JP2019182784A

JP2019182784A - ジヒドロピラゾロピラジノン誘導体

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Publication number: JP2019182784A
Application number: JP2018075407A
Authority: JP
Inventors: 洋平井熊; Yohei Ikuma
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2018-04-10
Filing date: 2018-04-10
Publication date: 2019-10-24

Abstract

【課題】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３が関与する疾患の治療剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。（Ｒ１、Ｒ２：Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル等。環Ａ：Ｃ６−１０芳香族炭素環、４〜１０員の飽和複素環、５〜１０員の芳香族複素環。Ｒ３、Ｒ４：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、５又は６員の芳香族複素環基等。環Ｂ：含窒素縮合複素環）【選択図】なし

Description

本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有するジヒドロピラゾロピラジノン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の予防剤及び／又は治療剤に関する。

グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）及びＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。

最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１から７等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には、後述の式（１）に示す化合物に関してはなんら開示も示唆もない。

ＷＯ２０１４／１９５３１１ＷＯ２０１６／０１６３８０ＷＯ２０１６／０１６３８１ＷＯ２０１６／０１６３８２ＷＯ２０１６／０１６３８３ＷＯ２０１６／０１６３９５ＷＯ２０１６／０８７４８７

Ｈｅｍｓｔａｐａｔｅｔａｌ, ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４−２６４Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍｅｔａｌ，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１−５３７Ｄｏｒｅｅｔａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７−５６２Ｃｈａｋｉｅｔａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０−５２Ｈｉｇｇｉｎｓｅｔａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７−９１７

本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防剤及び／又は治療剤を提供することにある。

本発明者らは、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の通りである。

［項１］
式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

［式（１）中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ_３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３−４飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
環Ａは、Ｃ_６−１０芳香族炭素環、４〜１０員の飽和複素環又は５〜１０員の芳香族複素環を表し；
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_２−４アルケニル（該アルケニルは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基、Ｃ_３−６飽和炭素環基又はＣ_３−６シクロアルコキシ（該飽和複素環基、該芳香族複素環基、該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
環Ｂは、下記式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）：

（式（２ａ）〜（２ｃ）中、
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_３−６飽和炭素環基（該飽和複素環基、該シクロアルコキシ及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−ＮＲ^ｄ−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ｄ−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）を表し；
Ｒ^６及びＲ^７は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０芳香族炭素環基、Ｃ_３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭素環基、該飽和炭素環基、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）を表し；
Ｘは窒素原子又は−ＣＲ^ｅ−を表し；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、又はＲ^ａ及びＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ^ｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^ｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^ｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、各々独立して、又はＲ^ｆ及びＲ^ｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_６−１０芳香族炭素環基、１〜３個のＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０芳香族炭素環基又はＣ_３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０芳香族炭素環基又はＣ_３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
あるいは、Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、１〜４を表す）である］

[項２]
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項３]
環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、チオフェン、キノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
項１〜２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項４]
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基又はＣ_３−６シクロアルコキシ（該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ及びハロゲン原子からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項５]
Ｒ^５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）であり、
Ｒ^６及びＲ^７が、水素原子、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項６]
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａ及びＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１-４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項７］
Ｒ^ｅが、水素原子、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル又はフッ素原子である、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項８］
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇが、各々独立して、又はＲ^ｆ及びＲ^ｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^ｈ及びＲ^ｉが、各々独立して、又はＲ^ｈ及びＲ^ｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項９]
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成してもよい、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項１０]
環Ａが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン又はキノリンである、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項１１]
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項１２]
Ｒ^５が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）−ＮＨ_２、
（７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、
（８）−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は
（１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）であり、
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、
（４）−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）又は
（５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項１３]
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、又はＲ^ａ及びＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になってＣ_３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇが、各々独立して、又はＲ^ｆ及びＲ^ｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ｈ及びＲ^ｉが、各々独立して、又はＲ^ｈ及びＲ^ｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１〜３である、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１４］
環Ｂが、下記式（３ａ）、（３ｂ）又は（３ｃ）である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

[項１５]
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素原子であり；
環Ａが、ベンゼン又はチオフェンであり；
環Ｂが下記式（４ａ）、（４ｂ）又は（４ｃ）であり；

Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、メチル、シアノ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^５が、水素原子、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２又は−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^６が、水素原子、メチル又は−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１６］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例２：（（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例４：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１２：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１７：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１８：（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、及び
実施例１９：（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。

［項１７］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例６：（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチルジハイドロジェンホスフェート、
実施例７：（ホスホノオキシ）メチル（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート、
実施例２８：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート塩酸塩、
実施例２９：４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド塩酸塩、
実施例３０：４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド塩酸塩、及び
実施例３１：Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ウレア塩酸塩。

［項１８］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

［項１９］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。

［項２０］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。

［項２１］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項１９に記載の治療剤及び／又は予防剤。

［項２２］
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、項２１に記載の治療剤及び／又は予防剤。

［項２３］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

［項２４］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

［項２５］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。

［項２６］
項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

［項２７］
抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、項１〜項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

本明細書における用語について以下に説明する。

「基」なる用語は、１価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。

「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

「Ｃ_１−４アルキル」とは、炭素原子数が１〜４の直鎖型又は分岐型の脂肪族炭化水素基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ_１−４アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖型又は分岐型の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ_１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチルペンチル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。

「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素又は塩素である。

「Ｃ_１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ又はエトキシが挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１−６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１−６アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ_１−４アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ｎ−ペンチロキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ｎ−ヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が３〜６の環状アルキルによって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_３−６シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロプロポキシ又はシクロブトキシが挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ_１−４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルチオ」とは、前記「Ｃ_１−６アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ_１−６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ_１−４アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ_１−６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられる。

「Ｃ_２−４アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素―炭素二重結合を含有し、鎖中に含まれる炭素原子数が２〜４の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ_２−４アルケニル」の具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル等が挙げられる。

「Ｃ_３−６飽和炭素環」とは、炭素原子数３から６の単環式の飽和又は部分不飽和の炭化水素環を意味する。「Ｃ_３−６飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ_３−４飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ_３−６飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。好ましくは、シクロプロパン又はシクロブタンが挙げられる。

「Ｃ_３−６飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ_３−６飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。

「Ｃ_３−４飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ_３−６飽和炭素環」のうち、「Ｃ_３−４飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。

「４〜１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子を含む、４〜１０個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。二環式の飽和複素環には、単環式の飽和複素環とベンゼン又は単環式の５から６員の芳香族複素環とが縮環したものも含まれる。また、当該飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、４〜１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４〜１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「４〜８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「４〜６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の飽和複素環」が挙げられる。「４〜１０員の飽和複素環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられ、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。

「４〜６員の飽和複素環基」とは、上記「４〜１０員の飽和複素環」のうち、「４〜６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６〜１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味する。「Ｃ_６−１０芳香族炭素環」の具体例としては、例えば、ベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が挙げられ、好ましくはベンゼンが挙げられる。

「５〜１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の原子からなる単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。「５〜１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「５〜９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５〜８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５〜１０員の芳香族複素環」の具体例としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジン等が挙げられる。

「５員の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。好ましくは、チオフェン、チアゾール又はイソチアゾールが挙げられる。

「６員の芳香族複素環」としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。好ましくはピリジンである。

「５又は６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」又は「６員の芳香族複素環」が１価基となっている置換基を意味する。

式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、ｎ、ｍ、環Ａ及び環Ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。

Ｒ^１及びＲ^２として好ましくは、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルはフッ素原子、ヒドロキシ及び１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくは、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素原子である。

Ｒ^３及びＲ^４として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。

Ｒ^５として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）又は−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）が挙げられる。特に好ましくは、水素原子、アミノ、−ＮＨＣＯ_２ＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。

Ｒ^６及びＲ^７として好ましくは、水素原子、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）又は−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル、−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、メチル、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２が挙げられる。

Ｒ^ａ及びＲ^ｂとして好ましくは、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。さらに好ましくは、共に水素原子である。

Ｒ^ｃとして好ましくは、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、メチル又はエチルが挙げられる。さらに好ましくは、メチルである。

Ｒ^ｄとして好ましくは、水素原子又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。

Ｒ^ｅとして好ましくは、水素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル又はハロゲン原子が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はフッ素原子が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。

Ｒ^ｆ及びＲ^ｇとして好ましくは、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。

Ｒ^ｈ及びＲ^ｉとして好ましくは、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。

Ｘとして好ましくは、窒素原子又は−ＣＨ−が挙げられる。さらに好ましくは、−ＣＨ−である。

環Ａとして好ましくは、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、１、３−ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又はキノリンが挙げられる。より好ましくは、ベンゼン、チオフェン、ピリジン又は１、３−ベンゾジオキソールが挙げらる。さらに好ましくは、ベンゼン又はチオフェンが挙げられる。特に好ましくは、ベンゼンである。

環Ｂとして好ましくは、下記式が挙げられる。

より好ましくは、下記式が挙げられる。

さらに好ましくは、下記式が挙げられる。

ｍとして好ましくは、１〜４が挙げられる。より好ましくは、１〜３が挙げられる。

ｎとして好ましくは、０又は１が挙げられる。より好ましくは、０が挙げられる。

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり；
Ｒ^５が、水素原子、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）であり；
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立して、水素原子、メチル又は−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒ^ｅが、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｒ^ｄが、水素原子又はメチルであり；
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
Ｒ^ｈ及びＲ^ｉが、各々独立して、水素原子又はメチルであり；
ｍが、１〜３であり；
環Ａが、ベンゼン、チオフェン又はピリジンであり
環Ｂが、下記式である、

化合物又はその製薬学的に許容される塩。

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（B）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素原子であり；
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^５が、水素原子、アミノ、−ＮＨＣＯ_２ＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２又は−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立して、水素原子、メチル又は−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり；
環Ａが、ベンゼン又はチオフェンであり；
環Ｂが、下記式である、

化合物又はその製薬学的に許容される塩。

これら本発明の一群の化合物の中でも、より好ましいものは、ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ)を示さない、又はわずかに示すのみであり、薬物相互作用のみならず重篤な副作用（肝毒性等）のリスクが低い。

これら本発明の一群の化合物の中でも、より好ましいものは、ｐＨ７．４における水への溶解性が高く、暴露量の低下やばらつき、用量が増えるにつれて負の非線形のリスクが低い。また、ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ、ＰｈａｒｍＲｅｓ．１９９５Ｍａｒ；１２（３）：４１３−２０）において、クラス１や３に分類される場合、製剤変更の際に要求されるヒト生物学的同等性試験（ＢＥ試験）を免除される（ＡＡＰＳＪ．２０１６Ｍａｙ; １８（３）: ６１２−６１８）。そのため、治験薬製剤に対して適応できる可能性が高く、治療満足度の高い製剤化の可能性が高く、医療ニーズに沿った製剤化が可能であることが挙げられる。

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。

原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。

本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。

本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明には、上記の異性体に加え、あらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。

特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。

本発明の化合物は、さらに、式（１）で表される化合物を構成する原子の一部又は全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、^１２Ｃを^１４Ｃに変換した化合物）も包含する。

本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。

製造法
本発明の化合物は、例えば、下記製造法１〜１１に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩、又は官能基が保護されたものを用いてもよい。

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入及び除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。

下記各製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、又は、市販化合物又は公知化合物から当業者が公知の方法、もしくはそれに準じた方法で合成することによっても入手できる。また、出発原料及び中間体は、必要に応じてそれらの塩、又は官能基が保護されたものを用いてもよい。

下記製造法における中間体及び目的化合物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換及び側鎖の伸長は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。

下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。

製造法１
化合物（３）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、Ｒ^８はメチル又はエチルを表す）

化合物（２）を公知の方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３）を製造することができる。ここで化合物（２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

製造法２
化合物（６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は項１と同義であり、Ｒ^８は前記と同義であり、ＰＧは保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、ＬＧは脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等））を表す）

工程２：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（３）と化合物（４）とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルあるいはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延反応試薬の共存下で行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。本工程の反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）及び（４）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程３：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（３）と化合物（５）とを適当な塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。当該反応は、必要に応じて適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）及び（５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造法３
化合物（９）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は項１と同義であり、Ｒ^８は前記と同義であり、ＰＧは保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、Ｘ^１は、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）

工程４：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（６）のアミンの保護基ＰＧを当業者に公知である種々の方法（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）参照）を用いて除去した後、適当な塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程５：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（７）と化合物（８）とを、適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、適当な配位子の共存下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（８）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造法４
化合物（９）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は項１と同義であり、Ｒ^８及びＸ^１は前記と同義である）

工程６：化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１０）と化合物（１１）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ適当な添加剤、塩基あるいは酸の存在下、さらには適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から１０日間である。ここで化合物（１０）及び（１１）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程で用いられる相間移動触媒の具体例としては、例えば、１８−クラウン−６、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。

工程７：化合物（１３）は、適当な不活性溶媒中、又は無溶媒条件下、化合物（８）と化合物（１２）とを適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることによっても製造することができる。
本工程の反応温度は通常、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（８）及び化合物（１２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程８：化合物（１４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（３）と化合物（１３）とを光延反応させることにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルアゾジカルボキサミド等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程９：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）を適当な塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。

製造法５
化合物（１５）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は項１と同義であり、Ｘ^１は前記と同義である）

工程１０：化合物（１５）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）と適当なハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、適当な添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、１分間から５日間である。

本工程で用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
本工程で用いられる添加剤の具体例として、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、塩酸、硫酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、酢酸エチル及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造法６
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は項１と同義であり、Ｘ^１は前記と同義であり、Ｒ^Ａはボロン酸又はボロン酸エステルを表す）

工程１１：化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と化合物（１６）を、適当な遷移金属触媒及び塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物（１６）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造法７
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は項１と同義であり、Ｘ^１及びＲ^Ａは前記と同義である）

工程１２：化合物（７）を用い、工程１０と同様の方法により化合物（１７）を製造することができる。

工程１３：化合物（１７）と化合物（１６）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１８）を製造することができる。

工程１４：化合物（８）と化合物（１８）を用い、工程５と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。

製造法８
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は項１と同義であり、Ｘ^１、Ｒ^Ａは前記と同義であり、Ｒ^９はＣ_１−６アルキルを表す）

工程１５：化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）を適当な塩基存在下、化合物（２１）と反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。ここで化合物（２１）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロライド−塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程１６：化合物（１９）と化合物（２０）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。

製造法９
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は項１と同義であり、Ｒ^Ａは前記と同義であり、Ｘ^２はヨウ素又は臭素を表す）

工程１７：化合物（１７−１）と化合物（８）を用い、工程５と同様の方法により化合物（１５−１）を製造することができる。

工程１８：化合物（１５−１）と化合物（１６）を用い、工程１１と同様の方法により化合物（１）を製造することができる。

製造法１０
化合物（１−２）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は項１と同義であり、ＬＧは前記と同義であり、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキルまたはベンジルを表す）

工程１９：化合物（１−１）と化合物（２２）を用い、工程３と同様の方法により化合物（２３）を製造することができる。ここで化合物（２２）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

工程２０：化合物（１−２）は、化合物（２３）のＲ^１０を公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。

製造法１１
化合物（１−４）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^６は項１と同義であり、Ｒ^１１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基等で保護されたアミノ基、又はリン酸、リン酸エステルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す）

工程２１：文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ, Ｒ. Ｃ. ラロック著, ＶＣＨｐｕｂｌｉｓｈｅｒＩｎｃ., １９８９、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０, １０２（１９９２）、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２６, ５０７（１９８３）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−３）と化合物（２４）を用い、化合物（１−４）を製造することができる。ここで化合物（２４）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

工程２２：文献（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ, Ｒ. Ｃ. ラロック著, ＶＣＨｐｕｂｌｉｓｈｅｒＩｎｃ., １９８９、Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ. ４０, １０２（１９９２）、Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２６, ５０７（１９８３）等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−３）と化合物（２５）を用い、化合物（１−４）を製造することができる。ここで化合物（２５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。

上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。

上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）等によって単離精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。

式（１）で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、光学異性体分離用カラムを用いたＨＰＬＣが挙げられる。また、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じて結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる

本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体及び／又はｍＧｌｕ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患及び神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
これらの精神疾患及び神経変性疾患の中でも、好ましい対象疾患としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、成人に対して、1日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。

本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患又は神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物及びこれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とこれらの治療剤の合剤としてもよい。これらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とこれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。

本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、ヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。

以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。また、記載の簡略化のために略語を使用することもある。

化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。

参考例及び実施例におけるカラムクロマトグラフィー及びアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム及びアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。

参考例及び実施例では以下の反応装置を用いた。参考例及び実施例に記載の各種データは以下の機器で取得した。
ＮＭＲスペクトル：［^１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＴＭＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬＣ
参考例及び実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．）により命名した。

参考例及び実施例中のＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］^＋で示す。
測定条件
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ２．１×３０ｍｍｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０〜５／９５（ｌｉｎｅａｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃

参考例及び実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：O−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｘ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｓ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｎ．Ｄ．：ＮｏｔＤｅｔｅｃｔｅｄ
ＲＬＵ：ＲｅｌａｔｉｖｅＬｉｇｈｔＵｎｉｔ

参考例１：１−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル

Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に室温でエチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１６．１ｇ）、トリフェニルホスフィン（３０．２ｇ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６０．６ｍＬ，１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）を３０分かけて滴下した。さらに室温で２時間撹拌した後、水（１３０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン：ジエチルエーテル（１：１、２００ｍＬ）を加え、生じた固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２６．５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).

参考例２：（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例１の化合物（２６．５ｇ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に氷浴下、ＴＦＡ（２７．８ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３７．９ｍＬ）を室温にて滴下した。反応混合物を７時間加熱還流した後、水（３００ｍＬ）を加え、さらに１０分間撹拌した。混合物をクロロホルム：メタノール（４：１）で１４回抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、生じた固体をろ取した（６．５１ｇ）。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え撹拌し、生じた固体をろ取した（２．５１ｇ）。得られた固体を合わせることで表題の化合物（８．６６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).

参考例３：（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０．６ｇ）、参考例２の化合物（３３．９２ｇ）、炭酸カリウム（６２ｇ）のトルエン（７４６ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１．８７ｇ）、ヨウ化銅（８．５５ｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、１４％アンモニア水（７５０ｍＬ）と酢酸エチル（７５０ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。混合物を分液後、有機層を１４％アンモニア水（７５０ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣にイソプロパノール（７６０ｍＬ）、活性炭（７．６ｇ）、シリカゲル（２４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗い込んだ後、濾液を減圧濃縮することにより表題の化合物（７１．８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75-4.67 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).

参考例４：（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例３の化合物（１０４．９ｇ）と１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（８８ｇ）の酢酸（６６２ｍＬ）懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応懸濁液を室温まで放冷後、水（３３０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物にヘキサン（２００ｍＬ）と水（９９０ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。生じた固体をろ取し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で３回洗浄することにより粗生成物（１４６ｇ）を得た。得られた粗生成物にイソプロパノール（４３８ｍＬ）を加え７５℃で撹拌後、５５℃まで徐々に放冷し、水（６５７ｍＬ）を滴下した。混合物を１時間撹拌後、３時間かけ１５℃まで冷却した。生じた固体をろ取し、イソプロパノール：水（１：２）で洗浄し、減圧乾燥することにより表題の化合物（１３３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.68-7.66 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.75-4.71 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).

参考例５：（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例２の化合物（５．１５ｇ）の酢酸（８５ｍＬ）溶液に１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（１０．３５ｇ）を加えた。反応溶液を１００℃で４時間撹拌した後、室温まで放冷し飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロロホルム：エタノール（４：１）で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物（１１．０６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.93 (1H, s), 4.54-4.47 (1H, m), 3.66-3.61 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７８［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．５６７ｍｉｎ

参考例６：（７Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例２の化合物（８．０３ｇ）の酢酸（１１０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（７．４５ｇ）を加えた。反応溶液を１００℃で５時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、室温で１５分間撹拌、固体をろ取し、水とヘキサンで洗浄することにより表題の化合物（９．１３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.21 (1H, s), 4.45-4.37 (1H, m), 3.59-3.57 (1H, m), 3.28-3.24 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).

参考例７：（７Ｓ）−３−クロロ−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例６の化合物（９．１２ｇ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）チオフェン（１４．７６ｇ）、炭酸カリウム（１３．５８ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３．９０ｇ）、ヨウ化銅（２．８１ｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、１４％アンモニア水と酢酸エチルを加え室温で３０分撹拌した。混合物を分液後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（９．１３ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.74-4.66 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).

参考例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例５の化合物（２．４５ｇ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸（２．０２ｇ）、酢酸パラジウム（１９９ｍｇ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（８４３ｍｇ）、炭酸カリウム（２．４４ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１４．７ｍＬ）／水（７．４ｍＬ）混合物を加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題の化合物（１．４８ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.24 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.70-7.69 (1H, m), 7.52-7.50 (1H, m), 4.56-4.54 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.71-3.69 (1H, m), 3.39-3.35 (1H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz).

参考例９｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ボロン酸

参考例４の化合物（１０．００ｇ）、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキザボロラン（９．６０ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−２５℃でイソプロピルマグネシウムクロライド−塩化リチウム錯体（４２．７ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−２５℃で３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（９．１２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４０［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．８６５ｍｉｎ

参考例１０：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例８と同様の手法により、参考例５の化合物（２．４５ｇ）と１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−３−アミン（３．２８ｇ）から表題化合物（７６４．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.21 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.37 (2H, s), 4.54-4.52 (1H, m), 3.72-3.66 (4H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.7 Hz).

参考例１１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチルホスフェート

実施例１３の化合物（２．１９ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に氷浴下、水素化ナトリウム（３４８ｍｇ、６０％オイル）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌後、氷浴下、ヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（２．７５ｇ）を加えた。反応混合物を氷浴下で３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２８４．９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.20 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.75 (1H, s), 7.67-7.65 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.09 (2H, d, J = 11.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.1 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (18H, s).

参考例１２：Ｏ−（クロロメチル）Ｓ−ドデシルカルボノチオエート

１−ドデカンチオール（１５．６１ｍＬ）とＮ−メチルモルホリン（１８．７４ｍＬ）のジクロロメタン（１６５ｍＬ）溶液に氷浴下、クロロメチルクロロホルメート（７．５８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２日間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチル／ＴＨＦ（４：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物の粗生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.74 (2H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.36-1.24 (20H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz).

参考例１３：Ｓ−ドデシルＯ−（ヨードメチル）カルボノチオエート

参考例１２の粗生成物とヨウ化ナトリウム（１９．６７ｇ）のアセトン（１７０ｍＬ）混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物の粗生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 5.96 (2H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.41-1.24 (20H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz).

参考例１４：Ｏ−（｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル）Ｓ−ドデシルカルボノチオエート

参考例１３の粗生成物、炭酸銀（３６．２ｇ）、ジベンジルホスフェート（３６．５ｇ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２６．７４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.36-7.31 (10H, m), 5.64 (2H, d, J = 14.0 Hz), 5.05 (4H, d, J = 7.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.56 (2H, m), 1.30-1.26 (18H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz).

参考例１５：｛［ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル］オキシ｝メチル（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート

参考例１４の化合物（１５７．１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に氷浴下、スルフリルクロライド（０．０２５ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。氷浴下、残渣とピリジン（０．０４７ｍＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に実施例１７の化合物（８６ｍｇ）を加えた。反応混合物を氷浴下で２時間撹拌した後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（５１．９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.85 (1H, brs), 7.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.27 (11H, m), 5.70 (2H, d, J = 13.4 Hz), 5.05 (4H, d, J = 7.3 Hz), 4.79-4.77 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 6.7 Hz).

参考例１６：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−イル（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート

実施例１７の化合物（１５６ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に氷浴下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６３．２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピリエチルアミン（０．１２４ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴下で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバメート（１３４ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（３８．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.78-7.74 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (1H, brs), 4.77-4.76 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 3.38 (2H, d, J = 5.5 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.50 (6H, s), 1.42 (9H, s).

参考例１７：ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート

実施例１７の化合物（２２３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２８９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピリエチルアミン（０．２６２ｍＬ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノブチリックアシッド（１３４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題の化合物（２５２．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.71 (1H, brs), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78-7.74 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.77-4.76 (2H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 4.02-3.93 (4H, m), 3.25 (2H, brs), 2.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.91 (2H, brs), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (9H, s).

参考例１８：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−２−｛［（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）カルバメート

参考例１７と同様の手法により、実施例１７の化合物（２９６ｍｇ）とＢｏｃ−４−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリックアシッド（２１８ｍｇ）から表題の化合物（４４３．８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；６５４［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；１．１２４ｍｉｎ

参考例１９：ｔｅｒｔ−ブチル｛２，２−ジメチル−４−［（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバメート

実施例１７の化合物（３０５．４ｍｇ）とピリジン（０．１２３ｍＬ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物に室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（１５４ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に室温でｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバメート（２８７ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２２６．８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.48 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 7.79-7.77 (2H, m), 7.69-7.67 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.42-5.39 (1H, m), 4.79-4.77 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.74 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.40 (15H, m).

参考例２０：エチル４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

２Ｈ-ピラゾール-３-カルボキシリックアシッドエチルエステル（８．１３ｇ）の酢酸（１１６ｍＬ）溶液に室温で１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン（１３．２２ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した後、室温まで放冷し水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（１０．１８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２６７［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．６９３ｍｉｎ

参考例２１：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバメート（７．４０ｇ）とイミダゾール（５．８０ｇ）のジクロロメタン（９７ｍＬ）溶液に氷浴下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．４２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（９．６６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.94 (1H, brs), 3.73-3.69 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 10.1, 4.6 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.1, 6.1 Hz), 3.35-3.30 (1H, m), 3.11-3.08 (1H, m), 2.82 (1H, brs), 1.42 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.05 (6H, s).

参考例２２：エチル１−［（６Ｒ）−２，２，３，３，１１，１１−ヘキサメチル−９−オキソ−４，１０−ジオキサ−８−アザ−３−シラドデカン−６−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

参考例２０の化合物（５．３８ｇ）、参考例２１の化合物（９．２７ｇ）とトリフェニルホスフィン（９．５５ｇ）のＴＨＦ（５０．６ｍＬ）溶液に室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．３６ｇ）滴下した。反応溶液を室温で３．５時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテルを加え１０分間撹拌した。生じた固体を濾別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（９．９２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５５４［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；１．３７６ｍｉｎ

参考例２３：エチル１−［（２Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート塩酸塩

参考例２２の化合物（９．９２ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（２２．４ｍＬ）を加えた。反応溶液を５０℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮し表題の化合物の粗生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４０［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．３５７ｍｉｎ

参考例２４：（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例２３の化合物（６．７３ｇ）のＤＭＦ（６６ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（５．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え減圧濃縮することを繰り返した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題の化合物（３．３６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.15 (1H, s), 7.67 (1H, s), 5.20-5.19 (1H, m), 4.43-4.41 (1H, m), 3.72-3.62 (3H, m), 3.57-3.54 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２９４［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．４５５ｍｉｎ

参考例２５：（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例８と同様の手法により、参考例２４の化合物（１．４１ｇ）と１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸（１．１０ｇ）から表題化合物（８８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 8.17 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.94 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.26-5.25 (1H, m), 4.46-4.44 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.78-3.72 (3H, m), 3.63-3.61 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２９８［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．５６７ｍｉｎ

実施例１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例７の化合物（１４０ｍｇ）、２−メチル−２Ｈ-インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１４０ｍｇ）、酢酸パラジウム（９．４ｍｇ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３９．８ｍｇ）、炭酸カリウム（１１５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（１７３．６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.79-4.75 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.21 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例２：（（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン

参考例４の化合物（２２０ｍｇ）、２−メチル−２Ｈ-インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１８９ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１．７ｍｇ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４９．８ｍｇ）、炭酸カリウム（１４４ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（１２５．２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.05 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.67-7.65 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.78-4.74 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 4.18 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例３：（７Ｓ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例８の化合物（２１８ｍｇ）、５−ブロモ−２−フルオロトルエン（０．１４５ｍＬ）、ヨウ化銅（４４．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０７５ｍＬ）、炭酸カリウム（２１４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を加熱還流下５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、２８％アンモニア水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（２４９．６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.11-7.09 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.77-4.72 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.05 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.26 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例４：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例９の化合物（５９４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ａ］ピリジン−１−カルボキシレート（６７９ｍｇ）、酢酸パラジウム（１９．７ｍｇ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（７１．９ｍｇ）、炭酸カリウム（４８４ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）／水（３ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール）により精製することで表題の化合物（３１７．２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.02 (1H, brs), 8.95 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.81-4.75 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例５：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

参考例１０の化合物（３５０．９ｍｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３２２ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３７ｍｇ）、炭酸セシウム（７７２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）混合物を加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈しセライトろ過を行い、ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題の化合物（８４．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.89 (1H, brs), 8.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.84-4.79 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J = 13.4, 4.0 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 3.84 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例６：（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチルジハイドロジェンホスフェート

参考例１１の化合物（２８４．９ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．６９３ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題の化合物（２７２．９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.50 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, s), 6.06 (2H, d, J = 10.4 Hz), 4.83-4.79 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例７：（ホスホノオキシ）メチル（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート

参考例１５の化合物（２３９ｍｇ）と１０％パラジウム−炭素（２５７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物（１６１．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.16 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.69-7.67 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.52 (2H, d, J = 12.2 Hz), 4.84-4.81 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 3.91 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例８〜１１
対応する参考例の化合物より、実施例１記載の方法に準じ、下表に示す実施例８〜１１の化合物を合成した。

以下に実施例８〜１１の化合物名を記載する。
実施例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

実施例１２〜１７
対応する参考例の化合物より、実施例２記載の方法に準じ、下表に示す実施例１２〜１７の化合物を合成した。

以下に実施例１２〜１７の化合物名を記載する。
実施例１２：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１３：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１４：（７Ｓ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１５：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１７：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

実施例１８〜２０
対応する参考例の化合物より、実施例３記載の方法に準じ、下表に示す実施例１８〜２０の化合物を合成した。

以下に実施例１８〜２０の化合物名を記載する。
実施例１８：（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１９：（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２０：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

実施例２１：（７Ｒ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

実施例３と同様の手法により、参考例２５の化合物（３８０ｍｇ）と４−ヨードベンゾトリフルオリド（５２１ｍｇ）から表題化合物（３９５．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.00 (2H, s), 7.98 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.67 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 5.35 (1H, brs), 4.72-4.69 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.23-4.19 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.90 (2H, brs).

実施例２２〜２６
対応する参考例の化合物より、実施例３記載方法に準じ、下表に示す実施例２２〜２６の化合物を合成した。

以下に実施例２２〜２６の化合物名を記載する。
実施例２２：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
実施例２３：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−クロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
実施例２４：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２５：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２６：４−［（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−メチルベンゾニトリル

実施例２７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン

実施例５と同様の手法により、参考例９の化合物（１５１ｍｇ）と６−クロロ−１−メチル−１Ｈ-ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８２．１ｍｇ）から表題化合物（６８．９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.64 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.00-4.98 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 13.4, 4.3 Hz), 4.22-4.18 (4H, m), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例２８：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート塩酸塩

参考例１６の化合物（３８．１ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題の化合物（２８．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 9.86 (1H, s), 8.22 (3H, brs), 7.99 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.85-4.82 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.17-3.16 (m, 2H), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.53 (6H, s).

実施例２９〜３１
対応する参考例の化合物より、実施例２８記載の方法に準じ、下表に示す実施例２９〜３１の化合物を合成した。

以下に実施例２９〜３１の化合物名を記載する。
実施例２９：４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド塩酸塩
実施例３０：４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド塩酸塩
実施例３１：Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ウレア塩酸塩

薬理試験
以下に、本発明の化合物についての薬理試験方法及びその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２，ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），５０μｇ／ｍＬＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎＳ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬＧ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４，ｎａｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０，ＡＧＣＴｈｅｃｈｎｏＧｌａｓｓ，Ｓｈｉｚｕｏｋａ，Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥＥｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥＥｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），０．１μｇ／ｍＬＴｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４，ｎａｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/ＬＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６，ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，Ｇｒｅｉｎｅｒｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。

（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/ＬＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/ＬＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ培地にてＥＣ_８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。

（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ_８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。化合物のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。

本発明の化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（ＩＣ５０値（ｎｍｏｌ/Ｌ））を下表に示す。

（４）時間依存的なｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供する。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いる。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加する（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加２分後、１５分後、３０分後、６０分後及び１２０分後にそれぞれＥＣ_８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出する。化合物各添加時間のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出する。

試験例２：ＣＹＰ３Ａ４ＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランス評価
チトクロームＰ４５０（以下ＣＹＰ）は薬物代謝に関わる最も重要な酵素群で、薬物動態学的な相互作用の多くはこれらＣＹＰ活性の阻害に基づく。ＣＹＰには複数の分子種が存在し、特にＣＹＰ３Ａ４はＣＹＰによる酸化反応では医薬品の代謝に関与する割合が最も大きく、また、肝臓に存在するＣＹＰのうちの大部分を占める。
ＣＹＰ阻害様式には「可逆的阻害」と「不可逆的阻害(ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ＭＢＩ)」の大きく２種類があり、特にＭＢＩに基づくＣＹＰ阻害は薬物相互作用のみならず重篤な副作用（肝毒性等）を引き起こす可能性が知られている（ＣｕｒｒＯｐｉｎＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＤｅｖｅｌ．２０１０Ｊａｎｕａｒｙ，１３（１），６６-７７，ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＲｉｓｋＭａｎａｇｅｍｅｎｔ，２００５，１（１），３-１３）。
本実施例化合物を用いて、ＣＹＰ３Ａ４のＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランスを評価した。

酵素源としてヒト肝ミクロソーム、基質はミダゾラム又はテストステロンを用い、ＣＹＰ３Ａ４に対する試験化合物の阻害効果ならびに阻害様式を評価した。３７℃、３０分の代謝反応後の試験化合物添加群（４濃度）の基質由来代謝生成物と非添加群の基質由来代謝生成物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて測定し、その比から阻害率を計算した。また、濃度プロットからＩＣ_５０値を算出した。試験化合物にＭＢＩ作用が認められる場合、ＮＡＤＰＨ（補因子）存在下でのプレインキュベーション後に基質を添加し反応を開始することにより、ＩＣ_５０が低下することが知られていることから（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２００９，３９（２），９９−１１２）、プレインキュベーションによるＩＣ_５０値の変動比をＭＢＩの値として算出（ＭＢＩ_＝プレインキュベーション前のＩＣ_５０／プレインキュベーション後のＩＣ_５０）し、その比が２倍以上の場合ＭＢＩ作用ありと判定した。
ＭＢＩ作用が認められた場合は、ｋ_{ｉｎａｃｔ}（最大酵素不活性化速度定数）及びＫ_Ｉ（最大酵素不活性化速度の５０％の速度をもたらす阻害薬の濃度）を非線形最小二乗法により算出した。さらに、ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２０１１，３９（７），１２４７−１２５４に記載の方法に準じ、酵素不活性化クリアランスを算出した（ＣＬ_ｉｎｔ _＝ｋ_{ｉｎａｃｔ}／Ｋ_Ｉ（ｍｌ／ｍｉｎ／ｍｍｏｌ）×ＣＹＰｃｏｎｔｅｎｔｓ（ｐｍｏｌ／ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ））。
各実施例化合物のＣＹＰ３Ａ４のＭＢＩ及び酵素不活性化クリアランスを下表に示す。
尚、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにおいて実施例化合物のピークと基質（ミダゾラム又はテストステロン）由来代謝生成物のピークが重なりＭＢＩを算出することができなかったものについては評価不能とした。

試験例３：溶解性評価（ＤＭＳＯ析出法）
薬物の消化管吸収性は主に溶解性と膜透過性によって規定される。溶解度が極端に低くなると薬物の溶出過程が経口吸収の律速となるため、その程度によっては曝露量の低下やバラツキの原因になる。また、投与量と吸収量が比例せず、用量が増えるにつれて負の非線形（吸収の頭打ち）が認められることもある。特に安全性評価においては、実験動物で薬効が見られる用量よりも高い投与量を設定し、薬効と副作用とのマージンを評価する必要があるが、吸収の頭打ちにより高用量でも十分に血漿中濃度が上昇せず、評価が成り立たないケースもある。
ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）は溶解性と膜透過性をもとに定義された大局的な消化管吸収挙動を予測する上での指針である（ＰｈａｒｍＲｅｓ．１９９５Ｍａｒ；１２（３）：４１３−２０）。ＢＣＳは薬物を溶解性と膜透過性のそれぞれの高低から４つのクラスに分類し、薬物の吸収特性を理解する指標として利用されるだけでなく、溶解性の高いクラス１や３に分類される場合、製剤変更の際に要求されるヒト生物学的同等性試験（ＢＥ試験）を免除する方法として世界的に利用されている（ＡＡＰＳＪ．２０１６Ｍａｙ; １８（３）: ６１−６１８）。
本実施例化合物の溶解性を、以下の手法で評価した。

ＹａｋｕｇａｋｕＺａｓｓｈｉ．２００２Ｍａｒ;１２２（３）:２３７−２４６に記載の方法に準じ、試験化合物のＤＭＳＯ溶液をｐＨ７．４の緩衝液と混合し、室温で９０分間振とう後、１６から２０時間静置した。静置後遠心で不溶物を分離し、上清をＨＰＬＣ−ＵＶで測定した。別途試験化合物の標準溶液を調製、測定し標準溶液との面積比より溶解度を算出した。各化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を下表に示す。

以上で説明したように、本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物はうつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims

式（１）：

［式（１）中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）又はＣ_３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３−４飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
環Ａは、Ｃ_６−１０芳香族炭素環、４〜１０員の飽和複素環又は５〜１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_２−４アルケニル（該アルケニルは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基、Ｃ_３−６飽和炭素環基又はＣ_３−６シクロアルコキシ（該飽和複素環基、該芳香族複素環基、該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、下記式（２ａ）、（２ｂ）又は（２ｃ）：

（式（２ａ）〜（２ｃ）中、
Ｒ^５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、４〜６員の飽和複素環基、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_３−６飽和炭素環基（該飽和複素環基、該シクロアルコキシ及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−ＮＲ^ｄ−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ｄ−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）を表し、
Ｒ^６及びＲ^７は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０芳香族炭素環基、Ｃ_３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基、５又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭素環基、該飽和炭素環基、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は−［ＣＨ_２Ｏ］_ｎＣ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）を表し、
Ｘは窒素原子又は−ＣＲ^ｅ−を表し、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、又はＲ^ａ及びＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、各々独立して、又はＲ^ｆ及びＲ^ｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_６−１０芳香族炭素環基、１〜３個のＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０芳香族炭素環基又はＣ_３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_６−１０芳香族炭素環基又はＣ_３−６飽和炭素環基（該芳香族炭素環基及び該飽和炭素環基は、各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ｎは、０又は１を表し、
ｍは、１〜４を表す）である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Ａが、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、チオフェン、キノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基又はＣ_３−６シクロアルコキシ（該飽和炭素環基及び該シクロアルコキシは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ及びハロゲン原子からなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）であり、
Ｒ^６及びＲ^７が、水素原子、Ｃ_１−６アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−６飽和炭素環基、４〜６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａ及びＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１-４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の含窒素飽和複素環基（該含窒素飽和複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^ｅが、水素原子、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル又はフッ素原子である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇが、各々独立して、又はＲ^ｆ及びＲ^ｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、それらが結合する酸素原子と一緒になって５〜７員の環状リン酸エステル（該環状リン酸エステルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^ｈ及びＲ^ｉが、各々独立して、又はＲ^ｈ及びＲ^ｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員の飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環又はシクロブタン環を形成してもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Ａが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン又はキノリンである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_１−４アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（６）−ＮＨ_２、
（７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、
（８）−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）、
（１０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ、
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＮＲ^ａＲ^ｂ又は
（１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）であり、
Ｒ^６及びＲ^７が、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、
（４）−Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）又は
（５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ［Ｃ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）］_ｍＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｆ）（ＯＲ^ｇ）である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、又はＲ^ａ及びＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれらが結合する窒素原子と一緒になってＣ_３−６飽和炭素環基（該飽和炭素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は同一又は異なる１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇが、各々独立して、又はＲ^ｆ及びＲ^ｇが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、１〜３個のＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいアミノ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^ｈ及びＲ^ｉが、各々独立して、又はＲ^ｈ及びＲ^ｉが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ及び１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１〜３である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Ｂが、下記式（３ａ）、（３ｂ）又は（３ｃ）である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素原子であり；
環Ａが、ベンゼン又はチオフェンであり；
環Ｂが下記式（４ａ）、（４ｂ）又は（４ｃ）であり；

Ｒ^３及びＲ^４が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、メチル、シアノ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^５が、水素原子、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ_２ＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＭｅ_２ＣＨ_２ＮＨ_２又は−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり；
Ｒ^６が、水素原子、メチル又は−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例２：（（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例４：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例８：（７Ｓ）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１２：（７Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１７：（７Ｓ）−３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、
実施例１８：（７Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン、及び
実施例１９：（７Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例６：（５−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチルジハイドロジェンホスフェート、
実施例７：（ホスホノオキシ）メチル（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート、
実施例２８：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバメート塩酸塩、
実施例２９：４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド塩酸塩、
実施例３０：４−アミノ−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド塩酸塩、及び
実施例３１：Ｎ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ’−（１−メチル−６−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ウレア塩酸塩。
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、請求項１９に記載の治療剤及び／又は予防剤。
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、請求項２１に記載の治療剤及び／又は予防剤。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患を治療及び／又は予防するための方法。
請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、請求項１〜請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。