JP2018538249A - 好酸球性疾患における好酸球標的化治療薬に対する臨床応答の予測変数としてのジペプチジルペプチダーゼ−４およびペリオスチン - Google Patents

好酸球性疾患における好酸球標的化治療薬に対する臨床応答の予測変数としてのジペプチジルペプチダーゼ−４およびペリオスチン Download PDF

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Abstract

本開示は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４／ＣＤ２６）およびペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）のタンパク質および／または遺伝子発現レベルの、好酸球性疾患または障害、例えば中等度から重度の喘息に対する末梢バイオマーカーとしての使用に関する。所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値レベルを上回るかまたは下回るＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルは、例えば、（ｉ）ＩＬ−５Ｒ拮抗剤、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる特定の治療に対する患者の適格性を判定するため、（ｉｉ）特異的なＩＬ−５Ｒ拮抗剤を用いる好酸球性疾患または障害の特定の治療が開始されるべきか、中止されるべきか、または改良されるべきかを判定するため、（ｉｉｉ）好酸球性疾患または障害が特異的なＩＬ−５Ｒ拮抗剤を用いて治療可能であるかまたは治療可能でないかを診断するため、（ｉｖ）特異的なＩＬ−５Ｒ拮抗剤を用いた好酸球性疾患または障害の治療の転帰を予測するためなどに用いられ得る。【選択図】なし

Description

電子的に提出された配列表の参照
本願とともに出願されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：ＤＰＰ４＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５＿ａｓｃｉｉ．ｔｘｔ、サイズ：５２，７３９バイト、および作成日：２０１５年１１月４日）で電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
技術分野
本発明は、タイトルに関する。
好酸球は、アレルギー性疾患を含む様々な疾患に関与し、慢性気管支喘息およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の罹患を招くうえで重要な役割を担うと考えられている。Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３９，１７７（１９８６）、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１３，５０１（１９９２）］。上記疾患に加えて、好酸球はまた、一般に過好酸性症候群（ＨＥＳ）と称される疾患、例えば好酸球増多症、好酸球性胃腸炎、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫および木村病に関与する。Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，９７，７８（１９８２）。
気管支喘息は、気道過敏性、粘液過剰産生、線維症、および血清ＩｇＥレベルの上昇によって特徴付けられる肺の一般的な持続性炎症性疾患である。気道過敏性（ＡＨＲ）は、冷気などの非特異的刺激に対する気道の過剰収縮（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）である。ＡＨＲと粘液過剰産生との両方が、喘息発作（増悪）を特徴とする息切れをもたらし、またこの疾患に伴う死亡率に関与する、可変性の気道閉塞に関与すると考えられる。
現行の英国胸部学会（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ）（ＢＴＳ）および国際喘息ガイドライン（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ）（ＧＩＮＡ）の指針は、喘息の治療に向けての段階的手法を示唆する（Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂ．Ｔ．，Ｔｈｏｒａｘ，２００３．５８ Ｓｕｐｐｌ １：１−９４；ＧＩＮＡ，Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｄｙ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，２００２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）。軽度から中等度喘息は、通常、β刺激薬またはロイコトリエン阻害剤と組み合わされた吸入コルチコステロイドの使用によって制御され得る。しかし、記録されたコルチコステロイドの副作用に起因し、患者は治療計画に従わない傾向があり、それは治療の有効性を低減する（Ｍｉｌｇｒｏｍ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２．８８：４２９−３１；Ｆｉｓｈ，Ｌ．ａｎｄ Ｃ．Ｌ．Ｌｕｎｇ，Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１．８６：２４−３０；Ｂｅｎｄｅｒ，Ｂ．Ｇ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２．１０９：Ｓ５５４−９）。喘息は、様々な治療に応答して有意な異質性を呈し、それにより、この疾患に対するより有効な治療法を開発する、または具体的な治療法に対する応答を予測するバイオマーカーを同定するという必要性が強調される。
用語「精密医療」、「個別化医療」または「標的化治療」は、多様な分子および臨床的特徴の集合、例えば喘息を有する患者亜群に治療法を適合させる努力を説明するのに交換可能に用いられることが多い。喘息の現行治療は、気管支拡張薬と組み合わせた吸入および経口コルチコステロイドによって支配される。大部分の患者において非常に有効であるが、喘息を有する患者の約１０〜２０％が現行の標準治療によってコントロール不良状態のままである（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２６，９２６−９３８（２０１０））。最近、分子バイオマーカーを伴う、喘息「エンドタイプ」と称される臨床表現型と関連して、「オミクス」手法を用いる新規のバイオマーカーの発見を通じて多大な進歩がなされている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｌａｎｃｅｔ ３７２，１１０７−１１１９（２００８）；Ｌｏｔｖａｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２７，３５５−３６０（２０１１）；Ｗｅｎｚｅｌ，Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２６，７１０−７１５（２０１３））。
場合により、これらのバイオマーカーは、治療応答の有用な予測変数である。例えば、増加したＩｇＥ、好酸球性炎症または喘息におけるインターロイキン（ＩＬ）−１３活性に対する代理マーカーとしての高レベルのペリオスチンを有する患者は、免疫グロブリンＥ（Ｄｉ Ｄｏｍｅｎｉｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ １０，２−１２（２０１１））、ＩＬ−５／ＩＬ−５Ｒα（Ｃａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ３，３５５−３６６（２０１５））、またはＩＬ−１３／ＩＬ−４Ｒα（Ｗｅｎｚｅｌ，Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２６，７１０−７１５（２０１３））を各々標的化するモノクローナル抗体に優先的に応答する。しかし、コントロール不良状態のままである喘息を有する患者に適合した新しい治療の開発を可能にする、治療による経時的なエンドタイプの動的変化、臨床表現型および最終的には新たなエンドタイプの発見との関連に対するより十分な理解が要求される（Ｈｏｌｇａｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １４，３６７−３６８（２０１５））。
本開示は、好酸球性疾患または障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者が、患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べてより低いまたは減少したジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）および／またはペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）レベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
さらに提供されるのは、好酸球性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、患者が、患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べてより高いまたは増加したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬の患者への投与を中止するかまたは開始しないステップを含む、方法である。
本開示はまた、好酸球性疾患または障害の治療を、治療薬を用いる治療に対して奏功しなかったか、非応答性であったか、または不耐性であった、それを必要とする患者において行う方法であって、患者が、患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べてより低いまたは減少したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
さらに提供されるのは、好酸球性疾患または障害を有する患者を好酸球標的化治療薬で治療するべきか否かを判定する方法であって、患者が、患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べてより低いまたは減少したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定または同定される場合、患者を治療することを決定するステップを含む、方法である。
本開示はまた、好酸球性疾患または障害と診断された患者を、好酸球標的化治療薬を用いる治療の候補として選択する方法であって、患者が、患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べてより低いまたは減少したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定または同定される場合、患者を治療のために選択するステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、上で開示される方法は、患者から得られる試料の１つ以上におけるＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮのレベルを測定するか、もしくは試料中のＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮのレベルを測定するように臨床検査室もしくは医療提供者に指示するステップ、および／または試料中のＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮのレベルを測定するために、患者から得られる１つ以上の試料を臨床検査室もしくは医療提供者に提出するステップをさらに含む。一部の態様では、上で開示される方法は、患者から得られる１つ以上の試料中のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルを判定するステップをさらに含む。一部の態様では、上で開示される方法は、
（ａ）患者が、患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べてより低いまたは減少したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬を患者に投与するか、または
（ｂ）患者が、患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べてより高いまたは増加したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬の患者への投与を中止するか、開始しないか、または拒否する
ように医療提供者に助言するステップをさらに含む。一部の態様では、患者は、上昇した血液好酸球を有する。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。一部の態様では、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒに特異的に結合する。一部の態様では、ＩＬ−５に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、メポリズマブ、レスリズマブ、またはその抗原結合断片である。
一部の態様では、ＩＬ−５Ｒに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ＩＬ−５Ｒのαサブユニット（配列番号４）に特異的に結合する。一部の態様では、ＩＬ−５Ｒのαサブユニットに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）またはその抗原結合断片である。一部の態様では、ＩＬ−５Ｒのαサブユニットに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２を含むか、配列番号１２からなるか、もしくは本質的に配列番号１２からなる重鎖可変領域（ＶＨ）、および／または配列番号１３を含むか、配列番号１３からなるか、もしくは本質的に配列番号１３からなる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一部の態様では、ＩＬ−５Ｒのαサブユニットに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４〜１６から選択される１つ、２つ、もしくは３つの相補性決定領域、および／または配列番号１７〜１９から選択される１つ、２つ、もしくは３つの相補性決定領域を含む。一部の態様では、ＩＬ−５Ｒのαサブユニットに特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１４〜１９から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの相補性決定領域を含む。
一部の態様では、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、メポリズマブ、レスリズマブ、もしくはベンラリズマブと同じエピトープに結合するか、またはメポリズマブ、レスリズマブ、もしくはベンラリズマブのそれらの各々の標的エピトープへの結合を競合的に阻害する。一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、メポリズマブ、レスリズマブ、もしくはベンラリズマブ、またはその抗原結合断片を含む融合タンパク質または複合体である。一部の態様では、融合タンパク質または複合体は、少なくとも１つの異種治療部分および／または半減期増強部分を含む。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、ポリヌクレオチドである。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡまたはＲＮＡである。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）ｍＲＮＡもしくはその組み合わせ、または（ｉｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはその組み合わせである。一部の態様では、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその組み合わせは、ＡＳＭ８、ＰＸＳ１１００、またはＰＸＳ２２００である。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、少なくともヌクレオチド類似体を含む。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、一定用量で投与される。一部の態様では、一定用量は１〜１，０００ｍｇ／用量である。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、２回以上の用量で投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、毎週、隔週または毎月投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ／用量で投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、約２０ｍｇ／用量、約３０ｍｇ／用量、または約１００ｍｇ／用量で投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、４週ごとに１回〜１２週ごとに１回投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、４週ごとに１回投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、８週ごとに１回投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、４週ごとに１回で１２週間、次いで８週ごとに１回投与される。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、経口的に、吸入により、静脈内に、筋肉内に、皮下に、またはそれらの組み合わせで投与される。
一部の態様では、好酸球性疾患または障害は、肺疾患または障害である。一部の態様では、肺疾患または障害は、喘息またはＣＯＰＤである。一部の態様では、喘息は、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブ喘息、慢性喘息、コルチコステロイド抵抗性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙に起因する喘息、またはコルチコステロイドで制御されない喘息である。一部の態様では、喘息は、軽度から中等度の喘息（ＧＩＮＡ１−３と定義）または重度喘息（ＧＩＮＡ４＋と定義）である。
一部の態様では、好酸球性疾患または障害は、慢性気管支炎、慢性好酸球性肺炎（ＣＥＰ）、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎（湿疹）、好酸球性食道炎、過好酸性症候群（ＨＥＳ）、好酸球性肉芽腫症および多発性血管炎（チャーグ・ストラウス症候群）、好酸球性胃炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、アレルギー性鼻結膜炎（枯草熱）、白血病、リンパ腫、肥満細胞症、アテローム塞栓性疾患、ハイパーＩｇＥ症候群、オーメン症候群、胸腺腫、移植拒絶反応、副腎機能低下症、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、薬剤誘発性病変（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄｌｅｓｉｏｎｓ）、蕁麻疹、好酸球性脂肪織炎、好酸球増多症を伴う血管浮腫、木村病、シュルマン症候群、ウェルズ症候群、口腔粘膜の好酸球性潰瘍、好酸球性膿疱性毛嚢炎、再発性皮膚壊死性好酸球性脈管炎、薬剤／毒素誘発性好酸球性肺疾患、レフラー症候群、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、好酸球性肉芽腫、胸膜好酸球増多症、胃食道逆流症、寄生虫感染症、真菌感染症、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、食品アレルギー性障害、蛋白誘発性腸症、蛋白誘発性全腸炎、アレルギー性大腸炎、セリアック病、増殖性天疱瘡、平滑筋腫症、結合組織障害、血管炎障害、慢性硬膜下血腫、中枢神経系感染症、脳室腹腔短絡術、先天性心臓病（中隔欠損症または大動脈弁狭窄）、腎感染を伴う好酸球尿症、間質性腎炎、または好酸球性膀胱炎である。
一部の態様では、患者は、好酸球性疾患または障害の治療のための１つ以上の追加的な治療薬を用いて、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）の投与の前、その間、その後、または代替的にそれに対してのいずれかで治療されている。一部の態様では、１つ以上の追加的な治療薬は、ステロイド、気管支拡張薬、または両方をさらに含む。一部の態様では、ステロイドは、フルチカゾンまたはブデソニドである。一部の態様では、気管支拡張薬は、サルブタモールまたはサルメテロールである。一部の態様では、１つ以上の追加的な治療薬は、吸入により、経口投与により、注射により、またはそれらの組み合わせにより投与される。一部の態様では、吸入投与は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて実施される。一部の態様では、ステロイドは、高用量で投与される。一部の態様では、ステロイドは、ベクロメタゾンまたはモメタゾンなどの吸入コルチコステロイドである。
一部の態様では、患者から採取される１つ以上の試料および／または１つ以上の対照試料は、全血、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、皮膚、鼻茸、またはそれらの組み合わせの１つ以上を含む。一部の態様では、患者から採取される試料は血清である。一部の態様では、１つ以上の対照試料は、（ａ）１つ以上の試料であって、（ｉ）正常健常者、（ｉｉ）喘息のサブセットを有する患者、（ｉｉｉ）コルチコステロイド治療にナイーブな喘息患者もしくはコルチコステロイドで治療された喘息患者から得られる１つ以上の試料、（ｂ）所定の標準量の単離されたＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ、または（ｃ）（ａ）および（ｂ）における任意の組み合わせ試料である。
一部の態様では、上で開示される方法は、患者から採取される試料を判定するか、判定のために提出するか、または（ｉ）患者のＩｇＥレベルのレベル、（ｉｉ）患者の好酸球数、（ｉｉｉ）患者の呼気一酸化窒素濃度（ＦＥＮＯ）、（ｉｖ）患者の好酸球／リンパ球および好酸球／好中球（ＥＬＥＮ）指数、（ｖ）患者のＥＯＳ指数、（ｖｉ）患者の、肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、（ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせを判定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む。例えば、国際公開第２０１２１５８９５４号パンフレット（その全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
一部の態様では、患者の好酸球数は≧３００好酸球／μＬである。一部の態様では、≧３００好酸球／μＬは、軽度から中等度の喘息患者における閾値として設定される。一部の態様では、患者の好酸球数は≧４００好酸球／μＬである。一部の態様では、≧４００好酸球／μＬは、重度喘息患者における閾値として設定される。一部の態様では、患者の好酸球数は≧１５０好酸球／μＬである。一部の態様では、≧１５０好酸球／μＬは、例えば抗ＩＬ５抗体（例えばメポリズマブ）を用いる治療を受けている患者における閾値として設定される。
一部の態様では、患者のＤＰＰ４レベルは、イムノアッセイであるＤＰＰ４検出アッセイで測定される。一部の態様では、患者のＰＯＳＴＮレベルは、イムノアッセイであるＰＯＳＴＮ検出アッセイで測定される。
一部の態様では、ＤＰＰ４検出イムノアッセイは、（ｉ）実施例２に記載されるイムノアッセイ、または（ｉｉ）表１に開示されるイムノアッセイ、または（ｉｉ）多重イムノアッセイである。一部の態様では、多重イムノアッセイは、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ（商標）、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＢＩＯ−ＰＬＥＸ（商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＮＯＶＥＸ ＭＵＬＴＩＰＬＥＸ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬＰＨＡＰＬＥＸ（商標）、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）ＰＲＯＣＡＲＴＡ（商標）、またはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標）アッセイである。一部の態様では、ＰＯＳＴＮ検出アッセイは、国際公開第２０１５１２０１７１Ａ１号パンフレットまたは国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレット（両方ともそれら全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるアッセイである。
一部の態様では、上で開示される方法は、患者から採取される試料を判定するか、判定のために提出するか、またはＩＬ−２２、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＴＳＬＰ、ＬＣＮ２、ＣＣＬ２０、ｓＣＴＬＡ−３、ｓＣＤ２８、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ２２、ＣＳＴ１、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡ１、ＣＳＴ２、ＰＲＲ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、ＳＥＲＰＩＮＢ４、ＣＳＴ４、ＰＲＢ４、ＴＰＳＤ１、ＴＰＳＧ１、ＭＦＳＤ２、ＣＰＡ３、ＧＰＲ１０５、ＣＤＨ２６、ＧＳＮ、Ｃ２ＯＲＦ３２、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）、ＤＮＡＪＣ１２、ＲＧＳ１３、ＳＬＣ１８Ａ２、ＳＥＲＰＩＮＢ１０、ＳＨ３ＲＦ２、ＦＣＥＲ１Ｂ、ＲＵＮＸ２、ＰＴＧＳ１、ＡＬＯＸ１５、またはそれらの組み合わせなどの他の分子バイオマーカーの発現レベルまたは活性を判定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む。
一部の態様では、所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値レベルは、
（ａ）イムノアッセイを用いて複数の患者からの血清中で測定されておよそ平均のＤＰＰ４レベルまたはＰＯＳＴＮレベル、
（ｂ）イムノアッセイを用いて複数の患者からの血清中で測定されておよそ中央値のＤＰＰ４レベルまたはＰＯＳＴＮレベル、および
（ｃ）イムノアッセイを用いて複数の患者からの血清中で測定されておよそ第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、または第９の１０分位数のベースラインＤＰＰ４レベルまたはＰＯＳＴＮレベル
から選択され、患者は、（ｉ）正常な健常ボランティア、（ｉｉ）軽度から中等度の喘息を有する患者、および／または（ｉｉｉ）重度喘息を有する患者である。一部の態様では、複数の患者からの血清は、プールされた試料または個別の試料である。
一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、イムノアッセイを用いて測定されて少なくとも約１０３ｎｇ／ｍＬ〜少なくとも約８６７ｎｇ／ｍＬである。一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、イムノアッセイを用いて測定されて少なくとも約３６３ｎｇ／ｍＬである。一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、イムノアッセイを用いて測定されて少なくとも約３７６ｎｇ／ｍＬである。一部の態様では、イムノアッセイは、実施例２に記載されるＤＰＰ４検出アッセイまたは表１に開示されるＤＰＰ４検出アッセイである。
一部の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値は、イムノアッセイを用いて測定されて少なくとも約７ｎｇ／ｍＬ〜少なくとも約１０４ｎｇ／ｍＬである。一部の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルは、イムノアッセイを用いて測定されて少なくとも約２３ｎｇ／ｍＬである。一部の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルは、イムノアッセイを用いて測定されて少なくとも約２６ｎｇ／ｍＬである。一部の態様では、ＰＯＳＴＮイムノアッセイは、国際公開第２０１５１２０１７１Ａ１号パンフレットもしくは国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに開示されるアッセイ、または市販のＰＯＳＴＮアッセイである。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬の投与は、（ａ）ＡＥＲ（急性増悪率）の減少、（ｂ）ＦＥＶ１（１秒間の強制呼気量）の増加、（ｃ）改善されたＡＣＱ−６（喘息管理質問票、６項目バージョン）値、または（ｄ）それらの組み合わせをもたらす。
一部の態様では、ＡＥＲの減少は、プラセボで治療された患者の集団内で観察されるＡＥＲベースライン値と比べて、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である。一部の態様では、ＦＥＶ１の増加は、プラセボで治療された患者の集団内で観察されるＦＥＶ１ベースライン値と比べて、少なくとも約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、４００、４５０、または５００ｍＬである。一部の態様では、改善されたＡＣＱ−６値は、プラセボで治療された患者の集団内で観察されるＡＣＱ−６ベースライン値と比べて、ベースラインからの少なくとも約−０．３、−０．４、−０．５、−０．６、−０．７、−０．８、−０．９、−１、−１．１、または−１．２の変化である。
重度の制御された喘息におけるベンラリズマブ第２ｂ相試験ＣＰ２２０（ＮＣＴ０１２３８８６１）の設計を示す。ＡＣＱ−６、喘息管理質問票−６；ＡＥＲ、年間増悪率（人年フォローアップの総持続時間によって除された５２週までのすべての観察された増悪）；ＣＢＣ、鑑別を伴う完全血球数；ＦｅＮＯ、呼気一酸化窒素濃度；ＦＥＶ１、１秒間の強制呼気量；ＩＣＳ、吸入コルチコステロイド；ｐｐｂ、１０億分の１；ＳＣ、皮下。ＥＬＥＮ指数は、Ｋｈａｔｒｙ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８９：Ａ４２５７（２０１４）に記載のようなＣＢＣデータからの痰好酸球を予測するための数学的アルゴリズムである。 ＣＰ２２０試験（ＮＣＴ０１２３８８６１）で得られた血清中のＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮに関するデータをまとめた表である。「高ＤＰＰ４」値（すなわち、より高いまたは増加したＤＰＰ４レベル）は中央値以上の値である。「高ＰＯＳＴＮ」値は中央値以上の値である。「低ＤＰＰ４」値（すなわち、より低いまたは減少したＤＰＰ４レベル）は中央値未満の値である。「低ＰＯＳＴＮ」値は中央値未満の値である。 血液好酸球＜または≧３００細胞／ｕＬによる亜群高および低ＤＰＰ４（Ａ）、ならびに高および低ＰＯＳＴＮ（パネルＢ）の割合を示す。 ＣＰ２２０試験に参加する被験者における血清ＤＰＰ４レベルと血清ＰＯＳＴＮレベルとの間の相関の欠如（パネルＡ）、血清ＰＯＳＴＮが血液好酸球数と相関すること（パネルＢ）、および血清ＤＰＰ４が血液好酸球数と相関しないこと（パネルＣ）を示す。 高および低ＤＰＰ４亜群（パネルＡ）ならびに高および低ＰＯＳＴＮ亜群（パネルＢ）における組み合わされた２０ｍｇ＋１００ｍｇ用量群対プラセボにおける増悪率の低下に対するベンラリズマブの効果の比較を示す。＊＝Ｐ≦０．０５。バーを超える数は、プラセボ／ベンラリズマブ治療群におけるｎを表す。ｘ軸の下部の百分率数は、各亜群の割合を表す。 高および低ＤＰＰ４亜群（パネルＡ）ならびに高および低ＰＯＳＴＮ亜群（パネルＢ）における組み合わされた２０ｍｇ＋１００ｍｇ用量群対プラセボにおけるＦＥＶ１に対するベンラリズマブの効果の比較を示す。＊＝Ｐ≦０．０５。バーを超える数は、プラセボ／ベンラリズマブ治療群におけるｎを表す。ｘ軸の下部の百分率数は、各亜群の割合を表す。 高および低ＤＰＰ４亜群（パネルＡ）ならびに高および低ＰＯＳＴＮ亜群（パネルＢ）における組み合わされた２０ｍｇ＋１００ｍｇ群対プラセボにおけるＡＣＱ−６に対するベンラリズマブの効果の比較を示す。＊＝Ｐ≦０．０５。バーを下回る数は、プラセボ／ベンラリズマブ治療群におけるｎを表す。ｘ軸の表示の上の百分率数は、各亜群の割合を表す。
好酸球は、喘息の病理における主要なエフェクター細胞であり、重度喘息患者の５０％超は、コルチコステロイドを用いる治療にもかかわらず持続性好酸球性炎症を伴う。ＩＬ−１３、マスト細胞によって産生されるＴｈ２サイトカイン、好塩基球および好酸球は、多数の異なる機構を通じて喘息の主要な特徴に寄与する。ベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）、ＩＬ−５機能を遮断するためのＩＬ−５Ｒのα鎖に高い親和性で結合するヒト化抗ＩＬ−５Ｒａ ｍＡｂは、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を通じて好酸球および好塩基球のアポトーシスを誘導し、それにより好酸球および好塩基球を枯渇させる。
第２ｂ相臨床試験（ＣＰ２２０）では、ベンラリズマブは、血液好酸球のレベルが上昇した患者における喘息の増悪を低減するような最大の有効性を示したが、これは、現在、第ＩＩＩ相臨床試験でさらに評価されている。好酸球性炎症を有する重度喘息患者とＩＬ−１３経路活性化を有する重度喘息患者とで重複があってもよいことが認識されている。したがって、発明者は、抗好酸球療法、例えばベンラリズマブの使用に応答し得る患者を同定するうえでより選択的であり得るバイオマーカーを同定することを探求した。
ベンラリズマブ（ＣＰ２２０）の第２ｂ相試験で収集された血清試料が、ベンラリズマブで治療される被験者におけるプラセボ治療と比べての増悪率の低下に対するベースラインＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮレベルの予測される有用性を評価するために分析された。
血液好酸球およびＰＯＳＴＮは、血清ＤＰＰ４濃度と相関しなかった。それに対し、血清ＰＯＳＴＮは、血液好酸球数と相関した。ベンラリズマブで治療される群における患者およびプラセボで治療される群における患者を高レベルのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ（中央値以上）または低レベルのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ（中央値未満）によって分割するとき、増悪率の低下に対するベンラリズマブの有効性は、低レベルの血清ＤＰＰ４を有する被験者において最大であった。低レベルのＤＰＰ４でのこの効果は、高い（≧３００細胞／マイクロリットル）および低い（＜３００細胞／マイクロリットル）血液好酸球レベルの両方を有する被験者において明らかであった。ペリオスチンでの効果は、血液好酸球が高い被験者における高レベルおよび低レベルの場合に同等であったが、血液好酸球が低い被験者では、低レベルのペリオスチンを有する被験者において効果は最大であった。
本開示における主要な観察は、中央値ＰＯＳＴＮまたはＤＰＰ４レベルを超えることによる評価として、血液好酸球が上昇したＩＬ１３駆動疾患も有する喘息患者がベンラリズマブから受ける利益が低下するということである。この有効性の低下は、高いＤＰＰ４において高いＰＯＳＴＮよりも明白であり、ＰＯＳＴＮと好酸球との相関により説明され得る。さらに、中央値ＰＯＳＴＮまたはＤＰＰ４レベルを下回ることによる評価として、低好酸球および低ＩＬ１３駆動疾患を有する喘息患者は、ベンラリズマブを用いる治療から利益を得る。換言すれば、ベンラリズマブの有効性、潜在的には抗ＩＬ５抗体の有効性を判定するのは、好酸球性疾患単独ではない。むしろ、ＩＬ−１３駆動疾患またはその欠乏が、ベンラリズマブの有効性を予測するように思われる低いＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルの存在によって評価されることが示唆される。
本開示は、好酸球性疾患または障害、例えば喘息（また特に中等度および重度喘息）に対するバイオマーカーとしてのＤＰＰ４および／またはペリオスチン（ＰＯＳＴＮ）レベルの使用に関する。本開示は、例えば好酸球性疾患または障害を有する被験者を診断および治療するための方法であって、患者から採取される１つ以上の試料中でのＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮレベルが、（ｉ）ＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ検出アッセイの検出の限界を下回るか、（ｉｉ）所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルを下回るか、または（ｉｉ）１つ以上の対照試料中でのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルを下回る場合、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を患う患者から得られる試料（例えば、血清または痰）中で所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値レベルを上回るまたは下回るＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（タンパク質またはＲＮＡ発現レベル）の存在は、例えば、（ｉ）患者が特定の治療薬を用いる治療にとって適格または非適格であるかを判定するため、（ｉｉ）特定の治療が開始されるべきか、中止されるべきか、または変更されるべきかを判定するため、（ｉｉｉ）疾患または障害が特定の治療薬で治療可能であるかまたは治療可能でないかを診断するため、（ｉｖ）特定の治療薬を用いる疾患または障害の治療のアウトカムを予測するためなどに用いられ得る。一部の態様では、特定の治療薬は、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体である。
他の態様では、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を患う患者から得られる試料（例えば、血清または痰）中で所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値レベルを上回るまたは下回るＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルの存在は、例えば、
（ｉ）好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を患う患者が好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる特定の治療にとって適格または非適格であるかを判定するため、および／または
（ｉｉ）特定の治療が開始されるべきか、中止されるべきか、または変更されるべきかを判定するため、および／または
（ｉｉｉ）疾患または障害が特定の治療薬で治療可能であるかまたは治療可能でないかを診断するため、および／または
（ｉｖ）特定の治療薬を用いる疾患または障害の治療のアウトカムを予測するために、
（ｉ）１つ以上の分子バイオマーカー、および／または
（ｉｉ）１つ以上の臨床バイオマーカー、および／または
（ｉｉｉ）高好酸球細胞数（例えば、血液好酸球数≧３００細胞／μＬ）、および／または
（ｉｖ）高Ｔｈ２（高Ｔｈ２は、例えばＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬおよび血液好酸球≧０．１４×１０９／Ｌと定義される）、および／または
（ｖ）短期作用型β２作動薬に対するＦＥＶ１の可逆性、例えば≧１２％、および／または
（ｖｉ）上の亜区域気道の壁面積％（ＷＡ％）、例えば肺のＣＴスキャンを介する測定として約６８％、および／または
（ｖｉｉ）それらの組み合わせ
と組み合わせて用いることができる。
本開示が一層容易に理解され得るように、特定の用語が最初に定義される。さらなる定義は、詳細な説明の全体を通して示される。
Ｉ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上特に明示されない限り、複数への言及を含む。用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、ならびに用語「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、本明細書中で交換可能に使用され得る。
さらに、「および／または」は、本明細書中で使用されるとき、２つの具体的な特徴または構成成分の各々の具体的な開示として、他を含むと含まないとにかかわらず、解釈されるべきである。したがって、用語「および／または」は、本明細書で「Ａおよび／またはＢ」などの語句中で使用されるとき、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むように意図される。同様に、用語「および／または」は、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句中で使用されるとき、以下の態様、すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）の各々を包含するように意図される。
態様が本明細書で用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」で記述される場合には常に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の用語で記述される他の類似の態様も提供される。
用語「約」は、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、数値との関連で使用されるとき、当業者によく知られており、許容できる精度の間隔を表す。一般に、精度のかかる間隔は±１５％である。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、本開示に関係する当業者によって一般に理解されている場合と同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、当業者に、本開示で使用される用語の多くに関する一般的辞書を提供する。
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ）（ＳＩ）に承認された形式で表される。
数値範囲は、範囲を画定する数字を含む。値の範囲が列挙される場合、各々の介在する整数値、およびその各々の分数、その範囲の列挙される上限と下限との間についても、かかる値間の各々の部分範囲とともに具体的に開示されることは理解されるべきである。任意の範囲の上限および下限は、独立して、その範囲に含まれ得るかまたは範囲から除外され得るかであり、いずれかの限界が含まれるか、いずれの限界も含まれないか、または両方の限界が含まれる各範囲も本発明の範囲内に包含される。値が明確に列挙されている場合、列挙された値とおよそ同じ量である値も本発明の範囲内であることは理解されるべきである。組み合わせが開示される場合、その組み合わせの要素の各部分組み合わせも具体的に開示され、本発明の範囲内である。逆に、異なる要素または要素の群が個別に開示される場合、それらの組み合わせも開示される。発明の任意の要素が複数の代替物を有するとして開示される場合、各代替物が単独でまたは他の代替物との任意の組み合わせで除外されるその発明の例も本明細書により開示される。発明の複数の要素がかかる除外を有し得、かかる除外を有する要素のすべての組み合わせは本明細書により開示される。
アミノ酸は、それらの一般的に知られた三文字記号またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）により推奨される一文字記号のいずれかにより本明細書中で参照される。別段の指示がない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に左から右に書かれる。
ヌクレオチドは、それらの一般的に認められた一文字コードで参照される。別段の指示がない限り、核酸は５’から３’方向に左から右に書かれる。ヌクレオチドは、それらの一般的に知られたＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会により推奨される一文字記号により本明細書中で参照される。したがって、Ａはアデニンを表し、Ｃはシトシンを表し、Ｇはグアニンを表し、Ｔはチミンを表し、またＵはウラシルを表す。
用語「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」、「核酸」、「核酸分子」、および「遺伝子」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマー、およびリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、その類似体、またはそれらの混合物を指すように本明細書中で交換可能に用いられる。
語句「ＤＮＡ配列」は、隣接する核酸配列を指す。その配列は、一本鎖または二本鎖のいずれか、ＤＮＡまたはＲＮＡのいずれかであり得るが、二本鎖ＤＮＡ配列が好ましい。その配列は、６〜２０ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドから数千または数十万の塩基対の完全長ゲノム配列であり得る。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すように本明細書中で交換可能に用いられる。ポリマーは、線状または分岐状であり得、それは修飾アミノ酸を含み得、またそれは非アミノ酸によって中断され得る。同用語はまた、天然にまたは介入により修飾されている（例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾、例えば標識成分との複合化）アミノ酸ポリマーを包含する。さらに、その定義内に、例えば、アミノ酸の１つ以上の類似体を含有するポリペプチド（例えば、ホモシステイン、オルニチン、ｐ−アセチルフェニルアラニン、Ｄ−アミノ酸、およびクレアチンなどの非天然アミノ酸を含む）、ならびに当該技術分野で公知の他の修飾が含まれる。
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、天然に見出されない形態のポリペプチド、ポリヌクレオチド、または組成物である。単離されたポリペプチド、ポリヌクレオチド、または組成物は、それらがもはや天然に見出される形態ではない程度まで精製されているものを含む。一部の態様では、単離されたポリペプチド、ポリヌクレオチド、または組成物は、実質的に純粋である。
用語「アミノ酸置換」は、親配列内に存在するアミノ酸残基を別のアミノ酸残基と置換することを指す。アミノ酸は、例えば、化学的ペプチド合成を介してまたは当該技術分野で公知の組換え方法を通じて親配列内で置換され得る。アミノ酸置換はまた、天然変異体中で生じる。
したがって、「位置Ｘでの置換」または「位置Ｘでの置換」に対する参照は、位置Ｘに存在するアミノ酸と他のアミノ酸残基との置換を指す。一部の態様では、置換パターンは、スキーマＡＸＹ（式中、Ａは位置Ｘに天然に存在するアミノ酸に対応する一文字コードであり、Ｙはアミノ酸残基の置換である）に従って記載され得る。他の態様では、置換パターンは、スキーマＸＹ（式中、Ｙは位置Ｘに天然に存在するアミノ酸を置換するアミノ酸残基に対応する一文字コードである）に従って記載され得る。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置換される場合である。塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む、類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。したがって、ポリペプチド中のアミノ酸が同じ側鎖ファミリー由来の別のアミノ酸と置換される場合、その置換は保存的である考えられる。別の態様では、アミノ酸のストリングは、順番が異なる構造的に類似したストリングおよび／または側鎖ファミリーメンバーの組成物と保存的に置換され得る。
非保存的置換は、（ｉ）正電荷側鎖を有する残基（例えば、Ａｒｇ、ＨｉｓまたはＬｙｓ）が負電荷残基（例えば、ＧｌｕまたはＡｓｐ）とまたはそれにより置換される場合、（ｉｉ）親水性残基（例えば、ＳｅｒまたはＴｈｒ）が疎水性残基（例えば、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＰｈｅまたはＶａｌ）とまたはそれにより置換される場合、（ｉｉｉ）システインもしくはプロリンが任意の他の残基とまたはそれにより置換される場合、または（ｉｖ）巨大な疎水性側鎖もしくは芳香族側鎖を有する残基（例えば、Ｖａｌ、Ｈｉｓ、ＩｌｅまたはＴｒｐ）が、より小さい側鎖を有するもの（例えば、Ａｌａ、Ｓｅｒ）もしくは側鎖を有しないもの（例えば、Ｇｌｙ）とまたはそれにより置換される場合を含む。
他の置換は、当業者により容易に同定され得る。例えば、アミノ酸アラニンについて、置換は、Ｄ−アラニン、グリシン、β−アラニン、Ｌ−システインおよびＤ−システインのいずれか１つから得られ得る。リジンについて、置換は、Ｄ−リジン、アルギニン、Ｄ−アルギニン、ホモ−アルギニン、メチオニン、Ｄ−メチオニン、オルニチン、またはＤ−オルニチンのいずれか１つであり得る。一般に、単離されたポリペプチドの特性における変化を誘導することが想定され得る機能的に重要な領域内での置換は、（ｉ）極性残基、例えばセリンまたはトレオニンが、疎水性残基、例えば、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、もしくはアラニンと（またはそれにより）置換される場合、（ｉｉ）システイン残基が任意の他の残基と（またはそれにより）置換される場合、（ｉｉｉ）正電荷側鎖を有する残基、例えば、リジン、アルギニンもしくはヒスチジンが、負電荷側鎖を有する残基、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸と（またはそれにより）置換される場合、または（ｉｖ）巨大な側鎖を有する残基、例えばフェニルアラニンが、かかる側鎖を有しないもの、例えばグリシンと（またはそれにより）置換される場合である。前述の非保存的置換の１つがタンパク質の機能的特性を改変し得る可能性はまた、タンパク質の機能的に重要な領域に関連する置換の位置に相関し、したがって、一部の非保存的置換は、生物学的特性に対する効果をほとんどまたは全く有しない可能性がある。
２つのポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列間の用語「パーセント配列同一性」は、２つの配列の最適なアラインメントのために導入されなければならない付加または欠失（すなわちギャップ）を考慮して比較ウインドウにわたり配列により共有される同一合致位置の数を指す。合致位置は、同一のヌクレオチドまたはアミノ酸が標的および参照配列の両方に存在する場合の任意の位置である。標的配列内に存在するギャップは、ヌクレオチドでもアミノ酸でもないため、カウントされない。同様に、参照配列内に存在するギャップは、参照配列からのヌクレオチドでもアミノ酸でもなく、標的配列のヌクレオチドまたはアミノ酸がカウントされることから、カウントされない。
配列同一性の百分率は、同一のアミノ酸残基または核酸塩基が両方の配列内に存在する位置の数を判定して合致位置の数を得て、合致位置の数を比較のウインドウ内の位置の総数により除して、結果に１００を掛けて配列同一性の百分率を得ることにより算出される。２つの配列間の配列の比較およびパーセント配列同一性の決定は、オンライン利用およびダウンロードの両方において容易に入手可能なソフトウェアを用いて達成され得る。好適なソフトウェアプログラムは、種々の供給源から、またタンパク質およびヌクレオチド配列の両方のアラインメントのために入手可能である。パーセント配列同一性を決定するための１つの好適なプログラムは、米国政府の国立バイオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）ＢＬＡＳＴウェブサイト（ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）から入手可能なプログラムのＢＬＡＳＴパッケージソフトの一部ｂｌ２ｓｅｑである。ｂｌ２ｓｅｑは、ＢＬＡＳＴＮまたはＢＬＡＳＴＰアルゴリズムのいずれかを用いて２つの配列間の比較を実行する。ＢＬＡＳＴＮは、核酸配列を比較するために用いられる一方、ＢＬＡＳＴＰは、アミノ酸配列を比較するために用いられる。他の好適なプログラムは、例えば、バイオインフォマティクスプログラムのＥＭＢＯＳＳパッケージソフトの一部Ｎｅｅｄｌｅ，Ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ，Ｗａｔｅｒ、またはＭａｔｃｈｅｒであり、さらに欧州バイオインフォマティクス研究所（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＥＢＩ）、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｐｓａから入手可能である。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチド参照配列と整列する単一ポリヌクレオチドまたはポリペプチド標的配列内の異なる領域は、それら自体のパーセント配列同一性をそれぞれ有し得る。パーセント配列同一性値が最近傍の小数第１位に丸められることが認められる。例えば、８０．１１、８０．１２、８０．１３、および８０．１４は、８０．１に丸められる一方、８０．１５、８０．１６、８０．１７、８０．１８、および８０．１９は、８０．２まで丸められる。長さ値が常に整数であることも認められる。
特定の態様では、第１のアミノ酸配列の第２の配列アミノ酸に対する百分率同一性「Ｘ」は、１００×（Ｙ／Ｚ）（式中、Ｙは、（目視検査または特定の配列アラインメントプログラムによる整列としての）第１および第２の配列のアラインメントにおける同一合致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、かつＺは第２の配列内の残基の総数である）として算出される。第１の配列の長さが第２の配列より長い場合、第１の配列の第２の配列に対するパーセント同一性は、第２の配列の第１の配列に対するパーセント同一性よりも高いことになる。
当業者は、パーセント配列同一性の計算のための配列アラインメントの生成が、一次配列データにより排他的に実行される二元配列−配列比較に限定されないことを理解するであろう。配列アラインメントは、複数の配列アラインメントに由来し得る。複数の配列アラインメントを生成するための１つの好適なプログラムはＣｌｕｓｔａｌＷ２であり、ｗｗｗ．ｃｌｕｓｔａｌ．ｏｒｇから入手可能である。別の好適なプログラムは、ＭＵＳＣＬＥであり、ｗｗｗ．ｄｒｉｖｅ５．ｃｏｍ／ｍｕｓｃｌｅ／から入手可能である。ＣｌｕｓｔａｌＷ２およびＭＵＳＣＬＥは、例えばＥＢＩから代替的に入手可能である。
本明細書で使用されるとき、用語「抗体」（または断片、変異体、またはその誘導体）は、Ｂ細胞によって産生される典型的な抗体との関連では、抗原に結合することができる抗体の少なくとも最低限の部分、例えば少なくとも重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を指す。脊椎動物系における基本的な抗体構造は、比較的十分に理解されている。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）を参照されたい。
抗体または抗原結合断片、変異体、またはその誘導体として、限定はされないが、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、エピトープ結合断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖｓ、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片が挙げられる。ＳｃＦｖ分子は、当該技術分野で公知であり、例えば米国特許第５，８９２，０１９号明細書に記載されている。本開示によって包含される免疫グロブリンまたは抗体分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。
「特異的に結合する」は、一般に、抗体または断片、変異体、またはその誘導体が、エピトープにその抗原結合ドメインを介して結合し、またその結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間に相補性を一部伴うことを意味する。この定義によると、抗体は、そのエピトープにその抗原結合ドメインを介して、それがランダムな無関係のエピトープに結合する場合よりも容易に結合するとき、エピトープに「特異的に結合する」と言われる。
抗体または断片、変異体、またはその誘導体は、そのエピトープに、参照抗体または抗原結合断片のエピトープへの結合をある程度まで遮断するという範囲で優先的に結合する場合、参照抗体または抗原結合断片の所与のエピトープへの結合を競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当該技術分野で公知の任意の方法、例えば競合ＥＬＩＳＡアッセイにより、測定することができる。結合分子は、参照抗体または抗原結合断片の所与のエピトープへの結合を少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６５％、少なくとも６０％、少なくとも５５％、または少なくとも５０％、競合的に阻害すると言うことができる。
本明細書に開示される抗体または抗原結合断片、変異体、またはその誘導体は、抗原のエピトープまたは部分、例えばそれらが認識または特異的に結合する標的多糖類の観点から説明または特定することができる。例えば、ベンラリズマブなど（ＭＥＤＩ−５６３）など、抗ＩＬ−５Ｒ抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用するヒトＩＬ−５Ｒのαサブユニットの部分は「エピトープ」である。
用語「エピトープ」は、本明細書で用いられるとき、本明細書で開示される抗体（例えば、抗ＩＬ−５Ｒ抗体）または断片、変異体、またはその誘導体に結合する能力がある抗原タンパク質決定基を指す。一部の態様では、エピトープという用語は、ＩＬ−５Ｒタンパク質のサブユニット、例えばＩＬ−５Ｒのαサブユニットのタンパク質決定基（例えばアミノ酸配列）を指す。一部の態様では、エピトープという用語は、ＩＬ−５のタンパク質決定基（例えばアミノ酸配列）を指す。一部の態様では、開示される抗体のＩＬ−５ＲまたはＩＬ−５のいずれかへの結合は、ＩＬ−５ＲのＩＬ−５との相互作用を阻止する。
エピトープは、通常、化学的に活性な表面分子群、例えばアミノ酸または糖側鎖からなり、また通常、特異的な三次元構造特徴および特異的な電荷特徴を有する。エピトープを認識する抗体または結合分子の一部は、パラトープと称される。タンパク質抗原のエピトープは、それらの構造およびパラトープとの相互作用に基づき、２つのカテゴリ、立体構造エピトープおよび直鎖エピトープに分かれる。立体構造エピトープは、抗原のアミノ酸配列の不連続切片からなる。これらのエピトープは、抗原の３−Ｄ表面特徴および形状または三次構造に基づき、パラトープと相互作用する。それに対し、直鎖エピトープは、それらの一次構造に基づき、パラトープと相互作用する。直鎖エピトープは、抗原からのアミノ酸の連続配列により形成される。
用語「抗体結合部位」は、相補的抗体が特異的に結合する連続または不連続部位（すなわちエピトープ）を含む抗原中の領域（例えば、ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒのアミノ酸配列）を指す。したがって、抗体結合部位は、エピトープを超えて、また結合親和性および／もしくは安定性などの特性を決定するか、または抗原酵素活性もしくは二量体化などの特性に影響することができる、抗原中のさらなる領域を含み得る。したがって、たとえ２つの抗体が抗原内部の同じエピトープに結合する場合でも、抗体分子がエピトープ外部のアミノ酸との明確な分子間接触を確立する場合、かかる抗体は、明確な抗体結合部位に結合すると考えられる。
抗体または断片、変異体、またはその誘導体は、参照抗体または抗原結合断片の所与のエピトープへの結合を、それがそのエピトープにそれが参照抗体または抗原結合断片のエピトープへの結合をある程度遮断する程度まで優先的に結合する場合、競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当該技術分野で公知の任意の方法、例えば競合ＥＬＩＳＡアッセイにより測定され得る。結合分子は、参照抗体または抗原結合断片の所与のエピトープへの結合を少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６５％、少なくとも６０％、少なくとも５５％、少なくとも５０％、少なくとも４５％、少なくとも４０％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも２５％、または少なくとも２０％だけ競合的に阻害すると言われ得る。
本明細書で用いられるとき、用語「好酸球性疾患または障害」は、血液、組織、または臓器における好酸球のレベル上昇によって特徴付けられる任意の疾患または障害を指す。血液中の正常レベルは、２５０好酸球／ｍｍ３のオーダーである。好酸球性疾患または障害という用語はまた、好酸球性炎症を包含する。約３００／ｍｍ３を超える血液レベルは、上昇したものと考えられる。好酸球性疾患および障害の例として、気管支喘息、慢性気管支炎（ＣＯＰＤにおける）、または慢性好酸球性肺炎（ＣＥＰ）などの肺疾患および障害が挙げられる。さらに、好酸球性疾患または障害という用語は、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、過好酸性症候群（ＨＥＳ）、好酸球性肉芽腫症および多発性血管炎（ＥＧＰＡ、以前はチャーグ・ストラウス症候群）、好酸球性胃炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎などの疾患および状態を含む。本明細書で開示される好酸球性疾患または障害における正常および異常な（例えば上昇した）好酸球レベルは、当該技術分野で公知である。
一部の態様では、好酸球性疾患または障害は、肺疾患または障害であり得る。本明細書で用いられるとき、用語「肺疾患または障害」は、少なくとも一部には好酸球のレベル上昇によって特徴付けられる肺または呼吸器系に影響する任意の病理を指す。非限定例として、喘息、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、または慢性副鼻腔炎が挙げられる。
用語「喘息」は、根底にある炎症に関連する場合または関連しない場合に可逆的な気道閉塞および／または気管支反応性亢進を呈する疾患を指す。喘息の例として、例えば、Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ Ｒｅｐｏｒｔ ３：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｓｔｈｍａ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｔｈｍａ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（２００７）（「ＮＡＥＰＰ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ」）（その全体が参照により本明細書中に援用される）中に述べられたように、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブな喘息、慢性喘息、コルチコステロイド耐性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙による喘息、コルチコステロイドで制御されない喘息および他の喘息が挙げられる。
用語「ＣＯＰＤ」は、本明細書で使用されるとき、慢性閉塞性肺疾患を指す。用語「ＣＯＰＤ」は、２つの主な状態、すなわち気腫および慢性閉塞性気管支炎を含む。したがって、最も広義には、用語ＣＯＰＤは、本明細書で使用されるとき、ＣＯＰＤ自体に加え、その代替症状（ｓｕｂｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）としての慢性気管支炎および気腫を指す。慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＧＯＬＤ）は、ＣＯＰＤを４つの異なるステージに分類している。ＣＯＰＤステージ０におけるＧＯＬＤ分類：ＣＯＰＤのリスクあり。慢性的な咳および痰が出る症状を呈する場合があるが、患者は正常な肺活量測定値を有する。ステージＩ：軽度のＣＯＰＤ。ＦＥＶ１≧８０％、ＦＥＶ１／ＦＶＣ＜７０％によって特徴付けられる。患者は、慢性的な咳および痰発生の増加を有する場合も有さない場合もある。ステージＩＩ：中等度ＣＯＰＤ。気流の悪化（３０％≧ＦＥＶ１＞８０％）によって特徴付けられる。ステージＩＩ疾患を有する患者は、症候性があり、医学的配慮を求め、また労作時の息切れを有することが多い。ステージＩＩは、２つの下位カテゴリ、すなわちＩＩＡおよびＩＩＢを有する。ＩＩＡ患者は５０％〜８０％のＦＥＶ１を有し、ステージＩＩＢ患者は３０％〜５０％のＦＥＶ１を有する。５０％未満のＦＥＶ１を有する患者は、特に疾患の急性増悪になりやすい。ステージＩＩＩ：重篤なＣＯＰＤ。３０％未満のＦＥＶ１によって特徴付けられる。患者は、呼吸不全または右心不全を有する場合にも、ステージＩＩＩに含まれる。これらの患者では、生活の質が著しく損なわれる。この患者集団における急性増悪は、入院を必要とすることが多く、またそれは生命を危うくすることが多い。
用語「特発性肺線維症」（ＩＰＦ）は、肺の進行性瘢痕、または線維症によって特徴付けられる疾患を指す。それは、肺胞が線維化組織に徐々に置き換わるようになる、間質性肺疾患の特異型である。ＩＰＦの場合、進行性瘢痕が原因で、通常、薄くて柔軟な組織が肥厚して堅くなり、肺が拡張することがより困難になり、酸素が容易に血流に入るのが阻止される。例えば、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０００．１６１：６４６−６６４を参照されたい。
好酸球性疾患または障害という用語はまた、高い好酸球レベルの存在によって特徴付けられる、下に開示される疾患および状態を包含する。下に開示される好酸球性疾患または障害における正常および異常な（例えば上昇した）好酸球レベルはまた、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で公知の方法を用いて測定され得る。
高い好酸球レベルは、以下の疾患または障害において認められている：
（ｉ）アレルギー性障害：アレルギー性障害は古典的には好酸球の存在によって特徴付けられる。アレルギー性鼻結膜炎（枯草熱）は、鼻粘膜において上昇したレベルの好酸球を有する。喘息は、増悪後、肺における好酸球数の増加を示す、
（ｉｉ）薬剤反応：任意の薬剤／医薬品は反応を引き起こすような潜在性を有する。これらの反応の一部は天然でアレルギー性であり、かつ好酸球であれば血液中または薬剤が集中する組織内で増加することがある、
（ｉｉｉ）感染症：寄生虫感染症（蠕虫症−虫）、真菌感染症および感染の一部の他のタイプは、好酸球数の増加を伴う、
（ｉｖ）血液障害：好酸球のレベル上昇を伴う血液障害は、過好酸性症候群、白血病、リンパ腫、腫瘍、肥満細胞症、およびアテローム塞栓性疾患を含む、
（ｖ）免疫性障害および反応：ハイパーＩｇＥ症候群、オーメン症候群、胸腺腫、および移植拒絶反応は、好酸球数の増加を伴う状態の幾つかのタイプに過ぎない、
（ｖｉ）内分泌障害：副腎機能低下症は血液中の好酸球のレベルにおける上昇に関連している。
好酸球はまた、以下の疾患または障害において増加するかまたは病理学的に存在することが見出されている：
（ｉ）皮膚および皮下障害：アトピー性皮膚炎（湿疹）、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、薬剤誘発性病変、蕁麻疹、好酸球性脂肪織炎、好酸球増多症を伴う血管浮腫、木村病、シュルマン症候群、ウェルズ症候群、口腔粘膜の好酸球性潰瘍、好酸球性膿疱性毛嚢炎、および再発性皮膚壊死性好酸球性脈管炎、
（ｉｉ）肺疾患：薬剤／毒素誘発性好酸球性肺疾患、レフラー症候群、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、好酸球性肺炎、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球性肉芽腫、および胸膜好酸球増多症、
（ｉｉｉ）胃腸疾患：胃食道逆流症、寄生虫感染症、真菌感染症、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、食品アレルギー性障害、蛋白誘発性腸症および蛋白誘発性全腸炎、アレルギー性大腸炎、セリアック病、増殖性天疱瘡（ＭＲ）および一次性好酸球性食道炎、胃腸炎、および大腸炎．希少腫瘍（平滑筋腫症）、結合組織障害、および血管炎障害、
（ｉｖ）神経障害：器質化慢性硬膜下血腫膜、中枢神経系感染症、脳室腹腔短絡術、および薬剤誘発性有害反応、
（ｖ）心臓状態：過好酸性症候群またはチャーグ・ストラウス症候群などの全身性障害に続発して、心臓障害が報告されている。特定の先天性心臓病（中隔欠損症、大動脈弁狭窄）は血液中での好酸球のレベル上昇を伴う、
（ｖｉ）腎疾患：感染症、間質性腎炎、好酸球性膀胱炎を伴う好酸球尿症（尿中好酸球）。
本明細書で用いられるとき、用語「増悪」は、患者のベースライン状態と比較しての好酸球性疾患または障害の症状の悪化を指す。特定の態様では、「喘息増悪」は、正常な毎日の変動を超える、患者のベースラインの肺機能、呼吸困難、咳、および／または痰における変化によって特徴付けられる疾患の自然経過中での事象と定義されることがあり、発症が急性であり、基礎喘息を有する患者における服薬上の変更を保証することがある。特定の実施形態では、喘息の増悪は、息切れおよび／もしくは喘鳴の症状における急激な増加、および／または痰の生成における増加である場合がある。
本明細書で用いられるとき、（例えば「好酸球性疾患または障害を有する患者を治療する」という語句中での）用語「治療する」、「治療」または「〜の治療」は、（ｉ）好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）における可能性を低減すること、（ｉｉ）好酸球性疾患または障害の発生率を低減すること、（ｉｉｉ）好酸球性疾患または障害の重症度を、好ましくは被験者がそれに起因する不快感および／または改変された機能をもはや被らない程度まで低減すること（例えば喘息の場合、未治療患者と比べる場合での喘息増悪における相対的低減）、または（ｉｖ）それらの組み合わせを指す。
例えば、治療は、被験体に投与される場合の治療の、好酸球性疾患または障害の発生を予防する能力、および／あるいは好酸球性疾患または障害の症状、徴候、または原因を治癒するかまたは緩和する能力を指すことができる。治療はまた、少なくとも１つの臨床症状の緩和または低減、および／あるいは状態の進行における阻害または遅延、および／あるいは疾患または疾病の発症の予防または遅延を指す。したがって、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「〜の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ）」（または文法的に均等な用語）は、予防的および治療的処置計画の両方を指す。
本開示は、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）の治療における治療効果をもたらす方法およびシステムを提供する。治療効果は、必ずしも特定の好酸球性疾患または障害に対する治癒ではなく、最も典型的には、（ｉ）好酸球性疾患または障害の軽減または生存率の増加、（ｉｉ）好酸球性疾患または障害の除去、好酸球性疾患または障害に関連する症状の低減、（ｉｉｉ）二次性疾患の予防または軽減、（ｉｖ）一次性好酸球性疾患または障害の発生に起因する障害または状態、（ｖ）好酸球性疾患または障害の予防、または（ｖ）それらの組み合わせを含む結果を包含する。
用語「被験者」または「患者」は、本明細書で用いられるとき、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）の診断、予後、または治療が所望される対象の任意の被験者、特に哺乳動物被験者を指す。本明細書で用いられるとき、用語「被験者」または「患者」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、すべての脊椎動物、例えば哺乳類および非哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、クマ、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。本明細書で用いられるとき、「好酸球性疾患または障害を有する患者」などの語句は、その好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）に対する治療、イメージングもしくは他の診断方法、および／または予防的治療の施行から利益を得ることになる被験者、例えば哺乳動物被験者を含む。用語「正常な健常ボランティア」は、「健常被験者」または「健常ボランティア」に相当する。当業者は、用語「健常ボランティア」が一般に米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）、ｐ．２６４５（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，２８ｔｈ ｅｄ．，２００５）で定義されることを理解している。
本開示の一部の態様では、被験者はナイーブ被験者である。ナイーブ被験者は、治療、例えば治療薬が施されていない被験者である。一部の態様では、ナイーブ被験者は、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を有するとして診断される前に治療薬で治療されていない。
別の態様では、被験者は、好酸球性疾患または障害を有するとして診断される前に、治療および／または治療薬（例えば、好酸球性疾患または障害に関連した炎症性応答を調節する能力がある治療薬）の１回以上の投与を受けている。
一部の態様では、被験者は、少なくとも１回の治療有効量の経口または吸入コルチコステロイドを受けている。一部の態様では、吸入投与は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて実施される。一部の態様では、ステロイドは、高用量で投与される。高用量という用語は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）に適用するとき、例えば総一日量で、ＤＰＩとしての少なくとも５００μｇのＩＣＳ（例えばフルチカゾン）またはＭＤＩとしての少なくとも４４０μｇのＩＣＳを指し得る。一部の態様では、高い総一日量のＩＣＳは、ＤＰＩとして、少なくとも約３００μｇ、少なくとも約３５０μｇ、少なくとも約４００μｇ、少なくとも約４５０μｇ、少なくとも約５００μｇ、少なくとも約５５０μｇ、少なくとも約６００μｇ、少なくとも約６５０μｇ、少なくとも約７００μｇ、少なくとも約７５０μｇ、少なくとも約８００μｇ、少なくとも約８５０μｇ、少なくとも約９００μｇ、少なくとも約９５０μｇ、または少なくとも１０００μｇのＩＣＳ（例えばフルチカゾン）である。一部の態様では、高い総一日量のＩＣＳは、ＭＰＩとして、少なくとも約３００μｇ、少なくとも約３５０μｇ、少なくとも約４００μｇ、少なくとも約４５０μｇ、少なくとも約５００μｇ、少なくとも約５５０μｇ、少なくとも約６００μｇ、少なくとも約６５０μｇ、少なくとも約７００μｇ、少なくとも約７５０μｇ、少なくとも約８００μｇ、少なくとも約８５０μｇ、少なくとも約９００μｇ、少なくとも約９５０μｇ、または少なくとも１０００μｇのＩＣＳ（例えばフルチカゾン）である。
用語「高用量」は、（例えばサルメテロールなどの気管支拡張薬との）併用療法において吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）（例えばフルチカゾン）に適用するとき、例えば、２回吸入を１日２回の用量でＭＤＩとして約２３０μｇのフルチカゾンおよび約２１μｇのサルメテロール、または単回用量でＤＰＩとして約５００μｇのフルチカゾンおよび約５０μｇのサルメテロールを指し得る。単独および他の治療薬との組み合わせで高用量であると考えられるコルチコステロイドの濃度は、当該技術分野で周知である。
一部の態様では、被験者は、治療有効量の経口または吸入コルチコステロイドを複数回受けている。一部の態様では、被験者は、慢性経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）利用者である。
特定の態様では、被験者は、長期作用型β２アドレナリン作動薬、例えばサルメテロールキシナホ酸塩を受けている。一部の態様では、被験者は、合成グルココルチコイド、例えばプロピオン酸フルチカゾンを受けている。特定の態様では、被験者は、サルメテロールキシナホ酸塩およびプロピオン酸フルチカゾン（ＡＤＶＡＩＲ（登録商標））の組み合わせを受けている。特定の態様では、被験者は、β２アドレナリン気管支拡張薬、例えば硫酸アルブテロールを受けている。
用語「治療」は、本明細書で用いられるとき、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）に対する治癒、緩和、または予防のための任意の手段、例えば、治療薬（例えば好酸球標的化治療薬）、計測手段、対症療法、および外科またはリハビリ手技などを含む。これに関連して、治療という用語は、好酸球性疾患または障害の予防、管理、治療、および／もしくは寛解において用いることができる任意のプロトコル、方法および／または治療薬もしくは診断薬を包含する。
一部の態様では、バイオマーカーについての測定値が所定の閾値レベルを超えるとき、患者はＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮについて陽性であると考えられる。試料中の測定されたＤＰＰ４レベルが所定の閾値レベルを超えるかまたは１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４のレベルを超えるとき、患者は高いまたは上昇したＤＰＰ４レベル（高ＤＰＰ４）を有すると考えられる。逆に、試料中の測定されたＤＰＰ４レベルが所定の閾値レベルを下回るかまたは１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４のレベルを下回るとき、患者は低いまたは低下したＤＰＰ４レベル（低ＤＰＰ４）を有すると考えられる。
同様に、試料中の測定されたＰＯＳＴＮレベルが所定の閾値レベルを超えるかまたは１つ以上の対照試料中のＰＯＳＴＮのレベルを超えるとき、患者は高いまたは上昇したＰＯＳＴＮレベル（高ＰＯＳＴＮ）を有すると考えられる。試料中の測定されたＰＯＳＴＮレベルが所定の閾値レベルを下回るかまたは１つ以上の対照試料中のＰＯＳＴＮのレベルを下回るとき、患者は低いまたは低下したＰＯＳＴＮレベル（低ＰＯＳＴＮ）を有すると考えられる。
当業者であれば、定量的手段と定性的手段とを組み合わせることが可能であることを理解するであろう。例えば、試料中のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮの存在は、単にアッセイにおける特定の定量限界を超えるバイオマーカーの存在または不在を検出する定性的アッセイを用いて判定されてもよい一方、他のバイオマーカーのレベルは、バイオマーカーのレベルが特定の所定の閾値を上回るかもしくは下回るまたは特定の範囲内であることを示す定量的アッセイに基づいて測定されてもよい。
一部の態様では、試料中の被験者のＤＰＰ４レベル（例えばタンパク質または核酸のレベル）が所定のＤＰＰ４閾値レベルを下回る場合、またはＤＰＰ４レベルが１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４レベルと比べて低下する場合、被験者に好酸球標的化治療薬が少なくとも１つの治療有効量で投与され得る。他の態様では、試料中の被験者のＰＯＳＴＮレベル（例えばタンパク質または核酸のレベル）が所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルを下回る場合、またはＰＯＳＴＮレベルが１つ以上の対照試料中のＰＯＳＴＮレベルと比べて低下する場合、被験者に好酸球標的化治療薬が少なくとも１つの治療有効量で投与され得る。
用語「治療薬」はまた、本明細書で用いられるとき、所望される通常有利な効果をもたらすための、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を有する被験者に投与される任意の治療活性物質を指す。治療薬という用語は、例えば、一般的に小分子薬と称される古典的な低分子量治療薬と、限定はされないが、抗体またはその活性断片、ペプチド、脂質、タンパク質薬、タンパク質複合体薬、酵素、オリゴヌクレオチド、リボザイム、遺伝子材料、プリオン、ウイルス、細菌、および真核細胞を含む生物製剤とを含む。
治療薬はまた、被験者に投与されるとき、所望される治療活性物質に代謝するプロドラッグであり得る。一部の態様では、治療薬は予防薬である。さらに、治療薬は、薬剤として配合され得る。治療薬はまた、放射性同位体、または光もしくは超音波エネルギーなどの幾つかの他の形態のエネルギーにより、もしくは全身投与され得る他の循環分子により活性化される薬剤であり得るかまたはそれを含み得る。
一態様では、治療薬は小分子薬剤である。具体的な態様では、治療薬はコルチコステロイドである。別の態様では、治療薬は、モンテルカスト、ザフィルルカストまたはジロートンなどのロイコトリエン修飾因子であり得る。さらなる態様では、治療薬は、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）またはクロモン（例えば、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミル）であり得る。別の態様では、治療薬は、サルメテロール、ホルモテロール、またはインダカテロールなどの長時間作用性β２刺激薬であり得る。さらなる態様では、治療薬は、メトトレキサートまたはシクロスポリンであり得る。
特定の態様では、治療薬は、好酸球性疾患または障害、例えば喘息などの肺疾患または障害を予防するか、治療するか、管理するか、または寛解させるのに用いられる作用物質であり得る。喘息を対象とする治療薬の非限定例として、抗コリン剤（例えば、イプラトロピウム臭化物およびオキシトロピウム臭化物）、β２拮抗剤（例えば、アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）またはＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標））、ビトルテロール（ＴＯＭＡＬＡＴＥ（登録商標））、フェノテロール、ホルモテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、サルブタモール、サルブタモールテルブタリン、およびサルメテロール、テルブタリン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（登録商標）））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＶＡＮＣＥＲＩＬ（登録商標）またはＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（ＡＺＭＡＣＯＲＦ（登録商標））、フルニソリド（ＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標））、モメタゾン（ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）、ＡＳＭＡＮＥＸ（登録商標））、およびプロピオン酸フルチカゾン（ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）））、ロイコトリエン拮抗剤（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートン）、テオフィリン（ＴＨＥＯ−ＤＵＲ（登録商標）、ＵＮＩＤＵＲ（登録商標）錠剤、およびＳＬＯ−ＢＩＤ（登録商標）Ｇｙｒｏｃａｐｓ）、およびサルメテロール（ＳＥＲＥＶＥＮＴ（登録商標））、クロモリン、およびネドクロミル（ＩＮＴＡＬ（登録商標）およびＴＩＬＡＤＥ（登録商標）））、ＩｇＥ拮抗剤、ＩＬ−４拮抗剤（抗体を含む）、ＩＬ−５拮抗剤（抗体を含む）、ＰＤＥ４阻害剤、ＮＦ−κＢ阻害剤、ＩＬ−１３拮抗剤（抗体を含む）、ＣｐＧ、ＣＤ２３拮抗剤、セレクチン拮抗剤（例えば、ＴＢＣ１２６９）、肥満細胞プロテアーゼ阻害剤（例えば、トリプターゼキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＷ−４５、ＧＷ−５８、およびゲニステイン）、ホスファチジルイノシチド−３’（ＰＩ３）−キナーゼ阻害剤（例えば、カルフォスチンＣ）、および他のキナーゼ阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、Ｃ２ａ受容体拮抗剤（抗体を含む）、ならびに支持的呼吸療法、例えば補助的で機械的な換気が挙げられる。
好酸球標的化治療薬は、本明細書で用いられるとき、本明細書で定義されるような任意の「治療薬」であり得、それは直接的または間接的のいずれかで、（ｉ）患者における好酸球の活性を阻害し、低減し、もしくは中和することができるか、または（ｉｉ）患者における好酸球レベルを全身的にまたは特定の組織もしくは臓器内で阻害し、低減し、もしくは枯渇させることができるか、または（ｉｉｉ）患者における好酸球の半減期を減少させることができるか、または（ｉｖ）好酸球のレベル上昇を伴う症状の増悪を予防することができるか、（ｖ）それらの組み合わせであり得る。
本開示の一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、（ｉ）例えばＩＬ−５ＲもしくはＩＬ−５またはその抗原結合断片を標的化する抗体、（ｉｉ）上で開示される治療薬のいずれか（例えば、コルチコステロイド）、または（ｉｉｉ）それらの任意の組み合わせを含み得る。
「治療有効」量は、本明細書で用いられるとき、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を有する被験者に幾らかの改善または利益をもたらす治療薬の量である。したがって、「治療有効」量は、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）の少なくとも１つの臨床症状において幾らかの軽減、緩和、および／または減少をもたらす量である。
好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）に関連する臨床症状は、当業者に周知である本開示の方法およびシステムにより治療され得る。さらに、当業者は、幾つかの利益が被験者にもたらされる限り、治療効果が完全または根治的である必要がないことを理解するであろう。一部の態様では、用語「治療有効」は、それを必要とする患者におけるバイオマーカーレベル、例えばＤＰＰ４レベルおよび／もしくはＰＯＳＴＮレベル、および／または患者の好酸球数を変更する能力がある治療薬の量を指す。
本明細書で用いられるとき、「十分な量」または好酸球性疾患もしくは障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を有する患者において特別な結果を得る「のに十分な量」は、所望される効果、任意選択的に治療効果（すなわち治療有効量によるもの）をもたらすのに有効である治療薬（例えば、ベンラリズマブなどの抗ＩＬ−５Ｒ）の量を指す。一部の態様では、かかる特別な結果は、患者の好酸球数における減少である。
用語「試料」は、本明細書で用いられるとき、被験者から得られる任意の体液または組織、例えば、全血、血清、痰、唾液、または上皮組織（例えば肺組織）を含む。試料は、任意の体液または組織、例えば、全血、血清、唾液、尿、鼻汁、痰、気管支肺胞洗浄液、肺組織、末梢血単核球、全白血球、リンパ節細胞、脾臓細胞、扁桃腺細胞、皮膚、鼻茸、肺上皮細胞などを含む。一部の具体的な態様では、その試料は、血液またはその画分である。試料は、当該技術分野で公知の任意の手段により得られ得る。
一部の態様では、試料は、多数の被験体由来の生物学的試料から採取して、それらをプールするか、または各被験体の生物学的試料の一定分量をプールすることによって得ることができる。プールされた試料は、単一の被験体由来の試料として治療することができる。試料という用語はまた、前述のすべての実験的に分離された画分を含む。例えば、血液試料は、血清にまたは特殊な型の細胞を有する画分に分画することができる。一部の態様では、試料は、個体由来の試料の組み合わせ、例えば組織および体液試料の組み合わせであり得る。
本明細書で用いられるとき、用語「対照」は、被験者を特徴付けるのに用いられるとき、健常である被験者、または好酸球性疾患もしくは障害以外の特定の疾患と診断されている患者を指す。用語「対照試料」は、健常被験者または好酸球性疾患もしくは障害以外の疾患と診断されている患者から得られる１つまたは２つ以上の生体試料を指す。
本開示の方法およびシステムを適用するため、患者由来の試料は、好酸球性疾患または障害（例えば、喘息などの肺疾患または障害）を治療するため、治療を施す前または後に得ることができる。いくつかの場合、一連の試料は、治療が開始してからかまたは治療が終了してから、患者から得ることができる。試料は、例えば、医療提供者（例えば医師）または医療給付提供者（ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｐｒｏｖｉｄｅｒ）により要求され得て、同じまたは異なる医療提供者（例えば、看護師、病院）または臨床検査室により入手および／または処理され得て、処理後、結果は、元の医療提供者またはさらに別の医療提供者、医療給付提供者または患者に送られ得る。
同様に、本明細書で開示されるバイオマーカー、例えばＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮの発現レベルの単独でのまたは少なくとも１つの追加的なバイオマーカー、例えば患者の好酸球数の測定と組み合わせた定量化、バイオマーカー遺伝子またはタンパク質の発現レベル間の比較および／または比、バイオマーカーの不在または存在の評価、特定の閾値と関連してのバイオマーカーレベルの測定、治療決定、またはそれらの組み合わせは、１つ以上の医療提供者、医療給付提供者（ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｐｒｏｖｉｄｅｒ）、および／または臨床検査室によって実施され得る。
本明細書で使用されるとき、用語「医療提供者」は、生存被験体、例えばヒト患者に直接的に交流し、投与する個体または施設を指す。医療提供者の非限定例として、医師、看護師、技術者、セラピスト、薬剤師、カウンセラー、代替医療施術者、医療施設、医院、病院、救急室、クリニック、緊急医療センター、代替医療クリニック／施設、ならびに限定はされないが、一般医療、専門医療、外科、および／または任意の他のタイプの治療、評価、維持、治療、投薬および／または助言を含む、一般および／または専門治療、評価、維持、治療、投薬、および／または患者の健康状態の全部または任意の一部に関わる助言を提供する任意の他の実体が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「臨床検査室」は、生存被験体、例えばヒト由来の材料の検査または処理のための施設を指す。処理の非限定例として、例えば、生存被験体、例えばヒトの任意の疾患または障害の診断、予防、または治療、あるいはその健康の評価についての情報を提供することを目的とした、ヒト身体由来の材料の、生物学的検査、生化学的検査、血清学的検査、化学的検査、免疫血液学的検査、血液学的検査、生物物理学的検査、細胞学的検査、病理学的検査、遺伝学的検査、または他の検査が挙げられる。これらの検査はまた、試料を採取するかまたは他に入手するか、生存被験体、例えばヒトの身体内の様々な物質の存在または不在、または生存被験体、例えばヒトの身体から得られる試料について、調製するか、判定するか、測定するか、または他に記述するための手順を含み得る。
本明細書で使用されるとき、用語「医療給付提供者」は、個別の団体、組織、またはグループが、患者に、１つ以上の医療給付、給付制度、健康保険、および／または医療費勘定プログラムの利用について、全体的または部分的に、提供するか、提示するか、勧誘するか、支払うか、あるいはその他、提供に関与することを包含する。
一部の態様では、医療提供者は、好酸球性疾患または障害（例えば、喘息などの肺疾患または障害）を治療するような治療を施すように、別の医療提供者を管理または指示することができる。医療提供者は、試料を入手する、試料を処理する、試料を提出する、試料を受け取る、試料を移す、試料を分析または測定する、試料を定量化する、試料の分析／測定／定量化から得られる結果を提供する、試料の分析／測定／定量化から得られる結果を受け取る、１つ以上の試料の分析／測定／定量化から得られる結果を比較／スコア付けする、１つ以上の試料からの比較／スコアを提供する、１つ以上の試料からの比較／スコアを得る、治療（例えば、ベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３などの好酸球標的化治療薬の投与）を施す、治療の施しを開始する、治療の施しを終了する、治療の施しを継続する、治療の施しを一時的に中断する、投与される治療薬の量を増加する、投与される治療薬の量を低減する、ある量の治療薬の投与を継続する、治療薬の投与の頻度を増加する、治療薬の投与の頻度を低減する、治療薬に対して同じ投与頻度を維持する、ある治療または治療薬を少なくとも別の治療または治療薬で置き換える、ある治療または治療薬を少なくとも別の治療または追加的な治療薬と組み合わせるといった行為を実行するか、または実施するように別の医療提供者または患者に指示することができる。
一部の態様では、医療給付提供者は、例えば、試料の採取、試料の処理、試料の提出、試料の受け取り、試料の移行、試料の分析または測定、試料の定量化、試料の分析／測定／定量化から得られる結果の提供、試料の分析／測定／定量化から得られる結果の移行、１つ以上の試料の分析／測定／定量化から得られる結果の比較／スコア付け、１つ以上の試料からの比較／スコアの移行、治療または治療薬の施し、治療または治療薬の施しの開始、治療または治療薬の施しの中断、治療または治療薬の施しの継続、治療または治療薬の施しの一時的中断、投与される治療薬の量の増加、投与される治療薬の量の低下、ある量の治療薬の投与の継続、治療薬の投与の頻度における増加、治療薬の投与の頻度における低下、治療薬に対して同じ投与頻度を維持すること、ある治療または治療薬を少なくとも別の治療または治療薬で置き換えること、あるいはある治療または治療薬を少なくとも別の治療または追加的な治療薬と組み合わせることを認可または否認することができる。
さらに、医療給付提供者は、例えば、治療の処方を認可または否認し、治療の適用範囲を認可または否認し、治療費の償還を認可または否認し、治療に対する適格性を決定または否定することなどができる。
一部の態様では、臨床検査室は、例えば、試料を採取または入手する、試料を処理する、試料を提出する、試料を受け取る、試料を移す、試料を分析または測定する、試料を定量化する、試料の分析／測定／定量化から得られる結果を提供する、試料の分析／測定／定量化から得られる結果を受け取る、１つ以上の試料の分析／測定／定量化から得られる結果を比較／スコア付けする、１つ以上の試料からの比較／スコアを提供する、１つ以上の試料からの比較／スコアを得る、あるいは他の関連した行動をとることができる。
本明細書で使用されるとき、用語「コンピュータ断層撮影」または「ＣＴ」は、スキャンされた器官、組織または対象の特定領域の断層撮影画像（仮想的「スライス」）を用いるイメージング方法を指す。対象または器官の内部の三次元（３Ｄ）画像を単一の回転軸周囲で撮られた一連の二次元（２Ｄ）Ｘ線撮影画像から作成するため、デジタル幾何学処理が用いられる。
本明細書で使用されるとき、用語「コンピュータ断層撮影スキャン」または「ＣＴスキャン」は、限定はされないが、Ｘ線、多検出器コンピュータ断層撮影（ＭＤＣＴ）、高分解能コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、陽電子放射断層撮影・コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ−ＣＴ）、単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータＸ線体軸断層撮影（ＣＡＴスキャン）、コンピュータ支援断層撮影、キセノン換気コンピュータ断層撮影（ｘｅｎｏｎ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、および過分極ガスＭＲＩ肺換気イメージング（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄｆ ｇａｓ ｌｕｎｇ ＭＲＩ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｉｍａｇｉｎｇ）を含む任意の好適な方法を用いて得られる、断層撮影画像の生成を指す。
ＩＩ．好酸球性疾患のバイオマーカーとしての低いＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮ
一般に、本明細書で開示される方法は、
（ａ）ＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮのレベルにおける変化を単独でまたは好酸球性疾患もしくは障害（例えば喘息などの肺疾患もしくは障害）を有する患者における１つ、２つ、３つ、もしくはより多くのバイオマーカーのレベル、例えば血液好酸球数などにおける変化の検出と組み合わせて検出すること、
（ｂ）検出されるＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルに基づき、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療に対する臨床応答の増加を予測すること、
（ｃ）ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルが、単独でまたは他のバイオマーカーと組み合わせて、患者が好酸球標的化治療薬を用いる治療から利益を得ることを示す場合、好酸球標的化治療薬を患者に投与すること。ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルが、単独でまたは他のバイオマーカーと組み合わせて、患者が好酸球標的化治療薬を有する治療から利益を受けないことを示す場合、治療は、例えば、中断され、一時的に中止され、変更され得る（例えば、投与の用量または頻度の増加）
に基づく。
換言すれば、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮの特定レベルは、単独でまたは他の分子または臨床バイオマーカー（例えば、患者の好酸球数）と組み合わせて、治療薬の臨床的有効性と相関し、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を患う患者の特定集団における臨床成績を予測するのに有用である。
用語「ＤＰＰ４」は、本明細書で用いられるとき、ＤＰＰ４遺伝子（ｃＤＮＡ配列は配列番号３に対応する）によってコードされるジペプチジルペプチダーゼＩＶタンパク質（ＥＣ３．４．１４．５；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ２７４８７）を指す。ＤＰＰ４はまた、ＤＰＰ−ＩＶ、アデノシンデアミナーゼ複合タンパク質２、またはＣＤ２６（表面抗原分類２６）としても公知である。ＤＰＰ４は、アトラクチン、ＦＡＰ、ＤＰＰ８およびＤＰＰ９に関する。ＤＰＰ４は、循環（血漿）中と上皮、内皮およびリンパ球様細胞を含む幾つかの細胞型の表面上との両方に存在する高度に保存された多機能性ＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。したがって、ＤＰＰ４は、膜結合形態（配列番号１）と可溶形態（配列番号２）との両方において存在する。
ＤＰＰ４は、Ｔ細胞同時刺激、ケモカイン生物学、ＩＩ型糖尿病、および腫瘍生物学に関与するセリンプロテアーゼファミリーの一部である（Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２０１３；２２６：３０５−３１４）。炎症性呼吸器疾患様喘息におけるＤＰＰ４の役割は、制御されない喘息を伴うチリダニアレルギー性鼻炎を有する小児の鼻粘膜上皮においてＤＰＰ４転写物（および他のＴｈ２シグネチャー遺伝子）が増加することを見出した、Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉ−Ｃｈａｍｉ（Ｇｉｏｖａｎｎｉｎｉ−Ｃｈａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１２ Ｍａｙ；３９（５）：１１９７−２０５）によって示唆されている。ＤＰＰ４という用語はまた、断片、変異体（例えば、当該技術分野で公知のＫ１Ｒ、Ｖ７Ｉ、Ｓ４３７Ｉ、Ｔ５５７Ｉ、Ｄ６６３Ｅ変異体）、およびその誘導体（例えば、ＤＰＰ４タンパク質のグリコシル化または脱グリコシル化タンパク質形態、またはその他としてタンパク質の化学修飾形態）を含む。
一部の態様では、ＤＰＰ４のレベルの測定に加えてまたはその他として、本明細書で開示される方法は、患者から採取される試料を判定するか、判定のために提出するか、またはペリオスチンの発現レベルまたは活性を判定するように臨床検査室に指示するステップを含み得る。喘息などの肺疾患におけるバイオマーカーとしてのペリオスチンの使用は、例えば、Ｊｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２ １３０：６４７−６５４；Ｔａｋａｙａｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６ １１８：９８−１０４；およびＰＣＴ公開番号国際公開第２０１２／０８３１３２号パンフレット（各々はその全体が参照により本明細書に援用される）に開示されている。
用語「ＰＯＳＴＮ」は、本明細書で用いられるとき、ＰＯＳＴＮ遺伝子によってコードされる骨芽細胞特異的因子のタンパク質ペリオスチン（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３；配列番号２０）を指す。ＰＯＳＴＮはまた、骨芽細胞特異的因子２（ＯＳＦ−２）としても公知である。ＰＯＳＴＮは、上皮細胞の接着および泳動を支持するため、α−Ｖ／β−３およびα−Ｖ／β−５インテグリンに対するリガンドとして機能する。ＰＯＳＴＮは、ｇｌａドメインビタミンＫ依存性因子である。ＰＯＳＴＮという用語はまた、断片、変異体（例えば、選択的スプライシングによって生成されるアイソフォーム）、およびその誘導体（例えば、タンパク質のグリコシル化または脱グリコシル化タンパク質形態、またはその他としてタンパク質の化学修飾形態）を含む。
選択的スプライシングによって生成される７つのＰＯＳＴＮアイソフォーム：ＯＳＦ−２ＯＳとしても公知であり、８３６アミノ酸長であるアイソフォーム１（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−１）；ＯＳＦ−２ｐ１としても公知であり、７７９アミノ酸長であるアイソフォーム２（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−２）；７８１アミノ酸長であるアイソフォーム３（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−３）；７５１アミノ酸長であるアイソフォーム４（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−４）；８０９アミノ酸長であるアイソフォーム５（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−５）；７４９アミノ酸長であるアイソフォーム６（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−６）；および７２１アミノ酸長であるアイソフォーム７（Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｑ１５０６３−７）は、当該技術分野で公知である。公知のＰＯＳＴＮ変異体は、基準のアイソフォーム１配列に関連する以下の配列差：Ｉ２９０Ｆ、Ｄ４２１Ｖ、Ｔ３３９Ｉ、またはＶ８１４Ｍのいずれかを有するものを含む。
一部の態様では、本明細書で開示されるＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮバイオマーカーは、好酸球性疾患または障害に関する他のバイオマーカー、例えば患者の好酸球数と組み合わせることができ、次に炎症性経路における１つ以上の分子バイオマーカーまたは当該技術分野で公知の臨床バイオマーカーと置き換えるかまたは組み合わせることができる。
用語「バイオマーカー」は、本明細書で用いられるとき、生物学的過程、生物学的事象、および／または病的状態の特徴的な指標である因子、例えば、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療に対する臨床応答の予測因子を指す。本明細書で用いられるとき、バイオマーカーという用語は、臨床マーカーと分子バイオマーカー（生物学的マーカー）との両方を包含する。したがって、本開示との関連では、用語「バイオマーカー」は、例えば、本明細書で開示されるＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮバイオマーカーなどの「生物学的バイオマーカー」または「分子バイオマーカー」を、単独でまたはＩＬ−１３経路に関連した分子バイオマーカー、特定の好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）に関連した分子バイオマーカー、およびそれらの組み合わせと組み合わせて包含する。本明細書で開示される生物学的マーカーはまた、それらのタンパク質をコードする遺伝子（ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ）、ならびに代謝産物を含む。
上で開示される通り、用語「バイオマーカー」はまた、生物学的治療薬に対する応答を予測し得る、「臨床状態マーカー」とも称される「臨床バイオマーカー」、例えば、性別、年齢、併用薬、喫煙状態、肥満度指数（ＢＭＩ）などを包含する。例えば、米国特許出願公開第２０１５００６５５３０号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１４１９９０号明細書、米国特許出願公開第２０１３０００５５９６号明細書、米国特許出願公開第２００９０２３３３０４号明細書、米国特許出願公開第２０１４０１９９７０９号明細書、米国特許出願公開第２０１３０３０３３９８号明細書、および米国特許出願公開第２０１１０２１２１０４号明細書（それら全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
本明細書で開示されるＤＰＰ４分子バイオマーカーはまた、その膜結合形態（配列番号１）または可溶形態（配列番号２）のいずれかの野生型配列に対して少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するタンパク質またはその断片、およびＤＰＰ４の膜結合または可溶形態をコードする各々の野生型核酸配列に対して少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する核酸を含む。
本明細書で開示されるＰＯＳＴＮ分子バイオマーカーはまた、当該技術分野で公知の野生型配列ＰＯＳＴ（配列番号２０）またはＰＯＳＴＮアイソフォームに対して少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するタンパク質またはその断片、および配列番号２０の野生型核酸配列または当該技術分野で公知のＰＯＳＴＮアイソフォームに対して少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有する核酸を含む。
本明細書で開示されるＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮ分子バイオマーカーはまた、その断片、変異体、および誘導体を含む。本明細書で用いられるとき、「変異体」バイオマーカーは、対応する野生型ポリペプチドのアミノ酸配列と比べて少なくとも１つのアミノ酸配列改変を含む。アミノ酸配列改変は、例えば、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、または挿入、好ましくは保存的置換であり得る。変異体バイオマーカーは、アミノ酸の置換、欠失または挿入の任意の組み合わせを有し得る。一態様では、バイオマーカーの変異体ポリペプチドは、そのアミノ酸配列が対応する野生型ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも６０、７０、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、９９．５または１００％の同一性を共有するように、ある整数のアミノ酸改変を有し得る。
本開示の一部の態様では、本明細書で開示される方法は、ＤＰＰ４をバイオマーカーとして排他的に用いて、ＰＯＳＴＮをバイオマーカーとして排他的に用いて、ＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮの組み合わせを用いて、または任意選択的に患者の好酸球数などの追加的な臨床および／または分子バイオマーカーを組み込むことにより、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）に適用され得る。
一部の態様では、本明細書で開示される方法は、追加的なバイオマーカー、例えば、血液好酸球細胞数、患者のＩｇＥレベルのレベル、気管支拡張薬前または後ＦＥＶ１可逆性、肺のＣＴスキャンデータからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、またはそれらの組み合わせを用いることを含み得る。治療的応答（例えば、気道抵抗および／またはＦＥＶ１における改善）を予測するため、亜区域気道（ＷＡ％）の肺のＣＴスキャンを用いる測定としての壁面積％（ＷＡ％）を用いることができる。
例えば血液中の正常ベースラインレベルを超える好酸球の存在は、ＤＰＰ４レベルおよび／またはＰＯＳＴＮレベルと組み合わせたバイオマーカーとして用いることができる。重度喘息患者は、頻繁な増悪および入院を有し、疾患のコストの過半数およびその死亡率の大半を占める（Ｇａｇａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。重度喘息における重要な特徴である炎症は、様々な度合いの好酸球および好中球浸潤の持続によって特徴付けられ得る異なる表現型を示す（Ｂａｌｚａｒ ｅｔ ａｌ．，２００２）。喘息における好酸球の存在は、気道生検を介して十分に文書化されている。喘息における好酸球の臨床的重要性は、痰好酸球数＞３％を有する患者における頻繁な喘息増悪の所見によって実証されている。さらに、痰好酸球数を＜３％に維持するように吸入抗炎症治療薬を適合させるように設計された臨床試験は、喘息増悪の低下をもたらしている（Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。標準治療に対して不応性の痰の好酸球増多症を有する症候性喘息患者も、気道好酸球を枯渇させるモノクローナル抗体治療（メポリズマブ）後に改善している（Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｈａｌｄａｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
現在まで、好酸球性喘息患者を同定するための正確かつ信頼できる唯一の方法は、患者から誘導される痰試料の獲得に限られている（Ｍｏｌｆｉｎｏ，２０１２）。痰誘導手順は、診療において容易には利用できない熟練技術者および機器を必要とする厄介で複雑なプロセスである。たとえこれらの欠点がある場合でも、誘導痰は、喘息において生じる細胞炎症プロセスを評価するための基準であり続ける（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，２００７）。疾患進行および治療に対する応答を評価するためのバイオマーカーを提起するためのアメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）および連邦機関から招集されたパネリストは、患者を痰好酸球性喘息患者として分類するためのカットオフとして痰中の２％好酸球を推奨している（Ｓｚｅｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。
絶対値、例えば痰ＥＯＳ％カットオフに基づくカットオフ手法は、好酸球性喘息などの肺疾患および障害における予測および分類のための基準として用いられる。一態様では、ＥＯＳ％カットオフは、患者を好酸球性が２％以上の痰好酸球であるとして分類することを指す。１％、２％、２．５％、および３％の痰好酸球のＥＯＳ％カットオフポイントは、好酸球性患者と非好酸球性患者との間を区別するものとして報告されている。例えば、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００２およびＪａｙａｒａｍ ｅｔ ａｌ．，２００６を参照されたい。Ｂｅｌｄａ ｅｔ ａｌ．，２０００は、健常被験者における痰ＥＯＳ％に対する平均＋２標準偏差が２．２％であることを示した。現在まで、好酸球性喘息を予測および分類するための試みでは、個別の尺度（血液好酸球数およびＦＥＮＯなど）と痰ＥＯＳ％との相関が検討されている。
好酸球数に関して上で開示されるカットオフ、すなわち１％、２％、２．２％、２．５％、または３％の痰中好酸球の百分率または痰ＥＯＳ％は、本明細書で開示される方法における閾値として用いることができる。
用語「壁面積」は、本明細書で用いられるとき、気管支壁（例えば、上葉における区域および亜区域気管支）の断面積を指す。壁面積百分率（ＷＡ％）は、次のように、すなわち１００＊壁面積／（壁面積＋内腔面積）で算出される。壁面積および壁面積百分率を測定するためのツールは当該技術分野で周知である。例えば、Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３（３）：７２９−７３８（２０１４）；Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ．６５（９）：７７５−８１（２０１０）を参照されたい。一部の態様では、気道寸法は、肺のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）イメージングデータから測定される。かかるイメージングデータは、例えば、ＶＩＤＡ Ａｐｏｌｌｏ（例えば、Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＶＩＤＡ）Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ，ＶＩＤＡ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，Ｉｏｗａ）などの市販ソフトウェアを用いて処理され得る。
他の態様では、本明細書で開示される方法はまた、ＣＴＬＡ−３（可溶性ＣＴＬＡ−３；細胞傷害性Ｔリンパ球関連セリンエステラーゼ３、グランザイムＡ、またはグランザイム１としても公知；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１２５４４）、ｓＣＤ２８（可溶性ＣＤ２８；表面抗原分類２８またはＴｐ４４としても公知；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１０７４７）、ＣＣＬ５（ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド５；ＲＡＮＴＥＳとしても公知；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ１３５０１）、ＣＣＬ１１（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン１１；好酸球走化性タンパク質またはエオタキシン−１としても公知；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｐ５１６７１）、ＣＣＬ２２（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン２２；Ｕｎｉｐｒｏｔ：Ｏ００６２６）、またはそれらの組み合わせの発現レベルまたは活性など、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルと組み合わせて追加的な分子バイオマーカーを用いることを含み得る。これらのバイオマーカーは、ＩＬ−１３媒介性肺疾患において、例えば、Ｌｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７ ２７：４３０−４３７に開示されている。
一部の態様では、本明細書で開示される方法はまた、ＣＣＬ２６、ＦＺＤ５、ＤＯＫ１、ＣＳＴ２、ＺＮＦ４３６、Ｃ２０ｏｒｆ１００、ＮＡＧＳ、ＣＳＴ１、ＣＤＨ１３、ＨＲＨ１、ＴＭＥＭ１３２Ｂ、ＮＴＲＫ１、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＩｇＥ、ＦＥＴＵＢ、ＫＲＴ３１ＩＫＲＴ３４、Ｃ６ｏｒｆ１３８、ＡＴＰ５Ｊ、ＴＵＢＡＬ３、ＪＡＭ２、ＮＯＶＡ２、ＮＯＳ２Ａ、ＨＳ３ＳＴ４、ＧＲＭ８、ＩＬ１Ｒ２、ＣＴＤＳＰＬ、ＣＥＰ７２、ＬＯＣ１９９８００、ＬＹＰＤ１、ＤＩＳＰ１、ＮＫＸ１−２、Ｃ４ｏｒｆ３８、ＬＯＸＬ４、ＰＲＫＤ１、ＰＡＭ１２４Ｂ、ＧＰＲ４４、ＨＩＧＤ１Ｂ、ＣＬＣＡ１、ＳＥＰＴ１１、ＣＹＹＲ１、ＣＤ３６、ＡＬＯＸ１５、ＡＡＤＡＣ、ＡＣＴＡ１、ＯＤＣ１、ＤＫＦＺｐ４３４Ｆ１４２、ＡＣＨＥ、ＣＳＦ３、ＬＯＣ１００１３２５５２、Ｃ１２ｏｒｆ２７、ＺＮＦ３３１、ＧＫ５、ＤＵＳＰ１ＩＤＵＳＰ４、ＬＲＷＤ１、ＰＧＬＹＲＰ４、ＧＵＳＢＬ２、ＣＬＧＮ、ＮＲ１Ｉ２、ＥＳＴ、ＬＲＲＣ３７Ｂ、ＳＡＡ４、ＳＬＣ１２Ａ３、ＴＭＥＭ４５Ａ、ＦＬＪ３７４６４、ＭＵＣ５Ｂ、ＣＸＣＬ６、ＧＬＲＢ、ＤＫＦｐ６８６Ｋ０１１１４、ＦＯＬＲ１、ＴＳＰＡＮ６、ＡＫＲ１Ｃ１、ＫＩＡＡ０２３２、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＣＹＴ２、ＲＨＯＶ、ＰＲＯＳ１、Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＴＣＴＮ１、ＰＩＰ５Ｋ１Ｂ、ＯＳＢＰＬ６、ＮＳＵＭ７、ＧＪＢ７、ＩＲＳ２、またはそれらの組み合わせの発現レベルまたは活性など、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルと組み合わせて追加的な分子バイオマーカーを用いることを含み得る。これらの遺伝子は、Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６（３）：１８６１−９（２０１１）および国際公開第２００９１２４０９０号パンフレット（両方はそれら全体が参照により本明細書に援用される）に開示されるようなＴｈ−２シグネチャーの一部である。
一部の態様では、本明細書で開示される方法はまた、シスタチン−ＳＮ（ＣＳＴ１）；ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２６（ＣＣＬ２６）；カルシウム活性化クロライドチャネルレギュレーター（１ＣＬＣＡ１）；シスタチン−ＳＡ（ＣＳＴ２）；プロリンリッチタンパク質４（ＰＲＲ４）；プラスミノゲンアクチベーターインヒビター２（胎盤ＰＡＩ）、ＨｓＴ１２０１、ＰＡＩ、ＰＡＩ−２、ＰＡＩ２またはＰＬＡＮＨ２（ＳＥＲＰＩＮＢ２）としても公知；癌胎児性抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）、表面抗原分類６６（ＣＤ６６ｅ）としても公知；誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ、ＮＯＳ２）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ（オバルブミン）、メンバー４（ＳＥＲＰＩＮＢ４、ＬＥＵＰＩＮ、ＰＩ１１、ＳＣＣＡ−２、ＳＣＣＡ１、ＳＣＣＡ２）、シスタチンＳ（ＣＳＴ４）、塩基性唾液プロリンリッチタンパク質４（ＰＲＢ４）、トリプターゼデルタ１１（ＴＰＳＤ１）、トリプターゼガンマ１（ＴＰＳＧ１）、メジャーファシリテータースーパーファミリードメインを有する２Ａタンパク質（ＭＦＳＤ２）、カルボキシペプチダーゼＡ３（ＣＰＡ３）、Ｇタンパク質共役受容体１０５（ＧＰＲ１０５）、カドヘリン２６（ＣＤＨ２６）、ゲルゾリン（ＧＳＮ）、カンナビノイド受容体と相互作用するタンパク質１１（Ｃ２ＯＲＦ３２）、膜貫通タンパク質７１１（ＴＲＡＣＨ２０００１９６、ＴＭＥＭ７１）、ＤｎａＪ（Ｈｓｐ４０）相同体、サブファミリーＣ、メンバー１２１（ＤＮＡＪＣ１２）、ＲＧＳ１３（Ｇタンパク質シグナル伝達１３のレギュレーター）、溶質担体ファミリー１８メンバー２（ＳＬＣ１８Ａ２）、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＢ（オバルブミン）、メンバー１０（ＳＥＲＰＩＮＢ１０）、ＳＨ３リングフィンガー２タンパク質（ＳＨ３ＲＦ２）、高親和性免疫グロブリンイプシロン受容体サブユニットベータ（ＦＣＥＲ１Ｂ）、ｒｕｎｔ関連転写因子２（ＲＵＮＸ２）、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ１（ＰＴＧＳ１）、アラキドン酸１５−リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ１５）、およびそれらの組み合わせの発現レベルまたは活性など、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルと組み合わせて追加的な分子バイオマーカーを用いることを含み得る。
一部の態様では、患者のＤＰＰ４レベルが高である（より高いまたは増加した）ことの判定では、実施例２で開示されるイムノアッセイを含むＤＤＰ４検出イムノアッセイによる測定として、ＤＰＰ４の測定レベルが≧約３７６ｎｇ／ｍＬであることが要求される。一部の態様では、患者のＤＰＰ４レベルが低である（より低いまたは低下した）ことの判定では、実施例２で開示されるイムノアッセイを含むＤＤＰ４検出イムノアッセイによる測定として、ＤＰＰ４の測定レベルが＜約３７６ｎｇ／ｍＬであることが要求される。
一部の態様では、患者のＤＰＰ４レベルが高である（より高いまたは増加した）ことの判定では、実施例２で開示されるイムノアッセイを含むＤＤＰ４検出イムノアッセイによる測定として、ＤＰＰ４の測定レベルが≧約３６３ｎｇ／ｍＬであることが要求される。一部の態様では、患者のＤＰＰ４レベルが低である（より低いまたは低下した）ことの判定では、実施例２で開示されるイムノアッセイを含むＤＤＰ４検出イムノアッセイによる測定として、ＤＰＰ４の測定レベルが＜約３６３ｎｇ／ｍＬであることが要求される。
一部の態様では、患者のＰＯＳＴＮレベルが高である（より高いまたは増加した）ことの判定では、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットで開示されるＰＯＳＴＮイムノアッセイを含むＰＯＳＴＮ検出イムノアッセイによる測定として、ＰＯＳＴＮの測定レベルが≧約２５．８ｎｇ／ｍＬであることが要求される。一部の態様では、患者のＰＯＳＴＮレベルが低である（より低いまたは低下した）ことの判定では、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットで開示されるＰＯＳＴＮイムノアッセイを含むＰＯＳＴＮ検出イムノアッセイによる測定として、ＤＰＰ４の測定レベルが＜約２５．８ｎｇ／ｍＬであることが要求される。
一部の態様では、患者のＰＯＳＴＮレベルが高である（より高いまたは増加した）ことの判定では、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットで開示されるＰＯＳＴＮイムノアッセイを含むＰＯＳＴＮ検出イムノアッセイによる測定として、ＰＯＳＴＮの測定レベルが≧約２３．５ｎｇ／ｍＬであることが要求される。一部の態様では、患者のＰＯＳＴＮレベルが低である（より低いまたは低下した）ことの判定では、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットで開示されるＰＯＳＴＮイムノアッセイを含むＰＯＳＴＮ検出イムノアッセイによる測定として、ＰＯＳＴＮの測定レベルが＜約２３．５ｎｇ／ｍＬであることが要求される。
一部の態様では、患者の血液好酸球数が高である（より高いまたは増加した）ことの判定では、血液好酸球の測定レベルが≧１５０細胞／μＬであることが要求される。一部の態様では、患者の血液好酸球数が低である（より低いまたは低下した）ことの判定では、血液好酸球の測定レベルが＜１５０細胞／μＬであることが要求される。
一部の態様では、患者の血液好酸球数が高である（より高いまたは増加した）ことの判定では、血液好酸球の測定レベルが≧３００細胞／μＬであることが要求される。一部の態様では、患者の血液好酸球数が低である（より低いまたは低下した）ことの判定では、血液好酸球の測定レベルが＜３００細胞／μＬであることが要求される。
一部の態様では、患者の血液好酸球数が高である（より高いまたは増加した）ことの判定では、血液好酸球の測定レベルが≧４００細胞／μＬであることが要求される。一部の態様では、患者の血液好酸球数が低である（より低いまたは低下した）ことの判定では、血液好酸球の測定レベルが＜４００細胞／μＬであることが要求される。
一部の態様では、患者の血液好酸球数が高である（より高いまたは増加した）ことの判定では、血液好酸球の測定レベルが少なくとも約１５０細胞／μＬ、１６０細胞／μＬ、１７０細胞／μＬ、１８０細胞／μＬ、１９０細胞／μＬ、２００細胞／μＬ、２１０細胞／μＬ、２２０細胞／μＬ、２３０細胞／μＬ、２４０細胞／μＬ、２５０細胞／μＬ、２６０細胞／μＬ、２７０細胞／μＬ、２８０細胞／μＬ、２９０細胞／μＬ、３００細胞／μＬ、３１０細胞／μＬ、３２０細胞／μＬ、３３０細胞／μＬ、３４０細胞／μＬ、３５０細胞／μＬ、３６０細胞／μＬ、３７０細胞／μＬ、３８０細胞／μＬ、３９０細胞／μＬ、または４００細胞／μＬであることが要求される。
一部の態様では、患者の血液好酸球数が低である（より低いまたは低下した）ことの判定では、血液好酸球の測定レベルが少なくとも１５０細胞／μＬ未満、１５０細胞／μＬ、１６０細胞／μＬ、１７０細胞／μＬ、１８０細胞／μＬ、１９０細胞／μＬ、２００細胞／μＬ、２１０細胞／μＬ、２２０細胞／μＬ、２３０細胞／μＬ、２４０細胞／μＬ、２５０細胞／μＬ、２６０細胞／μＬ、２７０細胞／μＬ、２８０細胞／μＬ、２９０細胞／μＬ、３００細胞／μＬ、３１０細胞／μＬ、３２０細胞／μＬ、３３０細胞／μＬ、３４０細胞／μＬ、３５０細胞／μＬ、３６０細胞／μＬ、３７０細胞／μＬ、３８０細胞／μＬ、３９０細胞／μＬ、または４００細胞／μＬであることが要求される。
ＩＩＩ．ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、好酸球数、および他のバイオマーカーの測定
ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、および本明細書で開示される他のバイオマーカーのレベル（それらの発現されたタンパク質レベル、またはそれら各々の核酸レベル、例えばｍＲＮＡレベルのいずれか）は、当業者に周知の幾つかの方法のいずれかにより検出および定量化され得る。これらの方法は、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、超拡散クロマトグラフィー、質量分析などの分析的生化学的方法、または流体もしくはゲル沈降反応、免疫拡散（単一または二重）、免疫組織化学、親和性クロマトグラフィー、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、化学発光イムノアッセイ（ＣＬＩＡ）、免疫蛍光アッセイ、ウエスタンブロッティングなどの様々な免疫学的方法を含む。
一部の態様では、ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、または本明細書で開示される他の分子バイオマーカーを検出および／または定量化するために用いられる方法は、試料中での遺伝子または遺伝子セグメントによってコードされるＲＮＡ、例えばｍＲＮＡのレベル、濃度、または量を測定するステップを含む。ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡのレベルは、限定はされないが、ノーザンブロッティングまたは定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）（逆転写ｑＰＣＲ、リアルタイムｑＰＣＲ、およびエンドポイントｑＰＣＲなどの方法を含む）を含む当該技術分野で公知の任意の技法により測定されてもよい。あるいは、異なるｍＲＮＡの細胞濃度の相対的尺度を提供するため、「タグに基づく」技術、例えば遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）およびＲＮＡ−Ｓｅｑが実施されてもよい。
一部の態様では、ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、および本明細書で開示される他の分子バイオマーカーは、電気泳動ポリペプチド分離（例えば、一次元または二次元電気泳動）において検出および／または定量化され得る。電気泳動技術を用いてポリペプチドを検出する手段は、当業者に周知である（一般に、Ｒ．Ｓｃｏｐｅｓ（１９８２）Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．；Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ，（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１８２：Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。
一部の態様では、試料中でのＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、または本明細書で開示される任意の他の分子バイオマーカーの存在または不在を検出および定量化するため、ウエスタンブロット（イムノブロット）分析が用いられる。この技法は、一般に、試料ポリペプチドを分子量に基づくゲル電気泳動により分離するステップと、分離されたポリペプチドを好適な固体支持体（ニトロセルロースフィルター、ナイロンフィルター、または誘導体化ナイロンフィルターなど）に移すステップと、試料を分析物に特異的に結合する抗体とともにインキュベートするステップとを含む。分析物に特異的に結合する抗体は、直接的に標識されてもよく、または代替的にはその後、一次抗体のドメインに特異的に結合する標識抗体（例えば、標識ヒツジ抗マウス抗体）を用いて検出されてもよい。
一部の態様では、本明細書で開示されるＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、および他の分子バイオマーカーは、イムノアッセイを用いて生体試料中で検出および／または定量化され得る。イムノアッセイの一般的レビューについては、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌｕｍｅ ３７：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｓａｉ，ｅｄ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）；Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｔｉｔｅｓ&Ｔｅｒｒ，ｅｄｓ．（１９９１）も参照されたい。例えば、米国特許出願公開第２００７／０２１２７２３Ａ１号明細書、Ｓｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０１：１１４６−１１５４（２００７）；ならびに国際特許出願公開の国際公開第２０１２／０９４６５１号パンフレットおよび国際公開第２０１０／１２９９６４号パンフレットも参照されたい。
一部の態様では、イムノアッセイでは、分子バイオマーカー（例えば、ヒトＤＰＰ４またはヒトＰＯＳＴＮ）を認識する１つ以上の抗体またはその抗原結合断片を用いることができる。一部の態様では、イムノアッセイは、サンドイッチイムノアッセイ、例えば酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）またはサンドイッチ電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを含み、そこでは分子バイオマーカー（例えば、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）に対する一次抗体またはその抗原結合断片が「捕捉」抗体として用いられる。捕捉抗体は固体支持体に付着され、試料または標準からの抗原は捕捉抗体に結合可能であり、次に検出可能な標識、すなわち「検出」抗体を含む同じバイオマーカーに対する二次抗体またはその抗原結合断片が添加される。検出抗体は、酵素反応、ＥＣＬ反応、放射能、または当該技術分野で公知の任意の他の検出方法のいずれかにより検出され得る。
一部の態様では、免疫測定法は以下のステップを含み、すなわち第１に、捕捉抗体またはその断片は、固体支持体、例えば、マルチウェルプレートまたは当業者に公知の他のアッセイ装置に結合状態にされる。捕捉抗体は、ある期間、例えば一晩にわたり付着状態にされ、次に未結合の抗体が除去される。次にプレートは、任意の未結合の捕捉抗体を除去するために洗浄され得る。次にプレートは、ブロッキング溶液で処理することができ、非特異的なタンパク質が固体支持体の任意の未結合領域に結合することが可能になる。
典型的なブロッキング溶液は、無関係のタンパク質、例えば脱脂粉乳または血清アルブミンを含む。次に、プレートは、任意の未結合のブロッキング溶液を除去するために再び洗浄され得る。次いで、分子バイオマーカー（例えば、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）を含有することが疑われる試料がプレートに添加される。試料は、典型的には二重または三重に連続希釈され、蒔かれる。対照、例えば標準量のバイオマーカー（例えば、純粋な組換えＤＰＰ４または純粋な組換えＰＯＳＴＮ）またはその好適な断片および様々な負の対照も含まれる。抗原は、室温である期間、例えば１時間、捕捉抗体に結合可能にされる。インキュベーション後、任意の未結合抗原を除去するため、次にプレートは洗浄され得る。
次いで、検出抗体が添加される。検出抗体は、典型的には、捕捉抗体が結合する対象のエピトープと異なる分子バイオマーカー（例えば、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）エピトープのエピトープに特異的に結合する抗抗体である。検出抗体は、標識または非標識であり得る。検出抗体が非標識である場合、当業者によって周知である通り、標識二次抗体を追加する追加ステップが要求されることになる。
検出抗体は、酵素、例えば西洋わさびペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼで直接的に標識され得るか、または酵素の結合を可能にするタグで標識され得る。例えば、検出抗体は、ビオチンに結合され、後続ステップで酵素結合ストレプトアビジンのビオチンタグへの結合を可能にすることにより酵素は付着され得る。あるいは、検出抗体は、化学発光、蛍光、またはＥＣＬタグに結合され得る。後者の例として、ルテニウムキレートが挙げられる。インキュベーション後、次にプレートは、任意の未結合の検出抗体を除去するため、洗浄され得る。検出抗体の検出は、用いられる検出抗体のタイプに基づいて変わる方法により達成され得る。
検出抗体がビオチンでタグ化される場合、酵素結合ストレプトアビジンが添加され、未結合のストレプトアビジンが洗い流され、基質が添加され、それにより、例えば分光光度計で読み取ることができる比色分析反応が得られる。検出抗体がルテニウムキレートに結合される場合、プレートは電流を受け、および光放射が測定される。
分子バイオマーカー（例えば、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）を検出するためのイムノアッセイは、競合または非競合のいずれかであり得る。非競合イムノアッセイは、捕捉される分析物の量が直接的に測定されるアッセイである。競合アッセイでは、試料中の分析物の量は、捕捉剤から試料中に存在する分析物により置換される（または競合排除される）、添加される（外因性）標識分析物の量を測定することにより、間接的に測定される。１つの競合アッセイでは、既知量の例えば標識分子バイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）が試料に添加され、次に試料は捕捉剤と接触される。抗体に結合される標識分子バイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）の量は、試料中に存在する分子バイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）の濃度に反比例する。
一部の態様では、本方法では、患者試料中でのＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、または本明細書で開示される他のバイオマーカーのレベルが直接的に測定され、ここで絶対レベルは、例えば、精製された完全長ＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ、またはＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ断片（または本明細書で開示される完全長バイオマーカーもしくはその断片）を用いて検量線上にイムノアッセイ結果をプロットすることにより算出される。次に、検出抗体からの検出されるシグナルは、プレート上に含まれる様々な標準および対照に基づいて定量化され得る。検量線上に結果をプロットすることにより、試験試料中でのＤＰＰ４、ＰＯＴＮ、または本明細書で開示される任意の他のバイオマーカーの絶対レベルは、例えば、ｐｇもしくはｎｇのバイオマーカー／ｍＬ、またはｐｇもしくはｎｇのバイオマーカー／ｍｇの総タンパク質で算出され得る。
ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、または本明細書で開示される他の分子バイオマーカーにおける検出アッセイは、当業者に周知の標準的方法に従って（陽性または陰性または分析物の量として）スコア化され得る。スコア化の特定方法は、アッセイ形式および標識の選択に依存することになる。例えば、ウエスタンブロットアッセイは、酵素標識によって生成される着色生成物を可視化することによりスコア化され得る。正確な分子量での明確に目視できる着色バンドまたはスポットが陽性結果としてスコア化される一方、明確に目視できるスポットまたはバンドの不在は陰性としてスコア化される。バンドまたはスポットの強度は、分析物濃度の定量的尺度を提供し得る。
一部の態様では、分子バイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）の測定される発現レベルは、発現レベルの２回以上の測定に基づく平均（ａｖｅｒａｇｅ）発現レベルまたは平均（ｍｅａｎ）発現レベルを表す。一部の態様では、測定される発現レベルは、同じ試料の発現レベルの幾つかの測定値の平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）である。一部の態様では、測定される発現レベルは、同じ被験者から得られる同じ成分を含有する異なる試料の発現レベルの幾つかの測定値の平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）である。一部の態様では、測定される発現レベルは、当業者によって周知の技術を用いてＲＮＡ Ｓｅｑ技術において行われるように、分位正規化される。
用語「ＤＰＰ４検出アッセイ」は、本明細書で用いられるとき、生体試料中でのＤＰＰ４の存在または不在を検出する能力がある定量的および定性的アッセイの両方を指す。ＤＰＰ４検出アッセイという用語は、例えばＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイを包含した。
用語「ＰＯＳＴＮ検出アッセイ」は、本明細書で用いられるとき、生体試料中でのＰＯＳＴＮの存在または不在を検出する能力がある定量的および定性的アッセイの両方を指す。ＰＯＳＴＮ検出アッセイという用語は、例えばＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイを包含した。ＰＯＳＴＮ検出アッセイは、当該技術分野で周知である。一部の態様では、ＰＯＳＴＮ検出アッセイは、国際公開第２０１５１２０１７１Ａ１号パンフレットまたは国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに開示されたイムノアッセイ、または市販のＰＯＳＴＮアッセイである。
一部の態様では、ＤＰＰ４検出アッセイまたはＰＯＳＴＮ検出アッセイは、試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮの発現レベルを検出する能力がある多重イムノアッセイ、例えば、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＢＩＯ−ＰＬＥＸ（商標）、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ（商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＮＯＶＥＸ ＭＵＬＴＩＰＬＥＸ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬＰＨＡＰＬＥＸ（商標）、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）ＰＲＯＣＡＲＴＡ（商標）、またはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標）である。
一部の態様では、ＤＰＰ４検出アッセイは、表１中に含まれるアッセイまたはその変形である。
アッセイの検出限界（ＬＯＤ）が所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値レベルとして用いられるとき、所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値レベルは、かかるアッセイにおける特定のＬＯＤとなる。
対照被験者または特定の好酸球性疾患もしくは状態を患う被験者（またはその亜集団）におけるＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮの発現のレベルが所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮバイオマーカーの閾値レベルとして用いられるとき、所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値レベルは、アッセイについての製造業者の使用説明書において各集団（例えば、健常対照、中等度喘息を有する患者、または重度喘息を有する患者）について報告される分子バイオマーカーのレベルとなる。
用語「レベル」は、本明細書で開示されるバイオマーカー、例えばＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、または本明細書で開示されるバイオマーカーセットに適用されるとき、１つ以上の生体試料中でのバイオマーカーまたはバイオマーカーセットの発現（タンパク質の発現または遺伝子の発現）の存在／不在または発現／欠如を検出するための任意の分析法を用いて得られる１つまたは複数の測定値を指し、１つまたは複数の生体試料中での１つまたは複数のバイオマーカーの、それらについての、またはそれらに対応する存在、不在、絶対量または濃度、相対量または濃度、力価、発現レベル、測定レベルの比などを示す。
「値」または「レベル」の正確な性質は、ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、または本明細書で開示される別のバイオマーカーを検出するために用いられる特定の分析法（例えば、イムノアッセイ、質量分析法、インビボ分子イメージング、遺伝子発現プロファイリング、アプタマーに基づくアッセイなど）の特定の設計および成分に依存する。例えば、米国特許出願公開第２０１０／００２２１７５２号明細書を参照されたい。
ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、および本明細書で開示される他のバイオマーカーに関して本明細書で用いられるとき、用語「上昇した」、「増加した」または「より高い」は、バイオマーカーレベルに適用されるとき、対照試料中で測定されるバイオマーカーの発現レベルまたは範囲（「正常レベル」）、または本明細書で開示される特定の閾値より高い生体試料（例えば血清または痰）中のレベルを指す。これらの閾値は、実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイまたは表１に開示されるＤＰＰ４アッセイの１つを含むＤＰＰ４検出アッセイを用いる測定として、ＤＰＰ４血清タンパク質についての例えば約３６３ｎｇ／ｍＬまたは約３７６ｎｇ／ｍＬを含む。これらの閾値はまた、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮイムノアッセイまたは当該技術分野で公知の任意のＰＯＳＴＮアッセイを含むＰＯＳＴＮ検出アッセイを用いる測定として、ＰＯＳＴＮ血清タンパク質についての例えば約２３．５ｎｇ／ｍＬまたは約２５．８ｎｇ／ｍＬを含む。
ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、および本明細書で開示される他のバイオマーカーに関して本明細書で用いられるとき、用語「低下した」、「減少した」または「より低い」は、バイオマーカーレベルに適用されるとき、対照試料中で測定されるバイオマーカーの発現レベルまたは範囲（「正常レベル」）、または本明細書で開示される特定の閾値より低い生体試料（例えば血清または痰）中のレベルを指す。これらの閾値は、実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイまたは表１に開示されるＤＰＰ４イムノアッセイの１つを含むＤＰＰ４検出アッセイを用いる測定として、ＤＰＰ４血清タンパク質についての例えば約３６３ｎｇ／ｍＬまたは約３７６ｎｇ／ｍＬを含む。これらの閾値はまた、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮイムノアッセイまたは当該技術分野で公知の任意のＰＯＳＴＮアッセイを含むＰＯＳＴＮ検出アッセイを用いる測定として、ＰＯＳＴＮ血清タンパク質についての例えば約２３．５ｎｇ／ｍＬまたは約２５．８ｎｇ／ｍＬを含む。
ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、および本明細書で開示される他のバイオマーカーにおける正常レベルまたは範囲は、標準的慣習に従って定義され得る。したがって、特定の生体試料中で測定されるレベルは、類似の正常試料中で測定されるレベルまたはレベルの範囲と比較され得る。これに関連して、正常試料または対照試料であれば、例えば、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）の検出不能な症状を有する個体から得られる試料となる。したがって、例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮのレベルは、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮのレベルが、試験試料中に正常試料中、対照試料中、または本明細書で開示される特定の閾値レベルより低いレベルまたは範囲で存在するとき、低いレベル、より低いレベル、低下したレベル、減少したレベル、またはその文法的変異形であると言われる。
逆に、例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮのレベルは、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮのレベルが、試験試料中に正常試料中、対照試料中、または本明細書で開示される特定の閾値レベルより高いレベルまたは範囲で存在するとき、高いレベル、より高いレベル、増加したレベル、上昇したレベル、またはその文法的変異形であると言われる。これらの閾値は、実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイまたは表２に開示されるＤＰＰ４検出アッセイの１つを含むＤＤＰ４イムノアッセイを用いる測定として、血清ＤＰＰ４タンパク質についての例えば約３６３ｎｇ／ｍＬまたは約３７６ｎｇ／ｍＬを含む。これらの閾値はまた、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮイムノアッセイまたは当該技術分野で公知の任意のＰＯＳＴＮアッセイを含むＰＯＳＴＮ検出アッセイを用いる測定として、ＰＯＳＴＮ血清タンパク質についての例えば約２３．５ｎｇ／ｍＬまたは約２５．８ｎｇ／ｍＬを含む。
一部の態様では、本明細書で開示される分子バイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）のレベルは、正常試料または対照試料、または本明細書で開示される特定の閾値レベルよりも少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％、１５０％、１５５％、１６０％、１６５％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、１９５％、２００％、２０５％、２１０％、２１５％、２２０％、２２５％、２３０％、２３５％、２４０％、２４５％、２５０％、２５５％、２６０％、２６５％、２７０％、２７５％、２８０％、２８５％、２９０％、２９５％、３００％、３０５％、３１０％、３１５％、３２０％、３２５％、３３０％、３３５％、３４０％、３４５％、３５０％、３５５％、３６０％、３６５％、３７０％、３７５％、３８０％、３８５％、３９０％、３９５％、４００％、４０５％、４１０％、４１５％、４２０％、４２５％、４２０％、４３５％、４４０％、４４５％、４５０％、４５５％、４６０％、４６５％、４７０％、４７５％、４８０％、４８５％、４９０％、４９５％、または５００％高い場合、上昇するかまたは高いと考えられる。
一部の態様では、本明細書で開示される分子バイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）のレベルは、正常試料または対照試料、または本明細書で開示される特定の閾値レベルよりも少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％、１５０％、１５５％、１６０％、１６５％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、１９５％、２００％、２０５％、２１０％、２１５％、２２０％、２２５％、２３０％、２３５％、２４０％、２４５％、２５０％、２５５％、２６０％、２６５％、２７０％、２７５％、２８０％、２８５％、２９０％、２９５％、３００％、３０５％、３１０％、３１５％、３２０％、３２５％、３３０％、３３５％、３４０％、３４５％、３５０％、３５５％、３６０％、３６５％、３７０％、３７５％、３８０％、３８５％、３９０％、３９５％、４００％、４０５％、４１０％、４１５％、４２０％、４２５％、４２０％、４３５％、４４０％、４４５％、４５０％、４５５％、４６０％、４６５％、４７０％、４７５％、４８０％、４８５％、４９０％、４９５％、または５００％低い場合、低下するかまたは低いと考えられる。
本明細書で用いられるとき、用語「閾値レベル」（または代替的に本明細書中で「閾値」もしくは「所定の閾値レベル」）は、比較目的として注目され得るＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、または本明細書で開示される任意の他のバイオマーカーのレベルを指す。一部の態様では、閾値レベルは、健常（疾患のない）被験者の対照集団から採取される試料からのタンパク質または核酸の発現レベルのレベルの平均として表されるタンパク質または核酸の発現レベルであってもよい。
一部の態様では、閾値レベルは、同じ被験者における異なる時刻、例えば本アッセイ前でのレベル、例えば被験者が疾患を発症する前または治療の開始前に測定されるレベルであってもよい。一般に、試料は、共通因子により正規化される。例えば、体液試料は、体液量により正規化され、細胞含有試料は、タンパク質含量または細胞数により正規化される。別の態様では、閾値レベルはまた、例えば好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療に応答しない被験者の対応する対照試料または対照群における同じバイオマーカーの発現のレベルを指してもよい。
一部の態様では、ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、または本明細書で開示される任意の他のバイオマーカーの発現レベルは、閾値レベル（または代替的に本明細書中で「所定の閾値レベル」）と比較される。したがって、本明細書で用いられるとき、用語「閾値レベル」または「所定の閾値レベル」は、タンパク質または核酸の測定された発現レベルが比較される場合のカットオフまたは閾値である。
公知の対照試料との比較に基づき、ＤＰＰ４または本明細書で開示される任意の他のバイオマーカーにおける「閾値レベル」は判定され得、バイオマーカーの閾値レベルより高値または低値に該当する試験試料は、試料の由来元の患者が、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療から利益を得る場合または得ない場合があることを示す。
例えば、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮレベルが試料中でその閾値レベルを超える場合、患者が好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療から利益を得ない場合があることが示される。逆に、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮレベルがその閾値レベルを下回る試料の場合、患者が好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療から利益を得る場合があることが示される。
一部の態様では、ＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、または本明細書で開示される任意の他のバイオマーカーにおける閾値レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）は、予め決定され、試料タイプ（例えば、血清、肺組織、痰）、好酸球性疾患または障害（例えば、喘息、ＩＰＦ、ＣＯＰＤ）のタイプ、また場合により用いられるアッセイに対して整合され得る。
実施例２に記載のイムノアッセイ、表１に開示されるＤＰＰ４検出イムノアッセイの１つ、または上に開示される多重イムノアッセイを用いて定量化された、軽度から中等度の喘息患者の集団由来の血清試料からのＤＰＰ４レベルが３７６ｎｇ／ｍＬより低いことは、患者が好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体に対して増加した臨床応答を有し得ることを示す。したがって、本明細書で開示される方法の一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、実施例２に記載のイムノアッセイを用いる測定として血清中の発現されたＤＰＰ４タンパク質で約３７６ｎｇ／ｍＬである。
国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のイムノアッセイ、または当該技術分野で公知の任意のＰＯＳＴＮ検出、または上に開示される多重イムノアッセイを用いて定量化された、軽度から中等度の喘息患者の集団由来の血清試料からのＰＯＳＴＮレベルが２５．８ｎｇ／ｍＬより低いことは、患者が好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体に対して増加した臨床応答を有し得ることを示す。したがって、本明細書で開示される方法の一部の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルは、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のイムノアッセイを用いる測定として血清中の発現されたＰＯＳＴＮタンパク質で約２５．８ｎｇ／ｍＬである。
一部の他の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、例えば実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイまたは表１に開示されるＤＰＰ４イムノアッセイのいずれかに従う測定として、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を有する複数の患者から測定された血清中の中央値バイオマーカーレベルに基づく。
したがって、一部の態様では、ＤＰＰ４の所定の閾値レベルは、実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイまたは表１に開示されるＤＰＰ４イムノアッセイのいずれかを用いる測定として、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を有する複数の患者から測定された血清中のほぼ中央値のＤＰＰ４値である。
一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイを用いる測定として血清中の発現されたＤＰＰ４タンパク質で約３７６ｎｇ／ｍＬ＋／−２５ｐｇ／ｍＬである。
一部の態様では、ＤＰＰ４閾値レベルは、約１００〜約８７０ｎｇ／ｍＬであり得る。したがって、ＤＰＰ４閾値レベルは、約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、または８７０ｎｇ／ｍＬであり得る。
一部の態様では、「低レベルのＤＰＰ４」は、これらの閾値レベルの１つを下回る値と定義される一方、「高レベルのＤＰＰ４」は、同じ閾値レベル以上の値と定義される（すなわち、閾値レベルが２５０ｎｇ／ｍＬであった場合、低レベルのＤＰＰ４は２５０ｎｇ／ｍＬ未満となり、高レベルのＤＰＰ４は２５０ｎｇ／ｍＬ以上となる）。
一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイを用いる測定として、対照患者の血清中でのＤＰＰ４の発現の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の１０分位数のＤＰＰ４ベースラインレベルに対応する。一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイを用いる測定として、軽度から中等度の喘息患者の血清中でのＤＰＰ４の発現の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の１０分位数のＤＰＰ４ベースラインレベルに対応する。一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイを用いる測定として、重度喘息患者の血清中でのＤＰＰ４の発現の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の１０分位数のＤＰＰ４ベースラインレベルに対応する。
一部の態様では、「より低いまたは減少したＤＰＰ４レベル」は、これらの閾値レベルの１つを下回る値と定義される一方、「より高いまたは増加したＤＰＰ４レベル」は、同じ閾値レベル以上の値と定義される。
一部の他の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルは、例えば国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮイムノアッセイ、または当該技術分野で公知の任意のＰＯＳＴＮ検出に従う測定として、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を有する複数の患者から測定された血清中の中央値バイオマーカーレベルに基づく。
したがって、一部の態様では、ＰＯＳＴＮの所定の閾値レベルは、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮイムノアッセイ、または当該技術分野で公知の任意のＰＯＳＴＮ検出を用いる測定として、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を有する複数の患者から測定された血清中のおよそ中央値ＰＯＳＴＮ値である。
一部の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルは、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮイムノアッセイ、または当該技術分野で公知の任意のＰＯＳＴＮ検出を用いる測定として、血清中の発現されたＰＯＳＴＮタンパク質で約２６ｎｇ／ｍＬ＋／−２５０ｐｇ／ｍＬである。
一部の態様では、ＰＯＳＴＮ閾値レベルは、約７〜１０５ｎｇ／ｍＬである。したがって、ＰＯＳＴＮ閾値レベルは、約７、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００または１０５ｎｇ／ｍＬであり得る。
一部の態様では、「低レベルのＰＯＳＴＮ」は、これらの閾値レベルの１つを下回る値と定義される一方、「高レベルのＰＯＳＴＮ」は、同じ閾値レベル以上の値と定義される（すなわち、閾値レベルが２５０ｎｇ／ｍＬであった場合、低レベルのＰＯＳＴＮは２５０ｎｇ／ｍＬ未満となり、高レベルのＰＯＳＴＮは２５０ｎｇ／ｍＬ以上となる）。
一部の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルは、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮイムノアッセイ、または当該技術分野で公知の任意のＰＯＳＴＮ検出を用いる測定として、対照患者の血清中でのＰＯＳＴＮの発現の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の１０分位数のＰＯＳＴＮベースラインレベルに対応する。一部の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルは、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮイムノアッセイを用いる測定として、軽度から中等度の喘息患者の血清中でのＰＯＳＴＮの発現の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の１０分位数のＰＯＳＴＮベースラインレベルに対応する。一部の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルは、国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮイムノアッセイを用いる測定として、重度喘息患者の血清中でのＰＯＳＴＮの発現の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の１０分位数のＰＯＳＴＮベースラインレベルに対応する。
一部の態様では、「より低いまたは減少したＰＯＳＴＮレベル」は、これらの閾値レベルの１つを下回る値と定義される一方、「より高いまたは増加したＰＯＳＴＮレベル」は、同じ閾値レベル以上の値と定義される。
一部の態様では、所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値レベルは、例えばＤＰＰ４に対して用いられるアッセイ、実施例２に記載のイムノアッセイのＬＯＤまたは表２中のＤＰＰ４アッセイのいずれかのＬＯＤに対応する。一部の態様では、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ検出アッセイは、新たなＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値レベルがＬＯＤに対応するように試料を希釈することによるＬＯＤに基づく方法として用いるように適応し得る。例えば、無希釈試料中の初期の所定のＤＰＰ４閾値レベルが３５０ｎｇ／ｍＬであり、かつＤＰＰ４イムノアッセイのＬＯＤが５０ｎｇ／ｍＬであった場合、患者の試料は、好適な緩衝液を用いて１：７（ＤＰＰ４閾値とＬＯＤとの間の比）に希釈され得る。かかる希釈後、無希釈試料中の所定のＤＰＰ４閾値レベルを超えるＤＰＰ４レベルを有する試料に限り、アッセイのＬＯＤを超えるＤＰＰ４レベルを有することになる。
一部の態様では、閾値レベルは、試料中でのＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、またはＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮと組み合わせ可能な他のバイオマーカーの存在または不在を検出するのに用いられる市販のイムノアッセイの製造業者の使用説明書で報告される通り、健常ボランティアから得られる試料から測定される平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）発現レベルである。
一部の態様では、試料中で測定される本明細書で開示される分子バイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）の発現レベルは、各々のバイオマーカーにおける閾値レベルまたは閾値を上回るかまたは下回る。試料中で測定される本明細書で開示される各バイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）の発現レベルが閾値レベルまたは閾値を上回るかまたは下回る場合のこれらの態様では、発現レベルは、試料の採取元の患者（例えば、軽度から中等度の喘息患者または重度喘息患者）が、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療から利益を得る場合または得ない場合があることを示し得る。測定された発現レベルが閾値レベルまたは閾値を上回るかまたは下回る場合の程度は、任意の程度に及んでもよい。
例示的な態様では、本明細書で開示されるバイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）の測定された発現レベルは、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ１０％高いかまたは低く、例えば、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ１５％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ２０％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ２５％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ３０％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ３５％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ４０％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ４５％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ５０％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ５５％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ６０％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ６５％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ７０％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ７５％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ８０％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ８５％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ９０％高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくともまたはおよそ９５％高いかまたは低い。
例示的な態様では、本明細書で開示されるバイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）の測定された発現レベルは、閾値レベルよりも少なくとも２倍高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくとも３倍高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくとも４倍高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくとも５倍高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくとも６倍高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくとも７倍高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくとも８倍高いかまたは低く、閾値レベルよりも少なくとも９倍高いかまたは低く、または閾値レベルよりも少なくとも１０倍高いかまたは低い。
上で考察したように、本明細書で開示されるバイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）のレベルは、当該技術分野で公知の方法を用いて測定され得る。当業者であれば、上で開示されるアッセイに加えて、当業者が本セクション全体を通じて記載のように閾値レベルを測定することを可能にする当該技術分野で利用可能な極めて多数の方法、例えば実施例２および表１に記載のＤＰＰ４検出方法およびイムノアッセイがあることを理解するであろう。
一部の態様では、本明細書で開示されるバイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）の所定の閾値レベルは、被験者の集団（例えば、複数の正常な健常ボランティア、または好酸球性疾患もしくは障害、例えば喘息などの肺疾患もしくは障害を有する複数の患者）内での特定のパーセンタイル値に関連して定義される。一部の態様では、肺疾患または障害を有する複数の患者は、軽度から中等度の喘息を有する複数の患者、または重度喘息を有する複数の患者である。
一部の態様では、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮにおける所定の閾値レベルは、複数の正常な健常ボランティア、または好酸球性疾患もしくは障害、例えば喘息などの肺疾患もしくは障害を有する複数の患者におけるＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮタンパク質発現分布での第１０、第１５、第２０、第２５、第３０、第３５、第４０、第４５、第５０、第５０、第５５、第６０、第６５、第７０、第７５、第８０、第８５、または第９０パーセンタイルに対応する。一部の態様では、肺疾患または障害を有する複数の患者は、軽度から中等度の喘息を有する複数の患者、または重度喘息を有する複数の患者である。
本明細書で開示されるバイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）の閾値レベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）は、アッセイの性質、例えば、用いられる捕捉および検出抗体、供給源、純度、および標準物質の組成などに基づいて変化し得る。一態様では、患者が好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療から利益を得ることができるか否かを判定するための任意の閾値レベルを用いる代わり、患者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルは、１つ以上の対照レベルと比較され得る。本態様によると、試験試料（例えば、喘息などの肺疾患または障害を患う患者からの試料）は、１つ以上の対照試料、例えば、正常な健常者から採取される試料、同じ患者から採取されるより早期の試料、患者の疾患のサブセット（例えば喘息またはＣＯＰＤ）を有する患者から採取される試料、所定標準量の単離されたバイオマーカータンパク質もしくは遺伝子またはその断片、またはそれらの組み合わせと比較される。
結果は、対照バイオマーカーレベルと比べての患者のバイオマーカーレベル（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）におけるパーセント増加またはパーセント減少を判定するため、対照試料との比として表すことができる。対照試料は、患者試料、例えば患者試料が全血である場合には全血、患者試料が血清である場合には血清、患者試料が血漿である場合には血漿、患者試料が唾液である場合には唾液、患者試料が尿である場合には尿、患者試料が痰である場合には痰、患者試料が気管支肺胞洗浄液である場合には気管支肺胞洗浄液、患者試料が肺組織である場合には肺組織、の１つ以上とのマッチドペアであり得る。一旦判定されると、バイオマーカー発現レベルは、患者の医療記録に記録され得る。
一部の態様では、上で開示される通り、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルは、好酸球レベルなどの他のバイオマーカーと組み合わせることができる。したがって、一部の態様では、上で開示される閾値レベルを下回るＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルと組み合わされた少なくとも約１５０細胞／μＬ、少なくとも約３００細胞／μＬもしくは少なくとも約４００細胞／μＬの高レベルの好酸球（例えば末梢血好酸球）は、好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を有する患者における好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体に対する陽性臨床応答に対して予測的である。
一部の態様では、バイオマーカー、例えば好酸球レベルとして用いるための血液分析物は、鑑別を伴う完全血球数（ＣＢＣ）から判定され得る。用語「鑑別を伴うＣＢＣ」は、本明細書で用いられるとき、白血球（ＷＢＣ）鑑別を伴う完全血球数（ＣＢＣ）を指す。用語「白血球」は、例えば、好中球、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球を含む。用語「好酸球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ）」および「好酸球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ）」は、「ＥＯＳ」と略記することができる。用語「白血球数」は、本明細書で用いられるとき、任意の試料からの白血球の数、例えば白血球（ＷＢＣ）鑑別を伴う完全血球数（ＣＢＣ）（鑑別を伴うＣＢＣ）を指す。鑑別を伴うＣＢＣを得ることは、当該技術分野で利用可能な任意の好適な技術を用いて、例えば、自動血液学的分析装置または血液のコールターカウンター（例えばフローサイトメトリー）により、または細胞を手作業で（例えば顕微鏡を用いて）カウントすることにより達成され得る。鑑別を伴うＣＢＣは、世界的に最も広範に発注される臨床検査試験の１つである。
一部の態様では、試料は、自動血液学的分析装置、例えば、ＳＩＥＭＥＮＳ ＡＤＶＩＡ １２０；ＡＢＢＯＴＴ ＣＥＬＬ ＤＹＮ ３５００；ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ ＬＨ７５０；ＳＹＳＭＥＸ Ｘ ＳＥＲＩＥＳ；ＨＯＲＩＢＡ ＡＢＸなどを用いて分析され得る。一部の態様では、開示される方法の正確性を最大化するため、自動血液学的分析装置からの読み出し情報は、絶対好酸球数を少なくとも２桁まで（例えば、１５０、２２０、３４０細胞／μＬ）、またリンパ球および好中球について少なくとも３桁まで（例えば、１，５３０、２，３４０、３，４１０細胞／μＬ）報告する。一部の態様では、血液試料を分析する前、管は、数回、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくは１０回超、または製造業者の使用説明書に従い、反転される必要がある。一部の態様では、試料は、手作業で分析され得る。
一部の態様では、好酸球のレベルは、フローサイトメトリーにより測定され得る。一部の態様では、本開示の方法は、ＷＢＣ、好酸球数、好中球数、リンパ球数、好酸球前駆体数、好塩基球前駆体数、エオタキシン−２レベル、およびそれらの任意の組み合わせまたは比を含み得る。さらなる態様では、本開示の方法またはシステムは、血液好酸球／ＷＢＣ比、血液好酸球／血液リンパ球比および血液好酸球／血液好中球比の対数を含み得る。
本開示の方法またはシステムは、生理学的バイオマーカーの以下の非限定例：アルブテロール後ΔＦＥＶ１、チオトロピウム臭化物後ΔＦＥＶ１、ＦＥＶ１、ＦＥＶ／ＦＶＣ、ΔＡＭ／ＰＭ ＰＥＦバリエーション、およびＦＥＮＯのいずれか１つまたは任意の組み合わせを含み得る。これらのバイオマーカーは、当該技術分野で公知であり、標準の医学プロトコルに従って測定され得る。本開示の方法またはシステムはまた、患者症状のバイオマーカー、例えば限定はされないが、ＡＣＱスコア、ＡＱＬＱスコア、ベルリン質問票（睡眠時無呼吸の検査）、ボルグスコア（呼吸困難の評価）、以前の洞手術、アトピーの病歴、挿管の病歴、アスピリン感受性の病歴、過去３か月もしくは１２か月間のコルチコステロイドバーストの病歴、または過去３年間のＥＲ訪問の病歴のいずれか１つまたは任意の組み合わせを含み得る。本開示の方法またはシステムはまた、以下のパラメータ：性別、年齢、体重、人種、身長、または肥満度指数（ＢＭＩ）のいずれか１つまたは任意の組み合わせを含み得る。
一部の態様では、本開示の方法またはシステムは、異なる時間間隔で収集された複数の試料からの幾つかの測定値の平均に対応する値を含み得る。したがって、一部の態様では、複数の試料は、異なる間隔、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日間隔で収集され得る。一部の態様では、複数の試料は、約１週、約２週、約３週、約４週、約５週、約６週、約７週、約８週、約９週、約１０週、約１１週、または約１２週間隔で収集され得る。一部の態様では、複数の試料は、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月間隔で収集され得る。一部の態様では、複数の試料は、１２か月を超える間隔で収集され得る。場合により、３つ以上の試料、例えば、３試料、４試料、５試料、６試料、７試料、８試料、９試料、１０試料、またはそれより多くの試料が平均される。一部の態様では、試料は、規則的間隔で収集される。他の態様では、試料は、規則的間隔で収集されない。場合により、試料は、事象、例えば症状の増悪に応答して収集される。
一部の態様では、本明細書で開示される方法による好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与は、
（ａ）ＡＥＲ（急性増悪率）の減少、
（ｂ）ＦＥＶ１（１秒間の強制呼気量）の増加、
（ｃ）改善されたＡＣＱ−６（喘息管理質問票、６項目バージョン）の結果、
（ｄ）改善されたＡＱＬＱ（喘息ＱＯＬ質問票）の結果、
（ｅ）２型自然リンパ球（ＩＬＣ２）によるサイトカイン分泌の減少、
（ｆ）ＩＬＣ２レベルの低下、
（ｇ）好酸球および／または好塩基球レベルの低下、または
（ｈ）それらの組み合わせ
をもたらす。
一部の態様では、本明細書で開示される方法による好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与は、当該技術分野で公知の健康に関連した生活の質を検出する他の方法における改善をもたらす。
ＩＶ．好酸球標的化治療薬
本明細書で開示される他の臨床もしくは分子バイオマーカー（例えば血液好酸球レベル）と組み合わせた、および／または当該技術分野で公知の他の臨床もしくは分子バイオマーカーと組み合わせたＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮは、例えば、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる好酸球性疾患または障害（例えば喘息などの肺疾患または障害）を患う患者に対して、治療すべきか否かを決定し、治療のために選択し、治療を監視し、または治療を開始、改良、もしくは終了するために用いることができる。
用語「好酸球標的化治療薬」は、本明細書で用いられるとき、それを必要とする患者における好酸球数を低減する能力がある治療薬を指す。一部の態様では、好酸球標的化治療薬はまた、好塩基球数を激減させ得る。特定の態様では、好酸球標的化治療薬は、それを必要とする患者における好酸球数および／または好塩基球数を低減する能力がある
（ｉ）モノクローナル抗体、または
（ｉｉ）その抗原結合断片、または
（ｉｉｉ）１つ以上の追加的な治療部分を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合を含む化合物、または
（ｉｖ）それらの組み合わせ
である。
他の態様では、好酸球標的化治療薬は、小分子であり得る。一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、好酸球標的化治療薬の組み合わせである（例えば、少なくとも１つの抗体もしくはその断片および少なくとも１つの小分子、または少なくとも抗体もしくはその断片および少なくとも１つの核酸、または少なくとも１つの核酸および少なくとも１つの小分子を含む併用療法など）。
別の態様では、治療薬は生物剤である。特定の態様では、生物剤は、生物またはその産物によって作られる任意の物質、組換えＤＮＡ技術を用いて作られる物質、任意の手段によって作成されるヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド類似体、ペプチド、またはペプチド類似体である。具体的な態様では、生物剤は、抗体もしくは抗体断片、抗体模倣物、可溶性受容体ポリペプチド、可溶性受容体融合ポリペプチド、インターロイキン、インターロイキン融合ポリペプチド、アンチセンス分子、ｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡであり得る。
一部の態様では、本開示の好酸球標的化治療薬（例えば、ＩＬ−５ＲまたはＩＬ−５に特異的に結合する抗体）は、参照分子（例えば、ＩＬ−５ＲまたはＩＬ−５に特異的に結合する異なる抗体）の所与の標的部位への結合を、それがその標的部位にそれが参照分子の標的部位への結合をある程度遮断する程度まで優先的に結合する場合、競合的に阻害する。競合的阻害は、当該技術分野で公知の任意の方法、例えば競合ＥＬＩＳＡアッセイにより判定され得る。
本開示の好酸球標的化治療薬（例えば、ＩＬ−５ＲまたはＩＬ−５に特異的に結合する抗体）は、参照分子の所与のエピトープへの結合を少なくとも約９０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８０％、少なくとも約７５％、少なくとも約７０％、少なくとも約６５％、少なくとも約６０％、少なくとも約５５％、または少なくとも５０％競合的に阻害すると言われ得る。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、
（ｉ）ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒのレベルを阻害または低減する能力があるか、
（ｉｉ）ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒと相互作用する分子の発現を阻害または低減する能力があるか、
（ｉｉｉ）ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒと相互作用する分子の発現を増加させる能力があるか、
（ｉｖ）ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒによって上方制御される分子の発現を阻害または低減する能力があるか、
（ｖ）ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒによって上方制御される分子と相互作用する分子の発現を阻害または阻害する能力があるか、または
（ｖｉ）それらを組み合わせた
治療薬である。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、表２中に含まれる化合物である。
上で開示される抗体を含む好酸球標的化治療薬は、インタクトな免疫グロブリンだけでなく、その抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体、同じエピトープに結合する抗体もしくはその断片、上で開示される抗体、または上で開示される抗体のそれら各々の標的への結合を競合的に阻害する抗体もしくはその断片を指す。表２に開示される、特に可変領域内、またはそのＣＤＲ内（しかし、定常領域内の変異も検討される）の抗体に対してアミノ酸配列が同一または類似である抗体（またはその断片）が検討される。例えば、一態様では、好酸球標的化治療薬は、表２に開示される抗体（すなわち抗体の重鎖および／または軽鎖）のポリペプチド配列の場合に対して約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９２％、約９５％、約９８％、約９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、上で開示される抗体の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、または６つの相補性決定領域を含む、上で開示される抗原のいずれかを標的にする単離された抗原結合タンパク質である。様々な態様では、本明細書で開示される好酸球標的化治療薬は、抗体の抗原結合断片、例えば本明細書中で参照される拮抗剤抗体のいずれかの断片、例えば、ＩＬ−５（配列番号９）もしくはＩＬ−５Ｒ、例えばＩＬ−５Ｒのαサブユニット（配列番号４〜８、選択的スプライシングによって作製されるサブユニットの５つのアイソフォームに対応する）に特異的に結合する抗体を含む。かかる断片として、限定はされないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２、ナノボディ、およびダイアボディが挙げられる。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、ＩＬ−５Ｒに特異的に結合する能力がある治療薬、例えばベンラリズマブもしくはその抗原結合断片などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体、またはベンラリズマブもしくはその抗原結合断片を含む抗ＩＬ−５Ｒ分子である。一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、ＩＬ−５に特異的に結合する能力がある治療薬、例えばレスリズマブ、メポリズマブ、またはその抗原結合断片などの抗ＩＬ−５抗体、またはレスリズマブ、メポリズマブ、またはその抗原結合断片を含む抗ＩＬ−５分子である。一部の態様では、抗ＩＬ−５Ｒ分子または抗ＩＬ−５分子は、抗体−薬剤複合体（ＡＤＣ）である。
一態様では、好酸球標的化治療薬は、ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒ以外のサイトカインおよびその受容体に結合する抗サイトカイン抗体または抗サイトカイン受容体抗体であり得る。一態様では、好酸球標的化治療薬は、ＩＬ−５のＩＬ−５受容体を介したシグナル伝達を阻止する能力がある抗ＩＬ−５または抗ＩＬ５Ｒ抗体であり得る。
一態様では、抗ＩＬ５Ｒ抗体は、ＩＬ−５Ｒのαサブユニット（配列番号４）特異的に結合する。抗ヒトＩＬ−５抗体の非限定例として、レスリズマブおよびメポリズマブが挙げられる。本開示の抗ヒトＩＬ−５受容体α抗体の非限定例は、米国特許第７，１７９，４６４号明細書、米国特許第６，５３８，１１１号明細書、米国特許第６，０１８，０３２号明細書、および米国特許出願公開第２００４／０１３６９９６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２２６８６７Ａ１号明細書、または国際公開の国際公開第２００８／１４３８７８号パンフレットに見出すことができる。一態様では、好酸球標的化治療薬は、ＩＬ−５に特異的な抗体、例えば、レスリズマブ、メポリズマブ、およびそれらの任意の組み合わせであり得る。
特定の理論によって拘束されない限り、本明細書に記載の方法およびシステムに従って用いられる好酸球標的化治療薬は、好酸球のインビボでの枯渇を媒介する能力がある抗ＩＬ−５Ｒ抗体であり得る。一態様では、インビボでの枯渇は、ＡＤＣＣ、ＣＤＣまたは抗体媒介性食作用によって媒介され得る。具体的な態様では、治療薬は、ＡＤＣＣ活性を有する抗ＩＬ−５Ｒ抗体であり得る。
別の具体的な態様では、治療薬は、増強されたＡＤＣＣ活性を有する抗ＩＬ−５Ｒ抗体であり得る。増強されたＡＤＣＣ活性を有する抗ＩＬ−５Ｒ抗体の非限定例が、（国際公開の国際公開第２００８／１４３８７８号パンフレット中に記載のように本明細書中で「ＭＥＤＩ−５６３」とも称される）ベンラリズマブである。ベンラリズマブは、ヒト化マウスモノクローナルＭＥＤＩ−５２３γ１重鎖（２２４−２１４’）−ヒト化マウスモノクローナルＭＥＤＩ−５２３κ軽鎖とのジスルフィド、二量体（２３０−２３０’’：２３３−２３３’’）−ビスジスルフィドを含む免疫グロブリンＧ１抗体である。米国特許第８５０１１７６号明細書、米国特許出願公開第２０１５００４４２０４号明細書、および国際公開の国際公開第２０１５０２３５０４号パンフレット（これらのすべてはそれら全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
別の具体的な態様では、治療薬は、ベンラリズマブと同じエピトープに結合するかまたはＩＬ−５Ｒへの結合に対してベンラリズマブと競合する抗ＩＬ−５Ｒ抗体であり得る。ベンラリズマブエピトープは、国際公開の国際公開第２００８／１４３８７８号パンフレットに記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に援用される。一態様では、抗ＩＬ−５Ｒ抗体または抗原結合断片は、配列番号１２を含むか、配列番号１２からなるか、または本質的に配列番号１２からなる重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一態様では、抗ＩＬ−５Ｒ抗体または抗原結合断片は、配列番号１３を含むか、配列番号１３からなるか、または本質的に配列番号１３からなる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の態様では、抗ＩＬ−５Ｒ抗体または抗原結合断片は、配列番号１４〜１９から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの相補性決定領域を含む。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、表２のモノクローナル抗体の１つまたはその抗原結合断片を含む融合タンパク質または複合体である。一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体の１つまたはその抗原結合断片を含む融合タンパク質または複合体である。一部の態様では、融合タンパク質または複合体は、少なくとも１つの異種治療部分および／または半減期増強部分を含む。一部の態様では、好酸球標的化治療薬という用語はまた、例えば、ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒの拮抗剤、例えば、アプタマー、ペプチド、ｍＲＮＡ、ｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、または小分子阻害剤を包含する。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬は、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡまたはＲＮＡである。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、（ｉ）ｍＲＮＡもしくはその組み合わせ、または（ｉｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはその組み合わせである。一部の態様では、ポリヌクレオチドは、少なくともヌクレオチド類似体を含む。一部の態様では、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはその組み合わせは、ＩＬ−５Ｒのβサブユニットをコードする遺伝子を標的化するオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＳＭ８、ＰＸＳ１１００、またはＰＸＳ２２００である。例えば、国際公開の国際公開第２００６０４５２０２号パンフレット（その全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。ＡＳＭ８は、２つのオリゴヌクレオチド（ＴＯＰ００４およびＴＯＰ００５）の組み合わせである。ＴＯＰ００４は、ＩＬ−３、ＩＬ−５、およびＧＭ−ＣＳＦ受容体に共通のβサブユニットのｍＲＮＡに特異的な１９−ｍｅｒである。
一態様では、好酸球標的化治療薬は、ＩＬ−１３／ＩＬ−４αに特異的な抗体であり得る。具体的な実施形態では、治療薬は、Ａｅｒｏｖａｎｔ（商標）（Ａｅｒｏｖａｎｃｅ）、ＧＳＫ−６７９５８６（ＧＳＫ）、ＩＭＡ−０２６（Ｗｙｅｔｈ）、またはＭＩＬＲ１４４４Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）であり得る。
さらなる態様では、好酸球標的化治療薬は、ＩＬ−２受容体に特異的な抗体である。具体的な実施形態では、好酸球標的化薬剤は、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））であり得る。ダクリズマブは、Ｔ細胞のＩＬ−２受容体のαサブユニットへの治療用ヒト化モノクローナル抗体である。別の態様では、好酸球標的化治療薬は、抗ＩｇＥ抗体であり得る。具体的な実施形態では、好酸球標的化治療薬は、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））であり得る。オマリズマブは、ヒト免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に選択的に結合する、組換えＤＮＡ由来のヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。オマリズマブは、中等度から重度のアレルギー性喘息患者を治療するようにＦＤＡに認可されている。一部の試験ではそれが気道の好酸球数を低減することが示されているが、それは好酸球性喘息の治療として具体的に認可されていない。別の態様では、好酸球標的化治療薬は、組換え的に産生されるサイトカインであり得る。具体的な実施形態では、好酸球標的化治療薬は、インターフェロンαであり得る。インターフェロンα治療薬の非限定例として、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ａ）およびＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）／ＺＡＬＢＩＮ（商標）（アルブインターフェロンα−２ｂ）が挙げられる。本開示の好酸球標的化治療薬はまた、限定はされないが、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、またはＴＧＦ−βを含む、炎症に関連する他のサイトカインの１つ以上の拮抗剤（例えば抗体）と併用され得る。
特定の態様では、本開示の方法およびシステムに従って用いられる抗体の半減期は、当該技術分野で公知の方法により延長され得る。かかる延長は、次に抗体組成物の投与の量および／または頻度を低減し得る。改善されたインビボ半減期を有する抗体およびそれらを調製するための方法は、米国特許第６，２７７，３７５号明細書；ならびに国際公開の国際公開第９８／２３２８９号パンフレットおよび国際公開第９７／３４６１号パンフレットに開示されている。
Ｖ．好酸球性疾患の診断および治療におけるＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮレベル
ＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮは、好酸球性疾患または障害、例えば喘息などの肺疾患または障害を有する被験者において様々に発現される。ＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮは、健常対照に対して軽度から中等度の喘息を有する患者からの試料、または健常対照に対して重度喘息を有する患者において異なるレベルで存在する。
例えば、健常者、軽度から中等度の喘息を有する患者、および重度喘息を有する患者において認められるＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮレベルにおける差は、患者が特定の治療、例えば好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体で治療されるときの臨床成績を予測するのに適用され得る。したがって、被験者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルが特定の閾値を超える場合、その被験者は、特定の治療、例えば好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療による治療のための候補となる。
一部の態様では、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮが（例えば、希釈された試料を用いて）所定の閾値レベルを下回りまたは検出可能なレベルを下回り発現されるという単なる測定でも、特定の治療を用いる治療、例えば、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療の候補として被験者を同定するのに十分であろう。
本明細書で開示される方法の一部の態様では、患者は、中等度の喘息または軽度から中等度の喘息患者（ＧＩＮＡ１−３）である。本明細書で開示される方法の他の態様では、患者は重度喘息患者（ＧＩＮＡ４＋）である。他の態様では、患者はＣＯＰＤを患う。
本明細書で開示される方法の一部の態様では、ＤＰＰ４レベルまたはＰＯＳＴＮレベルは、単独で用いることができる。他の態様では、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルは、他の分子または臨床バイオマーカー、例えば血液好酸球数と組み合わせることができる。他の態様では、追加的なバイオマーカー、例えば炎症または臨床バイオマーカーを示す他のバイオマーカー（例えば、年齢、喫煙状態、肥満度指数など）は、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮと組み合わせることができる。
この知見は、例えば、（例えば、患者を特定の治療の候補として選択することにより）治療を決定する新たな方法、好酸球性疾患または障害（例えば、軽度から中等度の喘息、または重度喘息などの肺疾患または障害）を治療する方法、好酸球性疾患または障害を治療するための治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）の有効性を監視する方法、または製剤、投与計画、もしくは投与経路を調節するための方法を考案するのに適用され得る。
本明細書で開示される方法は、少なくとも一部には、単独でまたは１つ以上の追加的なバイオマーカー（例えば好酸球数）と組み合わせた被験者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮの発現レベルに基づき、例えば好酸球性疾患または障害（例えば、軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）に対する予防および／または治療を処方、開始、および／または変更することを含む。
本開示は、好酸球性疾患または障害を有する患者（例えば軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与を含む治療計画で治療すべきか否かを決定する方法であって、（ａ）ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、任意選択的に患者から採取される試料中の血液好酸球などの追加的なバイオマーカーのレベルを測定するかまたは測定するように臨床検査室に指示するステップと、（ｂ）患者を治療するかもしくは治療するように医療提供者に指示するか、または患者が、各々のバイオマーカーの所定の１つもしくは複数の閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中での各々の１つもしくは複数のバイオマーカーレベルと比べて、試料中でのより高いまたはより低いＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、任意選択的に血液好酸球などの追加的なバイオマーカーのレベルを有すると判定される場合、好酸球標的化治療薬の投与を含む治療計画を有する治療を中止するか、治療を開始しないか、治療を拒否するか、または治療を中止するか、開始しないか、もしくは拒否するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法を提供する。
一態様では、本開示は、好酸球性疾患または障害を有する患者（例えば、軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与を含む治療計画で治療すべきか否かを決定する方法であって、（ａ）ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、任意選択的に患者から採取される試料中の血液好酸球などの追加的なバイオマーカーのレベルを測定するかまたは測定するように臨床検査室に指示するステップと、（ｂ）患者が、バイオマーカーの所定の１つもしくは複数の閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中での１つもしくは複数のバイオマーカーレベルと比べて、試料中でのより低いまたは減少したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、好酸球数などの少なくとも１つの任意選択的な追加的なバイオマーカーのより高いまたは増加したレベルを有すると判定される場合、好酸球標的化治療薬の投与を含む治療計画で患者を治療するかもしくは治療するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法を提供する。
一態様では、本開示は、好酸球性疾患または障害を有する患者（例えば、軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与を含む治療計画で治療すべきか否かを決定する方法であって、（ａ）ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、任意選択的に患者から採取される試料中の血液好酸球などの追加的なバイオマーカーのレベルを測定するかまたは測定するように臨床検査室に指示するステップと、（ｂ）患者が、所定のバイオマーカーの１つもしくは複数の閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中での１つもしくは複数のバイオマーカーレベルと比べて、試料中でのより高いまたは増加したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、また血液好酸球などの少なくとも１つの任意選択的な追加的なバイオマーカーのより低いまたは減少したレベルを有すると判定される場合、患者への好酸球標的化治療薬の投与を含む治療計画での患者の治療を中止するか、治療を開始しないか、治療を拒否するか、または治療を中止するか、開始しないか、もしくは拒否するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法を提供する。
さらに提供されるのは、好酸球性疾患または障害（例えば、軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）と診断された患者を、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療の候補として選択する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中でＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、任意選択的に血液好酸球などの追加的なバイオマーカーのレベルを測定するかまたは測定するように臨床検査室に指示するステップと、（ｂ）患者が、所定の１つもしくは複数の閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中での１つもしくは複数のバイオマーカーレベルと比べて、試料中でのより低いまたは減少したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、血液好酸球などの少なくとも１つの任意選択的な追加的なバイオマーカーのより高いまたは増加したレベルを有すると判定される場合、好酸球標的化治療薬で患者を治療するかもしくは治療するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法である。
さらに提供されるのは、好酸球性疾患または障害（例えば、軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）と診断された患者を、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療の候補として選択する方法であって、（ａ）患者から採取される試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、任意選択的に血液好酸球などの追加的なバイオマーカーのレベルを測定するかまたは測定するように臨床検査室に指示するステップと、（ｂ）患者が、所定の１つもしくは複数の閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中での１つもしくは複数のバイオマーカーレベルと比べて、試料中でのより高いまたは増加したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル、また血液好酸球などの少なくとも１つの任意選択的な追加的なバイオマーカーのより低いまたは減少したレベルを有すると判定される場合、患者への好酸球標的化治療薬での患者の治療を中止するか、治療を開始しないか、治療を拒否するか、または中止するか、開始しないか、もしくは拒否するように医療提供者に指示するステップとを含む、方法である。
一部の態様では、開示される方法は、１つ以上の追加的なアッセイをオーダーおよび／または実施することを必要とし得る。例えば、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベル（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が正常範囲内である（すなわち上昇しない）ことが測定される場合、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ検出アッセイは、偽陰性結果を除外するために反復されてもよく、かつ／または１つ以上の追加的なＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ検出アッセイは、被験者の状態を監視するために実施されてもよい。
逆に、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が上昇することが測定される場合、偽陽性結果を除外するため、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ検出アッセイを反復することが望ましい場合がある。
一部の態様では、所定のＤＰＰ４閾値レベルは、例えば実施例２に記載のイムノアッセイを含むＤＰＰ４検出アッセイを用いての血清中での測定として、少なくとも約３６３ｎｇ／ｍＬ（軽度から中等度の喘息患者における中央値）、または少なくとも約３７６ｎｇ／ｍＬ（軽度から中等度の喘息患者における平均値）である。したがって、それらの値以上のＤＰＰ４発現レベルは、高いまたは上昇したと考えられ、それらの値未満のＤＰＰ４発現レベルは、低いまたは低下したと考えられる。
一部の態様では、所定のＰＯＳＴＮ閾値レベルは、例えば国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のイムノアッセイを含むＰＯＳＴＮ検出アッセイを用いての血清中での測定として、少なくとも約２３．５ｎｇ／ｍＬ（軽度から中等度の喘息患者における中央値）、または少なくとも約２５．８ｎｇ／ｍＬ（軽度から中等度の喘息患者における平均値）である。したがって、それらの値以上のＰＯＳＴＮ発現レベルは、高いまたは上昇したと考えられ、それらの値未満のＰＯＳＴＮ発現レベルは、低いまたは低下したと考えられる。
一部の態様では、所定の血液好酸球レベルは１５０細胞／μＬである。一部の態様では、所定の血液好酸球レベルは３００細胞／μＬである。他の態様では、血液好酸球閾値レベルは４００細胞／μＬである。したがって、それらの値以上の血液好酸球レベルは、高いまたは上昇したと考えられ、それらの値未満の血液好酸球レベルは、低いまたは低下したと考えられる。
一部の態様では、好酸球性疾患または障害（例えば、軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を有する患者における所定の閾値レベルを上回るまたは下回るＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルの存在は、かかる疾患に特異的な臨床または分子バイオマーカーの１つ以上と組み合わせて用いることができる。
例えば、喘息を有する患者では、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルの測定は、他のバイオマーカーレベル（例えば血液好酸球）の測定と組み合わせることができる。したがって、一態様では、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルは、例えば、
（ｉ）肺疾患（例えば喘息またはＣＯＰＤ）を患う患者が、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる特定の治療にとって適格かもしくは非適格か、または特定の治療に対して応答するか否かを判定するため、
（ｉｉ）（例えば好酸球標的化治療薬を用いる）特定の治療が開始、中止、または改良されるべきか否かを判定するため、
（ｉｉｉ）疾患（例えば喘息またはＣＯＰＤ）が特定の治療薬で治療可能かまたは治療不能かを診断するため、または
（ｉｖ）特定の治療薬を用いる疾患（例えば喘息またはＣＯＰＤ）の治療の成績を予知または予測するため、
例えば本明細書で開示される方法のいずれかにおける血液好酸球と組み合わせることができる。
当業者であれば、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が、陽性セレクター（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｅｌｅｃｔｏｒ）として、限定はされないが、治療、診断、および監視方法を含む本明細書で開示される方法に従って用いることができる、すなわち、患者から採取される試料中でのＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベル（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルを下回るか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて減少する場合、特異的作用が発揮される（例えば、喘息などの好酸球性疾患または障害を有する患者を好酸球標的化治療薬で治療する）ことを理解するであろう。
当業者であれば、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が、陰性セレクター（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｅｌｅｃｔｏｒ）として、限定はされないが、治療、診断、および監視方法を含む本明細書で開示される方法に従って用いることができる、すなわち、患者から採取される試料中でのＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベル（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルを上回るか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて増加する場合、特異的作用が発揮される（例えば、喘息などの肺疾患を有する患者を好酸球標的化治療薬で治療する）ことをさらに理解するであろう。
一態様では、本開示は、患者が好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療から利益を得ることになるか否かに関して、医療提供者、医療給付提供者、または臨床検査室による判定を促進するための方法、アッセイ、およびキットを含む。本明細書に提供される方法、アッセイおよびキットはまた、患者が当業者に公知の任意の他の好酸球標的化治療薬を用いる治療から利益を得ることになるか否かに関して、医療提供者、医療給付提供者、または臨床検査室による判定を促進する。
一態様では、本明細書で開示される方法は、少なくとも一部には患者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルに基づき、鑑別診断であってもよい診断を行うことを含む。一部の態様では、本明細書で開示される方法は、ＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮ検出アッセイの結果および／または少なくとも一部にはＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルに基づく診断を被験者に通知することを含む。患者は、口頭で、書面で、および／または電子的に通知され得る。
この診断はまた、患者の医療記録に記録され得る。例えば、様々な態様では特定の好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体で治療可能な肺疾患（例えば喘息）の診断は、医療記録に記録される。
用語「医療記録」または「患者医療記録」は、典型的には、患者の病歴および愁訴、医師の身体所見、診断検査および手順の結果、および患者への薬物療法および治療手技のうちの１つ以上を含む、患者の検査および／または治療の報告を指す。医療記録は、典型的には、１人以上の医師および／または医師の補助者によって作成され、また、診療を必要とする様々な疾患もしくは損傷、および／または接種、および／またはアレルギー、および／または治療、および／または予後、および／または頻繁には親、兄弟、および／もしくは職業に関わる健康情報についての、記入された、転記された、またはその他には記録された記録および／または履歴である。同記録は、状態を診断する際に医師によってレビューされ得る。
医療記録は、紙形態であり得、および／またはコンピュータで読み出し可能な媒体で維持され得る。医療記録は、研究室、診療所、病院、健康維持組織、保険会社、および／または個人医療記録ウェブサイトによって維持され得る。一部の態様では、少なくとも部分的に測定されたＤＰＰ４レベルおよび／またはＰＯＳＴＮレベルに基づく診断は、カード、着用物品（ｗｏｒｎ ａｒｔｉｃｌｅ）、および／または高周波同定（ＲＦＩＤ）タグなどの医療警告物品（ｍｅｄｉｃａｌ ａｌｅｒｔ ａｒｔｉｃｌｅ）の上または中に記録される。本明細書で使用されるとき、用語「着用物品」は、限定はされないが、タグ、ブレスレット、ネックレス、腕章、または頭帯を含む、被験体の身体に着用可能な任意の物品を指す。
本明細書で用いられるとき、用語「診断」は、疾患を検出するかまたは疾患のステージもしくは度合いを判定することを意味する。通常、疾患の診断は、疾患を示す１つ以上の因子および／または症状の評価に基づく。すなわち、診断は、疾患または障害の存在または不在を示す因子の存在、不在または量に基づいてなされ得る。特定の疾患の診断について示すと考えられる各々の因子または症状は、特定の疾患に排他的に関連する必要はなく、例えば、診断因子または症状から推測され得る鑑別診断がなされてもよい。同様に、特定の疾患を示す因子または症状が特定の疾患を有しない個体中に存在する場合があってもよい。
用語「診断」はまた、薬剤療法の治療効果を判定すること、または薬剤療法に対する応答のパターンを予測することを包含する。診断方法は、独立して、または特定の疾患についての医療技術における公知の他の診断および／またはステージ分類方法と組み合わせて用いられてもよい。
本明細書で用いられるとき、用語「鑑別診断」は、類似の症状を有する２つ以上の疾患のいずれが被験者の症状に関与する可能性が高いかの臨床データの分析に基づく判定を指す。その用語は、患者が好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療に感受性があるか否かを、患者試料中での測定されたＤＰＰ４レベルが所定の閾値レベルを超えるか否か、または１つ以上の対照試料中でのレベルと比べて上昇するか否かに応じて判定することを指すためにも用いられる。
用語「予後」は、本明細書で用いられるとき、病態または疾患の確実と思われる経過および転帰の予測を指す。予後は、通常、疾患の好ましいまたは好ましくない経過または転帰を示す疾患の因子または症状を評価することにより定められる。語句「予後を決定する」は、本明細書で用いられるとき、当業者が患者における状態の経過または転帰を予測することができるための過程を指す。用語「予後」は、状態の経過または転帰を１００％の正確さで予測する能力を指さない。その代わり、当業者は、用語「予後」が、特定の経過または転帰が生じることになる確率の増加、すなわち、経過または転帰が所与の状態を呈する患者において、その状態を呈さない個体と比べられるとき、生じる可能性が高まることを指すことを理解するであろう。
用語「好ましい予後」および「陽性予後」または「好ましくない予後」および「陰性予後」は、本明細書で用いられるとき、状態または疾患の確実と思われる経過および／または考えられる転帰の予測のための相対的用語である。好ましいまたは陽性予後では、状態における好ましくないまたは陰性予後よりも良好な転帰が予測される。一般的意味では、「好ましい予後」は、特定の状態に関連し得る多数の他の考えられる予後よりも比較的良好な転帰である一方、好ましくない予後では、特定の状態に関連し得る多数の他の考えられる予後よりも比較的不良な転帰が予測される。好ましいまたは陽性予後の典型例として、平均寛解率より良好であること、転移のより低い傾向、予想される平均余命よりも長寿命化、がんプロセスからの良性プロセスの分化などが挙げられる。
本開示は、被験者における好酸球性疾患または障害（例えば軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）をＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮの発現における変化に基づいて治療する方法を含む。本開示は、好酸球性疾患または障害（例えば軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を有する患者を治療する方法であって、患者が、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中でのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて患者から採取される１つ以上の試料中でより低いまたは減少したＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定される場合、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の態様では、試料は、患者から得られ、試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルの測定用に提出される。
本開示はまた、好酸球性疾患または障害（例えば軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料を試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルの測定用に提出するステップと、（ｂ）患者が、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中でのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮのレベルと比べて、採取された試料中でより低いまたは減少したＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルを有する場合、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を患者に投与するステップとを含む、方法を提供する。
さらに提供されるのは、好酸球性疾患または障害（例えば軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料を試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルの測定用に提出するステップと、（ｂ）患者が、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中でのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮのレベルと比べて、試料中でより高いまたは増加したＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルを有する場合、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の患者への投与を中止するかまたは開始しないステップとを含む、方法である。
本開示はまた、好酸球性疾患または障害（例えば、軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から得られる試料中のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルを測定するステップと、（ｂ）試料中のＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮのレベルが所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べてより高いもしくは増加するか、またはより低いもしくは減少するかを判定するステップと、（ｃ）患者が、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて、試料中により低いまたは減少したＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定される場合、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を患者に投与するように、または患者が、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて、試料中により高いまたは増加したＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定される場合、好酸球標的化治療薬の患者への投与を中止または拒否するように医療提供者に助言するステップとを含む、方法を提供する。
さらに提供されるのは、好酸球性疾患または障害（例えば軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者から採取される試料を、患者から得られる試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルの測定用に提出するステップと、（ｂ）患者が、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中でのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて、試料中でのより低いまたは減少したＤＰＰ４および／またはＰＯＳＮＴレベルを有すると判定される場合、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を患者に投与するか、または患者が、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中でのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて、試料中でのより高いまたは増加したＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルを有すると判定される場合、好酸球標的化治療薬の患者への投与を中止するか、開始しないか、または拒否するステップとを含む、方法である。
一部の態様では、患者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルは、ヒトＤＰＰ４、ＰＯＳＴＮ、またはその抗原結合断片、変異体または誘導体を認識する抗体またはその抗原結合断片を用いる、本明細書に記載のようなイムノアッセイで測定される。一部の態様では、試料は、患者から得られ、試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルの測定用に例えば臨床検査室に提出される。
上の治療方法の一部の態様では、患者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（例えばＤＮＡまたはＲＮＡレベル）は、ＤＰＰ４遺伝子および／またはＰＯＳＴＮ遺伝子の発現レベルを特異的に測定する能力がある１つ以上のオリゴヌクレオチドプローブを用いるアッセイで測定される。
一部の態様では、分子バイオマーカー（例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ）検出アッセイ（例えばイムノアッセイ）は、（例えば、例えば「ポイントオブケア」診断キットとして組み立てられた実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイまたは国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮアッセイを含む、本明細書に記載のようなイムノアッセイを用いて）患者を治療する医療専門家により、患者から得られる試料に対して実施される。
一部の態様では、試料は、患者から得られ、（例えば、例えば実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイまたは表１に開示されるイムノアッセイのいずれか、または国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮアッセイを含む本明細書に記載のようなイムノアッセイを用いる）医療専門家の指示に従った試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルの測定用に例えば臨床検査室に提出される。
一部の態様では、アッセイを実施する臨床検査室は、患者が、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を用いる治療から、患者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルが所定のＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値を上回るかまたは１つ以上の対照試料と比べて上昇するかに基づいて利益を得ることができるか否かに関して医療提供者に助言することになる。
一部の態様では、本開示は、好酸球性疾患または障害（例えば軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を有する患者を長期にわたり治療する方法であって、患者から採取される第１の試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベル（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）を測定するか、または患者から採取される第１の試料を試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルの測定用に提出するステップと、第１の試料中での患者のＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルが所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルを下回るか、または１つ以上の対照試料中でのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて低下する場合、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を患者に投与するステップとを含み、ここで患者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルは、例えば、例えば実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイまたは表１に開示されるＤＰＰ４イムノアッセイのいずれかまたは国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載されるＰＯＳＴＮアッセイを含むイムノアッセイを用いて測定される、方法を含む。試験は、上記のとおり医療提供者または臨床検査室により実施され得る。
一部の態様では、本明細書に提供されるようなイムノアッセイの結果は、患者の保険が好酸球標的化治療薬を用いる治療を対象とするか否かを判定するため、医療給付提供者に提出され得る。
一部の態様では、本開示は、好酸球性疾患または障害（例えば軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）を有する患者を治療する方法であって、例えば臨床検査室内で好酸球性疾患または障害を有する患者から得られる第１の試料、例えば医療提供者によって提供される試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）および好酸球レベルを測定するステップと、第１の試料中での患者のＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルが所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルを下回るか、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて低下するかを測定するステップと、患者のＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮレベルが所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルを下回るか、または１つ以上の対照試料中でのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べて減少する場合、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を患者に投与するように医療提供者に助言するステップとを含み、ここで第１の試料中での患者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルは、例えば、例えば実施例２に記載のＤＰＰ４イムノアッセイまたは表１に開示されるＤＰＰ４イムノアッセイのいずれか、または国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレットに記載のＰＯＳＴＮアッセイを含むイムノアッセイで測定される、方法を含む。
一部の態様では、試料は、患者から得られ、、例えばイムノアッセイを用いる、試料中でのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮのレベルの単独でまたは少なくとも別のバイオマーカー、例えば血液好酸球のレベルと組み合わせて、またはそれらの組み合わせ（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）での測定用に例えば臨床検査室に提出される。
一部の態様では、アッセイを実施する臨床検査室は、患者が、患者のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（例えばタンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）が所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値を下回るか、または１つ以上の対照試料と比べて低いかに基づき、好酸球標的化治療薬を用いる治療から利益を得ることができるか否かに関して医療提供者に助言することになる。
一部の態様では、（例えば喘息などの肺疾患または障害に対する）本明細書中で検討される治療の方法は、好酸球標的化治療薬を、血清の体積あたりの好酸球標的化治療薬の特定量を、例えば本明細書に記載のようなアッセイを用いて達成および／または維持するのに十分な量および／または十分な間隔で被験者に投与するステップを含む。
例えば、（例えば、ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒを標的化する）抗体またはその抗原結合断片は、血清中で少なくとも約１５ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、３５ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、４５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、５５ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、６５ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、７５ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、８５ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、９５ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、２２０ｎｇ／ｍｌ、２４０ｎｇ／ｍｌ、２６０ｎｇ／ｍｌ、２８０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、３２０ｎｇ／ｍｌ、３４０ｎｇ／ｍｌ、３６０ｎｇ／ｍｌ、３８０ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、４２０ｎｇ／ｍｌ、４４０ｎｇ／ｍｌ、４６０ｎｇ／ｍｌ、４８０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、５２０ｎｇ／ｍｌ、５４０ｎｇ／ｍｌ、５６０ｎｇ／ｍｌ、５８０ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、６２０ｎｇ／ｍｌ、６４０ｎｇ／ｍｌ、６６０ｎｇ／ｍｌ、６８０ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、７２０ｎｇ／ｍｌ、７４０ｎｇ／ｍｌ、７６０ｎｇ／ｍｌ、７８０ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、８２０ｎｇ／ｍｌ、８４０ｎｇ／ｍｌ、８６０ｎｇ／ｍｌ、８８０ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、９２０ｎｇ／ｍｌ、９４０ｎｇ／ｍｌ、９６０ｎｇ／ｍｌ、９８０ｎｇ／ｍｌ、または１０００ｎｇ／ｍｌを達成するように投与され得る。
さらなる実施形態では、（例えば、ＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒを標的化する）抗体またはその抗原結合断片は、約１２．５ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌの血清中抗体の濃度を達成するように投与され得る。当業者は、ここで投与される量が完全長抗体または免疫グロブリン分子に適用され、その抗原結合断片が用いられる場合、絶対量が断片の分子量に基づいて計算され得る様式で投与される場合と異なることを理解するであろう。
一部の態様では、例えば好酸球性疾患または障害（例えば軽度から中等度の喘息または重度喘息などの肺疾患または障害）に対する本明細書中で検討される治療の方法は、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を、１５〜５４ｍｇで０．５〜１．５か月ごと、５５〜１４９ｍｇで１．５〜４．５か月ごと、１５０〜２９９ｍｇで４〜８か月ごと、または３００〜１１００ｍｇで４〜１２か月ごとの量および間隔で被験者に投与するステップを含む。
一部の態様では、量および間隔は、１５〜２１ｍｇで０．５〜１．０か月ごと、５５〜７０ｍｇで１．５〜３．０か月ごと、１５０〜２６０ｍｇで４〜６か月ごと、または３００〜７００ｍｇで４〜８か月ごとである。一部の態様では、量および間隔は、２１ｍｇで毎月、７０ｍｇで３か月ごと、２１０ｍｇで６か月ごと、または７００ｍｇで６か月ごとである。一部の態様では、量および間隔は、２１０ｍｇで３か月ごとまたは７００ｍｇで３か月ごとである。一部の態様では、量および間隔は、２１０ｍｇで１か月ごとまたは７００ｍｇで１か月ごとである。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ／用量で投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、約２０ｍｇ／用量、約３０ｍｇ／用量、または約１００ｍｇ／用量で投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、４週ごとに１回〜１２週ごとに１回投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、４週ごとに１回投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、８週ごとに１回投与される。一部の態様では、好酸球標的化治療薬（例えばベンラリズマブ／ＭＥＤＩ−５６３）は、４週ごとに１回で１２週、次に８週ごとに１回投与される。
本方法の一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体は、静脈内（ＩＶ）投与される。本方法の一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体は、皮下（ＳＣ）投与される。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体は、１回以上の一定用量で投与される。一部の態様では、用量は、毎週、２週ごと、３週ごと、４週ごと、５週ごと、６週ごと、７週ごと、８週ごと、９週ごと、１０週ごと、または１２週ごとに投与される。一部の態様では、用量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、６００ｍｇ、６１０ｍｇ、６２０ｍｇ、６３０ｍｇ、６４０ｍｇ、６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、６７０ｍｇ、６８０ｍｇ、６９０ｍｇ、７００ｍｇ、７１０ｍｇ、７２０ｍｇ、７３０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、７７０ｍｇ、７８０ｍｇ、７９０ｍｇ、８００ｍｇ、８１０ｍｇ、８２０ｍｇ、８３０ｍｇ、８４０ｍｇ、８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、８７０ｍｇ、８８０ｍｇ、８９０ｍｇ、９００ｍｇ、９１０ｍｇ、９２０ｍｇ、９３０ｍｇ、９４０ｍｇ、９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、９７０ｍｇ、９８０ｍｇ、９９０ｍｇ、または１０００ｍｇを含む。一部の態様では、用量は１０００ｍｇより高い。
一部の態様では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０用量が投与される。
好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の処方、投与計画、および投与経路は、本明細書で開示される方法に従う最適な治療的応答のための有効量を提供するように調整され得る。好酸球標的化治療薬の投与に関して、治療薬は、当該技術分野で公知の任意の好適な手段、組成および経路を通じて投与されてもよい。投与計画に関して、単回ボーラスが投与され得るか、幾つかの分割用量が経時的に投与され得るか、または治療的状況の緊急事態で示されるように用量が比例的に減少または増加され得る。
好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体は、任意の好適な技術により、例えば限定はされないが、非経口的に、局所的に、または吸入により投与されてもよい。注射される場合、医薬組成物は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病変内、腹腔内または皮膚経路（皮内、経皮もしくは皮下（ｓｕｂ−ｄｅｒｍａｌ）、および皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）を含む）を介して、ボーラス注射、または持続注入により投与され得る。一部の態様では、医薬組成物は、静脈内経路により投与される。一部の態様では、医薬組成物は、皮下経路により投与される。
さらなる態様では、組成物は、経口、頬側、直腸、気管内、胃、または頭蓋内経路により投与される。局在化投与は、例えば疾患または損傷部位では、胃腸管を含む状態に対する例えば浣腸または坐剤によって検討される。さらに検討されるのは、植込錠からの経皮送達および徐放である。吸入による送達は、例えば、経鼻または経口吸入、噴霧器の使用、エアロゾル形態での拮抗剤の吸入などを含む。他の選択肢として、点眼剤；丸剤、シロップ剤、トローチ剤またはチューイングガムを含む経口製剤；ならびにローション剤、ゲル剤、噴霧剤、および軟膏剤、プレフィルドシリンジおよび自動注入装置などの局所製剤が挙げられる。
有利には、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体は、生理学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤などの１つ以上の追加的成分を含む組成物の形態で投与され得る。任意選択的に、組成物は、併用療法としての１つ以上の生理学的活性剤をさらに含む。
医薬組成物は、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体を、緩衝液、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量ポリペプチド（１０未満のアミノ酸を有するものなど）、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロースまたはデキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、安定剤、および賦形剤からなる群から選択される１つ以上の物質とともに含んでもよい。
同種の血清アルブミンと混合された中性緩衝生理食塩水または生理食塩水は、適切な希釈剤の例である。適切な業界標準に従い、ベンジルアルコールなどの保存料も添加されてよい。組成物は、希釈剤として適切な賦形剤溶液（例えばスクロース）を用いて凍結乾燥物として配合されてもよい。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５または２００ｍｇ／ｍｌの濃度で提供され得る。
本発明において有用な例示的な製剤は、４．５〜５．２の適切なｐＨでのグルタミン酸、クエン酸または酢酸緩衝液、１〜２０％（ｗ／ｖ）などの適切な濃度でのスクロース、グリシン、プロリン、グリセロール、および／またはソルビトールなどの賦形剤、ならびに０．００１％〜０．１％（ｗ／ｖ）の適切な濃度でのポリソルベート（ポリソルベート２０もしくは８０）またはポロクサマー（ポロクサマー１８８８）のような非イオン界面活性剤などの界面活性剤を含むものである。かかる製剤は、米国特許第６１７１５８６号明細書ならびにＷＩＰＯ公開出願の国際公開第２０１０００２７７６６号パンフレットおよび国際公開第２０１１０８８１２０号パンフレットに開示されている。一部の態様では、製剤は、酢酸ナトリウム、スクロースおよびポリソルベート２０を含む。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の患者への投与は、
（ａ）ＡＥＲ（急性増悪率）の減少、
（ｂ）ＦＥＶ１（１秒間の強制呼気量）の増加、
（ｃ）改善されたＡＣＱ−６（喘息管理質問票、６項目バージョン）の結果、
（ｄ）改善されたＡＱＬＱ（喘息ＱＯＬ質問票）の結果、
（ｅ）２型自然リンパ球（ＩＬＣ２）によるサイトカイン分泌の減少、
（ｆ）ＩＬＣ２レベルの低下、
（ｇ）好酸球数および／もしくは好塩基球数における減少、または
（ｈ）それらの組み合わせ
をもたらす。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与後のＡＥＲの減少は、プラセボで治療された患者の集団で認められるＡＥＲと比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、または少なくとも６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％である。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与後のＦＥＶ１の増加は、プラセボで治療された患者の集団で認められるＦＥＶ１と比べて、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約９％、少なくとも約１１％、少なくとも約１３％、少なくとも約１５％、少なくとも約１７％、少なくとも約１９％、少なくとも約２１％、少なくとも約２３％、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２９％、少なくとも約３１％、少なくとも約３３％、または少なくとも約３５％である。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与後のＦＥＶ１の増加は、プラセボで治療された患者の集団で認められるＦＥＶ１と比べて、少なくとも約２５ｍＬ、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約７５ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約１２５ｍＬ、少なくとも約１５０ｍＬ、少なくとも約１７５ｍＬ、少なくとも約２００ｍＬ、少なくとも約２２５ｍＬ、少なくとも約２５０ｍＬ、少なくとも約２７５ｍＬ、少なくとも約３００ｍＬ、少なくとも約３２５ｍＬ、または少なくとも約３５０ｍＬである。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与後のＡＣＱ−６の変化は、プラセボで治療された患者の集団で認められる平均ＡＣＱ−６と比べて、約−０．２、−０．３、−０．４、−０．５、−０．６、−０．７、−０．８、−０．９、−１、−１．１、または−１．２である。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与後の２型自然リンパ球（ＩＬＣ２）によって分泌されるサイトカインの減少は、プラセボで治療された患者の集団で認められるＩＬＣ２によって分泌されるサイトカインのレベルと比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％である。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与後での好酸球の減少は、プラセボで治療された患者の集団で認められる好酸球数と比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％である。
一部の態様では、好酸球標的化治療薬、例えばベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）などの抗ＩＬ−５Ｒ抗体の投与後での好塩基球の減少は、プラセボで治療された患者の集団で認められる好塩基球数と比べて、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％である。
ＶＩＩ．ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮの検出および定量化のためのキット
本開示はまた、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルを例えばイムノアッセイ法を通じて検出するためのキットを提供する。かかるキットは、例えば１つ以上の抗ＤＰＰ４抗体（すなわちＤＰＰ４を検出する能力がある抗体）を含む、本方法で利用される様々な試薬（例えば濃縮形態）の１つ以上を各々有する容器を含み得る。１つ以上の抗ＤＰＰ４もしくは抗ＰＯＳＴＮ抗体、例えば、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮを検出する能力がある捕捉抗体は、固体支持体に既に付着された状態で提供され得る。１つ以上の抗体、例えば検出抗体は、検出可能な標識、例えばビオチンもしくはルテニウムキレートに既に複合された状態で提供され得る。
キットはまた、検出可能な標識を抗体（ならびに標識自体）にカップリングするための試薬、緩衝液、ならびに／または本明細書に提供されるアッセイの実行を支持するための試薬および器具を提供し得る。特定の態様では、検出抗体に結合する標識二次抗体が提供され得る。本開示に従って提供されるキットは、好適な容器、プレート、および本明細書に提供されるアッセイを実行するのに必要な任意の他の試薬または材料をさらに含み得る。
一部の態様では、キットは、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮの遺伝子配列の部分配列を高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ可能な１つ以上の核酸プローブ（例えば、天然および／または化学修飾ヌクレオチド単位を含むオリゴヌクレオチド）を含む。一部の態様では、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮの遺伝子配列の部分配列を高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ可能な１つ以上の核酸プローブ（例えば、天然および／または化学修飾ヌクレオチド単位を含むオリゴヌクレオチド）は、マイクロアレイチップに結合される。
本開示に従って提供されるキットはまた、本方法を記載するパンフレットまたは使用説明書を含み得る。ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ検出免疫測定法（例えば、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮを検出するための単一または多重アッセイ）、特にサンドイッチ免疫測定法、例えば、ＥＬＩＳＡアッセイまたはＥＣＬアッセイでは、サンドイッチ免疫測定法は、固体支持体に結合された一次「捕捉」抗体（例えば、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮに特異的に結合する抗体）またはその抗原結合断片、および二次抗ＤＰＰ４「検出」抗体またはその抗原結合断片を含む。免疫測定法は、本明細書に提供される方法または当業者に周知でかつ理解されている方法により実施され得る。
一態様では、免疫測定法は、捕捉抗体またはその断片を固体支持体に結合させるステップと、試験試料または対照試料を適用し、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ（試料中に存在する場合）が捕捉抗体またはその断片に結合することを可能にするステップと、捕捉抗体またはその断片に既に結合したＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮに結合し得る、検出抗体またはその断片を適用するステップと、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮに結合した検出抗体またはその断片の量を測定するステップとを含む。特定の態様では、アッセイは、洗浄ステップ、ブロッキングステップおよびインキュベーションステップをさらに含み得る。
試験キットは、１つ以上のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮ検出アッセイ、例えばＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮの存在／不存在またはレベルを検出するための免疫測定法または核酸検出アッセイを実行するための使用説明書を含み得る。キット中に含まれる使用説明書は、包装材に添付され得るかまたは添付文書として含まれ得る。使用説明書は、典型的には手書き物または印刷物であるが、それらに限定されることはない。かかる使用説明書を保存し、それらをエンドユーザに伝えることが可能な任意の媒体が検討される。かかる媒体として、限定はされないが、電子保存媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）などが挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「使用説明書」は、使用説明書を提供するインターネットサイトのアドレスを含み得る。
ＶＩＩＩ．コンパニオン診断システム
本明細書で開示される方法は、臨床医または患者に有望な治療選択について通知するため、例えばウェブサーバーを介して利用可能なコンパニオン診断として提供され得る。本明細書で開示される方法は、生体試料を収集するかまたはその他として入手するステップと、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（例えば、完全長もしくは可溶性ＤＰＰ４タンパク質発現レベル、ＰＯＳＴＮ発現レベル、またはＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮにおける遺伝子発現レベル）を単独でまたは他のバイオマーカー（例えば、遺伝子シグネチャー、例えばＴｈ−２シグネチャーまたは患者の好酸球数を導き出すのに用いられる遺伝子パネル）と組み合わせて検出および測定するための分析法を実施するステップとを含み得る。
ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮと組み合わせ可能な分子バイオマーカーとして、ＩＬ−３３、ＩＬ−２５、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２２、ＣＣＬ２０、ＬＣＮ２、ｓＣＴＬＡ−３、ｓＣＤ２８、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２６、ＦＺＤ５、ＤＯＫ１、ＣＳＴ２、ＺＮＦ４３６、Ｃ２０ｏｒｆ１００、ＮＡＧＳ、ＣＳＴ１、ＣＤＨ１３、ＨＲＨ１、ＴＭＥＭ１３２Ｂ、ＮＴＲＫ１、ＳＬＣＯ２Ａ１、ＩｇＥ、ＦＥＴＵＢ、ＫＲＴ３１ＩＫＲＴ３４、Ｃ６ｏｒｆ１３８、ＡＴＰ５Ｊ、ＴＵＢＡＬ３、ＪＡＭ２、ＮＯＶＡ２、ＮＯＳ２Ａ、ＨＳ３ＳＴ４、ＧＲＭ８、ＩＬ１Ｒ２、ＣＴＤＳＰＬ、ＣＥＰ７２、ＬＯＣ１９９８００、ＬＹＰＤ１、ＤＩＳＰ１、ＮＫＸ１−２、Ｃ４ｏｒｆ３８、ＬＯＸＬ４、ＰＲＫＤ１、ＰＡＭ１２４Ｂ、ＧＰＲ４４、ＨＩＧＤ１Ｂ、ＣＬＣＡ１、ＳＥＰＴ１１、ＣＹＹＲ１、ＣＤ３６、ＡＬＯＸ１５、ＡＡＤＡＣ、ＡＣＴＡ１、ＯＤＣ１、ＤＫＦＺｐ４３４Ｆ１４２、ＡＣＨＥ、ＣＳＦ３、ＬＯＣ１００１３２５５２、Ｃ１２ｏｒｆ２７、ＺＮＦ３３１、ＧＫ５、ＤＵＳＰ１ＩＤＵＳＰ４、ＬＲＷＤ１、ＰＧＬＹＲＰ４、ＧＵＳＢＬ２、ＣＬＧＮ、ＮＲ１Ｉ２、ＥＳＴ、ＬＲＲＣ３７Ｂ、ＳＡＡ４、ＳＬＣ１２Ａ３、ＴＭＥＭ４５Ａ、ＦＬＪ３７４６４、ＭＵＣ５Ｂ、ＣＸＣＬ６、ＧＬＲＢ、ＤＫＦｐ６８６Ｋ０１１１４、ＦＯＬＲ１、ＴＳＰＡＮ６、ＡＫＲ１Ｃ１、ＫＩＡＡ０２３２、ＰＴＰ４Ａ１、ＰＣＹＴ２、ＲＨＯＶ、ＰＲＯＳ１、Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＴＣＴＮ１、ＰＩＰ５Ｋ１Ｂ、ＯＳＢＰＬ６、ＮＳＵＭ７、ＧＪＢ７、ＩＲＳ２、またはそれらの組み合わせが挙げられる。Ｌｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：４３０−４３７（２００７）、Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ，，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６（３）：１８６１−９（２０１１）、および国際公開第２００９１２４０９０Ａ１号パンフレット（それら全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
本願全体を通して用いられる識別子によって名付けられるタンパク質および遺伝子の標準的名称、別名など（例えばＰＩＰ５Ｋ１Ｂ）は、例えばＧｅｎｅｃａｒｄｓ（ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ）またはＵｎｉｐｒｏｔ（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）を介して同定され得る。
ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮと組み合わせ可能な分子バイオマーカーとして、例えば、ＩＬ−３３、ＩＬ−２５、ＴＳＬＰ、ＩＬ−２２、ＣＣＬ２０、ＬＣＮ２、ＣＳＴｌ、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡｌ、ＣＳＴ２、ＰＲＲ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、ＳＥＲＰＩＮＢ４、ＣＳＴ４、ＰＲＢ４、ＴＰＳＤｌ、ＴＰＳＧｌ、ＭＦＳＤ２、ＣＰＡ３、ＧＰＲ１０５、ＣＤＨ２６、ＧＳＮ、Ｃ２ＯＲＦ３２、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）、ＤＮＡＪＣ１２、ＲＧＳ１３、ＳＬＣ１８Ａ２、ＳＥＲＰＩＮＢ１０、ＳＨ３ＲＦ２、ＦＣＥＲｌＢ、ＲＵＮＸ２、ＰＴＧＳｌ、ＡＬＯＸ１５、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
測定されたＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル由来のＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（例えば、タンパク質発現レベルまたは遺伝子発現レベル）または正規化スコアは、単独で（例えば、治療、診断、予後、または監視目的）、または他のバイオマーカー（例えば、遺伝子サイン、例えばＴｈ−２サインまたは患者の好酸球数を誘導するために用いられる遺伝子パネル）由来のレベルまたは正規化スコアと組み合わせて用いることができる。
これらのスコアはまた、診断スコアを得るため、例えば、（ｉ）患者のＩｇＥレベルのレベル、（ｉｉ）患者の好酸球数または好塩基球数、（ｉｉｉ）患者の呼気一酸化窒素濃度（ＦＥＮＯ）、（ｉｖ）患者の好酸球／リンパ球および好酸球／好中球（ＥＬＥＮ）指数、（ｖ）患者のＥＯＳ指数、（ｖｉ）患者のＩｇＥレベル、（ｖｉｉ）気管支拡張薬ＦＥＶ１投与前または後のＦＶＣ測定値または可逆性、（ｖｉｉｉ）肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、または（ｉｘ）それらの２つ以上の組み合わせに対応するスコアと組み合わせることができる。
この手法では、診断スコアは、疾患（または特定の疾患状態、例えば中等度または重度の喘息）の存在または不在の指標である予め設定されたＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮ閾値と比べられるすべてのマーカー計算値の合計から判定される単一の数であってもよい。または診断スコアは、一連のバーであってもよく、各々はバイオマーカー値を表し、また応答のパターンは、疾患の存在または不在の判定のため、予め設定されたパターンと比べてもよい。
本明細書に記載の方法の少なくとも一部の態様は、関係する計算が複雑であるため、本明細書に開示されるバイオマーカーとしてのＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル（例えば、血清中のレベル）の使用を含む方法は、コンピュータを用いて実施することができる。一部の態様では、コンピュータシステムは、プロセッサ、入力装置、出力装置、記憶装置、コンピュータで読み込み可能な記憶媒体リーダー、通信システム、処理加速（例えば、ＤＳＰまたは専用プロセッサ）、およびメモリを含む、バスを介して電気的に連結されたハードウェア要素を含む。コンピュータで読み込み可能な記憶媒体リーダーは、コンピュータで読み込み可能な情報を一時的および／またはより永久的に含むように、コンピュータで読み込み可能な記憶媒体、すなわち、リモート、ローカル、固定および／または取り外し可能な記憶装置＋記憶媒体、メモリなどを包括的に表す組み合わせにさらに連結可能であり、記憶装置、メモリおよび／または任意の他のかかるアクセス可能なシステム資源を含み得る。
現行望ましいプロトコル、プロトコルのバリエーション、拡張などに従ってさらに設計可能な１つ以上のサーバを装備する場合、単一のアーキテクチャを用いてもよい。しかし、実施形態がより具体的な用途の要件に応じて十分に利用可能であることは当業者にとって明らかになるであろう。カスタマイズされたハードウェアであっても利用可能であり、かつ／または特定の要素はハードウェア、ソフトウェアまたは両方に装備可能である。さらに、ネットワーク入力／出力装置などの他のコンピュータデバイス（図示せず）への接続が利用可能であり、有線、無線、モデム、および／または他のコンピュータデバイスへの１つもしくは複数の他の接続であっても利用可能であることは理解されるべきである。
一態様では、システムは、入力データを１つ以上のプロセッサに提供するため、１つ以上の装置をさらに含む。システムは、ランク付けされたデータ要素のデータセットを格納するためのメモリをさらに含む。別の態様では、入力データを提供するための装置は、データ要素の特性を検出するための検出器、例えば、蛍光プレートリーダー、質量分析計、または遺伝子チップリーダーなどを含む。
さらに、システムは、データベース管理システムを含んでもよい。ユーザの要求またはクエリーは、関連性のある情報をトレーニングセットのデータベースから抽出するためにクエリーを処理する、データベース管理システムによって理解される適切な言語でフォーマットすることができる。システムは、ネットワークサーバと１つ以上のクライエントが接続されたネットワークに接続可能であってもよい。ネットワークは、当該技術分野で公知であるようなローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）またはワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）であってもよい。好ましくは、サーバは、ユーザの要求を処理するためにデータベースのデータにアクセスするためのコンピュータプログラム製品（例えばソフトウェア）を実行するのに必要なハードウェアを含む。システムは、データ要素に関するデータ（例えば発現値）をシステムに提供するための入力装置と通信することができる。一態様では、入力装置は、例えば、質量分析計、遺伝子チップまたはアレイリーダーなどを含む遺伝子発現プロファイリングシステムを含み得る。
本明細書に記載の一部の態様は、コンピュータプログラム製品を含むように実装され得る。コンピュータプログラム製品は、アプリケーションプログラムにデータベースを有するコンピュータ上で実行させるため、媒体中に具体化されたコンピュータで読み込み可能なプログラムコードを有する、コンピュータで読み込み可能な媒体を含んでもよい。本明細書で使用されるとき、「コンピュータプログラム製品」は、任意の性質（例えば、書記、電子、磁気、光学またはそれ例外）の物理的媒体上に含まれ、かつコンピュータまたは他の自動化データ処理システムで使用可能な、自然またはプログラミング言語のステートメントの形式での秩序付けられた命令セットを指す。かかるプログラミング言語のステートメントは、コンピュータまたはデータ処理システムによって実行される場合、コンピュータまたはデータ処理システムを、ステートメントの特定のコンテンツに従って機能するように誘導する。
コンピュータプログラム製品は、限定はされないが、コンピュータで読み込み可能な媒体中に組み込まれた、ソースおよびオブジェクトコードおよび／またはテストまたはデータライブラリでのプログラムを含む。さらに、コンピュータシステムまたはデータ処理装置デバイスを予め選択された方法で機能させることができるコンピュータプログラム製品は、限定はされないが、元のソースコード、アセンブリコード、オブジェクトコード、機械語、それらの暗号化または圧縮バージョン、およびありとあらゆる均等物を含む多数の形式で提供してもよい。
一態様では、本明細書で開示される治療、診断、予後、または監視方法を実行するため、例えば、患者から採取される１つ以上の試料中でのＤＰＰ４および／もしくはＰＯＳＴＮのレベルが、所定のＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮ閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中でのＤＰＰ４もしくはＰＯＳＴＮレベルと比べてより低いかまたは減少する場合、好酸球標的化治療薬（例えば、ベンラリズマブなどのＩＬ−５Ｒに特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片）を、それを必要とする患者に投与すべきか否かを判定するため、コンピュータプログラム製品が提供される。
コンピュータプログラム製品は、コンピュータ装置またはシステムのプロセッサによって実行可能であるプログラムコードを具体化するコンピュータで読み込み可能な媒体を含み、プログラムコードは以下を含む。
（ａ）被験体由来の生物学的試料に属したデータを検索するコードであり、ここでデータは、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベルデータ（または通常、ＤＰＰ４および／またはＰＯＳＴＮレベル値に由来するデータ）を単独でまたは生物学的試料中の他のバイオマーカー（例えば、遺伝子サイン、例えばＴｈ−２サインを誘導するために用いられる遺伝子パネル）に対応する値と併せて含む。これらの値はまた、例えば、（ｉ）患者のＩｇＥレベルのレベル、（ｉｉ）患者の好酸球数または好塩基球数、（ｉｉｉ）患者の呼気一酸化窒素濃度（ＦＥＮＯ）、（ｉｖ）患者の好酸球／リンパ球および好酸球／好中球（ＥＬＥＮ）指数、（ｖ）患者のＥＯＳ指数、（ｖｉ）肺のＣＴスキャンデータからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、（ｖｉｉ）患者のＩｇＥレベル、（ｖｉｉｉ）気管支拡張薬投与前または後のＦＥＶ１、ＦＶＣ測定値または可逆性、または（ｉｘ）それらの２つ以上の組み合わせに対応する値と組み合わせることができる。
（ｂ）例えば好酸球標的化治療薬を、それを必要とする患者に投与すべきか否かを示す分類方法を実行するコード。
様々な態様が方法または装置として説明されている一方、態様がコンピュータに連結されたコード、例えば、コンピュータ上に常駐するかまたはコンピュータによってアクセス可能なコードを通じて実行可能であることは理解されるべきである。例えば、ソフトウェアおよびデータベースは、上で考察された方法の多くを実行する場合、利用することができる。したがって、ハードウェアによって達成される態様に加えて、これらの態様は、その中に具体化されたコンピュータで読み込み可能なプログラムコードを有するコンピュータで使用可能な媒体からなる製品の使用を通じて達成可能であり、それにより本明細書中に開示される機能が実施可能になることも注目される。したがって、態様がまた、同様にそのプログラムコード手段において本特許により保護されるとみなされることは望ましい。
さらに、一部の態様は、限定はされないが、ＲＡＭ、ＲＯＭ、磁気媒体、光学媒体、または磁気光学媒体を含む、仮想的に任意の種類のコンピュータで読み込み可能な記憶装置内でコードが格納され得る。さらにより一般には、一部の態様は、ソフトウェア、またはハードウェア、またはそれらの任意の組み合わせ、例えば限定はされないが、汎用プロセッサ、マイクロコード、ＰＬＡ、またはＡＳＩＣ上で動作するソフトウェアにおいて実行され得る。
また、一部の態様が搬送波ならびに伝送媒体中を伝播する信号（例えば、電気および光）において具体化されるコンピュータ信号として達成され得ることも想定される。したがって、上で考察された様々なタイプの情報であれば、ある構造、例えばあるデータ構造でフォーマットされ、伝送媒体中を電気信号として伝達されるかまたはコンピュータで読み込み可能な媒体に格納され得る。
実施例１
制御されない喘息を有する成人におけるベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）の有効性および安全性を評価するための第２ｂ相用量範囲試験
Ｐｈ２ｂ試験（ＣＰ２２０）を、中等度から重度の制御されない喘息患者の集団内でベンラリズマブ（ＭＥＤＩ−５６３）を用いて実施した（図１）。２つのデータセット：（ｉ）ＰＯＳＴＮおよびＤＰＰ４レベルについて測定したベースライン（１週目１日目の前投与）時に採取した試料を用いるデータセットおよび（ｉｉ）ＰＯＳＴＮおよびＤＰＰ４レベルについて測定した−１週（スクリーニング）時および４０週時に採取した試料を用いるデータセットを用いて事後探索分析を実施した。ＤＰＰ４は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＰＰ４検出キットを用いて測定した。ＰＯＳＴＮは、トラロキヌマブ用のコンパニオン診断として開発したペリオスチン検出方法を用いて測定した（国際公開第２０１５１２０１８５号パンフレット（その全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい）。
ＰＯＳＴＮは、ＩＬ−１３経路活性化の下流活性化マーカーであり、抗ＩＬ−１３治療に応答し得る患者を同定するための有望なバイオマーカーとして開発中である。それはまた、高められたＴｈ２経路活性化の証拠を有する患者を同定するための有望なマーカーとして用いられる。ＤＰＰ４もＩＬ−１３経路活性化の下流活性化マーカーである。
患者集団は、中用量または高用量の吸入コルチコステロイドおよび長期作用型β作動薬に対して制御されない喘息患者から構成された。試験は、６０９名の無作為化被験者を含んだ。３２４名がＥＯＳ＋群（ＰＢＯ＝８０；ベンラリズマブ２ｍｇ＝８１；２０ｍｇ＝８１および１００ｍｇ＝８２）に含まれた。２８５名がＥＯＳ−群（ＰＢＯ＝１４３；ベンラリズマブ１００ｍｇ＝１４２）に含まれた。試験は、（ＥＬＥＮ指数による判定として）高い血液好酸球レベルを有する被験者におけるベンラリズマブ３用量対プラセボを評価する、また（ＥＬＥＮ指数による判定として）低い血液好酸球レベルを有する被験者における１用量対プラセボを評価する、中等度から重度の喘息患者における二重盲検プラセボ対照であった。
ベンラリズマブを用いる治療に応答し得る患者集団を理解するため、ＣＰ２２０患者集団を他の公知の患者亜群に、バイオマーカーまたは他の有望な応答者群についてのより十分な理解を得るための他の臨床的特徴によって分割することが提起された。データセットＡ（すなわち、１週目１日目に収集した試料中でＰＯＳＴＮおよびＤＰＰ４が測定された場合のもの）で測定した試料について、以下の探索目的：（ｉ）血液好酸球レベルとベースラインでの血清ＰＯＳＴＮレベルおよび血清ＤＰＰ４レベルとの関係を評価すること（探索的転帰変数は、血液好酸球、血清ＰＯＳＴＮ、および血清ＤＰＰ４であった）；（ｉｉ）増悪、肺機能および症状に対するベンラリズマブの有効性をベースラインＰＯＳＴＮにより評価すること（探索的転帰変数は、血清ペリオスチン、年間増悪率、ＦＥＶ１、およびＡＣＱであった）；（ｉｉｉ）増悪、肺機能および症状に対するベンラリズマブの有効性をベースラインＤＰＰ４により評価すること（探索的転帰変数は、血清ＤＰＰ４、年間増悪率、ＦＥＶ１、およびＡＣＱであった）；（ｉｖ）増悪、肺機能および症状に対するベンラリズマブの有効性を、ベースライン好酸球レベルとともにベースラインＤＰＰ４により評価すること（探索的転帰変数は、血液好酸球、血清ペリオスチン、年間増悪率、ＦＥＶ１、およびＡＣＱであった）；ならびに（ｖ）増悪、肺機能および症状に対するベンラリズマブの有効性を、ベースライン好酸球レベルとともにベースラインＰＯＳＴＮにより評価すること（探索的転帰変数は、血液好酸球、血清ＤＰＰ４、年間増悪率、ＦＥＶ１、およびＡＣＱであった）について計画した。
データセットＢ（すなわち、−１週目および４０週目に収集した試料中でＰＯＳＴＮおよびＤＰＰ４が測定された場合のもの）で測定した試料について、以下の目的：（ｉ）ｍＩＴＴ集団内での血清ペリオスチンレベルに対するベンラリズマブを用いる治療の効果をベースライン血液好酸球およびベースラインＰＯＳＴＮレベルにより評価すること（探索的転帰変数は、血液好酸球および血清ＰＯＳＴＮであった）；および（ｉｉ）ｍＩＴＴ集団内での血清ＤＰＰ４レベルに対するベンラリズマブを用いる治療の効果をベースライン血液好酸球およびベースラインＤＰＰ４レベルにより評価すること（探索的転帰変数は、血液好酸球および血清ＤＰＰ４であった）について計画した。
有効性エンドポイントに対するベンラリズマブの治療効果を評価するため、以下の分析：（ｉ）任意の用量応答効果を評価する、プラセボ（組み合わされたＥＯＳ＋およびＥＯＳ−）、２ｍｇ、２０ｍｇおよび１００ｍｇ（組み合わされたＥＯＳ＋およびＥＯＳ−）による評価；および（ｉｉ）プラセボ（組み合わされたＥＯＳ＋およびＥＯＳ−）、プールされた群の２０ｍｇおよび１００ｍｇ用量群（ＥＯＳ＋およびＥＯＳ−）による評価を実施した。
特定バイオマーカーのカットオフに関する任意の亜群分析では、好酸球の高い集団は血液好酸球≧３００細胞／μＬと定義し、好酸球の低い集団は血液好酸球＜３００細胞／μＬと定義する。高ＰＯＳＴＮおよび高ＤＰＰ４は、レベル≧中央値を有する被験者と定義し、低ＰＯＳＴＮおよび低ＤＰＰ４は、レベル＜中央値を有する被験者と定義する。
データセットＡについての現行および予測アウトプットは以下の通りである。
（ａ）試験集団内および目的の他の臨床亜群内でのＰＯＳＴＮおよびＤＰＰ４レベルを評価するため、ｍＩＴＴ集団内でのペリオスチンおよびＤＰＰ４の中央値、平均、標準偏差および範囲の記述統計学の表を作成した（図２）。
（ｂ）可逆性および非可逆性およびＩＣＳ ｍｅｄｉｕｍおよび高ＩＣＳ亜集団における、また血液好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬの亜集団におけるＰＯＳＴＮおよびＤＰＰ４の中央値、平均、標準偏差および範囲の記述統計学の表を作成することになる。
（ｃ）ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮが亜群に分割されるときの特定の臨床的特徴または治療との関連性を示すため、高ＰＯＳＴＮ、低ＰＯＳＴＮ、高ＤＰＰ４および低ＤＰＰ４による被験者の人口統計学および臨床的特徴の表を作成することになる。表中で用いるための人口統計および臨床的特徴は、年齢、性別、ＢＭＩ、ＦＥＶ１（Ｌ）、ＦＥＶ１（％予測）、可逆性、ＡＣＱ、ＩＣＳ用量、ＯＣＳ用量、（喘息歴質問表からの）過去１２か月間の喘息増悪の数、喘息症状日誌カードスコア、血清ＩｇＥ、および血液好酸球数である。
（ｄ）ベースライン時の試験集団内でのＰＯＳＴＮとＤＰＰ４との間の関係を示すため、ベースライン血清ＰＯＳＴＮ対ベースラインＤＰＰ４の相関のプロットを作成することになる。
（ｅ）ベースライン時の試験集団内でのＰＯＳＴＮと血液好酸球との間の関係を示すため、ベースライン血清ＰＯＳＴＮ対ベースライン血液好酸球の相関のプロットを作成することになる。
（ｆ）ベースライン時の試験集団内でのＤＰＰ４と血液好酸球との間の関係を示すため、ベースライン血清ＤＰＰ４対ベースライン血液好酸球の相関のプロットを作成することになる。
（ｇ）試験集団内での異なる亜群間での重複を評価するため、ｍＩＴＴ、肺機能可逆性被験者、肺機能非可逆性被験者、高ＩＣＳ被験者およびＩＣＳ ｍｅｄｉｕｍ被験者による、高ＰＯＳＴＮおよび低ＰＯＳＴＮ被験者での血液好酸球≧３００、＜３００細胞／μＬの重複の図面を作成した。
（ｈ）試験集団内での異なる亜群間での重複を評価するため、ｍＩＴＴ、肺機能可逆性被験者、肺機能非可逆性被験者、高ＩＣＳ被験者およびＩＣＳ ｍｅｄｉｕｍ被験者による、高ＤＰＰ４および低ＤＰＰ４被験者での血液好酸球≧３００、＜３００細胞／μＬの重複の図面を作成した。
（ｉ）（ｉ）治療群によるベースライン血清ＰＯＳＴＮによる増悪速度、（ｉｉ）治療群によるベースライン血清ＰＯＳＴＮによるＦＥＶ１における変化、（ｉｉｉ）治療群によるベースライン血清ＰＯＳＴＮによるＡＣＱにおける変化、（ｉｖ）治療群によるベースライン血清ＤＰＰ４による増悪速度、（ｖ）治療群によるベースライン血清ＤＰＰ４によるＦＥＶ１における変化、（ｖｉ）治療群によるベースライン血清ＤＰＰ４によるＡＣＱにおける変化、（ｖｉｉ）治療群によるベースライン血清ＰＯＳＴＮ対ベースライン血液好酸球による増悪率、（ｖｉｉｉ）治療群によるベースライン血清ＤＰＰ４対ベースライン血液好酸球による増悪率、（ｉｘ）治療群によるベースライン血清ＰＯＳＴＮ対ベースライン血液好酸球によるＦＥＶ１における変化、（ｘ）治療群によるベースライン血清ＰＯＳＴＮ対ベースライン血液好酸球によるＡＣＱにおける変化、（ｘｉ）治療群によるベースライン血清ＤＰＰ４対ベースライン血液好酸球によるＦＥＶ１における変化、および（ｘｉｉ）治療群によるベースライン血清ＤＰＰ４対ベースライン血液好酸球によるＡＣＱにおける変化、に対するベンラリズマブの効果を示すプロットを作成することになる。
（ｊ）特定の亜集団内での有効性エンドポイントに対するベンラリズマブの効果を評価するため、増悪率、ベースラインからのＦＥＶ１における変化およびベースラインからのＡＣＱにおける変化に対する高いまたは低いベースライン血清ＰＯＳＴＮを有する被験者におけるベンラリズマブの効果のプロットを以下の亜群について作成した。
（ｉ）高ＰＯＳＴＮおよび低ＰＯＳＴＮ（ｍＩＴＴのみ）、
（ｉｉ）可逆性肺機能を有する被験者における高ＰＯＳＴＮおよび低ＰＯＳＴＮ、
（ｉｉｉ）高ＰＯＳＴＮ＋好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬ亜群ならびに低ＰＯＳＴＮ＋好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬ亜群における上記群の各々。
（ｋ）特定の亜集団内での有効性エンドポイントに対するベンラリズマブの効果を評価するため、増悪率、ベースラインからのＦＥＶ１における変化およびベースラインからのＡＣＱにおける変化に対する高いまたは低いベースライン血清ＰＯＳＴＮを有する被験者におけるベンラリズマブの効果のプロットを以下の亜群について作成することになる。
（ｉ）非可逆性肺機能を有する被験者における高ＰＯＳＴＮおよび低ＰＯＳＴＮ、
（ｉｉ）高用量ＩＣＳ使用中の被験者における高ＰＯＳＴＮおよび低ＰＯＳＴＮ、
（ｉｉｉ）中用量ＩＣＳ使用中の被験者における高ＰＯＳＴＮおよび低ＰＯＳＴＮ、
（ｉｖ）慢性ＯＣＳを使用していない被験者における高ＰＯＳＴＮおよび低ＰＯＳＴＮ、
（ｖ）慢性ＯＣＳを使用しておらず、ベースライン時に≧１２％可逆性である被験者における高ＰＯＳＴＮおよび低ＰＯＳＴＮ、
（ｖｉ）高ＰＯＳＴＮ＋好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬ亜群ならびに低ＰＯＳＴＮ＋好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬ亜群における上記群の各々。
（ｌ）特定の亜集団内での有効性エンドポイントに対するベンラリズマブの効果を評価するため、増悪率、ベースラインからのＦＥＶ１における変化およびベースラインからのＡＣＱにおける変化に対する高いまたは低いベースライン血清ＤＰＰ４を有する被験者におけるベンラリズマブの効果のプロットを以下の亜群について作成した。
（ｉ）高ＤＰＰ４および低ＤＰＰ４（ｍＩＴＴのみ）、
（ｉｉ）可逆性肺機能を有する被験者における高ＤＰＰ４および低ＤＰＰ４、
（ｉｉｉ）高ＤＰＰ４＋好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬならびに低ＤＰＰ４＋好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬにおける上記の各々。
特定の亜集団内での有効性エンドポイントに対するベンラリズマブの効果を評価するため、増悪率、ベースラインからのＦＥＶ１における変化およびベースラインからのＡＣＱにおける変化に対する高いまたは低いベースライン血清ＤＰＰ４を有する被験者におけるベンラリズマブの効果のプロットを以下の亜群について作成することになる。
（ｉ）非可逆性肺機能を有する被験者における高ＤＰＰ４および低ＤＰＰ４、
（ｉｉ）高用量ＩＣＳ使用中の被験者における高ＤＰＰ４および低ＤＰＰ４、
（ｉｉｉ）中用量ＩＣＳ使用中の被験者における高ＤＰＰ４および低ＤＰＰ４、
（ｉｖ）慢性ＯＣＳを使用していない被験者における高ＤＰＰ４および低ＤＰＰ４、
（ｖ）慢性ＯＣＳを使用しておらず、ベースライン時に≧１２％可逆性である被験者における高ＤＰＰ４および低ＤＰＰ４、
（ｖｉ）高ＤＰＰ４＋好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬならびに低ＤＰＰ４＋好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬにおける上記の各々。
データセットＢにおける予測アウトプットは以下の通りである。
（ａ）ベースライン時およびベンラリズマブを用いる治療後の試験集団内および目的の他の臨床亜群内でのＰＯＳＴＮレベルを示す記述統計学は、ｍＩＴＴ集団内、−１週目および４０週目でのＰＯＳＴＮの中央値、平均、標準偏差および範囲の記述統計学の表に提示することになる。
（ｂ）ベースライン時およびベンラリズマブを用いる治療後の試験集団内および目的の他の臨床亜群内でのＤＰＰ４レベルを示す記述統計学は、ｍＩＴＴ集団内、−１週目および４０週目でのＤＰＰ４の中央値、平均、標準偏差および範囲の記述統計学の表に提示することになる。
（ｃ）ベースライン血液好酸球レベルを上昇させることによる血清ＰＯＳＴＮレベルに対するベンラリズマブの効果を示すため、治療群（すなわちベンラリズマブ治療およびプラセボ後）によるベースラインＰＯＳＴＮ対ベースライン血液好酸球レベルにおける変化のプロットを作成することになる。
（ｄ）ベースライン血液好酸球レベルを上昇させることによる血清ＤＰＰ４レベルに対するベンラリズマブの効果を示すため、治療群（すなわちベンラリズマブ治療およびプラセボ後）によるベースラインＤＰＰ４対ベースライン血液好酸球レベルにおける変化のプロットを作成することになる。
（ｅ）試験集団および亜群による血清ＰＯＳＴＮレベルに対するベンラリズマブを用いる治療の効果を示すため、以下の集団：（ｉ）ｍＩＴＴ、（ｉｉ）血液好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬ、（ｉｉｉ）ＦＥＶ１可逆性および非可逆性被験者、（ｉｖ）高ＩＣＳおよびＩＣＳ ｍｅｄｉｕｍにおける−１週目〜４０週目のＰＯＳＴＮレベルに対するベンラリズマブの効果のプロットを作成することになる。
（ｆ）試験集団および亜群による血清ＤＰＰ４レベルに対するベンラリズマブを用いる治療の効果を示すため、以下の集団：（ｉ）ｍＩＴＴ、（ｉｉ）血液好酸球≧３００および＜３００細胞／μＬ、（ｉｉｉ）ＦＥＶ１可逆性および非可逆性被験者、ならびに（ｉｖ）高ＩＣＳおよびＩＣＳ ｍｅｄｉｕｍにおける−１週目〜４０週目のＤＰＰ４レベルに対するベンラリズマブの効果のプロットを作成することになる。
実施例２
ＤＰＰ４ ＥＬＩＳＡイムノアッセイ
本明細書で開示されるＤＰＰ４検出アッセイは、定量ＥＬＩＳＡに基づくイムノアッセイである。ヒトＤＰＰ４に特異的なマウスモノクローナル抗体をマイクロプレート上に予備コーティングした（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＣ２６０）。１００μＬのアッセイ希釈剤をマイクロプレートのウェルに最初に添加後、５０μＬの標準、対照および１：５０希釈血清試料を添加した。プレートを室温で２時間±１５分間インキュベートし、ＤＰＰ４がプレート上で捕捉抗体に結合することを可能にした。
未結合材料を除去するため、次にプレートを、プレートウォッシャーを用いて１×洗浄緩衝液（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）で４回洗浄した。次に、プレートを、２００μＬの検出抗体（ポリクローナル抗ＤＰＰ４抗体−ＨＲＰ複合体、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＣ２６０）とともに室温で２時間±１５分間インキュベートした。その後、プレートを洗浄し、光から保護された場所で、２００μｌの発色ＨＲＰ基質、過酸化水素／テトラメチルベンジジン（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＣ２６０）とともに室温で３０分±５分間インキュベートした。
５０μＬの停止溶液（２Ｎ硫酸）の添加により酵素反応を停止させた。４５０ｎｍでの光学密度を測定するため、反応プレートの停止後３０分以内にＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰｌｕｓ ３８４マイクロプレート分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）上で読み取った。生成される色の強度は、結合されたＤＰＰ４の量に正比例した。試料および対照中のＤＰＰ４濃度を、各プレート上で走らせた組換えヒトＤＰＰ４の検量線から内挿した。カーブフィッティングのため、二次モデルを用いた。導出されたＤＰＰ４濃度を初期試料希釈のために調節した。
定量化可能な範囲は、１００％血清中、１６ｎｇ／ｍＬ〜１０００ｎｇ／ｍＬのＤＰＰ４であった。アッセイは、再現性があり、正確であり、かつＤＰＰ４に特異的であった。組換え標準と内因性血清ＤＰＰ４との間の類似性は実証されている。アッセイは、許容できるマトリックス干渉、３凍結−解凍サイクルの安定性および−８０℃での１．５年の長期安定性を有する。
実施例３
高い血液好酸球ベースラインまたは低いＩＬ−１３経路活性化の血清バイオマーカーが中等度から重度の喘息患者におけるベンラリズマブによる増悪率の低下を予測する
ヒト化モノクローナル抗体のベンラリズマブは、好酸球性炎症を有する中等度から重度の喘息患者において、Ｐｈ２ｂ試験（ＮＣＴ０１２３８８６１、図１を参照されたい）における増強された抗体依存性細胞傷害、低下した増悪を通じて好酸球および好塩基球を選択的に枯渇させる（Ｃａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．２：８７８−９０（２０１４））。ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ４）およびＰＯＳＴＮ（ＰＯＳＴＮ）は、ＩＬ−１３により上方制御され、抗ＩＬ−１３治療に対する応答の有望なバイオマーカーである（Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．３：６９２−７０１（２０１５））。本発明者らは、血清ＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮのベースラインレベルの、Ｐｈ２試験におけるベンラリズマブによる増悪率の低下を予測する能力について探索した。
血清ＤＰＰ４を実施例２のイムノアッセイを用いて、ＰＯＳＴＮをＡｂｂｏｔｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製のイムノアッセイを用いて測定した。喘息被験者を、ＤＰＰ４またはＰＯＳＴＮの高もしくは低（各々、血清濃度≧もしくは＜中央値と定義される）または好酸球の高もしくは低（各々、ベースライン血液好酸球≧もしくは＜３００細胞／μＬにより定義される）の亜群に分割した。群をさらに分割し、高および低ＤＰＰ４または高および低ＰＯＳＴＮを好酸球の高および低と組み合わせた（図３）。
ベンラリズマブ（２０ｍｇおよび１００ｍｇ皮下治療アームの組み合わせ）の効果を、各亜群における増悪率に対してプラセボと比べて評価した。
中央値血清ＤＰＰ４およびＰＯＳＴＮ濃度は各々、３６３．５ｎｇ／ｍＬ（１０３．３ｎｇ／ｍＬ〜８６７．５ｎｇ／ｍＬの範囲）および２３．６ｎｇ／ｍＬ（７．５ｎｇ／ｍＬ〜１０４．１ｎｇ／ｍＬの範囲）であった。図２を参照されたい。
血清ＤＰＰ４は、血液好酸球（相関係数＝０．０５、Ｐ＝０．２２）または血清ＰＯＳＴＮ（相関係数＝０．０３、Ｐ＝０．４８）と相関しなかった。血清ＰＯＳＴＮは、血液好酸球と相関した（相関係数＝０．３３、Ｐ＜０．００１）（図４）。
高い好酸球、低ＤＰＰ４および低ＰＯＳＴＮによると、ベンラリズマブ治療による増悪率の低下が有意に予測された。好酸球の高い亜群では、増悪率の低下はＰＯＳＴＮレベルと独立していた。好酸球の低い亜群では、低ＰＯＳＴＮは、高ＰＯＳＴＮよりも数値的に大きい増悪率の低下を示した。低ＤＰＰ−４によると、高好酸球における増悪率の低下が予測され、低好酸球亜群において数値的により大きい増悪率の低下が同定された（図５、６および７）。表４も参照されたい。
増悪率の低下（ＥＲＲ）を、オフセット期間としてフォローアップ期間の対数を用い、共変数としてベースラインＩＣＳ状態を伴うポアソン回帰モデルにより実施した。過分散補正は、自由度によって除されるピアソンのカイ二乗統計により与え、それに従って調節されるべき標準誤差および尤度比統計に適用した。
結論：高いベースラインの血液好酸球濃度では、ベンラリズマブの有効性が予測され、効果はこの亜群内のＰＯＳＴＮと独立していた。低いＩＬ−１３経路活性化を示す中央値を下回るベースラインのＤＰＰ−４濃度では、ベンラリズマブの有効性が予測され、ベンラリズマブに対する低い血液好酸球濃度の応答性を有する患者が同定され得る。ＩＬ−１３経路活性化のバイオマーカーであるＤＰＰ４では、抗ＩＬ−５Ｒ／好酸球を枯渇させるベンラリズマブ（低ＤＰＰ４）およびＩＬ−１３標的化トラロキヌマブ（高ＤＰＰ４）から利益を得る患者サブセットが同定され得る。
概要および要約のセクションではなく、詳細な説明のセクションが、特許請求の範囲の解釈に用いられるように意図されていることは理解されるべきである。概要および要約のセクションは、本発明者によって検討されるように、１つ以上であるがすべてでない本発明の例示的な実施形態を示す場合があり、そのため、本発明および添付の特許請求の範囲を限定することは決して意図されていない。
本発明は、機能的構成要素を用いて上に説明されており、その具体的な機能および関係の実施を例示している。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書中に任意に定義されている。別の境界は、その具体的な機能および関係が適切に実施される限り、定義され得る。
具体的な実施形態の前述の説明は、本発明の一般的性質を十分に示すことになることから、他者は、当業者の有する知見を適用することにより、過度の実験を行うことなく、本発明の一般概念から逸脱することなく、具体的な実施形態のような様々な応用を、容易に変更し、および／または適応させることができる。したがって、かかる適応形態および変更形態は、本明細書中に提示される教示および指導に基づき、開示される実施形態の均等物の意味および範囲に含まれるように意図されている。本明細書中の表現または用語は、説明を目的とし、限定を目的とするものでなく、そのため、本明細書の用語または表現が、当業者により、教示および指導内容を考慮して解釈されるべきであることは理解されるべきである。
本発明の幅および範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれかによって限定されるべきではなく、あくまで以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物に従って定義されるべきである。
すべての刊行物、特許、特許出願、および／または本願中に引用される他の文献は、個別の刊行物、特許、特許出願、および／または他の文献の各々があたかもあらゆる目的で参照により援用されるように個別に示されるのと同じ程度に、あらゆる目的で全体的に参照により援用される。

Claims (62)

  1. 患者における好酸球性疾患または障害を治療する方法であって、前記患者が、前記患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４閾値レベルと比べてより低いまたは減少したジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）レベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬を前記患者に投与するステップを含む、方法。
  2. 好酸球性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、前記患者が、前記患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４閾値レベルと比べてより高いまたは増加したＤＰＰ４レベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬の前記患者への投与を中止するかまたは開始しないステップを含む、方法。
  3. 治療薬を用いる治療に対して奏功しなかったか、非応答性であったか、または不耐性であった患者における好酸球性疾患または障害を治療する方法であって、前記患者が、前記患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４閾値レベルと比べてより低いまたは減少したＤＰＰ４レベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬を前記患者に投与するステップを含む、方法。
  4. 好酸球性疾患または障害を有する患者を好酸球標的化治療薬で治療するべきか否かを判定する方法であって、前記患者が、前記患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４閾値レベルと比べてより低いまたは減少したＤＰＰ４レベルを有すると判定または同定される場合、前記患者を治療することを決定するステップを含む、方法。
  5. 好酸球性疾患または障害と診断された患者を、好酸球標的化治療薬を用いる治療の候補として選択する方法であって、前記患者が、前記患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４閾値レベルと比べてより低いまたは減少したＤＰＰ４レベルを有すると判定または同定される場合、前記患者を治療のために選択するステップを含む、方法。
  6. 前記患者から得られる前記試料の１つ以上における前記ＤＰＰ４のレベルを測定するか、もしくは前記試料中の前記ＤＰＰ４のレベルを測定するように臨床検査室もしくは医療提供者に指示するステップ、および／または前記試料中の前記ＤＰＰ４のレベルを測定するために、前記患者から得られる前記１つ以上の試料を臨床検査室もしくは医療提供者に提出するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記患者から得られる前記１つ以上の試料中の前記ＤＰＰ４のレベルを判定するステップをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. （ａ）前記患者が、前記患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４閾値レベルと比べてより低いまたは減少したＤＰＰ４レベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬を前記患者に投与するか、または
    （ｂ）前記患者が、前記患者から採取される１つ以上の試料中において、所定のＤＰＰ４閾値レベルと比べて、または１つ以上の対照試料中のＤＰＰ４閾値レベルと比べてより高いまたは増加したＤＰＰ４レベルを有すると判定または同定される場合、好酸球標的化治療薬の前記患者への前記投与を中止するか、開始しないか、または拒否する
    ように医療提供者に助言するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記好酸球標的化治療薬がモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片がＩＬ−５またはＩＬ−５Ｒに特異的に結合する、請求項９に記載の方法。
  11. ＩＬ−５に特異的に結合する前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、メポリズマブ、レスリズマブ、またはその抗原結合断片である、請求項１０に記載の方法。
  12. ＩＬ−５Ｒに特異的に結合する前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、ＩＬ−５Ｒのαサブユニット（配列番号４）に特異的に結合する、請求項１０に記載の方法。
  13. ＩＬ−５Ｒの前記αサブユニットに特異的に結合する前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、ベンラリズマブまたはその抗原結合断片である、請求項１２に記載の方法。
  14. ＩＬ−５Ｒの前記αサブユニットに特異的に結合する前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１２を含むかもしくは配列番号１２からなる重鎖可変領域（ＶＨ）、および／または配列番号１３を含むかもしくは配列番号１３からなる軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１２４に記載の方法。
  15. ＩＬ−５Ｒの前記αサブユニットに特異的に結合する前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１４〜１６から選択される１つ、２つ、もしくは３つの相補性決定領域、および／または配列番号１７〜１９から選択される１つ、２つ、もしくは３つの相補性決定領域を含む、請求項１２に記載の方法。
  16. ＩＬ−５Ｒの前記αサブユニットに特異的に結合する前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１４〜１９から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの相補性決定領域を含む、請求項１２に記載の方法。
  17. 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体の１つもしくはその抗原結合断片と同じエピトープに結合するか、または請求項１２〜１８のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体の１つもしくはその抗原結合断片の結合を競合的に阻害するか、あるいは両方である、請求項９に記載の方法。
  18. 前記好酸球標的化治療薬が、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体の１つまたはその抗原結合断片を含む融合タンパク質である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記好酸球標的化治療薬が、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体の１つまたはその抗原結合断片を含む複合体である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 融合タンパク質または複合体が、少なくとも１つの異種治療部分および／または半減期増強部分を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記好酸球標的化治療薬がポリヌクレオチドである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記ポリヌクレオチドがＤＮＡまたはＲＮＡである、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ポリヌクレオチドが、（ｉ）ｍＲＮＡもしくはその組み合わせ、または（ｉｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはその組み合わせである、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその組み合わせが、ＡＳＭ８、ＰＸＳ１１００、またはＰＸＳ２２００である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ポリヌクレオチドが少なくともヌクレオチド類似体を含む、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記好酸球標的化治療薬が一定用量で投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記一定用量が１〜１０００ｍｇ／用量である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記好酸球標的化治療薬が２回以上の用量で投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記好酸球標的化治療薬が、毎週、隔週、隔月、および３か月毎に投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記好酸球標的化治療薬が、経口的に、吸入により、静脈内に、筋肉内に、皮下に、またはそれらの組み合わせで投与される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記好酸球性疾患または障害が肺疾患または障害である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記肺疾患または障害が喘息である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記喘息が、アレルギー性喘息、アトピー性喘息、コルチコステロイドナイーブ喘息、慢性喘息、コルチコステロイド抵抗性喘息、コルチコステロイド難治性喘息、喫煙に起因する喘息、またはコルチコステロイドで制御されない喘息である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記喘息が軽度から中等度の喘息または重度喘息である、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記好酸球性疾患または障害が、慢性気管支炎、慢性好酸球性肺炎（ＣＥＰ）、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎（湿疹）、好酸球性食道炎、過好酸性症候群（ＨＥＳ）、好酸球性肉芽腫症および多発性血管炎（チャーグ・ストラウス症候群）、好酸球性胃炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、アレルギー性鼻結膜炎（枯草熱）、白血病、リンパ腫、肥満細胞症、アテローム塞栓性疾患、ハイパーＩｇＥ症候群、オーメン症候群、胸腺腫、移植拒絶反応、副腎機能低下症、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、薬剤誘発性病変、蕁麻疹、好酸球性脂肪織炎、好酸球増多症を伴う血管浮腫、木村病、シュルマン症候群、ウェルズ症候群、口腔粘膜の好酸球性潰瘍、好酸球性膿疱性毛嚢炎、再発性皮膚壊死性好酸球性脈管炎、薬剤／毒素誘発性好酸球性肺疾患、レフラー症候群、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、好酸球性肉芽腫、胸膜好酸球増多症、胃食道逆流症、寄生虫感染症、真菌感染症、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染症、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、食品アレルギー性障害、蛋白誘発性腸症、蛋白誘発性全腸炎、アレルギー性大腸炎、セリアック病、増殖性天疱瘡、平滑筋腫症、結合組織障害、血管炎障害、慢性硬膜下血腫、中枢神経系感染症、脳室腹腔短絡術、先天性心臓病（中隔欠損症または大動脈弁狭窄）、腎感染を伴う好酸球尿症、間質性腎炎、または好酸球性膀胱炎である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記患者が、前記好酸球性疾患または障害の治療のための１つ以上の追加的な治療薬を用いて、好酸球標的化治療薬の投与の前、その間、その後、または代替的にそれに対してのいずれかで治療されている、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記１つ以上の追加的な治療薬が、ステロイド、気管支拡張薬、または両方をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ステロイドが、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、またはベクロメタゾンである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記気管支拡張薬がサルブタモールまたはサルメテロールである、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記１つ以上の追加的な治療薬が、吸入により、経口投与により、注射により、またはそれらの組み合わせにより投与される、請求項３６に記載の方法。
  41. 吸入投与が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて実施される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ステロイドが高用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
  43. 前記患者から採取される前記１つ以上の試料および／または前記１つ以上の対照試料が、全血、血清、血漿、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、肺上皮細胞、尿、皮膚、鼻茸、またはそれらの組み合わせの１つ以上を含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記患者から採取される前記試料が血清である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記１つ以上の対照試料が、
    （ａ）１つ以上の試料であって、
    （ｉ）正常健常者、
    （ｉｉ）喘息のサブセットを有する患者、
    （ｉｉｉ）コルチコステロイド治療にナイーブな喘息患者もしくはコルチコステロイドで治療された喘息患者
    から得られる１つ以上の試料、
    （ｂ）所定の標準量の単離されたＤＰＰ４、または
    （ｃ）（ａ）および（ｂ）における任意の組み合わせ試料
    である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記患者から採取される試料を判定するか、判定のために提出するか、または
    （ｉ）前記患者のＩｇＥレベルのレベル、
    （ｉｉ）前記患者の好酸球数および／または好塩基球数、
    （ｉｉｉ）前記患者の呼気一酸化窒素濃度（ＦＥＮＯ）、
    （ｉｖ）前記患者の好酸球／リンパ球および好酸球／好中球（ＥＬＥＮ）指数、
    （ｖ）前記患者のＥＯＳ指数、
    （ｖｉ）前記患者の、肺のＣＴスキャンからの亜区域気道の壁面積百分率（ＷＡ％）、
    （ｖｉｉ）それらの２つ以上の組み合わせ
    を判定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記患者の好酸球数が、≧１５０好酸球／μＬ、≧３００好酸球／μＬ、または≧４００好酸球／μＬである、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記患者の好酸球数が１５０〜４００好酸球／μＬである、請求項４８に記載の方法。
  49. 前記患者のＤＰＰ４レベルが、イムノアッセイであるＤＰＰ４検出アッセイで測定される、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記イムノアッセイが、
    （ｉ）実施例２に記載のイムノアッセイ、または
    （ｉｉ）表１に開示されるイムノアッセイ、または
    （ｉｉ）多重イムノアッセイ
    である、請求項５１に記載の方法。
  51. 前記多重イムノアッセイが、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ（商標）、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＢＩＯ−ＰＬＥＸ（商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＮＯＶＥＸ ＭＵＬＴＩＰＬＥＸ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬＰＨＡＰＬＥＸ（商標）、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）ＰＲＯＣＡＲＴＡ（商標）、またはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＬＵＭＩＮＥＸ（登録商標）アッセイである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記患者から採取される試料を判定するか、判定のために提出するか、またはペリオスチン、ＩＬ−２２、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、ＴＳＬＰ、ＬＣＮ２、ＣＣＬ２０、ｓＣＴＬＡ−３、ｓＣＤ２８、ＣＣＬ５、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ２２、ＣＳＴ１、ＣＣＬ２６、ＣＬＣＡ１、ＣＳＴ２、ＰＲＲ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ｉＮＯＳ、ＳＥＲＰＩＮＢ４、ＣＳＴ４、ＰＲＢ４、ＴＰＳＤ１、ＴＰＳＧ１、ＭＦＳＤ２、ＣＰＡ３、ＧＰＲ１０５、ＣＤＨ２６、ＧＳＮ、Ｃ２ＯＲＦ３２、ＴＲＡＣＨ２０００１９６（ＴＭＥＭ７１）、ＤＮＡＪＣ１２、ＲＧＳ１３、ＳＬＣ１８Ａ２、ＳＥＲＰＩＮＢ１０、ＳＨ３ＲＦ２、ＦＣＥＲ１Ｂ、ＲＵＮＸ２、ＰＴＧＳ１、ＡＬＯＸ１５、もしくはその組み合わせの発現レベルもしくは活性を判定するように臨床検査室に指示するステップをさらに含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記所定のＤＰＰ４閾値レベルが、
    （ａ）イムノアッセイを用いて複数の患者からの血清中で測定されておよそ平均のＤＰＰ４レベル、
    （ｂ）イムノアッセイを用いて複数の患者からの血清中で測定されておよそ中央値のＤＰＰ４レベル、および
    （ｃ）イムノアッセイを用いて複数の患者からの血清中で測定されておよそ第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、または第９の１０分位数のベースラインＤＰＰ４レベル
    から選択され、前記患者が、
    （ｉ）正常な健常ボランティア、
    （ｉｉ）軽度から中等度の喘息を有する患者、および／または
    （ｉｉｉ）重度喘息を有する患者
    である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 複数の患者からの前記血清が、プールされた試料または個別の試料である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記所定のＤＰＰ４閾値レベルが、イムノアッセイを用いて測定されて少なくとも約１０３ｎｇ／ｍＬ〜少なくとも約８６７ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記所定のＤＰＰ４閾値レベルが、イムノアッセイを用いて測定されて少なくとも約３６３ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記所定のＤＰＰ４閾値レベルが、イムノアッセイを用いて測定されて少なくとも約３７６ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記イムノアッセイが、実施例２に記載されるＤＰＰ４検出アッセイまたは表１に開示されるＤＰＰ４検出アッセイである、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記好酸球標的化治療薬の投与が、
    （ａ）ＡＥＲ（急性増悪率）の減少、
    （ｂ）ＦＥＶ１（１秒間の強制呼気量）の増加、
    （ｃ）改善されたＡＣＱ−６（喘息管理質問票、６項目バージョン）値、または
    （ｄ）それらの組み合わせ
    をもたらす、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記ＡＥＲの減少が、プラセボで治療された患者の集団内で観察されるＡＥＲベースライン値と比べて、少なくとも約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記ＦＥＶ１の増加が、プラセボで治療された患者の集団内で観察されるＦＥＶ１ベースライン値と比べて、少なくとも約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、または５００ｍＬである、請求項５９に記載の方法。
  62. 前記改善されたＡＣＱ−６値が、プラセボで治療された患者の集団内で観察されるＡＣＱ−６ベースライン値と比べて、ベースラインからの少なくとも約−０．３、−０．４、−０．５、−０．６、−０．７、−０．８、−０．９、−１、−１．１、または−１．２の変化である、請求項５９に記載の方法。
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