JP2018538329A - セレコキシブおよびその塩および誘導体の複合体、その調製のためのプロセスおよびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本明細書中で開示されるものは、粒子径が調節されており、見かけの溶解度が向上しており、溶解速度が上昇している安定した複合体であって、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置に有用である、セレコキシブ、その塩またはその誘導体を活性化合物として含む複合体である。より具体的には、本複合体には、即時再分散性、急性痛緩和のためのより早い作用開始をもたらす見かけの溶解度および透過性向上ならびにGI関連副作用の軽減がある。本明細書中に記載の複合体、医薬組成物を処方および製造する方法ならびに処置の使用および方法がさらに開示される。
Description
本願は、その開示が本明細書中でその全体として記載された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる、2016年11月14日提出の米国特許出願第62/421,723号明細書および2015年12月16日提出の出願番号HUP1500618号明細書の優先権を主張する。
変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置に有用である、セレコキシブ、その塩またはその誘導体を活性化合物として含む、粒子径が調節され、見かけの溶解度が向上し、溶解速度が上昇している安定した複合体が本明細書中で開示される。より具体的には、本複合体は、即時再分散性、見かけの溶解度および透過性向上を保持し、これにより急性痛緩和のためにより速い作用開始をもたらし、GI関連副作用が軽減されている。本明細書中に記載の複合体、医薬組成物を処方および製造する方法ならびに処置の使用および方法がさらに開示される。
セレコキシブの化学名は、4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドであり、ジアリール置換ピラゾールである。分子式はC17H14F3N3O2Sであり、分子量は381.38であり、化学構造は次のとおりである:
セレコキシブは白色粉末であり;水中で不溶性であり;メタノールおよびクロロホルム中で可溶性である。
CELEBREX経口カプセルは、クロスカルメロースナトリウム、食用インク、ゼラチン、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む不活性成分と一緒に、50mg、100mg、200mgまたは400mgの何れかのセレコキシブを含有する。
CELEBREXは、動物モデルにおいて抗炎症、鎮痛および解熱活性を示す非ステロイド性抗炎症薬である。CELEBREXの作用機序は、主にシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)の阻害を介してプロスタグランジン合成の阻害によるものであると考えられ、ヒトにおける治療濃度では、CELEBREXはシクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)アイソザイムを阻害しない。動物結腸腫瘍モデルにおいて、CELEBREXは、腫瘍の発生率および多発性を低下させる。
セレコキシブは経口投与からおよそ3時間後にピーク血漿レベルに到達する。空腹状態下で、ピーク血漿レベル(Cmax)および曲線下面積(AUC)は両者とも、200mgBIDまでおおよそ用量に比例し;より高い用量では、CmaxおよびAUCは比例の場合の上昇に満たない。絶対的バイオアベイラビリティ研究は行われていない。複数回投与では、第5日に、または第5日の前に定常状態に到達する。
CELEBREXカプセルが高脂肪食とともに摂取された場合、ピーク血漿レベルが約1〜2時間遅延し、10%〜20%の総吸収(AUC)の上昇を伴った。空腹状態下では、200mgを上回る用量で、CmaxおよびAUCは比例上昇未満であり、これは水性媒体中での薬物の溶解度が低いがゆえであると思われる。
アルミニウムおよびマグネシウム含有制酸薬とのCELEBREXの同時投与の結果、血漿セレコキシブ濃度が低下し、Cmaxが37%、AUCが10%低下した。食事のタイミングにかかわらず、1日2回、200mg以下の用量でCELEBREXが投与され得る。吸収を向上させるためには、より高い用量(1日2回400mg)を投与すべきである。
健康な成人ボランティアにおいて、セレコキシブの全体的な全身曝露(AUC)は、無傷のカプセルで、またはアップルソース上に散布されたカプセル内容物としてセレコキシブを投与した場合、同等であった。アップルソース上のカプセル内容物の投与後、Cmax、tmaxまたはt1/2において顕著な変化はなかった。
健康な対象において、セレコキシブは、臨床用量範囲内でタンパク質結合性が高い(〜97%)。インビトロ研究から、セレコキシブが、主にアルブミンに結合し、それより少ない程度でα1−酸糖タンパク質に結合することが示される。定常状態での分布の見かけの体積(Vss/F)はおよそ400Lであり、このことから、組織への広範な分布が示唆される。セレコキシブは赤血球細胞に選択的に結合しない。
セレコキシブ代謝には主にCYP2C9が介在する。3つの代謝産物、一級アルコール、対応するカルボン酸およびそのグルクロニド抱合体がヒト血漿中で同定されている。これらの代謝産物はCOX−1またはCOX−2阻害剤として不活性である。
セレコキシブは主に肝臓代謝により排除され、尿および糞便中で回収される未変化薬物は僅かしかない(<3%)。放射性標識薬物の単回経口投与後、その用量のおよそ57%が糞便中で排出され、27%が尿中に排出された。尿および糞便の両方の中の主な代謝産物はカルボン酸代謝産物(用量の73%)であり、グルクロニドのうち少量は尿中でも見られた。薬物の溶解度が低いことによって吸収過程が長くなり、それにより最終半減期(t1/2)の決定がより変化し易くなると思われる。有効な半減期は、空腹状態下でおよそ11時間である。見かけの血漿クリアランス(CL/F)は約500mL/minである。
セレコキシブを取り巻く主要な医学的関心は吸収が遅いことに関するものであり、セレコキシブの初回通過代謝の変動し易さによって、急性痛の処置のためのその有用性が制限される。現在の処方物の200mgの単回投与が行われる場合、経口投与から3時間後にピーク血漿レベルに到達するが、早くも1時間で疼痛緩和が開始され得る。高脂肪食とともに摂取した場合、ピーク血漿レベルは約1〜2時間遅延し、総吸収(AUC)が10%〜20%増加する。これはこの時間を短縮する痛み止め薬なので、ピーク血漿濃度の遅延を排除することは有利であり得る。
先行する従来のセレコキシブ処方物および入手可能な薬物送達システムと関連する問題を克服するために、セレコキシブまたはその塩またはその誘導体および錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤の新規複合処方物を調製した。この複合処方物は、即時再分散性、見かけの溶解度の向上、即時溶解、透過性向上を特徴とし、これにより、現在利用可能な処方物と比較して、急性痛緩和の作用開始が速くなり、GI関連副作用が軽減される。
これらの問題を克服しようとするために様々なストラテジーが使用されており、例えば米国特許公開第20130338131号明細書、国際公開第2009114695号パンフレット、米国特許第7879360号明細書、米国特許公開第20090098200号明細書、国際公開第2003080027号パンフレット、米国特許公開第20150011514号明細書、米国特許第6964978号明細書、同第7220867号明細書、国際公開第2001042221号パンフレット、同第2001095877号パンフレット、同第2001091750号パンフレット、同第2014018932号パンフレット、同第2004078163号パンフレット、同第2004047752号パンフレット、同第2007010559号パンフレット、同第2013132457号パンフレットおよび同第2001041760号パンフレットを参照のこと。
本明細書中で開示されるのは、セレコキシブ、その塩またはその誘導体から選択される活性化合物と;ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドおよびモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド(例えば;Gelucire 44/14、Gelucire 50/13)、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば;Klucell EF、Klucell LF)、ポロクサマー(エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー)(例えば;ポロクサマー407、ポロクサマー335、ポロクサマー188、ポロクサマー338)、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー(例えば;Kollidon VA64)、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)(例えば;PEOX50、PEOX500)、ポリビニルピロリドン(例えば;Plasdone K−12、PVP 40、PVP K90、PVP 10)、ポリ(マレイン酸/メチルビニルエーテル)(PMAMVE)、(ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(例えば;Soluplus)、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(例えば;Solutol HS15)、エチレンオキシド/酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマー(例えば;Tetronic 1107)およびd−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される少なくとも1つの錯化剤と、を含む安定な複合体であり;前記の複合体は、それらが次の特性:
a)生理的に適切な媒体中で即時に再分散されること;
b)固形で、およびコロイド溶液および/または分散液中で安定であること;
c)水中で少なくとも1mg/mLの見かけの溶解度を有すること;
d)生物学的に適切な媒体、FaSSIFまたはFeSSIF中で分散される場合、少なくとも0.5x10−6cm/sのPAMPA透過性を有し、これが少なくとも1カ月間低下しないこと;
e)pH=6.8の人工唾液中で分散される場合、少なくとも0.4x10−6cm/sのPAMPA透過性を有すること
のうち少なくとも1つを保持することを特徴とする。
a)生理的に適切な媒体中で即時に再分散されること;
b)固形で、およびコロイド溶液および/または分散液中で安定であること;
c)水中で少なくとも1mg/mLの見かけの溶解度を有すること;
d)生物学的に適切な媒体、FaSSIFまたはFeSSIF中で分散される場合、少なくとも0.5x10−6cm/sのPAMPA透過性を有し、これが少なくとも1カ月間低下しないこと;
e)pH=6.8の人工唾液中で分散される場合、少なくとも0.4x10−6cm/sのPAMPA透過性を有すること
のうち少なくとも1つを保持することを特徴とする。
一実施形態において、前記の複合処方物は、即時再分散性であり、見かけの溶解度および透過性が高く、これにより急性痛緩和に対する作用開始がより速くなり、現在入手可能な処方物と比較して、ピーク血漿濃度の遅延が排除され、GI関連の副作用が軽減される。
一実施形態において、前記の複合処方物は固形でX線非晶質特性を示す。
錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤の選択された組み合わせのみによって、物理化学的な特徴が改善され、生物学的性能が促進された安定した複合処方物が得られることが分かっている。
セレコキシブという表現は、一般にセレコキシブまたはその塩またはその誘導体に対して使用される。一実施形態において、前記の錯化剤は、ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドおよびモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド(例えば;Gelucire 44/14、Gelucire 50/13)、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば;Klucell EF、Klucell LF)、ポロクサマー(エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー)(例えば;ポロクサマー407、ポロクサマー335、ポロクサマー188、ポロクサマー338)、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー(例えば;Kollidon VA64)、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)(例えば;PEOX50、PEOX500)、ポリビニルピロリドン(例えば;Plasdone K−12、PVP 40、PVP K90、PVP10)、ポリ(マレイン酸/メチルビニルエーテル)(PMAMVE)、(ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(例えば;Soluplus)、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(例えば;Solutol HS15)、エチレンオキシド/酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマー(例えば;Tetronic 1107)およびd−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。
一実施形態において、前記の錯化剤はポリビニルピロリドンである。
一実施形態において、前記のポリビニルピロリドンはPVP−40(平均分子量=40.000)である。
一実施形態において、前記の錯化剤は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである。
一実施形態において、前記のビニルピロリドン(VP)およびビニルアセテート(VA)のコポリマーは、Kollidon VA64(組成はVP:VA=60:40)である。
一実施形態において、前記の錯化剤はポロクサマーである。
一実施形態において、前記のポロクサマーはポロクサマー407である。
一実施形態において、前記の複合体は、ラウリル硫酸ナトリウム(SDS)、ジオクチルソジウムスルホサクシネート(DSS)、塩化セチルピリジニウム(CPC)、酢酸ナトリウム(NaOAC)、デオキシコール酸ナトリウム(SDC)、メグルミン、D−マンニトールおよびラクトースの群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な賦形剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な賦形剤はラクトースである。
一実施形態において、前記の複合体の粒子径は、10nm〜500nmの範囲に調節されている。
一実施形態において、前記の粒子径は10nm〜200nmである。
一実施形態において、前記の複合体は、水中で少なくとも1mg/mLの見かけの溶解度を有する。
一実施形態において、前記の複合体は、1つ以上のさらなる活性薬剤をさらに含む。
一実施形態において、前記のさらなる活性薬剤は、何らかのタイプの癌の処置に有用な薬剤から選択される。
一実施形態において、前記の複合体は、現在入手可能な処方物と比較して、急性痛緩和に対する作用開始がより早く、GI関連副作用が軽減されている。
一実施形態において、前記の複合体は、a)〜e)に記載の特性のうち少なくとも2つを保持する。
一実施形態において、前記の複合体は、a)〜e)に記載の特性のうち少なくとも3つを保持する。
一実施形態において、前記の複合体の溶解速度はCelebrex(登録商標)と比較して上昇している。
さらに本明細書中で開示されるのは、セレコキシブ、その塩またはその誘導体の群から選択される活性化合物と;ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレン−グリコールグラフトコポリマー;ポロクサマー;ポリビニルピロリドン;ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー;およびポリ(マレイン酸−コ−メチル−ビニル−エーテル)から選択される少なくとも1つの錯化剤と;ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む安定した複合体であり;この複合体は混合プロセスを介して得られる。
一実施形態において、前記の錯化剤はポリビニルピロリドンである。
一実施形態において、前記のポリビニルピロリドンはPVP−40(平均分子量=40.000)である。
一実施形態において、前記の錯化剤は、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである。
一実施形態において、前記のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーはKollidon VA64(組成はVP:VA=60:40)である。
一実施形態において、前記の錯化剤はポロクサマーである。
一実施形態において、前記のポロクサマーはポロクサマー407である。
一実施形態において、前記の複合体は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、塩化セチルピリジニウム、酢酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、メグルミン、D−マンニトールおよびラクトースからなる群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
一実施形態において、この薬学的に許容可能な賦形剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な賦形剤はラクトースである。
一実施形態において、前記の複合体は連続流混合プロセスを介して得られる。
一実施形態において、複合体は、複合体の総重量に対して約1.0重量%〜約95.0重量%の範囲の総量で、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびポロクサマーから選択される錯化剤と;ラウリル硫酸ナトリウムまたはラクトースから選択される薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。
一実施形態において、複合体は、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびポロクサマーから選択される錯化剤と;ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される薬学的に許容可能な賦形剤と、を含み;この錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤は一緒に、複合体の総重量に対して50.0重量%〜約95.0重量%を構成する。
さらに本明細書中で開示されるのは、セレコキシブ、その塩またはその誘導体および、ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドおよびモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド(例えば;Gelucire 44/14、Gelucire 50/13)、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば;Klucell EF、Klucell LF)、ポロクサマー(エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー)(例えば;ポロクサマー407、ポロクサマー335、ポロクサマー188、ポロクサマー338))、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー(例えば;Kollidon VA64)、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)(例えば;PEOX50、PEOX500)、ポリビニルピロリドン(例えば;Plasdone K−12、PVP 40、PVP K90、PVP 10)、ポリ(マレイン酸/メチルビニルエーテル)(PMAMVE)、(ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(例えば;Soluplus)、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート(例えば;Solutol HS15)、エチレンオキシド/酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマー(例えば;Tetronic 1107)およびd−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される少なくとも1つの錯化剤の溶液を、任意選択により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する水溶液と混合するステップを含む、複合体の調製のためのプロセスである。
一実施形態において、前記のプロセスは連続フロー機器(flow instrument)中で行われる。
一実施形態において、前記の連続フロー機器(flow instrument)はマイクロ流体フロー機器(flow instrument)である。
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒は、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフラン、メチル−エチルケトンまたはそれらの組み合わせから選択される。
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒はメタノールである。
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒は2−プロパノールである。
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒は1−プロパノールである。
一実施形態において、前記の薬学的に許容可能な溶媒および前記の水溶液は互いに混和性である。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の0.1〜99.9重量%を構成する。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の50〜90重量%を構成する。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の50〜80重量%を構成する。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の50〜70重量%を構成する。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の50〜60重量%を構成する。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の45〜55重量%を構成する。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の50重量%を構成する。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の5〜45重量%を構成する。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の5〜35重量%を構成する。
一実施形態において、前記の水溶液は、最終溶液の5〜25重量%を構成する。
本明細書中で開示されるのは、薬学的に許容可能な担体と一緒に複合体を含む医薬組成物である。
一実施形態において、前記の組成物は、経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所的、頬側、鼻腔または局所投与に適切である。
一実施形態において、前記の組成物は、頬側および経口投与に適切である。
一実施形態において、前記の複合体は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置のための医薬の製造での使用のためのものである。
一実施形態において、前記の複合体は、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置のために使用される。
本明細書中で開示されるのは、治療的有効量の本明細書中に記載のような複合体または医薬組成物の投与を含む、変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置の方法である。
一実施形態において、市販のCelebrexと比較してセレコキシブの治療的有効投与量を減少させるための方法は、本明細書中で記載のような医薬組成物の経口投与を含む。
さらに本明細書中で開示されるのは、
a.10〜40重量%のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と;
b.35〜70重量%のポリビニルピロリドンと;
c.5〜50重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であり、この複合体は粒子径が10nm〜500の範囲に調節されており;
前記の複合体は、製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスおよび固体分散プロセスを介して得られない。
a.10〜40重量%のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と;
b.35〜70重量%のポリビニルピロリドンと;
c.5〜50重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であり、この複合体は粒子径が10nm〜500の範囲に調節されており;
前記の複合体は、製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスおよび固体分散プロセスを介して得られない。
一実施形態において、前記の複合体は、563、629、645、743、760、798、850、900、934、976、1063、1129、1164、1187、1201、1235、1376、1450、1473、1499、1521、1558、1600、1618、1668、2926および3076cm−1でシフトがあるラマンスペクトルを特徴とする。
一実施形態において、前記の複合体は、542、565、610、627、742、759、806、839、923、976、1017、1082、1097、1132、1161、1219、1235、1272、1287、1375、1423、1436、1462、1496、1656、2851、2920および2956cm−1でシフトがあるATRスペクトルを特徴とする。
一実施形態において、前記の粒子径は10nm〜200nmである。
一実施形態において、前記のポリビニルピロリドンはPVP−40(平均分子量=40.000)である。
さらに本明細書中で開示されるのは、
a.5〜30重量%のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と;
b.40〜80重量%のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーと;
c.1〜30重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であり、前記の複合体の粒子径は10nm〜500nmの範囲に調節され;
前記の複合体は、製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスおよび固体分散プロセスを介して得られない。
a.5〜30重量%のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と;
b.40〜80重量%のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーと;
c.1〜30重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であり、前記の複合体の粒子径は10nm〜500nmの範囲に調節され;
前記の複合体は、製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスおよび固体分散プロセスを介して得られない。
一実施形態において、この粒子径は10nm〜200nmである。
一実施形態において、この複合体は、628、643、741、798、896、932、977、1062、1084、1128、1164、1202、1233、1297、1375、1450、1497、1521、1555、1600、1612、1676、1736、2937および3076cm−1でシフトがあるラマンスペクトルを特徴とする。
一実施形態において、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのこのコポリマーは、Kollidon VA 64(組成はVP:VA=60:40)である。
さらに本明細書中で開示されるのは、
a.5〜30重量%のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と;
b.30〜65重量%のポロクサマーと;
c.15〜60重量%のラクトースと、
を含む安定した複合体であり、前記の複合体の粒子径は10nm〜500nmの範囲に調節されており;
前記の複合体は、製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスおよび固体分散プロセスを介して得られない。
a.5〜30重量%のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と;
b.30〜65重量%のポロクサマーと;
c.15〜60重量%のラクトースと、
を含む安定した複合体であり、前記の複合体の粒子径は10nm〜500nmの範囲に調節されており;
前記の複合体は、製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスおよび固体分散プロセスを介して得られない。
一実施形態において、前記の粒子径は10nm〜200nmである。
一実施形態において、前記の複合体は、629、641、741、797、846、859、975、1062、1164、1236、1279、1376、1449、1472、1521、1556、1599、1612、2882および2934cm−1でシフトがあるラマンスペクトルを特徴とする。
一実施形態において、前記のポロクサマーはポロクサマー407である。
一実施形態において、前記の複合体は、インビボ試験に基づいて、摂食/空腹効果の低減を示す。
一実施形態において、前記の複合体は、経口投与および用量減少を可能にする、曝露の顕著な改善、より早期のtmaxおよびより高いCmaxを示す。
一実施形態において、前記の複合体は、既存の処方物と比較して作用開始がより早い。
一実施形態において、前記の複合体は、生理的に適切な媒体中で即時に再分散される。
一実施形態において、前記の複合体は、固形で、およびコロイド溶液および/または分散液中で安定している。
一実施形態において、前記の複合体の水中での見かけの溶解度は少なくとも1mg/mLである。
一実施形態において、前記の複合体は、固形でX線非晶質特性を示す。
一実施形態において、前記の複合体のPAMPA透過性は、生物学的に適切な媒体であるFaSSIFまたはFeSSIF中で分散される場合、少なくとも1.5x10−6cm/sであり、これは少なくとも1カ月間低下しない。
一実施形態において、この複合体のPAMPA透過性は、pH=6.8の人口唾液中で分散される場合、少なくとも1.4x10−6cm/sである。
セレコキシブ複合処方物の錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤は、薬学的に許容可能な非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、イオン性ポリマー、界面活性剤および他のタイプの賦形剤の群から選択される。錯化剤はそれ自体、または薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に、非共有二次相互作用を通じて活性医薬成分と複合体構造を形成させるための機能を有する。二次相互作用は、静電的相互作用、例えばイオン性相互作用、H−結合、双極子−双極子相互作用、双極子−誘導性双極子相互作用、ロンドン分散力、π−π相互作用および疎水性相互作用などを通じて形成し得る。錯化剤、薬学的に許容可能な賦形剤および活性成分は、非共有二次相互作用を通じてこのような複合体構造を形成可能である錯化剤、薬学的に許容可能な賦形剤および活性成分の群から選択される。
いくつかの実施形態において、本組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、補助物質、担体、活性薬剤またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、何らかのタイプの癌の処置に有用な薬剤を含み得る。
別の実施形態は、錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤とのセレコキシブの複合処方物であり、この中の錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤は、混合プロセスまたは連続流混合プロセスなどの結果、セレコキシブと会合または相互作用する。一実施形態において、複合セレコキシブ処方物の構造は、コアシェル型の粉砕粒子、沈殿カプセル封入粒子、ミセルおよび固体分散液とは異なる。
本医薬組成物は、(a)経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所的、頬側、鼻腔および局所投与からなる群から選択される投与のために;(b)液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥処方物、錠剤、カプセルからなる群から選択される剤型に;(c)制御放出処方物、即時溶解処方物、遅延放出処方物、徐放処方物、パルス放出処方物および即時放出および制御放出混合型処方物からなる群から選択される剤型に;または(d)(a)、(b)および(c)の何らかの組み合わせに処方され得る。
本組成物は、固体、液体、局所における経口投与(粉末、軟膏またはドロップ)または局所投与などのための様々なタイプの薬学的に許容可能な賦形剤を添加することによって処方され得る。
一実施形態において、本剤型は固体剤型であるが、あらゆる薬学的に許容可能な剤型が利用され得る。
経口投与のための固体剤型としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末(サシェ)および顆粒が挙げられるが限定されない。このような固体剤型において、セレコキシブの複合処方物は、次のもの:1つ以上の不活性賦形剤(または担体):(a)充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール,ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなど;(b)甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸など;(c)結合剤、例えばセルロース誘導体、アクリル酸誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプン誘導体、デキストロース、デキストレート、デキストリン、マルトース、マルトデキストリンなど;(d)崩壊剤、例えばクロスポビドン、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウムおよび他のセルロース誘導体、デンプングリコール酸ナトリウムおよび他のデンプン誘導体、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど;(e)溶解遅延剤、例えばアクリレート、セルロース誘導体、パラフィンなど;(f)吸収加速剤、例えば四級アンモニウム化合物など;(g)湿潤剤、例えばポリソルベート、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど;(h)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸およびその誘導体、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、中鎖トリグリセリドなど、またはそれらの混合物のうち少なくとも1つと混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤型は緩衝剤も含み得る。
一実施形態において、剤型は、液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠から選択される。
一実施形態において、この液体分散性顆粒は、充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトール、デンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒にセレコキシブの複合処方物を含む。
一実施形態において、この液体分散性顆粒は、甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒にセレコキシブの複合処方物を含む。
さらに本明細書中で開示されるのは、
a.25〜95%の安定したセレコキシブの複合処方物と;
b.5〜75%の充填剤または増量剤と;
c.0.5〜25%の結合剤と;
d.0.1〜5%の甘味料、香味剤および香料と;
を含む液体分散性顆粒であり、前記の液体分散性顆粒は、液体中で10分以内に分散し;前記の液体分散性顆粒は湿式または乾式プロセスにより得られる。
a.25〜95%の安定したセレコキシブの複合処方物と;
b.5〜75%の充填剤または増量剤と;
c.0.5〜25%の結合剤と;
d.0.1〜5%の甘味料、香味剤および香料と;
を含む液体分散性顆粒であり、前記の液体分散性顆粒は、液体中で10分以内に分散し;前記の液体分散性顆粒は湿式または乾式プロセスにより得られる。
一実施形態において、前記の分散時間は、0.1分〜10分である。
一実施形態において、前記の分散時間は、0.1分〜5分である。
一実施形態において、前記の分散時間は、0.1分〜3分である。
一実施形態において、前記の分散時間は、0.1分〜1分である。
一実施形態において、前記の複合セレコキシブ処方物の液体分散性顆粒のHausner比は1.25未満である。
一実施形態において、前記の複合セレコキシブ処方物の液体分散性顆粒のHausner比は1.00〜1.11である。
一実施形態において、前記の複合セレコキシブ処方物の固体凝集体の粒子径(D(90))は2000マイクロメートル未満である。
一実施形態において、前記の複合セレコキシブ処方物の固体凝集体の60〜80%は160〜800マイクロメートルのサイズ範囲である。
一実施形態において、前記の液体は、水、唾液、他の生理学的または生物学的に許容可能な流体または液体から選択される。
一実施形態において,剤型は、液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠剤または咀嚼錠から選択される。
一実施形態において、この液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠剤または咀嚼錠剤は、充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール,ソルビトール、デキストロース、デキストレート(dextrate)、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトールなどの群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒にセレコキシブの複合処方物を含む。
一実施形態において、この液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠剤または咀嚼錠剤顆粒は、甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、タウマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸などの群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と一緒にセレコキシブの複合処方物を含む。
さらに本明細書中で開示されるのは、
a.25〜95%の安定したセレコキシブの複合体処方;
b.0.5〜75%の充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール,ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトールなど;
c.0.1〜5%の甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、ソーマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸;
d.0.1〜15%のドクサートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム塩化物、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエテレン(polyoxyethelene)アルキルフェニルエテルスム(alkylphenylethersm)ポロクサマー、ポリオキシエテレン(polyoxyethelene)脂肪酸グリセリド、ソルビタンエステル;
を含む、液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠であり、この液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠は、10分以内に分散し;この液体分散性顆粒は湿式または乾式プロセスにより得られる。
a.25〜95%の安定したセレコキシブの複合体処方;
b.0.5〜75%の充填剤または増量剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール,ソルビトール、デキストロース、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、フルクトース、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マルトデキストリン、トレハロース、キシリトールなど;
c.0.1〜5%の甘味料、香味剤および香料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、グリシン、イヌリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオテーム、シクラミン酸ナトリウム、スクラロース、タガトース、ソーマチン、クエン酸、アジピン酸、フマル酸、ロイシン、リンゴ酸、メントール、プロピオン酸、酒石酸;
d.0.1〜15%のドクサートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム塩化物、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエテレン(polyoxyethelene)アルキルフェニルエテルスム(alkylphenylethersm)ポロクサマー、ポリオキシエテレン(polyoxyethelene)脂肪酸グリセリド、ソルビタンエステル;
を含む、液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠であり、この液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠は、10分以内に分散し;この液体分散性顆粒は湿式または乾式プロセスにより得られる。
一実施形態において、前記の分散時間は0.1分〜3分である。
一実施形態において、前記の分散時間は0.1分〜1分である。
一実施形態において、前記の剤型は、液体分散性顆粒、サシェ、口内分散性錠剤、経口溶解錠または咀嚼錠から選択される。
本明細書中で開示される複合セレコキシブ処方物は、(1)物理学的および化学的安定性、(2)即時再分散性、(3)治療時間枠でのコロイド溶液または分散液中での安定性、(4)従来のセレコキシブ処方物と比較した、見かけの溶解度および透過性の向上、(5)急性痛に対する作用開始までの時間の短縮、(6)経口バイオアベイラビリティ、(7)特にtmaxおよび作用開始までの時間に関する摂食/空腹効果の低減および(8)良好な加工能を含むが限定されない改善を示す。
本明細書中で開示される複合セレコキシブ処方物は、水、生物学的に適切な媒体、例えば;生理食塩水溶液、pH=2.5のHCl溶液、FessiFおよびFassiF媒体および胃腸液中でのセレコキシブの固体複合処方物の良好な/即時的な再分散性および治療時間枠でのコロイド溶液および/または分散液中での適切な安定性を示す。
一実施形態において、複合セレコキシブ処方物は、見かけの溶解度およびPAMPA透過性が向上している。いくつかの実施形態において、複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度および透過性は、それぞれ少なくとも1mg/mLおよび0.4x10−6cm/sである。
別の実施形態において、この複合セレコキシブ処方物は、薬物動態性能が向上している。本複合セレコキシブ処方物は、現在の経口処方物と比較した場合、tmaxおよび作用開始までの時間の短縮を示す。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、単にある一定の非限定実施形態を例示するに過ぎない。これらは、当業者に対して具体的な様式を説明するためのものであることとする。
次の例によって具体的な非限定実施形態をさらに示す。
物質特性が向上した複合セレコキシブ処方物の選択
図1および図2で示されるように、即時再分散性を有する処方物を選択するために、いくつかの錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤およびそれらの組み合わせを試験した。
図1および図2で示されるように、即時再分散性を有する処方物を選択するために、いくつかの錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤およびそれらの組み合わせを試験した。
再分散性の許容可能なレベルを示した例をさらなる分析のために選択した。
最良のインビトロ性能を有する複合セレコキシブ処方物を選択するために、選択した処方物のPAMPA透過性を測定した(図3)。S.Bendelsら(Pharmaceutical research,23(2006)pp2525)に基づく修飾を用いて、M.Kansiら.(Journal of medicinal chemistry,41,(1998)pp1007)により記載のようにPAMPA透過性測定を行った。PVDF膜(Millipore,USA)により支持される20%ダイズレシチンを用いて96ウェルプレートアッセイ中でドデカンから構成される人工膜を横切る透過性を測定した。レシーバ区画は、1%ドデシル硫酸ナトリウムを補給したリン酸緩衝食塩水(pH7.0)であった。室温でアッセイを行い;温置時間は、超純水中で4時間または人工唾液中でそれぞれ10〜20および30分間であった。レシーバ区画中の濃度はUV−VIS分光光度法(Thermo Scientific Genesys S10)により決定した。
物質の特徴が改善された複合セレコキシブ処方物を形成させるために、錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤として、それぞれ、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを選択した。
物質の特徴が改善された複合セレコキシブ処方物を形成させるために、錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤として、それぞれ、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを選択した。
物質の特徴が改善された複合セレコキシブ処方物を形成させるために、錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤として、それぞれ、ポロクサマーF127およびラクトースを選択した。
複合セレコキシブ処方物の組成最適化および製造
選択した錯化剤と薬学的に許容可能な賦形剤との比率を最適化した。異なる比率の錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤を使用することにより、セレコキシブの固体複合体を調製した。
選択した錯化剤と薬学的に許容可能な賦形剤との比率を最適化した。異なる比率の錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤を使用することにより、セレコキシブの固体複合体を調製した。
フロー機器(flow instrument)中での連続流混合によってセレコキシブ複合処方物の溶液混合物を調製した。200mgセレコキシブおよび400mgポリビニルピロリドン(PVP40)を100mLメタノール中で溶解させることによって、100mL溶液1を調製した。1.25〜2mL/minの流速で調製した溶液1をその機器に通過させた。一方、100mL水中に30〜50mgラウリル硫酸ナトリウムを含有する溶液2をその機器に5〜10mL/minの流速で通過させ、そのときにセレコキシブが複合セレコキシブ処方物を形成させた。大気圧および周囲温度で複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を連続的に生成させた。生成した溶液混合物をドライアイス上で凍結し、次いで、真空ポンプ付きの−110℃アイスコンデンサを備えた凍結乾燥機を使用してこれを凍結乾燥した。
生成した溶液混合物の外観および再分散させた複合セレコキシブ処方物の安定性を監視した。再構成固体複合セレコキシブ処方物の物理学的外観および安定性に基づき、分析的研究のために最良の組成物を選択した(図4)。
産生プロセスを工業的に実行可能にするために、出発溶液の濃度を上昇させることによってプロセス強化を行った。混合プロセスによって、複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を調製した。生産条件を最適化するために、1.25〜10mg/mLセレコキシブおよび2.5〜20mg/mLポリビニルピロリドン(PVP40)を含有するメタノール性溶液1を、異なる比率で0.2812〜18mg/mLラウリル硫酸ナトリウムを含有する水溶液2と混合した。大気圧および周囲温度で複合体セレコキシブの溶液混合物を生成させた。生成した溶液混合物をドライアイス上で凍結し、次いで、真空ポンプ付きの−110℃アイスコンデンサを備えた凍結乾燥機を使用してこれを凍結乾燥した。
最適の製造条件を決定するために、異なる濃度および溶媒比率を試験した。生成の最適パラメータを決定するために、生成した溶媒混合物の安定性を使用した。図5は結果をまとめる。
結果に基づき、出発濃度について、10mg/mLセレコキシブ、20mg/mLポリビニルピロリドンおよび18mg/mLラウリル硫酸ナトリウムを選択した。溶液の比率は2:1の比率で最適となることが分かった。
固形粉末を得るために、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含み、最適パラメータセットにより調製された複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を噴霧乾燥した(Yamato DL−410/GAS410)。噴霧乾燥プロセスを最適化した。最適生成パラメータは、Tinlet=95℃、乾燥気流=0.8m3/min、溶液供給速度=18mL/min、噴霧圧=1bar、Tout=63〜64℃であることが分かった。噴霧乾燥処方物を造粒し、インビボのイヌPK試験のために使用した。複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を混合プロセスによって調製した。5mg/mLセレコキシブおよび20mg/mLビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー(Kollidon VA64)を含有する2−プロパノール性溶液を、1.25mg/mLラウリル硫酸ナトリウムを含有する水溶液2と混合した。大気圧および周囲温度で複合体セレコキシブの溶液混合物を生成させた。溶液の比率は1:4(2−プロパノール:水)であった。生成した溶液混合物をドライアイス上で凍結させ、次いで、真空ポンプ付きの−110℃アイスコンデンサを備えた凍結乾燥機を使用してこれを凍結乾燥した。
最適製造条件を決定するために、異なる流速および濃度を試験した。生成の最適パラメータを決定するために、生成した溶媒混合物の外観および安定性を使用した。図6および図7は結果をまとめる。
結果に基づいて、出発濃度として、10mg/mLセレコキシブ、40mg/mLビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよび20mg/mLラウリル硫酸ナトリウムを選択した。溶液1および溶液2の比率は、40mL/minおよび20mL/min流速比で2:1の比で最適であることが分かった。
最適パラメータセットにより調製された複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を噴霧乾燥した(Yamato DL−410/GAS410)。噴霧乾燥プロセスを最適化した。最適生成パラメータは、Tinlet=95℃、乾燥気流=0.8m3/min、溶液供給速度=18mL/min、噴霧圧=1bar、Tout=63〜64℃であることが分かった。噴霧乾燥処方物を造粒し、インビボのイヌPK試験のために使用した。
固形粉末を得るために、最適パラメータセットにより調製されたビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を噴霧乾燥した(Procept 4M−8Trix)。第I相ヒト臨床試験をサポートするために、cGMP条件下で生成プロセスを行った。最適生成パラメータは、Tinlet=135℃、乾燥気流=0.3m3/min、溶液供給速度=3〜4g/min、噴霧圧=1〜3bar、噴霧流=19L/min、Tout=70〜72℃であることが分かり、ノズル径が0.8mmであった。噴霧乾燥処方物を造粒し、第1相試験ヒト臨床試験のために使用した。複合セレコキシブ処方物の溶液混合物を混合プロセスによって調製した。2mg/mLセレコキシブおよび6mg/mLポロクサマー407(Lutrol F127)を含有する1−プロパノール性溶液1を、1mg/mLラクトースを含有する水溶液2と混合した。複合体セレコキシブの溶液混合物を大気圧および周囲温度で生成させた。溶液の比率は1:4(1−プロパノール:水)であった。生成した溶液混合物をドライアイス上で凍結させ、次いで、真空ポンプ付きの−110℃アイスコンデンサを備えた凍結乾燥機を使用してこれを凍結乾燥した。
医薬開発
前記の複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒剤は湿式または乾式プロセスにより得られ得る。
前記の複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒剤は湿式または乾式プロセスにより得られ得る。
前記の複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒剤は乾式プロセスにより得た。固形複合セレコキシブ処方物から均一寸法の成形体および塊を調製した。適切なメッシュサイズで顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。その後、顆粒を薬学的に許容可能な賦形剤と混合した。
この複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒を乾式プロセスにより得た。固形セレコキシブ処方物を薬学的に許容可能な賦形剤と混合した。その後、このセレコキシブの複合処方物を含む粉末混合物から、均一寸法の成形体および塊を調製した。適切なメッシュサイズ内で顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。
0.5トン負荷を使用して、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む40mg固形複合セレコキシブ処方物を圧縮することにより、頬側および経口投与のための液体分散性顆粒を調製した。成形体の高さは0.8〜1.0mmが最適であることが分かった。顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。160〜800マイクロメートル粒子径を達成するために適切なメッシュサイズで篩にかけることにより、顆粒の粒子径を調節した。
3トン負荷を使用してビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む500mg固形複合セレコキシブ処方物を圧縮することによって、経口投与のための液体分散性顆粒を調製した。成形体の高さは4〜6mmが最適であることが分かった。顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。160〜800マイクロメートル粒子径を達成するために適切なメッシュサイズで篩にかけることにより、顆粒の粒子径を調節した。
22mm径の平板な工具を使用して、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む1900mg固形複合セレコキシブ処方物を圧縮することにより、噴霧乾燥粉末から経口投与のための液体分散性顆粒を調製し、3トン負荷で押した。成形体の高さは4.5〜5.5mmが最適であることが分かった。顆粒を形成させるために、物理的衝撃によって成形体を破砕した。150〜850マイクロメートル粒子径を達成するために適切なメッシュサイズで篩にかけることにより、顆粒の粒子径を調節した。
この複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒を湿式プロセスによって得た。水または水性結合剤溶液によって、薬学的に許容可能な賦形剤を加湿した。顆粒を形成させるために、固形複合セレコキシブ処方物を予め加湿した賦形剤と混合した。乾燥ステップ後、物理的衝撃により顆粒の粒子径を調節した。
この複合セレコキシブ処方物を含む液体分散性顆粒を湿式プロセスによって得た。顆粒を形成させるために、複合セレコキシブ処方物を含む溶媒混合物によって薬学的に許容可能な賦形剤を加湿した。乾燥ステップ後、物理的衝撃によって顆粒の粒子径を調節した。
複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度の向上
UV−VIS分光法によって室温でこの複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度を測定した。1〜50mg/mLセレコキシブ同等濃度範囲において超純水中で固形複合セレコキシブ処方物を分散させた。100nm使い捨てシリンジフィルターにより、得られた溶液をろ過した。UV−Vis分光光度法によってろ液中のセレコキシブ含量を測定し、見かけの溶解度を計算した。ろ液は、100nm孔サイズフィルターを使用してろ過して除去できなかったセレコキシブ複合体粒子を含有し得る。
UV−VIS分光法によって室温でこの複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度を測定した。1〜50mg/mLセレコキシブ同等濃度範囲において超純水中で固形複合セレコキシブ処方物を分散させた。100nm使い捨てシリンジフィルターにより、得られた溶液をろ過した。UV−Vis分光光度法によってろ液中のセレコキシブ含量を測定し、見かけの溶解度を計算した。ろ液は、100nm孔サイズフィルターを使用してろ過して除去できなかったセレコキシブ複合体粒子を含有し得る。
超純水中で1;10;25および50mg/mLセレコキシブ同等処方物が分散された場合、前記のポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度は、それぞれ、1.009;10.334;25.148および40.362mg/mLであった。
それぞれ超純水中で1;10;25および50mg/mLセレコキシブ同等処方物が分散された場合、前記のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含む複合セレコキシブ処方物の見かけの溶解度は、1.015;9.605;22.358および34.142mg/mLであった。
複合セレコキシブ処方物の溶解度は1mg/mLであった。
複合セレコキシブ処方物の溶解プロファイル改善
精製水中で1mg/mL濃度で複合セレコキシブ処方物、セレコキシブ、錯化剤および賦形剤の物理的混合物、非処方化結晶性セレコキシブおよびCelebrex(市販処方物)を分散させることによって、比較溶解試験を行った。様々な時点での0.1m孔サイズフィルターでのろ過後、UV−VIS分光光度法で溶解量を測定した。複合処方物からのセレコキシブの溶解は即時的であり、10分以内に複合セレコキシブ処方物からセレコキシブの90%超が溶解した。物理的混合物およびCelebrex(登録商標)からのセレコキシブの溶解は不完全であり、遅かった。
精製水中で1mg/mL濃度で複合セレコキシブ処方物、セレコキシブ、錯化剤および賦形剤の物理的混合物、非処方化結晶性セレコキシブおよびCelebrex(市販処方物)を分散させることによって、比較溶解試験を行った。様々な時点での0.1m孔サイズフィルターでのろ過後、UV−VIS分光光度法で溶解量を測定した。複合処方物からのセレコキシブの溶解は即時的であり、10分以内に複合セレコキシブ処方物からセレコキシブの90%超が溶解した。物理的混合物およびCelebrex(登録商標)からのセレコキシブの溶解は不完全であり、遅かった。
比較インビトロPAMPAアッセイ
複合セレコキシブ処方物のPAMPA透過性は人工唾液条件下で0.5x10−6cm/sを上回り、一方で非処方化化合物の場合は0.3x10−6cm/sであり、図9を参照のこと。
複合セレコキシブ処方物のPAMPA透過性は人工唾液条件下で0.5x10−6cm/sを上回り、一方で非処方化化合物の場合は0.3x10−6cm/sであり、図9を参照のこと。
水、FaSSIFおよびFeSSIF媒体中でのポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物のPAMPA透過性は、それぞれ、2.3x10−6cm/s、1.9x10−6cm/sおよび1.7x10−6cm/sを上回った(図10)。水、FaSSIFおよびFeSSIF媒体中でのビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合セレコキシブ処方物のPAMPA透過性は、それぞれ、2.1x10−6cm/s、1.5x10−6cm/sおよび2.6x10−6cm/sを上回った(図11)。
固形の安定性
ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する固形複合セレコキシブ処方物のPAMPA透過性を使用して、本処方物の物理学的安定性を監視した。異なる条件で保管後、PAMPA透過性を測定した。RTまたは40℃および75%相対湿度で1カ月保管したところ、試験した何れの条件下でも測定したPAMPA透過性の顕著な低下は示されなかった(図12)。
ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する固形複合セレコキシブ処方物のPAMPA透過性を使用して、本処方物の物理学的安定性を監視した。異なる条件で保管後、PAMPA透過性を測定した。RTまたは40℃および75%相対湿度で1カ月保管したところ、試験した何れの条件下でも測定したPAMPA透過性の顕著な低下は示されなかった(図12)。
ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する固形複合セレコキシブ処方物のPAMPA透過性を使用して、本処方物の安定性を監視した。異なる条件で保管後、PAMPA透過性を測定した。RTまたは40°Cおよび75%相対湿度で6カ月保管した後にPAMPA透過性を測定しところ、試験した何れの条件下でも測定したPAMPA透過性の顕著な低下は示されなかった(図13)。
ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する固形複合セレコキシブ処方物のXRDディフラクトグラムを使用して、本処方物の安定性を監視した。異なる条件で保管後、pXRDを測定した。RTまたは40℃および75%相対湿度で6カ月保管したところ、試験した何れの条件下でも結晶化は示されなかった(図14)。
構造分析
FEI Quanta 3D走査型電子顕微鏡を使用して、複合セレコキシブの形態を調べた。複合セレコキシブ処方物は、200nm未満のサイズ範囲の球形粒子を含む(図15)。
FEI Quanta 3D走査型電子顕微鏡を使用して、複合セレコキシブの形態を調べた。複合セレコキシブ処方物は、200nm未満のサイズ範囲の球形粒子を含む(図15)。
Bruker Platinum diamond ATRユニットとともにBruker Vertex 70FT−IR分光計を使用することによって、構造分析を行った。選択される錯化剤および薬学的に許容可能な賦形剤の存在下でのセレコキシブの連続流混合の結果、セレコキシブの安定した複合体が得られた。
一実施形態において、前記のポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合体またはその医薬組成物は、図16で示されるラマンスペクトルおよび図18で示されるATRスペクトルを特徴とする。
一実施形態において、前記のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する複合体またはその医薬組成物は、図17で示されるラマンスペクトルおよび図18で示されるATRスペクトルを特徴とする。
一実施形態において、前記のポロクサマーおよびラクトースを含有する複合体またはその医薬組成物は、図17で示されるラマンスペクトルおよび図18で示されるATRスペクトルを特徴とする。
粉末X線回折(XRD)分析(Philips PW1050/1870 RTG粉末−回折計)によって、複合セレコキシブ処方物の構造を調べた。この測定から、複合処方物中のセレコキシブはXRD非晶質であることが示された(図19参照)。43および44 2シータでの複合セレコキシブ処方物のディフラクトグラムにおける特徴的な反射は、試料ホルダーに原因があり得る。
インビボ薬物動態学
大型動物におけるインビボPK試験
空腹および高脂肪食後の摂食状態で5mg/kgの用量でポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を使用したビーグル犬試験を行った。顆粒剤として動物の舌下に、または再構成分散液として経口で、それぞれ、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を投与した。ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を動物の舌下に投与した場合、セレコキシブの吸収は速く、1〜2時間でtmax値となり、0.5時間以内にCmaxの65%に到達した(図20)。ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含有する顆粒化複合処方物を経口投与した場合、セレコキシブの吸収は速く、0.5時間でtmax値となり、0.25時間以内にCmaxの70%に到達した(図20)。
大型動物におけるインビボPK試験
空腹および高脂肪食後の摂食状態で5mg/kgの用量でポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を使用したビーグル犬試験を行った。顆粒剤として動物の舌下に、または再構成分散液として経口で、それぞれ、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を投与した。ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を動物の舌下に投与した場合、セレコキシブの吸収は速く、1〜2時間でtmax値となり、0.5時間以内にCmaxの65%に到達した(図20)。ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含有する顆粒化複合処方物を経口投与した場合、セレコキシブの吸収は速く、0.5時間でtmax値となり、0.25時間以内にCmaxの70%に到達した(図20)。
空腹状態および高脂肪食後の摂食状態で、5mg/kgの用量でビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を使用したビーグル犬試験を行った。ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を再構成分散液として経口投与した。空腹状態、高脂肪食後の両方で、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含有する顆粒化複合処方物を経口投与した場合、セレコキシブの吸収は速く、0.75〜1時間でtmax値となり、0.5時間以内にCmaxの90%に到達した(図21)。
第I相臨床試験
ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを使用してヒト第I相臨床試験を行った。再構成分散液として、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を経口投与した。臨床方法は、12名の健康な男性被験者において単一施設、非盲検、非無作為化、単回投与、固定順序クロスオーバー試験で行った。各対象に空腹状態で、または高脂肪食の朝食後に200mgセレコキシブ処方物を与えた。セレコキシブの吸収は速く、空腹状態および高脂肪朝食後、それぞれ、0.75および2時間でtmax値となった。摂食状態に関わらず、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含有する顆粒化複合処方物を経口投与した場合、投与後12分以内に有効な血漿濃度(250ng/mL)に到達した(図22)。
ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを使用してヒト第I相臨床試験を行った。再構成分散液として、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する顆粒化複合処方物を経口投与した。臨床方法は、12名の健康な男性被験者において単一施設、非盲検、非無作為化、単回投与、固定順序クロスオーバー試験で行った。各対象に空腹状態で、または高脂肪食の朝食後に200mgセレコキシブ処方物を与えた。セレコキシブの吸収は速く、空腹状態および高脂肪朝食後、それぞれ、0.75および2時間でtmax値となった。摂食状態に関わらず、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウム処方物を含有する顆粒化複合処方物を経口投与した場合、投与後12分以内に有効な血漿濃度(250ng/mL)に到達した(図22)。
前述の記載から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確認し得、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な使用および条件に適合させるために様々な変更および改変をなし得る。
Claims (42)
- セレコキシブ、その塩またはその誘導体から選択される活性化合物と;ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドならびにモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー(エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー)、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、ポリビニルピロリドン、ポリ(マレイン酸/メチルビニルエーテル)、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド/酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマーおよびd−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネートから選択される少なくとも1つの錯化剤と、を含む安定した複合体であって;次の特性:
a.生理的に適切な媒体中で即時に再分散性であること;
b.固形で、ならびにコロイド溶液および/または分散液中で安定であること;
c.少なくとも1mg/mLの水中での見かけの溶解度を有すること;
d.FaSSIFまたはFeSSIFの生物学的に適切な媒体中で分散される場合に少なくとも0.5x10−6cm/sのPAMPA透過性を有し、少なくとも1カ月の時間にわたり低下しないこと;
e.pH=6.8の人工唾液中で分散される場合に少なくとも0.4x10−6cm/sのPAMPA透過性を有すること
のうち少なくとも1つを保持することを特徴とする、安定した複合体。 - 請求項1に記載の複合体であって、前記錯化剤が、ポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリグリセリドならびにモノ−およびジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロクサマー(エチレンオキシドおよび酸化プロピレンブロックのコポリマー)、ビニルピロリドン/ビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、ポリビニルピロリドン、ポリ(マレイン酸/メチルビニルエーテル)、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシル15ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド/酸化プロピレン四官能性ブロックコポリマーおよびd−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネートから選択される、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、前記錯化剤が、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポロクサマーから選択される、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、錯化剤がポリビニルピロリドンである、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、錯化剤がビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、錯化剤がポロクサマーである、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースの群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、複合体。
- 請求項7に記載の複合体であって、前記薬学的に許容可能な賦形剤がラウリル硫酸ナトリウムである、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、前記複合体の粒子径が10nm〜500nmの間の範囲で調節される、複合体。
- 請求項9に記載の複合体であって、前記粒子径が10nm〜200nmの間である、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、1つ以上のさらなる活性薬剤をさらに含む、複合体。
- 請求項9に記載の複合体であって、前記さらなる活性薬剤が、癌の何らかのタイプの処置に有用な薬剤から選択される、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、最新の経口処方物と比較した場合、より早いtmaxおよび作用開始までの時間を示す、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、a)〜e)に記載の特性のうち少なくとも2つを保持する、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、a)〜e)に記載の特性のうち少なくとも3つを保持する、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、固形でX線非晶質の特徴を示す、複合体。
- 請求項1に記載の複合体であって、Celebrex(登録商標)と比較した場合、溶解速度が上昇している、複合体。
- セレコキシブ、その塩またはその誘導体の群から選択される活性化合物と;ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレン−グリコールグラフトコポリマー;ポロクサマー;ポリビニルピロリドン;ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー;およびポリ(マレイン酸−コ−メチル−ビニル−エーテル)から選択される少なくとも1つの錯化剤と;ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む安定した複合体であって;混合プロセスを介して得られる、複合体。
- 請求項17に記載の複合体であって、前記錯化剤が、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポロクサマーから選択される、複合体。
- 請求項17に記載の複合体であって、連続流混合プロセスを介して得られる、複合体。
- 請求項1または17の何れかに記載の複合体であって、前記複合体の総重量に対して約1.0重量%〜約95.0重量%の範囲の総量で;ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポロクサマーから選択される錯化剤;およびラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む、複合体。
- 請求項20に記載の複合体であって、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマー、ポリビニルピロリドンおよびポロクサマーから選択される前記錯化剤;およびラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される薬学的に許容可能な賦形剤が、前記複合体の総重量の50重量%〜約95重量%を構成する、複合体。
- 請求項17に記載の複合体の調製のためのプロセスであって、薬学的に許容可能な溶媒中の、セレコキシブ、その塩またはその誘導体およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレン−グリコールグラフトコポリマー;ポロクサマー;ポリビニルピロリドン;ビニルピロリドンおよびビニル−アセテートのコポリマー;およびポリ(マレイン酸−コ−メチル−ビニル−エーテル);d−アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネートから選択される少なくとも1つの錯化剤を含む溶液を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラクトースから選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含有する水溶液と、混合するステップを含む、プロセス。
- 請求項22に記載のプロセスであって、連続フロー機器(flow instrument)中で行われるプロセス。
- 請求項23に記載のプロセスであって、前記連続フロー機器(flow instrument)がマイクロ流体フロー機器(flow instrument)である、プロセス。
- 請求項22に記載のプロセスであって、前記薬学的に許容可能な溶媒が、メタノール、エタノール、2−プロパノール、1−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフランおよびメチル−エチル−ケトンまたはそれらの組み合わせから選択される、プロセス。
- 請求項25に記載のプロセスであって、前記薬学的に許容可能な溶媒が、メタノール、1−プロパノールおよび2−プロパノールから選択される、プロセス。
- 請求項22に記載のプロセスであって、前記溶媒および前記水溶液が互いに混和性である、プロセス。
- 請求項22に記載のプロセスであって、前記水溶液が、最終溶液の0.1〜99.9重量%を構成する、プロセス。
- 薬学的に許容可能な担体と一緒に請求項1に記載の複合体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の複合体を含む医薬組成物であって、経口、肺、直腸、結腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所的、頬側、鼻腔または局所投与に適切である、組成物。
- 請求項30に記載の複合体を含む医薬組成物であって、経口投与に適切である、組成物。
- 請求項31に記載の複合体を含む医薬組成物であって、液体分散性顆粒剤を含む、組成物。
- 請求項32に記載の複合体を含む医薬組成物であって、前記顆粒剤が、サシェまたはバッカル粉末剤型の調製に適切である、組成物。
- 変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置のための医薬の製造における使用のための、請求項1に記載の複合体。
- 変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置のための、請求項1に記載の複合体の使用。
- 変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性痛の、特に癌関連急性痛、原発性月経困難症における処置の方法であって、請求項1に記載の複合体の治療的有効量の投与を含む、方法。
- 最新の経口処方物と比較した場合にtmaxおよび作用開始までの時間を短縮するための方法であって、請求項34に記載の医薬組成物の経口投与を含む、方法。
- a)10〜40重量%のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と;
b)35〜70重量%のポリビニルピロリドンと;
c)5〜50重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であって、
10nm〜500nmの範囲に粒子径が調節されており;
製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスまたは固体分散プロセスを介して得られない、安定した複合体。 - a)5〜30重量%のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と;
b)40〜80重量%のビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーと;
c)1〜30重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む安定した複合体であって、
10nm〜500nmの範囲に粒子径が調節されており;
製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスまたは固体分散プロセスを介して得られない、安定した複合体。 - さらに本明細書中で開示されるものは、
a)5〜30重量%のセレコキシブ、その塩またはその誘導体と;
b)30〜65重量%のポロクサマーと;
c)15〜60重量%のラクトースと、
を含む安定した複合体であって、
10nm〜500nmの範囲に粒子径が調節されており;
製粉プロセス、高圧均質化プロセス、カプセル封入プロセスまたは固体分散プロセスを介して得られない、安定した複合体。 - 請求項39、40または41の何れか一項に記載の複合体であって、前記粒子径が50nm〜200nmの間である、複合体。
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