JP2018535229A - 置換トリアゾロピペラジン類parp抑制剤及びその製造方法並びに用途 - Google Patents
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Abstract
Description
ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ(PARP)は、1963年Chambon及びそのチームによって最初に発見されてから50年の歴史を有し、損傷の修復及びゲノムの安定性の維持における重要な役割は多くの学者の注目を集めていた。そのうち、PARP1は発見が最も早く、構造が最も典型的であり、研究が最も多く、それは、DNA修復、アポトーシス、増殖及び分化などの方面で重要な役割を果たし、常に「DNAの保護天使」と呼ばれる。ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ[poly(ADP−ribose)polymerase,PARP]は、真核細胞中に存在し、NAD+(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)を触媒してアデノシン二リン酸リボースを放出し、さらにアデノシン二リン酸リボースを触媒して、PARP自体を含む多くの重要なタンパク質の特定の部位で重合して、ポリアデノシン二リン酸リボース[Poly(ADP−ribose),PAR]を形成し、タンパク質の機能を調整し、DNA一本鎖切断損傷修復過程で、重要な役割を果たす。
PARPは、ポリアデノシン二リン酸リボースで合成された細胞リボザイムタンパク質ファミリーである。今まで、そのファミリー中の18個のサブタイプが分離し同定され、PARP−1、PARP−2、PARP−3、vPARP(PARP−4)、Tankyrase−1(PARP−5)、Tankyrase−2(PARP−5b)、PARP−6、tiPARP(PARP−7)、PARP−8、PARP−10、PARP−11、PARP−12、ZAP(PARP−13)、BAL−1(PARP−9)、BAL−2(PARP−14)、BAL−3(PARP−15)、PARP−16、PARGを含む。そのうち、PARP−1は一番最初に発見され、特性が一番良く知られているPARPファミリーのメンバーであり、その活性は、細胞におけるPARP総酵素活性の90%以上を占める。それは、1014個のアミノ酸からなる一つの分子量が116kDaであるポリペプチド鎖である。N末端のDNA結合ドメイン(DBD)、自己修飾ドメイン(AMD)及びC末端の触媒ドメインのような三つの主要な機能性の構造ドメインを含む。DNAの結合ドメイン(DBD)は、二本のジンクフィンガー構造及び一本の核局在化配列を含み、この二本のジンクフィンガー構造は、DNAのギャップの識別に関与し、一番目のジンクフィンガー構造は、DNAの一本鎖及び二本鎖の損傷を識別し、その突然変異はPARP酵素の活性を顕著に低下させ、二番目のジンクフィンガー構造はDNAの一本鎖の損傷の識別のみに関与した。自己修飾ドメイン(AMD)は、自己ADPリボシル化の標的として15個の高度に保存されたグルタミン酸残基を有し、それは重要な調節部位である。C末端の触媒ドメインは、NAD+をADPリボースへ変換させる基礎である。
PARPファミリーにおいて、PARP−2とPARP−1との相同性が最も高く、69%の相同性を有する。したがって、これまでに報告されているPARP−1抑制剤はすべてPARP−2に対し同等の抑制活性を有する。
2、PARP及び疾患の治療
正常な条件下で、細胞は、主に塩基除去部位の修復又は相同組換えを介してDNA損傷を修復する。PARP及びBRCAのそれぞれは、塩基除去の修復及び相同組換えの修復に関与する主要な酵素である。多くの卵巣癌及びトリプルネガティブ乳癌の患者において、BRCAの二つのサブタイプのBRCA1及びBRCA2が突然変異されてDNAの損傷を修復する能力を失い、細胞の修復は主にPARP酵素が関与した塩基除去によって損傷の修復を実現し、PARPのDNA損傷を修復する機能を解除すると、癌細胞のアポトーシスを引き起こして、癌症が効果的に治療できるようにする。統計によると、乳癌の発症率が高いファミリーにおいて、BRCA1遺伝子の突然変異率は45%に達し、乳癌と卵巣癌との発症率がいずれも高いファミリーにおいて、BRCA1遺伝子の突然変異率は90%に達し、一部の散発性乳癌もBRCA1遺伝子が突然変異する。また、BRCA1/2突然変異は卵巣癌などの他の固形腫瘍でも見られる。2005年Bryant及びFramerはそれぞれ、BRCA1/2介在の相同組換え修復機能が欠失された細胞に対してPARP抑制剤を単独で使用して、PARP介在の塩基除去修復(base excision repair,BER)経路に対して抑制作用を生じ、最終的に腫瘍細胞合成致死性(synthetic lethality)を引き起こすことを報告した。これは、PARP抑制剤が特定の腫瘍の治療において単独で用いられる可能性を暗示し、この研究は医薬品会社及び学界から注目を集め、PARP抑制剤を高選択性の抗腫瘍薬として研究開発する新しい時代が始まった。現在、PARP1は、近年抗腫瘍薬の研究のための最先端の分子の標的となっている。
3、PARP抑制剤
Arminらは、PARPの基質NAD+をテンプレートとして研究を行って、PARP−1の触媒活性部位が供給及び受容の二つのドメインに分割することを発見した。受容ドメインはポリアデノシン二リン酸リボース鎖のADP部位に結合される。供給ドメインはNAD+に結合され、この部位はさらに、三つのサブ結合ドメインに分割し、それはそれぞれニコチンアミド−リボース結合部位(NI site)、リン酸結合部位(PH site)及びアデノシン−リボース結合部位(AD site)である。ほとんどのPARP抑制剤はいずれもPARPのNI siteと相互作用し、NAD+を競争的に抑制するため、ニコチンアミドの構造に類似し、例えば、アストラゼネカ社によって開発されたAZD2281(olaparib/KU−59436)は経口PARP小分子抑制剤であり、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルなどの医薬品とともに用いられて卵巣癌、乳癌及び固形腫瘍を治療する研究において、良好な見込みを示し、現在既に市販されている。
本発明の別の目的は、当該類化合物の製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、当該類化合物の重要な中間体を提供することである。
本発明の別の目的は、一般式(I)の化合物及びその立体異性体を含むものを提供することである。
本発明のさらに別の目的は、当該類化合物のPARP(リボースポリADP−リボースポリメラーゼ)関連疾患を予防と治療する医薬品の製造における用途を提供することであって、PARP(リボースポリADP−リボースポリメラーゼ)関連疾患は、様々な虚血性疾患(脳、臍帯、心臓、消化管、網膜など)、神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィーなど)及び癌症(乳癌、卵巣癌、肝癌、黒色腫、***癌、結腸癌、胃癌及び固形腫瘍など)である。
Yは、
或いは、A及びBは接続されている炭素原子とともに置換又は未置換のC4〜C8脂肪族環、置換又は未置換のC6〜C10芳香族環、置換又は未置換の1〜3個のN、O及びS原子から選択されるものを含有する4〜8員複素環、或いは置換又は未置換の1〜3個のN、O及びS原子から選択されるものを含有する5〜8員芳複素環を形成し、ここで、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基及びアミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基又はシアノ基であり、
Rは、ハロゲン、COOR1、置換又は未置換の複素環、置換又は未置換のヘテロ芳香族環,置換又は未置換の芳香族環であり、ここで、複素環、ヘテロ芳香族環、芳香族環における前記置換とは、置換又は未置換のC1〜C8アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C6アルキルカルボニル基、C2〜C6アルコキシカルボニル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基及びC6〜C10アリールから選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、ここで、上記置換のC1〜C8アルキル基における置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
R1は、水素原子、C1〜C8アルキル基、置換又は未置換のアリール或いは置換又は未置換の複素環基から選択され、ここで、前記置換とは、C1〜C8アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C6アルキルカルボニル基、C2〜C6アルコキシカルボニル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基及びC6〜C10アリールから選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指す。
Yは、
A及びBはそれぞれ個別に水素又はC1〜C4アルキル基であり、
或いは、A及びBは接続されている炭素原子とともに置換又は未置換のC4〜C6脂肪族環或いは置換又は未置換のC6〜C8芳香族環を形成し、ここで、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基及びアミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基又はシアノ基であり、
Rは、ハロゲン、COOR1、置換又は未置換の複素環,置換又は未置換のヘテロ芳香族環、置換又は未置換の芳香族環であり、ここで、複素環、ヘテロ芳香族環、芳香族環における前記置換とは、置換又は未置換のC1〜C4アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、C1〜C4アルコキシ基、C2〜C4アルキルカルボニル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基及びフェニル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、ここで、上記置換のC1〜C4アルキル基における前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
R1は、水素原子、C1〜C4アルキル基、置換又は未置換のアリール或いは置換又は未置換の複素環基から選択され、ここで、前記置換とは、C1〜C4アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、C1〜C4アルコキシ基、C2〜C4アルキルカルボニル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基及びフェニル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指す。
Yは、
A及びBはそれぞれ個別に水素又はメチル基であり、
或いは、A及びBは接続されている炭素原子とともにベンゼン環を形成し、
Xは、水素又はハロゲンであり、
Rは、ハロゲン、COOR1、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換の5〜6員複素環、置換又は未置換の5〜6員芳複素環であり、前記置換とは、メチル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
R1は、水素原子、メチル基、エチルから選択される。
前記アルキル基は、C1〜C8脂肪族アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、スピロシクロアルキル基、縮合環アルキル基、架橋環アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル、シクロアルキニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル基アルキル基、シクロアルキル基アルキル基であっても良く、非限定的に、メチル基、エチル、N−プロピル、イソプロピル、N−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンチル基、シクロヘキサン、アリル、プロパルギル、シクロブテニル、シクロヘキセニルを含み、
前記アルケニル基は、2〜10個炭素のアルケニル基であってもよく、例えば、ビニール基、プロピル基、ブチル基、スチリル基、フェニルプロペニル基であり、
前記アルキニル基は、2〜10個炭素のアルキニル基であってもよく、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニール基、フェニルエチニル基、フェニルプロピニル基であり、
前記シクロアルキル基は、飽和又は一部不飽和の単環或多環の環状炭化水素置換基であってもよく、3〜20個の炭素原子を含み、3〜12個の炭素原子を含むことが好ましく、シクロアルキル基が3〜10個の炭素原子を含むことがさらに好ましい。単環シクロアルキル基の非限定的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などを含む。多環シクロアルキル基は、スピロシクロ、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。
前記スピロシクロ基とは、5〜20員であって、単環の間で一個の炭素原子(スピロ原子)を共有する多環基であり、これらは、一つ又は複数の二重結合を含有するが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を含有しない。6〜14員が好ましく、7〜10員がさらに好ましい。環と環との間の共用スピロ原子の数に基づいて、スピロシクロアルキル基を、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分割し、モノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基が好ましい。4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或いは5員/6員モノスピロシクロアルキル基がさらに好ましい。スピロシクロアルキル基の非限定的な実施例は、以下を含む。
前記複素環基とは、飽和一部飽和の単環又は多環の環状炭化水素置換基であって、3〜12員原子を含み、一つ又は複数のヘテロ原子(窒素、酸素、硫黄)の飽和又は非飽和の単環、環―環結合構造、スピロシクロ、縮合環、架橋環などを含有し、モルホリン環、ピペリジン環、ピペラジン環、N−アルキル基又はアシル基で置換されたピペラジン環、高ピペラジン環、N−アルキル基又はアシル基で置換された高ピペラジン環、ピロール,テトラヒドロピロール,7H−プリンなどを含むがこれらに限定されるものではない。
前記アリールとは、6〜10員の全炭素単環又は縮合多環(即ち、隣接する炭素原子対を共有する環)基であって、共役したπ電子系の多環基を有する。例えば、フェニル基及びナフタレン基を有する。前記アリール環は、複素環基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル基環上で縮合でき、非限定的な実施例は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、キノリン、ベンゾピレン、ベンゾジヒドロフランを含む。
前記ヘテロアリール基とは、1〜4個のヘテロ原子、5〜14個の原子を含有するヘテロ芳香族系であって、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素を含む。5〜10員の環が好ましい。ヘテロアリール基は、5員又は6員の環が好ましく、例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロール基、N−アルキル基ピロール基、ピリミジル基、ピラジニル基、イミダゾール基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール基は、アリール、複素環基又はシクロアルキル基環上で縮合でき、親構造に結合した環はヘテロアリール基環である。
当業者であれば、一般式Iで示されるトリアゾロピペラジン類化合物はさらに互変異性体の形態を有することが理解できるべきである。
Yが、
一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物の互変形態は、下記一般式(II)で示される構造を含むがこれらに限定されるものではなく、ここで、X、A、B、Rの定義は上記と同じである。
化合物Sと化合物Dとは縮合反応を経て、一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物を取得し、化合物Sと化合物Dとが縮合剤及び適切な塩の存在下で、適切な溶媒中で行うことが好ましく、ニーズに応じて触媒も使用できる。
ここで、原料Sの合成は、文献J. Med. Chem. 2008, 51, 6581-6591, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1100−1105, 或いはBioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3942−3945, CN201110082475。原料Dの合成は参考文献Green. Chem. 2004, 6, 156−157, J. Med. Chem. 2008, 51,589-602が参照できる。
化合物Dは、以下の反応ルートで製造できる。
一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物の具体的な製造方法は、以下の通りである。
(2)化合物Sと化合物Dとを縮合剤及び適切な塩の存在下で、適切な溶媒中で行い、ニーズに応じて触媒も使用できる。前記縮合剤は、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド又はその塩酸塩(EDC又はEDC.HCl)、カルボジイミダゾール(CDI)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、O−[2−オキソ−1(2H)−ピリジル]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、O−(7−アゾベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)から選択される一種類又は複数種類であり、ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びO−[2−オキソ−1(2H)−ピリジル]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートから選択される一種類又は複数種類であることが好ましく、前記塩は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリメチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、キノリン、モルホリン、N−メチルモルホリン(NMM)、N−エチルモルホリン、N−メチルピペリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザヘテロシクロ[5,4,0]ウンデセン−7又は1,5−ジアザヘテロビシクロ[4.3.0]−ノニル−5−アルケニルから選択される一種類又は複数種類であり、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される一種類又は複数種類であることが好ましく、反応溶媒は、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、エーテル、アセトン、1,4−ジオキサン、N,N−ジエチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドから選択される一種類又は複数種類であり、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドから選択される一種類又は複数種類であることがさらに好ましく、前記触媒は、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HOBt)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)から選択される一種類又は複数種類であり、反応温度は、−10℃〜100℃から選択され、15℃〜40℃から選択されることが好ましく、反応時間は、1〜48時間から選択され、6〜24時間から選択されることが好ましい。
(1)化合物D1(1eq)と化合物D2(1eq)をエタノールに溶解させ、室温で攪拌しながら一晩放置し、反応が完了した後、溶媒を除去し、ヨードベンゼンジ酢酸(1.5eq)を添加して2分間粉砕し、その後粉砕後の粉末用ジクロロメタンを溶解させ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でジクロロメタン溶液を洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し乾燥させた後、エタノールで溶解させ、パラジウム/カーボン(0.1 eq)を添加し、水素ガスを流入して、50℃下で12時間反応させ、反応が完了した後、パラジウム/カーボンを濾別し、乾燥させると、アミンDが取得される。
(2)化合物S(1eq)と化合物D(1eq)とをDMFに溶解させ、氷浴下でベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミンを順番に添加し、徐々に室温まで昇温させ、12時間反応させる。氷浴下で水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで分離すると一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物が取得される。
取得された化合物はさらに加水分解反応などを経てさらに変換できる。例えば、RがC2〜C4アルコキシカルボニル基が置換された複素環、C2〜C4アルコキシカルボニル基が置換されたヘテロ芳香族環、又はC2〜C4アルコキシカルボニル基が置換された芳香族環である場合、加水分解反応を経て、それぞれ未置換の複素環、未置換のヘテロ芳香族環、又は未置換の芳香族環を生成する。
本発明の別の方面はさらに、一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物の用途を提供し、それを新型の高選択性PARP1抑制剤として、PARP(ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ)関連疾患を予防及び/又は治療する医薬品の製造における用途を提供し、PARP関連疾患は、様々な虚血性疾患(脳、臍帯、心臓、消化管、網膜など)、神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィーなど)及び癌症(乳癌、卵巣癌、肝癌、黒色腫、***癌、結腸癌、胃癌及び他の固形腫瘍など)である。
本発明のまた別の方面は、医薬組成物を提供し、それは治療に有効量の一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物における一種類又は複数種類を含み、また、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含むこともできる。
本発明のまた別の方面は、PARP1抑制剤を提供し、それは治療に有効量の一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物における一種類又は複数種類を含み、また、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含むこともできる。
一、製造の実施例
1H−NMRは、Varian MercuryAMX300型の機器で測定される。MSは、VG ZAB−HS又はVG−7070型の機器で測定され、注記がない限りいずれもEI源(70ev)である。すべての溶媒は使用する前に新しく蒸留され、使用される無水溶媒はいずれも、標準的な方法に従って乾燥処理で取得される。説明がない限り、すべての反応はいずれも窒素の保護下で行われ、TLCで追跡され、後処理時に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され且つ無水硫酸ナトリウムで乾燥される。製品の精製は、説明がない限り、いずれもシリカゲル(200〜300メッシュ)カラムクロマトグラフィーを使用する。ここで、シリカゲル(200〜300メッシュ)は、由青島海洋化工場で生産され、GF254薄層シリカゲルプレートは、煙台江友シリカゲル開発有限公司で生産された。
原料D1−1(1eq)とD2(1eq)をエタノール中に溶解させ、室温で攪拌しながら一晩放置し、反応が完了した後、溶媒を除去し、ヨードベンゼンジ酢酸(1.5eq)を添加して2分間粉砕した後に、粉砕後の粉末をジクロロメタンで溶解させ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でジクロロメタン溶液を洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥させた後に、エタノールで溶解させ、パラジウム/カーボン(0.1 eq)を添加し、水素を流入させ、50℃で約12時間反応させ、反応が完了した後、パラジウム/カーボンを濾別させ、スピンドライして、アミン1―1を取得する。1H NMR (300MHz,Chloroform−d)δ4.32-4.00(m,4H),3.17(dd,J=13.3,4.2Hz,1H),3.04(d,J=12.5Hz,1H),2.79(d,J=31.5Hz,2H),2.07(s,2H),1.94-1.75(m,3H),1.50-1.39(m,9H)である。
中間体S(1eq)と3−シクロプロピル−5−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピペラジン(アミン1〜1)(1eq)とをDMF中に溶解させ、氷水浴下で、ベンゾトリアゾール−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.5eq)、DIPEA(2eq)を順番に添加し、徐々に室温まで昇温させ、約12時間反応させる。氷浴下で水を添加し、ジクロロメタンで3回抽出し、ジクロロメタン層をまとめて、飽和食塩水でジクロロメタン層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで白色固体S1を取得する。1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ11.07(s,1H),8.43(d,J=7.3Hz,1H),7.71(dt,J=19.3,7.3Hz,3H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),4.85(d,J=15.5Hz,2H),4.50(d,J=47.4Hz,2H),4.24(d,J=21.6Hz,4H),3.37(d,J=13.7Hz,1H),2.86(s,3H),2.13-1.67(m,5H),1.44(s,9H)である。
S2の合成方法はS1と同じであって、化合物1―1を化合物2−1で置き換えた。S2の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.66(s,1H),8.44(d,J=7.3Hz,1H),7.94-7.59(m,3H),7.34(d,J=6.0Hz,2H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),5.18-5.03(m,1H),4.85(d,J=15.8Hz,2H),4.69-4.39(m,2H),4.28(s,3H),4.04(s,1H),3.30(d,J=14.0Hz,1H),1.75(d,J=14.5Hz,4H),1.59-0.98(m,14H)である。
S5の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物5−1で置き換えた。S5の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.49(d,J=18.1Hz,1H),8.44(d,J=7.2Hz,1H),7.89-7.55(m,3H),7.33(s,2H),7.07(t,J=8.6Hz,1H),5.15-4.75(m,2H),4.54(s,2H),4.27(d,J=4.6Hz,2H),3.73-3.23(m,3H),2.08(d,J=73.5Hz,5H),1.62-1.05(m,14H)である。
S6の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物6−1で置き換えた。S6の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.41(s,1H),8.44(d,J=7.4Hz,1H),7.97-7.56(m,3H),7.34(s,2H),7.07(t,J=9.1Hz,1H),5.11-4.81(m,2H),4.56(s,2H),4.27(s,2H),3.55(d,J=46.4Hz,3H),2.09(d,J=72.1Hz,5H),1.49(q,J=48.1,43.8Hz,14H)である。
S7の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物7−1で置き換えた。S7の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ11.02(s,1H),8.44(d,J=7.5Hz,1H),7.87-7.64(m,3H),7.62-7.30(m,4H),7.25-6.95(m,2H),5.08-4.51(m,4H),4.28(s,2H),3.47(dd,J=13.7,4.0Hz,1H),1.43(d,J=6.5Hz,3H)である。
S8の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物8−1で置き換えた。S8の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ11.38(s,1H),10.98(s,1H),8.39(d,J=7.3Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,4H),7.30(d,J=6.1Hz,1H),7.05(t,J=9.0Hz,1H),5.50-5.19(m,1H),4.89(t,J=14.5Hz,1H),4.57(d,J=16.9Hz,1H),4.24(s,2H),3.58-3.37(m,1H),1.19(s,3H)である。
S9の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物9−1で置き換えた。S9の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ13.28(s,3H),8.54-8.37(m,3H),7.74(dt,J=17.9,5.3Hz,9H),7.30(d,J=22.8Hz,9H),7.08(t,J=8.6Hz,3H),5.09-4.91(m,4H),4.67(d,J=16.9Hz,3H),4.32(s,6H),3.67(d,J=15.9Hz,4H),3.40(d,J=13.7Hz,2H),3.18-3.01(m 4H),1.46(s,9H)である。
S10の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物10−1で置き換えた。S10の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.56(s,1H),8.41(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.79-7.61(m,3H),7.31(d,J=6.3Hz,2H),7.13-6.91(m,3H),5.52(s,0.5H),4.96-4.84(m,1H),4.68-4.52(m,1H),4.24(s,2H),4.07(d,J=3.4Hz,3H),3.61(s,0.5H),3.40-3.30(m,1H),1.39(d,J=6.5Hz,3H)である。
S11の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物11−1で置き換えた。S11の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.84(d,J=61.1Hz,1H),8.87(d,J=16.6Hz,1H),8.40(d,J=7.6Hz,1H),8.17(d,J=33.4Hz,1H),7.68(dd,J=16.2,7.5Hz,3H),7.32(s,2H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),5.69(d,J=18.3Hz,0.5H),5.16-4.76(m,2H),4.79-4.48(m,2H),4.24(s,2H),3.71(s,0.5H),3.44(d,J=13.7Hz,1H),1.41(d,J=6.6Hz,3H)である。
S12の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物12−1で置き換えた。S12の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.85(d,J=51.2Hz,1H),8.46(d,J=7.5Hz,1H),7.76(dq,J=15.3,8.4,7.3Hz,4H),7.60-7.28(m,4H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),5.64(d,J=17.8Hz,0.5H),4.99-4.62(m,3H),4.30(s,2H),3.71(s,0.5H),3.62-3.43(m,1H),1.39(d,J=6.6Hz,3H)である。
S13の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物13−1で置き換えた。S13の分析データは、1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.60(s,1H),8.69(dd,J=19.2,4.9Hz,1H),8.22(dd,J=19.7,7.6Hz,2H),7.91(dt,J=41.6,8.0Hz,4H),7.57-7.38(m,3H),7.29(t,J=9.0Hz,1H),5.50(d,J=16.9Hz,1H),5.26(s,1H), 4.87-4.54(m,2H),4.36(d,J=5.1Hz,2H), 3.87-3.73(m,1H),3.56(d,J=13.8Hz,1H),1.42-1.04(m,3H)である。
S14の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物14−1で置き換えた。S14の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.74(s,1H),8.45(d,J=7.5Hz,1H),8.09-7.64(m,5H),7.35(d,J=6.4Hz,2H),7.10(t,J=8.8Hz,1H),5.71(d,J=17.8Hz,0.5H),5.03-4.84(m,2H),4.62(d,J=19.3Hz,2H),4.30(s,2H),3.98(d,J=10.8Hz,3H),3.71(s,0.5H),3.56-3.41(m,1H),1.43(d,J=6.5Hz,2H),1.22(d,J=9.3Hz,1H)である。
S15の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物15−1で置き換えた。S15の分析データは、1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.61(s,1H),8.25(d,J=7.7Hz,1H),8.08(dd,J=11.8,3.3Hz,1H),7.98-7.80(m,3H),7.63-7.38(m,2H),7.29(t,J=9.2Hz,1H),5.55(d,J=17.7Hz,0.5H),5.28(s,0.5H),5.07(s,0.5H),4.86-4.70(m,1H),4.60(d,J=17.9Hz,0.5H),4.47-4.24(m,2H),3.81(d,J=12.8Hz,0.5H),3.57(t,J=15.0Hz,1H),1.60-0.99(m,3H)である。
S16の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物16−1で置き換えた。S16の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.41(s,1H),8.46(d,J=7.1Hz,1H),7.81-7.67(m,3H),7.36(d,J=5.7Hz,2H),7.17-7.03(m,2H),6.59(s,1H),5.75(d,J=17.9Hz,0.5H),5.12-4.54(m,4H),4.30(s,2H),3.71(s,0.5H),3.53-3.38(m,1H),1.47(d,J=6.5Hz,3H)である。
S17の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物17−1で置き換えた。S17の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.63(d,J=32.0Hz,1H),8.52-8.35(m,1H),7.90-7.61(m,3H),7.46-7.29(m,2H),7.15-7.01(m,1H),5.61(d,J=18.1Hz,0.5H),5.14(t,J=7.1Hz,1H),4.97-4.59(m,4H),4.40(td,J=7.9,6.7,2.4Hz,1H),4.28(s,2H),3.63(s,0.5H),3.35(d,J=13.8Hz,1H),1.64(d,J=44.0Hz,3H),1.53-1.32(m,6H)である。
S18の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物18−1で置き換えた。S18の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ11.11(d,J=113.9Hz,1H),8.38(d,J=7.8Hz,1H),7.69(d,J=12.7Hz,3H),7.30(s,2H),7.13-6.86(m,2H),6.34(d,J=21.2Hz,1H),5.61(d,J=18.3Hz,0.5H),5.00-4.52(m,4H),4.23(s,2H),3.56(s,0.5H),3.39(d,J=19.8Hz,1H),2.79(d,J=14.4Hz,1H),1.51-1.07(m,3H)である。
S19の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物19−1で置き換えた。S19の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.42(d,J=43.6Hz,1H),8.45(d,J=6.7Hz,1H),7.85-7.64(m,3H),7.36(dd,J=13.9,4.8Hz,2H),7.08(t,J=8.9Hz,1H),5.80(d,J=17.8Hz,0.5H),4.94(t,J=16.2Hz,2H),4.63-4.48(m,1H),4.28(s,2H),3.71(s,0.5H),3.34(d,J=14.0Hz,1H),1.48(d,J=6.6Hz,2H),1.23(s,1H)である。
S20の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物20−1で置き換えた。S20の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.82(d,J=29.8Hz,1H),9.59(s,1H),8.88-8.34(m,3H),7.94-7.62(m,3H),7.38(d,J=5.9Hz,2H),7.11(t,J=8.8Hz,1H),5.80(s,0.5H),5.55(s,1H),4.99(t,J=13.6Hz,1H),4.69(d,J=17.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.73(s,0.5H),3.54-3.39(m,1H),1.47(d,J=6.3Hz,2H),1.26(s,1H)である。
S21の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物21−1で置き換えた。S21の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.84(d,J=33.7Hz,1H),8.46(d,J=7.4Hz,1H),7.75(dt,J=16.7,8.0Hz,3H),7.36(d,J=6.1Hz,2H),7.11(t,J=8.7Hz,1H),6.83(d,J=10.7Hz,2H),5.57(d,J=18.0Hz,0.5H),4.91(d,J=16.7Hz,1H),4.68(d,J=16.7Hz,2H),4.30(s,2H),3.90(d,J=3.3Hz,9H),3.71(d,J=16.2Hz,1.5H),1.28(d,J=6.5Hz,3H)である。
S22の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物15−1で置き換え、化合物S−aを化合物S−bで置き換えた。S22の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ11.96(s,1H),7.88(d,J=3.2Hz,1H),7.41(d,J=3.3Hz,1H),7.26(t,J=7.2Hz,2H),7.06(dd,J=9.3,5.1Hz,2H),6.83(d,J=9.7Hz,1H),5.77(d,J=18.3Hz, 0.5H),5.40(d,J=7.1Hz,1H),5.27(s,0.5H),4.93(d,J=15.4Hz,1.5H),4.65(d,J=18.7Hz,1H),3.86(s,2H),3.69(d,J=3.0Hz,0.5H),3.34(d,J=3.7Hz,1H),1.47(d,J=6.5Hz,3H)である。
S24の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物24−1で置き換えた。S24の分析データは、1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.59(s,1H),8.36-8.10(m,1H),8.04-7.68(m,3H),7.44(dd,J=32.6,6.3Hz,2H),7.30(t,J=8.9Hz,1H),5.50(d,J=17.8Hz,0.5H),5.03(s,0.5H),4.90-4.51(m,2.5H),4.37(d,J=9.7Hz,4H),3.66(s,0.5H),3.53(d,J=14.1Hz,1H),1.51-1.26(m,4H),1.08(s,2H)である。
S26の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物26−1で置き換えた。S26の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.40(s,1H),8.50-8.32(m,1H),7.69−7.74(m,4H),7.29(d,J=5.4Hz,2H),6.91(t,J=7.2Hz,1H),5.81(d,J=18.3Hz,0.5H),5.30(s,1H),5.24(s,0.5H),5.03-4.81(m,1H),4.57(t,J=19.4Hz,1H),4.29(s,2H),3.69(s,0.5H),3.31(s,0.5H),1.42(d,J=6.5Hz,3H)である。
S27の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物15−1で置き換え、化合物S−aを化合物S−cで置き換えた。S27の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.93-7.78(m,1H),7.45(ddt,J=14.7,11.2,6.7Hz,5H),7.20-7.13(m,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.03-5.71(m,1H),5.40(d,J=7.4Hz,1H),5.25(s,0.5H),5.14(d,J=3.9Hz,2H),5.02-4.87(m,1H),4.63(dd,J=24.8,17.8Hz,1H),3.66(d,J=15.5Hz,0.5H),3.39(dd,J=14.2,3.7Hz,1H),1.59-1.28(m,3H)である。
S29の合成方法はS1と同じであって、化合物13−1を化合物13−1で置き換え、化合物S−aを化合物S−dで置き換えた。S29の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ12.28(s,1H),8.51(dd,J=33.3,4.9Hz,1H),8.23(t,J=7.5Hz,1H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),7.37-7.14(m,3H),7.03(t,J=8.8Hz,1H),5.76-5.50(m,1H),4.89(t,J=14.0Hz,1.5H),4.63(dd,J=17.7,11.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.66(s,0.5H),3.38(q,J=6.6,5.0Hz,1H),2.07(s,3H),1.31(dd,J=41.6,6.5Hz,3H)である。
S31の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物15−1で置き換え、化合物S−aを化合物S−eで置き換えた。S31の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ11.54(d,J=63.5Hz,1H),7.89(d,J=3.0Hz,1H),7.42(d,J=3.1Hz,1H),7.20(s,2H),7.04(t,J=8.7Hz,1H),5.78(d,J=18.4Hz,0.5H),5.32(d,J=49.4Hz,1H),4.94(d,J=15.5Hz,1H),4.62(t,J=16.3Hz,1H),3.90(s,2H),3.70(s,0.5H),3.36(d,J=14.0Hz,1H),2.04(d,J=23.2Hz,6H),1.48(d,J=6.4Hz,3H)である。
S33の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物33−1で置き換えた。S33の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.65(d,J=12.4Hz,1H),8.43(dd,J=19.3,6.1Hz,2H),7.87-7.52(m,4H),7.45-7.26(m,3H),7.04(t,J=8.9Hz,1H),5.68(d,J=17.6Hz,0.5H),5.45(s,1H),5.25(s,1H),4.94(d,J=17.1Hz,1H),4.86-4.61(m,2H),4.24(s,2H),3.65(s,0.5H),3.46(d,J=14.1Hz,1H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)である。
S34の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物34−1で置き換えた。S34の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.87(d,J=22.5Hz,1H),8.58(d,J=4.9Hz,1H),8.40(d,J=7.3Hz,1H),8.23(dd,J=14.8,7.0Hz,1H),7.71(tt,J=12.5,7.2Hz,4H),7.32(d,J=7.5Hz,3H),7.03(t,J=9.1Hz,1H),5.66(s,0.5H),5.48(s,0.5H),4.90(t,J=14.1Hz,1.5H),4.62(d,J=17.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.66(s,0.5H),3.46-3.32(m,1H),1.40(t,J=4.6Hz,3H)である。
S35の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物35−1で置き換えた。S35の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.25(s,1H),8.80-8.49(m,2H),8.40(d,J=7.5Hz,1H),7.88-7.56(m,4H),7.31(d,J=6.3Hz,2H),7.07(t,J=8.9Hz,1H),4.93-4.57(m,3.5H),4.24(s,2H),3.62(d,J=13.0Hz,2H),2.91(d,J=48.3Hz,1.5H),1.27(d,J=6.5Hz,3H)である。
S36の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物36−1で置き換えた。S36の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.63(d,J=16.9Hz,1H),8.47-8.33(m,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.69(dq,J=18.3,7.4,6.5Hz,4H),7.31(d,J=6.0Hz,2H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.73(d,J=18.3Hz,0.5H),5.61(s,1H),5.42(s,0.5H),4.91(t,J=13.7Hz,1H),4.62(d,J=17.6Hz,1H),4.24(s,2H),3.85(d,J=39.4Hz,3H),3.67(s,0.5H),3.41(d,J=12.2Hz,1H),1.52-1.25(m,3H)である。
S37の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物37−1で置き換えた。S37の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.45(d,J=15.0Hz,1H),8.48-8.32(m,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.85-7.52(m,4H),7.31(t,J=5.8Hz,2H),7.09(dt,J=25.4,8.7Hz,2H),5.69(d,J=11.8Hz,1H),4.91(t,J=15.1Hz,1.5H),4.61(d,J=18.5Hz,1H),4.24(s,2H),3.66(s,0.5H),3.46-3.29(m,1H),2.54(s,3H),1.42(d,J=6.4Hz,3H)である。
S38の合成方法はS1と同じであって、化合物1−1を化合物38−1で置き換えた。S38の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.54(s,1H),8.40(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),8.18(d,J=7.4Hz,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.80-7.57(m,3H),7.31(d,J=6.0Hz,2H),7.04(t,J=9.0Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),5.75(d,J=18.2Hz,0H),5.56(s,0.5H),5.39(s,1H),5.01-4.84(m,1H),4.61(d,J=18.9Hz,1H),4.24(s,2H),3.66(s,0.5H),3.37(d,J=13.7Hz,1H),1.43(d,J=6.5Hz,2H)である。
S39の合成方法はS1は1−1と同じであって、化合物1−1を化合物39−1で置き換えた。S39の分析データは、1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.60(d,J=15.1Hz,1H),8.50-8.32(m,1H),7.73(ddd,J=23.0,18.8,6.5Hz,4H),7.32(d,J=6.0Hz,2H),7.05(t,J=8.9Hz,1H),5.84(d,J=18.3Hz,0.5H),5.34(s,1H),5.14(s,0.5H),5.05-4.87(m,1H),4.59(t,J=19.4Hz,1H),4.25(s,2H),3.68(s,0.5H),3.44-3.31(m,0.5H),1.48(d,J=6.5Hz,3H)である。
1、ELISA高スループットPARP1抑制剤の分子レベル評価
PARP1全長プラスミドを利用し、PCR増幅、酵素切断、ライゲーション及びDH5aへの転換を経て、HTb−PARP1陽性クローンを取得した。抽出及び酵素切断による同定を経て、DH10Bacへ変換した後PCR、配列決定を経てBacmid/PARPを同定し、TNIをトランスフェクションし、ウイルスを回収し、細胞を溶解させ、PARP1タンパク質をアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、ウエスタンブロッティング(Western blotting)によって同定した。基質ヒストン、NAD+とDNA、及び発現されたPARP1酵素をコーティングし、96ウェルプレート反応系に入れ、最適化して最終的に様々な反応条件を確定し、反応生成物PARをPARモノクローナル抗体で反応させ、二次抗体を添加した後、OD値をマイクロプレートリーダーで読み取って、PARP1酵素活性の抑制程度を表1に示すように計算した。ここで、AZD2281(オラパリブ)は、国際製薬会社アストラゼネカが2014年から市販していた最初のPARP抑制剤であり、本実験において、陽性対照として使用された。
2、化合物のキラル分離
ほとんどの化合物は1〜2個のキラル中心を有するため、キラルで液体クロマトグラフィーを製造してそれらに対する分離を行って、応じる光学異性体を取得した。例えば、化合物S13の二つのエナンチオマーはいずれも比較的高いPARP1酵素抑制活性を示し、ここで、(+)−S13の活性は(−)−S13の活性の二倍以上であって、(+)−異性体とPARP酵素との結合がさらに良好であることを示す。具体的な結果は、以下の通りである。
1)分離条件:
キラルカラム:CHIRALPAK IA
キラルカラムサイズ:0.46 cm I.D. × 15 cm L
移動相:Hexane/IPA=40/60(v/v) 流速:1 ml/min
検出波長:UV 254 nm
2)キラルHPLCスペクトル:図1〜3を参照。
図1は、化合物S13のHPLCスペクトルである。
図2は、化合物S13−(−)のHPLCスペクトルである。
図3は、化合物S13−(+)のHPLCスペクトルである。
3)エナンチオマーのPARP1酵素抑制活性について、表2が参照できる。
次に、CCK−8法及びSRB法を用い、AZD2281を陽性対照として用いて、MDA−MB−436及びCapan−1細胞の増殖に対する化合物の抑制効果を評価した。結果を表3に示す。
4、異なる腫瘍細胞の増殖に対する代表的な化合物S13及びAZD2281の抑制作用の比較
新しい化合物とAZD2281との潜在的な比較優位性をさらに明確にするために、異なる腫瘍細胞の増殖及び増殖に対する代表的な化合物S13及びAZD2281の抑制効果の並列比較を行った。結果を表4に示す。この結果によると、四種類の異なる組織由来腫瘍細胞に対して、S13の増殖抑制作用はいずれもAZD2281よりも強く、最も強いものは628倍である。
AZD2281と比較して、この一連の化合物はより高い活性を示した。これらの化合物のAZD2281に対する耐性が有効であるかどうかを研究するために、AZD2281に対する化合物S13の耐薬品細胞抗増殖能力をテストした。結果を表5に示す。Capan−1親細胞及び耐薬品細胞におけるAZD2281のIC50を比較すると、AZD2281は約14倍の耐性を示したが、化合物S13のIC50は0.226nM以下にとどまった。上記により、本発明の化合物が耐薬品細胞に対しても高い活性を有し、開発見通しを有することが分かる。
新しい化合物が良好な安全性を有するかどうかを評価するために、特に心臓毒性関連カリウムイオンチャネルhERGに対する抑制活性を評価するために、hERGに対するこれら化合物の抑制活性をさらに評価した。結果を表6に示す。
Claims (10)
- 一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物であって、
Yは、
A及びBはそれぞれ個別に水素或いは置換又は未置換のC1〜C8アルキル基であり、ここで、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基及びアミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
或いは、A及びBは接続されている炭素原子とともに置換又は未置換のC4〜C8脂肪族環、置換又は未置換のC6〜C10芳香族環、置換又は未置換の1〜3個のN、O及びS原子から選択されるものを含有する4〜8員複素環、或いは置換又は未置換の1〜3個のN、O及びS原子から選択されるものを含有する5〜8員芳複素環を形成し、ここで、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基及びアミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基又はシアノ基であり、
Rは、ハロゲン、COOR1、置換又は未置換の複素環、置換又は未置換のヘテロ芳香族環,置換又は未置換の芳香族環であり、ここで、複素環、ヘテロ芳香族環、芳香族環における前記置換とは、置換又は未置換のC1〜C8アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C6アルキルカルボニル基、C2〜C6アルコキシカルボニル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基及びC6〜C10アリールから選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、ここで、上記置換のC1〜C8アルキル基における置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
R1は、水素原子、C1〜C8アルキル基、置換又は未置換のアリール或いは置換又は未置換の複素環基から選択され、ここで、前記置換とは、C1〜C8アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、C1〜C6アルコキシ基、C2〜C6アルキルカルボニル基、C2〜C6アルコキシカルボニル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基和C6〜C10アリールから選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指す、一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物。 - Yは、
A及びBはそれぞれ個別に水素又はC1〜C4アルキル基であり、
或いは、A及びBは接続される炭素原子とともに置換又は未置換のC4〜C6脂肪族環或いは置換又は未置換のC6〜C8芳香族環を形成し、ここで、前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基及びアミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基又はシアノ基であり、
Rは、ハロゲン、COOR1、置換又は未置換の複素環,置換又は未置換のヘテロ芳香族環、置換又は未置換の芳香族環であり、ここで、複素環、ヘテロ芳香族環、芳香族環における前記置換とは、置換又は未置換のC1〜C4アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、C1〜C4アルコキシ基、C2〜C4アルキルカルボニル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基及びフェニル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、ここで、上記置換のC1〜C4アルキル基における前記置換とは、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
R1は、水素原子、C1〜C4アルキル基、置換又は未置換のアリール或いは置換又は未置換の複素環基から選択され、ここで、前記置換とは、C1〜C4アルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、C1〜C4アルコキシ基、C2〜C4アルキルカルボニル基、C2〜C4アルコキシカルボニル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基及びフェニル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指す、請求項1に記載の一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物。 - Yは、
A及びBはそれぞれ個別に水素又はメチル基であり、
或いは、A及びBは接続されている炭素原子とともにベンゼン環を形成し、
Xは、水素又はハロゲンであり、
Rは、ハロゲン、COOR1、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換の5〜6員複素環、置換又は未置換の5〜6員芳複素環であり、前記置換とは、メチル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基から選択される一種類又は複数種類の置換基で置換されることを指し、
R1は、水素原子、メチル基、エチルから選択される、
請求項1に記載の一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物。 - 下記一般式(II)で示される構造を含み、
- 一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物は、以下の化合物S1〜化合物S39からなる群から選択される、請求項1に記載の一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物の製造方法であって、その反応ルートは下記の通りであり、
化合物Sと化合物Dとは縮合反応を経て、一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物を取得し、化合物Sと化合物Dとが縮合剤及び適切な塩の存在下で、適切な溶媒中で反応を行うことが好ましい、製造方法。 - 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物を、高選択性PARP1抑制剤とする用途。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物が、PARP関連疾患を予防及び/又は治療する医薬品の製造における用途。
- 前記PARP関連疾患は、虚血性疾患、神経変性疾患及び癌症を含み、前記虚血性疾患は、脳、臍帯、心臓、消化管、網膜の疾患を含み、前記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィーを含み、前記癌症は、乳癌、卵巣癌、肝癌、黒色腫、***癌、結腸癌、胃癌及び他の固形腫瘍を含むことを特徴とする、請求項8に記載の用途。
- 医薬組成物であって、
治療に有効量の請求項1乃至5のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される置換トリアゾロピペラジン類化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、代謝産物、代謝前駆体、その薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ又はその水和物における一種類又は複数種類を含む、医薬組成物。
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