは、ベンゼン又はチオフェンが挙げられる。特に好ましくは、ベンゼンである。 Ring A is preferably benzene, pyridine, thiophene, 1,3-benzodioxole, benzothiophene, benzofuran or quinoline. More preferably, benzene, thiophene, pyridine or 1,3-benzodioxole is mentioned. More preferably, benzene or thiophene is mentioned. Particularly preferred is benzene.
環Ｂとして好ましくは、下記式が挙げられる。
ｍとして好ましくは、１〜４が挙げられる。より好ましくは、１〜３が挙げられる。 Preferably m is 1-4 as m. More preferably, 1-3 are mentioned.
ｎとして好ましくは、０又は１が挙げられる。より好ましくは、０が挙げられる。 n is preferably 0 or 1. More preferably, 0 is mentioned.
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素原子、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり；
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、水素原子、メチル又は−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり；
Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒｅが、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｒｄが、水素原子又はメチルであり；
Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
ｍが、１〜３であり；
環Ａが、ベンゼン、チオフェン又はピリジンであり
環Ｂが、下記式である、
(A)
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or methyl;
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl or difluoromethyl;
R 5 is a hydrogen atom, —NR a R b , —NH—C (R h ) (R i ) —OP (O) (OR f ) (OR g ), —NH—C (O) —O [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NH—C (O) — [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NH—C (O) —NR d [C (R h ) (R i )] m NR a R b or —NH—C (O) —O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ) Is;
R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, methyl, or —C (R h ) (R i ) —OP (O) (OR f ) (OR g );
R a and R b are each independently a hydrogen atom or methyl;
R e is a hydrogen atom or a fluorine atom;
R d is a hydrogen atom or methyl;
R f and R g are each independently a hydrogen atom or methyl;
R h and R i are each independently a hydrogen atom or methyl;
m is 1-3;
Ring A is benzene, thiophene or pyridine and Ring B is the following formula:
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（B）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５が、水素原子、アミノ、−ＮＨＣＯ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２又は−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、水素原子、メチル又は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
環Ａが、ベンゼン又はチオフェンであり；
環Ｂが、下記式である、
(B)
R 1 is methyl;
R 2 is a hydrogen atom;
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, cyano, methyl or trifluoromethyl;
R 5 is a hydrogen atom, an amino, -NHCO 2 CMe 2 CH 2 NH 2, -NHC (O) (CH 2) 3 NH 2, -NHC (O) CH 2 CMe 2 CH 2 NH 2, -NHCONHCMe 2 CH 2 NH 2 or —NHCO 2 CH 2 OP (O) (OH) 2 ;
R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, methyl or —CH 2 OP (O) (OH) 2 ;
Ring A is benzene or thiophene;
Ring B is the following formula:
これら本発明の一群の化合物の中でも、より好ましいものは、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ)を示さない、又はわずかに示すのみであり、薬物相互作用のみならず重篤な副作用（肝毒性等）のリスクが低い。 Among these group of compounds of the present invention, the more preferable one is that it shows no or only slight cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) mechanism-based inhibition (MBI), serious side effects as well as drug interactions. Low risk of liver toxicity.
これら本発明の一群の化合物の中でも、より好ましいものは、ｐＨ７．４における水への溶解性が高く、暴露量の低下やばらつき、用量が増えるにつれて負の非線形のリスクが低い。また、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ、Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．１９９５ Ｍａｒ；１２（３）：４１３−２０）において、クラス１や３に分類される場合、製剤変更の際に要求されるヒト生物学的同等性試験（ＢＥ試験）を免除される（ＡＡＰＳ Ｊ．２０１６ Ｍａｙ; １８（３）: ６１２−６１８）。そのため、治験薬製剤に対して適応できる可能性が高く、治療満足度の高い製剤化の可能性が高く、医療ニーズに沿った製剤化が可能であることが挙げられる。 Among these group of compounds of the present invention, the more preferable one is highly soluble in water at pH 7.4, and the risk of negative non-linearity decreases as the exposure decreases or varies and the dose increases. In addition, when biopharmaceuticals classification system (BCS, Pharm Res. 1995 Mar; 12 (3): 413-20) is classified into class 1 or 3, human bioequivalence test required when changing the formulation (BE test) is exempted (AAPS J. 2016 May; 18 (3): 612-618). Therefore, there is a high possibility that it can be applied to the investigational drug formulation, and there is a high possibility of formulation with high treatment satisfaction, and formulation according to medical needs is possible.
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。 “Pharmaceutically acceptable salts” include acid addition salts and base addition salts. For example, acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, Fumarate, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonic acid Examples thereof include organic acid salts such as salts and camphorsulfonate. Base addition salts include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt, aluminum salt, or trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine. , Triethanolamine, tromethamine, [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, organic base salts such as N, N-dibenzylethylamine, and the like. Furthermore, examples of the “pharmaceutically acceptable salt” include amino acid salts with basic amino acids or acidic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, or glutamic acid.
原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。 Suitable salts of raw material compounds and intermediates and acceptable salts of pharmaceutical raw materials are conventional non-toxic salts, including organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, maleate, fumaric acid). Salt, citrate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate or para-toluenesulfonate) and inorganic acid salts (eg hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide) Acid addition salts such as sulfates, nitrates or phosphates), salts with amino acids (such as arginine, aspartic acid or glutamic acid), alkali metal salts (such as sodium or potassium salts) and alkaline earth metals Metal salts such as salts (such as calcium salt or magnesium salt), ammonium salts, or organic base salts (such as trimethylamine salt, triethylamine salt, Jin salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, or N, N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.) Other such, a person skilled in the art can be selected appropriately.
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 When obtaining a salt of the compound of the present invention, if the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it is obtained in a free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, it may be suspended and an acid or base is added to form a salt by an ordinary method.
本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。 The present invention includes a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition, since the compound of the present invention may exist in the form of a hydrate and / or a solvate (ethanol solvate, etc.) with various solvents, these hydrate and / or solvate are also present. Included in the compounds of the invention.
本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明には、上記の異性体に加え、あらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。 Among the compounds (1) of the present invention, there are optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality generated by restraining intramolecular rotation, other stereoisomers, tautomers Although there may be isomers, geometric isomers and the like, all possible isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. In addition to the isomers described above, the present invention includes all forms of crystal forms, and mixtures thereof.
特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。 In particular, optical isomers and atropisomers can be obtained as racemates, or as optically active forms when optically active starting materials and intermediates are used. If necessary, the corresponding raw material, intermediate or final racemate is physically separated by a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method at an appropriate stage of the following production method. Or chemically split into their optical antipodes. Specifically, for example, in the diastereomer method, two diastereomers are formed from a racemate by a reaction using an optically active resolving agent. Since these different diastereomers generally have different physical properties, they can be resolved by a known method such as fractional crystallization.
本発明の化合物は、さらに、式（１）で表される化合物を構成する原子の一部又は全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も包含する。 The compound of the present invention further includes a compound obtained by converting a part or all of atoms constituting the compound represented by the formula (1) into an isotope (for example, a compound in which hydrogen is deuterated, 12 C is converted to 14 C The compound converted to).
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
Production method of the compound of the present invention The production method of the compound of the present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
製造法
本発明の化合物は、例えば、下記製造法１〜１１に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩、又は官能基が保護されたものを用いてもよい。
Manufacturing method The compound of this invention can be manufactured by the method shown to the following manufacturing methods 1-11, for example. These production methods can be improved as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis. As the compound used as a raw material, a salt or a functional group protected may be used as necessary.
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入及び除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。 In the following production method, when any functional group other than the reactive site changes depending on the reaction conditions, or when it is inappropriate to carry out the post-reaction treatment, even when the specific use of the protecting group is not specified. The target product can be obtained by protecting other than the reaction point as necessary and deprotecting after completion of the reaction or after a series of reactions. Protecting groups are described in the literature (TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York et al., 19). The usual protecting groups that have been used can be used, and the introduction and removal of protecting groups can be carried out by methods commonly used in organic synthetic chemistry (for example, the methods described in the above-mentioned documents, etc.) or methods based thereon. Specifically, examples of the amino protecting group include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like, and examples of the hydroxy protecting group include trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like. Can do.
下記各製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、又は、市販化合物又は公知化合物から当業者が公知の方法、もしくはそれに準じた方法で合成することによっても入手できる。また、出発原料及び中間体は、必要に応じてそれらの塩、又は官能基が保護されたものを用いてもよい。 The starting materials and intermediates in each of the following production methods can be purchased as commercial products, or can be obtained by synthesizing a commercially available compound or a known compound from a known method or a method analogous thereto. The starting materials and intermediates may be those whose salts or functional groups are protected, if necessary.
下記製造法における中間体及び目的化合物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換及び側鎖の伸長は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。 The intermediates and target compounds in the following production methods are appropriately converted in their functional groups, in particular, extending various side chains from amino, hydroxyl group, carbonyl, halogen, etc., and if necessary, By carrying out the above protection and deprotection, the compound can be converted into another compound included in the present invention. Functional group conversion and side chain extension can be performed by a commonly used general method (for example, as described in RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons Inc., New York (1999)). Etc.) or a method based thereon.
下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。 The inert solvent in the following production method means a solvent that does not react with raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands and the like used in the reaction.
製造法１
化合物（３）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
（式中、Ｒ８はメチル又はエチルを表す）
Manufacturing method 1
Compound (3) is produced, for example, by the method shown below.
(Wherein R 8 represents methyl or ethyl)
化合物（２）を公知の方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３）を製造することができる。ここで化合物（２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Compound (2) is esterified by a method similar to a known method (for example, RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons Inc., New York (1999)). Thus, compound (3) can be produced. Here, as the compound (2), a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
製造法２
化合物（６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Compound (6) is produced, for example, by the method shown below.
工程２：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（３）と化合物（４）とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルあるいはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延反応試薬の共存下で行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。本工程の反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）及び（４）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 2: Compound (6) can be produced by subjecting compound (3) and compound (4) to Mitsunobu reaction in a suitable inert solvent by a conventional method. Specifically, it is carried out in the presence of Mitsunobu reaction reagent such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate or N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, or Can be carried out using a cyanomethylenephosphorane reagent. The reaction temperature in this step is usually in the range from -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time in this step is 1 minute to 5 days. Here, as the compounds (3) and (4), commercially available compounds or compounds synthesized by known methods can be used.
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent used in this step include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and 1,4-dioxane. A solvent, and these mixed solvents are mentioned.
工程３：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（３）と化合物（５）とを適当な塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。当該反応は、必要に応じて適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）及び（５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 3: Compound (6) can also be produced by reacting Compound (3) and Compound (5) in the presence of a suitable base in a suitable inert solvent by a conventional method. The reaction may be performed in the presence of a suitable phase transfer catalyst as necessary. The reaction temperature in this step is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time in this step is 1 minute to 5 days. Here, as the compounds (3) and (5), commercially available compounds or compounds synthesized by known methods can be used.
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
Specific examples of the base used in this step include, for example, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, dihydrogen phosphate Inorganic bases such as potassium, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, potassium tert -Metal alkoxides, such as butoxide, etc. are mentioned.
Specific examples of the phase transfer catalyst used in this step include, for example, tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
Specific examples of the inert solvent used in this step include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2. -Ether solvents such as dimethoxyethane, lower alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof Is mentioned.
製造法３
化合物（９）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Compound (9) is produced, for example, by the method shown below.
工程４：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（６）のアミンの保護基ＰＧを当業者に公知である種々の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）参照）を用いて除去した後、適当な塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。 Step 4: Compound (7) can be prepared by various methods known to those skilled in the art (TW Greene and P.G.) for the amine protecting group PG of compound (6) by a conventional method in a suitable inert solvent. After removal using M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999), in the presence of a suitable base or acid. Can be manufactured. The reaction temperature in this step is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time in this step is 1 minute to 5 days.
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
Specific examples of the base used in this step include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate, metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, and the like.
Specific examples of the acid used in this step include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
Specific examples of the inert solvent used in this step include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2. -Ether solvents such as dimethoxyethane, lower alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof Is mentioned.
工程５：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（７）と化合物（８）とを、適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、適当な配位子の共存下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（８）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 5: Compound (9) is produced by coupling reaction of Compound (7) and Compound (8) in the presence of a suitable transition metal catalyst and a base in a suitable inert solvent by a conventional method. be able to. The reaction may be performed in the presence of an appropriate ligand, if necessary. The reaction temperature in this step is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used. The reaction time in this step is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (8), a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
Specific examples of the transition metal catalyst used in this step include palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), and iodide. Examples include copper (I) and copper (II) oxide.
Specific examples of the ligand used in this step include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphine). Fino) -9,9-dimethylxanthene, N, N′-dimethylethylenediamine and the like.
Specific examples of the base used in this step include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
Specific examples of the inert solvent used in this step include aromatic solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like, and mixed solvents thereof.
製造法４
化合物（９）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Compound (9) is also produced, for example, by the method shown below.
工程６：化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１０）と化合物（１１）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ適当な添加剤、塩基あるいは酸の存在下、さらには適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から１０日間である。ここで化合物（１０）及び（１１）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 6: Compound (13) can be produced by reacting compound (10) with compound (11) in a suitable inert solvent according to a conventional method. The reaction may be carried out in the presence of an appropriate additive, base or acid as required, and further in the presence of an appropriate phase transfer catalyst. The reaction temperature in this step is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time in this step is 1 minute to 10 days. Here, as the compounds (10) and (11), commercially available compounds or compounds synthesized by known methods can be used.
本工程で用いられる添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられる相間移動触媒の具体例としては、例えば、１８−クラウン−６、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
Specific examples of the additive used in this step include lithium bromide.
Specific examples of the base used in this step include organic bases such as triethylamine and pyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
Specific examples of the acid used in this step include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
Specific examples of the inert solvent used in this step include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2. -Ether solvents such as dimethoxyethane, lower alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof Is mentioned.
Specific examples of the phase transfer catalyst used in this step include 18-crown-6, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and the like.
工程７：化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中、又は無溶媒条件下、化合物（８）と化合物（１２）とを適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることによっても製造することができる。
本工程の反応温度は通常、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（８）及び化合物（１２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。
Step 7: Compound (13) is obtained by coupling reaction of Compound (8) and Compound (12) in the presence of a suitable transition metal catalyst and a base in a suitable inert solvent or under solvent-free conditions. Can also be manufactured.
The reaction temperature in this step is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time in this step is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (8) and the compound (12), a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
Specific examples of the transition metal catalyst used in this step include, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper chloride. (I), copper bromide (I), copper iodide (I), copper acetate (I), copper oxide (II) and the like.
Specific examples of the base used in this step include organic bases such as triethylamine and pyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
Specific examples of the inert solvent used in this step include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2. -Ether solvents such as dimethoxyethane, lower alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water and These mixed solvents are mentioned.
工程８：化合物（１４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（３）と化合物（１３）とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 8: Compound (14) can be produced by subjecting compound (3) and compound (13) to Mitsunobu reaction in a suitable inert solvent according to a conventional method. Specifically, it is carried out in the presence of Mitsunobu reaction reagent such as triphenylphosphine or tributylphosphine and diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, or cyano This can be done using a methylenephosphorane reagent. The reaction temperature in this step is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time in this step is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (3), a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent used in this step include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and mixed solvents thereof. .
工程９：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）を適当な塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。 Step 9: Compound (9) can be produced by subjecting compound (14) to a cyclization reaction in the presence of a suitable base or acid according to a conventional method in a suitable inert solvent. The reaction temperature in this step is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time in this step is 1 minute to 5 days.
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
Specific examples of the base used in this step include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate, metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, and the like.
Specific examples of the acid used in this step include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
Specific examples of the inert solvent used in this step include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2. -Ether solvents such as dimethoxyethane, lower alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof Is mentioned.
製造法５
化合物（１５）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Compound (15) is produced, for example, by the method shown below.
工程１０：化合物（１５）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）と適当なハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、適当な添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。 Step 10: Compound (15) can be produced by reacting compound (9) with a suitable halogenating agent in a suitable inert solvent according to a conventional method. The reaction may be performed in the presence of an appropriate additive or acid as necessary. The reaction temperature in this step is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time in this step is 1 minute to 5 days.
本工程で用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
本工程で用いられる添加剤の具体例として、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、酢酸エチル及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
Specific examples of the halogenating agent used in this step include, for example, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, iodine, iodine monochloride, bromine, 1,3-diiodo-5, 5-dimethylhydantoin etc. are mentioned.
Specific examples of the additive used in this step include cerium (IV) ammonium nitrate, sodium acetate, iron and the like.
Specific examples of the acid used in this step include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, paratoluenesulfonic acid, pyridinium paratoluenesulfonate, and the like.
Specific examples of the inert solvent used in this step include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, and protic polarities such as acetic acid. A solvent, ethyl acetate, and these mixed solvents are mentioned.
製造法６
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Compound (1) is produced, for example, by the method shown below.
工程１１：化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と化合物（１６）を、適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物（１６）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 11: Compound (1) is produced by subjecting compound (15) and compound (16) to a coupling reaction in the presence of a suitable transition metal catalyst and a base according to a conventional method in a suitable inert solvent. be able to. This process can also be performed by coexistence of a suitable ligand as needed. The reaction temperature in this step is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used, and preferably from 50 ° C to 150 ° C. The reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days. This step may be performed under microwave irradiation. Here, as the compound (16), a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
Specific examples of the transition metal catalyst used in this step include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). , Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane adduct, dichlorobis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphino ] Palladium (II) etc. are mentioned.
Specific examples of the base used in this step include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate and the like.
Specific examples of the ligand used in this step include, for example, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′. , 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl and the like.
Specific examples of the inert solvent used in this step include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N- Examples thereof include aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and a mixed solvent thereof.
製造法７
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Compound (1) is also produced, for example, by the method shown below.
工程１２：化合物（７）を用い、工程１０と同様の方法により化合物（１７）を製造することができる。 Process 12: A compound (17) can be manufactured by the method similar to the process 10 using a compound (7).
工程１３：化合物（１７）と化合物（１６）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１８）を製造することができる。 Step 13: Compound (18) can be produced in the same manner as in Step 11 using compound (17) and compound (16).
工程１４：化合物（８）と化合物（１８）を用い、工程５と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。 Process 14: A compound (1) can be manufactured by the method similar to the process 5 using a compound (8) and a compound (18).
製造法８
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Compound (1) is also produced, for example, by the method shown below.
工程１５：化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）を適当な塩基存在下、化合物（２１）と反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。ここで化合物（２１）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 15: Compound (19) can be produced by reacting compound (15) with compound (21) in the presence of a suitable base according to a conventional method in a suitable inert solvent. The reaction temperature in this step is usually from −78 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from −78 ° C. to room temperature. The reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days. Here, as the compound (21), a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロライド−塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
Specific examples of the base used in this step include, for example, isopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium tetramethylpiperidide, lithium hexahexyl Examples include methyl disilazide, sodium hexamethyl disilazide, and potassium hexamethyl disilazide.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, n-hexane, n-heptane, cyclohexane and the like. Of saturated hydrocarbons and mixed solvents thereof.
工程１６：化合物（１９）と化合物（２０）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。 Process 16: A compound (1) can be manufactured by the method similar to the process 11 using a compound (19) and a compound (20).
製造法９
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Compound (1) is also produced, for example, by the method shown below.
工程１７：化合物（１７−１）と化合物（８）を用い、工程５と同様の方法により化合物（１５−１）を製造することができる。 Process 17: A compound (15-1) can be manufactured by the method similar to the process 5 using a compound (17-1) and a compound (8).
工程１８：化合物（１５−１）と化合物（１６）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。 Process 18: A compound (1) can be manufactured by the method similar to the process 11 using a compound (15-1) and a compound (16).
製造法１０
化合物（１−２）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Compound (1-2) is also produced, for example, by the method shown below.
工程１９：化合物（１−１）と化合物（２２）を用い、工程３と同様の方法により化合物（２３）を製造することができる。ここで化合物（２２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 19: Compound (23) can be produced in the same manner as in Step 3, using compound (1-1) and compound (22). Here, as the compound (22), a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
工程２０：化合物（１−２）は、化合物（２３）のＲ１０を公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。 Step 20: Compound (1-2) is prepared by subjecting R 10 of compound (23) to a known method (eg, TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed. , John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)).
製造法１１
化合物（１−４）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Compound (1-4) is also produced, for example, by the method shown below.
工程２１：文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ, Ｒ. Ｃ. ラロック著, ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｉｎｃ., １９８９、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４０, １０２ （１９９２）、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２６, ５０７ （１９８３）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−３）と化合物（２４）を用い、化合物（１−４）を製造することができる。ここで化合物（２４）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 21: Literature (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Lallock, VCH publisher Inc., 1989, Chem. Pharm. Bull. 40, 102 (1992), J. Med. Chem. 263, 198). The compound (1-4) can be produced using the compound (1-3) and the compound (24) by a method similar to the method described in 1). Here, as the compound (24), a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
工程２２：文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ, Ｒ. Ｃ. ラロック著, ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｉｎｃ., １９８９、Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. ４０, １０２ （１９９２）、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２６, ５０７ （１９８３）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−３）と化合物（２５）を用い、化合物（１−４）を製造することができる。ここで化合物（２５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。 Step 22: Literature (for example, Comprehensive Organic transformation, R. C. Larlock, VCH publisher Inc., 1989, Chem. Pharm. Bull. 40, 102 (1992), J. Med. Chem. 263). The compound (1-4) can be produced using the compound (1-3) and the compound (25) by a method similar to the method described in 1). Here, as the compound (25), a commercially available compound or a compound synthesized by a known method can be used.
上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。 The solvent used in each step of each of the above production methods should be selected as appropriate depending on the reaction and the type of raw material compound. For example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetone and methyl ketone, etc. Ketones, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, tetrahydrofuran (THF), ethers such as 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, hexane, heptane and the like Aliphatic hydrocarbons, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N-methyl-2-pyrrolidone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO) And nitriles such as acetonitrile. It may be mixed alone or in combination. Depending on the type of reaction, organic bases may be used as a solvent.
上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。 The base used in each step of each of the above production methods should be selected as appropriate depending on the reaction and the type of raw material compound. For example, alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, sodium carbonate Of alkali carbonates such as potassium carbonate, metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide Alkali metal alkoxides such as, organometallic bases such as butyl lithium and lithium diisopropylamide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- Organic salts such as 7-undecene (DBU) Groups.
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）等によって単離精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。 Intermediates and target compounds in each of the above production methods are purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography (for example, silica gel column chromatography, It can be isolated and purified by ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography. Examples of the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, acetone Ketone solvents such as dichloromethane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, hydrocarbon solvents such as hexane, aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof. it can. As other purification methods, the methods described in Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen) Vol. 1, etc. can be used. In addition, the molecular structure of the compound of the present invention is determined by referring to the structure derived from each raw material compound, a spectroscopic method such as a nuclear magnetic resonance method, an infrared absorption method, a circular dichroism spectrum analysis method, And mass spectrometry. Further, the intermediate can be used for the next reaction without any particular purification.
式（１）で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、光学異性体分離用カラムを用いたＨＰＬＣが挙げられる。また、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。 The compound of the present invention represented by the formula (1) may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such a compound has optical isomers. The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones, and can be produced according to ordinary methods. Examples of the production method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing asymmetry at an intermediate stage. For example, in the case of optical isomers, optical isomers can be obtained by using optically active raw materials or by optical resolution at an appropriate stage of the production process. Examples of the optical resolution method include HPLC using a column for separating optical isomers. Further, when the compound represented by the formula (1) or an intermediate thereof has a basic functional group, in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, diethyl ether, etc. An ether solvent, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, an aprotic solvent such as acetonitrile, or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents), an optically active acid (for example, Salt using monocarboxylic acid such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine and lactic acid, tartaric acid, dicarboxylic acid such as o-diisopropylidene tartaric acid and malic acid, sulfonic acid such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid) The diastereomer method to form is mentioned. When the compound of the present invention represented by the formula (1) or an intermediate thereof has an acidic functional group such as a carboxyl group, an optically active amine (for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, Optical resolution can also be performed by forming a salt using an organic amine such as strychnine).
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じて結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる The temperature at which the salt is formed is selected from the range from −50 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C. to the boiling point, more preferably from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled as necessary to improve the yield. The amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate. Crystals in an inert solvent as necessary (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol; ether solvents such as diethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; hydrocarbon solvents such as toluene; It can also be recrystallized with an aprotic solvent such as acetonitrile; or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents) to obtain a highly pure optically active salt. Further, if necessary, the optically resolved salt can be treated with an acid or base by a usual method to obtain a free form.
本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体及び／又はｍＧｌｕ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患及び神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
これらの精神疾患及び神経変性疾患の中でも、好ましい対象疾患としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
The compound of the present invention is a compound having mGlu2 receptor and / or mGlu3 receptor negative allosteric modulator (NAM) activity. Therefore, it can be a novel therapeutic agent for psychiatric or neurodegenerative diseases having a negative regulatory action on group II mGlu receptors. Specific examples of these psychiatric and neurodegenerative diseases include depressive disorder / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression, etc.) , Anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease , Cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain, sleep disorders and the like.
Among these mental disorders and neurodegenerative diseases, preferred target diseases include depression disorder / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression) Disease), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia , Drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorders and the like.
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、成人に対して、1日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。 The administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like. For example, in the case of oral administration, about 0.01 to 1000 mg per day, more preferably about 0.1 to 500 mg can be divided into 1 to several times per day for an adult.
本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。 The compound of the present invention can be formulated and administered by oral administration or parenteral administration, directly or using a suitable dosage form. Examples of the dosage form include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and cataplasms. The preparation is produced by a known method using a pharmaceutically acceptable additive. Additives are excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners depending on the purpose. Perfumes and the like can be used. Specifically, for example, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin Examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患又は神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物及びこれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とこれらの治療剤の合剤としてもよい。これらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とこれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。 The compounds of the present invention may be used to treat one or more psychiatric or neurodegenerative diseases described herein, such as depressive / depressive disorders (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.) , Bipolar and related disorders (such as bipolar depression), anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobias, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder , Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or sleep disorder may be used in combination with at least one drug. The administration timing of the compound of the present invention and these therapeutic agents is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a combination of the compound of this invention and these therapeutic agents. The dosage of these therapeutic agents can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention to these therapeutic agents can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、ヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。 When the compound of the present invention is used as an active ingredient of a medicine, it is not intended to be used only for humans, but also used for other animals (cats, dogs, cows, chickens, fish, etc.) other than humans. Is possible.
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。また、記載の簡略化のために略語を使用することもある。 The present invention will be described more specifically with reference examples, examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, the compound names shown in the following Reference Examples and Examples do not necessarily follow the IUPAC nomenclature. In addition, abbreviations may be used to simplify the description.
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。 The compound was identified using proton nuclear magnetic resonance spectrum ( 1 H-NMR), LC-MS and the like. Tetramethylsilane was used as an internal standard for the nuclear magnetic resonance spectrum.
参考例及び実施例におけるカラムクロマトグラフィー及びアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム及びアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。 For the column chromatography and amino chromatography in Reference Examples and Examples, silica gel columns and amino columns manufactured by Yamazen Co., Ltd. were used. Silica gel 60F254 (Merck) was used for TLC (silica gel plate) when purified using TLC, and TLC plate NH (FujiSilisia) was used for TLC (NH silica gel plate).
参考例及び実施例では以下の反応装置を用いた。参考例及び実施例に記載の各種データは以下の機器で取得した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
参考例及び実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
The following reactors were used in Reference Examples and Examples. Various data described in Reference Examples and Examples were obtained with the following devices.
NMR spectrum: [ 1 H-NMR] 400 MHz: JEOL JNM-AL series AL400
LC-MS spectrum: Waters ACQUITY ™ UltraPerformance LC
The compound names in Reference Examples and Examples were named by ACD / Name (ACD / Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.).
参考例及び実施例中のＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
測定条件
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０〜５／９５（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
The LC-MS data in Reference Examples and Examples used values measured under the following conditions. The observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is denoted by [M + H] + .
Measurement condition
Column: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 30 mm column
Solvent: Liquid A: 0.05% HCOOH / H 2 O, Liquid B: CH 3 CN
Gradient condition:
0.0-1.3 min; A / B = 90 / 10-5 / 95 (linear gradient)
1.3-1.5 minutes; A / B = 90/10
Flow rate: 0.80mL / min
UV: 220nm, 254nm
Column temperature: 40 ° C
参考例及び実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：O−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｘ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｓ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｎ．Ｄ．：Ｎｏｔ Ｄｅｔｅｃｔｅｄ
ＲＬＵ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ
The following abbreviations may be used in reference examples and examples.
CDCl 3: deuterated chloroform DMSO-d 6: deuterated dimethyl sulfoxide s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet m: multiplet br: broad dd: double doublet td: triple Double line J: Coupling constant
Hz: Hertz
min: minute atm: atmospheric pressure HATU: O- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate THF: tetrahydrofuran DME: 1, 2-dimethoxyethane TFA: trifluoroacetic acid DMF: N, N-dimethylformamide X-phos: 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4′6′-triisopropylbiphenyl S-phos: 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ , 6′-dimethoxybiphenyl Boc: tert-butoxycarbonyl N.I. D. : Not Detected
RLU: Relative Light Unit
参考例１：１−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
Reference Example 1: 1-{(2S) -1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propan-2-yl} -1H-pyrazolo-5-carboxylate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
参考例２：（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
Reference Example 2: (7S) -7-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 ( 1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例３：（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75-4.67 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Reference Example 3: (7S) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75-4.67 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.69 ( (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例４：（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.66 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).
Reference Example 4: (7S) -3-iodo-7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 (5H)- on
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.68-7.66 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例５：（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (1H, s), 4.54-4.47 (1H, m), 3.66-3.61 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７８［ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間；０．５６７ｍｉｎ
Reference Example 5: (7S) -3-iodo-7-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.93 (1H, s), 4.54-4.47 (1H, m), 3.66-3.61 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC-MS, m / z; 278 [m + H] + retention time; 0.567 min
参考例６：（７Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (1H, s), 4.45-4.37 (1H, m), 3.59-3.57 (1H, m), 3.28-3.24 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Reference Example 6: (7S) -3-Chloro-7-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.21 (1H, s), 4.45-4.37 (1H, m), 3.59-3.57 (1H, m), 3.28-3.24 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例７：（７Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.74-4.66 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Reference Example 7: (7S) -3-Chloro-7-methyl-5- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 (5H)-ON
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.55 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.74-4.66 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.24 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.70-7.69 (1H, m), 7.52-7.50 (1H, m), 4.56-4.54 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.71-3.69 (1H, m), 3.39-3.35 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Reference Example 8: (7S) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.24 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.70-7.69 (1H, m), 7.52-7.50 (1H, m), 4.56-4.54 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.71-3.69 (1H, m), 3.39-3.35 ( 1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例９｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ボロン酸
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４０［ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間；０．８６５ｍｉｎ
Reference Example 9 {(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-3 -Yl} boronic acid
LC-MS, m / z; 340 [m + H] + retention time; 0.865 min
参考例１０：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
インダゾール−３−アミン（３．２８ｇ）から表題化合物（７６４．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.37 (2H, s), 4.54-4.52 (1H, m), 3.72-3.66 (4H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Reference Example 10: (7S) -3- (3-amino-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 ( 5H)-ON
The title compound (764.5 mg) was obtained from indazole-3-amine (3.28 g).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.21 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 ( 1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.37 (2H, s), 4.54-4.52 (1H, m), 3.72-3.66 (4H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例１１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル ホスフェート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.75 (1H, s), 7.67-7.65 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.09 (2H, d, J = 11.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (18H, s).
Reference Example 11: Di-tert-butyl (5-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [ 1,5-a] pyrazin-3-yl} -2H-indazol-2-yl) methyl phosphate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.20 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.75 (1H, s), 7.67-7.65 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.09 (2H, d, J = 11.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (18H, s).
参考例１２：Ｏ−（クロロメチル）Ｓ−ドデシルカルボノチオエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.74 (2H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.36-1.24 (20H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz).
Reference Example 12: O- (chloromethyl) S-dodecylcarbonothioate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 5.74 (2H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.36-1.24 (20H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例１３：Ｓ−ドデシル Ｏ−（ヨードメチル）カルボノチオエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.96 (2H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.41-1.24 (20H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz).
Reference Example 13: S-dodecyl O- (iodomethyl) carbonothioate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 5.96 (2H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.41-1.24 (20H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz).
参考例１４：Ｏ−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）Ｓ−ドデシル カルボノチオエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.31 (10H, m), 5.64 (2H, d, J = 14.0 Hz), 5.05 (4H, d, J = 7.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.56 (2H, m), 1.30-1.26 (18H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz).
Reference Example 14: O-({[Bis (benzyloxy) phosphoryl] oxy} methyl) S-dodecyl carbonothioate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.36-7.31 (10H, m), 5.64 (2H, d, J = 14.0 Hz), 5.05 (4H, d, J = 7.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.56 (2H, m), 1.30-1.26 (18H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz).
参考例１５：｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (1H, brs), 7.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.27 (11H, m), 5.70 (2H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (4H, d, J = 7.3 Hz), 4.79-4.77 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Reference Example 15: {[Bis (benzyloxy) phosphoryl] oxy} methyl (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 , 5,6,7-Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -1H-indazol-3-yl) carbamate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.85 (1H, brs), 7.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.27 (11H, m), 5.70 (2H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (4H, d, J = 7.3 Hz), 4.79-4.77 (1H, m), 4.28 ( 1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例１６：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−イル （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78-7.74 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (1H, brs), 4.77-4.76 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 3.38 (2H, d, J = 5.5 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.50 (6H, s), 1.42 (9H, s).
Reference Example 16: 1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylpropan-2-yl (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- ( Trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -1H-indazol-3-yl) carbamate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.78-7.74 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (1H, brs), 4.77-4.76 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz ), 3.94 (3H, s), 3.38 (2H, d, J = 5.5 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.50 (6H, s), 1.42 (9H, s).
参考例１７：ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (1H, brs), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78-7.74 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.77-4.76 (2H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 4.02-3.93 (4H, m), 3.25 (2H, brs), 2.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.91 (2H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (9H, s).
Reference Example 17: tert-butyl {4-[(1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6 7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -1H-indazol-3-yl) amino] -4-oxobutyl} carbamate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.71 (1H, brs), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78-7.74 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.77-4.76 (2H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 4.02-3.93 (4H, m), 3.25 (2H, brs), 2.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.91 (2H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (9H , s).
参考例１８：ｔｅｒｔ−ブチル （２−メチル−２−｛［（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）カルバメート
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；６５４［ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間；１．１２４ｍｉｎ
Reference Example 18: tert-butyl (2-methyl-2-{[(1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 , 5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -1H-indazol-3-yl) carbamoyl] amino} propyl) carbamate
LC-MS, m / z; 654 [m + H] + retention time; 1.124 min
参考例１９：ｔｅｒｔ−ブチル ｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 7.79-7.77 (2H, m), 7.69-7.67 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.42-5.39 (1H, m), 4.79-4.77 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.40 (15H, m).
Reference Example 19: tert-butyl {2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl]- 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -1H-indazol-3-yl) amino] -4-oxobutyl} carbamate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.48 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 7.79-7.77 (2H, m), 7.69-7.67 (3H, m), 7.50 (2H, d , J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.42-5.39 (1H, m), 4.79-4.77 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz) , 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.40 (15H, m).
参考例２０：エチル ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２６７［ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間；０．６９３ｍｉｎ
Reference Example 20: Ethyl 4-iodo-1H-pyrazole-5-carboxylate
LC-MS, m / z; 267 [m + H] + retention time; 0.693 min
参考例２１：ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.94 (1H, brs), 3.73-3.69 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 10.1, 4.6 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.1, 6.1 Hz), 3.35-3.30 (1H, m), 3.11-3.08 (1H, m), 2.82 (1H, brs), 1.42 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.05 (6H, s).
Reference Example 21: tert-butyl [(2S) -3-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2-hydroxypropyl] carbamate
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 4.94 (1H, brs), 3.73-3.69 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 10.1, 4.6 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.1, 6.1 Hz), 3.35-3.30 (1H, m), 3.11-3.08 (1H, m), 2.82 (1H, brs), 1.42 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.05 (6H, s).
参考例２２：エチル １−［（６Ｒ）−２，２，３，３，１１，１１−ヘキサメチル−９−オキソ−４，１０−ジオキサ−８−アザ−３−シラドデカン−６−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５５４［ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間；１．３７６ｍｉｎ
Reference Example 22: Ethyl 1-[(6R) -2,2,3,3,11,11-hexamethyl-9-oxo-4,10-dioxa-8-aza-3-siladodecan-6-yl] -4 -Iodo-1H-pyrazole-5-carboxylate
LC-MS, m / z; 554 [m + H] + retention time; 1.376 min
参考例２３：エチル １−［（２Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート 塩酸塩
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４０［ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間；０．３５７ｍｉｎ
Reference Example 23: Ethyl 1-[(2R) -1-amino-3-hydroxypropan-2-yl] -4-iodo-1H-pyrazole-5-carboxylate hydrochloride
LC-MS, m / z; 340 [m + H] + retention time; 0.357 min
参考例２４：（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (1H, s), 7.67 (1H, s), 5.20-5.19 (1H, m), 4.43-4.41 (1H, m), 3.72-3.62 (3H, m), 3.57-3.54 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２９４［ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間；０．４５５ｍｉｎ
Reference Example 24: (7R) -7- (hydroxymethyl) -3-iodo-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.15 (1H, s), 7.67 (1H, s), 5.20-5.19 (1H, m), 4.43-4.41 (1H, m), 3.72-3.62 (3H, m), 3.57-3.54 (1H, m).
LC-MS, m / z; 294 [m + H] + retention time; 0.455 min
参考例２５：（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.94 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.26-5.25 (1H, m), 4.46-4.44 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.78-3.72 (3H, m), 3.63-3.61 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２９８［ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間；０．５６７ｍｉｎ
Reference Example 25: (7R) -7- (hydroxymethyl) -3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 (5H )-ON
1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.17 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.94 (1H, s), 7.69 (1H , d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.26-5.25 (1H, m), 4.46-4.44 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.78- 3.72 (3H, m), 3.63-3.61 (1H, m).
LC-MS, m / z; 298 [m + H] + retention time; 0.567 min
実施例１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.79-4.75 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.21 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Example 1: (7S) -7-Methyl-3- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -5- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.04 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.79-4.75 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.21 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例２：（（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.67-7.65 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.78-4.74 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 4.18 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Example 2: ((7S) -7-methyl-3- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [ 1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 8.05 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.67-7.65 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.78-4.74 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 4.18 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例３：（７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.11-7.09 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.77-4.72 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.05 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.26 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Example 3: (7S) -5- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -6,7-dihydropyrazolo [1 , 5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.11-7.09 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.77-4.72 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.05 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.26 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例４：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.02 (1H, brs), 8.95 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.81-4.75 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Example 4: (7S) -7-Methyl-3- (1H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-5-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 11.02 (1H, brs), 8.95 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.81-4.75 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例５：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (1H, brs), 8.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.84-4.79 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 13.4, 4.0 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 3.84 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Example 5: (7S) -3- (3-Amino-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-methyl-5- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -6 , 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.89 (1H, brs), 8.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 ( 1H, s), 7.83 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.84-4.79 (1H, m), 4.70 (1H, dd , J = 13.4, 4.0 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 3.84 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例６：（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル ジハイドロジェン ホスフェート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, s), 6.06 (2H, d, J = 10.4 Hz), 4.83-4.79 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Example 6: (5-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a ] Pyrazin-3-yl} -2H-indazol-2-yl) methyl dihydrogen phosphate
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.50 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 ( 2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, s), 6.06 (2H, d, J = 10.4 Hz), 4.83-4.79 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz ), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例７：（ホスホノオキシ）メチル （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.16 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.69-7.67 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.52 (2H, d, J = 12.2 Hz), 4.84-4.81 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 3.91 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Example 7: (Phosphonoxy) methyl (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -1H-indazol-3-yl) carbamate
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.16 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.69-7.67 (3H , m), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.52 (2H, d, J = 12.2 Hz), 4.84-4.81 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 3.91 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例８〜１１
対応する参考例の化合物より、実施例１記載の方法に準じ、下表に示す実施例８〜１１の化合物を合成した。
Examples 8-11
The compounds of Examples 8 to 11 shown in the following table were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 1.
以下に実施例８〜１１の化合物名を記載する。
実施例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
The compound names of Examples 8 to 11 are described below.
Example 8: (7S) -7-Methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -5- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 9: (7S) -7-Methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -5- [5- (Trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 10: (7S) -7-methyl-3- (1 -Methyl-1H-indazol-6-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 11 : (7S) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-indazole) 5-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydro-pyrazolo [1,5-a] pyrazine -4 (5H) - on
実施例１２〜１７
対応する参考例の化合物より、実施例２記載の方法に準じ、下表に示す実施例１２〜１７の化合物を合成した。
Examples 12-17
The compounds of Examples 12 to 17 shown in the following table were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 2.
以下に実施例１２〜１７の化合物名を記載する。
実施例１２：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１３：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１４：（７Ｓ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１５：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１７：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
The compound names of Examples 12 to 17 are described below.
Example 12: (7S) -3- (1H-indazol-6-yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a Pyrazin-4 (5H) -one Example 13: (7S) -3- (1H-indazol-5-yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7- Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 14: (7S) -3- (5-Fluoro-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-methyl- 5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 15: (7S) -3- (3-Amino- 1H-indazol-5-yl) -7-methyl-5- [4- (tri Fluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 16: (7S) -3- (3-amino-1-methyl-1H-indazole- 5-yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 17: (7S ) -3- (3-Amino-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5 -A] pyrazin-4 (5H) -one
実施例１８〜２０
対応する参考例の化合物より、実施例３記載の方法に準じ、下表に示す実施例１８〜２０の化合物を合成した。
Examples 18-20
The compounds of Examples 18 to 20 shown in the following table were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 3.
以下に実施例１８〜２０の化合物名を記載する。
実施例１８：（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１９：（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２０：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
The compound names of Examples 18 to 20 are described below.
Example 18: (7S) -5- (3,4-Difluorophenyl) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5 -A] pyrazin-4 (5H) -one Example 19: (7S) -5- (4-fluorophenyl) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -6, 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 20: (7S) -7-Methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -5 [6- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
実施例２１：（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 (2H, s), 7.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.67 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.35 (1H, brs), 4.72-4.69 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.23-4.19 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.90 (2H, brs).
Example 21: (7R) -7- (hydroxymethyl) -3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyra Zolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.00 (2H, s), 7.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.67 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.35 (1H, brs), 4.72-4.69 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.23-4.19 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.90 (2H, brs).
実施例２２〜２６
対応する参考例の化合物より、実施例３記載方法に準じ、下表に示す実施例２２〜２６の化合物を合成した。
Examples 22-26
The compounds of Examples 22 to 26 shown in the following table were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 3.
以下に実施例２２〜２６の化合物名を記載する。
実施例２２：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン 塩酸塩
実施例２３：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン 塩酸塩
実施例２４：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２５：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２６：４−［（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−メチルベンゾニトリル
The compound names of Examples 22 to 26 are described below.
Example 22: (7S) -3- (3-Amino-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methyl-6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one hydrochloride Example 23: (7S) -3- (3-Amino-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -5- ( 4-Chlorophenyl) -7-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one hydrochloride Example 24: (7S) -3- (3-amino-1- Methyl-1H-indazol-6-yl) -7-methyl-5- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 ( 5H) -one Example 25: (7S) -3- (3-amino-1-me 1H-indazol-6-yl) -5- (4-fluoro-3-methylphenyl) -7-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 26: 4-[(7S) -3- (3-Amino-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrazolo [1,5 -A] pyrazin-5 (4H) -yl] -2-methylbenzonitrile
実施例２７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.00-4.98 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 4.22-4.18 (4H, m), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Example 27: (7S) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-6-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6 , 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.64 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.00-4.98 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 4.22-4.18 (4H, m), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例２８：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート 塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (1H, s), 8.22 (3H, brs), 7.99 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.85-4.82 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.17-3.16 (m, 2H), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.53 (6H, s).
Example 28: 1-amino-2-methylpropan-2-yl (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 , 5,6,7-Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) carbamate hydrochloride
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.86 (1H, s), 8.22 (3H, brs), 7.99 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.85-4.82 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.17-3.16 (m, 2H), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.53 (6H, s).
実施例２９〜３１
対応する参考例の化合物より、実施例２８記載の方法に準じ、下表に示す実施例２９〜３１の化合物を合成した。
Examples 29-31
The compounds of Examples 29 to 31 shown in the following table were synthesized from the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 28.
以下に実施例２９〜３１の化合物名を記載する。
実施例２９：４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩
実施例３０：４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩
実施例３１：Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ウレア 塩酸塩
The compound names of Examples 29 to 31 are described below.
Example 29: 4-amino-N- (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7 -Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) butanamide hydrochloride Example 30: 4-amino-3,3-dimethyl-N -(1-Methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5- a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) butanamide hydrochloride Example 31: N- (1-amino-2-methylpropan-2-yl) -N′- (1-Methyl-6-{(7S) -7-methyl-4 Oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazole- 3-yl) urea hydrochloride
薬理試験
以下に、本発明の化合物についての薬理試験方法及びその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
Pharmacological Tests The pharmacological test methods and results for the compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.
試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２， ＡＴＣＣ， ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％ Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ５０μｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４， ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０， ＡＧＣ Ｔｈｅｃｈｎｏ Ｇｌａｓｓ， Ｓｈｉｚｕｏｋａ， Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ０．１μｇ／ｍＬ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４， ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６， ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０， Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
Test Example 1: Study using human mGlu2 receptor stably expressing cells (1) Human mGlu2 receptor stably expressing cells Human mGlu2 receptor stably expressing cells were prepared and used for culture. Specifically, human mGlu2 receptor gene is inserted into pcDNA4 / TO (K1020-01, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), and TR-expressing human kidney-derived HEK cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA) ). Subsequently, selection with Geneticin (cat # 10131-027, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) was performed to obtain cells stably expressing human mGlu2 receptor.
10% Dialysed-FBS (cat # 26400-044, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 50 μg / mL Blasticidin S (cat # ANT-BL-1, Lifetechnologies, CA, USA), 50 mg / mL Cell culture flask 3 (cat # 11355-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan) using high glucose-DMEM medium (cat # 1199-065, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) 150 for cell culture 13 (cat # 3) , AGC Techno Glass, Shizuoka, Japan). During culturing, cells were collected by TrypLE Express (cat # 12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) every 3-4 days and subcultured.
3-4 days after passage, cells were collected by TrypLE Express treatment in a state of about 80% confluence, 0.1% BSA (cat # 12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 0.1 μg / Hanks (cat # 14065-056, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) containing 20 mL / L HEPEScet (0 # 8015), mL Tetracycline (cat # 33031-64, nacalai tesque, Kyoto, Japan) / 20 mmol / L CA, USA) Gα16, apoaequorin was transiently introduced under Buffer (pH 7.4) medium, and After they were seeded so that 1,500cells / 30μL / well 384well plates (cat # 781090, Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany) in the.
The day after sowing, Coelentetrazine h (cat # S2011, Promega, Madison, Wis., USA) was added to a final concentration of 1 μmol / L (10 μL / well), and after centrifugation, allowed to stand at room temperature for 4 hours or more.
（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ／０．１％ ＢＳＡ培地にてＥＣ８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
(2) Preparation of test compound The test compound was dissolved in DMSO to a concentration 1000 times the evaluation concentration. This DMSO solution was diluted with a medium (Hanks, 20 mmol / L HEPES, 0.1% BSA) to a concentration 6 times the evaluation concentration. Glutamate was diluted with Hanks / 20 mmol / L HEPES / 0.1% BSA medium to a concentration 6 times the EC 80 concentration.
（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。化合物のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
(3) Evaluation of mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity Human mGlu2 receptor stably expressing cells were prepared and subjected to culture. FDSS7000 (Hamamatsu Photonics) was used for the detection of the luminescent signal by mGlu2 receptor stimulation. The compound solution prepared above was added to the plate to which the cells and the luminescent substrate were added (10 μL / well). 120 seconds after the addition, an EC 80 glutamate-containing solution was added (10 μL / well), and after the addition, a luminescence signal (center wavelength: 465 nm) was measured to calculate RLU (Integration). The negative allosteric modulator activity of the compound's mGlu2 receptor was calculated by (100-100 × (RLU of each concentration of RLU / DMSO group of each compound)).
本発明の化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（ＩＣ５０値（ｎｍｏｌ/Ｌ））を下表に示す。
When the compounds of the present invention were evaluated in the above-described biological test, a compound showing mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity was found. The following table shows the mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity (IC50 value (nmol / L)) of each compound.
（４）時間依存的なｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供する。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いる。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加する（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加２分後、１５分後、３０分後、６０分後及び１２０分後にそれぞれＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出する。化合物各添加時間のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出する。
(4) Time-dependent mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity evaluation Human mGlu2 receptor stably expressing cells are prepared and subjected to culture. FDSS7000 (Hamamatsu Photonics) is used for the detection of the luminescent signal by mGlu2 receptor stimulation. The compound solution prepared above is added to the plate to which cells and luminescent substrate have been added (10 μL / well). 2 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, and 120 minutes after addition, EC 80 glutamate-containing solution was added (10 μL / well), and the luminescence signal (center wavelength: 465 nm) was measured for 300 seconds after the addition. RLU (Integration) is calculated. The negative allosteric modulator activity of the mGlu2 receptor at each compound addition time is calculated as (100-100 × (RLU in each concentration of RLU / DMSO group of each compound)).
試験例２：ＣＹＰ３Ａ４ ＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランス評価
チトクロームＰ４５０（以下ＣＹＰ）は薬物代謝に関わる最も重要な酵素群で、薬物動態学的な相互作用の多くはこれらＣＹＰ活性の阻害に基づく。ＣＹＰには複数の分子種が存在し、特にＣＹＰ３Ａ４はＣＹＰによる酸化反応では医薬品の代謝に関与する割合が最も大きく、また、肝臓に存在するＣＹＰのうちの大部分を占める。
ＣＹＰ阻害様式には「可逆的阻害」と「不可逆的阻害(ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ＭＢＩ)」の大きく２種類があり、特にＭＢＩに基づくＣＹＰ阻害は薬物相互作用のみならず重篤な副作用（肝毒性等）を引き起こす可能性が知られている（Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ． ２０１０ Ｊａｎｕａｒｙ， １３（１）， ６６-７７，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ， ２００５，１（１）， ３-１３）。
本実施例化合物を用いて、ＣＹＰ３Ａ４のＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランスを評価した。
Test Example 2: CYP3A4 MBI and enzyme inactivation clearance evaluation
Cytochrome P450 (hereinafter CYP) is the most important enzyme group involved in drug metabolism, and many of the pharmacokinetic interactions are based on inhibition of these CYP activities. There are a plurality of molecular species in CYP, and CYP3A4, in particular, has the largest proportion of CYP oxidation involved in the metabolism of pharmaceuticals and occupies most of the CYP present in the liver.
There are two main types of CYP inhibition, “reversible inhibition” and “irreversible inhibition (MBI)”. In particular, CYP inhibition based on MBI involves not only drug interactions but also serious side effects (hepatitis). (Curr Opin Drug Discovery Dev. 2010 January, 13 (1), 66-77, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005, 1 (1), 3-13).
Using this example compound, MBI and enzyme inactivation clearance of CYP3A4 were evaluated.
酵素源としてヒト肝ミクロソーム、基質はミダゾラム又はテストステロンを用い、ＣＹＰ３Ａ４に対する試験化合物の阻害効果ならびに阻害様式を評価した。３７℃、３０分の代謝反応後の試験化合物添加群（４濃度）の基質由来代謝生成物と非添加群の基質由来代謝生成物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて測定し、その比から阻害率を計算した。また、濃度プロットからＩＣ５０値を算出した。試験化合物にＭＢＩ作用が認められる場合、ＮＡＤＰＨ（補因子）存在下でのプレインキュベーション後に基質を添加し反応を開始することにより、ＩＣ５０が低下することが知られていることから（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２００９，３９（２），９９−１１２）、プレインキュベーションによるＩＣ５０値の変動比をＭＢＩの値として算出（ＭＢＩ＝プレインキュベーション前のＩＣ５０／プレインキュベーション後のＩＣ５０）し、その比が２倍以上の場合ＭＢＩ作用ありと判定した。
ＭＢＩ作用が認められた場合は、ｋｉｎａｃｔ（最大酵素不活性化速度定数）及びＫＩ（最大酵素不活性化速度の５０％の速度をもたらす阻害薬の濃度）を非線形最小二乗法により算出した。さらに、 Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２０１１，３９（７），１２４７−１２５４に記載の方法に準じ、酵素不活性化クリアランスを算出した（ＣＬｉｎｔ ＝ ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ（ｍｌ／ｍｉｎ／ｍｍｏｌ）×ＣＹＰ ｃｏｎｔｅｎｔｓ（ｐｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ））。
各実施例化合物のＣＹＰ３Ａ４のＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランスを下表に示す。
尚、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにおいて実施例化合物のピークと基質（ミダゾラム又はテストステロン）由来代謝生成物のピークが重なりＭＢＩを算出することができなかったものについては評価不能とした。
Human liver microsomes were used as the enzyme source, and midazolam or testosterone was used as the substrate, and the inhibitory effect and mode of inhibition of the test compound on CYP3A4 were evaluated. The substrate-derived metabolite in the test compound addition group (4 concentrations) after the metabolic reaction at 37 ° C. for 30 minutes and the substrate-derived metabolite in the non-addition group were measured by LC-MS / MS, and the inhibition rate was determined from the ratio. Was calculated. IC 50 value was calculated from the concentration plot. When MBI action is observed in a test compound, it is known that the IC 50 is decreased by adding a substrate and initiating the reaction after preincubation in the presence of NADPH (cofactor) (Xenobiotica, 2009). , 39 (2), 99-112), calculates the variation ratio IC 50 values by preincubation as a value of MBI and (IC 50 after MBI = preincubation before an IC 50 / preincubation), the ratio is 2 times In these cases, it was determined that MBI action was present.
When MBI action was observed, k inact (maximum enzyme inactivation rate constant) and K I (inhibitor concentration that produced 50% of the maximum enzyme inactivation rate) were calculated by nonlinear least squares method. . Furthermore, Drug Metabolism and Disposition, 2011,39 ( 7), according to the method described in 1247-1254, to calculate the enzyme inactivation clearance (CL int = k inact / K I (ml / min / mmol) × CYP contents (pmol / mg protein)).
The MBI and enzyme inactivation clearance of CYP3A4 for each example compound are shown in the table below.
In LC-MS / MS, the peak of the example compound and the peak of the metabolite derived from the substrate (midazolam or testosterone) overlapped and MBI could not be calculated.
試験例３：溶解性評価（ＤＭＳＯ析出法）
薬物の消化管吸収性は主に溶解性と膜透過性によって規定される。溶解度が極端に低くなると薬物の溶出過程が経口吸収の律速となるため、その程度によっては曝露量の低下やバラツキの原因になる。また、投与量と吸収量が比例せず、用量が増えるにつれて負の非線形（吸収の頭打ち）が認められることもある。特に安全性評価においては、実験動物で薬効が見られる用量よりも高い投与量を設定し、薬効と副作用とのマージンを評価する必要があるが、吸収の頭打ちにより高用量でも十分に血漿中濃度が上昇せず、評価が成り立たないケースもある。
Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）は溶解性と膜透過性をもとに定義された大局的な消化管吸収挙動を予測する上での指針である（Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ． １９９５ Ｍａｒ；１２（３）：４１３−２０）。ＢＣＳは薬物を溶解性と膜透過性のそれぞれの高低から４つのクラスに分類し、薬物の吸収特性を理解する指標として利用されるだけでなく、溶解性の高いクラス１や３に分類される場合、製剤変更の際に要求されるヒト生物学的同等性試験（ＢＥ試験）を免除する方法として世界的に利用されている（ＡＡＰＳ Ｊ． ２０１６ Ｍａｙ; １８（３）: ６１−６１８）。
本実施例化合物の溶解性を、以下の手法で評価した。
Test Example 3: Solubility evaluation (DMSO precipitation method)
The gastrointestinal absorbability of a drug is mainly defined by solubility and membrane permeability. When the solubility is extremely low, the dissolution process of the drug becomes the rate of oral absorption, and depending on the degree, the exposure amount may be reduced or the dispersion may be caused. In addition, dose and absorption are not proportional, and negative nonlinearity (absorption peak) may be observed as the dose increases. In particular, in safety assessment, it is necessary to set a dose higher than the dose at which experimental animals have a medicinal effect and evaluate the margin between medicinal effects and side effects. In some cases, the evaluation does not hold.
The Biopharmaceuticals Classification System (BCS) is a guideline for predicting global gastrointestinal absorption behavior defined on the basis of solubility and membrane permeability (Pharm Res. 1995 Mar; 12 (3): 413- 20). BCS classifies drugs into four classes from high and low solubility and membrane permeability, and is used not only as an index to understand the absorption characteristics of drugs, but also into high solubility classes 1 and 3. In some cases, it has been used worldwide as a method for exempting human bioequivalence studies (BE studies) required when changing the formulation (AAPS J. 2016 May; 18 (3): 61-618).
The solubility of the compound of this example was evaluated by the following method.
Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ． ２００２ Ｍａｒ;１２２（３）:２３７−２４６に記載の方法に準じ、試験化合物のＤＭＳＯ溶液をｐＨ７．４の緩衝液と混合し、室温で９０分間振とう後、１６から２０時間静置した。静置後遠心で不溶物を分離し、上清をＨＰＬＣ−ＵＶで測定した。別途試験化合物の標準溶液を調製、測定し標準溶液との面積比より溶解度を算出した。各化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を下表に示す。
Yakugaku Zashi. 2002 Mar; 122 (3): 237-246, a test compound in DMSO was mixed with a pH 7.4 buffer solution, shaken at room temperature for 90 minutes, and allowed to stand for 16 to 20 hours. After standing, insoluble matters were separated by centrifugation, and the supernatant was measured by HPLC-UV. Separately, a standard solution of the test compound was prepared and measured, and the solubility was calculated from the area ratio with the standard solution. The solubility of each compound (μg / mL) is shown in the table below.
以上で説明したように、本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物はうつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。 As explained above, the compound of the present invention exhibits a strong negative regulatory action on the group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor. Therefore, the compound of the present invention is a depression disorder / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression etc.), anxiety disorder (general anxiety) Disability, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases such as drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, and sleep disorders.
Claims (27)
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−４飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
環Ａは、Ｃ６−１０芳香族炭素環、４〜１０員の飽和複素環又は５〜１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（該アルケニルは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基、Ｃ３−６飽和炭素環基又はＣ３−６シクロアルコキシ（該飽和複素環基、該芳香族複素環基、該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、下記式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）：
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６飽和炭素環基（該飽和複素環基、該シクロアルコキシ及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−ＮＲｄ−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）を表し、
Ｒ６及びＲ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、Ｃ３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭素環基、該飽和炭素環基、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−［ＣＨ２Ｏ］ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）を表し、
Ｘは窒素原子又は−ＣＲｅ−を表し、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、又はＲａ及びＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ６−１０芳香族炭素環基、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基又はＣ３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｈ及びＲｉは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基又はＣ３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒｈ及びＲｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ｎは、０又は１を表し、
ｍは、１〜４を表す）である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Formula (1):
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently substituted with a halogen atom, hydroxy and 1 to 5 halogen atoms. Or a C 3-6 saturated carbocyclic group (which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C 1-4 alkoxy). are each independently 1-5 halogen atoms which may be substituted C 1-4 alkyl, halogen atom, hydroxy and optionally substituted with 1-5 halogen atoms C 1-4 Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy),
Alternatively, R 1 and R 2 may be a C 3-4 saturated carbocyclic group together with the carbon atom to which they are attached (the saturated carbocyclic group may be substituted with 1 to 5 halogen atoms. C 1-4 alkyl, substituted by halogen atoms, optionally substituted with hydroxy and 1 to 5 halogen atom selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, same or different 1 to 5 substituents May be formed),
Ring A represents a C 6-10 aromatic carbocycle, a 4-10 membered saturated heterocycle or a 5-10 membered aromatic heterocycle,
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio (the alkyl, alkoxy, alkylthio are 1 to 5 identical or different, each independently selected from the group consisting of 1 to 5 halogen atoms which are the same or different and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms it may also be) substituted with a substituent, C 2-4 alkenyl (the alkenyl is optionally substituted by the same or different 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms C 1- A 4-6 membered saturated heterocyclic group, a 5 or 6 membered aromatic heterocyclic group, which may be substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of 4 alkyls; C 3-6 saturated charcoal Ring group or C 3-6 cycloalkoxy (said saturated heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, said saturated carbocyclic group and the cycloalkoxy are each independently the same or different 1 to 5 halogen atoms, It is selected from the group consisting of 1-5 optionally C 1-4 alkyl optionally substituted by halogen atoms and 1-5 good C 1-4 alkoxy optionally substituted by a halogen atom, the same or different And optionally substituted with 1 to 5 substituents,
Ring B is represented by the following formula (2a), (2b) or (2c):
R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, (the alkyl, alkoxy and alkylthio are a halogen atom, hydroxy and 1 to 4 to 6-membered saturation, optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 5 halogen atoms A heterocyclic group, a C 3-6 cycloalkoxy, a C 3-6 saturated carbocyclic group (the saturated heterocyclic group, the cycloalkoxy and the saturated carbocyclic group are each a halogen atom, hydroxy, 1 to 5 halogen atoms; substituted substituted also a good C 1-4 alkyl and 1-5 halogen atoms also selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, same or different 1-5 It may be substituted with a substituent), - NR a R b, -NR d -C (O) -R c, -NR d -C (O) -OR c, -NR d -C (O) - NR a R b , —NR d —P (O) (OR f ) (OR g ), —NR d —C (R h ) (R i ) —OP (O) (OR f ) (OR g ), − NR d — [CH 2 O] n C (O) —O [C (R h ) (R i )] m NR a R b , —NR d — [CH 2 O] n C (O) — [C ( R h) (R i)] m NR a R b, -NR d - [CH 2 O] n C (O) -NR d [C (R h) (R i)] m NR a R b or -NR d— [CH 2 O] n C (O) —O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ),
R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (wherein each alkyl independently represents a halogen atom, hydroxy, or C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms). Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of: C 6-10 aromatic carbocyclic group, C 3-6 saturated carbocyclic group, 4-6 membered A saturated heterocyclic group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the aromatic carbocyclic group, the saturated carbocyclic group, the saturated heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group are each independently a halogen atom; Selected from the group consisting of hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, It may be substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different. , -C (O) -R c, -C (O) -OR c, -C (O) -NR a R b, -P (O) (OR f) (OR g), - C (R h) (R i ) —OP (O) (OR f ) (OR g ), — [CH 2 O] n C (O) —O [C (R h ) (R i )] m NR a R b or — [ CH 2 O] n C (O) —O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ),
X represents a nitrogen atom or —CR e —;
R a and R b are each independently, or when there are a plurality of R a and R b, are each independently a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (the alkyl is independently a halogen atom, hydroxy And optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms), C 3− A 6- saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently substituted with a halogen atom, hydroxy, or 1-5 halogen atoms; It is selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy optionally substituted by also optionally C 1-4 alkyl and 1-5 halogen atoms, substituted by identical or different 1 to 5 substituents May represent)
Alternatively, R a and R b are a 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded (the nitrogen-containing saturated heterocyclic group is each independently a halogen atom, hydroxy It is selected from the group consisting of 1-5 optionally C 1-4 alkyl optionally substituted by halogen atoms and 1-5 good C 1-4 alkoxy optionally substituted by a halogen atom, the same or May be substituted with 1 to 5 different substituents,
R c is, independently if there are a plurality of, C 1-4 alkyl (which alkyl are each independently halogen atom, optionally substituted by hydroxy and 1-5 halogen atoms C 1- A C 3-6 saturated carbocyclic group or a 4-6 membered saturated heterocyclic group (which may be substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of 4 alkoxy) The carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently substituted with a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms. Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C 1-4 alkoxy,
When there are a plurality of R d s , each independently represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (the alkyls may each independently be substituted with a halogen atom, hydroxy, and 1 to 5 halogen atoms. A C 3-6 saturated carbocyclic group or a 4-6 membered saturated heterocyclic group, optionally substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy (The saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms. Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with atoms),
R e represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms). ,
R f and R g are each independently, or when there are a plurality of R f and R g, each independently represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy , C 6-10 aromatic carbocyclic group, from 1 to 3 C 1-4 alkyl amino which may be substituted and 1 to 5 optionally C 1-4 alkoxy optionally substituted by a halogen atom A C 6-10 aromatic carbocyclic group or a C 3-6 saturated carbocyclic group (which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of The group and the saturated carbocyclic group may each independently be substituted with a halogen atom, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms. It is selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, identical Represents may be substituted by a different one to five substituents),
Alternatively, R f and R g together with the oxygen atom to which they are attached can be a 5- to 7-membered cyclic phosphate ester (the cyclic phosphate ester is a halogen atom, hydroxy, 1-5 halogen atoms) The same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C1-4 alkyl and optionally substituted C1-4 alkoxy with 1 to 5 halogen atoms; May be substituted),
R h and R i are each independently a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy, or C 1 -C 5 optionally substituted with a halogen atom). Optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of 1-4 alkoxy), C 6-10 aromatic carbocyclic group or C 3-6 saturated carbocyclic group ( The aromatic carbocyclic group and the saturated carbocyclic group are each independently the same or different 1 to 5 halogen atoms, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms),
Alternatively, R h and R i together with the carbon atom to which they are attached are 3-6 membered saturated carbocyclic groups (the saturated carbocyclic group is a halogen atom, hydroxy, 1-5 halogen atoms The same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C1-4 alkyl and optionally substituted C1-4 alkoxy with 1 to 5 halogen atoms; May be substituted),
n represents 0 or 1,
m represents 1-4)]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms) R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached, may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group A ring or a cyclobutane ring may be formed,
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Ring A is benzene, naphthalene, pyridine, thiophene, quinoline, benzothiophene, benzofuran, chroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dihydroisobenzofuran, 2,3-dihydro-1H-indene or 2,3- Dihydro-1H-inden-1-one,
The compound as described in any one of Claims 1-2, or its pharmaceutically acceptable salt.
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different 1 to 5 halogen atoms) Optionally substituted with an atom), a C 3-6 saturated carbocyclic group or a C 3-6 cycloalkoxy (the saturated carbocyclic group and the cycloalkoxy may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) good C 1-4 alkyl, substituted with 1-5 optionally substituted by halogen atom selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy and halogen atom, the same or different 1 to 5 substituents May be)
The compound as described in any one of Claims 1-3, or its pharmaceutically acceptable salt.
Ｒ６及びＲ７が、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy (the alkyl and alkoxy are each independently substituted with a halogen atom, hydroxy, and 1 to 5 halogen atoms. A C 3-6 saturated carbocyclic group (which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of optionally substituted C 1-4 alkoxy) The groups are each independently a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1-5 halogen atoms and C 1- optionally substituted with 1-5 halogen atoms. Optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of 4 alkoxy), —NR a R b , —NR d —C (O) —OR c , —NR d -C (R h) (R i ) OP (O) (OR f) (OR g), - NR d -C (O) -O [C (R h) (R i)] m NR a R b, -NR d -C (O) - [ C (R h) (R i )] m NR a R b, -NR d -C (O) -NR d [C (R h) (R i)] m NR a R b or -NR d -C ( O) —O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ),
R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (wherein each alkyl independently represents a halogen atom, hydroxy, or C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. A C 3-6 saturated carbocyclic group, a 4-6 membered saturated heterocyclic group (the saturated carbocyclic group), which may be substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of And the saturated heterocyclic group is each independently substituted with a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and 1 to 5 halogen atoms. it is also selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, optionally substituted by the same or different 1 to 5 substituents), - C (O) -OR c, -P (O) (oR f) (OR g), - C (R h) (R i) -OP ( ) (OR f) (OR g ), - C (O) -O [C (R h) (R i)] m NR a R b or -C (O) -O [C ( R h) (R i )] M OP (O) (OR f ) (OR g )
The compound as described in any one of Claims 1-4, or its pharmaceutically acceptable salt.
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R a and R b are each independently also independently each case of R a and R b are a plurality, hydrogen atom or C 1-4 alkyl (said alkyl, halogen atom, hydroxy and 1-5 R 1 and R 4 may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with a halogen atom. b is a 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded (the nitrogen-containing saturated heterocyclic group is substituted with a halogen atom, hydroxy, or 1 to 5 halogen atoms; It is selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy optionally substituted by also optionally C 1-4 alkyl and 1-5 halogen atoms, substituted by identical or different 1 to 5 substituents May form) ,
When there are a plurality of R c s , each independently represents a C 1-4 alkyl or C 3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group are each a halogen atom, hydroxy, and 1 to 5 halogen atoms. And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with
When there are a plurality of R d s , each independently represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl or a C 3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group include a halogen atom, hydroxy and 1 to 5 Selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy which may be substituted with a halogen atom, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents).
The compound as described in any one of Claims 1-5, or its pharmaceutically acceptable salt.
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R e is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms, or a fluorine atom,
The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、又はＲｈ及びＲｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒｈ及びＲｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R f and R g are each independently, or when there are a plurality of R f and R g, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy It is selected from the group consisting of one to three C 1-4 amino optionally substituted by alkyl and 1-5 halogen atoms which may be substituted C 1-4 alkoxy, identical or different Optionally substituted with 1 to 5 substituents), or R f and R g together with the oxygen atom to which they are attached, a 5- to 7-membered cyclic phosphate ester (the cyclic The phosphate ester is from a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. Selected from the group That may be substituted with same or different 1 to 5 substituents) may be formed,
R h and R i each independently, or when there are a plurality of R h and R i, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy And optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms), or , R h and R i together with the carbon atom to which they are attached are 3 to 6 membered saturated carbocyclic groups (the saturated carbocyclic group is substituted with a halogen atom, hydroxy, 1 to 5 halogen atoms) substituted with by being selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy optionally substituted also a good C 1-4 alkyl and 1-5 halogen atoms have the same or different 1 to 5 substituents May be formed) Good,
The compound as described in any one of Claims 1-7, or its pharmaceutically acceptable salt.
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl, or R 1 and R 2 are bonded to each other Together with the carbon atom to form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring,
The compound as described in any one of Claims 1-8, or its pharmaceutically acceptable salt.
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 Ring A is benzene, thiophene, pyridine or quinoline,
The compound as described in any one of Claims 1-9, or its pharmaceutically acceptable salt.
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different 1 to 5 halogen atoms. Which may be substituted)
The compound as described in any one of Claims 1-10, or its pharmaceutically acceptable salt.
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、
（８）−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ、
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＮＲａＲｂ又は
（１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）であり、
Ｒ６及びＲ７が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、
（４）−Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）又は
（５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒｈ）（Ｒｉ）］ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｇ）である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
(1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) cyano,
(4) C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is the same or different selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms; Optionally substituted with 5 substituents),
(5) C 1-4 alkoxy (the alkoxy is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms, the same or different 1 to Optionally substituted with 5 substituents),
(6) -NH 2,
(7) -NH-C (O) -OR c ,
(8) -NH-P (O ) (OR f) (OR g),
(9) -NH-C (R h) (R i) -OP (O) (OR f) (OR g),
(10) -NH-C (O) -O [C (R h ) (R i )] m NR a R b
(11) -NH-C (O)-[C (R h ) (R i )] m NR a R b ,
(12) -NH-C (O) -NR d [C (R h ) (R i )] m NR a R b or (13) -NH-C (O) -O [C (R h ) (R i )] m OP (O) (OR f ) (OR g ),
R 6 and R 7 are each independently
(1) a hydrogen atom,
(2) C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is the same or different selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy and C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms) Optionally substituted with 5 substituents),
(3) -C (O) -OR c ,
(4) -C (R h) (R i) -OP (O) (OR f) (OR g) or (5) -C (O) -O [C (R h) (R i)] m OP (O) (OR f ) (OR g ),
The compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒｆ及びＲｇが、各々独立して、又はＲｆ及びＲｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒｈ及びＲｉが、各々独立して、又はＲｈ及びＲｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１〜３である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R a and R b each independently, or when there are a plurality of R a and R b, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl consists of hydroxy and C 1-4 alkoxy) R a and R b may be combined with the nitrogen atom to which they are attached together with C 3-6 , optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group A saturated carbocyclic group (the saturated carbocyclic group is substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy; May be formed)
When there are a plurality of R c s , each independently represents a C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms;
When there are a plurality of R d s , each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms;
R f and R g are each independently, or when there are a plurality of R f and R g, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy It is selected from the group consisting of one to three C 1-4 amino optionally substituted by alkyl and 1-5 halogen atoms which may be substituted C 1-4 alkoxy, identical or different Optionally substituted with 1 to 5 substituents),
R h and R i each independently, or when there are a plurality of R h and R i, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is each independently a halogen atom, hydroxy And optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms),
m is 1-3.
The compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
The compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ２が、水素原子であり；
環Ａが、ベンゼン又はチオフェンであり；
環Ｂが下記式（４ａ）、（４ｂ）又は（４ｃ）であり；
Ｒ５が、水素原子、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ２ＣＨ２ＮＨ２又は−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ６が、水素原子、メチル又は−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 R 1 is methyl;
R 2 is a hydrogen atom;
Ring A is benzene or thiophene;
Ring B is the following formula (4a), (4b) or (4c);
R 5 is a hydrogen atom, -NH 2, -NHCO 2 CMe 2 CH 2 NH 2, -NHC (O) (CH 2) 3 NH 2, -NHC (O) CH 2 CMe 2 CH 2 NH 2, -NHCONHCMe 2 CH 2 NH 2 or —NHCO 2 CH 2 OP (O) (OH) 2 ;
R 6 is a hydrogen atom, methyl or —CH 2 OP (O) (OH) 2 ,
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
実施例１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例２：（（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例４：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１２：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１７：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１８：（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、及び
実施例１９：（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
Example 1: (7S) -7-methyl-3- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -5- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 2: ((7S) -7-methyl-3- (2-methyl-2H-indazol-5-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [ 1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 4: (7S) -7-Methyl-3- (1H-pyrazolo [3,4-c] pyridin-5-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 8: (7S) -7-Methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-5-yl) -5- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 12: (7S) -3- (1H-indazol-6-yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a ] Pyrazine-4 (5H) -one,
Example 17: (7S) -3- (3-Amino-1-methyl-1H-indazol-6-yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one,
Example 18: (7S) -5- (3,4-Difluorophenyl) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) -6,7-dihydropyrazolo [1,5 -A] pyrazin-4 (5H) -one and Example 19: (7S) -5- (4-fluorophenyl) -7-methyl-3- (1-methyl-1H-indazol-6-yl)- 6,7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one.
実施例６：（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル ジハイドロジェン ホスフェート、
実施例７：（ホスホノオキシ）メチル （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート、
実施例２８：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル （１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート 塩酸塩、
実施例２９：４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩、
実施例３０：４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド 塩酸塩、及び
実施例３１：Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ウレア 塩酸塩。 The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:
Example 6: (5-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a ] Pyrazin-3-yl} -2H-indazol-2-yl) methyl dihydrogen phosphate,
Example 7: (Phosphonoxy) methyl (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydro Pyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -1H-indazol-3-yl) carbamate,
Example 28: 1-amino-2-methylpropan-2-yl (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 , 5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) carbamate hydrochloride,
Example 29: 4-amino-N- (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7 -Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) butanamide hydrochloride,
Example 30: 4-amino-3,3-dimethyl-N- (1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4 , 5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) butanamide hydrochloride and Example 31: N- ( 1-amino-2-methylpropan-2-yl) -N ′-(1-methyl-6-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl]- 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3a, 7a-dihydro-1H-indazol-3-yl) urea hydrochloride.
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