JP2018530524A - アルデヒドコンジュゲートおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒド(MDA)および4−ヒドロキシル−2−ノネナール(HNEまたは4HNE)を生じさせる。これらのアルデヒドは、タンパク質、炭水化物、脂質およびDNAに対して高度に反応性であり、化学修飾された生物学的分子、炎症メディエーター、例えば、NF−κBの活性化、および多種多様な器官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン(PE)と反応して、加齢黄斑変性(AMD)の発達および進行に関与していると考えられるリポフスチンの構成成分であるA2Eと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することができる。多くの身体防御機構は、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるように機能する。新規な小分子治療を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドをスカベンジし、したがってA2Eの形成を低減させ、AMDのリスクを低下させることができる(WO2006/12794))。
アルデヒドは、多種多様な病的状態、例えば、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス内皮ジストロフィー、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術(PRK)の治癒または他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼性酒さ(マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない)、および眼以外の障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病、神経変性(例えば、パーキンソン病)、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害(例えば、狼瘡)、心血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症)、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態に関係している(Negre−Salvagreら、2008年、Br J Pharmacol. 153巻(1号):6〜20頁;Nakamuraら、2007年、Invest Ophthalmol Vis Sci 48巻:1552頁;Batistaら、2012年、Molecular Vision 18巻:194頁;Kenneyら、2003年;Bazら、2004年、Int J Dermatol 43巻:494頁;Augustinら、1994年、Graefe’s Clin Exp Ophthalmol. 233巻:694頁)。したがって、アルデヒドを低減または排除することは、症状を軽快させ、これらの病的状態の進行を遅れさせるはずである。
MDA、HNEおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコール、スフィンゴ脂質、糖脂質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸(arachidonic acid)代謝(Rizzoら、2007年、Mol Genet Metab. 90巻(1号):1〜9頁)、ポリアミン代謝(Woodら(2006年))、脂質過酸化、酸化的代謝(Buddiら、2002年、J Histochem Cytochem. 50巻(3号):341〜51頁;Zhouら、2005年、Exp Eye Res. 80巻(4号):567〜80頁;Zhouら、2005年、J Biol Chem. 280巻(27号):25377〜82頁)、およびグルコース代謝(Pozziら、2009年、J Am Soc Nephrol. 20巻(10号):2119〜25頁)を含む無数の代謝機序によって生じる。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびDNA上の第一級アミノ基および他の化学部分と架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、変異誘発および発癌をもたらす(Marnett、2002年、Toxicology.181−182:219〜22頁)。MDAは、疾患性の角膜、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー角膜と関連する(Buddiら、前出)。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン−ラルソン症候群は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と関連する可能性がある(Rizzoら、2010年、Arch Dermatol Res. 302巻(6号):443〜51頁)。さらに、脂質過酸化の増加および結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する(Sciutoら、2004年、Inhal Toxicol. 16巻(8号):565〜80頁;およびPalら、2009年、Free Radic Biol Med. 47巻(11号):1640〜51頁)。
本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減するのに有用であることが今や見出された。このような化合物は、アミノ−カルビノールと生物学的に関連するアルデヒドとの反応により生成する一般式I:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、R1および足場のそれぞれは、本明細書で定義され、実施形態において記載されている通りである)を有する。
1.本発明のある特定の態様の一般説明
上記の通り、生物学的に関連するアルデヒドは、種々の障害に関連している。さらに、本明細書において詳述されている、アミノカルビノール部分を有するある特定の化合物は、「アルデヒドトラップ」として有用である。このようなアミノ−カルビノール含有化合物は、in vitroまたはin vivoで、アルデヒド部分と反応して、これにより、生物学的に関連するアルデヒドを効果的に「捕捉」し、アルデヒドを非反応性にすることができる。したがって、一部の実施形態では、本発明は、
(a)式Aの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる)
を用意するステップ、および
(b)式Aの化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Iのコンジュゲート:
(式中、
R1は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)
を形成するステップ
を含む方法を提供する。
本発明の化合物には、上で一般に記載されている化合物が含まれ、本明細書において開示されているクラス、サブクラスおよび種によりさらに例示される。本明細書において使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、CAS版の元素周期表に従って特定する。さらに、有機化学の一般原理は、それらの全内容が、参照により本明細書に組み込まれている、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、ならびに「March's Advanced Organic Chemistry」、第5版、(編):Smith, M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。
上記の通り、生物学的に関連するアルデヒドは、種々の障害に関連している。さらに、ある特定の化合物、例えば、以下に詳述されている、アミノ−カルビノール部分を有する、式II、III、IV−AおよびIV−Bの化合物は、「アルデヒドトラップ」として有用である。このようなアミノ−カルビノール含有化合物は、in vitroまたはin vivoで、アルデヒド部分と反応して、これにより、生物学的に関連するアルデヒドを効果的に「捕捉」し、アルデヒドを非反応性にすることができる。したがって、一部の実施形態では、本発明は、
(a)式Aの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる)
を用意するステップ、および
(b)式Aの化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Iのコンジュゲート:
(式中、
R1は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)
を形成するステップ
を含む方法を提供する。
から選択される、式Aの化合物または薬学的に関連する塩
(式中、
は、アミン基への結合点であり、
#は、カルビノール基への結合点であり、
各W、X、YまたはZは、N、O、S、CUまたはCHから独立して選択され、
kは、0、1、2、3または4であり、
各Uは、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する2つのUは(two occurances of U on adjacent carbon atoms)、縮合フェニル環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Rは、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される)を提供する。
は、アミン基への結合点である。一部の実施形態では、
は、アミン基への結合点である。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
環Aは、1〜3個の窒素原子、1個もしくは2個の酸素原子、1個の硫黄原子、または1個の窒素原子および1個の硫黄原子を含有する、5員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、6員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、7員の部分不飽和の複素環式環またはヘテロ芳香族環であり、
R1は、H、D、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、または任意選択で置換されたC1〜6脂肪族であり、
各Rは、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしく硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択され、
R2は存在しないか、または−R、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから選択され、
R3は存在しないか、または−R、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから選択され、
R4は存在しないか、または−R、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから選択され、
R6は、1個、2個もしくは3個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、C1〜4脂肪族であり、
R7は、1個、2個もしくは3個の重水素原子またはハロゲン原子により任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であるか;あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、3〜8員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R2は、−R、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから選択され、
各Rは、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択され、
R3は、−R、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから選択され、
R4は、−R、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから選択され、
R5は、−R、ハロゲン、−CN、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから選択され、
R6は、1個、2個もしくは3個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換された、C1〜4脂肪族であり、
R7は、1個、2個もしくは3個の重水素原子またはハロゲン原子で任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であるか;あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、3〜8員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成する)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R、R1、R2、R3、R4、R6およびR7のそれぞれは、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R、R1、R2、R3およびR4のそれぞれは、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R、R1、R2、R3、R4、R6およびR7のそれぞれは、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである)を提供する。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R、R3、R6およびR7のそれぞれは、単一および組合せの両方で、上で定義され、本明細書における実施形態に記載されている通りである)を提供する。
(式中、
は、アミン基への結合点であり、#は、カルビノール基への結合点である)から選択される。
から選択される。
または薬学的に関連する塩
(式中、
は、アミン基への結合点であり、
#は、カルビノール基への結合点であり、
各Q、TおよびVは、NもしくはNH、S、O、CU、またはCHから独立して選択され、
は、環内の2つの二重結合を表し、これは、環中に存在する原子およびヘテロ原子の原子価の要件を満たし、
kは、0、1、2、3または4であり、
各Uは、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する2つのUは、縮合フェニル環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Rは、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される)のものである。
、#、k、UおよびRのそれぞれは、上で定義および記載されている通りである。
は、環内の2つの二重結合を表し、これは、環中に存在する原子およびヘテロ原子の原子価の要件を満たす。一部の実施形態では、形成されている環は、チオフェンである。一部の実施形態では、形成されている環は、オキサゾールである。一部の実施形態では、形成されている環は、イソチアゾールである。
は、チオフェンを形成するように配置されており、kは0である。一部の実施形態では、Qの1つまたは複数はCHであり、TはNまたはNHであり、VはOであり、
は、イソオキサゾールを形成するように配置されており、kは0である。一部の実施形態では、Qの1つまたは複数はSであり、TおよびVはCHであり、
は、チオフェンを形成するように配置されており、kは1であり、Uは−S(O)2Rである。一部の実施形態では、Qの1つまたは複数はSであり、TおよびVはCHであり、
は、チオフェンを形成するように配置されており、kは1であり、Uは−S(O)2CH3である。一部の実施形態では、Qの1つまたは複数はCHであり、TはNまたはNHであり、VはSであり、
は、イソチアゾールを形成するように配置されており、kは0である。
(式中、
は、アミン基への結合点であり、#は、カルビノール基への結合点である)から選択される。
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
は、アミン部分への結合点であり、
#は、カルビノール部分への結合点であり、
kは、0、1、2、3または4であり、
各Uは、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する2つのUは、縮合フェニル環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Rは、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される)のものである。
、#、k、UおよびRのそれぞれは、上で定義および記載されている通りである。
(式中、
は、アミン基への結合点であり、#は、カルビノール基への結合点である)から選択される。
であり、生物学的に関連するアルデヒドは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、メチルグリオキサール、ヘキサデカナール、オクタデカナール、ヘキサデセナール、コハク酸セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、4−ヒドロキシノネナール、4−ヒドロキシ−2E−ヘキセナール、4−ヒドロキシ−2E,6Z−ドデカジエナール、レチンアルデヒド、ロイコトリエンB4アルデヒドおよびオクタデセナールから選択される。一部の実施形態では、式Aの化合物は、
であり、生物学的に関連するアルデヒドは、表4内のものから選択される。一部の実施形態では、式Aの化合物は、
であり、生物学的に関連するアルデヒドは、コハク酸セミアルデヒドである。
(式中、
足場は、上で定義され、本明細書において記載されている通りであり、
R1は、上で定義され、本明細書において記載されている、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖から選択される)
の形成をもたらす。
(式中、*は、分子の残部へのR1の結合点を示す)
から選択される。
(式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができ、
R1は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)を提供する。
(a)式Aの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる)を投与するステップ、および
(b)式Aの前記化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Iのコンジュゲート:
(式中、
R1は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)を形成するステップ
を含む、それを必要とする患者を処置する方法を提供する。
(a)式Aの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる)
を接触させるステップ、および
(b)式Aの前記化合物を生物学的に関連するアルデヒドにin situで接触させて、式Iのコンジュゲート:
(式中、
R1は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)を形成するステップ
の方法を提供する。
(a)式Aの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
足場は、アミノ基およびカルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる)
を接触させるステップ、および
(b)式Aの前記化合物を生物学的に関連するアルデヒドにin vivoで接触させて、式Iのコンジュゲート:
(式中、
R1は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)を形成するステップ
の方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関与する疾患、障害、または状態を処置する、予防する、かつ/またはそのリスクを低減するための化合物、組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、このような化合物には、本明細書に記載の式のものまたは薬学的に許容されるその塩が含まれ、各可変部分は、本明細書で定義および記載されている通りである。一態様によれば、本発明は、生物学的に関連するアルデヒドをアミノ−カルビノール含有化合物に接触させて、式Iのコンジュゲートを形成する方法を提供する。
本発明の方法による化合物および組成物は、上で提示されている障害を処置する、またはその重症度を低下させるのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて、被験体毎に様々である。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投薬単位形態(dosage unit form)で好ましくは製剤化される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書において使用する場合、処置される患者に適切な、薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の1日の全使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;用いられる具体的な化合物の活性;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事;用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度;処置の持続時間;用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含めた、種々の因子に依存する。
以下の実施例に示されている通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、および当業者に公知の他の方法が、すべての化合物、ならびに本明細書に記載のこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用されうることが理解される。
式IIのある特定の化合物の一般的な反応順序
アルデヒド捕捉剤は、スキーム1に示されている通り、参照により本明細書に組み込まれている、2013年7月25日に公開された、米国特許公開番号US2013/0190500に記載されている通り作製した。「R」は、上で定義されているU上の任意選択で置換された基を表し、「n」は、前記任意選択で置換された基の出現数を表す。例示的なこのような方法は、さらに以下に記載される。
II−5の合成
1−(3−エトキシ−2,3−ジオキソプロピル)ピリジン−1−イウムブロミド(A−1)の合成。2Lの丸底フラスコに、エタノール(220mL)およびピリジン(31g、392mmol)を投入し、得られた溶液を、窒素下、温和なかき混ぜ速度で撹拌した。この溶液に、ブロモピルビン酸エチル(76.6g、354mmol)を、遅い安定液流で添加した。反応混合物を65±5℃で2時間、撹拌した。
HPLC純度:100%(AUC)
HPLC(標準条件を使用):
A−2:7.2分
A−3:11.6分。
式IIのある特定の化合物の一般的な反応順序
以下のアルデヒド捕捉剤は、‘836号公開に記載されている通り作製した。例示的な方法は、さらに以下に記載される。
II−7の合成
(E)−および(Z)−3−クロロ−2−フルオロ−6−(2−ニトロビニルアミノ)安息香酸(7−1)の合成。粗製の湿ったメタゾン酸(G.B. Bachmanら、J. Am. Chem. Soc.69巻、365〜371頁(1947年)の方法によって調製した)37.19gを、6−アミノ−3−クロロ−2−フルオロ安息香酸(Butt Park Ltd.、Camelford、Cornwall、UK)50gおよびアセトン750mLと混合し、透明溶液が形成されるまで振盪した。この溶液に、水200mLおよび12N HCl 200mLを順次添加し、溶液を室温で3日間維持した。混合物を水2Lで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させてアセトンを除去し、濾過した。合わせた固体を水(4×200mL)で洗浄し、高真空下で60℃にて乾燥させ、1−1をE−およびZ−異性体の4.5:1混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: E−異性体 6.79 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 6.4, 13.2 Hz), 12.34 (d, 1H, NH, J = 13.2 Hz), 14.52 (br, 1H, OH)。Z−異性体 7.39 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 8.49 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 10.24 (d, 1H, NH, J = 12.4 Hz), 14.52 (br, 1H, OH)。LC−MS:259[(M−H)−]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.70 (br, 2H, NH2), 7.42 (dd, 1H, J = 6.0, 9.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz). LC−MS: 274.8 (MH)+, 276.8 [(M+2)H]+, 278.8 [(M+4)H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.70 (br, 2H, NH2), 7.42 (dd, 1H, J = 6.0, 9.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz). LC−MS: 274.8 (MH)+, 276.8 [(M+2)H]+, 278.8 [(M+4)H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.79 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 1.6, 9.0 Hz), 8.35 (s, 1H)。13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 29.8, 29.9, 76.7, 120.4 (d, JC−F = 12 Hz), 120.5 (d, JC−F = 4 Hz), 125.4, 126.1 (d, JC−F = 3 Hz), 126.6 (d, JC−F = 3 Hz), 143.1, 143.2 (d, JC−F = 5 Hz), 148.3, 152.7 (d, JC−F = 248 Hz)。LC−MS:254.9(MH)+、256.9[(M+2)H]+。
II−8の合成
6−クロロ−3−ニトロキノリン−4−オール(8−1)の合成。乾燥DMF 1L中のcis−およびtrans−5−クロロ−2−(2−ニトロビニルアミノ)安息香酸(68.4 g, Susら, Liebigs Ann. Chem. 583: 150 (1953年))、EDC 73g、およびHOSu 35.7gの混合物を、室温で1時間撹拌した。DMAP 45.8gを添加した後、混合物を室温で2時間撹拌した。撹拌した混合物に、10% HOAc 1Lをゆっくりと添加し、得られた懸濁液を10% HOAc 2L中に注いだ。固体を濾別し、10% HOAc(4×400mL)で洗浄し、高真空下で80℃にて乾燥させ、(8−1)を黄褐色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.47 (br, 2H, NH2), 7.41 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.45 (s, 1H)。LC−MS:256.7(MH)+、258.7[(M+2)H]+、260.7[(M+4)H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93 (s, 6H), 3.21 (br, 1H, OH), 5.39 (br, 2H, NH2), 7.29 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.21 (s, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 31.5, 76.5, 123.2, 124.6, 125.7, 127.5, 131.5, 131.9, 138.8, 141.5, 146.5。LC−MS:236.9(MH)+、238.9[(M+2)H]+。
II−39の合成
4−ベンゾイルアミノ−5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸エチルエステル(39−1)の合成。1,4−ジオキサン25mL中の粗製4−アミノ−5−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸エチルエステル(40−4、下記を参照)2.26gおよび塩化ベンゾイル1.91gの混合物を、95℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOHで2回蒸発させた。残留物をさらにEtOAcで2回蒸発させ、次いで、高真空下にて60℃で乾燥させ、粗製(39−1)を黄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92 (s, 6H), 4.69 (br, 3H, NH2およびOH), 6.87 (s, 1H), 7.48−7.54 (3H), 8.21 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 31.0, 77.0, 106.3, 113.6, 126.8, 126.9, 127.7, 128.9, 131.6, 140.9, 143.0, 145.4, 163.9. LC−MS:303.1(MH)+、305.0[(M+2)H]+。
II−40の合成
3−メトキシ−4−(トリフルオロアセチルアミノ)安息香酸(40−1)の合成。4−アミノ−3−メトキシ安息香酸5.0gのEtOAc 200mL懸濁液に、撹拌しながらEtOAc 50mL中の(CF3CO)2O 5.0mLの溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて2時間さらに撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をEtOAc中に溶解して蒸発させることを2回行った。最終残留物を高真空下にて乾燥させ、純粋な(40−1)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 4.45 (br, 3H, NH2およびOH), 6.81 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 21.7, 31.0, 76.9, 106.2, 113.5, 124.0, 126.8, 127.6, 129.6, 140.9, 142.2, 142.9, 145.3, 164.1.LC−MS:317.0(MH)+、319.0[(M+2)H]+。
II−41の合成
(2−クロロ−4,6−ジメトキシフェニル)シクロプロピルメタノン(41−1)の合成。1−クロロ−3,5−ジメトキシベンゼン28.28gおよびシクロプロパンカルボニルクロリド17.8mLの乾燥1,2−ジクロロエタン(DCE)300mL溶液をアルゴンで保護し、ドライアイス/アセトン浴中で−30〜−40℃まで冷却した。これに、AlCl3粉末32.4gを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、溶液を−30〜−40℃で30分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。室温にて20分間さらに撹拌した後、混合物を1kgの氷上に撹拌しながら添加した。混合物をエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン/EtOAcを用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な(41−1)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 2.18 (m, 1H), 4.28 (br, 2H, NH2), 6.57 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 8.68, 9.35, 30.0, 77.4, 97.4, 121.2, 125.1, 133.1, 145.7, 149.3, 166.4. LC−MS:266.9(MH)+、269.0[(M+2)H]+。
II−42の合成
シクロプロパンカルボン酸メトキシメチルアミド(42−1)の合成。DCM 200mL中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩9.75gおよびピリジン9.7mLの懸濁液を、室温にて10分間撹拌し、次いで、撹拌しながら氷浴中で冷却した。この懸濁液に、DCM 40mL中のシクロプロパンカルボニルクロリド9.03mLの溶液を活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を0℃で30分間、次いで、室温にて1時間撹拌した。溶液をDCM 100mLで希釈し、ブライン(3×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を真空蒸留した。画分を43〜45℃/1mmHgで収集し、(42−1)を無色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 2.09 (m, 1H), 4.33 (br, 3H, NH2およびOH), 6.70 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 7.11, 7.25, 30.7, 77.1, 105.6, 113.7, 120.4, 132.5, 144.4, 155.4, 160.5. LC−MS:267.1(MH)+、269.1[(M+2)H]+。
II−43の合成
1−(6−アミノ−4−クロロ−3−シクロプロピル−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)エタノン(43−3)の合成。撹拌し、氷浴によって冷却しながら、(43−2)636mgおよびCuI 43mgの混合物に、3MのMeMgCl/THF 8.16mLをゆっくりと添加した。懸濁液をアルゴン下で保護し、油浴中で70℃で15分間加熱した。混合物を氷浴中で0℃に冷却した。これに、MeOH 136mL、それに続いて固体NH4Cl 2.17gおよび水13.6mLを添加した。混合物を撹拌しながら室温に加温し、透明な溶液を得て、これをシリカゲル上に吸着させ、空気乾燥させ、溶離液としてヘキサン−EtOAcを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、(43−3)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 2.17 (m, 1H), 4.86 (br, 2H, NH2), 6.60 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 8.81, 9.26, 30.1, 74.1, 112.7, 114.4, 121.8, 131.3, 143.8, 148.6, 166.1. LC−MS:267.0(MH)+、268.9[(M+2)H]+。
IV−1およびIV−2を調製するための一般的な反応順序
本発明の化合物(例えば、式(IV−1)および(IV−2))は、スキーム2−1および2−2に示されている通り調製することができる。
NS2−SSAコンジュゲートの合成
NS2およびコハク酸セミアルデヒド(SSA)溶液を、アセトニトリル、水および塩酸の混合物に添加して、室温で1時間、インキュベートし、NS2−SSAコンジュゲートを形成した。この溶液を、質量分析計最適化のためにSciex 6500に直接、注入した。脱共役電位(decoupling potential)は30V;カーテンガスは20;CADは、高;イオンスプレー電圧は4500V;ソース温度は450℃;イオンソースガス1は50;イオンソースガス2は50;エントランス電位は10V。NS2は、237.0のフラグメントを使用して定量した一方、NS2−SSAは、321.1のフラグメントを使用して定量した。
in vitroアッセイ
LDH細胞毒性アッセイ
ラット皮質初代培養物を、インキュベーター中に24時間または48時間入れ、様々な濃度の開示した化合物で処理した。次いで、20μLの培養培地を、Bergmeyerら、Methods of Enzymatic Analysis、第3版(1983年)に記載された通りのLDHアッセイのために取り出した。
雄性C57BI/6マウスに、LPS(20mg/kg)に曝露させる30分前に、開示した化合物を投与する。LPS曝露の2時間後、血液をマウスから収集し、ELISAを行って、循環サイトカインの量を決定する。開示した化合物による処置は、炎症促進性サイトカイン、例えば、IL−5およびIL−1β、IL−17、ならびにTNFの低減をもたらす。また、開示した化合物による処置が、抗炎症性サイトカイン、例えば、IL−10の上昇をもたらす。さらに、様々な他のケモカイン、例えば、エオタキシン、IL−12、IP−10、LIF、MCP−1、MIG、MIPおよびRANTESもまた、開示した化合物による処置によって減少した。
接触性皮膚炎の処置における開示される化合物の有効性を決定するために、酢酸ミリスチン酸ホルボール(「PMA」)を、マウス(群毎にN=10)の右の耳介の前側部分および後側部分の両方に局所に適用する(20μL中2.5μg)。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、20μLのエタノール(PMA賦形剤)を投与する。PMA適用の6時間後、右および左の耳介の両方の厚さを決定する。測定は、毛または折り畳まれた耳介を含まないように注意しながら両方の耳の同じ領域から少なくとも2回決定する。
アレルギー性皮膚炎の処置における開示される化合物の有効性を測定するために、オキサゾロン(「OXL」)を、マウスの剪毛した腹部に適用する(アセトン中1.5%、100μL)。7日後、OXL処置マウスの耳介の厚さを決定する。次いで、開示される化合物(100mg/kg)またはビヒクル(すなわち、Captisol)を、マウスの腹腔内に投与し、それに続いて右の耳介の前側部分および後側部分の両方に30分後にOXL(1%、20μL)を局所適用する。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、20μLのアセトン(OXL賦形剤)を投与する。両方の耳の耳介の厚さを、24時間後に再び測定する。群毎にN=10。
別々の反応バイアルに、開示される各化合物(0.064mmol)、MDA塩(22.7%MDA、0.064mmol)、ならびにトリオレイン酸グリセリル(600mg)を添加する。混合物に、PBS水溶液(約2.5ml)中の20重量%Capitsol、それに続いてリノール酸(600mg)を添加する。反応混合物を周囲温度にて激しく撹拌し、LC/MSによってモニターする。開示される化合物は、MDAと急速に反応し、MDA付加体を形成する。
UV/VIS分光法を使用して、RALと本発明の化合物の第一級アミンとのシッフ塩基縮合をモニターする。RALとのシッフ塩基縮合生成物のin vitro分析を開示化合物に関して行う。
暗順応は、光への曝露後の視覚感度の回復である。暗順応は、迅速な(ニューロンの)過程と遅い(光化学的)過程の両方を含む、複数の構成成分を有する。
NMR分光法を使用して、RALと本発明の化合物の第一級アミンとのシッフ塩基縮合および環形成をモニターする。
この実験は、野生型スプラーグドーリーラットにおいて、腹腔内への長期間のRAL−トラップ化合物の注射により、A2Eの蓄積速度が低下するという概念の証拠を確立するためにデザインする。これらの実験は、RAL−トラップ化合物の処置有効性と対照化合物および処置をしない有効性とを比較する。
研究は、野生型スプラーグドーリーラットを用いて行う。ラット処置群には、例えば、処置条件当たり、性別の混合した8匹のラットが含まれる。各動物は、以下の条件の1つにより処置する:
・ 対照:(1)このような処置により、放出される遊離trans−RALの量が低減され、それにより、A2Eの形成に利用可能になるが、夜盲という望ましくない副作用を伴うという点でのプロトコール対照として、視覚サイクルタンパク質のレチノイド結合部位を阻害する13−cis−レチノイン酸、ならびに(2)ヒトで網膜機能をモジュレートすることが臨床的に知られている、および、in vitroとin vivoの両方の動物モデルにおいて、遊離RALとシッフ塩基付加体を形成することが実験的に知られている市販の化合物。
・ ビヒクル
・ 化合物
・ 未処置
実験は、種々の化学サービスを使用する。例えば、これらの実験は、不純物を特徴付けるための分析規格シートを有する市販の化合物を使用する。化合物は合成もする。化合物は、必要な投与に十分な量で調製する。化合物の製剤は、腹腔内(i.p.)注射を含む、初期動物安全性研究に使用するのに適する。trans−RALと本発明の化合物とのシッフ塩基反応生成物の以下の3つの属性を決定する。
・ 反応速度に関する安定性
・ 吸収特性、具体的には、uv−vis吸収極大および吸光係数(例えば、RappおよびBasinger、Vision Res. 22巻:1097頁、1982年の図5を参照)、または反応動態のNMRスペクトル分析
・ 例えば算出したlog Pおよびlog D溶解度値
本明細書に記載の実験は、種々の生物学および生化学サービスを使用する。点眼薬形成(formation)による毎日の処置に関する、本発明の化合物の「無効レベル」(NOEL)の用量は、例えば、眼の刺激プロトコールの場合、ウサギにおいて、および光刺激に視覚応答する暗順応のERG測定の場合、げっ歯類において確立される。処置後および眼球摘出前に、動物、例えばウサギにおいて、以下の非侵襲性アッセイを行う。
・ 眼底撮影法によって明白となる、RPEおよび光受容体細胞の変性(Karanら、2005年、Proc Natl Acad Sci USA. 102巻(11号):4164〜9頁)
・ 蛍光眼底撮影法によって測定される、細胞外ドルーゼンおよび細胞内リポフスチン(Karanら、2005年)
・ 処置期間を通じて、動物の挙動および食性の観察の毎日の記録
・ 処置期間の終了の時点における、ERGにより測定される視覚性能
・ 処置の終了の時点における眼の組織学検査
SSADH欠乏症のマウスモデルにおけるNS2の前臨床試験
SSADHは、アルデヒド代謝酵素であるため、かつその基質であるSSAは、SSADH欠乏症において蓄積することが知られており、さらに下流の代謝産物の蓄積をもたらすと仮説が立てられているので、NS2によりSSADHヌルマウスを処置すると、NS2−SSA付加体の生成をもたらし、標的器官における様々な代謝産物をモジュレートし、かつモデルの表現型の改善をもたらすことができると仮定した。
最初に、薬物動態研究を行い、NS2−SSA付加体が実際にin vivoで形成することができることを実証した。野生型マウスに、NS2(10mg/kg)またはビヒクル(DMSO、7.8±1.4%;PBS中、100μLの総体積まで希釈した)のどちらかを、単回用量i.p注射した。マウスは、処置の当日、41〜46日齢であり、群(n=3)は、年齢、性別および開始重量(18±3g)に関して、釣り合わせた。NS2の初期薬物動態およびNS2−SSA付加体のin vivo形成を主に標的とした、この24時間の単回用量の研究では、これらのマウスでは、NS2は耐容性があった。この研究の結果により、SSADH欠乏マウスおよび野生型同腹子の両方において、追加の生化学的転帰(GHBおよび関連代謝産物)を測定するための、次の8時間の単回用量の研究のデザインに情報がもたらされた。
マウスモデル:B6.129−Aldh5a1tm1Kmg/J。Aldh5a1ノックアウトの同型接合マウスは、体重の減少、運動失調、発作、海馬のグリオーシス、および最終的なてんかん重積症を示す。19〜26日齢から、強直性間代性発作の繰り返しにより、95%を超える死亡率をもたらす。生化学アッセイにより、同型接合変異体マウスの脳、肝臓、心臓および腎臓における、内在性酵素活性の完全なアブレーションが示される。同型接合体は、肝臓組織および脳組織中、ならびに尿中において、GHBおよびGABAのレベルが増加した。表現型は、いくつかの薬物治療手法および遺伝子治療手法を利用して、様々な程度にレスキューされうる。野生型マウスと比較して、異型接合マウスは、約50%の内在性酵素活性を有するが、それらは生育可能かつ繁殖性である。これを標的とする変異を有するマウスは、コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ(SSADH)欠乏症の研究、ならびに中枢神経系の発達および機能に対するGABAおよびGHB蓄積の作用を探索するのに有用でありうる。
A.野生型マウスにおける、予備的な単回用量のIPでの薬物動態
単回用量のi.p.での薬物動態(PK)の予備的な評価を、野生型C57Bl6マウスにおいて行った。マウスは、投与時に41〜46日齢であった。マウスに、10mg/kgのNS2を投与し、NS2およびNS2−SSA付加体の分析用試料は、投与後、(ベースライン、0.5、1、1.5、3、7、12、22時間)時に採取した。時点当たり3匹のマウスを薬物動態分析に使用した。研究デザインは、以下の表6に概説されている。
野生型マウスおよびSSADHヌルマウスに、NS2(10mg/kg)またはビヒクル(0.4μLのDMSO/g体重、PBS中100%)を単回用量で、腹腔内(i.p.)投与した。投与の8時間後、動物を屠殺して、NS2濃度および代謝産物濃度の分析のために、組織(肝臓、腎臓、脳および血液)を採取した。研究デザインを、表7に示す。
・ 処置群は、生年月日、性別および重量に関して釣り合わせた。
○ SSADHヌルマウスは、SSADH欠乏症に関する異型接合マウスを掛け合わせることにより生成した。ヌル後代の予想される数は、4匹中1匹である。この繁殖から7匹のSSADHヌルマウスを生成し、これらのうちの3匹は群3に割り当て、4匹は群4に割り当てた。SSADHの状態は、出生後9または10日目に、尾部の切れ目からの遺伝子型判定によって決定した。
○ 処置群は、投与前に、無作為に割り当てた。
○ 投与順序は、処置群間で釣り合わせ、研究全体で維持した。
○ 投与の投与経路は、25ゲージの針を使用する、腹腔内(i.p.)注射とした。
○ ビヒクルまたはNS2は、i.p.注射によって、全身投与した。
試験品の調製および投与:
○ 投与の当日に、NS2およびビヒクルを室温にした。室温にしてから、25mgのNS2を1mLの100% DMSOに溶解することによって、NS2の作業用溶液(working solution)を作製し、25mg/mLの作業用溶液を得た。この作業用溶液は、動物投薬用室(the animal dosing suite)において無菌技法を使用して、室温で調製し、調製の1時間以内に使用した。
○ 投与体積は、変異体被験体と野生型被験体(注:SSADHヌルマウスの平均体重は、約4.9±0.9gであり、年齢を一致させた野生型同腹子の平均体重は、10.2±0.9gである)の両方の場合で、約0.4μL/g体重とした。DMSOの総用量は、体重で正規化する。
○ 残った作業用溶液は廃棄した。
動物のモニタリング:
総合的な健康は、すべてのマウスについて、屠殺するまで、ケージ−サイドで評価した。
○ 標準餌および水は、自由に摂取可能とした。
研究の終了:
○ 動物は、NS2またはビヒクル投与の8時間後に屠殺した。
○ 動物は、二酸化炭素投与(1〜2分間)により安楽死させた後、頚椎脱臼した。
○ 肝臓、腎臓および脳を収集した。生化学分析用に、液体窒素中で器官を急速凍結し、−80℃で保存した。
○ 血清収集のため、標準microtainer中に最終心臓血液試料を得た。血清を1,000rpm(2500×g)で10分間、遠心分離によって調製し、分析するまで−80℃で保存した。
遺伝子型判定:
遺伝子型判定は、例えば、Hogemaら、2001年、Nat Genet 29巻:212〜216頁に記載されている通り行った。
肝臓の場合、清浄な外科用カミソリを使用して、約100mgの凍結組織を生検し、冷リン酸緩衝食塩水(PBS、pH=7.4)の重量に対して5倍の秤量した体積を添加し、組織を機械式ホモジナイザーを用いて、ホモジナイズした。腎臓1個、および脳の半分(左)を秤量し、同じ方法(重量は、それぞれ約100mg)で調製した。
0.1%ギ酸を含有する冷アセトニトリル(900μL)を用いてホモジネート(100μL)をタンパク質沈殿させた。0.1%ギ酸を含有する冷アセトニトリル425μLを用いて血清試料(25μL)をタンパク質沈殿させた。試料を2,500×gで遠心分離し、次いで、上清を清浄な管に移し、窒素の一定した加熱流(50℃)下で乾燥させた。移動相A(0.1%ギ酸を含む水、LC−MS/MSグレードの試薬)100μL中で、試料を再構成した。NS2の較正用標準品は、ブランク血清または組織ホモジネートに既知の濃度でスパイクすることにより調製した。NS2とNS2−SSAの両方に関する最適フラグメンテーションデータを得るために、in situ研究を利用し、NS2とNS2−SSAは、237.0/218.9m/z(NS2)および321.1/167.9m/z(NS2−SSA)を使用して、多重反応モニタリング(MRM)により最終的に定量した。
血漿および組織のホモジネートは、2015年5月11日に、Gajja Salomons教授(VU Medical Center、Amsterdam、オランダ)の研究室に送付した。SSA、GHBおよびD2HGのレベルは、以下の公開方法を使用し、Salomons研究室でアッセイした。1)「Stable isotope dilution analysis of 4-hydroxybutyric acid: an accurate method for quantification in physiological fluids and the prenatal diagnosis of 4-hydroxybutyric aciduria」、Gibsonら、1990年、Biomed Environ Mass Spectrom. 19巻(2号):89〜93頁;2)「Stable-isotope dilution analysis of D- and L-2-hydroxyglutaric acid: application to the detection and prenatal diagnosis of D- and L-2-hydroxyglutaric acidemias」、Gibsonら、1993年、Pediatr Res. 34巻(3号):277〜80頁;3)「Metabolism of gamma-hydroxybutyrate to d-2-hydroxyglutarate in mammals: further evidence for d-2-hydroxyglutarate transhydrogenase」、Struysら、2006年、Metabolism 55巻(3号):353〜8頁;4)「Determination of the GABA analogue succinic semialdehyde in urine and cerebrospinal fluid by dinitrophenylhydrazine derivatization and liquid chromatography-tandem mass spectrometry: application to SSADH deficiency」、Struysら、2005年、J Inherit Metab Dis. 28巻(6号):913〜20頁。
組織分析を行う科学者は、処置IDに対して盲検にした。これは、組織分析を行うため、(VU Medical Centerに送付した試料に関する)解剖シートから処置群の省略、および生存期に関するデータ記録にアクセスしなかったWashington State Universityの人材の使用により達成した。データをプロットし、統計分析を行う者は、遺伝子型および処置に対して盲検にしなかった。
24時間(0.5、1、1.5、3、7、12、22時間)の単回用量のPK研究または8時間の処置研究の間に、死んだ動物はおらず、動物に対して何らかの毒性を示すこともなかった。
この研究は、2段階で行った。第1に、野生型マウスにおいて、予備的な単回用量のi.p.での薬物動態研究を行い、NS2の薬物動態プロファイル、ならびにNS2−SSA付加体の形成速度および程度を評価した。これらのデータを使用して、第2の研究で組織分析のための時点を選択し、野生型マウスおよびSSADHヌルマウスにおける、SSAを含めた、選択された代謝産物の形成に対するNS2の効果を研究した。
NS2は、i.p.投与後に、末梢循環に迅速に入ることができること、ならびに脳および肝臓を迅速に浸透することができると結論付けられる。NS2は、野生型マウスとSSADHヌルマウスの両方で、既知の標的器官において、SSAとin vivoでコンジュゲートすることが示された。薬物を単回だけ投与した後、NS2によって媒介される肝臓中のGHBおよびD−2−HGの低減の可能性を示唆する、本明細書において記載されている初期データは、SSADHにおいて、NS2のさらなる研究を支持する。このモデルにおける今後の研究は、適度な標的曝露を確実にするよう、用量設定フェーズおよび投与の繰り返しを包含することを意図しており、結果の適切な解釈可能性を確実とするため、より大きな群のサイズを含む。
NS2を使用する、筋線維芽細胞表現型への線維芽細胞活性化の阻害
この研究は、線維化のモデル系である、休止している線維芽細胞の活性化された筋線維芽細胞表現型へのin vitro活性化に対する、NS2の効果を検査した。ここではNS2は、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化を制限することが示されている。この阻害に関与する経路の検査は、心臓線維芽細胞のNS2処理により、線維芽細胞の活性化およびその後の線維化をもたらす、炎症カスケードにおける重要なステップである、NFκBの核への移行が制限されることを示唆する。これらのデータは、損傷組織における線維芽細胞の活性化を制限するためのNS2の使用は、線維化および瘢痕化を制限する一助となりうることを示唆する。
新生児線維芽細胞の単離。新生児ラットからの30個の心臓を細かく切り、消化させた(Neonatal Cardiomyocyte Isolation System、LK003303、Worthington)。組織の消化および細胞解離の後、細胞懸濁液を35mmの皿、または24−ウェルプレートのウェル中のカバーグラス上に蒔いた。細胞懸濁液に血清不含のDMEMを添加し、細胞を2時間、接着させた。2時間後、細胞懸濁液を除去し、接着細胞に10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するDMEMを与えた。細胞は、処理前の24時間、DMEM+10%のFBS中で維持した。処理持続時間は24時間とした。
NS2は、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化を阻害する
免疫組織化学検査。
培養物中の線維芽細胞は、任意の有害な物質による刺激があるかに関わらず、およそ24時間の間増殖し、筋線維芽細胞表現型に形質転換することが公知である。線維芽細胞のH2O2による処理は、この形質転換速度を増加させることが公知である。非刺激心臓線維芽細胞、またはH2O2刺激心臓線維芽細胞の活性化は、線維芽細胞に対するマーカーとしてのビメンチン(赤色)および活性化された筋線維芽細胞に対するマーカーとしてのアルファ−平滑筋アクチン(α−SMA;緑色)を使用して検査した(図7)。プレート培養では、線維芽細胞は、ビメンチンポジティブ細胞質を有する小円形細胞であるが、免疫染色で検出可能なα−SMAは皆無かそれに近いものである(図7A)。ビヒクル単独を含む培地中で24時間、インキュベートした後、非刺激細胞はより平坦に見え、いくつかの糸状仮足を有しており、運動型の細胞タイプであることを示している。さらに、細胞は、自発的に、α−SMAポジティブ細胞に変換し始め、筋線維芽細胞表現型への活性化を示す(図7B)。H2O2で刺激した細胞はまた、培養物中、24時間後、α−SMAの発現も示した(図7C)。
心臓線維芽細胞は、ウエスタンブロット分析用の細胞溶解物を収集するため、35mmの皿の上に蒔いた。プレートは、免疫染色のためにプレート培養した細胞と同じ方法で処理した。すなわち、細胞を2つの群に分け(非刺激、またはH2O2刺激)、次いで、10μM、100μMまたは1mMのNS2のいずれかで処理した。ブロットは、α−SMAについて染色した(図10)。分析のためのブロットの正規化を確実にするためのハウスキーピングタンパク質を見出すための試みとして、ブロットはまた、GAPDH、ビンキュリンまたはアクチニンについても対比染色した。不運なことに、検査したすべてのハウスキーピングタンパク質は、培養条件によって、NS2の存在によって、またはその両方によるかのいずれかで変化した。試料はすべて、タンパク質レベルについてアッセイし、同等のタンパク質を0、10μM、100μMのNS2にロードした一方、これらの試料中で見出されたタンパク質の量は少ないので、1mMのNS2試料には半分の量のタンパク質をロードした。1mMで処理された細胞中のタンパク質の量が低いので、データに疑念が生じるが、完全性の分析に含める。非刺激心臓線維芽細胞では、対照と比較して、NS2処理により、α−SMAの有意な減少をもたらした(図10B)。H2O2刺激心臓線維芽細胞では、10μMのNS2では有意な変化はなかったが、NS2の用量を増加させると、α−SMAのさらなる減少がもたらされ、これは有意であった(p<0.01)。1mMのNS2で処理した皿に残存した細胞のレベルが低いことにより、α−SMAに関するデータは、有効ではない可能性があるが、免疫染色において細胞の外観に基づくと、より多くの細胞を用いて、さらなるウエスタンブロットを行われれば、支持される可能性があると思われる。図10Aのウエスタンブロット分析で分析された試料は、以下の通りである:レーン1−ビヒクル対照;レーン2−非刺激で、10μMのNS2による処理;レーン3−非刺激で、100μMのNS2による処理;レーン4−非刺激で、1mMのNS2による処理;レーン5−H2O2刺激ビヒクル対照;レーン6−H2O2刺激で、10μMのNS2による処理;レーン7−H2O2刺激で、100μMのNS2による処理;レーン8−H2O2刺激で、1mMのNS2による処理。
細胞におけるインフラマソームの活性化は、いくつかの刺激により引き金がひかれるが、すべての上流経路はNFκBに集中し、炎症促進性遺伝子の活性化に関与する、細胞核へのNFκBの移行をもたらす。NS2がNFκBの移行を遮断するかどうかを決定するため、本発明者らは、NS2で処理し、培養した線維芽細胞を検査し、核内におけるNFκBの局在化を探した(図11A)。24時間培養した細胞(H2O2で刺激されていない)は、細胞の大部分(76.6%)の核において、NFκBレベルが高いことを示した。NS2による処理により、細胞核におけるNFκBの局在化は、10μMのNS2処理細胞では30.7%に、および100μMのNS2処理細胞では35.7%に有意に低下した。1mMのNS2処理群では、核NFκBを有する細胞は存在しなかったが、やはり、これらの試料では細胞はほとんど存在せず、したがって、結果は、この用量では決定的なものではない(図11B、p<0.05)。
概して、核へのNFκBの喪失が、全体としてタンパク質の喪失によるかどうかを決定するため、NFκBのレベルを、ウエスタンブロットによって検査した(図12A)。細胞質タンパク質レベルを主に検出する、全細胞溶解物のウエスタンブロット分析により、NS2は、非刺激細胞においてNFκBを有意に低下させることが示された(図12B)。H2O2刺激細胞では、100μMまたは1mMのNS2の処理だけが、NFκBの有意な低下を示したが、ここでの他の分析と同様に、1mMの用量は、信頼性のあるデータをもたらさない可能性がある(図12B)。これらのデータは、NFκBの移行の喪失の少なくとも一部が、非刺激細胞におけるタンパク質の喪失によることを示唆している。図12Aのウエスタンブロット分析で分析された試料は、以下の通りである:レーン1−ビヒクル対照;レーン2−非刺激で、10μMのNS2による処理;レーン3−非刺激(untimulated)で、100μMのNS2による処理;レーン4−非刺激で、1mMのNS2による処理;レーン5−H2O2刺激ビヒクル対照;レーン6−H2O2刺激で、10μMのNS2による処理;レーン7−H2O2刺激で、100μMのNS2による処理;およびレーン8−H2O2刺激で、1mMのNS2による処理。
NFκBの核への移行により、インターロイキン−1β(IL−1β)を含めた、いくつかの炎症促進性サイトカインのアップレギュレーションがもたらされ、これは、線維芽細胞を刺激して、筋線維芽細胞へと形質転換することができる(Baumら、2012年、Front. Physiol. 3巻:272頁(電子ジャーナル))。NS2によるNFκBの移行の遮断が、この経路に機能的な影響を有するかどうかを決定するため、IL−1βレベルに対するNS2処理の効果を、非刺激心臓線維芽細胞とH2O2刺激心臓線維芽細胞の両方で検査した。非刺激細胞とH2O2刺激細胞のどちらも、プレート培養後の24時間までに、IL−1βの高い発現を示すことが見出された(図13)。非刺激細胞およびH2O2刺激細胞は、NS2処理後に、IL−1βレベルが有意な低下を示した(図13B)(p<0.01)。これらのデータは、NS2が、NFκB移行を遮断することにより炎症経路、およびその後のIL−1βのアップレギュレーションを変化させることを示唆している。この炎症促進性経路のシャットダウンは、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化(activation of fibroblasts myofibroblast phenotype)の阻害における役割を果たしている可能性がある。図13Aのウエスタンブロット分析で分析された試料は、以下の通りである:レーン1−ビヒクル対照;レーン2−非刺激で、10uMのNS2による処理;レーン3−非刺激で、100uMのNS2による処理;レーン4−非刺激で、1mMのNS2による処理;レーン5−H2O2刺激ビヒクル対照;レーン6−H2O2刺激で、10uMのNS2による処理;レーン7−H2O2刺激で、100uMのNS2による処理;およびレーン8−H2O2刺激で、1mMのNS2による処理。
MAPK経路の活性化は、筋線維芽細胞の活性化に既に関係があるとされている(Dolmatovaら、2012年、Am. J. Physiol Heart Circ Physiol 303巻(10号):H1208〜1218頁)。これらの経路がこれらの特定の細胞、すなわち心臓線維芽細胞に関与しているかどうかを決定するため、ERK、JNKおよびp38のレベルおよびリン酸化状態を検査した(図14)。たった1つのウエスタンブロットしか成功しなかったので、信頼性のある分析は不可能であった。p38に対する抗体の働きは非常に乏しく、したがって、p38のウエスタンブロットから情報を確認することはできなかった。JNK−pJNKのウエスタンブロットは、いかなるレベルのNS2処理の場合でも変化を示さなかった。ERK/pERKは、ERKリン酸化のレベルの変化を示したが、単一のウエスタンブロットだけでは、明確に結論することはできなかった。しかし、細胞の溶解中に酵素のリン酸化状態を保存する、ホスファターゼ阻害剤は、細胞溶解緩衝液中に存在しないので、MAPキナーゼアイソフォームのリン酸化状態の変化に関する結論を引き出すことはできない。図14A〜Cのウエスタンブロット分析で分析された試料は、以下の通りである:レーン1−ビヒクル対照;レーン2−非刺激で、10uMのNS2による処理;レーン3−非刺激で、100uMのNS2による処理;レーン4−非刺激で、1mMのNS2による処理;レーン5−H2O2刺激ビヒクル対照;レーン6−H2O2刺激で、10uMのNS2による処理;レーン7−H2O2刺激で、100uMのNS2による処理;レーン8−H2O2刺激で、1mMのNS2による処理。
低分子アルデヒドトラップであるNS2を使用する研究により、該トラップによるアルデヒドのスカベンジは、炎症促進性サイトカインの活性化を低下させることが示された。マウスにおける炎症のLPSモデルでは、NS2による処置により、抗炎症性サイトカインであるインターロイキン10(IL−10)のレベルの有意な増加を伴って、IL−1β、IL−17およびTGF−βの活性化が有意に低下した。より重要なことに、ハムスターの頬袋の照射により引き起こされる炎症の口腔粘膜炎モデルでは、NS2による処置により、傷害からの回復速度の有意な増加をもたらし、傷害部位における全体的な線維化が経時的に低下した。ネズミのLPSモデルにおいて、NS2がIL−1βの活性化を制限することを示した以前の研究に基づくと、NS2が細胞の核へのNFκBの移行を制限することにより働くと予測される。この機構は、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化を制限するNS2の能力において働くということが、本明細書において示されている。この活性化モデルは、NS2の類似体の活性をさらに試験するための理想となりうる。
ここで行われた研究の大部分において、細胞は2種の条件下で試験した。第1は非刺激細胞であった。この細胞は、培養物において経時的に自己活性化する。H2O2の添加により、細胞のより迅速な活性化、および活性化の増大が引き起こされる。心臓線維芽細胞のH2O2刺激を用いる研究では、NS2による処理により、α−SMAレベルおよびNFκBレベルの変化が、一貫して制限されなかった。これは、培地中にH2O2が継続的に存在していることによる可能性があり、これにより、間断のない活性化がもたらされる。非刺激細胞は、よりゆっくりと、およびより低い程度に活性化し、NS2が、移行およびその後のインフラマソームの活性化を遮断するための時間を与える。線維芽細胞を使用する今後の研究において、細胞をH2O2に曝露させることにより経路を過剰刺激することによるよりもむしろ、非刺激細胞を使用することにより、より一貫した、生理学的に関連するデータが達成される可能性がある。
培養した線維芽細胞を得るのは容易であり、培養するのは容易であり、処理するのは容易である。細胞は、一緒に働くには比較的数が少ない細胞をもたらす、本明細書に記載されている方法によって、または一緒にした新生児の「赤色の組織」(心臓、肺、肝臓)からそれらを抽出することによって得ることができる。さらに、線維芽細胞は、in vitroの細胞の中心的な供給元である、ATCCから購入することができる(www.atcc.org)。ATCCは、ネズミおよびヒトの両方の、表皮、膀胱、子宮および他の供給源に由来する線維芽細胞の供給元となりうる。様々な起源の線維芽細胞のいくつかにおける、α−SMAに関する文献での研究に基づくと、NS2による最初の試験は、新しい細胞タイプにおける活性を確認するために繰り返すことが必要であるが、この研究において認められたものと同様の様式で働くことに疑問の余地はほとんどない。これらの細胞において、活性化を決定するのは容易であり、このことは、NS2またはNS2の任意の類似体が働いているかどうかを決定するのを簡単にする。単純な比色分析アッセイは、培養した線維芽細胞、およびα−SMAを対象とする抗体に基づいて開発することができる。このアッセイを小型化および自動化することができ、これにより、このアッセイは、線維芽細胞の活性化を制限すると考えられる任意の化合物の活性を試験するための単純かつ安価なモデルになる。自動化アッセイの結果の確認は、やはり簡単であり、数回のウエスタンブロットおよび/またはNFκBの移行の顕微鏡分析しか必要としない。さらに、核抽出物の研究は、化合物がNFκBの移行を制限するかどうかを決定するために行うこともできる。
これらの上述の研究により、NS2は、核へのNFκBの移行を遮断することにより、線維芽細胞の筋線維芽細胞表現型への活性化を制限し、こうして、炎症促進性経路の活性化、およびその後の線維化を制限することが示される。さらに、これらの研究は、NS2に類似した活性を有し得る他の化合物を同定するための単純モデルを与える。動物モデルに対するさらなる研究を使用して、NS2が、線維芽細胞の活性化をin vivoで制限することができるかどうか、および傷害に基づく線維化を制限することができるかどうかを確認することができる。
経時的な、アルデヒド付加体の形成、4HNEの消費および平衡に関するアッセイ結果
5つの化合物を検査した:
1. 2−(3−アミノキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント3.68、R.Sq.0.993)
2. NS−2(グラジエント2.22、R.Sq.0.996)
3. 2−(3−アミノ−7−クロロキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント2.02、R.Sq.0.984)
4. 2−(3−アミノ−6−ブロモキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント1.63、R.Sq.0.983)
5. 2−(3−アミノ−8−クロロキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント1.18、R.Sq.0.997)
6. 2−(3−アミノ−5−クロロキノリン−2イル)プロパン−2−オール(グラジエント0.86、R.Sq.0.983)
1. 2−(3−アミノキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント1.99、R.Sq.0.893)
2. NS−2(グラジエント1.33、R.Sq.0.979)
3. 2−(3−アミノ−7−クロロキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント1.21、R.Sq.0.927)
4. 2−(3−アミノ−6−ブロモキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント1.16、R.Sq.0.969)
5. 2−(3−アミノ−8−クロロキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント0.81、R.Sq.0.967)
6. 2−(3−アミノ−5−クロロキノリン−2イル)プロパン−2−オール(グラジエント0.44、R.Sq.0.967)
1. NS−2(グラジエント −0.15、R.Sq.0.903)
2. 2−(3−アミノ−7−クロロキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント −0.06、R.Sq.0.991)
3. 2−(3−アミノ−5−クロロキノリン−2イル)プロパン−2−オール(グラジエント −0.05、R.Sq.0.898)
4. 2−(3−アミノ−6−ブロモキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント −0.04、R.Sq.0.971)
5. 2−(3−アミノ−8−クロロキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント −0.01、R.Sq.0.461)
1. 2−(3−アミノ−7−クロロキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント −0.05、R.Sq.0.986)
2. 2−(3−アミノ−5−クロロキノリン−2イル)プロパン−2−オール(グラジエント −0.04、R.Sq.0.979)
3. NS−2(グラジエント −0.04、R.Sq.0.741)
4. 2−(3−アミノ−6−ブロモキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント −0.04、R.Sq.0.994)
5. 2−(3−アミノ−8−クロロキノリン−2−イル)プロパン−2−オール(グラジエント −0.02、R.Sq.0.925)
本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ/またはそのリスクを低減するのに有用であることが今や見出された。このような化合物は、アミノ−カルビノールと生物学的に関連するアルデヒドとの反応により生成する一般式I:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、R1および足場のそれぞれは、本明細書で定義され、実施形態において記載されている通りである)を有する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
(a)式Aの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
足場は、該アミノ基および該カルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる)
を用意するステップ、および
(b)式Aの該化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Iのコンジュゲート:
(式中、
R 1 は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)
を形成するステップ
を含む方法。
(項目2)
足場が、式IIの基:
または薬学的に関連する塩
(式中、
は、前記アミン基への結合点であり、
#は、前記カルビノール基への結合点であり、
各W、X、YまたはZは、N、O、S、CUまたはCHから独立して選択され、
kは、0、1、2、3または4であり、
各Uは、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)S(O) 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O) 2 Rから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する2つのUは、縮合フェニル環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Rは、水素、重水素、あるいはC 1〜6 脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される)
から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
W、X、YおよびZがCHである、項目2に記載の方法。
(項目4)
kが2である、項目3に記載の方法。
(項目5)
隣接炭素原子上に出現する前記2つのUが、塩素で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する、項目4に記載の方法。
(項目6)
式IIの足場が、以下に図示されている基:
から選択される、項目2に記載の方法。
(項目7)
式IIの足場が、
である、項目2に記載の方法。
(項目8)
式Aおよび式Iの足場が、式IIIの基:
または薬学的に関連する塩
(式中、
#は、前記カルビノール基への結合点であり、
各Q、TおよびVは、NもしくはNH、S、O、CU、またはCHから独立して選択され、
は、該環内の2つの二重結合を表し、これは、該環中に存在する原子およびヘテロ原子の原子価の要件を満たし、
kは、0、1、2、3または4であり、
各Uは、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)S(O) 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O) 2 Rから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する2つのUは、縮合フェニル環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Rは、水素、重水素、あるいはC 1〜6 脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される)
から選択される、項目1に記載の方法。
(項目9)
式IIIの足場が、以下に図示されている基:
から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
式Aおよび式Iの足場が、式IV−AまたはIV−Bの基:
(
は、前記アミン部分への結合点であり、
#は、前記カルビノール部分への結合点であり、
kは、0、1、2、3または4であり、
各Uは、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−SR、−N(R) 2 、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R) 2 、−N(R)S(O) 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O) 2 Rから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する2つのUは、縮合フェニル環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Rは、水素、重水素、あるいはC 1〜6 脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される)
から選択される、項目1に記載の方法。
(項目11)
足場が、以下に図示されている基:
から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
項目1から11のいずれか一項に記載の式Aの化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、キャリアまたはビヒクルを含む、組成物。
(項目13)
追加の治療剤と組み合わせた、項目12に記載の組成物。
(項目14)
前記生物学的に関連するアルデヒドが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、メチルグリオキサール、ヘキサデカナール、オクタデカナール、ヘキサデセナール、コハク酸セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、4−ヒドロキシノネナールおよびレチンアルデヒドから選択される、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記生物学的に関連するアルデヒドが、コハク酸セミアルデヒドである、項目14に記載の方法。
(項目16)
式Aの前記化合物が、
であり、前記生物学的に関連するアルデヒドが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、メチルグリオキサール、ヘキサデカナール、オクタデカナール、ヘキサデセナール、コハク酸セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、4−ヒドロキシノネナールおよびレチンアルデヒドから選択される、項目1に記載の方法。
(項目17)
式Aの前記化合物が、
であり、前記生物学的に関連するアルデヒドが、コハク酸セミアルデヒドである、項目1に記載の方法。
(項目18)
項目1に記載の方法により提供される、コンジュゲート。
(項目19)
R 1 が、以下の基:
から選択される、項目18に記載のコンジュゲート。
(項目20)
以下に図示されているもの:
から選択される、項目18に記載のコンジュゲート。
(項目21)
項目1に記載の方法を含む、必要とする患者において疾患を処置する方法。
(項目22)
それを必要とする被験体において、アルデヒド毒性が関与する疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置する、予防するまたはそのリスクを低減する方法であって、項目21に記載の方法を含む、方法。
(項目23)
項目21に記載の方法に従って、被験体における、黄斑変性、ならびにその病因にA2Eおよび/またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置する方法。
(項目24)
前記疾患、障害、または状態が眼の障害である、項目21に記載の処置方法。
(項目25)
前記疾患、障害、または状態が、黄斑変性またはシュタルガルト病から選択される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連す
る状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記眼の障害が、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目30)
前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目32)
前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目21に記載の方法。
(項目33)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン−ラルソン症候群である、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、項目21に記載の方法。
(項目38)
前記びらん剤が、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記アルカリ剤が、石灰、灰汁、アンモニア、または排水管洗浄剤である、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、または糖尿病、メタボリックシンドローム、もしくは線維性疾患である
、項目21に記載の方法。
(項目41)
前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記線維性疾患が、腎臓、肝臓、肺、または心臓の線維症である、項目40に記載の方法。
(項目43)
式Aの前記アミノ−カルビノール含有化合物が、前記生物学的に関連するアルデヒドとin situで反応する、項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
式Aの前記アミノ−カルビノール含有化合物が、前記生物学的に関連するアルデヒドとin vivoで反応する、項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記疾患、障害、または状態が、加齢関連疾患、障害または状態である、項目21に記載の方法。
(項目46)
(a)
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を用意するステップ、および
(b)該化合物または薬学的に許容されるその塩を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式:
(式中、
R 1 は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)
のコンジュゲートを形成するステップ
を含む方法。
(項目47)
項目46に記載の方法を含む、必要とする患者において疾患を処置する方法。
(項目48)
それを必要とする被験体において、アルデヒド毒性が関与する疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置する、予防するまたはそのリスクを低減する方法であって、項目47に記載の方法を含む、方法。
Claims (48)
- (a)式Aの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
足場は、該アミノ基および該カルビノール基が結合している部分であり、その結果、得られたアミノ−カルビノール部分は、アルデヒド部分を捕捉することができる)
を用意するステップ、および
(b)式Aの該化合物を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式Iのコンジュゲート:
(式中、
R1は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)
を形成するステップ
を含む方法。 - 足場が、式IIの基:
または薬学的に関連する塩
(式中、
#は、前記カルビノール基への結合点であり、
各W、X、YまたはZは、N、O、S、CUまたはCHから独立して選択され、
kは、0、1、2、3または4であり、
各Uは、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する2つのUは、縮合フェニル環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Rは、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される)
から選択される、請求項1に記載の方法。 - W、X、YおよびZがCHである、請求項2に記載の方法。
- kが2である、請求項3に記載の方法。
- 隣接炭素原子上に出現する前記2つのUが、塩素で任意選択で置換された、縮合フェニル環を形成する、請求項4に記載の方法。
- 式IIの足場が、以下に図示されている基:
から選択される、請求項2に記載の方法。 - 式IIの足場が、
である、請求項2に記載の方法。 - 式Aおよび式Iの足場が、式IIIの基:
または薬学的に関連する塩
(式中、
は、前記アミン基への結合点であり、
#は、前記カルビノール基への結合点であり、
各Q、TおよびVは、NもしくはNH、S、O、CU、またはCHから独立して選択され、
は、該環内の2つの二重結合を表し、これは、該環中に存在する原子およびヘテロ原子の原子価の要件を満たし、
kは、0、1、2、3または4であり、
各Uは、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する2つのUは、縮合フェニル環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Rは、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される)
から選択される、請求項1に記載の方法。 - 式IIIの足場が、以下に図示されている基:
から選択される、請求項8に記載の方法。 - 式Aおよび式Iの足場が、式IV−AまたはIV−Bの基:
(
は、前記アミン部分への結合点であり、
#は、前記カルビノール部分への結合点であり、
kは、0、1、2、3または4であり、
各Uは、ハロゲン、シアノ、−R、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)2R、−SO2N(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−S(O)R、または−S(O)2Rから独立して選択され、
隣接炭素原子上に出現する2つのUは、縮合フェニル環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の縮合複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の縮合ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された縮合環を形成することができ、
各Rは、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族;3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環;フェニル;8〜10員の二環式アリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、6〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、7〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換された基から独立して選択される)
から選択される、請求項1に記載の方法。 - 足場が、以下に図示されている基:
から選択される、請求項10に記載の方法。 - 請求項1から11のいずれか一項に記載の式Aの化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、キャリアまたはビヒクルを含む、組成物。
- 追加の治療剤と組み合わせた、請求項12に記載の組成物。
- 前記生物学的に関連するアルデヒドが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、メチルグリオキサール、ヘキサデカナール、オクタデカナール、ヘキサデセナール、コハク酸セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、4−ヒドロキシノネナールおよびレチンアルデヒドから選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的に関連するアルデヒドが、コハク酸セミアルデヒドである、請求項14に記載の方法。
- 式Aの前記化合物が、
であり、前記生物学的に関連するアルデヒドが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、グリオキサール、メチルグリオキサール、ヘキサデカナール、オクタデカナール、ヘキサデセナール、コハク酸セミアルデヒド、マロンジアルデヒド、4−ヒドロキシノネナールおよびレチンアルデヒドから選択される、請求項1に記載の方法。 - 式Aの前記化合物が、
であり、前記生物学的に関連するアルデヒドが、コハク酸セミアルデヒドである、請求項1に記載の方法。 - 請求項1に記載の方法により提供される、コンジュゲート。
- R1が、以下の基:
から選択される、請求項18に記載のコンジュゲート。 - 以下に図示されているもの:
から選択される、請求項18に記載のコンジュゲート。 - 請求項1に記載の方法を含む、必要とする患者において疾患を処置する方法。
- それを必要とする被験体において、アルデヒド毒性が関与する疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置する、予防するまたはそのリスクを低減する方法であって、請求項21に記載の方法を含む、方法。
- 請求項21に記載の方法に従って、被験体における、黄斑変性、ならびにその病因にA2Eおよび/またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置する方法。
- 前記疾患、障害、または状態が眼の障害である、請求項21に記載の処置方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、黄斑変性またはシュタルガルト病から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、請求項26に記載の方法。
- 前記眼の障害が、PRKの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、請求項26に記載の方法。
- 前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、請求項29に記載の方法。
- 前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部(円板状)狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、請求項33に記載の方法。
- 前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン−ラルソン症候群である、請求項33に記載の方法。
- 前記美容上の徴候が、日光弾力線維症/しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、請求項21に記載の方法。
- 前記びらん剤が、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、請求項37に記載の方法。
- 前記アルカリ剤が、石灰、灰汁、アンモニア、または排水管洗浄剤である、請求項37に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、または糖尿病、メタボリックシンドローム、もしくは線維性疾患である、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記線維性疾患が、腎臓、肝臓、肺、または心臓の線維症である、請求項40に記載の方法。
- 式Aの前記アミノ−カルビノール含有化合物が、前記生物学的に関連するアルデヒドとin situで反応する、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 式Aの前記アミノ−カルビノール含有化合物が、前記生物学的に関連するアルデヒドとin vivoで反応する、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、加齢関連疾患、障害または状態である、請求項21に記載の方法。
- (a)
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を用意するステップ、および
(b)該化合物または薬学的に許容されるその塩を生物学的に関連するアルデヒドに接触させて、式:
(式中、
R1は、生物学的に関連するアルデヒドの側鎖である)
のコンジュゲートを形成するステップ
を含む方法。 - 請求項46に記載の方法を含む、必要とする患者において疾患を処置する方法。
- それを必要とする被験体において、アルデヒド毒性が関与する疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置する、予防するまたはそのリスクを低減する方法であって、請求項47に記載の方法を含む、方法。
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