JP2020011902A - Condensed pyrrole derivative and pharmaceutical use thereof - Google Patents

Abstract

To provide a compound useful as a therapeutic agent for diseases associated with metabotropic glutamic acid receptor subtype 2 (mGluR2) and a pharmaceutical composition containing the compound.SOLUTION: The present invention provides a compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof [X is C(O)-NRor the like; ring A is a Caromatic carbocycle or the like; ring B is a 5-10 membered heteroaromatic ring or the like; Rand Rare H, an alkyl or a saturated carbocycle; Rand Rare H, a cyano, an alkyl, a halogen or the like].SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する縮環ピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の予防または治療剤に関する。   The present invention relates to a fused-ring pyrrole derivative having a negative allosteric modulation on a group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and containing them as an active ingredient. Depressive disorder / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression, etc.), anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, Social anxiety disorder, specific phobia etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity For preventing or treating diseases such as convulsions, tremors, pain, and sleep disorders.

グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）およびＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ7回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。 Glutamate is a major excitatory neurotransmitter in the central nervous system, and ionotropic receptors (N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptors, α-amino-3-hydroxy-5-methyl- It acts on 4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor, kainate receptor) and metabotropic glutamate receptor (mGlu receptor) which is a G protein-coupled receptor. The mGlu receptor is classified into a G protein-coupled (GPCR) class C and has a large orthosteric ligand binding site extracellularly in addition to the seven transmembrane sites (TMD) which GPCRs have in common. The high homology of the orthosteric ligand binding site of the mGlu receptor has made it difficult to develop subtype-selective orthosteric ligands. On the other hand, allosteric modulators exhibit subtype selectivity by binding to TMD (Non-Patent Documents 1 to 3).
The mGlu receptor has eight subtypes 1 to 8 (mGluR1 to 8), and based on signal transduction systems and pharmacological characteristics coupled with homology, Group I (mGluR1, mGluR5) and Group II (mGluR2, mGluR3). ) And Group III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8). Group II mGlu receptors (mGluR2, mGluR3) are present mainly at presynapses and suppressively regulate glutamate release. Therefore, it has been reported that the mGlu2 / 3 receptor negative allosteric modulator (NAM) may be an antidepressant (Non-patent document 4) and a cognitive function enhancer (Non-patent document 5).

最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１から７等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には本願の縮環ピロール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。   Recently, compounds acting as mGlu2 / 3 receptor NAM have been reported in Patent Documents 1 to 7 and the like. However, these patent documents do not disclose or suggest the compound having a condensed pyrrole skeleton of the present application.

ＷＯ２０１４／１９５３１１WO2014 / 1953111 ＷＯ２０１６／０１６３８０WO2016 / 016380 ＷＯ２０１６／０１６３８１WO2016 / 016381 ＷＯ２０１６／０１６３８２WO2016 / 016382 ＷＯ２０１６／０１６３８３WO2016 / 016383 ＷＯ２０１６／０１６３９５WO2016 / 016395 ＷＯ２０１６／０８７４８７WO2016 / 087487

Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４−２６４Hemstapat et al, Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 322, 254-264. Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１−５３７Lungstrom et al, British Journal of Pharmacology, 2011, 164, 521-537. Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７−５６２Dore et al, Nature, 2014, 511, 557-562. Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０−５２Chaki et al, Neuropharmacology, 2013, 66, 40-52. Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７−９１７Higgins et al, Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917.

本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防または治療剤を提供することにある。   The problem to be solved by the present invention is to find a novel compound having a negative regulatory effect on group II mGlu receptor, and to find a depressive disorder / depressive disorder (major depression, refractory depression, chronic depression, etc.). Disease), bipolar and related disorders (such as bipolar depression), anxiety disorders (such as generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, certain phobias, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, Prevention or treatment useful for the treatment of diseases such as acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive impairment, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain, sleep disorders, etc. It is to provide a therapeutic agent.

本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。   The present inventors have found that a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, also referred to as “the compound of the present invention”) solves the above-mentioned problems. The present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.

［項１］ 式（１）：

［式（１）中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３−６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
−Ｘ―環Ｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ−環Ｂまたは−ＮＲ^Ａ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＢＲ^Ｄ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄは、各々独立して、またＲ^ＢまたはＲ^Ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
環Ａは、Ｃ_３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６飽和炭素環基；Ｃ_１−４アルコキシ；Ｃ_３−６シクロアルコキシ；Ｃ_１−４アルキルチオ；Ｃ_２−４アルケニル；４から６員の飽和複素環基または５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、Ｃ_３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_１−６アルキルチオ；Ｃ_３−６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ；−ＮＲ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｆ）―Ｒ^ｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々独立して、またＲ^ａまたはＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、またＲ^ｃまたはＲ^ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Term 1] Equation (1):

[In equation (1),
R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, C _1-4 alkyl or C _3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group are each independently a halogen atom; , Hydroxy and C _1-4 alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents),
Here, R ¹ and R ² together with the carbon atom to which they are attached, are a C _3-6 saturated carbocycle, wherein said saturated carbocycle is selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy. Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents)
-X-Ring B represents -C (O) -NR ^A -Ring B or -NR ^A -C (O) -Ring B;
R ^A is a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl or a C _3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group are each independently a group consisting of halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy; Selected may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents)
R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or —C (O) —NR ^B R ^D (wherein the alkyl and the alkoxy are Each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents)
R ^B and R ^D are each independently, and when there are a plurality of R ^B or R ^D, each independently represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl or a C _3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the C _3-6 The saturated carbocyclic groups are each independently substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and _C1-4 alkoxy),
Wherein, R ^B and R ^D, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring from 3 together with the nitrogen atom to which they are attached 6-membered (nitrogen-containing saturated heterocycle, halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
Ring A represents a C _3-10 saturated carbocycle, a _4-10 membered saturated heterocycle, a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5-10 membered aromatic heterocycle,
R ^{5, R 6} and ^{R 7} are each independently hydrogen atom, halogen, cyano, _{hydroxy, C 1-6 alkyl; C 3-6} saturated carbon ring _{group; C 1-4 alkoxy; C 3-6} cycloalkyl Alkoxy; C _1-4 alkylthio; C _2-4 alkenyl; 4- to 6-membered saturated heterocyclic group or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group, the alkoxy, the cycloalkoxy) , The alkylthio, the saturated heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group may be each independently substituted with the same or different 1 to 5 halogens),
Ring B represents a C _3-10 saturated carbocycle, a _4-10 membered saturated heterocycle, a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5-10 membered aromatic heterocycle,
R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkoxy; C _1-6 alkylthio; C _3-6 saturated carbocyclic group ; 4 to 6-membered saturated heterocyclic _{^{group; -CH 2 -C (O) -NR}} a R b; -C (O) -R f; -C (O) -OR f; -C (O) -NR ^{a R b; -NR a R b} ; -NR f -C (O) -R e; -NR f -C (O) -NR a R b; -NR f -S (O) 2 -R e; - _{^{NR f -S (O) 2 -NR}} a R b; -S (O) -R e; -S (O) 2 -R e; -S (O) 2 -OH; -S (O) 2 -NR ^a R ^b or —S (O) (＝ NR ^f ) —R ^e (the alkyl, the alkoxy, the alkylthio, the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently And is substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy and C _1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogens. )
R ^a and R ^b each independently represent a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, a C _3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered R ^a and R ^b when there are a plurality of R ^a or R ^b; Wherein the alkyl, the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C _1-4 alkoxy and —NR ^c R ^d ; Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents),
Here, R ^a and R ^b are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
R ^c and R ^d are each independently, and when there are a plurality of R ^c or R ^d, each independently represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl or a C _3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the The saturated carbocyclic groups are each independently substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and _C1-4 alkoxy),
Here, R ^c and R ^d are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
When there are a plurality of R ^e , each independently represents a C _1-4 alkyl, a C _3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group). ring group are each independently halogen, hydroxy, C _1-4 is selected from the group consisting of alkoxy and -NR ^c R ^d, may be substituted with same or different one to five substituents) Represents
R ^f is independently a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, a C _3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group and saturated heterocyclic groups are each independently halogen, hydroxy, C _1-4 is selected from the group consisting of alkoxy and -NR ^c R ^d, optionally substituted by the same or different 1 to 5 substituents May be represented)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２］−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ−環Ｂである、
項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 2] -X-Ring B is -C (O) -NR ^A -Ring B,
Item 7. The compound according to item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項３］−Ｘ―環Ｂが、−ＮＲ^Ａ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂである、
項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 3] -X-Ring B is -NR ^A -C (O) -Ring B,
Item 7. The compound according to item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項４］Ｒ^Ａが、水素原子である、
項１から項３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 4] R ^A is a hydrogen atom.
Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項５］環Ａが、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 5] Ring A is a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle.
Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項６］環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、チアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 6] When ring A is benzene, pyridine, pyrimidine, thiophene, thiazole, benzothiophene, benzofuran, chroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydro-1H-indene or 2 , 3-dihydro-1H-inden-1-one.
Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項７］環Ａが、ベンゼンまたはチオフェンである、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 7] Ring A is benzene or thiophene.
Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項８］環Ｂが、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 8] Ring B is a C _6-10 aromatic carbocyclic ring or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring,
Item 8. The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項９］環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアジンである、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 9] Ring B is benzene, pyridine, pyrazine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole or triazine.
Item 8. The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１０］環Ｂが、ピリジンである、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 10] Ring B is pyridine,
Item 8. The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１１］Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素原子または１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成していてもよい、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 11] R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens, wherein R ¹ and R ² are May form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring together with the carbon atom to which
Item 11. The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１２］Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素原子である、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 12] R ¹ is methyl and R ² is a hydrogen atom.
Item 11. The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１３］Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはＣ_１−４アルキルである、
項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 13] R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano or C _1-4 alkyl.
Item 13. The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１４］Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、水素原子、フッ素または塩素である、
項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 14] R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, fluorine or chlorine;
Item 13. The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１５］Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄが、各々独立して、またＲ^ＢまたはＲ^Ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキルである、
項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 15] R ^B and R ^D are each independently, and when there are a plurality of R ^B or R ^D, each independently is a hydrogen atom or C _1-4 alkyl.
Item 13. The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１６］Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 16] R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or C _1-4 alkylthio (the alkyl, Alkoxy and the alkylthio are each independently substituted with the same or different 1 to 5 halogens).
Item 16. The compound according to any one of Items 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１７］Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 17] R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy,
Item 16. The compound according to any one of Items 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１８］Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルコキシ；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｆ）―Ｒ^ｅ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 18] R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C _1-4 alkyl; C _1-4 alkoxy; —CH ₂ —C (O) —NR ^{a R b; -C (O)} -R f; -C (O) -OR f; -C (O) -NR a R b; -NR a R b; -NR f -S (O) 2 -R _{^{e; -S (O) 2 -R}} e; -S (O) 2 -OH; -S (O) 2 -NR a R b or ^{-S (O) (= NR f} ) -R e ( said alkyl and The alkoxy is each independently substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy).
Item 18. The compound according to any one of Items 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１９］Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；メチル；トリフルオロメチル；２−（２−ヒドロキシプロピル）；メトキシ；アセチル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｆ）―Ｒ^ｅである、
項１から項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 19] R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; methyl; trifluoromethyl; 2- (2-hydroxypropyl); methoxy; acetyl; in _{^{-S (O) 2 -NR a R}} b or ^{-S (O) (= NR f} ) -R e; O) -NR a R b; -NR a R b; -S (O) 2 -R e is there,
Item 18. The compound according to any one of Items 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２０］Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々独立して、またＲ^ａまたはＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、またＲ^ｃまたはＲ^ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Claim 20] R ^a and R ^b are each independently and, when there are a plurality of R ^a or R ^b, each independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy, C _1-4 is selected from the group consisting of alkoxy and -NR ^c R ^d, it represents the same or different 1 may be substituted with 1-5 substituents),
Here, R ^a and R ^b are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
R ^c and R ^d are each independently, and when there are a plurality of R ^c or R ^d, each independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy). Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of
Here, R ^c and R ^d are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
R ^e is independently a C _1-4 alkyl, if there are more than one, 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy May be substituted)),
R ^f is a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl or a C _3-6 saturated carbocyclic group (when the alkyl and the saturated carbocyclic group are each independently halogen, hydroxy and C _1-4 selected from the group consisting of alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents)
Item 20. The compound according to any one of Items 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２１］Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａまたはＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 21] R ^a and R ^b are each independently, and when there are a plurality of R ^a or R ^b, each independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy, C _1-4 is selected from the group consisting of alkoxy and -NR ^c R ^d, it is also may) be substituted the same or different 1 to 3 substituents,
Item 21. The compound according to any one of Items 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２２］Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、各々独立して、またＲ^ｃまたはＲ^ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキルである、
項１から項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 22] R ^c and R ^d are each independently and, when there are a plurality of R ^c or R ^d, each independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl.
Item 22. The compound according to any one of Items 1 to 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２３］Ｒ^ｅが、複数ある場合は各々独立して、１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、
項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 23] When R ^e is plural, each is independently a C _1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens.
Item 23. The compound according to any one of Items 1 to 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２４］Ｒ^ｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 24] When a plurality of R ^f are present, each independently represents a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is the same or different and is selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy) Which may be substituted with 1 to 5 substituents).
Item 24. The compound according to any one of Items 1 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２５］Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、−ＮＨ_２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅである、
項１から項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 25] R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, —NH ₂ or —S (O) ₂ Me;
Item 18. The compound according to any one of Items 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２６］以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
実施例２：２−メチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド、
実施例３：２，６−ジメチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド、
実施例４：５−メチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
実施例５：５−フルオロ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
実施例６：３−シアノ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ベンズアミド、
実施例７：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
実施例８：Ｎ−｛（４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド および
実施例５３：Ｎ−［（４Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］ピリジン−３−カルボキサミド。 [Item 26] The compound according to item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of the following compounds:
Example 1: N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazin-8-yl} pyridine-3-carboxamide,
Example 2: 2-methyl-N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-8-yl} pyridine-4-carboxamide,
Example 3: 2,6-dimethyl-N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a] pyrazin-8-yl} pyridine-4-carboxamide,
Example 4: 5-methyl-N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-8-yl} pyridine-3-carboxamide,
Example 5: 5-Fluoro-N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-8-yl} pyridine-3-carboxamide,
Example 6: 3-cyano-N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-8-yl @ benzamide,
Example 7: N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazin-8-yl} -3- (methylsulfonyl) benzamide,
Example 8: N-{(4S) -6-fluoro-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-8-yl {pyridin-3-carboxamide and Example 53: N-[(4S) -2- (5-chlorothiophen-2-yl) -4-methyl-1-oxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl] pyridine-3-carboxamide.

［項２７］以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例９：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１０：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１１：（４Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１２：（４Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１３：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１５：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１６：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１７：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１８：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３０：（４Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３４：（４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３７：（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３８：（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３９：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例４４：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例４６：（４Ｓ）−２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例５２：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド および
実施例５７：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド。 [Item 27] The compound of Item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of the following compounds:
Example 9: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 10: (4S) -4-methyl-N- (5-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 11: (4S) -N- (5-fluoropyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 12: (4S) -N- (6-fluoropyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 13: (4S) -4-methyl-N- (6-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 15: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-4-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 16: (4S) -4-methyl-N- (4-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 17: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyrazin-2-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 18: (4S) -4-methyl-N- (3-methyl-1,2-thiazol-5-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2 , 3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 30: (4S) -2- (5-chlorothiophen-2-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 34: (4S) -6-Fluoro-4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4 -Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 37: (4S) -2- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,3. 4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 38: (4S) -2- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 39: (4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-l-oxo-N- (pyridin-3-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 44: (4S) -4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -l, 2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 46: (4S) -2- (1-benzothiophen-5-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide,
Example 52: (4S) -4-methyl-l-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [5- (trifluoromethyl) thiophen-3-yl] -l, 2,3,4. -Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide and Example 57: (4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyrazine -2-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide.

［項２８］項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 [Item 28] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２９］項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。 [Item 29] A metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor comprising the compound according to any one of Items 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A therapeutic agent for a mental disease or a neurodegenerative disease involving body subtype 3 (mGluR3).

［項３０］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である、項２９に記載の治療剤。 [Item 30] A psychiatric or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) is depressive disorder / depressive disorder, bipolar And related disorders, anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremors Item 30. The therapeutic agent according to Item 29, which is a war, pain or sleep disorder.

［項３１］項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。 [Item 31] A psychiatric disease or neurological disorder involving metabolic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2), comprising the compound according to any one of Items 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A therapeutic agent for degenerative diseases.

［項３２］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である項３１に記載の治療剤。 [Item 32] Mental or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) is depressive disorder / depressive disorder, bipolar and related disorder, anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, The treatment according to item 31, which is obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or sleep disorder. Agent.

［項３３］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤を製造するための、項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。 [Item 33] The method according to Item 1, for producing a therapeutic agent for a mental disease or a neurodegenerative disease involving a metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or a metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3). Item 28. Use of the compound according to any one of items 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項３４］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患を治療するための方法。 [Item 34] A therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 27, which is administered to a patient in need of treatment. A method for treating a psychiatric or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3).

［項３５］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療に使用するための、項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [Item 35] Item 1 to Item for use in the treatment of a psychiatric or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3). 28. The compound according to any one of 27. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項３６］項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。 [Item 36] The compound according to any one of Items 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and depressive disorder / depressive disorder, bipolar and related disorders, anxiety disorder, trauma Post-stress disorder, obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or sleep disorder A medicament obtained by combining at least one or more selected drugs.

本発明の化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤および／または予防剤として有用である。   The compounds of the present invention show a strong negative modulating effect on group II metabotropic glutamate (mGlu) receptors. Therefore, the compounds of the present invention can be used as depressive disorders / depressive disorders (major depression, refractory depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression, etc.), anxiety disorders (generalized disorder) Anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, cognition It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorders and the like.

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。   Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

「基」なる用語は、１価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。   The term "group" means a monovalent group. In the following description of substituents and the like, the term “group” may be omitted.

「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。   The number of substituents in the case of being defined as "optionally substituted" or "substituted" is not particularly limited and is not particularly limited as long as it can be substituted, and is 1 or more. Unless otherwise specified, the description of each substituent also applies to the case where the substituent is a part of another substituent or a substituent.

「Ｃ_１−６」とは、炭素原子数が１から６であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ_１−４」とは炭素原子数が１から４であることを意味する。 “C _1-6 ” means that the number of carbon atoms is 1 to 6. The same applies to other numbers. For example, “C _1-4 ” means that the number of carbon atoms is 1 to 4.

「Ｃ_５」とは、炭素原子数が５であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ_６」とは炭素原子数が６であることを意味する。 “C ₅ ” means having 5 carbon atoms. The same applies to other numbers. For example, “C ₆ ” means that the number of carbon atoms is 6.

「５から８員の飽和複素環」とは、環の大きさが５から８員環である飽和複素環を意味し、より具体的には５員環、６員環、７員環または８員環の飽和複素環を表す。他の数字の場合も同様であり、例えば、「６から８員の芳香族複素環」とは、環の大きさが６から８員環である芳香族複素環を意味し、具体的には６員環、７員環または８員環の芳香族複素環を表す。   The “5- to 8-membered saturated heterocycle” means a saturated heterocycle having a 5- to 8-membered ring, and more specifically, a 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. Represents a membered saturated heterocyclic ring. The same applies to other numbers. For example, “a 6- to 8-membered aromatic heterocycle” means an aromatic heterocycle having a ring size of a 6- to 8-membered ring. Represents a 6-membered, 7-membered or 8-membered aromatic heterocyclic ring.

本明細書における用語を以下に説明する。   The terms used in this specification are described below.

「ヘテロ原子」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が挙げられる。   The “hetero atom” includes an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom and the like.

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。   “Halogen” includes fluorine, chlorine, bromine or iodine.

「Ｃ_１−６アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数１から６の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１−６アルキル」として、好ましくは「Ｃ_１−４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１−３アルキル」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ_１−２アルキル」が挙げられる。「Ｃ_１−６アルキル」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル等が挙げられる。 “C _1-6 alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. As the “C _1-6 alkyl”, “C _1-4 alkyl” is preferably mentioned, more preferably “C _1-3 alkyl” is mentioned, further preferably “C _1-2 alkyl” is mentioned. Specific examples of “C _1-6 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, , 2-dimethylpropyl and the like.

「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、「Ｃ_１−６アルキルオキシ」を意味し、Ｃ_１−６アルキル部分は、上記Ｃ_１−６アルキルと同義である。「Ｃ_１−６アルコキシ」として、好ましくは「Ｃ_１−４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１−３アルコキシ」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ_１−２アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_１−６アルコキシ」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ等が挙げられる。 “C _1-6 alkoxy” means “C _1-6 alkyloxy”, and the C _1-6 alkyl moiety has the same meaning as the above C _1-6 alkyl. As the “C _1-6 alkoxy”, preferably, “C _1-4 alkoxy” is used, more preferably, “C _1-3 alkoxy” is used, and further preferably, “C _1-2 alkoxy” is used. Specific examples of “C _1-6 alkoxy” include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy and the like.

「Ｃ_１−６アルキルチオ」のＣ_１−６アルキル部分は、上記Ｃ_１−６アルキルと同義である。「Ｃ_１−６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ_１−４アルキルチオ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_１−３アルキルチオ」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ_１−２アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ_１−６アルキルチオ」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ等が挙げられる。 The C _1-6 alkyl moiety of “C _1-6 alkylthio” has the same meaning as the above C _1-6 alkyl. As the “C _1-6 alkylthio”, preferably “C _1-4 alkylthio” is used, more preferably “C _1-3 alkylthio” is used, and still more preferably “C _1-2 alkylthio” is used. Specific examples of “C _1-6 alkylthio” include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isopropylthio, isobutylthio, tert-butylthio, sec-butylthio, isopentylthio, neopentylthio Tert-pentylthio, 1,2-dimethylpropylthio and the like.

「Ｃ_２−４アルケニル」とは、１個の炭素‐炭素二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２から４の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_２−４アルケニル」として、好ましくは「Ｃ_２−３アルケニル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_２アルケニル」が挙げられる。「Ｃ_２−４アルケニル」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ビニル、１−プロピレニル、２−プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロピレニル、２−メチル−２−プロピレニル等が挙げられる。 “C _2-4 alkenyl” means a straight or branched chain C _2-4 unsaturated hydrocarbon group containing one carbon-carbon double bond. As _{"C 2-4} alkenyl" preferably include _{"C 2-3} alkenyl", or more preferably _{"C 2} alkenyl". Specific examples of “C _2-4 alkenyl” include, but are not limited to, vinyl, 1-propylenyl, 2-propylenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propylenyl , 2-methyl-2-propylenyl and the like.

「Ｃ_３−１０飽和炭素環」とは、炭素原子数３から１０の単環式または二環式の飽和炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたものおよび１または２個のカルボニル構造を有するものも含む。「Ｃ_３−１０飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ_３−８飽和炭素環」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_３−６飽和炭素環」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ_４−６飽和炭素環」が挙げられ、特に好ましくは「Ｃ_５またはＣ_６飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ_３−１０飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘキサジン、シクロヘプタジン、シクロオクタジン等が挙げられる。
また、一部架橋構造を有する「Ｃ_３−１０飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

“C _3-10 saturated carbocycle” means a monocyclic or bicyclic saturated hydrocarbon ring having 3 to 10 carbon atoms, and has a partially unsaturated bond and a partially crosslinked structure. And partially spiroylated and those having one or two carbonyl structures. As the “C _3-10 saturated carbocycle”, preferably “C _3-8 saturated carbocycle” is used, more preferably “C _3-6 saturated carbocycle” is used, and still more preferably “C _4-6 ” saturated carbon ring "can be mentioned, particularly preferably" C ₅ or C ₆ saturated carbocycle ". Specific examples of “C _3-10 saturated carbocycle” include, but are not limited to, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, Cyclooctene, cyclohexazine, cycloheptazine, cyclooctazine and the like can be mentioned.
In addition, specific examples of the “C _3-10 saturated carbocycle” partially having a crosslinked structure are not limited thereto, and include, for example, those having the following structures.

「Ｃ_３−６飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ_３−１０飽和炭素環」のうち、「Ｃ_３−６飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。 “C _3-6 saturated carbocyclic group” means a substituent in which “C _3-6 saturated carbocycle” is a monovalent group among the above “C _3-10 saturated carbocycles”.

「Ｃ_３−６シクロアルコキシ」とは、「Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ」を意味し、Ｃ_３−６シクロアルキル部分は、Ｃ_３−６飽和炭素環と同義である。「Ｃ_３−６シクロアルコキシ」として、好ましくは「Ｃ_３−５シクロアルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_３−６シクロアルコキシ」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。 “C _3-6 cycloalkoxy” means “C _3-6 cycloalkyloxy”, wherein the C _3-6 cycloalkyl moiety has the same meaning as a C _3-6 saturated carbocycle. As the “C _3-6 cycloalkoxy”, preferably, “C _3-5 cycloalkoxy” is used. Specific examples of “C _3-6 cycloalkoxy” include, but are not limited to, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.

「Ｃ_６−１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６から１０の単環式または二環式の芳香族炭化水素環を意味する。二環式の芳香族炭素環には、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）または飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和炭素環を構成するのに、１または２個のカルボニルまたはチオカルボニルを含んでいてもよい。一方、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和複素環を構成するのに、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子および１または２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、単環式の芳香族炭素環と縮環している飽和複素環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「Ｃ_６−１０芳香族炭素環」として、好ましくはベンゼンが挙げられる。「Ｃ_６−１０芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が挙げられる。
また、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環または飽和複素環とが縮環した二環式の「Ｃ_６−１０芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

“C _6-10 aromatic carbocyclic ring” means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms. Bicyclic aromatic carbocycles include those in which a monocyclic aromatic carbocycle and a monocyclic saturated carbocycle (such as cyclohexane) or a saturated heterocycle (such as piperidine) are condensed. Further, one or two carbonyls or thiocarbonyls may be contained in the monocyclic saturated carbocyclic ring condensed with the monocyclic aromatic carbocyclic ring. On the other hand, the same or different 1 or 2 selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom constitute a monocyclic saturated heterocyclic ring condensed with a monocyclic aromatic carbocycle. Heteroatoms and one or two carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl. Here, the oxygen atom of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the number of heteroatoms constituting the saturated heterocyclic ring condensed with the monocyclic aromatic carbocycle. . As the “C _6-10 aromatic carbocycle”, preferably, benzene is used. Specific examples of “C _6-10 aromatic carbocycle” include, but are not limited to, benzene, 1-naphthalene, 2-naphthalene, and the like.
Specific examples of the bicyclic “C _6-10 aromatic carbocycle” in which a monocyclic aromatic carbocycle and a monocyclic saturated carbocycle or a saturated heterocycle are condensed are not limited thereto. Although not mentioned, for example, those having the following structures can be mentioned.

「５から１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なる１から３個のヘテロ原子を含む、５から１０個の原子からなる単環式または二環式の芳香族複素環を意味する。二環式の芳香族複素環には、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）または飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和炭素環を構成するのに、１または２個のカルボニルまたはチオカルボニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニルの酸素原子およびチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）には含まれない。一方、二環式の芳香族複素環においては、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和複素環を構成するのに、１または２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「５から１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式または二環式の「５から９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５から８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５または６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５から１０員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール等が挙げられる。
また、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環または飽和複素環とが縮環した二環式の「５から１０員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

The “5- to 10-membered aromatic heterocycle” is composed of 5 to 10 atoms including 1 to 3 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. It means a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle. Bicyclic aromatic heterocycles include those in which a monocyclic aromatic heterocycle and a monocyclic saturated carbocycle (such as cyclohexane) or a saturated heterocycle (such as piperidine) are condensed. Further, one or two carbonyls or thiocarbonyls may be contained in the monocyclic aromatic heterocyclic ring and the condensed saturated carbon ring. Here, the oxygen atom of carbonyl and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the number of 5 to 10 members (ring size). On the other hand, in a bicyclic aromatic heterocycle, one or two carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl are used to constitute a saturated heterocycle condensed with a monocyclic aromatic heterocycle. May be included. Here, the oxygen atom of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl, and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the number of 5 to 10 members (ring size) and the number of hetero atoms constituting the ring. The “5- to 10-membered aromatic heterocycle” preferably includes a monocyclic or bicyclic “5- to 9-membered aromatic heterocycle”, and more preferably a monocyclic “5- to 8-membered aromatic heterocycle”. And more preferably a monocyclic "5- or 6-membered aromatic heterocycle". Specific examples of the “5- to 10-membered aromatic heterocycle” include, but are not limited to, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, furan, Oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, quinoline, isoquinoline, naphthyridine, quinazoline, benzofuran, benzothiophene, indole, benzoxazole, benzisoxazole, 1H-indazole, 2H-indazole, benzimidazole, benzoxazole Diazole, benzothiadiazole, indolizine, benzofurazine, thienopyrimidine, pyrazolopyridine, imidazopyridine, imidazopyrazine, pyrazo Pyrimidine, triazolopyrimidine, thienothiophene, imidazothiazole, and the like.
Specific examples of a bicyclic “5- to 10-membered aromatic heterocycle” in which a monocyclic aromatic heterocycle and a monocyclic saturated carbocycle or a saturated heterocycle are condensed include: Although not limited, for example, those having the structures shown below are exemplified.

「６員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。   Specific examples of “six-membered aromatic heterocycle” include, but are not limited to, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like, and preferably pyridine.

「５員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられ、好ましくはチオフェンが挙げられる。   Specific examples of the “5-membered aromatic heterocycle” include, but are not limited to, thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, furan, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole , Tetrazole and the like, and preferably thiophene.

「５もしくは６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」または「６員の芳香族複素環」が１価基となっている置換基を意味する。   The “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” means a substituent in which the above-mentioned “5-membered aromatic heterocycle” or “6-membered aromatic heterocycle” is a monovalent group.

「４から１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子を含む、４から１０個の原子で構成される単環式または二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。二環式の飽和複素環には、単環式の飽和複素環と単環式のＣ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環とが縮環したものも含まれる。また、当該飽和複素環を構成するのに、１または２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子およびチオカルボニルの硫黄原子は、４から１０員の数（環の大きさ）および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４から１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式または二環式の「４から８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「４から６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５または６員の飽和複素環」が挙げられる。「４から１０員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等や下記に示す構造のもの等が挙げられる。

また、一部架橋構造を有する「４から１０員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

The “4- to 10-membered saturated heterocycle” is composed of 4 to 10 atoms including 1 or 2 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. Monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic ring, including those having a partially unsaturated bond, those having a partially crosslinked structure, and those partially spiroted. The bicyclic saturated heterocycle also includes a condensed monocyclic saturated heterocycle and a monocyclic C _6-10 aromatic carbocycle or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle. The saturated heterocyclic ring may contain one or two carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl, for example, lactam, thiolactam, lactone, thiolactone, cyclic imide, cyclic carbamate, Cyclic groups such as cyclic thiocarbamates are also included in the saturated heterocycle. Here, the oxygen atom of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the number of 4 to 10 members (ring size) and the number of hetero atoms constituting the ring. The “4- to 10-membered saturated heterocycle” preferably includes a monocyclic or bicyclic “4- to 8-membered saturated heterocycle”, and more preferably a monocyclic “4- to 6-membered saturated ring”. Heterocyclic ring ", and more preferably a monocyclic" 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring ". Specific examples of the “4- to 10-membered saturated heterocycle” include, but are not limited to, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, and the following. And the like.

In addition, specific examples of the “4- to 10-membered saturated heterocyclic ring” having a partially crosslinked structure are not limited to these, but include, for example, those having the following structures.

「６員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。
また、一部不飽和結合を有している「６員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

また、一部架橋構造を有している「６員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

Specific examples of the “six-membered saturated heterocycle” include, but are not limited to, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran and the like.
In addition, specific examples of the “six-membered saturated heterocyclic ring” partially having an unsaturated bond are not limited thereto, and include, for example, those having the following structures.

Specific examples of the “six-membered saturated heterocyclic ring” partially having a crosslinked structure are not limited to these, but include, for example, those having the following structures.

「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピロリジン、ピロリドン、オキサゾリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
また、一部不飽和結合を有している「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

また、一部架橋構造を有している「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

また、カルボニルやチオカルボニル等を含んでいる「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

Specific examples of the “5-membered saturated heterocycle” include, but are not limited to, pyrrolidine, pyrrolidone, oxazolidinone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, and the like.
In addition, specific examples of the “5-membered saturated heterocycle” partially having an unsaturated bond are not limited thereto, and include, for example, those having the following structures.

In addition, specific examples of the “5-membered saturated heterocycle” partially having a crosslinked structure are not limited thereto, and include, for example, those having the following structures.

In addition, specific examples of the “5-membered saturated heterocycle” containing carbonyl, thiocarbonyl, and the like are not limited thereto, and include, for example, those having the following structures.

「４員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アゼチジン、オキセタン、チエタン等が挙げられる。
また、一部不飽和結合を有する「４員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。

Specific examples of “4-membered saturated heterocycle” include, but are not limited to, azetidine, oxetane, thietane, and the like.
Specific examples of the “4-membered saturated heterocycle” partially having an unsaturated bond include, but are not limited to, those having the following structures.

「４から６員の飽和複素環基」とは、上記「４員の飽和複素環」、「５員の飽和複素環」または「６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。   The “4- to 6-membered saturated heterocyclic group” is a substitution in which the above “4-membered saturated heterocycle”, “5-membered saturated heterocycle” or “6-membered saturated heterocycle” is a monovalent group. Means a group.

「３から６員の含窒素飽和複素環」とは、１または２個の窒素原子を含む、３から６個の原子で構成される単環式の含窒素飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するものも含む。「３から６員の含窒素飽和複素環」として、好ましくは「４から６員の含窒素飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは「５または６員の含窒素飽和複素環」が挙げられる。「３から６員の含窒素飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。   "3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle" means a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle composed of 3 to 6 atoms containing 1 or 2 nitrogen atoms, and Also includes those having an unsaturated bond. As the “3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle”, preferably “4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle” is mentioned, and more preferably “5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle” is mentioned. . Specific examples of the “3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle” include, but are not limited to, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and the like.

式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、環Ａ、環Ｂおよび−Ｘ−環Ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。 In the compound of the present invention represented by the formula (1), R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ^A , R ^B , Preferred examples of R ^D , R ^a , R ^b , R ^c , R ^d , R ^e , R ^f , ring A, ring B and -X-ring B are as follows, but the technical scope of the present invention is as follows. It is not limited to the range of compounds shown below.

Ｒ^１およびＲ^２として、好ましくは水素原子、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、さらに好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。Ｒ^１およびＲ^２として、特に好ましくはＲ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素原子が挙げられる。 R ¹ and R ² preferably include a hydrogen atom, methyl, ethyl, isopropyl or trifluoromethyl, more preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or trifluoromethyl, further preferably a hydrogen atom or methyl. No. As R ¹ and R ² , particularly preferably, R ¹ is methyl and R ² is a hydrogen atom.

Ｒ^３として、好ましくは水素原子、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは水素原子またはハロゲンが挙げられ、さらに好ましくは水素原子またはフッ素が挙げられる。 R ³ is preferably a hydrogen atom, halogen, methyl or trifluoromethyl, more preferably a hydrogen atom or halogen, further preferably a hydrogen atom or fluorine.

Ｒ^４として、好ましくは水素原子、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは水素原子またはハロゲンが挙げられ、さらに好ましくは水素原子が挙げられる。 R ⁴ is preferably a hydrogen atom, halogen, methyl or trifluoromethyl, more preferably a hydrogen atom or halogen, and further preferably a hydrogen atom.

Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄとして、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。 R ^B and R ^D preferably include a hydrogen atom, methyl or ethyl, and more preferably a hydrogen atom.

Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７として、好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、より好ましくは水素原子、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、さらに好ましくは水素原子、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられ、なおさら好ましくは水素原子、フッ素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、特に好ましくは水素原子またはトリフルオロメチルが挙げられる。 R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ preferably include a hydrogen atom, halogen, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy, more preferably a hydrogen atom, fluorine, chlorine, Methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy, more preferably a hydrogen atom, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy or trifluoromethoxy, even more preferably hydrogen Examples thereof include an atom, fluorine, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, and particularly preferably a hydrogen atom or trifluoromethyl.

Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０として、好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａ−ＳＯ_２−Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｆ−ＳＯ_２−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＳＯ_２−Ｒ^ｅ、−ＳＯ_２−ＯＨまたは−ＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂが挙げられ、より好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ_２、−ＮＲ^ａ−ＳＯ_２−Ｒ^ｅ、−ＳＯ_２−Ｒ^ｅまたは−ＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂが挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ_２または−ＳＯ_２−Ｒ^ｅが挙げられ、なおさら好ましくは水素原子、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ、−ＮＨ_２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅが挙げられる。 As R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ , preferably a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, methyl, trifluoromethyl, methoxy, —CH ₂ —C (O) —NR ^a R ^b , —C (O) —R ^{f, -C (O) OR f} , -C (O) -NR a R b, -NR a R b, -NR a -C (O) -R b, -NR f -C (O) -NR c _{^{R d, -NR a -SO 2 -R}} e, -NR f -SO 2 -NR c R d, -SO 2 -R e, -SO 2 -OH or _-SO 2 ^-NR a ^{R b} can be mentioned, more preferably a hydrogen atom, a halogen, cyano, methyl, trifluoromethyl, _{^{methoxy, -C (O) -NR a R}} b, -NH 2, -NR a -SO 2 -R e, -SO 2 -R e , or include -SO ₂ -NR ^a R ^b, more preferably hydrogen Child, halogen, cyano, methyl, ^{methoxy, -C (O) -NR a R} b, include -NH ₂ or _-SO 2 -R ^e, a still preferably a hydrogen atom, a fluorine, cyano, methyl, methoxy, - NH ₂ or -S _(O) 2 Me and the like.

Ｒ^ａおよびＲ^ｂとして、好ましくは水素原子、メチルまたはエチル（該メチルおよび該エチルは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。 R ^a and R ^b preferably include a hydrogen atom, methyl or ethyl (the methyl and the ethyl may be substituted with 1 to 3 halogens), and more preferably a hydrogen atom or methyl. Can be

Ｒ^ｃおよびＲ^ｄとして、好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。 R ^c and R ^d preferably include a hydrogen atom or methyl.

Ｒ^ｅとして、好ましくはメチルが挙げられる。 ^Re is preferably methyl.

Ｒ^ｆとして、好ましくは水素原子または１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。 R ^f is preferably a hydrogen atom or C _1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens, and more preferably a hydrogen atom.

環Ａとして、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンが挙げられ、より好ましくはベンゼン、ピリジン、チオフェンまたはベンゾチオフェンが挙げられ、さらに好ましくはベンゼンまたはチオフェンが挙げられる。   Ring A preferably includes benzene, pyridine, pyrimidine, thiophene, benzothiophene, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran or 2,3-dihydro-1H-indene, more preferably benzene, pyridine, thiophene or benzothiophene. And more preferably benzene or thiophene.

環Ｂとして、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピラジンまたはイソチアゾールが挙げられ、より好ましくはベンゼンまたはピリジンが挙げられ、さらに好ましくはピリジンが挙げられる。   Ring B is preferably benzene, pyridine, pyrazine or isothiazole, more preferably benzene or pyridine, and further preferably pyridine.

−Ｘ−環Ｂとして、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂが挙げられる。   -X-Ring B preferably includes -C (O) -NH-Ring B or -NH-C (O) -Ring B.

Ｒ^Ａとして、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。 ^RA is preferably a hydrogen atom, methyl or ethyl, and more preferably a hydrogen atom.

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素原子、フッ素、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
ここにおいて、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成してもよく、
−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂであり、
Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＢＲ^Ｄ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄが、各々独立して、またＲ^ＢまたはＲ^Ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキルであり、
環Ａが、Ｃ_３−１０飽和炭素環、５から１０員の飽和複素環、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６飽和炭素環基；Ｃ_１−４アルコキシ；Ｃ_３−６シクロアルコキシ；Ｃ_１−４アルキルチオ；４から６員の飽和複素環基または５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
環Ｂが、Ｃ_３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_１−６アルキルチオ；Ｃ_３−６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ；−ＮＲ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｆ）―Ｒ^ｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａまたはＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、各々独立して、またＲ^ｃまたはＲ^ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｅが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、１から５個のハロゲン、１個のヒドロキシまたは１個のＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (A).
(A)
R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, fluorine, methyl, ethyl, isopropyl or trifluoromethyl;
Wherein R ¹ and R ² together with the carbon atom to which they are attached may form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring;
-X-ring B is -C (O) -NH-ring B or -NH-C (O) -ring B,
R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or —C (O) —NR ^B R ^D (the alkyl and the alkoxy are each Independently substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy)
R ^B and R ^D are each independently, and when there are a plurality of R ^B or R ^D, each independently is a hydrogen atom or C _1-4 alkyl;
Ring A is a C _3-10 saturated carbocycle, a 5-10 membered saturated heterocycle, a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5-10 membered aromatic heterocycle,
R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C _1-6 alkyl; C _3-6 saturated carbocyclic group; C _1-4 alkoxy; C _3-6 cyclo Alkoxy; C _1-4 alkylthio; 4- to 6-membered saturated heterocyclic group or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group, the alkoxy, the cycloalkoxy, the alkylthio, the saturated The heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group may be each independently substituted with the same or different 1 to 5 halogens);
Ring B is a C _3-10 saturated carbocycle, a _4-10 membered saturated heterocycle, a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5-10 membered aromatic heterocycle,
R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkoxy; C _1-6 alkylthio; C _3-6 saturated carbocyclic group ; 4 to 6-membered saturated heterocyclic _{^{group; -CH 2 -C (O) -NR}} a R b; -C (O) -R f; -C (O) -OR f; -C (O) -NR ^{a R b; -NR a R b} ; -NR f -C (O) -R e; -NR f -C (O) -NR a R b; -NR f -S (O) 2 -R e; - _{^{NR f -S (O) 2 -NR}} a R b; -S (O) -R e; -S (O) 2 -R e; -S (O) 2 -OH; -S (O) 2 -NR ^a R ^b or —S (O) (＝ NR ^f ) —R ^e (the alkyl, the alkoxy, the alkylthio, the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently And is substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy and C _1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogens. Is good)
R ^a and R ^b are each independently, and when there are a plurality of R ^a or R ^b, each is independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy, C _1-4 alkoxy). And -NR ^c R ^d , which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents),
Here, R ^a and R ^b are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
R ^c and R ^d are each independently, and when there are a plurality of R ^c or R ^d, each is independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy). Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of
Here, R ^c and R ^d are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
When R ^e is plural, each is independently C _1-4 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogens, 1 hydroxy or 1 C _1-4 alkoxy. )
When a plurality of R ^f are present, each independently represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, a C _3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group and saturated heterocyclic groups are each independently halogen, hydroxy, C _1-4 is selected from the group consisting of alkoxy and -NR ^c R ^d, optionally substituted by the same or different 1 to 5 substituents Is also good),
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素原子、フッ素、メチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｂであり、
Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはＣ_１−４アルキルであり、
環Ａが、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
環Ｂが、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_１−６アルキルチオ；Ｃ_３−６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ；−ＮＲ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｆ）―Ｒ^ｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａまたはＲ^ａが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、各々独立して、またＲ^ｃまたはＲ^ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｅが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、１から５個のハロゲン、１個のヒドロキシまたは１個のＣ_１−４アルコキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (B).
(B)
R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, fluorine, methyl, isopropyl or trifluoromethyl;
-X-Ring B is -C (O) -NH-B or -NH-C (O) -B,
R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, a halogen, a cyano or a C _1-4 alkyl;
Ring A is a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle,
R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy or C _1-4 alkylthio (the alkyl, the alkoxy and the alkylthio are Each independently may be substituted with the same or different 1 to 5 halogens),
Ring B is a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle,
R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkoxy; C _1-6 alkylthio; C _3-6 saturated carbocyclic group ; 4 to 6-membered saturated heterocyclic ^{group; -C (O) -R f;} -C (O) -OR f; -C (O) -NR a R b; -NR a R b; -NR f - ^{C (O) -R e; -NR} f -C (O) -NR a R b; -NR f -S (O) 2 -R e; -NR f -S (O) 2 -NR a R b; _{^{-S (O) -R e; -S}} (O) 2 -R e; -S (O) 2 -NR a R b or ^{-S (O) (= NR f} ) -R e ( the alkyl, the alkoxy , The alkylthio, the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently halogen, cyano, hydroxy and 1-5 halo. Substituted with emissions are also selected from the group consisting of optionally C _1-4 alkoxy, may also be) optionally substituted by the same or different 1 to 5 substituents,
R ^a and R ^b are each independently, and when there are ^a plurality of R ^a or R ^a, each is independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy, C _1-4 alkoxy). And -NR ^c R ^d , which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents),
Here, R ^a and R ^b are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
R ^c and R ^d are each independently, and when there are a plurality of R ^c or R ^d, each is independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy). Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of
Here, R ^c and R ^d are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
When R ^e is plural, each is independently C _1-4 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogens, 1 hydroxy or 1 C _1-4 alkoxy. )
When a plurality of R ^f are present, each independently represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, a C _3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group and saturated heterocyclic groups are each independently halogen, hydroxy, C _1-4 is selected from the group consisting of alkoxy and -NR ^c R ^d, optionally substituted by the same or different 1 to 5 substituents Is also good),
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、水素原子であり、
−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂであり、
Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、水素原子またはハロゲンであり、
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンであり、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアジンであり、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_１−６アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｆ）―Ｒ^ｅ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａまたはＲ^ａが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはメチルであり、
Ｒ^ｅが、メチルであり、
Ｒ^ｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (C).
(C)
R ¹ is methyl,
R ² is a hydrogen atom,
-X-ring B is -C (O) -NH-ring B or -NH-C (O) -ring B,
R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom or a halogen,
Ring A is benzene, pyridine, pyrimidine, thiophene, benzothiophene, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran or 2,3-dihydro-1H-indene;
R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy;
Ring B is benzene, pyridine, pyrazine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole or triazine,
R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkoxy; C _1-6 alkylthio; —C (O) —R ^{f _{; -NR a R b; -S (}} O) -R e; -S (O) 2 -R e; -S (O) 2 -NR a R b or ^{-S (O) (= NR f} ) -R ^e wherein the alkyl, the alkoxy and the alkylthio are each independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy and C _1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogens; Or may be substituted with 1 to 5 different substituents)
R ^a and R ^b are each independently and, when there are ^a plurality of R ^a or R ^a, each independently a hydrogen atom or methyl;
R ^e is methyl,
When there are a plurality of R ^f , each independently represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl or a C _3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group each independently represent halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents).
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｒ^１が、メチルであり、
Ｒ^２が、水素原子であり、
−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂであり、
Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、水素原子またはハロゲンであり、
環Ａが、ベンゼン、チオフェンまたはベンゾチオフェンであり、
環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジンまたはイソチアゾールであり、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；メチル；Ｃ_１−６アルコキシ；−ＮＨ_２；−Ｓ（Ｏ）Ｍｅまたは−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅ（該アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。 One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following (D).
(D)
R ¹ is methyl,
R ² is a hydrogen atom,
-X-ring B is -C (O) -NH-ring B or -NH-C (O) -ring B,
R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom or a halogen,
Ring A is benzene, thiophene or benzothiophene,
Ring B is benzene, pyridine, pyrazine or isothiazole,
R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy;
R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom; a halogen; a cyano; a methyl; a C _1-6 alkoxy; a —NH ₂ ; —S (O) Me or a —S (O) ₂ Me Alkoxy is optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogens. )
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

以下、本発明の化合物について、さらに説明する。   Hereinafter, the compound of the present invention will be further described.

本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異生体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子が一つ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。   The compound of the present invention may have stereoisomers such as tautomers and geometric isomers and optical isomers depending on the type of the substituent, and the present invention also includes them. That is, when one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound of the present invention, diastereomers and optical isomers are present, but a mixture of these diastereomers and optical isomers and those isolated Are also included in the compounds of the present invention.

また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形も含まれる。   The compounds of the present invention also include various hydrates, solvates and polymorphs.

さらに、本発明の化合物は、同位体元素（例えば、Ｄ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。 Further, the compounds of the present invention can be substituted with isotopes (eg, D, ³ H, ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹³ N, ¹⁵ N, ¹⁵ O, ³⁵ S, ¹⁸ F, ¹²⁵ I, etc.). These compounds may be included in the compounds of the present invention.

本発明において、「製薬学的に許容される塩」とは、製薬学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。「製薬学的に許容される塩」としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、サッカリン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、ケイヒ酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ−アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー等の酸付加塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基付加塩；モルホリン、ピペリジン等の有機塩基付加塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩等が挙げられる。   In the present invention, "pharmaceutically acceptable salts" means acid addition salts and base addition salts that are pharmaceutically acceptable. "Pharmaceutically acceptable salts" include, but are not limited to, for example, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, Citrate, stearate, succinate, ethyl succinate, malonate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate (Tosylate), lauryl sulfate, malate, ascorbate, mandelate, saccharinate, xinafoate, pamoate, cinnamate, adipate, cysteine salt, N-acetylcysteine salt , Hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiocyanate, undecane Acid addition salts such as salts, acrylic acid polymer salts and carboxyvinyl polymers; inorganic base addition salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts and calcium salts; organic base addition salts such as morpholine and piperidine; aspartic acid and glutamic acid And addition salts with amino acids.

本発明の化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。これらの剤形の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられる。また、これらの製剤は、通常の医薬品添加物として使用されている添加剤を用いて、公知の方法で製造することができる。   The compounds of the present invention can be formulated and administered directly or in appropriate dosage forms by oral or parenteral administration. Specific examples of these dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and cataplasms. In addition, these preparations can be produced by a known method using an additive used as a general pharmaceutical additive.

これらの添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。これらの添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。   Depending on the purpose, these additives include excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, dissolving agents, solubilizing agents, thickeners, dispersants, and stabilizers. , Sweeteners, flavors and the like can be used. Specific examples of these additives include, but are not limited to, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxy Propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, talc and the like.

本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．５ｍｇ）、上限として３０００ｍｇ（好ましくは３００ｍｇ）であり、この量を１日１回または数回に分けて投与することができる。   The dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the animal to be administered, the administration route, the disease, the age, weight, and symptoms of the patient. For example, in the case of oral administration, for an adult, the lower limit is 0.01 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 3000 mg (preferably 300 mg) per day. It can be administered in divided doses.

本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患または神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患および神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。   The compound of the present invention is a compound having mGlu2 receptor negative allosteric modulator (NAM) activity. Therefore, it can be a novel therapeutic agent for psychiatric or neurodegenerative diseases having a negative regulatory effect on group II mGlu receptor. Specific examples of these mental disorders and neurodegenerative disorders include depressive disorder / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression, etc.) , Anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease , Cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain, sleep disorders and the like.

本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患または神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物およびそれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とそれらの治療剤の合剤としてもよい。それらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とそれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。   The compounds of the present invention may be used to treat one or more of the psychiatric or neurodegenerative diseases described herein, such as depressive and depressive disorders, bipolar and related disorders, anxiety disorders, post-traumatic stress disorders. Selected from therapeutic agents for obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or sleep disorders It may be used in combination with at least one or more drugs. The timing of administration of the compound of the present invention and their therapeutic agents is not limited, and they may be administered to a subject at the same time or at an interval. Further, a combination of the compound of the present invention and their therapeutic agents may be used. The dose of these therapeutic agents can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention to the therapeutic agent can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like.

本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。   When a compound of the present invention is used as an active ingredient in a medicament, it is not intended for use only in humans, but may also be used in other non-human animals (cats, dogs, cows, chickens, fish, etc.). It is possible.

本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。 Method for Producing the Compound of the Present Invention Hereinafter, the method for producing the compound of the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

製造法
本発明の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記製造法１から９によって製造することができる。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。 Production Method The compound of the present invention can be produced by, for example, but not limited to, the following Production Methods 1 to 9. These production methods can be appropriately improved based on the knowledge of those skilled in organic synthetic chemistry. In the following production methods, as the compound used as a raw material, a salt thereof may be used as long as the reaction is not hindered.

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入および除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。アミノの保護基としては、これらに限定されないが、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、ヒドロキシの保護基としては、これらに限定されないが、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。   In the following production methods, even if the use of a protecting group is not explicitly specified, if any functional group other than the reaction site changes under the reaction conditions, or is unsuitable for performing post-reaction treatment In such a case, the target compound can be obtained by protecting the site other than the reaction site as necessary and then deprotecting after completion of the reaction or after performing a series of reactions. Examples of the protecting group used in these processes include literatures (TW Greene and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Nw. (1999)) can be used. The introduction and removal of the protecting group can be performed by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, the method described in the above-mentioned literature) or a method analogous thereto. Examples of the amino-protecting group include, but are not limited to, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like. Examples of the hydroxy-protecting group include, but are not limited to, trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like.

下記製造法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。   The starting materials and intermediates in the following production methods can be purchased as commercial products, or can be obtained by synthesizing according to known methods from methods described in known documents or known compounds. These starting materials and intermediates may be salts thereof as long as they do not hinder the reaction.

下記製造法における中間体および目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。   Intermediates and target compounds in the following production methods can be converted into other compounds included in the present invention by appropriately converting their functional groups. The conversion of the functional group at that time is carried out by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, RC Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). Described methods) or a method analogous thereto.

下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等（以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある）と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。   The inert solvent in the following production method refers to a solvent that does not react with the raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands, and the like used in the reaction (hereinafter, also referred to as “raw materials used in the reaction”). means. In addition, even when the solvent used in each step reacts with the raw materials used in the reaction, the solvent can be used as an inert solvent as long as the target reaction proceeds and the target compound is obtained.

製造法１
化合物（７）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、項１と同義であり、Ｒ^２０およびＲ^１００は、各々独立して、Ｃ_１−４アルキルまたはベンジルを表し、Ａ^１００は、項１と同義の環Ａまたはアミノの保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）を表し、ＬＧ^１は、脱離基（ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニルオキシ等（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等））を表す。） Manufacturing method 1
Compound (7) can be produced, for example, by the following method.

(Wherein, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meaning as in item 1, R ²⁰ and R ¹⁰⁰ each independently represent C _1-4 alkyl or benzyl, and A ¹⁰⁰ is Represents a ring A or amino protecting group (tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.) as defined in item 1, and LG ¹ represents a leaving group (iodine, bromine, chlorine, substituted sulfonyloxy, etc. (for example, methanesulfonyloxy) , Trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.)).

化合物（２）および（３）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
化合物（４）は、公知の方法で製造されたものまたは下記工程１で製造されたものを用いることができる。
化合物（５）は、公知の方法で製造されたものまたは下記工程１および工程２で製造されたものを用いることができる。 As the compounds (2) and (3), commercially available compounds or compounds produced by a known method can be used.
As the compound (4), a compound produced by a known method or a compound produced in the following step 1 can be used.
As the compound (5), a compound produced by a known method or a compound produced in the following steps 1 and 2 can be used.

化合物（６）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。例えば、Ｒ^３がハロゲンである化合物（６）は、市販されているまたは公知の方法で製造されたＲ^３が水素原子である化合物（６）に対して、公知の方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）により製造されたものを用いることができる。 As the compound (6), a commercially available compound or a compound produced by a known method can be used. For example, compounds wherein R ³ is halogen (6), the compound R ³ produced in or known methods and are commercially available hydrogen atoms with respect to (6), a known method (for example, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., a method described in New York (1999) and the like can be used.

工程１：化合物（４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２）と化合物（３）を反応させることにより、製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な添加剤、適当な塩基もしくは酸または適当な相関移動触媒の存在下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から５０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から１０日間であり、好ましくは１時間から３日間である。   Step 1: Compound (4) can be produced by reacting compound (2) with compound (3) according to a conventional method in a suitable inert solvent. This step can be performed in the presence of a suitable additive, a suitable base or acid, or a suitable phase transfer catalyst, if necessary. The reaction temperature in this step is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C. to 50 ° C. The reaction time of this step is generally 1 minute to 10 days, preferably 1 hour to 3 days.

本工程で用いられる添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、臭化リチウム、トリクロロビスマス、トリクロロトリアジン、モンモリトナイト、スカンジウムトリフラート等のルイス酸等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the additives used in this step include, but are not limited to, Lewis acids such as lithium bromide, trichlorobismuth, trichlorotriazine, montmorillonite, and scandium triflate.
Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, an organic base such as triethylamine and pyridine; and an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
Specific examples of the acid used in this step include, but are not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, and the like. Solvents such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone And a mixed solvent thereof.

工程２：化合物（５）は、常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）に従い、化合物（４）より製造することができる。   Step 2: Compound (5) is prepared by a conventional method (for example, a method described in RC Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). )) And can be produced from compound (4).

工程３：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（４）と化合物（６）を適当な添加物存在下、反応させることにより製造することができる。本工程をより具体的に説明すると、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾ化合物の存在下、光延条件下で反応させることができる。また、本工程は、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて反応させることもできる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは２０℃から１１０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは３０分間から２日間である。   Step 3: Compound (7) can be produced by reacting compound (4) with compound (6) in a suitable inert solvent according to a conventional method in the presence of a suitable additive. This step will be more specifically described, but is not limited thereto. For example, phosphine compounds such as triphenylphosphine and tributylphosphine and diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1′-azobis (N, N- The reaction can be performed in the presence of an azo compound such as dimethylformamide under Mitsunobu conditions. In this step, the reaction can also be carried out using a cyanomethylenephosphorane reagent. The reaction temperature in this step is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 20 ° C. to 110 ° C. The reaction time of this step is generally 1 minute to 5 days, preferably 30 minutes to 2 days.

本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。   Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, , 4-dioxane and the like; and mixed solvents thereof.

工程４：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で化合物（５）と化合物（６）を適当な塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは２０℃から１１０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間である。好ましくは、１分間から２日間までの範囲である。   Step 4: Compound (7) can also be produced by reacting compound (5) with compound (6) in a suitable inert solvent in the presence of a suitable base. This step may be performed in the presence of a suitable phase transfer catalyst as needed. The reaction temperature in this step is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 20 ° C. to 110 ° C. The reaction time of this step is usually 1 minute to 5 days. Preferably, the range is from 1 minute to 2 days.

本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程に用いられる相間移動触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
本工程に用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and hydrogen hydrogen carbonate. Inorganic bases such as sodium, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; Metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide are exemplified.
Specific examples of the phase transfer catalyst used in this step include, but are not limited to, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and the like.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, and the like. Solvents such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone Solvents; and mixed solvents thereof.

製造法２
化合物（４−１）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７および環Ａは、項１と同義であり、Ｘ^１００は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す。） Manufacturing method 2
Compound (4-1) can be produced, for example, by the following method.

(In the formula, R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and ring A have the same meaning as in item 1, and X ¹⁰⁰ represents iodine, bromine, chlorine or trifluoromethanesulfonyloxy.)

化合物（８）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。   As the compound (8), a commercially available compound or a compound produced by a known method can be used.

工程５：化合物（４−１）は、適当な不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒および適当な塩基存在下、化合物（８）と化合物（９）を反応させることによっても製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下でおこなうことができる。本工程で用いる遷移金属触媒の使用量は、通常０．００１から１０当量であり、好ましくは０．０１から０．５当量である。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。   Step 5: Compound (4-1) can also be produced by reacting compound (8) with compound (9) in a suitable inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable base. . This step can be performed in the presence of an appropriate ligand, if necessary. The amount of the transition metal catalyst used in this step is usually 0.001 to 10 equivalents, and preferably 0.01 to 0.5 equivalents. The reaction temperature in this step is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C. to 140 ° C. The reaction time of this step is generally 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.

本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、銅等が挙げられる。   Specific examples of the transition metal catalyst used in this step include, but are not limited to, copper (I) iodide, copper (II) oxide, and copper.

本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、プロリン等が挙げられる。 Specific examples of the ligand used in this step include, but are not limited to, proline and the like.

本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれら溶媒と水の混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and hydrogen hydrogen carbonate. Inorganic bases such as sodium, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; Metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide are exemplified.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, aprotic polar solvents such as acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and dimethylsulfoxide. And mixed solvents of these solvents and water.

製造法３
化合物（１０）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、項１と同義であり、Ｒ^２０、Ｘ^１００およびＲ^１００は、上記と同義であり、ＰＧは、アミノの保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）である。 Manufacturing method 3
Compound (10) can be produced, for example, by the method shown below.

(Wherein, ring A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are as defined in item 1, and R ²⁰ , X ¹⁰⁰ and R ¹⁰⁰ are as defined above. Yes, PG is an amino protecting group (eg, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.).

工程６：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、上記製造法１で得られる化合物（７−１）のアミノの保護基を当業者に公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）を用いて除去した後、適当な塩基または酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１００℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。   Step 6: Compound (9) can be prepared by a method known to those skilled in the art by applying an amino-protecting group of compound (7-1) obtained in the above-mentioned Production Method 1 to a compound (9) according to a conventional method in a suitable inert solvent. W. Greene and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc. Thereafter, the compound can be produced by a cyclization reaction in the presence of a suitable base or acid. The reaction temperature in this step is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time of this step is generally 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.

本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、水；アセトン；酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide; potassium Metal alkoxides such as tert-butoxide and the like can be mentioned.
Specific examples of the acid used in this step include, but are not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, water; acetone; ester solvents such as ethyl acetate and isobutyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; benzene; Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; acetonitrile, N, N-dimethyl Aprotic polar solvents such as formamide and N-methyl-2-pyrrolidone; and mixed solvents thereof.

工程７：化合物（１０）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）と化合物（８）を適当な遷移金属触媒および適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下でおこなうことができる。本工程の反応温度は、通常室温から２００℃であり、好ましくは５０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。   Step 7: Compound (10) is produced by subjecting compound (9) and compound (8) to a coupling reaction in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable base according to a conventional method in a suitable inert solvent. can do. This step can be performed in the presence of an appropriate ligand, if necessary. The reaction temperature in this step is usually from room temperature to 200 ° C, preferably from 50 ° C to 140 ° C. The reaction time of this step is generally 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.

本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the transition metal catalyst used in this step include, but are not limited to, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and bis (tri-tert-butylphosphine) palladium. (0), copper (I) iodide, copper (II) oxide and the like.
Specific examples of the ligand used in this step include, but are not limited to, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, N, N'-dimethylethylenediamine and the like.
Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide; and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethieethane and the like. Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and mixed solvents thereof.

工程８：上記工程６に準じた方法により、上記製造法１で得られる化合物（７−２）から化合物（１０）を製造することができる。本工程では、常法に従い、エステルをカルボン酸に加水分解した後、常法に従い、アミド結合を形成させることで化合物（１０）を製造することもできる（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）。   Step 8: A compound (10) can be produced from the compound (7-2) obtained in the above Production Method 1 by a method according to the above Step 6. In this step, the compound (10) can also be produced by hydrolyzing the ester to a carboxylic acid according to a conventional method, and then forming an amide bond according to a conventional method (for example, RC Larock, "Comprehensive"). Organic Transformations ", 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999), etc.).

製造法４
化合物（１２）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、項１と同義であり、Ｒ^２０、Ａ^１００およびＬＧ^１は、上記と同義であり、Ｘ^１０１は、臭素、ヨウ素または塩素を表す。） Manufacturing method 4
Compound (12) can be produced, for example, by the method shown below.

(Wherein, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meanings as in item 1, R ²⁰ , A ¹⁰⁰ and LG ¹ have the same meanings as described above, and X ¹⁰¹ represents bromine, iodine or chlorine. Represents.)

化合物（１１）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。   As the compound (11), a commercially available compound or a compound produced by a known method can be used.

工程９：化合物（１２）は、上記工程３に準じた方法により、化合物（４）と化合物（１１）を反応させることにより製造することができる。   Step 9: Compound (12) can be produced by reacting compound (4) with compound (11) by a method according to the above-mentioned step 3.

工程１０：化合物（１２）は、上記工程４に準じた方法により、化合物（５）と化合物（１１）を反応させることにより製造することができる。   Step 10: Compound (12) can be produced by reacting compound (5) with compound (11) by a method according to step 4 above.

製造法５
化合物（１４）は、例えば、下記に示す方法によっても製造することができる。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、項１と同義であり、Ｒ^２０、Ｘ^１００、Ｘ^１０１およびＰＧは、上記と同義である。） Manufacturing method 5
Compound (14) can also be produced, for example, by the method shown below.

(Wherein, ring A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ have the same meaning as in item 1, and R ²⁰ , X ¹⁰⁰ , X ¹⁰¹ and PG are as defined above. Synonymous.)

工程１１：化合物（１３）は、上記工程６に準じた方法により、上記製造法４で得られる化合物（１２−１）より製造することができる。   Step 11: Compound (13) can be produced from compound (12-1) obtained in the above-mentioned Production Method 4 by a method according to the above-mentioned Step 6.

工程１２：化合物（１４）は、上記工程７に準じた方法により、化合物（１３）と化合物（８）を反応させることにより製造することができる。   Step 12: Compound (14) can be produced by reacting compound (13) with compound (8) by a method according to step 7 above.

工程１３：化合物（１４）は、上記工程８に準じた方法により、上記製造法４で得られる化合物（１２−２）より製造することができる。   Step 13: Compound (14) can be produced from compound (12-2) obtained in the above-mentioned Production Method 4 by a method according to the above-mentioned Step 8.

製造法６
化合物（１５）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、項１と同義であり、Ｘ^１０１およびＲ^１００は、上記と同義である。） Manufacturing method 6
Compound (15) can be produced, for example, by the following method.

(In the formula, rings A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ have the same meanings as in item 1, and X ¹⁰¹ and R ¹⁰⁰ have the same meanings as above.)

工程１４：化合物（１０）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）を常圧または高圧の一酸化炭素雰囲気下、適当なパラジウム触媒、適当な塩基および適当なアルコール存在下、アルコキシカルボニル化させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、通常1分間から１０日間である。   Step 14: Compound (10) is prepared by subjecting compound (14) to a suitable inert solvent in a conventional manner under a normal or high pressure carbon monoxide atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and a suitable alcohol. , By alkoxycarbonylation. This step can be performed in the presence of an appropriate ligand, if necessary. The reaction temperature in this step is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used. The reaction time of this step is usually 1 minute to 10 days.

本工程で用いられるパラジウム触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられるアルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類；ベンジルアルコール、４−ニトロベンジルアルコール等のベンジルアルコール類等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the palladium catalyst used in this step include, but are not limited to, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and dichlorobis (acetonitrile) palladium (II). ), Palladium (II) chloride, palladium (II) acetate and the like.
Specific examples of the ligand used in this step include, but are not limited to, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl. Biphenyl and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene.
Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, an organic base such as triethylamine; a metal alkoxide such as sodium tert-butoxide; and an inorganic base such as tripotassium phosphate and potassium carbonate. .
Specific examples of the alcohol used in this step include lower alcohols such as methanol, ethanol, and tert-butanol; and benzyl alcohols such as benzyl alcohol and 4-nitrobenzyl alcohol.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethieethane, and the like. Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; and mixed solvents thereof.

なお、本工程において、適当なアルコールの代わりに水を添加することで、化合物（１４）から化合物（１５）を直接製造することもできる。   In this step, compound (15) can be directly produced from compound (14) by adding water instead of an appropriate alcohol.

工程１５：化合物（１５）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１０）を適当な酸または塩基および水の存在下、加水分解反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは２０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。   Step 15: Compound (15) can be produced by subjecting compound (10) to a hydrolysis reaction in a suitable inert solvent according to a conventional method in the presence of a suitable acid or base and water. The reaction temperature in this step is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 20 ° C. to 140 ° C. The reaction time of this step is generally 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.

本工程で用いられる酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the acid used in this step include, but are not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, and the like.
Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, and the like.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, alcohol solvents such as methanol and ethanol; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4- Ether solvents such as dioxane and 1,2-dimethocyane; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; and mixed solvents thereof. .

製造法７
本発明の化合物（１７）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^Ａは、項１と同義である。） Manufacturing method 7
Compound (17) of the present invention can be produced, for example, by the following method.

(Wherein, ring A, ring B, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ^10, and R ^A are the same as in item 1. .)

化合物（１６）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。   As the compound (16), a commercially available compound or a compound produced by a known method can be used.

工程１６：化合物（１７）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と化合物（１６）を適当な塩基存在下、適当な縮合剤を用いて縮合させることによって製造することができる。または、化合物（１７）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と塩化チオニルまたは塩化オキサリル等の試薬と反応させ、酸クロライドに変換した後、適当な塩基存在下、化合物（１６）と反応させることによっても製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
ここで得られた化合物（１７）のＲ^３およびＲ^４が水素原子である場合、常法に従い、化合物（１７）のＲ^３もしくはＲ^４のどちらか一方、または両方をハロゲンに置換することができる。また、得られたハロゲン体から常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）に従い、さらに他の置換基へと変換することもできる。 Step 16: Compound (17) is produced by condensing compound (15) and compound (16) using a suitable condensing agent in the presence of a suitable base in a suitable inert solvent according to a conventional method. Can be. Alternatively, compound (17) is reacted with a reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a suitable inert solvent according to a conventional method to convert the compound into acid chloride. It can also be produced by reacting with (16). The reaction temperature in this step is usually from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C. to 140 ° C. The reaction time of this step is generally 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
If R ³ and R ⁴ The obtained compound (17) is a hydrogen atom, according to a conventional method, it is replaced either one of R ³ or R ^4, or both the halogen compound (17) it can. From the obtained halogen compound, a conventional method (for example, a method described in RC Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)). Can further be converted to another substituent.

本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる縮合剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、O−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、O−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, an organic base such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine; and an inorganic base such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate.
Specific examples of the condensing agent used in this step include, but are not limited to, O- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyl Uronium hexafluorophosphate (HATU), O- (1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 1-ethyl-3 -(3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (WSCI · HCl) and the like.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, and the like. Solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; and mixed solvents thereof. Is mentioned.

製造法８
本発明の化合物（１９）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^Ａは、項１と同義であり、Ｘ^１０１は、上記と同義である。） Manufacturing method 8
Compound (19) of the present invention can be produced, for example, by the following method.

(Wherein, ring A, ring B, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ^A have the same meanings as in item 1) , X ¹⁰¹ are as defined above.)

化合物（１８）は、、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。   As the compound (18), a commercially available compound or a compound produced by a known method can be used.

工程１７：化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）と化合物（１８）を適当な遷移金属触媒および適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは４０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは３０分間から２日間である。
ここで得られた化合物（１９）のＲ^３およびＲ^４が水素原子である場合、常法に従い、化合物（１９）のＲ^３もしくはＲ^４のどちらか一方、または両方をハロゲンに置換することができる。また、得られたハロゲン体から常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている方法等）に従い、さらに他の置換基へと変換することもできる。 Step 17: Compound (19) is produced by subjecting compound (14) and compound (18) to a coupling reaction in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable base in a conventional manner in a suitable inert solvent. can do. This step can be performed in the presence of an appropriate ligand, if necessary. The reaction temperature in this step is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used, and preferably from 40 ° C to 140 ° C. The reaction time of this step is generally 1 minute to 5 days, preferably 30 minutes to 2 days.
If R ³ and R ⁴ The obtained compound (19) is a hydrogen atom, according to a conventional method, it is replaced either one of R ³ or R ^4, or both the halogen compound (19) it can. From the obtained halogen compound, a conventional method (for example, a method described in RC Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)). Can further be converted to another substituent.

本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル―２―ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。 Specific examples of the transition metal catalyst used in this step include, but are not limited to, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and bis (tri-tert-butylphosphine) palladium. (0), copper (I) iodide, copper (II) oxide and the like.
Specific examples of the ligand used in this step include, but are not limited to, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, N, N'-dimethylethylenediamine and the like.
Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide; and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethieethane and the like. Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; and mixed solvents thereof.

製造法９
本発明の化合物（１７）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^Ａは、項１と同義であり、Ｒ^１００およびＸ^１００は、上記と同義である。） Manufacturing method 9
Compound (17) of the present invention can be produced, for example, by the following method.

(Wherein, ring A, ring B, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ^A have the same meanings as in item 1) , R ¹⁰⁰ and X ¹⁰⁰ are as defined above.)

工程１８：化合物（２０）は、上記工程１５に準じた方法により、化合物（９）から製造することができる。   Step 18: Compound (20) can be produced from compound (9) by a method according to the above-mentioned step 15.

工程１９：化合物（２１）は、上記工程１６に準じた方法により、化合物（２０）と化合物（１６）を反応させることにより製造することができる。   Step 19: Compound (21) can be produced by reacting compound (20) with compound (16) by a method according to step 16 above.

工程２０：化合物（１７）は、上記工程７に準じた方法により、化合物（２１）と化合物（８）を反応させることにより製造することができる。   Step 20: Compound (17) can be produced by reacting compound (21) with compound (8) by a method according to the above step 7.

上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等）に付することにより単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。   Intermediates and target compounds in the above-mentioned production method are simply subjected to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry (eg, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc.). It can be purified. In addition, each intermediate can be subjected to the next reaction without purification.

光学活性な出発原料や中間体を用いること、または中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明の化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、これらに限定されないが、例えば、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法等の分離方法等が挙げられる。本発明の化合物のジアステレオマーは、これらに限定されないが、例えば、カラムクロマトグラフィーや分別結晶化法等の分離方法等によって、製造することができる。   An optically active form of the compound of the present invention can be produced by using an optically active starting material or intermediate, or by optically resolving the racemate of the intermediate or the final product. The method of optical resolution is not limited to these, and examples thereof include a separation method using an optically active column, a separation method such as a fractional crystallization method, and the like. The diastereomer of the compound of the present invention can be produced by, but not limited to, separation methods such as column chromatography and fractional crystallization.

式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。   Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the formula (1) are not limited thereto. For example, in a solvent such as water, methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, and acetone, the compound represented by the formula ( It can be produced by mixing the compound represented by 1) with a pharmaceutically acceptable acid or base.

以下に本発明を参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference examples, examples, and test examples, but the present invention is not limited to these examples.

化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。また、核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。 Compound identification proton nuclear magnetic resonance spectra ⁽¹ H-NMR), was performed using LC-MS and the like. In the nuclear magnetic resonance spectrum, tetramethylsilane was used as an internal standard.

参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。また、ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。   For column chromatography and amino chromatography in Reference Examples and Examples, silica gel columns and amino columns manufactured by Yamazen Corporation were used. Further, when purified using TLC, Silica gel 60F254 (Merck) was used for TLC (silica gel plate), and TLC plate NH (FujiSilisia) was used for TLC (NH silica gel plate).

参考例および実施例に記載している各種データは、以下の機器で取得した。
ＮＭＲスペクトル：［^１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
光学純度測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＴ ＨＰＬＣシステム Various data described in Reference Examples and Examples were acquired by the following devices.
NMR ^{Spectrum: [1 H-NMR] 400MHz} : JEOL JNM-AL series AL400
LC-MS spectrum: Waters ACQUITY ™ UltraPerformance LC
Optical purity measurement: Shimadzu LC-20AT HPLC system

参考例および実施例に記載の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）を用いて命名しており、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。   The compound names described in Reference Examples and Examples are named using ACD / Name (ACD / Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.), and do not always follow IUPAC nomenclature.

参考例および実施例に記載のＬＣ−ＭＳデータは、以下に示す条件で測定した。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。   LC-MS data described in Reference Examples and Examples were measured under the following conditions. The observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is indicated by [M + H] +, and the retention time is indicated by Rt (minutes).

測定条件Ａ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０から５／９５（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
参考例および実施例に記載のＬＣ−ＭＳデータは、測定条件の記載がなければ、測定条件Ａで測定したものを示す。 Measurement condition A
Column: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 30 mm column
Solvent: Solution A: 0.05% HCOOH / H ₂ O, Solution B: CH ₃ CN
Gradient conditions:
0.0-1.3 min; A / B = 90/10 to 5/95 (linear gradient)
1.3-1.5 minutes; A / B = 90/10
Flow rate: 0.80 mL / min
UV: 220 nm, 254 nm
Column temperature: 40 ° C
The LC-MS data described in Reference Examples and Examples indicate those measured under the measurement condition A unless otherwise described.

測定条件Ｂ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９８／２から４／９６
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝４／９６から９８／２
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃ Measurement condition B
Column: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 30 mm column
Solvent: Solution A: 0.06% HCOOH / H ₂ O, Solution B: 0.06% HCOOH / CH ₃ CN
Gradient conditions:
0.0-1.3 min; A / B = 98/2 to 4/96
1.3-1.5 min; A / B = 4/96 to 98/2
Flow rate: 0.80 mL / min
UV: 220 nm, 254 nm
Column temperature: 40 ° C

参考例および実施例に記載の光学純度は、以下に示す条件で測定した。また、鏡像体過剰率を示す記号としては、ｅｅを用いる。   The optical purities described in Reference Examples and Examples were measured under the following conditions. In addition, ee is used as a symbol indicating the enantiomeric excess.

測定条件Ｃ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ ５μｍ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：エタノール／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）
移動相条件：Ａ／Ｂ＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃ Measurement condition C
Column: CHIRALPAK AS-H 5 μm 4.6 mmφ × 250 mm
Solvent: Liquid A: n-hexane, Liquid B: ethanol / methanol (v / v = 1/1)
Mobile phase conditions: A / B = 80/20
Flow rate: 1.0 mL / min
UV: 220 nm
Column temperature: 40 ° C

測定条件Ｄ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃ Measurement condition D
Column: CHIRALCEL OD-H 5 μm 4.6 mmφ × 250 mm
Solvent: Solution A: n-hexane, Solution B: 2-propanol Mobile phase conditions: A / B = 70/30
Flow rate: 1.0 mL / min
UV: 220 nm
Column temperature: 40 ° C

測定条件Ｅ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ５μｍ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：０．１% ＴＦＡ／ ｎ−ヘキサン、Ｂ液：０．１% ＴＦＡ／ エタノール／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）
移動相条件：Ａ／Ｂ＝５５／４５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃ Measurement condition E
Column: CHIRALPAK IB 5 μm 4.6 mmφ × 250 mm
Solvent: Solution A: 0.1% TFA / n-hexane, Solution B: 0.1% TFA / ethanol / methanol (v / v = 1/1)
Mobile phase conditions: A / B = 55/45
Flow rate: 1.0 mL / min
UV: 220 nm
Column temperature: 40 ° C

測定条件Ｆ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：エタノール／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）
移動相条件：Ａ／Ｂ＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃ Measurement condition F
Column: CHIRALCEL OD-H 5 μm 4.6 mmφ × 250 mm
Solvent: Liquid A: n-hexane, Liquid B: ethanol / methanol (v / v = 1/1)
Mobile phase conditions: A / B = 80/20
Flow rate: 1.0 mL / min
UV: 220 nm
Column temperature: 40 ° C

参考例、実施例および試験例において、記載の簡略化のために、上記で示した略語および下記に示す略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−Ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重線の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
ＴＲ：テトラサイクリンリプレッサー
ＨＥＫ：ヒト胎児由来腎臓
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＨＥＰＥＳ：４−（２-ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＥＣ８０：８０％効果濃度
ＲＬＵ：相対発光強度単位
ＩＣ５０：５０％阻害濃度 In Reference Examples, Examples and Test Examples, the abbreviations shown above and the abbreviations shown below may be used for simplification of description.
CDCl ₃ : deuterated chloroform CD ₃ OD: deuterated methanol DMSO-D ₆ : deuterated dimethyl sulfoxide TFA: trifluoroacetic acid s: singlet d: doublet t: triplet q: quadruple m: multiplet br: broad dd : Double line of double line J: Coupling constant
Hz: Hertz
min: minute M: molar concentration (mol / L)
TR: Tetracycline repressor HEK: Human fetal kidney FBS: Fetal bovine serum
DMEM: Dulbecco's modified Eagle's medium BSA: bovine serum albumin HEPES: 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid EC80: 80% effective concentration RLU: relative luminescence intensity unit IC50: 50% inhibitory concentration

参考例１−１：（２Ｒ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−オール

Reference Example 1-1: (2R) -1-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} propan-2-ol

合成法−１：Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（３．６５ｇ）および４−アミノベンゾトリフルオリド（７．７８ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した後、臭素化リチウム（１．６４ｇ）およびＲ−（＋）−プロピレンオキシド（１．６６ｇ）を加えて室温で９日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０．５ｇ）を得た。 Synthesis method-1: A solution of R-(+)-propylene oxide (3.65 g) and 4-aminobenzotrifluoride (7.78 mL) in ethanol (10 mL) was stirred at room temperature for 4 hours, and then lithium bromide (1 .64 g) and R-(+)-propylene oxide (1.66 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (10.5 g).

合成法―２：ヨウ化銅のジメチルスルフォキシド/水（２：１）混合溶液（１９ｍL）に炭酸セシウム（６．５ｇ）、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（８．０ｍL）および１−ヨード−４−（トリフルオロメタン）ベンゼン（１．５ｍL）を加えて、９０℃まで昇温し、７．５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６．７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２２０［M+H］+ Ｒｔ：０．８７７ｍｉｎ． Synthesis method-2: Cesium carbonate (6.5 g) and (R) -1-aminopropan-2-ol (8.0 mL) were added to a mixed solution (19 mL) of copper iodide in dimethyl sulfoxide / water (2: 1). ) And 1-iodo-4- (trifluoromethane) benzene (1.5 mL), and the mixture was heated to 90 ° C and stirred for 7.5 hours. Water (20 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (6.7 g).
LC-MS, m / z; 220 [M + H] + Rt: 0.877 min.

参考例１−２：メチル ３−ブロモ−１−［（２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１H―ピローロ−２−カルボキシレート

参考例１−１の化合物（１１．８ｇ）、メチル ３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０．０ｇ）、ｎ−トリブチルホスフィン（１４．９ｇ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液に氷冷下にて１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１２．７ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、３日間撹拌した後、ｎ−トリブチルホスフィン（９．９１ｇ）と１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（８．４４ｇ）を氷冷下追加し、室温でさらに６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１７．７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４０５［M+H］+ Ｒｔ：１．１５２ｍｉｎ． Reference Example 1-2: Methyl 3-bromo-1-[(2S) -1-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} propan-2-yl] -1H-pyrrolo-2-carboxylate

A solution of the compound of Reference Example 1-1 (11.8 g), methyl 3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate (10.0 g), and n-tributylphosphine (14.9 g) in a toluene (160 mL) solution was ice-cooled. Below, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (12.7 g) was added. After the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 3 days, n-tributylphosphine (9.91 g) and 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (8.44 g) were added under ice cooling. And further stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (17.7 g).
LC-MS, m / z; 405 [M + H] + Rt: 1.152 min.

参考例１：（４Ｓ）−８−ブロモ−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル]−３，４−ジヒドロピローロ［１、２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）-オン

参考例１−２の化合物（１２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１５．０ｇ）を加え、９０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水（２００ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（９．４４ｇ）を得た。
ＮＭＲ；¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.51-4.41 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 1.58 (3H, d, J = 6.1 Hz). Reference Example 1: (4S) -8-bromo-4-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H)- on

Cesium carbonate (15.0 g) was added to a solution of the compound of Reference Example 1-2 (12.4 g) in N, N-dimethylformamide (100 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, water (200 mL) was added, and the resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (9.44 g).
NMR; ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.51-4.41 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 1.58 (3H, d, J = 6.1 Hz).

参考例２：（４Ｓ）−８−ブロモ−６−フルオロ−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル]−３，４−ジヒドロピローロ［１，２−ａ]ピラジン−１（２Ｈ）−オン

参考例１の化合物（５６０ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にＮ−フルオロ−Ｎ’−(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)（６３８ｍｇ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３９１［M+H］+ Ｒｔ：１．００４ｍｉｎ． Reference Example 2: (4S) -8-bromo-6-fluoro-4-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -ON

To a solution of the compound of Reference Example 1 (560 mg) in acetonitrile (15 mL) was added N-fluoro-N ′-(chloromethyl) triethylenediaminebis (tetrafluoroborate) (638 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (125 mg).
LC-MS, m / z; 391 [M + H] + Rt: 1.004 min.

参考例３−１：ジメチル １−［（２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート

参考例１−１の化合物（２０．１２ｇ）、ジメチル１Ｈ‐ピロール-２，３‐ジカルボキシレート（１１．２１ｇ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１５．８１ｇ）のトルエン (６０ｍＬ)溶液にｎ−トリブチルホスフィン（１８．５７ｇ）を室温で４０分間かけ滴下した。反応混合物を４５℃で１．５時間撹拌後、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．２７ｇ）を加え、ｎ−トリブチルホスフィン（６．１９ｇ）を滴下し、４５℃で１時間撹拌した。さらに、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．２７ｇ）を加え、ｎ−トリブチルホスフィン（６．１９ｇ）を滴下し、６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物の粗生成物（６４．９９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３８５［M+H］+ Ｒｔ：１．０８７ｍｉｎ． Reference Example 3-1: Dimethyl 1-[(2S) -1-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} propan-2-yl] -1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate

Compound of Reference Example 1-1 (20.12 g), dimethyl 1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate (11.21 g), 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (15.81 g) N-Tributylphosphine (18.57 g) was added dropwise to a toluene (60 mL) solution over 40 minutes at room temperature. After stirring the reaction mixture at 45 ° C. for 1.5 hours, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (5.27 g) was added, and n-tributylphosphine (6.19 g) was added dropwise. For 1 hour. Further, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (5.27 g) was added, n-tributylphosphine (6.19 g) was added dropwise, and the mixture was stirred for 6 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution (300 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was washed twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (300 mL), twice with saturated brine (300 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a crude product of the title compound (64.99 g). Obtained.
LC-MS, m / z; 385 [M + H] + Rt: 1.087 min.

参考例３−２：ジメチル １−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−(２−ヒドロキシプロピル)カルバメート（１６．３９ｇ）、ジメチル１Ｈ‐ピロール-２，３‐ジカルボキシレート（１１．４２ｇ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１６．１０ｇ）のテトラヒドロフラン(９０ｍＬ)溶液にｎ−トリブチルホスフィン（１８．９２ｇ）を室温で１時間かけ滴下した。反応混合物を４５℃で１．５時間撹拌後、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．３４ｇ）を加え、ｎ−トリブチルホスフィン（６．３１ｇ）を滴下し、４５℃で１時間撹拌した。さらに、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．３４ｇ）を加え、ｎ−トリブチルホスフィン（６．３１ｇ）を滴下し、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物の粗生成物（６０．８６ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４１［M+H］+ Ｒｔ：０．８９３ｍｉｎ． Reference Example 3-2: Dimethyl 1-{(2S) -1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propan-2-yl} -1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate

tert-butyl (R)-(2-hydroxypropyl) carbamate (16.39 g), dimethyl 1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate (11.42 g), 1,1′-azobis (N, N-dimethyl N-Tributylphosphine (18.92 g) was added dropwise to a solution of (formamide) (16.10 g) in tetrahydrofuran (90 mL) at room temperature for 1 hour. After stirring the reaction mixture at 45 ° C. for 1.5 hours, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (5.34 g) was added, and n-tributylphosphine (6.31 g) was added dropwise. For 1 hour. Further, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (5.34 g) was added, n-tributylphosphine (6.31 g) was added dropwise, and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound (60.86 g).
LC-MS, m / z; 341 [M + H] + Rt: 0.893 min.

参考例３−３：メチル （４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート

Reference Example 3-3: Methyl (4S) -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylate

合成法―１：参考例３−２の化合物の粗生成物（６０．８６ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸/酢酸エチル溶液（１５６ｍＬ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回洗浄後、水層を合わせ３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をアルカリ性とした。水層をクロロホルム/エタノール（４/１）で３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル/ヘキサン（１/３）を加え生じた固体をろ取しヘキサンで洗浄することにより表題化合物（７．４９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.48 (1H, br s), 6.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.28-4.24 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.67-3.64 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２０９［M+H］ Ｒｔ：０．５１０ｍｉｎ．
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：８．５分（Ｓ体）、１０．２分（Ｒ体）、測定条件Ｃ Synthesis method 1: A 4 mol / L hydrochloric acid / ethyl acetate solution (156 mL) was added to a solution of the crude product of the compound of Reference Example 3-2 (60.86 g) in ethyl acetate (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 mol / L hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed twice with 1 mol / L hydrochloric acid, the aqueous layers were combined, and a 3 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to make the liquid alkaline. The aqueous layer was extracted three times with chloroform / ethanol (4/1), and the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Diethyl ether / hexane (1/3) was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration and washed with hexane to give the title compound (7.49 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.48 (1H, br s), 6.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.28-4.24 (1H , m), 3.82 (3H, s), 3.67-3.64 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 209 [M + H] Rt: 0.510 min.
Enantiomeric excess:> 99% ee, retention time: 8.5 minutes (S-form), 10.2 minutes (R-form), measurement condition C

合成法−２：参考例３−２の化合物の粗生成物（３．６９ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（５４ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで粗生成物（３．１１ｇ）を得た。得られた粗生成物（２６９ｍｇ）と炭酸カリウム（４０３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を３時間加熱還流下撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物（１８４ｍｇ）を得た。 Synthesis method-2: A 4 mol / L hydrochloric acid / ethyl acetate solution (54 mL) was added to a solution of the crude product of the compound of Reference Example 3-2 (3.69 g) in ethyl acetate (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (3.11 g). A mixture of the obtained crude product (269 mg) and potassium carbonate (403 mg) in acetonitrile (10 mL) was stirred while heating under reflux for 3 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (184 mg).

参考例３−４：メチル （４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート

Reference Example 3-4: Methyl (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazine-8-carboxylate

合成法―１：参考例３−１の化合物の粗生成物（６４．９９ｇ）の酢酸（１２２ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え３０分間撹拌した。生じた固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（１１．７２ｇ）を得た。
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：８．４分（Ｒ体）、２３．８分（Ｓ体）、測定条件Ｄ Synthesis method-1: A solution of a crude product of the compound of Reference Example 3-1 (64.99 g) in acetic acid (122 mL) was stirred at 100 ° C for 2 hours. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, water was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (11.72 g).
Enantiomeric excess:> 99% ee, retention time: 8.4 minutes (R form), 23.8 minutes (S form), measurement condition D

合成法−２：参考例３−３の化合物（７．３５ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．６４ｇ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．９１ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．８０ｇ）を加えて撹拌した。その後、ヨウ化銅（２．０２ｇ）を加えて、３時間加熱還流下、撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え１０分間加熱還流下、撹拌した後にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、加熱還流下３０分間撹拌した。反応溶液を放冷後、固体をろ取し、ヘキサン/酢酸エチル（３/１）で洗浄し、減圧下乾燥することにより表題化合物（７．４４ｇ）を得た。 Synthesis method-2: To a solution of the compound of Reference Example 3-3 (7.35 g) in toluene (50 mL), potassium carbonate (14.64 g) and 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (11.91 g) And N, N'-dimethylethylenediamine (2.80 g) were added and stirred. Thereafter, copper iodide (2.02 g) was added, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (50 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred with heating under reflux for 10 minutes, then hexane (100 mL) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 30 minutes. After allowing the reaction solution to cool, the solid was collected by filtration, washed with hexane / ethyl acetate (3/1), and dried under reduced pressure to obtain the title compound (7.44 g).

合成法―３：参考例３−１の化合物の粗生成物（８．４４ｇ）と炭酸セシウム（１４．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７４ｍＬ）混合物を１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加え、生じた固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄することにより表題化合物（６．０５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.88-3.86 (4H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５３［M+H］+ Ｒｔ：０．９１８ｍｉｎ． Synthetic Method-3: A mixture of a crude product of the compound of Reference Example 3-1 (8.44 g) and cesium carbonate (14.31 g) in N, N-dimethylformamide (274 mL) was stirred at 130 ° C. for 1.5 hours. . After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, water was added, and the resulting solid was collected by filtration and washed with water and hexane to give the title compound (6.05 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.88-3.86 (4H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC-MS, m / z; 353 [M + H] + Rt: 0.918 min.

参考例３：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸

参考例３−４の化合物（４５．０ｇ）の１，４−ジオキサン（３８８ｍＬ）溶液に、濃塩酸（３８８ｍＬ）を加え、３０分加熱還流下、撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水（７７６ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することにより表題化合物（３７．８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 14.44 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３３９［M+H］+ Ｒｔ：０．９３０ｍｉｎ．
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：５．４分（Ｒ体）、６．１分（Ｓ体）、測定条件Ｅ Reference Example 3: (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8 -Carboxylic acid

Concentrated hydrochloric acid (388 mL) was added to a solution of the compound of Reference Example 3-4 (45.0 g) in 1,4-dioxane (388 mL), and the mixture was stirred with heating under reflux for 30 minutes. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, water (776 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (37.8 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 14.44 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8 , 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 339 [M + H] + Rt: 0.930 min.
Enantiomeric excess:> 99% ee, retention time: 5.4 minutes (R form), 6.1 minutes (S form), measurement condition E

参考例４−１：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸

参考例３−３の化合物（９．２８ｇ）に濃塩酸（７５ｍＬ）を加え、加熱還流下１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加え、析出した固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄することにより表題化合物（６．９９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 9.09 (1H, br s), 7.29 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.49-4.45 (1H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.39-3.36 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；１９５［M+H］+ Ｒｔ：０．４６３ｍｉｎ． Reference Example 4-1: (4S) -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylic acid

Concentrated hydrochloric acid (75 mL) was added to the compound of Reference Example 3-3 (9.28 g), and the mixture was stirred under heating and reflux for 1.5 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, water was added, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water and hexane to give the title compound (6.99 g).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ: 9.09 (1H, br s), 7.29 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.49-4.45 (1H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.39-3.36 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 195 [M + H] + Rt: 0.463 min.

参考例４：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

参考例４−１の化合物（６．３３ｇ）、ＨＡＴＵ（１６．８８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌した。反応溶液に３−アミノピリジン（３．８６ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（５．９９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 13.51 (1H, br s), 8.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, br s), 8.25 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.14-8.12 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.49-4.47 (1H, m), 3.68-3.65 (1H, m), 3.35-3.32 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７１［M+H］+ Ｒｔ：０．４６５ｍｉｎ． Reference Example 4: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide

A solution of the compound of Reference Example 4-1 (6.33 g), HATU (16.88 g) and N, N-diisopropylethylamine (11.03 g) in N, N-dimethylformamide (68 mL) was stirred at room temperature for 5 minutes. 3-Aminopyridine (3.86 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, the resulting solid was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (5.99 g).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ: 13.51 (1H, br s), 8.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, br s), 8.25 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.14-8.12 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.49 -4.47 (1H, m), 3.68-3.65 (1H, m), 3.35-3.32 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC-MS, m / z; 271 [M + H] + Rt: 0.465 min.

参考例５−１：ジメチル ５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート

１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート（１．４ｇ）のアセトニトリル（２６ｍL）溶液にＮ−フルオロ−Ｎ’−(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(ヘキサフルオロフォスフェート)（３．６ｇ）を加えた後、反応溶液を７０℃まで昇温して７時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２０２［M+H］+ Ｒｔ：０．５０６ｍｉｎ． Reference Example 5-1: Dimethyl 5-fluoro-1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate

To a solution of 1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate (1.4 g) in acetonitrile (26 mL) was added N-fluoro-N '-(chloromethyl) triethylenediaminebis (hexafluorophosphate) (3.6 g). After that, the reaction solution was heated to 70 ° C. and stirred for 7 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (240 mg).
LC-MS, m / z; 202 [M + H] + Rt: 0.506 min.

参考例５−２： ジメチル ５−フルオロ−１−［（２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート

参考例５−１の化合物（９３ｍｇ）から参考例３−１に記載の方法に準じ、表題化合物の粗生成物（４２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３［M+H］+ Ｒｔ：１．０９１ｍｉｎ． Reference Example 5-2: Dimethyl 5-fluoro-1-[(2S) -1-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} propan-2-yl] -1H-pyrrole-2,3-dicarboxy rate

A crude product of the title compound (42 mg) was obtained from the compound of Reference Example 5-1 (93 mg) according to the method described in Reference Example 3-1.
LC-MS, m / z; 403 [M + H] + Rt: 1.091 min.

参考例５−３：メチル （４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート

参考例５−２の化合物の粗生成物（４２ｍｇ）から参考例３−４の合成法−３に記載の方法に準じ、表題化合物（３．６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３７１［M+H］+ Ｒｔ：０．９０１ｍｉｎ． Reference Example 5-3: Methyl (4S) -6-fluoro-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] Pyrazine-8-carboxylate

The title compound (3.6 mg) was obtained from the crude product (42 mg) of the compound of Reference Example 5-2 according to the method described in Synthesis Method-3 of Reference Example 3-4.
LC-MS, m / z; 371 [M + H] + Rt: 0.901 min.

参考例５：（S）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸

参考例５−３の化合物（３．６ｍｇ）から参考例３に記載の方法に準じ、表題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５７［M+H］+ Ｒｔ：０．８９４ｍｉｎ． Reference Example 5: (S) -6-fluoro-4-methyl-1-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1,2,3,4-tetrahydrolopyrrolo [1,2- a] pyrazine-8-carboxylic acid

The title compound (3.0 mg) was obtained from the compound of Reference Example 5-3 (3.6 mg) according to the method described in Reference Example 3.
LC-MS, m / z; 357 [M + H] + Rt: 0.894 min.

参考例６−１：ジメチル １−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル (２−ヒドロキシプロピル)カルバメート（５．７４ｇ）、ジメチル１Ｈ‐ピロール-２，３‐ジカルボキシレート（５．０ｇ）を用いて、参考例３−２に記載の方法に準じ、表題化合物の粗生成物（２７．７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４１［M+H］+ Ｒｔ：０．８１４ｍｉｎ． Reference Example 6-1: Dimethyl 1- {1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propan-2-yl} -1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate

Using tert-butyl (2-hydroxypropyl) carbamate (5.74 g) and dimethyl 1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate (5.0 g) according to the method described in Reference Example 3-2, A crude product of the compound (27.7 g) was obtained.
LC-MS, m / z; 341 [M + H] + Rt: 0.814 min.

参考例６−２：メチル ４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート

参考例６−１の化合物の粗生成物（２７．７ｇ）から参考例３−３の合成法―１に記載の方法に準じ、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.10 (1H, br s), 4.37-4.27 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.44-3.36 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２０９［M+H］+ Ｒｔ：０．３８２ｍｉｎ． Reference Example 6-2: Methyl 4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylate

The title compound (2.7 g) was obtained from the crude product (27.7 g) of the compound of Reference Example 6-1 according to the method described in Synthesis Method-1 of Reference Example 3-3.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.10 (1H, br s), 4.37-4.27 (1H , m), 3.88 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.44-3.36 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 209 [M + H] + Rt: 0.382 min.

参考例６−３：メチル ４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート

参考例６−２の化合物（２．７ｇ）から参考例３−４の合成法−２に記載の方法に準じ、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 3.87 (3H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５３［M+H］+ Ｒｔ：０．８３８ｍｉｎ． Reference Example 6-3: Methyl 4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8- Carboxylate

The title compound (1.4 g) was obtained from the compound (2.7 g) of Reference Example 6-2 according to the method described in Synthesis Method-2 of Reference Example 3-4.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 3.87 ( 3H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 353 [M + H] + Rt: 0.838 min.

参考例６：４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸

参考例６−３の化合物（１．２７ｇ）から参考例３に記載の方法に準じ、表題化合物（１．１５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 14.46 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３３９［M+H］+ Ｒｔ：０．８４２ｍｉｎ． Reference Example 6: 4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylic acid

The title compound (1.15 g) was obtained from the compound of Reference Example 6-3 (1.27 g) according to the method described in Reference Example 3.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 14.46 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8 , 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 339 [M + H] + Rt: 0.842 min.

参考例７：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸

対応する参考例３−３の化合物（２．０８ｇ）と４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（２．７２ｇ）を用いて、参考例３−４の合成法−２、参考例３の順に記載の方法に準じ、表題化合物（１．８３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 14.82 (1H, br s), 7.80 (1H, dd, J = 6.7, 2.5 Hz), 7.57-7.49 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.73-4.71 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.96-3.93 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３２３［M+H］+ Ｒｔ：０．８９７ｍｉｎ． Reference Example 7: (4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8 -Carboxylic acid

Using the corresponding compound of Reference Example 3-3 (2.08 g) and 4-bromo-2-chloro-1-fluorobenzene (2.72 g), Synthesis Method-2 of Reference Example 3-4, Reference Example 3 The title compound (1.83 g) was obtained according to the method described in this order.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D ₆ ) δ: 14.82 (1H, br s), 7.80 (1H, dd, J = 6.7, 2.5 Hz), 7.57-7.49 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.73-4.71 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.96-3.93 (1H, m ), 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 323 [M + H] + Rt: 0.897 min.

実施例１：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド

参考例１の化合物（４００ｍｇ）、ニコチンアミド（３９３ｍｇ）、炭酸カリウム（４４４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にヨウ化銅（I）（６１．２ｍｇ）を加え、１１０℃にて１４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.55 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.20-8.16 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.62-4.53 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１５［M+H］+ Ｒｔ：０．８８３ｍｉｎ． Example 1: N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazin-8-yl @ pyridine-3-carboxamide

Copper (I) ( 61.2 mg) and stirred at 110 ° C. for 14 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (193 mg).
¹ H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.55 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.20-8.16 ( 1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.62-4.53 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 415 [M + H] + Rt: 0.883 min.

実施例２から７：
参考例１の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例１に記載の方法に準じ、下表に示す実施例２から７の化合物を合成した。

Examples 2 to 7:
The compounds of Examples 2 to 7 shown in the following table were synthesized according to the method described in Example 1 using the corresponding starting compounds for the compound of Reference Example 1.

以下に実施例２から７の化合物名を記載する。
実施例２：２−メチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド
実施例３：２，６−ジメチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド
実施例４：５−メチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５：５−フルオロ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６：３−シアノ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ベンズアミド
実施例７：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド The compound names of Examples 2 to 7 are described below.
Example 2: 2-methyl-N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-8-yl {pyridine-4-carboxamide Example 3: 2,6-dimethyl-N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl {pyridine-4-carboxamide Example 4: 5-methyl-N-{(4S) -4-methyl -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl} pyridine-3-carboxamide Example 5 : 5-fluoro-N-｛(4S) -4-methyl -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl} pyridine-3-carboxamide Example 6 : 3-cyano-N-｛(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a ] Pyrazin-8-yl} benzamide Example 7: N-{(4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrole B [1,2-a] pyrazin-8-yl} -3- (methylsulfonyl) benzamide

実施例８：Ｎ−｛（４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド

参考例２の化合物（１２５ｍｇ）から実施例１に記載の方法に準じ、表題化合物（２０．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.62 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.20-8.16 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.81-4.73 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.8, 3.1 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３３［M+H］+ Ｒｔ：０．９５５ｍｉｎ． Example 8: N-{(4S) -6-fluoro-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-8-yl} pyridine-3-carboxamide

The title compound (20.0 mg) was obtained from the compound of Reference Example 2 (125 mg) according to the method described in Example 1.
¹ H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.62 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.20-8.16 ( 1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.81-4.73 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.8, 3.1 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 433 [M + H] + Rt: 0.955 min.

実施例９：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

参考例３の化合物（３７．７ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２３ｍＬ）溶液に、水冷化、ＨＡＴＵ（５０．８ｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に、３−アミノピリジン（１２．６ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（６６９ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥させることにより、表題化合物の粗生成物（４５．２ｇ）を得た。得られた粗生成物（４５．２ｇ）のエタノール（３６０ｍＬ）溶液を４５℃で加熱撹拌した。反応液に水（３６０ｍＬ）を加え、結晶を析出させた。懸濁液を室温まで冷却した後、ろ取し、氷冷したエタノール／水（ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、表題化合物（４０．１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.77 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32-8.24 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.5, 6.7 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１５［M+H］+ Ｒｔ：０．７６０ｍｉｎ．
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：９．９分（Ｒ体）、１１．４分（Ｓ体）、測定条件Ｆ Example 9: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide

To a solution of the compound of Reference Example 3 (37.7 g) and N, N-diisopropylethylamine (45.8 mL) in N, N-dimethylformamide (223 mL), water-cooled, HATU (50.8 g) was added, and the mixture was added at room temperature for 15 minutes. Stirred for minutes. 3-Aminopyridine (12.6 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (669 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound (45.2 g). A solution of the obtained crude product (45.2 g) in ethanol (360 mL) was heated and stirred at 45 ° C. Water (360 mL) was added to the reaction solution to precipitate crystals. After the suspension was cooled to room temperature, it was collected by filtration, washed with ice-cooled ethanol / water (v / v = 1/1), and dried under reduced pressure to give the title compound (40.1 g).
¹ H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.77 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32-8.24 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.65-4.55 ( 1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.5, 6.7 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC-MS, m / z; 415 [M + H] + Rt: 0.760 min.
Enantiomeric excess:> 99% ee, retention time: 9.9 minutes (R-form), 11.4 minutes (S-form), measurement condition F

実施例１０から２２：
参考例３の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、下表に示す実施例１０から２２の化合物を合成した。

Examples 10 to 22:
Compounds of Examples 10 to 22 shown in the following table were synthesized according to the method described in Example 9, using the corresponding starting compounds for the compound of Reference Example 3.

以下に実施例１０から２２の化合物名を記載する。
実施例１０：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１１：（４Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１２：（４Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１３：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１４：（４Ｓ）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１５：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１６：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１７：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１８：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１９：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２０：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２１：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２２：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド The compound names of Examples 10 to 22 are described below.
Example 10: (4S) -4-methyl-N- (5-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 11: (4S) -N- (5-fluoropyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- ( Trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 12: (4S) -N- (6-fluoropyridin-3-yl) -4-Methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 13: 4S) -4-methyl-N- (6- Tylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 14 : (4S) -N- [5- (1-hydroxyethyl) pyridin-3-yl] -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 15: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-4-yl) -2- [4- (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 16: (4S) -4-methyl-N- (4-methylpyridine-3 -Yl) -1-oxo- -[4- (Trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 17: (4S) -4-methyl-1-oxo -N- (pyrazin-2-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 18 : (4S) -4-methyl-N- (3-methyl-1,2-thiazol-5-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 19: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (1,3-thiazol-2-yl) -2- [ 4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 20: (4S) -4-methyl-N- (3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5 Yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 21: (4S) -4-Methyl-1-oxo-N- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a] Pyrazine-8-carboxamide Example 22: (4S) -4-methyl-N- (3-methyl-1,2-oxazol-5-yl) -1-oxo-2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 4- tetrahydronaphthyl pillow b [1,2-a] pyrazin-8-carboxamide

実施例２３：（４Ｓ）−６，７−ジクロロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

実施例９の化合物（５ｍｇ）のクロロホルム溶液に、Ｎ−クロロスクシミド（３．５ｍｇ）を加え、４０℃で１９時間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６．８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.57 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.32-8.28 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４８３［M+H］+ Ｒｔ：０．８９９ｍｉｎ． Example 23: (4S) -6,7-dichloro-4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide

To a chloroform solution of the compound of Example 9 (5 mg) was added N-chlorosuccinimide (3.5 mg), and the mixture was stirred at 40 ° C for 19 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (6.8 mg).
¹ H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.57 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.32-8.28 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 483 [M + H] + Rt: 0.899 min.

実施例２４：（４Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

実施例９の化合物（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、Ｎ−クロロスクシミド（３．７ｍｇ）を加え、５５℃で８時間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.86 (1H, s), 8.90-8.85 (1H, m), 8.36-8.28 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.29 (1H, m), 7.07 (1H, s), 4.82-4.71 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４９［M+H］+ Ｒｔ：０．８８３ｍｉｎ． Example 24: (4S) -6-chloro-4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4 -Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide

To a solution of the compound of Example 9 (10 mg) in tetrahydrofuran was added N-chlorosuccinimide (3.7 mg), and the mixture was stirred at 55 ° C for 8 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (3.5 mg).
¹ H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.86 (1H, s), 8.90-8.85 (1H, m), 8.36-8.28 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 ( 2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.29 (1H, m), 7.07 (1H, s), 4.82-4.71 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 449 [M + H] + Rt: 0.883 min.

実施例２５から２８：
参考例３の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、下表に示す実施例２５から２８の化合物を合成した。

Examples 25 to 28:
Compounds of Examples 25 to 28 shown in the following table were synthesized according to the method described in Example 9 using the corresponding starting compounds for the compound of Reference Example 3.

以下に実施例２５から２８の化合物名を記載する。
実施例２５：（４Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２６：（４Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２７：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２８：（４Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド The compound names of Examples 25 to 28 are described below.
Example 25: (4S) -N- (5-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 26: (4S) -N- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4 -(Trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 27: (4S) -4-methyl-N- (2-methyl Pyrimidin-5-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 28 : (4S) -N- (5-cyano Lysin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8- Carboxamide

実施例２９：（４Ｓ）−６，７−ジフルオロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

実施例９（１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．０２３ｍL）溶液にＮ−フルオロ−Ｎ’−(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)（４９ｍｇ）および塩化ジルコニウム（３２ｍｇ）を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３．６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.81 (1H, s), 8.88-8.85 (1H, m), 8.34-8.27 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 4.81-4.70 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４９．１６［M+H］+ Ｒｔ：０．８８８ｍｉｎ． Example 29: (4S) -6,7-difluoro-4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide

To a solution of Example 9 (19 mg) in tetrahydrofuran (0.023 mL) was added N-fluoro-N ′-(chloromethyl) triethylenediaminebis (tetrafluoroborate) (49 mg) and zirconium chloride (32 mg), and the mixture was heated at 60 ° C. For 24 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (3.6 mg).
¹ H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.81 (1H, s), 8.88-8.85 (1H, m), 8.34-8.27 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 ( 2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 4.81-4.70 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 449.16 [M + H] + Rt: 0.888 min.

実施例３０：（４Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

参考例４の化合物（５０ｍｇ）、２−ブロモ−５−クロロチオフェン（５５ｍｇ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｍｇ）を加え、１２０℃にて８時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｍｇ）を追加しさらに１２０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ；¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.65 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.36-8.29 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.63-4.53 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３８７［M+H］+ Ｒｔ：０．８９５ｍｉｎ． Example 30: (4S) -2- (5-Chlorothiophen-2-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide

N, N-dimethylformamide (1 mL) solution of the compound of Reference Example 4 (50 mg), 2-bromo-5-chlorothiophene (55 mg), potassium carbonate (51 mg), N, N'-dimethylethylenediamine (9.8 mg) To the mixture was added copper (I) iodide (7.1 mg), and the mixture was stirred at 120 ° C for 8 hours. Copper (I) iodide (7.1 mg) was added, and the mixture was further stirred at 120 ° C for 4 hours. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to obtain the title compound (12 mg).
NMR; ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 12.65 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.36-8.29 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.9) , 4.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 4.3) Hz), 4.63-4.53 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz ).
LC-MS, m / z; 387 [M + H] + Rt: 0.895 min.

実施例３１から３３：
参考例４の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例３０に記載の方法に準じ、下表に示す実施例３１から３３の化合物を合成した。

Examples 31 to 33:
The compounds of Examples 31 to 33 shown in the following table were synthesized according to the method described in Example 30, using the corresponding starting compounds for the compound of Reference Example 4.

以下に実施例３１から３３の化合物名を記載する。
実施例３１：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３２：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３３：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド The compound names of Examples 31 to 33 are described below.
Example 31: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- (pyrimidin-5-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] Pyrazine-8-carboxamide Example 32: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) -1,3- Thiazol-2-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 33: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridine -3-yl) -2- (pyrimidin-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-carboxamide

実施例３４：（４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

参考例５の化合物（３ｍｇ）から実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.53 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.67-8.60 (1H, m), 8.38-8.32 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67-7.59 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.77-4.68 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J = 12.4, 4.0 Hz), 3.80 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３３［M+H］+ Ｒｔ：０．８２０ｍｉｎ． Example 34: (4S) -6-Fluoro-4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4 -Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide

The title compound (1 mg) was obtained from the compound of Reference Example 5 (3 mg) according to the method described in Example 9.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.53 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.67-8.60 (1H, m), 8.38-8.32 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67-7.59 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.77-4.68 (1H, m), 4.53 (1H , dd, J = 12.4, 4.0 Hz), 3.80 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 433 [M + H] + Rt: 0.820 min.

実施例３５から５２：
参考例４の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例３０に記載の方法に準じ、下表に示す実施例３５から５２の化合物を合成した。

Examples 35 to 52:
Compounds of Examples 35 to 52 shown in the following table were synthesized according to the method described in Example 30, using the corresponding starting compounds for the compound of Reference Example 4.

以下に実施例３５から５２の化合物名を記載する。
実施例３５：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３６：（４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３７：（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３８：（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３９：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４０：（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４１：（４Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４２：（４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４３：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４４：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４５：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４６：（４Ｓ）−２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４７：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４８：（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４９：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例５０：（４Ｓ）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例５１：（４Ｓ）−２−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例５２：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド The compound names of Examples 35 to 52 are described below.
Example 35: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] -1,2,3,4 -Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 36: (4S) -2- (3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl) -4-methyl-l-oxo- N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 37: (4S) -2- (2,3-dihydro- 1H-Inden-5-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 38: (4S) -2- (4-fluoro-3-methyl Phenyl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 39: (4S ) -2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a Pyrazine-8-carboxamide Example 40: (4S) -2- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 41: (4S) -2- (5-fluoro-2-methylphenyl) -4-methyl-1-oxo-N- ( Pyridin-3-yl) -1,2,3,4- Trahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 42: (4S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridine-3- Yl) -1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 43: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl ) -2- [5- (Trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 44: (4S)- 4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine -8-carboxamide Example 45: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazine-8-carboxamide Example 46: (4S) -2- (1-benzothiophen-5-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 47: (4S) -4-methyl-1-oxo-2- (1-oxo-2,3 -Dihydro-1H-inden-5-yl) -N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 48: 4S) -2- (2,3-dihydro-1-benzofuran- -Yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 49: 4S) -4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a] Pyrazine-8-carboxamide Example 50: (4S) -2- (6-fluoropyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl)- 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 51: (4S) -2- (1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl) -4 -Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) 1,52,3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Example 52: (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2 -[5- (trifluoromethyl) thiophen-3-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide

実施例５３から５５：
参考例１の化合物から、実施例１に記載の方法に準じ、下表に示す実施例５３から５５の化合物を合成した。

Examples 53 to 55:
From the compound of Reference Example 1, the compounds of Examples 53 to 55 shown in the following table were synthesized according to the method described in Example 1.

以下に実施例５３から５５の化合物名を記載する。
実施例５３：Ｎ−［（４Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５４：Ｎ−［（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５５：Ｎ−［（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］ピリジン−３−カルボキサミド The compound names of Examples 53 to 55 are described below.
Example 53: N-[(4S) -2- (5-chlorothiophen-2-yl) -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazin-8-yl] pyridine-3-carboxamide Example 54: N-[(4S) -2- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -4-methyl-1-oxo-1, 2,3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl] pyridine-3-carboxamide Example 55: N-[(4S) -2- (2,3-dihydro-1-benzofuran -5-yl) -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl] pyridine-3-carboxamide

実施例５６：（４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

参考例６の化合物（３００ｍｇ）から実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（３１５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 12.78 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31-8.24 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.71-1.67 (3H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１５［M+H］+ Ｒｔ：０．７５８ｍｉｎ． Example 56: (4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1, 2-a] Pyrazine-8-carboxamide

The title compound (315 mg) was obtained from the compound of Reference Example 6 (300 mg) according to the method described in Example 9.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 12.78 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31-8.24 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.65- 4.55 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.71-1.67 (3H, m).
LC-MS, m / z; 415 [M + H] + Rt: 0.758 min.

実施例５７：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド

参考例７の化合物（５４０ｍｇ）から実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（２１４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 13.20 (1H, br s), 9.69 (1H, s), 8.26-8.24 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 7.24-7.17 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.56-4.55 (1H, m), 4.14-4.10 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.65 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４００［M+H］+ Ｒｔ：０．９６８ｍｉｎ． Example 57: (4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-l-oxo-N- (pyrazin-2-yl) -l, 2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide

The title compound (214 mg) was obtained from the compound of Reference Example 7 (540 mg) according to the method described in Example 9.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 13.20 (1H, br s), 9.69 (1H, s), 8.26-8.24 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz) , 7.24-7.17 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.56-4.55 (1H, m), 4.14-4.10 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.65 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC-MS, m / z; 400 [M + H] + Rt: 0.968 min.

試験例
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 Test Examples Hereinafter, pharmacological test methods and results of representative compounds of the present invention will be described, but the present invention is not limited to these test examples.

試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２， ＡＴＣＣ， ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％ Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ５０μｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４， ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０， ＡＧＣ Ｔｈｅｃｈｎｏ Ｇｌａｓｓ， Ｓｈｉｚｕｏｋａ， Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ０．１μｇ／ｍＬ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４， ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６， ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０， Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。 Test Example 1: Examination using cells stably expressing human mGlu2 receptor (1) Cells stably expressing human mGlu2 receptor Human mGlu2 receptor stably expressing cells were prepared and used for culture. Specifically, the human mGlu2 receptor gene was inserted into pcDNA4 / TO (K1020-01, Lifetechnologies, Carlsbad, Calif., USA), and TR-expressing human kidney-derived HEK cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA). ). Thereafter, selection by Geneticin (cat # 10131-027, Lifetechnologies, Carlsbad, Calif., USA) was performed to obtain cells stably expressing human mGlu2 receptor.
The medium contained 10% Dialysed-FBS (cat # 26400-044, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 50 μg / mL Blastidin S (cat # ANT-BL-1, Lifetechnologies, CarlsbadA, Carlsbadies, Carlsbadies, Carlsbadies) Using a High glucose-DMEM medium (cat # 11995-065, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) containing G418 (cat # 16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan), # 3 flask for cell culture at # 150 and # 3 for cell culture at # 3 (at cell culture flask # 3, # 13) , AGC Thechno Glass, Shizuoka, Japan). During the culturing, the cells were collected every 3 to 4 days by TrypLE Express (cat # 12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) and subcultured.
After 3-4 days from the passage, the cells were collected by TrypLE Express treatment at about 80% confluence, and 0.1% BSA (cat # 12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 0.1 μg / Hanks (cat # 14065-056, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) containing mL Tetracycline (cat # 33031-64, nacalai tesque, Kyoto, Japan) / 20 mmol / L HEPASicat, # 80,000 / L HEPSocat0 (CA, USA) Gα16, apoaequorin was transiently introduced under Buffer (pH 7.4) medium, and After they were seeded so that 1,500cells / 30μL / well 384well plates (cat # 781090, Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany) in the.
On the day after seeding, Coelenettrazine h (cat # S2011, Promega, Madison, Wis., USA) was added to a final concentration of 1 μmol / L (10 μl / well), centrifuged, and allowed to stand at room temperature for 4 hours or more.

（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ／０．１％ ＢＳＡ培地にてＥＣ_８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。 (2) Preparation of test compound The test compound was dissolved in DMSO to a concentration 1000 times the evaluated concentration. This DMSO solution was diluted with a medium (Hanks, 20 mmol / L HEPES, 0.1% BSA) to a concentration 6 times the evaluation concentration. Glutamate was diluted with Hanks / 20 mmol / L HEPES / 0.1% BSA medium to a concentration 6 times the EC ₈₀ concentration.

（３）ｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ_８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。試験化合物のｍＧｌｕ２受容体のＮＡＭ活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。 (3) Evaluation of mGlu2 receptor NAM activity Cells stably expressing human mGlu2 receptor were prepared and used for culture. FDSS7000 (Hamamatsu Photonics) was used for detection of a luminescence signal caused by stimulation of the mGlu2 receptor. The compound solution prepared above was added to the plate to which the cells and the luminescent substrate had been added (10 μL / well). 120 seconds after the addition, a Glutamate-containing solution of EC ₈₀ was added (10 μL / well), and a luminescence signal (center wavelength: 465 nm) was measured for 300 seconds after the addition to calculate RLU (Integration). The NAM activity of the mGlu2 receptor of the test compound was calculated by (100-100 × (RLU of each concentration of each compound / RLU of DMSO group)).

本発明の代表化合物を上記の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性を示す化合物を見出した。各試験化合物のｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性（ＩＣ５０値（ｎｍｏｌ/Ｌ）または１０μｍｏｌ/Ｌでの抑制率（％））を下表に示す。

When the representative compound of the present invention was evaluated by the above-described biological test, a compound showing mGlu2 receptor NAM activity was found. The mGlu2 receptor NAM activity (IC50 value (nmol / L) or inhibition rate (%) at 10 μmol / L) of each test compound is shown in the table below.

本発明の代表化合物の中でも、より強いｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性を示す化合物としては、実施例１、５、８、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、３７、３８、３９、４４、４６、５２、５３および５７が挙げられる。   Among the representative compounds of the present invention, compounds showing stronger mGlu2 receptor NAM activity include Examples 1, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 37, 38, 39, and 44. , 46, 52, 53 and 57.

試験例２：ラット強制水泳試験
ラット強制水泳試験において、既存の抗うつ薬（三環系抗うつ薬、セロトニン再取込阻害剤等）は、無動時間を短縮させることが知られている。 Test Example 2: Rat forced swimming test In a rat forced swimming test, existing antidepressants (tricyclic antidepressants, serotonin reuptake inhibitors, etc.) are known to reduce the immobility time.

７週齢雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いて、ラット強制水泳試験を行った。すなわち水道水（水温２５ ± １℃）５．８ Ｌを満たした水槽に動物を入れた後、１５分間泳がせた（水泳訓練）。水泳訓練終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻した。水泳訓練の翌日、水泳試験は動物を水泳訓練と同様の操作で５分間水泳させることによって実施した。各個体の水泳行動は水槽の側面からビデオカメラで撮影した。水泳試験終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻した。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し経口投与、陽性対照であるｉｍｉｐｒａｍｉｎｅは生理食塩水に溶解し腹腔内投与した。媒体及び試験化合物の投与は、水泳訓練終了１５分後及び水泳試験の２時間前に行った。Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅの投与は、水泳訓練終了１５分後ならびに水泳試験の５時間前および１時間前に行った。動物が水槽中で前肢および胴体を動かさずに浮遊している状態を無動と定義し、５分間の水泳試験における無動を示した時間の累積値を、その個体の無動時間として計測した。統計学的処理にはスチューデントのｔ検定およびＤｕｎｎｅｔ型多重比較を用いた。   Rat forced swimming test was performed using 7-week-old male Wistar rats. That is, the animals were placed in an aquarium filled with 5.8 L of tap water (water temperature 25 ± 1 ° C.) and allowed to swim for 15 minutes (swimming training). After the completion of the swimming training, water droplets attached to the animal were immediately wiped off and returned to the home cage. The day after the swimming training, the swimming test was performed by swimming the animals for 5 minutes in the same manner as the swimming training. The swimming behavior of each individual was photographed with a video camera from the side of the aquarium. After the completion of the swimming test, water droplets attached to the animal were immediately wiped off and returned to the home cage. The test compound was suspended orally in a 0.5% methylcellulose solution, and imipramine as a positive control was dissolved in physiological saline and administered intraperitoneally. Vehicle and test compound administration was performed 15 minutes after swimming training and 2 hours before the swimming test. The administration of Imipramine was performed 15 minutes after the end of the swimming training and 5 hours and 1 hour before the swimming test. The state in which the animal was floating without moving the forelimbs and torso in the aquarium was defined as immobility, and the cumulative value of the immobility in the 5-minute swimming test was measured as the immobility time of the individual. . Statistical processing used Student's t-test and Dunnet's multiple comparison.

溶媒投与群の無動時間は１５５秒であった。溶媒投与群と比較し、Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ（３０ ｍｇ／ｋｇ）投与群では、有意な無動時間の短縮が認められた（２８％短縮）。一方、実施例９の化合物（０．３， １， ３， １０， ３０ ｍｇ／ｋｇ）投与群では、３ ｍｇ／ｋｇから有意な無動時間の短縮が認められた（それぞれ２％、−４％、４０％、３０％、３９％短縮）。   The immobility time of the solvent administration group was 155 seconds. Compared with the vehicle-administered group, the immobiline (30 mg / kg) -administered group significantly reduced the immobility time (28% reduction). On the other hand, in the group administered with the compound of Example 9 (0.3, 1, 3, 10, 30 mg / kg), a significant reduction in immobility time was observed from 3 mg / kg (2%, −4, respectively). %, 40%, 30%, 39%).

試験例３：ラット皮質脳波γ周波数帯パワー増強作用
皮質脳波におけるγ周波数帯パワー変化は、皮質活動の指標と考えられており、グルタミン酸遊離をメカニズムとするｍＧｌｕＲ２の拮抗薬やＮＡＭ、あるいはＮＭＤＡ受容体の拮抗薬（Ｋｅｔａｍｉｎｅなど）では、γ周波数帯パワーを増強させることが知られている（Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ. ２０１４ Ｓｅｐ；１９（９）：９７８−８５.）。 Test Example 3: Rat cortical electroencephalogram γ frequency band power enhancement effect The change in γ frequency band power in cortical electroencephalogram is considered to be an indicator of cortical activity, and it is an antagonist of mGluR2 or NAM or NMDA receptor, which is a mechanism of glutamate release. It is known that the antagonist (Ketamine etc.) enhances the γ frequency band power (Mol Psychiatry. 2014 Sep; 19 (9): 978-85.).

脳波測定電極留置手術を施した雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いて、暗期に試験を行った。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与した。脳波測定および周波数解析はＰｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６３ （２０１５） ６−１３に記載の方法に従った。脳波は０．５から８０Ｈｚの間で周波数解析を行い、３０から８０Ｈｚの周波数帯をγ周波数帯として、パワー値を算出した。試験化合物の投与前値を１００％として、その投与後３時間までのパワー変化を１時間毎に集計した。統計学的処理は繰り返し測定を考慮した二元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔ型多重比較を行った。   The test was performed in the dark period using male Wistar rats that had undergone electroencephalographic electrode placement surgery. The test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered. EEG measurement and frequency analysis followed the method described in Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 63 (2015) 6-13. The brain wave was subjected to frequency analysis between 0.5 and 80 Hz, and the power value was calculated using a frequency band of 30 to 80 Hz as a γ frequency band. Assuming that the value before the administration of the test compound was 100%, the power change up to 3 hours after the administration was tabulated every hour. Statistical processing was performed by a two-way analysis of variance taking into account repeated measurements, followed by Dunnet-type multiple comparison.

実施例９の化合物を投与した際の皮質脳波におけるγ周波数帯パワー変化を以下に示す。下表に示す様に、実施例９の化合物投与による脳波の変化は、各用量のどの時点においても有意な変動であった。

Changes in the γ frequency band power in cortical EEG when the compound of Example 9 was administered are shown below. As shown in the table below, the changes in electroencephalogram caused by the administration of the compound of Example 9 were significant at any time point of each dose.

試験例４：ラット前頭葉皮質グルタミン酸遊離量変化
ｍＧｌｕＲ２の拮抗薬やＮＭＤＡ受容体の拮抗薬（Ｋｅｔａｍｉｎｅ等）は、脳内のグルタミン酸遊離量を変動させることが知られている。 Test Example 4: Rat Frontal Cortex Glutamate Release Change mGluR2 antagonists and NMDA receptor antagonists (Ketamine etc.) are known to fluctuate brain glutamate release.

本試験には、雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。グルタミン酸遊離量の変化は、前頭葉皮質で測定することとし、試験の１週間前にガイドカニューレ設置手術を行った。本試験は、ＰＬＯＳ ＯＮＥ（ Ｖｏｌｕｍｅ ６, Ｉｓｓｕｅ ６（２０１１））に記載の方法に準じ、グルタミン酸の遊離量について１分毎に覚醒下で測定を行った。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与した。試験化合物の投与前３０分間の平均グルタミン酸遊離量を基準に、その投与後３時間の曲線化面積を算出し、溶媒投与群のデータと試験化合物投与群のデータを比較した。統計学的処理にはスチューデントのｔ検定を用いた。   Male Wistar rats were used for this test. The change in the amount of glutamate release was measured in the frontal cortex, and a guide cannula installation operation was performed one week before the test. In this test, the amount of glutamic acid released was measured every minute in awake state according to the method described in PLOS ONE (Volume 6, Issue 6 (2011)). The test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered. Based on the average amount of glutamic acid released for 30 minutes before administration of the test compound, a curve area of 3 hours after the administration was calculated, and the data of the solvent administration group and the data of the test compound administration group were compared. Statistical processing used Student's t-test.

溶媒投与群と比較し、実施例９の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群では、グルタミン酸遊離量は１．７倍に増加した。   In the group administered with the compound of Example 9 (30 mg / kg), the amount of glutamic acid released increased 1.7-fold as compared with the group administered with the solvent.

以上で説明したように、本発明の化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤および／または予防剤として有用である。   As explained above, the compounds of the present invention show a strong negative regulatory effect on the group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor. Therefore, the compounds of the present invention can be used as depressive disorders / depressive disorders (major depression, refractory depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression, etc.), anxiety disorders (generalized disorder) Anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, cognition It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorders and the like.

Claims (27)

式（１）：

［式（１）中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３−６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
−Ｘ―環Ｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ−環Ｂまたは−ＮＲ^Ａ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂを表し、
Ｒ^Ａは、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＢＲ^Ｄ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄは、各々独立して、またＲ^ＢまたはＲ^Ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
環Ａは、Ｃ_３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６飽和炭素環基；Ｃ_１−４アルコキシ；Ｃ_３−６シクロアルコキシ；Ｃ_１−４アルキルチオ；Ｃ_２−４アルケニル；４から６員の飽和複素環基または５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、Ｃ_３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｃ_１−６アルキルチオ；Ｃ_３−６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｅ；−ＮＲ^ｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｆ）―Ｒ^ｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々独立して、またＲ^ａまたはＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、またＲ^ｃまたはＲ^ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 Equation (1):

[In equation (1),
R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, C _1-4 alkyl or C _3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group are each independently a halogen atom; , Hydroxy and C _1-4 alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents),
Here, R ¹ and R ² together with the carbon atom to which they are attached, are a C _3-6 saturated carbocycle, wherein said saturated carbocycle is selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy. Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents)
-X-Ring B represents -C (O) -NR ^A -Ring B or -NR ^A -C (O) -Ring B;
R ^A is a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl or a C _3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group are each independently a group consisting of halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy; Selected may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents)
R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or —C (O) —NR ^B R ^D (wherein the alkyl and the alkoxy are Each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents)
R ^B and R ^D are each independently, and when there are a plurality of R ^B or R ^D, each independently represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl or a C _3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the C _3-6 The saturated carbocyclic groups are each independently substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and _C1-4 alkoxy),
Wherein, R ^B and R ^D, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring from 3 together with the nitrogen atom to which they are attached 6-membered (nitrogen-containing saturated heterocycle, halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
Ring A represents a C _3-10 saturated carbocycle, a _4-10 membered saturated heterocycle, a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5-10 membered aromatic heterocycle,
R ^{5, R 6} and ^{R 7} are each independently hydrogen atom, halogen, cyano, _{hydroxy, C 1-6 alkyl; C 3-6} saturated carbon ring _{group; C 1-4 alkoxy; C 3-6} cycloalkyl Alkoxy; C _1-4 alkylthio; C _2-4 alkenyl; 4- to 6-membered saturated heterocyclic group or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group, the alkoxy, the cycloalkoxy) , The alkylthio, the saturated heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group may be each independently substituted with the same or different 1 to 5 halogens),
Ring B represents a C _3-10 saturated carbocycle, a _4-10 membered saturated heterocycle, a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5-10 membered aromatic heterocycle,
R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C _1-6 alkyl; C _1-6 alkoxy; C _1-6 alkylthio; C _3-6 saturated carbocyclic group ; 4 to 6-membered saturated heterocyclic _{^{group; -CH 2 -C (O) -NR}} a R b; -C (O) -R f; -C (O) -OR f; -C (O) -NR ^{a R b; -NR a R b} ; -NR f -C (O) -R e; -NR f -C (O) -NR a R b; -NR f -S (O) 2 -R e; - _{^{NR f -S (O) 2 -NR}} a R b; -S (O) -R e; -S (O) 2 -R e; -S (O) 2 -OH; -S (O) 2 -NR ^a R ^b or —S (O) (＝ NR ^f ) —R ^e (the alkyl, the alkoxy, the alkylthio, the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently And is substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy and C _1-4 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogens. )
R ^a and R ^b each independently represent a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, a C _3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered R ^a and R ^b when there are a plurality of R ^a or R ^b; Wherein the alkyl, the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C _1-4 alkoxy and —NR ^c R ^d ; Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents),
Here, R ^a and R ^b are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
R ^c and R ^d are each independently, and when there are a plurality of R ^c or R ^d, each independently represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl or a C _3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the The saturated carbocyclic groups are each independently substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and _C1-4 alkoxy),
Here, R ^c and R ^d are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
When there are a plurality of R ^e , each independently represents a C _1-4 alkyl, a C _3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group). ring group are each independently halogen, hydroxy, C _1-4 is selected from the group consisting of alkoxy and -NR ^c R ^d, may be substituted with same or different one to five substituents) Represents
R ^f is independently a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl, a C _3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group and saturated heterocyclic groups are each independently halogen, hydroxy, C _1-4 is selected from the group consisting of alkoxy and -NR ^c R ^d, optionally substituted by the same or different 1 to 5 substituents May be represented)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. −Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^Ａ−環Ｂである、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 -X-Ring B is -C (O) -NR ^A -Ring B,
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. −Ｘ―環Ｂが、−ＮＲ^Ａ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂである、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 -X-Ring B is -NR ^A -C (O) -Ring B,
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^Ａが、水素原子である、
請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ^A is a hydrogen atom,
The compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Ａが、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 Ring A is a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5- to 10-membered heteroaromatic ring,
The compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、チアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 Ring A is benzene, pyridine, pyrimidine, thiophene, thiazole, benzothiophene, benzofuran, chroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydro-1H-indene or 2,3-dihydro -1H-inden-1-one;
The compound according to any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Ｂが、Ｃ_６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、
請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 Ring B is a C _6-10 aromatic carbocycle or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle,
The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアジンである、
請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 Ring B is benzene, pyridine, pyrazine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole or triazine,
The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、水素原子または１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成していてもよい、
請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens, wherein R ¹ and R ² represent a carbon atom to which they are attached. Together with an atom, may form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring,
A compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはＣ_１−４アルキルである、
請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano or C _1-4 alkyl;
The compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄが、各々独立して、またＲ^ＢまたはＲ^Ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキルである、
請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ^B and R ^D are each independently and, when there are a plurality of R ^B or R ^D, each independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl;
The compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ each independently represent a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy or C _1-4 alkylthio (the alkyl, the alkoxy and the alkylthio Are each independently substituted with the same or different 1 to 5 halogens).
A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルコキシ；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−ＮＲ^ｆ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｅ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｆ）―Ｒ^ｅ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C _1-4 alkyl; C _1-4 alkoxy; —CH ₂ —C (O) —NR ^a R ^b ; ^{-C (O) -R f; -C} (O) -OR f; -C (O) -NR a R b; -NR a R b; -NR f -S (O) 2 -R e; -S _{^{(O) 2 -R e; -S}} (O) 2 -OH; -S (O) 2 -NR a R b or ^{-S (O) (= NR f} ) -R e ( said alkyl and said alkoxy, Each independently selected from the group consisting of halogen and hydroxy, and may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents)
The compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、各々独立して、またＲ^ａまたはＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、各々独立して、またＲ^ｃまたはＲ^ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ^a and R ^b are each independently, and when there are a plurality of R ^a or R ^b, each is independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy, C _1-4 alkoxy). And -NR ^c R ^d , which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents),
Here, R ^a and R ^b are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
R ^c and R ^d are each independently, and when there are a plurality of R ^c or R ^d, each independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy). Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of
Here, R ^c and R ^d are, together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C _1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkoxy)
R ^e is independently a C _1-4 alkyl, if there are more than one, 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy May be substituted)),
R ^f is a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl or a C _3-6 saturated carbocyclic group (when the alkyl and the saturated carbocyclic group are each independently halogen, hydroxy and C _1-4 selected from the group consisting of alkoxy, which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents)
A compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａまたはＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から選択される、同一または異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ^a and R ^b are each independently, and when there are a plurality of R ^a or R ^b, each is independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy, C _1-4 alkoxy). And -NR ^c R ^d , which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents).
15. The compound according to any one of claims 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、各々独立して、またＲ^ｃまたはＲ^ｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキルである、
請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ^c and R ^d are each independently, and when there are a plurality of R ^c or R ^d, each independently are a hydrogen atom or C _1-4 alkyl;
A compound according to any one of claims 1 to 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^ｅが、複数ある場合は各々独立して、１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、
請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ^e , if there is more than one, are each independently C _1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens;
A compound according to any one of claims 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^ｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 When R ^f is plural, each is independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl (where the alkyl is 1 to 5 identical or different, selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C _1-4 alkoxy). May be substituted with a substituent)).
A compound according to any one of claims 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、−ＮＨ_２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｍｅである、
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, —NH ₂ or —S (O) ₂ Me;
The compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。   A metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or a metabotropic glutamate receptor subtype, comprising the compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A therapeutic agent for a mental disease or a neurodegenerative disease associated with type 3 (mGluR3). 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である、請求項２１に記載の治療剤。   A psychiatric or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) as a depressive disorder / depressive disorder, bipolar and related disorder, Anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or 22. The therapeutic agent according to claim 21, which is a sleep disorder. 請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。   A psychiatric or neurodegenerative disease involving the metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2), comprising the compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therapeutic agent. 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である項２３に記載の治療剤。   Mental or neurodegenerative diseases involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) include depressive disorder / depressive disorder, bipolar and related disorders, anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder, Item 24. The therapeutic agent according to item 23, which is an acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or sleep disorder. 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤を製造するための、請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。   20. A method for producing a therapeutic agent for a psychiatric or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3). Use of the compound according to any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患を治療するための方法。   20. A metabolic form comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating a psychiatric or neurodegenerative disease involving glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3). 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療に使用するための、請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。   20. The use of claims 1 to 19 for use in the treatment of a psychiatric or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3). A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the preceding claims.