JP2018529737A - ブロモドメイン阻害薬としての２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド化合物 - Google Patents

ブロモドメイン阻害薬としての２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)の化合物及びその塩、そのような化合物を含有する医薬組成物並びに治療におけるそれらの使用に関する。
【化１】
Figure 2018529737

【選択図】なし

Description

本発明は、ブロモドメイン阻害薬である特定の化合物、それらの調製方法、その化合物を含む医薬組成物及び種々の疾患又は状態の処置におけるその化合物又は組成物の使用を対象とする。ブロモドメイン阻害薬である化合物は、種々の疾患及び状態、例えば急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態、ウイルス感染症及びがんの処置において有用である可能性がある。
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖DNAの長いストランドは、ヒストンタンパク質の八量体(最も通常的には、ヒストンH2A、H2B、H3及びH4の2組のコピーからなる)の周りに巻きつけられ、ヌクレオソームを形成している。この基本単位は、次いで、ヌクレオソームの凝集及び折り畳みによってさらに圧縮されて、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成している。様々な異なる凝縮状態が可能であり、この構造の密集度は細胞周期中に変化し、細胞***の過程中に最も密集している。クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する上で決定的な役割を演じ、遺伝子転写は、高度に凝縮したクロマチンからでは効率的に起こり得ない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンH3及びH4に対する、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を越えて伸びるヒストン尾部内での一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化が含まれる。これらのエピジェネティックなマークは、特定の酵素によって書き込まれ、且つ消去され、該酵素は、ヒストン尾部内の特定の残基上にタグを配置し、それによってエピジェネティックコードを形成し、次いで、該コードは細胞によって解釈されて、クロマチン構造の遺伝子に特異的な調節及びそれによる転写を可能にする。
ヒストンのアセチル化は、その修飾が、DNAとヒストン八量体との相互作用を、静電作用を変更することによって緩めるので、最も通常的には遺伝子転写の活性化を伴う。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質が、ヒストン内のアセチル化されたリシン残基を認識し、それに結合して、後成的コードを読み取る。ブロモドメインは、ヒストンに関して、アセチル化リシン残基に排他的ではなく共通的に結合する、タンパク質内の小さい(約110個のアミノ酸)独特なドメインである。ブロモドメインを含むことが知られている約50種のタンパク質からなるファミリーが存在し、それらは、細胞内で様々な機能を有する。
ブロモドメインを含むタンパク質からなるBETファミリーは、2つのアセチル化リシン残基に間近に近接して結合し、相互作用の特異性を増加させる能力のある直列のブロモドメインを含む4種のタンパク質(BRD2、BRD3、BRD4及びBRDT)を包含する。各BETタンパク質のN-末端から番号を付けて、直列のブロモドメインは、典型的には、結合ドメイン1(BD1)及び結合ドメイン2(BD2)と標識される(Chung et al,J Med.Chem.,2011,54,3827〜3838)。
Chanらは、BETブロモドメイン阻害がヒト単球においてサイトカイン-Jak-STATシグナル伝達に対する転写応答を遺伝子特異的に抑制し、これはBET阻害が部分的にはサイトカイン活性の抑制を通して炎症を弱めることを示唆していると報告している(Chan et al.,Eur.J.Immunol.,2015,45:287〜297)。
Kleinらは、ブロモドメインタンパク質阻害薬I-BET151がリウマチ様関節炎滑膜線維芽細胞において炎症遺伝子の発現及びマトリックス分解酵素を抑制し、これはリウマチ様関節炎のエピジェネティックリーダータンパク質(epigenetic reader protein)の標的化における治療上の可能性を示唆していると報告している(Klein et al.,Ann.Rheum.Dis.,2014,0:1〜8)。
Park-Minらは、アセチル化されたヒストンに結合することによりクロマチン状態を「読み取る」BET(bromo and extra-terminal)タンパク質を標的とするI-BET151が、破骨細胞形成を強く抑制すると報告している(Park-Min et al.Nature Communications,2014,5,5418)。
Funabashiらは、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンについて記載し、立体配置及び立体配座の解析を行っている(Funabashi et al,Bulletin of the Chemical Society of Japan,1969,42,2885〜2894)。
WO2014/140076は、2,3-二置換1-アシル-4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン誘導体及びブロモドメイン阻害薬としてのそれらの使用を開示している。
WO2014/140076
Chung et al,J Med.Chem.,2011,54,3827〜3838 Chan et al.,Eur.J.Immunol.,2015,45:287〜297 Klein et al.,Ann.Rheum.Dis.,2014,0:1〜8 Park-Min et al.Nature Communications,2014,5,5418 Funabashi et al,Bulletin of the Chemical Society of Japan,1969,42,2885〜2894
本発明は、式(I)の化合物
Figure 2018529737
 又はその塩
[式中、
R1は、C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、-CH3、5つまでのフルオロで置換されていてもよいC2〜6アルキル、-C2〜6アルキルOR5、-C2〜6アルキルNR5R6、-(CH2)mSO2C1〜3アルキル、-(CH2)mC(O)NR5R6、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mNHCO2C(CH3)3又は-(CH2)nC5〜6ヘテロアリールであり、ここでC5〜6ヘテロアリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル及び-OR5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なっていてもよい1つ、2つ若しくは3つのR9基で置換されていてもよい)、b)C5〜6ヘテロアリール基(非置換であっても、又はC1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、C1〜3アルコキシ若しくはハロで置換されていてもよい)、c)C9〜11ヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR10、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OC2〜3アルキルR10、ハロ、オキソ及び-CNから独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)q-フェニルであり、
R4は、-H、C1〜4アルキル、シクロプロピル、-CH2OR11又は-CH2CH2OR11であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に、-H、C1〜3アルキル及びC2〜4アルキルOC0〜3アルキルから選択され、
R9は、-NR12R13、フルオロ、-CN、-CH2CN、-CO2R11、-C(O)C1〜3アルキル、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2〜6アルキルR10、-OCH3、-OCH2CH2NR12R13、-C1〜6アルキルR10、-OC4〜7ヘテロシクリル、-OCH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2CH2C4〜7ヘテロシクリル、-NHC(O)R11、-SO2R11又は-SOR11であり、
R10は、-H、-OR11又は-NR12R13であり、
R11は、-H又はC1〜3アルキルであり、
R12及びR13は、それぞれ独立に、-H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
mは、2、3及び4から選択される整数であり、
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
qは、1及び2から選択される整数である]
に関する。
本発明の特定の化合物は、ブロモドメイン阻害薬であり、特にBD2選択的であることが示されており、種々の疾患又は状態、例えば急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態、例えばリウマチ様関節炎の処置において有用である可能性がある。したがって、本発明は、更に、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、また更に、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を使用する疾患又はそれに伴う状態の処置方法を対象とする。本発明は、より更に、本発明の化合物の調製方法を対象とする。
本明細書中では式(I)の化合物及びその塩は「本発明の化合物」と呼ばれる。
「BD2」は、BETファミリーのタンパク質BRD2、BRD3、BRD4又はBRDTのいずれかの結合ドメイン2を指す。
「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和の炭化水素鎖を指す。例えば、用語「C1〜6アルキル」は、本明細書中で使用する場合、1〜6個の炭素原子、例えば1〜3個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基を指す。例えば、用語「C0〜3アルキル」は、0(すなわち存在しない)〜3個の炭素原子、例えば0〜2個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基を指す。代表的な分枝アルキル基は、1つ、2つ又は3つの分枝を有する。「アルキル」には、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、iso-プロピル、t-ブチル、ペンチル及びへキシルが含まれる。
「シクロアルキル」は、環内に特定の数の員原子を有する、飽和の炭化水素環又は飽和のスピロ結合した二環式炭化水素環を指す。例えば、用語「C3〜4シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、3〜4個の員原子、例えば3個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。C3〜4シクロアルキル基の例には、限定はされないが、シクロプロピル及びシクロブチルが含まれる。
「エナンチオマー過剰率」(ee)は、百分率として表わされた、一方のエナンチオマーの他方に対する過剰分である。ラセミ体では、両方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰率はゼロ(0%ee)である。しかし、一方のエナンチオマーが生成物の95%を構成するように富化された場合、エナンチオマー過剰率は90%eeとなる(富化されたエナンチオマーの量95%から他方のエナンチオマーの量5%を差し引く)。
「鏡像異性的に富化された」は、エナンチオマー過剰率(ee)がゼロより大きい生成物を指す。例えば、「鏡像異性的に富化された」は、エナンチオマー過剰率が50%eeより大きい、75%eeより大きい、及び90%eeより大きい生成物を指す。
「鏡像異性的に純粋」は、本明細書中で使用する場合、エナンチオマー過剰率が99%以上である生成物を指す。
「半減期」は、ある物質の量の半分がin vitro又はin vivoで別の化学的に区別できる種に変換されるのに必要とされる時間を指す。
「ハロ」は、ハロゲン基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
「ヘテロアリール」は、基の少なくとも一部が芳香族である、特定の数の員原子を有する環式又は二環式基を指す。分子の残部への結合点は、任意の適切な炭素又は窒素原子によることができる。例えば、用語「C5〜6ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含めて、5又は6個の員原子を有するヘテロアリール基を指す。「C5〜6員のヘテロアリール」基の例には、限定はされないが、イミダゾリル、ピラゾリル及びピリジニルが含まれる。用語「C9〜11ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含めて、9、10又は11個の員原子を有する二環式構造を指す。「C9〜11ヘテロアリール」基の例には、限定はされないが、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾアゼピニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピニル、キノキサリニル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、及び2,3-ジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、又は酸素原子、例えば窒素原子又は酸素原子を指す。
「ヘテロシクリル」は、特定の数の員原子を有する脂肪族の環式基を指す。結合点は、任意の適切な炭素又は窒素原子によることができる。例えば、用語「C4〜7ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用する場合、窒素である1個のヘテロ原子を含み、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有する4、5、6又は7個の員原子を有する複素環基を指す。「C4〜7ヘテロシクリル」基の例には、限定はされないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びアゼパニルが含まれる。「C6ヘテロシクリル」基の例には、限定はされないが、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが含まれる。
「員原子」は、鎖又は環を形成する1個以上の原子を指す。2個以上の員原子が鎖内及び環内に存在する場合、各員原子は鎖又は環内の隣接する員原子と共有結合している。鎖又は環上の置換基を構成する原子は、鎖又は環内の員原子ではない。
基に関して「置換された」は、基内の員原子に結合している水素原子が置き換えられていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容される原子価に従っており、置換の結果安定な化合物(すなわち転位、環化、又は脱離などの変化を自然には起こさないもの)が得られるという暗黙の条件を含んでいることを理解されたい。ある特定の実施形態において、単一の原子が2つ以上の置換基で置換されてもよいが、そのような置換はその原子の許容される原子価に従わなければならない。適切な置換基は、各々の置換された基、又は置換されてもよい基について本明細書中に定義されている。
「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物、及び剤形が、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、又はその他の問題又は合併症なしに、妥当な利益/リスク比と釣り合って人間及び動物の組織と接触させて使用するのに適していることを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態又は稠度を与えることに関与する薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。患者に投与されるときの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の効能を実質的に低下させる相互作用及び薬学的に許容されない医薬組成物が生成する結果となる相互作用が回避されるように、各賦形剤は混合されるときに医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。加えて、各賦形剤は当然薬学的に許容され、例えば充分に高い純度でなければならない。
「rac」は、式(I)の化合物のラセミ混合物を指す。例えば、「rac-(2S,3R,4R)」は、(2S,3R,4R)エナンチオマーと(2R,3S,4S)エナンチオマーとのラセミ混合物を意味する。
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通じて、状況により他が必要とされない限り、単語「含む(comprise)」、並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」などの変化形は、述べられているもの若しくはステップ又はものの群を含むことを意味し、任意の他のもの若しくはステップ又はもの若しくはステップの群を排除することを意味しないと理解されるであろう。
本発明の化合物は、固体又は液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶若しくは非晶質形態で、又はこれらの混合物として存在し得る。結晶形態にある本発明の化合物の場合、当業者は、溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた薬学的に許容される溶媒和物が結晶化中に形成し得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、iso-プロピルアルコール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでいてもよく、又は結晶格子中に組み込まれた溶媒として水を含んでいてもよい。水が結晶格子中に組み込まれた溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的な水和物並びに可変量の水を含有する組成物を含む。本発明の化合物は、溶媒和又は非溶媒和形態で存在し得る。
その種々の溶媒和物を含めて結晶形態で存在する本発明の特定の化合物は、多形(すなわち異なる結晶構造で存在する可能性)を示し得ることが更に認識されるであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形体」として知られている。多形体は同一の化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配置、及びその他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、異なる物理的特性、例えば形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解性を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、IRスペクトル、及びX線粉末回折パターンを示し、これは識別のために使用し得る。異なる多形体は、例えば、その化合物を作製する際に使用する反応条件又は試薬を変更又は調整することによって生成し得ることが認識されるであろう。例えば、温度、圧力、又は溶媒の変更は多形体を生じ得る。加えて、1つの多形体が特定の条件下で別の多形体に自然に変換することがある。式(I)の化合物の多形形態は、いくつかの従来の分析技法、例えば、限定はされないが、粉末X線回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定法(DSC)、熱重量分析(TGA)、及び固相核磁気共鳴(SSNMR)を使用して、特徴付け、区別することができる。
式(I)による化合物は、1以上の不斉中心(キラル中心とも呼ばれる)を含有し得、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、若しくは他の立体異性体として、又はそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中にも存在し得る。式(I)中、又は本明細書に示した任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、その構造は任意の立体異性体及びそれらの全ての混合物を包含するものである。したがって、1以上のキラル中心を含有する式(I)による化合物は、ラセミ混合物及びラセミ化合物を含めたラセミ体として、鏡像異性的に富化された混合物、又は鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用し得る。したがって、本発明は、実質的に他の異性体を含まないように単離された(すなわち純粋な)個々の異性体として、又は混合物(すなわち、ラセミ化合物及びラセミ混合物)としてのいずれにせよ、式(I)の化合物のすべての異性体を包含する。実質的に他の異性体を含まないように単離される(すなわち純粋な)個々の異性体は、存在する他の異性体が、10%未満、とりわけ約1%未満、例えば、約0.1%未満であるように単離され得る。
単一の立体中心をもつラセミ化合物は、立体化学なしで表示されるか(単結合)又は注釈(+/-)若しくはracを有する。相対立体化学が既知の、2以上の立体中心をもつラセミ化合物は、その構造中に描かれるようにcis又はtransと表示される。絶対立体化学が未知であるが相対立体化学が既知の分割された単一のエナンチオマーは、適当な相対立体化学が描かれると共に(R*又はS*)と示される。
ジアステレオ異性体が表され、相対立体化学のみが言及される場合、太字又は点線の等幅の結合記号
Figure 2018529737
 が使用される。絶対立体化学が既知であり、化合物が単一のエナンチオマーである場合、適宜、太字又は点線の楔形記号
Figure 2018529737
 が使用される。
1以上の不斉中心を含有する式(I)による化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割することができる。例えば、そのような分割は、(1)ジアステレオ異性体の塩、錯体又はその他の誘導体の形成により、(2)立体異性体特異的試薬による選択的な反応により、例えば酵素的酸化若しくは還元により、又は(3)キラルな環境、例えば、キラル配位子が結合したシリカなどのキラル支持体上の、若しくはキラル溶媒の存在下でのガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより、行うことができる。所望の立体異性体が上記分離手法の1つによって別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離させるために更なるステップが必要になることが認識されるであろう。或いは、特定の立体異性体は、光学的に活性の試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する不斉合成によって、又は不斉転換により1つのエナンチオマーを他のものに変換することによって合成してもよい。
式(I)の化合物に関して、互変異性体が観察される可能性があることが認識されるであろう。互変異性体の生物学的活性に関連する任意の解説は、双方の互変異性体を包含すると解釈されるべきである。
本明細書で式(I)の化合物及びその塩に対する言及は、遊離塩基として、又はその塩として、例えばその薬学的に許容される塩としての式(I)の化合物を包含することを理解されたい。したがって、一実施形態において、本発明は、遊離の塩基としての式(I)の化合物を対象とする。別の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びその塩を対象とする。更なる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を対象とする。
医療におけるそれらの潜在的用途のため、式(I)の化合物の塩は、望ましくは薬学的に許容される。適切な薬学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩を包含することができる。適切な薬学的に許容される塩に関する概説については、Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66:1〜19(1977)を参照されたい。典型的には、薬学的に許容される塩は、該当するなら、所望の酸又は塩基を使用して容易に調製することができる。生じる塩を、溶液から沈殿させ、濾過により集めることができるか、或いは溶媒を蒸発させることによって取り出すことができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、式(I)の化合物の、適切な無機又は有機酸(臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸例えば2-ナフタレンスルホン酸、又はヘキサン酸など)との、場合によって有機溶媒などの適切な溶媒中での塩を得るための反応によって形成することができ、該塩は、例えば、晶析及び濾過によって、又は蒸発及びそれに続く摩砕によって単離されるのが通常である。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば2-ナフタレンスルホン酸塩)、又はヘキサン酸塩を包含し得るか、それらであり得る。
他の薬学的に許容されない塩、例えば、ギ酸塩、シュウ酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩は、例えば、式(I)の化合物の単離で使用することができ、本発明の範囲に包含される。
本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物の化学量論的又は非化学量論的形態の考え得るすべての塩を包含する。
前記より、本発明は、式(I)の化合物及びその塩の溶媒和物、異性体、及び多形形態を包含することが認識されるであろう。
第1の態様において、式(I)の化合物
Figure 2018529737
 又はその塩
[式中、
R1は、C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、-CH3、5つまでのフルオロで置換されていてもよいC2〜6アルキル、-C2〜6アルキルOR5、-C2〜6アルキルNR5R6、-(CH2)mSO2C1〜3アルキル、-(CH2)mC(O)NR5R6、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mNHCO2C(CH3)3又は-(CH2)nC5〜6ヘテロアリールであり、ここでC5〜6ヘテロアリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル及び-OR5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なっていてもよい1つ、2つ若しくは3つのR9基で置換されていてもよい)、b)C5〜6ヘテロアリール基(非置換であっても、又はC1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、C1〜3アルコキシ若しくはハロで置換されていてもよい)、c)C9〜11ヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR10、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OC2〜3アルキルR10、ハロ、オキソ及び-CNから独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)q-フェニルであり、
R4は、-H、C1〜4アルキル、シクロプロピル、-CH2OR11又は-CH2CH2OR11であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に、-H、C1〜3アルキル及びC2〜4アルキルOC0〜3アルキルから選択され、
R9は、-NR12R13、フルオロ、-CN、-CH2CN、-CO2R11、-C(O)C1〜3アルキル、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2〜6アルキルR10、-OCH3、-OCH2CH2NR12R13、-C1〜6アルキルR10、-OC4〜7ヘテロシクリル、-OCH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2CH2C4〜7ヘテロシクリル、-NHC(O)R11、-SO2R11又は-SOR11であり、
R10は、-H、-OR11又は-NR12R13であり、
R11は、-H又はC1〜3アルキルであり、
R12及びR13は、それぞれ独立に、-H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
mは、2、3及び4から選択される整数であり、
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
qは、1及び2から選択される整数である]
が提供される。
一実施形態において、式(I)の化合物又はその塩
[式中、
R1は、C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
R2は、-CH3、5つまでのフルオロで置換されていてもよいC2〜6アルキル、-C2〜6アルキルOR5、-C2〜6アルキルNR5R6、-(CH2)mSO2C1〜3アルキル、-(CH2)mC(O)NR5R6、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mNHCO2C(CH3)3又は-(CH2)nC5〜6ヘテロアリールであり、ここでC5〜6ヘテロアリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル及び-OR5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、
R3は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なっていてもよい1つ、2つ若しくは3つのR9基で置換されていてもよい)、b)C5〜6ヘテロアリール基(非置換であっても、又はC1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、C1〜3アルコキシ若しくはハロで置換されていてもよい)、c)C9〜11ヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR10、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OC2〜3アルキルR10、ハロ、オキソ及び-CNから独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)q-フェニルであり、
R4は、-H、C1〜4アルキル、シクロプロピル、-CH2OR11又は-CH2CH2OR11であり、
R5及びR6は、それぞれ独立に、-H、C1〜3アルキル及びC2〜4アルキルOC0〜3アルキルから選択され、
R7及びR8は、それぞれ独立に、-H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又はR7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R9は、-NR12R13、フルオロ、オキソ、-CN、-CH2CN、-CO2R11、-C(O)C1〜3アルキル、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2〜6アルキルR10、-OCH3、-OCH2CH2NR12R13、-C1〜6アルキルR10、-OC6ヘテロシクリル、-OCH2C6ヘテロシクリル、-CH2C6ヘテロシクリル、-CH2CH2C6ヘテロシクリル、-NHC(O)R11、-SO2R11又は-SOR11であり、
R10は、-H、-OR11又は-NR12R13であり、
R11は、-H又はC1〜3アルキルであり、
R12及びR13は、それぞれ独立に、-H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
mは、2、3及び4から選択される整数であり、
nは、2、3及び4から選択される整数であり、
qは、1及び2から選択される整数である]
が提供される。
一実施形態において、式(Ia)の化合物
Figure 2018529737
 又はその塩
[式中、
R1はメチル又はシクロプロピルであり、
R2はメチル、エチル、イソ-プロピル、n-プロピル、ブチル、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2C(O)NHCH3、-CH2CH2CH2NHCO2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CO2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CO2H、-CH2CH2CH(CH3)N(CH3)2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2C(O)NHCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2-イミダゾリル、-CH2CH2-ピリジニル又は-CH2CH2-ピラゾリルであり、
R3は、a)フェニル(非置換であっても、又はメチル、-OCH3、-OCH2CH2OH、フルオロ及び-CNから選択される同一でも異なっていてもよい1つ若しくは2つの基で置換されていてもよい)、又はc)非置換のインドリルであり、
R4は、-H又はメチルである]
が提供される。
一実施形態において、R1は、メチル、エチル又はシクロプロピルである。別の実施形態において、R1はメチルである。
一実施形態において、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OR5、-CH2CH2CH2OR5、-CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)NR5R6、-CH2CH2CH2NR5R6、-(CH2)mSO2CH3、-(CH2)mC(O)NHCH3、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mCF3及び-(CH2)mNHCO2C(CH3)3から選択される。別の実施形態において、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、-CH2CH2CH(CH3)2及び-CH2CH(CH3)2から選択される-C1〜6アルキルである。別の実施形態において、R2は、-CH2CH2OR5、-CH2CH2CH2OR5、-CH2CH(CH3)OR5及び-CH2CH2CH(CH3)OR5から選択される-C1〜6アルキルOR5である。別の実施形態において、R2は、-CH2CH2CH(CH3)NR5R6及び-CH2CH2CH2NR5R6から選択される-C1〜6アルキルNR5R6である。別の実施形態において、R2は-(CH2)mSO2CH3である。別の実施形態において、R2は-(CH2)mC(O)NHCH3である。別の実施形態において、R2は-(CH2)mCNである。別の実施形態において、R2は-(CH2)mCO2R5である。別の実施形態において、R2は-(CH2)mCF3である。別の実施形態において、R2は-(CH2)mNHCO2C(CH3)3である。別の実施形態において、R2は-(CH2)nC5〜10ヘテロアリールであり、ここでC5〜10ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピリジニル又はピラゾリルである。更なる実施形態において、R2は
Figure 2018529737
 から選択され、式中、*はアルキル残基への結合点を示す。
別の実施形態において、式(I)の化合物[式中、R2は、-(CH2)nC5〜10ヘテロアリールであり、ここでC5〜10ヘテロアリールは、イミダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はトリアゾリルであり、前記基はC1〜4アルキルで置換されていてもよい]が提供される。
一実施形態において、R3は、フルオロ、-CN、-OCH3及び-OC1〜6アルキルR10から選択される1つ又は2つのR9基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、R3は、フルオロ、-CN、-OCH3及び-OCH2CH2OHから選択される1つ又は2つのR9基で置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態において、R3は非置換のフェニルである。別の実施形態において、R3は非置換のインドリルである。別の実施形態において、R3は
Figure 2018529737
 から選択され、式中、*はアルキル残基への結合点を示す。
別の実施形態において、R3は
Figure 2018529737
 であり、式中、*はアルキル残基への結合点を示す。
一実施形態において、R4は、-H又はメチルである。別の実施形態において、R4は-Hである。更なる実施形態において、R4はメチルである。
一実施形態において、R5は、-H又はメチルである。別の実施形態において、R5は-Hである。更なる実施形態において、R5はメチルである。
一実施形態において、R6は、-H又はメチルである。別の実施形態において、R6は-Hである。更なる実施形態において、R6はメチルである。
一実施形態において、R5及びR6の両方が-Hである。別の実施形態において、R5及びR6の両方がメチルである。
一実施形態において、R7及びR8は、それぞれ独立に、-H及びメチルから選択される。
別の実施形態において、R7及びR8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、-C1〜3アルキル、-OH及びフッ素から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びアゼパニルから選択されるC4〜7ヘテロシクリルを形成している。
一実施形態において、R9は、-NR12R13、フルオロ、-CN、-CH2CN、-CO2R11、-C(O)C1〜3アルキル、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2〜6アルキルR10、-OCH3、-OCH2CH2NR12R13、-C1〜6アルキルR10、-OC6ヘテロシクリル、-OCH2C6ヘテロシクリル、-CH2C6ヘテロシクリル、-CH2CH2C6ヘテロシクリル、-NHC(O)R11、-SO2R11又は-SOR11である。
一実施形態において、R10は-Hである。別の実施形態において、R10は-OR11である。更なる実施形態において、R10は-NR12R13である。
一実施形態において、R11は、-H又はメチルである。別の実施形態において、R11は-Hである。更なる実施形態において、R11はメチルである。
一実施形態において、R12及びR13は、それぞれ独立に、-H及びメチルから選択される。
別の実施形態において、R12及びR13は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、-C1〜3アルキル、-OH及びフッ素から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びアゼパニルから選択されるC4〜7ヘテロシクリルを形成している。
一実施形態において、mは2又は3である。別の実施形態において、mは2である。更なる実施形態において、mは3である。
一実施形態において、nは2又は3である。別の実施形態において、nは2である。更なる実施形態において、nは3である。
本発明は、上記置換基の全ての組合せを包含することを理解されたい。
本発明の化合物は、実施例1〜58の化合物及びそれらの塩を包含する。
一実施形態において、実施例1〜49の化合物及びそれらの塩が提供される。
一実施形態において、式(I)の化合物は
1-ベンジル-N5-エチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-ブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-イソペンチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
tert-ブチル(3-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)プロピル)カルバメート;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
メチル4-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)ブタノエート;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-エチル-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
(R)-N5-エチル-N3-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-エチル-1-(3-メトキシベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-エチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-エチル-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-エチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3,N5-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-イソブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-メトキシプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-イソプロピル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-ヒドロキシプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-ヒドロキシプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-(ジメチルアミノ)ブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-シアノプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-シアノエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(3-アミノプロピル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-ヒドロキシブチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-メトキシエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-メトキシプロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-(3-シアノベンジル)-N3,N5-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
4-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)ブタン酸;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(2-(メチルスルホニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-ヒドロキシエチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
N5-(2-(1H-ピラゾール-5-イル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(2-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(2-(チアゾール-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;
1-ベンジル-N5-(2-(イソオキサゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド;及び
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(ピリダジン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
又はそれらの塩である。
一実施形態において、式(I)の化合物は、1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドである。更なる実施形態において、式(I)の化合物は、1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドの薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 又はその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 である。
更なる実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 の薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、式(I)の化合物は、N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドである。更なる実施形態において、式(I)の化合物は、N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドの薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 又はその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 である。
更なる実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 の薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、式(I)の化合物は、N5-エチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、N5-エチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は、N5-エチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドである。更なる実施形態において、式(I)の化合物は、N5-エチル-1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミドの薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 又はその塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 である。
更なる実施形態において、式(I)の化合物は
Figure 2018529737
 の薬学的に許容される塩である。
本発明の第2の態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の第3の態様において、治療、とりわけブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の第4の態様において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置する方法が提供される。
本発明の第5の態様において、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
使用の陳述
式(I)の化合物及びその塩は、ブロモドメイン阻害薬であり、したがって、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置において潜在的有用性を有すると考えられる。
ブロモドメイン阻害薬は、全身又は組織の炎症、感染に対する炎症応答又は低酸素症、細胞の活性化及び増殖、脂質代謝、線維症に関連する種々の疾患又は状態の処置において、並びにウイルス感染症の予防及び処置において有用であると考えられる。
ブロモドメイン阻害薬は、広範な種類の急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態、例えば、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎(アトピー性皮膚炎を含む)、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、シェーグレン症候群、唾液腺炎、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン・ガス症候群(白内障後及び術後)、網膜色素変性症、毛様体扁平部炎、散弾様網膜脈絡膜症、網膜前膜、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、神経網膜炎、特発性黄斑浮腫、網膜炎、ドライアイ(乾性角結膜炎)、春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、ぶどう膜炎(前部ぶどう膜炎、全ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫など)、強膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器合併症を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、壊疽性膿皮症、臓器合併症を伴う血管炎、及び移植された臓器に対する急性拒絶の処置において有用である可能性がある。
一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症又はアルツハイマー病など、APO-A1の調節を介して媒介される脂質代謝の障害である。
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、喘息又は慢性閉塞性気道疾患などの、呼吸器障害である。
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、又は炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性大腸炎)などの、全身性炎症性障害である。
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、多発性硬化症である。
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、I型糖尿病である。
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態は、リウマチ様関節炎である。
ブロモドメイン阻害薬は、鬱病の処置において有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害薬は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態、例えば、敗血症、急性敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群、中毒性ショック症候群、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、並びにインフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス及びコロナウイルスなどのウイルス感染症を伴うSIRSの処置において有用である可能性がある。一実施形態において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態は、急性敗血症である。
ブロモドメイン阻害薬は、心筋梗塞、脳血管虚血(脳卒中)、急性冠動脈症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス処置、肺、腎、肝、胃腸管又は末梢肢塞栓症などの虚血再灌流傷害に付随する状態の処置において有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害薬は、心血管疾患、例えば、冠動脈疾患(例えば、狭心症又は心筋梗塞)、脳血管虚血(脳卒中)、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心房細動、先天性心疾患、心内膜炎、大動脈瘤又は末梢動脈疾患の処置において有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害薬は、線維性状態、例えば、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド性瘢痕形成、強皮症(斑状強皮症を含む)又は心線維症の処置において有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害薬は、ウイルス感染症、例えば、単純ヘルペス感染症及び再活性化、***ヘルペス、帯状ヘルペス感染症及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、頸部腫瘍、アデノウイルス感染症(急性呼吸器疾患を含む)、ポックスウイルス感染症(牛痘又は天然痘など)、又はアフリカブタ熱ウイルスの処置において有用である可能性がある。一実施形態において、ウイルス感染症は、皮膚又は頸部上皮のHPV感染症である。別の実施形態において、ウイルス感染症は、潜伏性HIV感染症である。
ブロモドメイン阻害薬は、広範囲の骨障害、例えば、骨粗鬆症、骨減少症、骨関節炎及び強直性脊椎炎の処置において有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害薬は、血液がん(白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫など)、上皮癌(肺、***又は結腸癌を含む)、正中癌、又は間葉、肝、腎又は神経学的腫瘍を含む、がんの処置において有用である可能性がある。
ブロモドメイン阻害薬は、脳がん(神経膠腫)、神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫がん、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、混合系統系白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬側がん、口腔がん、GIST(消化管間質性腫瘍)、NUT-正中癌、及び精巣がんから選択される1種以上のがんの処置において有用である可能性がある。
一実施形態において、がんは、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、及び混合系統系白血病(MLL)から選択される白血病である。別の実施形態において、がんはNUT-正中癌である。別の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。別の実施形態において、がんは小細胞肺がん(SCLC)などの肺がんである。別の実施形態において、がんは神経芽細胞腫である。別の実施形態において、がんはバーキットリンパ腫である。別の実施形態において、がんは子宮頸部がんである。別の実施形態において、がんは食道がんである。別の実施形態において、がんは卵巣がんである。別の実施形態において、がんは乳がんである。別の実施形態において、がんは結腸直腸がんである。
ブロモドメイン阻害薬は、全身性炎症応答症候群を伴う疾患、例えば、敗血症、火傷、膵炎、大外傷、出血、及び虚血などの処置において有用である可能性がある。この実施形態において、ブロモドメイン阻害薬は、診断時点で、SIRSの発生率、急性肺損傷、ARDS、急性の腎、肝、心又は胃腸管損傷の開始を含むショック、多臓器不全症候群の開始、及び死亡を低減するために投与される。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害薬は、敗血症、出血、広範な組織損傷、SIRS、又はMODS(多臓器不全症候群)の高いリスクを伴う手術又はその他の処置に先立って投与される。特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、及び内毒素血症である。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害薬は、急性又は慢性の膵炎の処置に適応である。別の実施形態において、ブロモドメインは、火傷の処置に適応である。
したがって、本発明は、治療で使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用することができる。
したがって、本発明は、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態において、リウマチ様関節炎の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染、又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、虚血再灌流傷害に付随する状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、心血管疾患の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、線維性状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、ウイルス感染症の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、骨障害の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、がんの処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。更なる実施形態において、全身性炎症応答症候群を伴う疾患の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
また、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、リウマチ様関節炎を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染、又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、虚血再灌流傷害に付随する状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、心血管疾患を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、線維性状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、ウイルス感染症を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、がんを処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。更なる実施形態において、全身性炎症応答症候群を伴う疾患を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
また、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置する方法が提供される。一実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態を処置する方法が提供される。一実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、リウマチ様関節炎を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染、又はこれらの毒素に対する炎症応答に関係する疾患又は状態を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、虚血再灌流傷害に付随する状態を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、心血管疾患を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、線維性状態を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、ウイルス感染症を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、がんを処置する方法が提供される。更なる実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、全身性炎症応答症候群を伴う疾患を処置する方法が提供される。
適切には、それを必要とする対象は哺乳動物、とりわけヒトである。
本発明は、ブロモドメインを式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法をさらに提供する。
本明細書中で使用する場合、特定の疾患又は状態の「処置」への言及は、このような疾患又は状態の防止又は予防を包含する。
医薬組成物/投与経路/用量
組成物
治療で使用する場合、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を未加工の化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供するのが一般的である。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化されるが、必ずしも常にではない。したがって、別の態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。式(I)の化合物及び薬学的に許容される塩は、上に記載した通りである。賦形剤は、組成物中の他の成分と適合性であり、且つその受容者に対して有害でないという意味で、許容性でなければならない。本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種以上の薬学的に許容される賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。該医薬組成物は、本明細書に記載の状態のいずれかの処置で使用することができる。
更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患若しくは状態の治療又は予防のための医薬組成物を対象とする。
式(I)の化合物は、医薬組成物中での使用を意図されているので、それらの化合物は、それぞれ好ましくは、実質上純粋な形態で、例えば、少なくとも85%の純度、特に少なくとも98%の純度(重量基準での重量%)で提供されることが容易に理解されるであろう。
医薬組成物は、単位用量ごとに予め決められた量の活性成分を含む単位用量形態で提供することができる。好ましい単位投与量の組成物は、活性成分の1日用量又は下位用量、又はその適切な画分を含む組成物である。このような単位用量は、したがって、1日に1回を超えて投与することができる。好ましい単位投与量の組成物は、本明細書中で上に挙げたような1日用量又は下位用量(1日に1回を超える投与のため)、又はその適切な画分の活性成分を含む組成物である。
医薬組成物は、任意の適切な経路による、例えば、経口(頬側又は舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下又は経皮を含む)、眼(局所、眼内、結膜下、強膜上、テノン嚢下を含む)、膣、又は非経口(皮下、筋内、静脈内又は皮内を含む)経路による投与のために構成することができる。このような組成物は、製薬の技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることによって調製することができる。
本発明の医薬組成物は、安全且つ有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を取り出して、例えば散剤又はシロップ剤と共に患者に与えることが可能なバルク形態で調製し、パッケージすることができる。或いは、本発明の医薬組成物は、物理的に分離した各単位が式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する単位剤形で調製し、パッケージすることができる。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば0.25mg〜1g、又は0.5mg〜500mg、又は1mg〜100mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、典型的には、1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、(1)経口投与に適合した剤形(例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤)；(2)非経口投与に適合した剤形(例えば、滅菌液剤、懸濁剤及び再構成用散剤)；(3)経皮投与に適合した剤形(例えば経皮パッチ剤)；(4)直腸投与に適合した剤形(例えば坐剤)；(5)吸入に適合した剤形(例えば、エアロゾル剤、液剤、及び乾燥散剤)；並びに(6)局所投与に適合した剤形(例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、噴霧剤、発泡剤、及びゲル剤)が挙げられる。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて異なるだろう。さらに、適切な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能について選択することができる。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にするそれらの能力について選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にするそれらの能力について選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が一旦患者に投与されると、1つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分への運搬又は輸送を容易にするそれらの能力について選択することができる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを高めるそれらの能力について選択することができる。
適切な薬学的に許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、味マスキング剤、着色剤、抗ケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、及び緩衝剤が挙げられる。当業者であれば、特定の薬学的に許容される賦形剤が、2つ以上の機能を果たし得ることと、さらにどのくらいの量の賦形剤が製剤中に存在するか、また他のどのような賦形剤が製剤中に存在するかに応じて代替的機能を果たし得ることを理解するであろう。
当業者は、本発明において使用するための適切な量の適切な薬学的に許容される賦形剤を選択することを可能とする、当技術分野における知識及び技術を有する。さらに、薬学的に許容される賦形剤について記載しており、また適切な薬学的に許容される賦形剤の選択において有用な、当業者が利用し得る多数の資料が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Exipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に用いられる方法の一部は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
従って、別の態様において、本発明は、成分を混合することを含む、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の調製方法を対象とする。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、周囲温度及び大気圧で混合することによって調製することができる。
一実施形態において、医薬組成物は、非経口投与、とりわけ静脈内投与のために構成される。
一実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために構成される。
一実施形態において、医薬組成物は、局所投与のために構成される。
非経口投与用に構成された医薬組成物としては、水性及び非水性の注射用滅菌溶液(これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び該組成物を意図した受容者の血液と等張性にする溶質を含むことのできる)、並びに水性及び非水性の滅菌懸濁液(これらは、懸濁化剤及び増粘剤を含むことのできる)が挙げられる。組成物は、単位用量又は多回用量の容器、例えば、密閉アンプル及びバイアル瓶の状態で提供することができ、且つ使用直前に、滅菌液状担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥された)状態で貯蔵することができる。即用の注射用溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
経口投与用に構成された医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤、散剤又は顆粒剤、水性又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤、食用発泡物又はホイップ、或いは水中油型液状乳剤又は油中水型液状乳剤などの別々の単位として提供することができる。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの薬学的に許容される経口用の非毒性不活性担体と組合せることができる。錠剤又はカプセル剤中に組み込むのに適した粉末は、化合物を適切な細かいサイズに小さくすること(例えば、ミクロ化により)及び同様に調製された食用炭水化物などの医薬担体、例えばデンプン又はマンニトールと混合することによって調製することができる。風味剤、保存剤、分散剤及び着色剤も存在することができる。
カプセル剤は、上記のような粉末混合物を調製すること、及び形成されたゼラチン鞘に充填することによって作製することができる。充填操作の前に、粉末混合物にコロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固形ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び滑沢剤を添加することができる。カプセル剤を摂取した場合の医薬の利用能を改善するために、寒天-寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加することもできる。
さらに、望ましいか必須であるなら、混合物中に適切な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、崩壊剤及び着色剤を組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコース又はベータ-ラクトースなど)、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム(アラビアガム、トラガカントガム又はアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、滑沢剤及び崩壊剤を造粒又はスラグ化すること、添加すること、並びに錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と、及び任意選択でカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、及び/又はベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム漿、又はセルロース系若しくはポリマー系材料の溶液などの結合剤を用いて湿潤化すること、及び網目を通して押し付けることによって造粒することができる。造粒の代わりとして、粉末混合物を打錠機に通すことができ、不完全に形成されたスラグが得られ、スラグは顆粒に砕かれる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又はミネラルオイルを添加することによって滑沢化し、錠剤形成用金型への固着を防止することができる。滑沢化された混合物は、次いで、錠剤に圧縮される。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を、自由流動性の不活性担体と組合せ、造粒又はスラグ化ステップを通ることなしに、直接的に錠剤に圧縮することもできる。セラックの密封被覆からなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー材料からなるコーティング、及びワックスからなる光沢コーティングを提供することができる。これらのコーティングに色素を添加して、様々な単位投与量を区別することができる。
液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用流体は、所与の量が、予め決められた量の化合物を含むような投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味づけられた水性溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール系媒体を使用して調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性媒体中に分散させることによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの風味添加剤、又は天然甘味剤又はサッカリン又はその他の人工甘味剤なども添加することができる。
経口投与用の組成物は、治療上活性な薬剤の放出を持続又はそうでなければ制御するような、改変された放出プロファイルを提供するように設計することができる。
適切なら、経口投与用の投与単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。該組成物は、例えば、粒子状材料をポリマー、ワックスなどで被覆すること又はそれらの中に包埋することによって、放出を延長又は持続するように調製することができる。
経口投与に適した及び/又は経口投与用に構成された組成物の場合、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばミクロ化によって得られる粒径を小さくした形態であり得る。サイズを小さくした(例えば、ミクロ化された)化合物又は塩の好ましい粒径は、約0.5〜約10μm(例えば、レーザー回折を使用して測定した場合)のD50値によって規定される。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、小さな単層小胞、大きな単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
局所投与用に構成される医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、発泡剤、噴霧剤、エアロゾル剤、又は油剤として製剤化することができる。このような医薬組成物は、従来の添加物を含むことができ、従来の添加物としては、限定はされないが、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、共溶媒、皮膚軟化剤、噴射剤、粘度調整剤(ゲル化剤)、界面活性剤、及び担体が挙げられる。一実施形態において、組成物の0.01〜10重量%、又は0.01〜1重量%の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、局所投与用に構成された医薬組成物が提供される。
眼、又はその他の外部組織、例えば、唇及び皮膚の処置の場合、組成物は、好ましくは、局所用の軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、噴霧剤、又は発泡剤として適用される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のどちらかと共に採用することができる。別法として、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いたクリーム剤に製剤化することができる。
眼への局所投与用に構成される医薬組成物としては、活性成分を適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁した点眼剤が挙げられる。眼に投与される予定の組成物は、眼科的に適合性のあるpH及びモル浸透圧濃度を有する。1種以上の眼科的に許容されるpH調整剤及び/又は緩衝剤、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び乳酸ナトリウムなどの塩基、並びにクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤を、本発明の組成物中に含めることができる。このような酸、塩基、及び緩衝剤を、組成物のpHを眼科的に許容される範囲に維持するのに必要な量で含めることができる。1種以上の眼科的に許容される塩を、組成物中に、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容される範囲にするのに十分な量で含めることができる。このような塩としては、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムのカチオン、及び塩酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は重亜硫酸塩のアニオンを有する塩が挙げられる。
眼用送達デバイスは、多様な規定の放出速度及び持続性投与動態、及び浸透性を備えた、1種以上の治療剤の制御放出のために設計することができる。制御放出は、薬物の拡散、侵食、溶解及び浸透を促進する、生分解性/生体侵食性ポリマー(例えば、ポリ(エチレンビニル)アセテート(EVA)、超加水分解PVA)、ヒドロキシアルキルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポリ乳酸、ポリ無水物に関する、ポリマー分子量、ポリマー結晶化度、コポリマー比率、加工条件、表面仕上げ、幾何的形態、賦形剤添加、及びポリマーコーティングに関する、様々な選択及び特性を組み込むポリマーマトリックスの設計を介して獲得することができる。
眼送達用の医薬組成物は、また、インサイチュでゲル化できる水性組成物を包含する。このような組成物は、眼又は涙液との接触によるゲル化を促進するのに有効な濃度でゲル化剤を含む。適切なゲル化剤としては、限定はされないが、熱硬化性ポリマーが挙げられる。用語「インサイチュでゲル化できる」は、本明細書中で使用する場合、眼又は涙液と接触するとゲルを形成する低粘度液体を包含するのみならず、眼に投与すると実質的に増大した粘度又はゲル硬さを示す半流体及びチクソトロピー性ゲルなどのより粘性の液体も包含する。例えば、眼への薬物送達で使用するためのポリマーの実施例に関するその教示の目的で参照により本明細書に組み込まれるLudwig(2005)Adv.Drug Deliv.Rev.3;57:1595〜639を参照されたい。
経鼻又は吸入投与用の剤形は、好都合には、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、又は乾燥散剤として製剤化することができる。
吸入投与に適した及び/又は吸入投与用に構成された組成物の場合、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばミクロ化によって得られる粒径を小さくした形態であることが好ましい。サイズを小さくした(例えば、ミクロ化された)化合物又は塩の好ましい粒径は、約0.5〜約10μm(例えば、レーザー回折を使用して測定した場合)のD50値によって規定される。
例えば吸入投与用のエアロゾル製剤は、活性物質の薬学的に許容される水性又は非水性溶媒中の溶液又は微細懸濁液を含むことができる。エアロゾル製剤は、密閉容器中の滅菌形態の単回又は多回投与量で提供することができ、該容器は、霧化デバイス又は吸入器と共に使用するためのカートリッジの形態をとるか、再充填することができる。別法として、密閉容器は、容器の内容物が使い尽くされたら廃棄することを意図した単回用量の経鼻吸入器などの一体型分配デバイス、又は計量バルブを取り付けたエアロゾルディスペンサー(定用量吸入器)でよい。
剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、該ディスペンサーは、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素、又はヒドロフルオロカーボン(HFC)などの有機噴射剤など、加圧下の適切な噴射剤を含む。適切なHFC噴射剤としては、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン及び1,1,1,2-テトラフルオロエタンが挙げられる。エアロゾル剤形は、また、ポンプ式霧化器の形態をとることもできる。加圧エアロゾルは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。これは、懸濁製剤の分散特性及び均一性を改善するための更なる賦形剤、例えば、共溶媒及び/又は界面活性剤を組み込むことを必要とする可能性がある。溶液製剤は、また、エタノールなどの共溶媒の添加を必要とする可能性がある。
吸入投与に適した及び/又は吸入投与用に構成された医薬組成物の場合、該医薬組成物は、吸入可能な乾燥粉末組成物でよい。このような組成物は、乳糖、ブドウ糖、トレハロース、マンニトール又はデンプンなどの粉末基剤、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩(好ましくは、粒径を小さくした形態、例えばミクロ化された形態)、及び任意選択でL-ロイシン又は別のアミノ酸及び/又はステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムを含むことができる。好ましくは、吸入可能な乾燥粉末組成物は、乳糖例えば乳糖一水和物と式(I)の化合物又はその塩との乾燥粉末ブレンド物を含む。このような組成物は、例えばGB2242134A中に記載されているGlaxoSmithKline社によって上市されているDISKUS(登録商標)デバイスなどの適切なデバイスを使用して患者に投与することができる。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、流体ディスペンサー、例えば、分配ノズル又は分配オリフィスを有する流体ディスペンサーから送達するための流体製剤として製剤化することができ、そのノズル又はオリフィスを通して、定用量の流体製剤が、流体ディスペンサーのポンプ機構に対する使用者の力の印加により分配される。このような流体ディスペンサーは、一般に、流体製剤の多回定用量投与のための貯蔵器を備え、逐次的なポンプ作動により用量を分配できる。分配ノズル又はオリフィスは、使用者の鼻孔中に挿入するため、流体製剤の鼻空洞中への噴霧分配用に構成することができる。前述のタイプの流体ディスペンサーは、WO-A-2005/044354中に記載及び例示されている。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、例えば、患者の年齢及び体重、処置を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路を含むいくつかの因子に依存し、最終的には、担当医師又は獣医師の裁量による。医薬組成物において、経口又は非経口投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは0.01mg〜3000mg、より好ましくは0.5mg〜1000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。経鼻又は吸入投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは0.001mg〜50mg、より好ましくは0.01mg〜5mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
薬学的に許容される式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として計算して、例えば、経口又は非経投与では1日につき0.01mg〜3000mg、1日につき0.5mg〜1000mg、又は1日につき100mg〜2500mg、或いは経鼻又は吸入投与では1日につき0.001mg〜50mg、又は1日につき0.01mg〜5mgである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の1日用量(成人患者の場合)で投与することができる。この量は、1日1回投与で、又はより通常的には、合計の1日用量が同じであるように1日に数回(2、3、4、5又は6回など)の下位用量で付与することができる。その塩の有効量は、式(I)の化合物自体の有効量との比として決めることができる。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で、又はその他の治療剤と組合せて採用することができる。本発明による組合せ療法は、したがって、少なくとも1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与、及び少なくとも1種のその他の治療上活性な薬剤の使用を含む。好ましくは、本発明による組合せ療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のその他の治療上活性な薬剤の投与を含む。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにその他の治療上活性な薬剤は、単一医薬組成物の状態で一緒に、又は別々に投与することができ、別々に投与されるなら、この投与は、同時に又は任意の順序で逐次的に行うことができる。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにその他の治療上活性な薬剤の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の組合せ治療効果を達成するように選択される。したがって、更なる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種以上のその他の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せ物が提供される。
したがって、一態様において、本発明による式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、グルココルチコステロイド、ムスカリン拮抗薬、ベータ-2作動薬、及びビタミンD3類似体から選択される1種以上のその他の治療剤と組合せて使用する、又はこれらを含むことができる。更なる実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、がんの処置に適した更なる治療剤と組合せて使用することができる。このような更なる治療剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors),6thedition(2001),Lippincott Williams & Wilkins Publishers中に記載されている。当業者は、関与する薬物及びがんの個々の特徴に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と組合せて使用できる更なる治療剤としては、限定はされないが、微小管阻害剤(ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなど)、白金配位錯体、アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼン類など)、抗菌剤(アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン類など)、トポイソメラーゼII阻害薬(エピポドフィロトキシン類など)、代謝拮抗薬(プリン及びピリミジンの類似体、及び葉酸代謝拮抗化合物など)、トポイソメラーゼI阻害薬(カンプトテシン類、ホルモン及びホルモン類似体など)、シグナル変換経路阻害薬(チロシン受容体阻害薬など)、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害薬、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、後成又は転写モジュレーター(ヒストンデアセチラーゼ阻害薬など)、及び細胞周期シグナル伝達阻害薬が挙げられる。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、吸入、静脈内、経口又は鼻腔内経路で通常的には投与されるその他の治療剤と組合せて投与される場合、結果として生じる医薬組成物は、同じ経路で投与することができることが認識されるであろう。別法として、組成物中の個々の成分を異なる経路で投与することができる。
本発明の一実施形態は、1種又は2種の他の治療剤を含む組合せ物を包含する。
当業者にとって、その他の治療成分を、適切なら、塩の形態、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩若しくはプロドラッグとして、或いはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、或いは溶媒和物、例えば水和物として使用して、治療成分の活性及び/又は安定性及び/又は溶解度などの物理的特性を最適化することができることは、明白であろう。治療成分は、適切なら、光学的に純粋な形態で使用できることも明白であろう。
上で言及した組合せ物は、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供することができ、したがって、上で規定したような組合せ物を薬学的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明の更なる態様に相当する。
一般的な合成経路
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により作製することができる。任意の既に定義された可変物は、他に示さない限り、既に定義された意味を有し続ける。例示的な一般的合成方法は、以下のスキームに示され、本発明の他の化合物を調製するように容易に適合させることができる。本発明の具体的な化合物が実施例のセクションで調製される。
式(I)の化合物は、以下のスキームのいずれかに記載されるように調製することができる。
Figure 2018529737
 式中、R1、R2、R3及びR4は上記の通りであり、Halは塩素又は臭素であり、XはC1〜6アルキル基である。
上記スキーム1に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
ステップ1はアルキル化であり、式R4CH(R3)Brの臭化アルキルなどの式R4CH(R3)Halのハロゲン化アルキル又はベンジルを使用して、水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、適切な溶媒、好ましくはDMF、THF又は2-MeTHFなどの非プロトン性溶媒中、0℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ2は塩基加水分解であり、LiOHなどの任意の適切な無機塩基を使用して、メタノール及びTHFの混合物などの適切な溶媒又は溶媒混合物中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ3は2つのステップからなるアミドカップリング反応である。酸塩化物を生成するステップ3aは、塩化オキサリルなどの塩素化剤を使用して、DMFなどの適切な触媒の存在下、DCMなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。ステップ3bは、アミン試薬R1-NH2を使用して、場合によってトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、THFなどの適切な溶媒中、0℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ4はアミン置換反応であり、アミン試薬R1-NH2を使用して、水及びメタノールの混合物などの適切な溶媒又は溶媒混合物中、50℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ5はカルボニル化反応であり、アルコール試薬XOH(XはC1〜6アルキル基である)を使用して、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、dppbなどのホスフィン配位子の存在下、一酸化炭素の存在下で、DMSOなどの適切な溶媒中、100℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ6は加水分解ステップであり、NaOH又はLiOHなどの無機塩基を使用して、メタノール及びTHFなどの適切な溶媒又は溶媒混合物中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ7はアミドカップリング反応であり、アミン試薬R2-NH2を使用して、トリエチルアミン又はDIPEAなどの適切な第三級アミンの存在下、HATUなどの適切なアミドカップリング反応物質の存在下、DCM又はDMFなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ8はカルボニル化反応であり、ジコバルトオクタカルボニルなどの金属カルボニル錯体を使用して、Xantphosなどのホスフィン配位子の存在下、酢酸パラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒の存在下、DMAPなどの求核触媒の存在下、THFなどの適切な溶媒の存在下、80℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ9は置換反応であり、アミン試薬R2-NH2を使用して、DMAPなどの求核触媒の存在下、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、THFなどの適切な溶媒の存在下、45℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ10はピリドン形成であり、R4CH(R3)NH2などのアルキル又はベンジルアミンを使用して、DMF及びTHFなどの適切な溶媒又は溶媒混合物中で、EDCなどの適切なアミドカップリング試薬、DMAPなどの適切な求核触媒を添加して、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ11は臭素化反応であり、NBSなどの適切な、臭素化をもたらす反応物質を使用して、2-MeTHFなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
Figure 2018529737
 式中、R1、R2、R3及びR4は上記の通りであり、YはC1〜6アルキル基であり、Halは臭素又は塩素である。
上記スキーム2に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
ステップ1は酸塩化物形成であり、塩化オキサリルなどの塩素化剤を使用して、DMFなどの適切な触媒の存在下、DCMなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ2はアミン置換反応であり、アミン試薬R1-NH2を使用して、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、THFなどの適切な溶媒中、0℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ3はカルボニル化反応であり、アルコール試薬YOH(YはC1〜6アルキル基である)を使用して、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、dppbなどのホスフィン配位子の存在下、一酸化炭素の存在下で、DMSOなどの適切な溶媒中、100℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ4は脱メチル化反応であり、TMS-Clを伴うNaIなどの脱メチル化剤を使用して、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ5はアルキル化であり、R4CH(R3)Br又はR4CH(R3)Clなどのハロゲン化アルキル又はベンジルを使用して、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、DMFなどの適切な溶媒中、90℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ6は加水分解ステップであり、NaOH又はLiOHなどの無機塩基を使用して、メタノール及びTHF又は1,4-ジオキサン及び水などの適切な溶媒又は溶媒混合物中、室温などの適切な温度で実施することができる。
ステップ7はアミドカップリング反応であり、アミン試薬R2-NH2を使用して、トリエチルアミン又はDIPEAなどの適切な第三級アミンの存在下、HATUなどのアミドカップリング反応物質の存在下、DCM又はDMFなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で実施することができる。
Figure 2018529737
 式中、R1、R2、R3及びR4は上記の通りであり、Halは塩素又は臭素である。
上記スキーム3に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
ステップ1はアミン置換反応であり、アミン試薬R1-NH2を使用して、THFなどの適切な溶媒中、還流下などの適切な温度で実施することができる。
ステップ2はアルキル化であり、R4CH(R3)Br又はR4CH(R3)Clなどのハロゲン化アルキル又はベンジルを使用して、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、メタノール又はDMFなどの適切な溶媒中、65℃又は90℃などの適切な温度で実施することができる。
ステップ3はアミノカルボニル化反応であり、R2-NH2などのアミン試薬、ジコバルトオクタカルボニルなどの金属カルボニル錯体を使用して、Xantphos又はCatacxium Aなどのホスフィン配位子の存在下、酢酸パラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒の存在下、DMAPなどの適切な求核触媒の存在下、1,4ジオキサン又はTHFなどの適切な溶媒の存在下、80℃などの適切な温度で実施することができる。
式(VIII)、(XIII)、(XX)、(XXIII)及び(XXIX)の化合物は、例えば、Sigma Aldrich、Fluorochem、Apollo Scientific又はCombiBlocksから市販されている。式R1-NH2、XOH、R2-NH2、R4CH(R3)OH、R3CH(R3)NH2及びR4CH(R3)Halの化合物は、上記供給業者から市販されているか、又は当技術分野で周知であるか若しくは本明細書に記載されている方法によって作製することができる。
したがって、一実施形態において、DMAPなどの求核触媒の存在下、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、THFなどの適切な溶媒の存在下、45℃などの適切な温度での、式(II)の化合物と式(XXVI)のアミンとの反応による、式(I)の化合物の調製方法が提供される。
Figure 2018529737
 式中、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りである。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
第2の実施形態において、ジコバルトオクタカルボニルなどの金属カルボニル錯体の存在下、Xantphos又はCatacxium Aなどのホスフィン配位子の存在下、DMAPなどの適切な求核触媒の存在下、1,4ジオキサン又はTHFなどの適切な溶媒の存在下、80℃などの適切な温度での、式(III)の化合物と式(XXVI)のアミンとの反応による、式(I)の化合物の調製方法が提供される。
Figure 2018529737
 式中、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りである。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
第3の実施形態において、HATUなどのアミドカップリング試薬、トリエチルアミン又はDIPEAなどの第三級アミンの存在下、DCM又はDMFなどの適切な溶媒の存在下、室温などの適切な温度での、式(IV)の化合物と式(XXVI)のアミンとの反応による、式(I)の化合物の調製方法が提供される。
Figure 2018529737
 式中、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りである。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
第4の実施形態において、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、DMFなどの適切な溶媒中、90℃などの適切な温度での、式(XIV)の化合物と式(XXVII)の化合物との反応による式(I)の化合物の調製方法が提供される。
Figure 2018529737
 式中、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りであり、Halは塩素又は臭素である。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
第5の実施形態において、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル又はDIADなどの光延試薬の存在下、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下で、トルエンなどの適切な溶媒中、120℃又は室温などの適切な温度での、式(XIV)の化合物と式(XXVIII)の化合物との反応による式(I)の化合物の調製方法が提供される。
Figure 2018529737
 R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りである。このステップの次に、必要なら任意の保護基の除去、次に必要なら塩の調製を行ってもよい。
当業者は、上記化合物の1つ以上の官能基を保護することが有利である可能性があることを認識するであろう。保護基及びそれらの除去手段の例は、そのような手法に関連するので参照により本明細書に組み込まれるT.W.Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」(4th edition,J.Wiley and Sons,2006)中に見出すことができる。
適切なアミン保護基としては、アシル(例えばアセチル、カルバメート(例えば2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル)及びアリールアルキル(例えばベンジル)が挙げられ、これらの保護基は、適宜、酸媒介開裂により(例えばジオキサン中の塩酸又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用して)又は還元的に(例えばベンジル若しくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解又は酢酸中の亜鉛を使用する2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去)除去することができる。その他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル(-C(O)CF3)が挙げられ、該保護基は、塩基で触媒される加水分解によって除去することができる。
上記経路のいずれにおいても、分子中に種々の基及び部分を導入する合成ステップの正確な順序は、変更できることが認識されるであろう。方法の1つの段階で導入された基又は部分が、後に続く変換及び反応による影響を受けないことを確実にすること、及びそれに応じて合成ステップの順序を選択することは、当業者の技術に包含される。
上記の特定の中間体化合物は、本発明のより更なる態様を形成する。
上記の反応又は方法のいずれかで、加熱及び冷却する従来の方法、例えばそれぞれ温度調節された油浴又は温度調節されたホットブロック、及び氷/塩浴又はドライアイス/アセトン浴を使用できる。従来の単離方法、例えば水性若しくは非水性溶媒から、又は水性若しくは非水性溶媒への抽出を使用できる。無水硫酸マグネシウム若しくは無水硫酸ナトリウムと共に振盪すること、又は疎水性のフリットに通すことなどの、有機溶媒、溶液、又は抽出物を乾燥させる従来の方法を使用できる。従来の精製方法、例えば結晶化及びクロマトグラフィー、例えばシリカクロマトグラフィー又は逆相クロマトグラフィーを必要なら使用できる。結晶化は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、若しくはブタノール、又はそれらの水性混合物などの従来の溶媒を使用して実施することができる。具体的な反応時間及び温度は、典型的には、反応モニタリング技法、例えば薄層クロマトグラフィー及びLC-MSによって決定できることが認識されるであろう。
全般的な実験の詳細
言及される全ての温度は℃である。
以下の化合物の名称は、化合物命名プログラム「ACD Name Pro 6.02」を使用するか、又はChemDraw Ultra 12.0の命名機能を使用して得られた。
略語
AcOH 酢酸
BBr3 三臭化ホウ素
BOC/Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BuLi ブチルリチウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
CHCl3 クロロホルム
コバルトカルボニル ジコバルトオクタカルボニル
CV カラム体積
D6-DMSO 重水素化ジメチルスルホキシド
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HATU ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
HCl 塩酸
HCO2H ギ酸
IPA イソプロピルアルコール
Isolera Biotage Flash精製系
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LiOH 水酸化リチウム
M モル(濃度)
MDAP 質量分析計直結自動分取(mass directed autoprep)
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
min 分
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
N 規定(濃度)
N2 窒素
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
Na(OAc)3BH トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NEt3 トリエチルアミン
NMP N-メチル-2-ピロリドン
Pd/C パラジウム炭素
PPh3 トリフェニルホスフィン
RBF 丸底フラスコ
Rt 保持時間
rt 室温
sat 飽和
SCX Isolute強カチオン交換吸着剤SPE
SNAP Biotage(シリカ)フラッシュクロマトグラフィーカートリッジSSP4 Biotage Flash精製系
SPE 固相抽出
TBME tert-ブチルメチルエーテル
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSCl/TMS-Cl トリメチルシリルクロリド
TLC 薄層クロマトグラフィー
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
XantPhos 1,1'-(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス[1,1-ジフェニルホスフィン
LCMS法
ギ酸法
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)を用い40℃で実施した。
採用される溶媒は、次の通りとした:
A=0.1(v/v)%ギ酸/水の溶液
B=0.1(v/v)%ギ酸/アセトニトリルの溶液
採用される勾配は、次の通りとした:
Figure 2018529737
 UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
MS条件
MS :Waters ZQ
イオン化方式 :交互走査陽及び陰イオンエレクトロスプレー
走査範囲 :100〜1000AMU
走査時間 :0.27秒
走査間遅延 :0.10秒
高pH法
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)を用い40℃で実施した。
採用される溶媒は、次の通りとした:
A=アンモニア溶液でpH10に調整された10mM炭酸水素アンモニウム/水
B=アセトニトリル
採用される勾配は、次の通りとした:
Figure 2018529737
 UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
MS条件
MS :Waters ZQ
イオン化方式 :交互走査陽及び陰イオンエレクトロスプレー
走査範囲 :100〜1000AMU
走査時間 :0.27秒
走査間遅延 :0.10秒
TFA法
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)を用い40℃で実施した。
採用される溶媒は、次の通りとした:
A=0.1(v/v)%トリフルオロ酢酸/水の溶液
B=0.1(v/v)%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルの溶液
採用される勾配は、次の通りとした:
Figure 2018529737
 UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
MS条件
MS :Waters ZQ
イオン化方式 :交互走査陽及び陰イオンエレクトロスプレー
走査範囲 :100〜1000AMU
走査時間 :0.27秒
走査間遅延 :0.10秒
一般MDAP精製方法
以下に、化合物の精製で使用されているか、又は使用され得る質量分析計直結自動分取クロマトグラフィー(mass-directed autopreparative chromatography)(MDAP)方法の例を示す。
MDAP(高いpH)。HPLC分析は、アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム(溶媒A)及びアセトニトリル(溶媒B)で15又は25分にわたる0〜100%の溶媒Bの溶出勾配を使用して溶出するXselect CSH C18カラム(150mm×内径30mm、充填直径5μm)で周囲温度において実施した。
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであった。質量スペクトルは、交互スキャンの正及び負エレクトロスプレーを使用してWaters ZQ Mass Spectrometerに記録した。イオン化データは最も近い整数に丸めた。
MDAP(ギ酸)。HPLC分析は、水中0.1%ギ酸(溶媒A)及びアセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒B)で15又は25分にわたる0〜100%の溶媒Bの溶出勾配を使用して溶出するXselect CSH C18カラム(150mm×内径30mm、充填直径5μm)で周囲温度において実施した。
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであった。質量スペクトルは、交互スキャンの正及び負エレクトロスプレーを使用してWaters ZQ Mass Spectrometerに記録した。イオン化データは最も近い整数に丸めた。
MDAP(TFA)。HPLC分析は、水中0.1%v/vのトリフルオロ酢酸溶液(溶媒A)及びアセトニトリル中0.1%v/vのトリフルオロ酢酸溶液(溶媒B)で15又は25分にわたる0〜100%の溶媒Bの溶出勾配を使用して溶出するXselect CSH C18カラム(150mm×内径30mm、充填直径5μm)で周囲温度において実施した。
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均シグナルであった。質量スペクトルは、交互スキャンの正及び負エレクトロスプレーを使用してWaters ZQ Mass Spectrometerに記録した。イオン化データは最も近い整数に丸めた。
NMR
スペクトルは、302K又はVTスペクトルでの392〜393Kのいずれかにて、400MHz又は600MHzのNMR装置のいずれかで実行した。
中間体1:ギ酸2,4,6-トリクロロフェニル
Figure 2018529737
 ギ酸(57.3mL、1519mmol)及び無水酢酸(115mL、1216mmol)を撹拌し、60℃に1.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。得られた溶液を、2,4,6-トリクロロフェノール(30g、152mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)及び酢酸ナトリウム(12.46g、152mmol)を含有するフラスコに注ぎ入れた。混合物を3.5時間撹拌し、トルエン(300mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固させて、白色針状結晶(32.45g)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.15分、[M+Na]+=249.8。
中間体2:メチル1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート
Figure 2018529737
 メチル1H-インドール-4-カルボキシレート(750mg、4.28mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)を、窒素下0℃でDMF(13.591mL)に溶解した。水素化ナトリウム(205mg、5.14mmol、鉱油中60%分散物)を少量ずつ添加した。反応物を0℃で10分間撹拌した後、室温に加温し、30分間撹拌した。トシル-Cl(979mg、5.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水(3.86mL、214mmol)の滴下添加によりクエンチした後、飽和塩化リチウム水溶液(140mL)上に注いだ。生成物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(2056mg)を得た。残留物を50gのSNAPシリカカートリッジ上にドライロードし、0〜25%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物であるメチル1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート(1039mg、3.15mmol、収率73.7%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.29分、[MH]+=330.0。
中間体3:(1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール
Figure 2018529737
 DCM(30.361mL)中のメチル1-トシル-1H-インドール-4-カルボキシレート(1016mg、3.08mmol)の溶液を-78℃に冷却し、DIBAL-H(トルエン中1M、13.57mL、13.57mmol)を1時間かけて滴下添加した。反応混合物を更に1.5時間、続いて更に40分間撹拌した。反応物を依然として-78℃のときにメタノール(0.125mL、3.08mmol)でクエンチし、次いで周囲温度に加温した。反応物を飽和ロッシェル塩溶液(60mL)で希釈し、16時間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(913mg)を得た。残留物をジクロロメタン中で50gのSNAPカートリッジ上にロードし、15〜75%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4によって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物である(1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール(901mg、2.84mmol、収率92%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.07分、[M+Na]+=324.0。
中間体4:4-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール
Figure 2018529737
 (1-トシル-1H-インドール-4-イル)メタノール(500mg、1.659mmol)及びHBr(3995μL、水中48%、33.2mmol)を、LCMSによりモニターしながら80℃で加熱した。初期のLCMSは生成物の形成を示し、反応物を更に4時間加熱した。反応混合物を水(10mL)上に注ぎ、生成物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機部分を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物である4-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール(564mg、1.316mmol、収率79%)を紫色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.35分、[M-H]-=362.0、364.0。
中間体5:5-ブロモ-2-メトキシニコチノイルクロリド
Figure 2018529737
 5-ブロモ-2-メトキシニコチン酸(15g、64.6mmol、例えばApollo Scientificから商業的に入手可能)をDCM(100mL)中に懸濁させ、次いで塩化オキサリル(16.98mL、194mmol)、続いてDMF(5.01mL、64.6mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)に再溶解し、蒸発乾固させて、5-ブロモ-2-メトキシニコチノイルクロリド(16.33g、65.2mmol、収率101%)を得、これを直ちに次のステップにおいて使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 4.06 (s, 3 H)。
中間体6:5-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド
Figure 2018529737
 5-ブロモ-2-メトキシニコチノイルクロリド(16g、63.9mmol)を2-メチルテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、Et3N(8.90mL、63.9mmol)、続いてメタンアミン(31.9mL、THF中2M、63.9mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(200mL)に添加し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、5-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(14.8g、60.4mmol、収率95%)を淡黄色固体として得た。
LCMS (2分、高pH): Rt = 0.83分、[MH]+ = 245.1, 247.1。
中間体7:メチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート
Figure 2018529737
 黄色/緑色懸濁液が生じるまで、一酸化炭素を、DMF(150mL)中の5-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(10.6g、43.3mmol)、xantphos(1.502g、2.60mmol)、トリエチルアミン(12.06mL、87mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.486g、2.163mmol)及びメタノール(17.50mL、433mmol)の混合物に緩やかに吹き込んで発泡させた。懸濁液を一酸化炭素のバルーン下に保持し、60℃に5時間加熱した。LCMSがかなりの出発物質を示したので、反応物を終夜(16時間)放置した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。溶液を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(3×100mL)で逆抽出した。次いで、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で蒸発させて、褐色固体を得た。残留物をDCMに溶解し、340gのBiotageシリカSNAPカラム上にロードし、20→80% EtOAc/シクロヘキサンで溶離した。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、黄色固体であるメチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(4g、17.84mmol、収率41.2%)を得た。
収率が予想よりも低かったので、保持していた水層をLCMSによって分析すると、更なる生成物を含有していることが分かった。したがって、これをDCM(3×100mL)で更に抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した(長時間行ってDMFを除去した)。水層をLCMSによって再分析すると、もはや生成物を含有していないことが分かった。有機相からの粗生成物である黄色固体をDCMに溶解し、SNAPシリカカートリッジ(100g)に添加し、20→80% EtOAc/シクロヘキサンで溶離した。生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、黄色固体であるメチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(1.9g、8.47mmol、収率19.59%)を得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.67分、[MH]+ = 225.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.30 (br. d, J=3.9 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H)。
中間体8:ブチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート
Figure 2018529737
 (9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(2.479g、4.28mmol)、トリエチルアミン(18.58g、184mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.962g、4.28mmol)及び5-ブロモ-2-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(15g、61.2mmol)を、500mLのRBF内で合わせ、次いでDMF(100mL)及び1-ブタノール(28.0mL、306mmol)を添加し、混合物を一酸化炭素で10分間パージし、次いで約1.5リットルのCOを含有するバルーンを添加し、混合物を90℃で終夜加熱した。次いで、混合物を冷却し、水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。有機物を水(200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させ、得られた黒色油状物を、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離する340gのシリカカラム上でのクロマトグラフィーによって精製して、ブチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(11g、41.3mmol、収率67.5%)を淡黄色結晶性固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.04分、[MH]+=267.2。
中間体9:メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 ヨウ化ナトリウム(4.88g、32.6mmol)を、アセトニトリル(100mL)中のメチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(3.65g、16.28mmol)の溶液に添加し、この溶液を窒素下で10分間撹拌した。TMS-Cl(10.40mL、81mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、混合物をDCM/MeOHの混合物で5回抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物質をDCMに溶解し、100gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、EtOAc中0〜100%エタノールで溶離した。適切な画分を真空下で蒸発させて、所望の生成物であるメチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(1.5g、7.14mmol、収率43.8%)を得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.47分、[MH]+ = 211.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (br. s, 1 H) 9.55 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H)。
中間体10:ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 TMSCl(15.84mL、124mmol)及びヨウ化ナトリウム(18.58g、124mmol)を、室温のアセトニトリル(200mL)中のブチル6-メトキシ-5-(メチルカルバモイル)ニコチネート(11g、41.3mmol)の溶液に添加し、混合物を1時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させ、残留物をEtOAc(200mL)と飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(6.5g、25.8mmol、収率62.4%)を淡黄色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.66分、[MH]+=253.2。
中間体11:(R)-メチル2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 (R)-1-フェニルエタンアミン(8.93mL、70.2mmol)を、乾燥DMF(43mL)及び乾燥THF(173mL)の混合物中のメチル2-オキソ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(10.3g、66.8mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)の撹拌溶液に添加した。得られた暗赤色溶液をN2下で30分間撹拌した。EDC(16.66g、87mmol)及びDMAP(0.506g、4.14mmol)を添加し、得られた懸濁液を週末にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、褐色スラリーを得た。残留物をEtOAcと水とに分配し、水層を除去した。有機層を洗浄し(3×2M HCl水溶液、1×ブライン)、MgSO4で乾燥させ、EtOAcで溶離するシリカに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、生成物を褐色油状物(12.94g)として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=0.84分、[MH]+=258.1。
中間体12:(R)-メチル5-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 NBS(10.74g、60.4mmol)を、2-MeTHF(150mL)中の(R)-メチル2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(12.94g、50.3mmol)の暗褐色溶液に一度に添加した。初期の懸濁液は薄褐色溶液になり、15分間撹拌すると、これは暗褐色溶液になった。反応混合物を洗浄し[3×飽和NaHCO3水溶液(40mL)、1×10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)、1×ブライン(10mL)]、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色油状物を得た。残留物をトルエン(40mL)に溶解し、トルエン(80mL)で洗浄しながらセライトに通して濾過し、真空中で蒸発させて、生成物(19.62g)を黒色油状物として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=1.02分、[MH]+=336.0及び337.9。
中間体13:メチル1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 水素化ナトリウム(5.17g、鉱油中60%分散物、129mmol)を、0℃のDMF(200mL)及びTHF(200mL)中のメチル5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキシレート(25g、108mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)の溶液に添加し、混合物を30分間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。臭化ベンジル(14.10mL、119mmol)を添加し、混合物を更に2時間撹拌し、室温に加温し、次いで得られた透明褐色溶液を水(400mL)に添加し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機物を水(2×200mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、メチル1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(31g、96mmol、収率89%)をベージュ色固体として得た。この物質を精製することなく次のステップに持ち越した。
LCMS (2分、高pH): Rt = 0.98分、[MH]+ = 322.0及び324.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8.16 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H)。
中間体14:1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
Figure 2018529737
 水(200mL)中の水酸化リチウム(6.91g、289mmol)を、メチル1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(31g、96mmol)、THF(200mL)及びメタノール(200mL)の混合物に添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で約半分の容量にまで蒸発させて、濃厚な懸濁液を得た。これを水(200mL)で希釈し、酢酸でpH5に酸性化し、次いでEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、オフホワイトの固体を得た。生成物をエーテル(200mL)中に懸濁させ、超音波処理し、シクロヘキサン(100mL)で希釈し、濾過により収集して、1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(23g、74.6mmol、収率78%)を得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 1.01分、[MH]+ = 308.0及び310.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 14.02 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 3 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H)。
中間体15:1-ベンジル-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2018529737
 1-ベンジル-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(28g、91mmol)をDCM(300mL)中に懸濁させ、塩化オキサリル(23.86mL、273mmol)及びDMF(0.352mL、4.54mmol)を添加し、次いで混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、褐色残留物を得、次いでこれをTHF(300mL)に溶解し、Et3N(12.67mL、91mmol)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、次いでメタンアミン(91mL、THF中2M、182mmol)を30分間かけて滴下添加し、混合物を0℃で更に1時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、固体残留物を水(300mL)とDCM(300mL)とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、1-ベンジル-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(27.6g、86mmol、収率95%)を褐色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.97分、[MH]+ = 321.0及び323.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.57 (br. s., 1 H) 8.60 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H)。
中間体16:(R)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2018529737
 メチルアミン溶液(74mL、40%水溶液、855mmol)を、メタノール(133mL)中の(R)-メチル5-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(19.2g、40.0mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を、冷却器の頂部に取り付けたバルーンで50℃に加熱した。反応混合物を90分間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、黒色ガム状物を得、これをEtOAc中に懸濁させた。懸濁液をEtOAcで溶離するシリカに通して濾過し、濾液を蒸発させて、生成物(13.1g)を褐色ガム状物として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=1.01分、[MH]+=335.1及び337.1。
中間体17:2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 1-ベンジル-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(2g、6.23mmol)、Xantphos(0.360g、0.623mmol)、酢酸パラジウム(0.070g、0.311mmol)及びEt3N(1.302mL、9.34mmol)を、滴下漏斗と頂部に窒素バブラーを有する冷却器とを備えた3つ口フラスコ内で合わせた。トルエン(30mL)を添加し、混合物を窒素下80℃で20分間加熱し、次いでトルエン(20mL)中のギ酸2,4,6-トリクロロフェニル(2.106g、9.34mmol)の溶液を30分間かけて滴下添加し、加熱を2時間続けた。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、橙色油状物を得た。これをDCM(10mL)に溶解し、50gのシリカカラム上にロードし、次いで0〜50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離し、生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(2.52g、5.41mmol、収率87%)をベージュ色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt=1.36分、[MH]+ = 465、467。
中間体18:エチル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 1-ベンジル-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(23g、71.6mmol)、DMSO(60mL)、エタノール(70g、1519mmol)、Et3N(19.96mL、143mmol)、dppb(3.05g、7.16mmol)及び酢酸パラジウム(1.608g、7.16mmol)を鋼製Parr容器に入れ、次いで、これを、50psiまで充填し、次いで圧力を解放することにより一酸化炭素でパージし、次いで50psiまで再充填し、100℃で終夜加熱した。混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出し、有機層を水(2×300mL)で洗浄し、次いで乾燥させ、真空中で蒸発させ、残留物をエーテル(200mL)と共に摩砕し、固体を濾過により収集して、エチル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(21.2g、67.4mmol、収率94%)を得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.99分、[MH]+ = 315.2
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.37 (br. s., 1 H) 9.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.99 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
中間体19:1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
Figure 2018529737
 水酸化ナトリウム(99mL、199mmol)を、メタノール(100mL)及びTHF(100mL)の混合物中のエチル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(20.8g、66.2mmol)の溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で約100mLの容量にまで蒸発させた。混合物を水(200mL)で希釈し、次いで濾過して暗灰色固体を除去し、濾液をMTBE(200mL)で洗浄し、次いで2M HClでpH4に酸性化し、得られた懸濁液を2時間撹拌し、次いで濾過し、生成物を水で洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(15.2g、53.1mmol、収率80%)を得た。
LCMS (2分、高pH): Rt = 0.58分、[MH]+ = 287.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.19 (br. s., 1 H) 9.14 - 9.34 (m, 1 H) 8.88 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.25 - 7.42 (m, 5 H) 5.33 (s, 2 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H)。
中間体20:メチル1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(500.2mg、2.380mmol)、1-(ブロモメチル)-3-メチルベンゼン(0.354mL、2.62mmol)及び炭酸カリウム(140mg、1.013mmol)を、窒素下無水DMF(10mL)中室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)とに分配した。水相を更なる酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相を、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過することにより乾燥させた。溶媒を蒸発させ、真空中で乾燥させて、所望の生成物を淡黄色ガム状物(588.2mg)として得た。生成物を更に精製することなくその後の反応において使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.00分、[MH]+=315.2。
中間体21:1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
Figure 2018529737
 THF(10mL)及び水(5.00mL)中のメチル1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(583.9mg、1.858mmol)及び水酸化リチウム(92.4mg、3.86mmol)の混合物を、窒素下室温で16.75時間撹拌した。次いで、混合物を塩酸の2M溶液(2mL)でpH0に酸性化した。水(30mL)を添加し、得られた沈殿物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で更に抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットを含有するカートリッジに通して濾過した後、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル中懸濁液として25gのSNAPシリカカートリッジにかけた。カートリッジの頂部上に残っている沈殿物を取り出し、所望の生成物の一部として保持した。カートリッジを、酢酸エチル中0〜7.5%エタノール(0.3%酢酸含有)の勾配で溶離した。必要な画分を、以前に得られた固体と合わせ、蒸発させ、真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(355.4mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.88分、[MH]+=301.2。
中間体22:(R)-メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 Xantphos(1.65g、2.85mmol)及び酢酸パラジウム(II)(0.877g、3.91mmol)を、DMF(220mL)中の(R)-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(13.1g、39.1mmol)、トリエチルアミン(16.34mL、117mmol)及びメタノール(15.81mL、391mmol)の溶液に添加した。褐色懸濁液が形成されるまで、一酸化炭素を混合物に通してスパージした。反応物を一酸化炭素のバルーン下に保持し、60℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、N2でスパージして残留一酸化炭素を全て除去した。反応混合物を、EtOAcですすぎながらセライトに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、黒色スラリーを得た。残留物をEtOAc(350mL)と水(100mL)とに分配した。水層を除去し、有機層を洗浄し(2×水[50mL]、1×ブライン[50mL])、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色ガム状物を得た。ガム状物をトルエン(60mL)に溶解し、Biotage 340gシリカカラム上にロードした。カラムをシクロヘキサン:EtOAc(20→66%)で溶離した。生成物を含有する画分を蒸発させて、生成物(7.43g)を褐色ガム状物として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=0.94分、[MH]+=315.2。
中間体23:(R)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
Figure 2018529737
 水酸化ナトリウム(1.891g、47.3mmol)を、メタノール(70mL)中の(R)-メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(7.43g、23.64mmol)の溶液に添加した。水を撹拌懸濁液に添加し、得られた溶液を終夜撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて、淡褐色固体を得、2M HCl水溶液(100mL)で酸性化した。アセトン(10mL)を添加し、懸濁液を15分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを洗浄し[水:アセトン(1:1、20mL)、アセトン(20mL)]、真空中で乾燥させて、生成物(6.40g)をベージュ色固体として得た。
LCMS(2分、TFA):Rt=0.82分、[MH]+=301.0。
中間体24:メチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 メチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(580mg、2.76mmol)、1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(0.580mL、4.14mmol)、炭酸カリウム(770mg、5.57mmol)及びDMF(5mL)を、90℃で1時間撹拌した。これをLiCl(20mL)で洗浄し、EtOAc(40mL)と水(40mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×40mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、無色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 100gカートリッジ、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、メチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(683mg、1.861mmol、収率67.4%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.91分、[MH]+ = 331.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 (m, J=1.7 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H)。
中間体25:1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
Figure 2018529737
 メチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(670mg、2.028mmol)、水酸化リチウム(146mg、6.08mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)及び水(3mL)を、室温で30分間撹拌した。酢酸(1mL、17.47mmol)を添加し、溶液をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(641mg、1.824mmol、収率90%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.81分、[MH]+ = 317.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09 (br. s, 1 H) 9.26 (br. q, J=4.4, 4.4, 4.4 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (m, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H)。
中間体26:メチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 DCM(5mL)中のメチル1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.990g、3.00mmol)をN2下で0℃に冷却し、BBr3(15mL、DCM中1M、15mmol)を滴下添加し、反応物を1.5時間撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、DCM(2×30mL)で抽出し、次いで水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、675mgの黄色固体を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 50gカートリッジ、40〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、メチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(473mg、1.346mmol、収率44.9%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.74分、[MH]+ = 317.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46 (br. s, 1 H) 9.23 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.05 - 7.20 (m, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H)。
中間体27:メチル1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 メチル1-(3-ヒドロキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(450mg、1.423mmol)、1,3-ジオキソラン-2-オン(475mg、5.39mmol)、炭酸カリウム(600mg、4.34mmol)及びDMF(10mL)を、90℃で5時間加熱した。溶液をEtOAc(40mL)とLiCl溶液(40mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×40mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、900mgの黄色油状物を得た。これを、SiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜100%(EtOAc中25% EtOH)/シクロヘキサンで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、メチル1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(446mg、1.114mmol、収率78%)を無色油状物として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.74分、[MH]+ = 361.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (br. q, J=4.9, 4.9, 4.9 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.82 - 6.94 (m, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 4.81 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 3.95 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.69 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H)。
中間体28:1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
Figure 2018529737
 メチル1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(440mg、1.221mmol)、水酸化リチウム(86mg、3.59mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)及び水(3mL)を、室温で1時間撹拌した。酢酸(1mL、17.47mmol)を添加し、溶液をEtOAc(20mL)と水(20mL)とに分配し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(343mg、0.891mmol、収率73.0%)を白色固体として得た。
LCMS (2分、ギ酸): Rt = 0.66分、[MH]+ = 347.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (br. q, J=4.2, 4.2, 4.2 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 4.82 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 3.96 (見かけ上t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.70 (ABq, J=5.1 Hz, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H)。
中間体29:ブチル1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 室温のDMF(4mL)中のブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(695.9mg、2.76mmol)及び炭酸カリウム(769.4mg、5.57mmol)の撹拌懸濁液に、DMF(6mL)中の1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-3-メチルベンゼン(607.4mg、2.99mmol)の溶液を添加した。混合物を窒素下室温で73時間撹拌した後、水(20mL)と酢酸エチル(25mL)とに分配した。有機相を更なる水(20mL)で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル(25mL)で逆抽出した。合わせた有機相を、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過することにより乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色油状物を得、これは終夜静置すると淡黄色固体に結晶化した。固体を、ジクロロメタン(約5mL)に再溶解し、50gのSNAPシリカカートリッジにかけ、これをシクロヘキサン中20〜60%酢酸エチルの勾配で溶離することによって精製した。必要な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物を白色固体(958.7mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.26分、[MH]+=375.2。
中間体30:1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
Figure 2018529737
 窒素下のアセトニトリル(10mL)及びTHF(10mL)中のブチル1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(953.7mg、2.55mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(1.0M水溶液)(5.1mL、5.10mmol)を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。揮発物を真空中で混合物から蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させた後、2M塩酸水溶液(20mL)と酢酸エチル(150mL)とに分配した[固体は両相において難溶性であった]。水相を更なる酢酸エチル(75mL)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)及び飽和ブライン溶液(30mL)で洗浄した。有機相を、疎水性フリットを取り付けたカートリッジに通して濾過することにより乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。固体残留物をメタノールと共に2回(10mL+5mL)摩砕し、固体を真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色固体(621.7mg)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.90分、[MH]+=319.1。
中間体31:ブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
Figure 2018529737
 DMF(11.8mL)中のブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(447mg、1.772mmol)の溶液に、炭酸カリウム(490mg、3.54mmol)及び4-(ブロモメチル)-1-トシル-1H-インドール(1033mg、2.84mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水(1.596mL、89mmol)でクエンチし、水(100mL)及び飽和塩化リチウム水溶液(20mL)上に注いだ。水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(1.74g)を得た。残留物をジクロロメタン中で50gのSNAPシリカカートリッジ上にロードし、20〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンから溶離するBiotage SP4フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、真空中で蒸発させて、純粋な生成物であるブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(907mg、1.609mmol、収率91%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.34分、[MH]+=536.1。
中間体32:1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
Figure 2018529737
 窒素下室温で撹拌した、メタノール(1.703mL)及びTHF(3.406mL)中のブチル5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-((1-トシル-1H-インドール-4-イル)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(821mg、1.533mmol)の溶液に、固体炭酸セシウム(3995mg、12.26mmol)を一度に添加した。反応混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、1,4-ジオキサン(1.703mL)及び水(1.703mL)で希釈した。混合物を70℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(30mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。水相を2M HClで酸性化し、酢酸エチル(8×30mL)で抽出した。抽出の後、固体沈殿物が有機相中に残っており、これを濾別して、若干の所望の粗生成物(251mg)を得た。処理からの濾液を疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色固体を得た。固体をエーテル(30mL)と共に摩砕し、濾過して、更なる生成物(539mg)を得た。この残留物を水(20mL)中に懸濁させ、2M HClでpH4にした。懸濁液を濾過し、水(2×5mL)及びジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄した。収集した固体(213mg)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させ、粗生成物の前のバッチと合わせた。合わせた懸濁液を超音波処理し、窒素気流下でブローダウンし、真空中で乾燥させて、最終生成物である1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(432mg、1.222mmol、収率80%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.77分、[MH]+=326.2。
[実施例]
[実施例1]
1-ベンジル-N5-エチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 DMF(2.5mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(250mg、0.873mmol)の溶液に、HATU(365mg、0.961mmol)、続いてDIPEA(0.305mL、1.747mmol)を添加した。得られた反応混合物をN2下室温で15分間撹拌した。次いでエタンアミン(THF中2M)(0.873mL、1.747mmol)を添加し、反応物を約1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)及び水(10mL)で希釈し、層を分離した。水層を更なるEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機物を水(2×10mL)及びブライン(10mL)で逆抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗生成物をDCMに溶解し、SP4フラッシュクロマトグラフィー(10->50%(25%EtOH/EtOAc)/シクロヘキサン)によって精製した。適切な画分を集め、真空中で濃縮して、所望の生成物1-ベンジル-N5-エチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(242mg、0.772mmol、収率88%)をクリーム色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.80分、[MH]+=314.1。
[実施例2]
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(50mg、0.107mmol)、プロパン-1-アミン(0.02mL、0.243mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(5mg、0.041mmol)、トリエチルアミン(0.05mL、0.359mmol)及びTHF(1mL)をN2下45℃で1時間撹拌した。形成された白色懸濁液を濃縮して、80mgの白色固体を得た。これをSiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶離する)によって精製した。所望の画分を濃縮して、1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(33mg、0.091mmol、収率84%)を白色固体として得た。
LCMS (2分 ギ酸): Rt = 0.92分, [MH]+ = 328.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.85 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.23 - 7.43 (m, 5 H) 5.32 (s, 2 H) 3.27 - 3.33 (obs, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 1.61 (sxt, J=7.3 Hz, 2 H) 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H)。
[実施例3]
1-ベンジル-N5-ブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(51mg、0.110mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.68mg、0.022mmol)、ブタン-1-アミン(0.03mL、0.304mmol)、トリエチルアミン(0.06mL、0.430mmol)及びTHF(1mL)をN2下45℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮して、約90mgのオフホワイトの残留物を得、これをSiO2上でのクロマトグラフィー(Biotage SNAP 10gカートリッジ、0〜50%(EtOAc中25%EtOH)/シクロヘキサンで溶離する)によって精製した。所望の画分を濃縮して、1-ベンジル-N5-ブチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(35mg、0.092mmol、収率84%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.96分、[MH]+=342。
[実施例4]
1-ベンジル-N5-イソペンチル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 トリエチルアミン(0.060mL、0.429mmol)、DMAP(6.56mg、0.054mmol)、2,4,6-トリクロロフェニル1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(50mg、0.107mmol)及び3-メチルブタン-1-アミン(18.72mg、0.215mmol)をTHF(1.5mL)に溶解し、窒素下45℃で1時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、DCM中でロードし、0〜100%シクロヘキサン/酢酸エチルの勾配を使用するBiotage Isolera SNAP 25gシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、MDAP(高pH)によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して生成物(6mg)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.04分、[MH]+=356.3。
[実施例5]
1-ベンジル-N3-メチル-N5-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 1-ベンジル-5-ブロモ-N-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.467mmol)、コバルトカルボニル(39.9mg、0.117mmol)、DMAP(114mg、0.934mmol)、酢酸パラジウム(II)(5.24mg、0.023mmol)、4-アミノ-N-メチルブタンアミド塩酸塩(86mg、0.560mmol、例えばChemBridgeから商業的に入手可能)及びxantphos(13.51mg、0.023mmol)をマイクロ波バイアルに添加した。バイアルを密封し、THF(3mL)を添加し、Biotage Initiatorマイクロ波中80℃で40分間加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、DMSOに溶解し、MDAP(高pH)によって更に精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物(63mg)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.72分、[MH]+=385.4。
[実施例6]
tert-ブチル(3-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)プロピル)カルバメート
Figure 2018529737
 1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(120mg、0.419mmol)をDMF(2mL)に溶解し、HATU(175mg、0.461mmol)、続いてDIPEA(0.146mL、0.838mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いでtert-ブチル(3-アミノプロピル)カルバメート(0.073mL、0.419mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチル(15mL)に再溶解し、クエン酸(1M、3×10mL)、飽和NaHCO3(3×10mL)、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ、真空下で濃縮した。橙色固体を、SNAP 10gシリカカートリッジ及び0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配を使用するBiotage Isoleraフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(120mg、0.271mmol、収率64.7%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.98分、[MH]+=443.2。
[実施例7]
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.175mmol)をDMF(2mL)に溶解し、HATU(73.0mg、0.192mmol)、続いてDIPEA(0.061mL、0.349mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(0.017mL、0.175mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。更なる3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(0.017mL、0.175mmol)を添加し、溶液を1時間撹拌した。HATU(73.0mg、0.192mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(60mg、0.157mmol、収率90%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.94分、[MH]+=382.1。
[実施例8]
N5-(2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 DMF(1mL)中のHATU(83.8mg、0.220mmol)、2-(1H-イミダゾール-5-イル)エタンアミン(41.2mg、0.371mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)及び1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(52.8mg、0.184mmol)の溶液に、DIPEA(64μL、0.369mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。更なるHATU(79.9mg、0.210mmol)及びDIPEA(64μL、0.369mmol)を添加し、撹拌を1.25時間続けた後、窒素気流下で濃縮した。メタノールを使用して溶液を1mLの容量にまで希釈し、MDAP(ギ酸)によって直接精製した。必要な画分を窒素気流下で蒸発させた後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(3×4mL)に溶解し、合わせ、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の生成物N5-(2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(46.5mg、0.123mmol、収率66.5%)を無色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.51分、[MH]+=380.4。
[実施例9]
メチル4-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)ブタノエート
Figure 2018529737
 DMF(1mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(48.2mg、0.168mmol)、4-アミノブタノエートメチル塩酸塩(41.1mg、0.268mmol)及びHATU(80.1mg、0.211mmol)の溶液に、DIPEA(0.059mL、0.337mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、窒素気流下で濃縮した。溶液をメタノールで1mLにし、MDAP(ギ酸)によって直接精製した。必要な画分を窒素気流下で蒸発させた後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(4mL)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の生成物メチル4-(1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)ブタノエート(45.4mg、0.118mmol、収率70.0%)を白色固体として得た。
LCMS(ギ酸) [MH]+=0.85分、[MH]+=386.3。
[実施例10]
1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 DMF(1mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(50.8mg、0.177mmol)、2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(0.042mL、0.355mmol、例えばSigma-Aldrichから商業的に入手可能)及びHATU(82.1mg、0.216mmol)の溶液に、DIPEA(0.062mL、0.355mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、窒素気流下で濃縮した。残留物をメタノールで1mLにし、MDAP(ギ酸)によって直接精製した。必要な画分を窒素気流下で蒸発させた後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(4mL)に溶解し、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の生成物1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-N5-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(49.4mg、0.127mmol、収率71.3%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.55分、[MH]+=391.3。
[実施例11]
N5-(3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 DMF(1mL)中の1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(52.7mg、0.184mmol)、3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロパン-1-アミン(47.7mg、0.381mmol)及びHATU(85.2mg、0.224mmol)の溶液に、DIPEA(0.064mL、0.368mmol)を添加した。混合物を室温で1.75時間撹拌した。更なるDIPEA(0.064mL、0.368mmol)及びHATU(82.3mg、0.216mmol)を添加し、0.75時間撹拌を続けた。反応混合物を窒素気流下で濃縮し、メタノールで1mLにし、MDAP(ギ酸)によって直接精製した。必要な画分を窒素気流下で個別に蒸発させた後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(2×4mL)に溶解し、合わせ、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の生成物N5-(3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロピル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(35.9mg、0.091mmol、収率49.6%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.53分、[MH]+=394.3。
[実施例12]
N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1-ベンジル-N3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.175mmol)をDMF(2mL)に溶解し、HATU(73.0mg、0.192mmol)、続いてDIPEA(0.183mL、1.048mmol)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次いで2-(1H-ピラゾール-4-イル)エタンアミン(19.41mg、0.175mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MDAP(高pH)によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物(42mg、0.111mmol、収率63.4%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.74分、[MH]+=380.2。
[実施例13]
N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 DMF(3mL)中の1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(104.7mg、0.349mmol)、2-(1H-ピラゾール-4-イル)エタンアミン二塩酸塩(81.8mg、0.444mmol、例えばFluorochemから商業的に入手可能)及びHATU(162mg、0.426mmol)の溶液に、DIPEA(0.244mL、1.395mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した後、窒素気流下で濃縮した。残留物をDMSO/メタノールの1:1混合物で2mLにし、MDAP(ギ酸)によって直接精製した。必要な画分を窒素気流下で個別に濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(2×4mL)に溶解し、合わせ、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて所望の生成物N5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(58.5mg、0.149mmol、収率42.6%)を白色固体として得た。
LCMS (2分 ギ酸) Rt = 0.82分, [MH]+ = 394.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (br. q, J=4.4, 4.4, 4.4 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.66 (br. t, J=5.5, 5.5 Hz, 1 H) 7.48 (s, 2 H) 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.84 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 2.69 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H)。
[実施例14]
N5-エチル-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
Figure 2018529737
 DMF(3mL)中の1-(3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(120.7mg、0.402mmol)及びHATU(184.8mg、0.486mmol)の溶液に、エタンアミン(THF中2M溶液)(0.402mL、0.804mmol)及びDIPEA(0.140mL、0.804mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した後、窒素気流下で濃縮した。残留物をDMSO/メタノールの1:1混合物で2mLにし、MDAP(ギ酸)によって直接精製した。必要な画分を窒素気流下で個別に濃縮した後、ジクロロメタン/メタノールの1:1混合物(2×4mL)に溶解し、合わせ、窒素気流下で濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の生成物N5-エチル-N3-メチル-1-(3-メチルベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド(114.1mg、0.349mmol、収率87%)を白色固体として得た。
LCMS (2分 ギ酸): Rt = 0.89分, [MH]+ = 328.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 - 9.42 (m, 1 H) 8.82 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.56 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 3.21 - 3.29 (obs, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
[実施例15〜16]
(R)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(中間体XX)のアミド配列
DMF(5mL)中の(R)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(30mg、0.1mmol)及びHATU(380mg)のストック溶液に、DIPEA(520μL)を添加した。混合物を振盪及び超音波処理して、分散を補助した。混合物を微小バイアル内の1セットの予め秤量したアミン(0.100mmol)にアリコートした(0.5mL)。これらに蓋をし、振盪し、室温で18時間静置した。試料をMDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて必要生成物を得た。実施例15では、DIPEAの添加の際に追加のDIPEA(100μL)を反応混合物に添加した。
Figure 2018529737
Figure 2018529737
[実施例17〜18]
1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
DMF(5mL)中の1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(316mg、1mmol)及びHATU(380mg)のストック溶液にDIPEA(520μL)を添加した。混合物を振盪及び超音波処理して、分散を補助した。混合物を1セットの予め秤量したアミン(以下の表に示した通り)にアリコートした(0.55mL)。これらに蓋をし、振盪し、室温で18時間静置した。試料をMDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、必要生成物(以下の表に示した通り)を得た。
Figure 2018529737
Figure 2018529737
[実施例19〜21]
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
DMF(5.5mL)中の1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(337mg、0.97mmol)及びHATU(374mg)のストック溶液にDIPEA(550μL)を添加した。溶液を振盪及び超音波処理して、分散を補助し、1セットの予め秤量したアミン(以下の表に示した通り)にアリコートした(0.55mL)。実施例21の反応混合物に追加のDIPEA(55μL)を添加して、アミンモノマーのHCl塩を補った。試料をそのまま注入し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒を窒素気流下で乾燥させて、必要生成物(以下の表に示した通り)を得た。
Figure 2018529737
Figure 2018529737
実施例20に対する1H NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (br. q, J=4.5, 4.5, 4.5 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.56 (br. t, J=5.3, 5.3 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=9.0, 7.3 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 4.81 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 3.95 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.69 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (obs, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3 H)
[実施例22〜23]
1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
Figure 2018529737
 DMF(5.5mL)に溶解した1-(2-フルオロ-3-メチルベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(350mg、1.1mmol)のストック溶液に、HATU(502mg、2.13mmol)及びDIPEA(570μL、3.3mmol)を添加した。混合物を超音波処理して、分散を補助し、更なるDMF(5.5mL)を添加した。この混合物のアリコート(1.0mL)をバイアル内のDMF(0.3mL)中の適当なアミン(0.12mmol)に添加し、その後これを密封し、超音波処理し、室温で3時間静置した。実施例22を調製するのに使用したモノマーアミンを含有する反応物に、更なるHATU(0.046g、0.196mmol)、DIPEA(0.052mL、0.300mmol)及びエチルアミン(THF中2M溶液)(およそ50μL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。試料を1mLに減らし、次いでそのまま注入し、MDAP(高pH)によって精製した。プレート乾燥機を使用して溶媒を除去して必要な生成物を得た。
Figure 2018529737
[実施例24〜26]
1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
Figure 2018529737
 1-((1H-インドール-4-イル)メチル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(358mg)のストック溶液をDMF(7.7mL)中で、HATU(502mg)、及びDIPEA(0.57mL)と共に調製し、次いで蓋をし、超音波処理した後、リストしたアミンモノマー(0.12mmol)を含有するバイアル中にアリコートした(0.7mL)。これらを密封し、超音波処理し、次いで室温で18時間放置した。(注-実施例25では溶液をピペットで空のバイアルに入れた後、エタンアミンをその高い揮発性のため過剰(100μL)にバイアルに添加した。次いで試料を直接注入し、MDAP(高pH)によって精製した。プレート乾燥機を使用して溶媒を除去して、実施例の表に示した通りの必要生成物を得た。
Figure 2018529737
実施例25に対する1H NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.26 (br. s., 1 H) 9.47 (br. q, J=4.3, 4.3, 4.3 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.52 - 8.63 (m, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.08 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 2.86 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3 H)
[実施例27〜49]
実施例27〜49は、前の実施例に類似の方法で調製した。
Figure 2018529737
Figure 2018529737
Figure 2018529737
[実施例50〜58]
1-(3-メトキシベンジル)-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸のアミド配列
DMF(6mL)に溶解した1-ベンジル-5-(メチルカルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.029g、0.1mmol)×12=344mg及びHATU(502mg)のストック溶液を調製し、DIPEA(624uL)を添加した。ストック溶液をマトリックスバイアル内の1セットの予め秤量したアミンモノマー×12(0.120mmol、表参照)に室温でアリコートした(0.5mL)。実施例53、54、56及び57では、モノマーがHCl塩であるので追加のDIPEA(25uL)を添加した。バイアルに蓋をし、振盪して、分散を補助した。反応混合物を室温で18時間静置した。次いで全ての反応混合物をそのまま注入し、MDAP(高pH)によって精製した。溶媒をプレートブローダウン装置内において窒素気流下で乾燥させて、表に示した通りの必要な実施例を得た。
Figure 2018529737
Figure 2018529737
Figure 2018529737
生物学的データ
式(I)の化合物は、次のアッセイの1つ以上で試験することができる。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイ
ブロモドメイン結合は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)競合アッセイを利用して評価した。このアプローチを可能にするために、公知の高親和性pan-BET相互作用性小分子を、遠赤蛍光染料(参照化合物X)であるAlexa Fluor(登録商標)647で標識した。参照化合物Xは、ブロモドメイン結合のレポーターとして作用し、TR-FRET対のアクセプターフルオロフォア成分である。抗-6*His抗体とコンジュゲートしたユーロピウムキレートを、TR-FRET対のドナーフルオロフォアとして利用した。抗-6*His抗体は、この研究で使用したBETタンデムブロモドメインタンパク質構築物のそれぞれのアミノ末端に加えた6ヒスチジン精製エピトープと選択的に結合する。TR-FRETシグナルは、ドナー及びアクセプターフルオロフォアが20〜80Åというごく接近したときに発生するが、これはこのアッセイにおいて参照化合物Xをブロモドメインタンパク質に結合させることによって可能になる。
参照化合物X:4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)アセトアミド)ペンチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)-2-((2E,4E)-5-(3,3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H-インドール-1-イウム-2-イル)ペンタ-2,4-ジエン-1-イリデン)-3-メチル-5-スルホインドリン-1-イル)ブタン-1-スルホネート)
Figure 2018529737
 DMF(40μl)中のN-(5-アミノペンチル)-2-((4S)-6-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)アセトアミド(調製については、参照化合物J、WO2011/054848A1参照、1.7mg、3.53μmol)の溶液に、やはりDMF(100μl)中のAlexaFluor 647-ONSu(2.16mg、1.966μmol)の溶液を添加した。混合物を、DIPEA(1μl、5.73μmol)で塩基性とし、ボルテックスミキサー上で終夜撹拌した。
反応混合物を、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリル/水/酢酸(5/4/1、<1ml)中に溶解し、濾過し、Phenomenex Jupiter C18分取カラムに適用し、次の勾配(A=0.1%トリフルオロ酢酸/水、B=0.1%TFA/90%アセトニトリル/10%水)、流速=10ml/分、AU=20/10(214nm)で溶離した:
5〜35%、t=0分:B=5%、t=10分:B=5%、t=100分:B=35%、t=115分:B=100%(分離勾配:0.33%/分)。
主要成分を、B=26〜28%の範囲にわたって溶離したが、2つのピークからなるように見えた。「双方」の成分を含むはずの中間画分(F1.26)を分析HPLC(Spherisorb ODS2、60分にわたって1〜35%で)で分析した。B=28%で単一成分が溶離した。
画分F1.25/26及び27を合わせ、蒸発乾固させた。DMFで移送し、蒸発乾固させ、乾燥エーテルと共に摩砕し、青色固体を<0.2mbarで終夜乾燥して1.54mgを得た。
分析HPLC(Spherisorb ODS2、60分にわたってB=1〜35%):MSM 10520-1:[M+H]+(実測値):661.8/M-29に対応。これは、M-29である1320.984の計算質量に対して[(M+2H)/2]+に等しい。これは、Alexa Fluor 647色素での標準的な出現であり、質量分光計の条件下での2つのメチレン基の理論的喪失に相当する。
アッセイ原理:
TR-FRETシグナルを発生させるために、ドナーフルオロフォアをレーザーによりλ337nmで励起すると、これによりその後λ618nmで発光が起こる。アクセプターフルオロフォアがごく接近していると、エネルギー移動が起こり得、これによりλ665nmでのAlexa Fluor(登録商標)647の発光が起こる。競合化合物の存在下で、参照化合物Xはブロモドメインに対する結合から押しのけられ得る。押しのけられると、アクセプターフルオロフォアはもはやドナーフルオロフォアに近接しておらず、このため、蛍光のエネルギー移動が阻まれ、続いて、λ665nmでのAlexa Fluor(登録商標)647の発光の損失が起こる。
BETファミリー(BRD2、BRD3、BRD4及びBRDT)との結合に対する式(I)の化合物と参照化合物Xの競合を、ブロモドメイン1(BD1)及びブロモドメイン2(BD2)の両方に及ぶタンパク質トランケート体を使用して評価した。BD1又はBD2への異なる結合をモニターするために、重要なチロシンのアラニンへの単一残基突然変異をアセチルリジン結合ポケット内に作製した。このアプローチを有効にするために、BETファミリーメンバーのそれぞれについて二重残基突然変異体タンデムドメインタンパク質を作製した。蛍光偏光アプローチを利用して、参照化合物Xに対する単一及び二重突然変異体のそれぞれの結合親和性を決定した。二重突然変異体タンデムタンパク質の参照化合物Xに対する親和性は、突然変異していない野生型タンデムBETタンパク質と比較して大幅に低下した(Kdが1000分の1未満に低下)。単一突然変異ブロモドメインタンデムタンパク質の参照化合物Xに対する親和性は、対応する突然変異していないBETタンパク質と等しい効力であった。これらのデータは、チロシンのアラニンへの単一の突然変異(single mutations)が、突然変異したブロモドメインと参照化合物Xとの間の相互作用のKdを1000分の1未満に低下させることを示した。TR-FRET競合アッセイにおいて、参照化合物Xは、突然変異していないブロモドメインに対するKdと等価な濃度で使用され、これによって、突然変異したブロモドメインでの結合が検出されないことが保証される。
タンパク質産生:
ヒトの組換えブロモドメイン[(BRD2(1〜473)(Y113A)及び(Y386A)、BRD3(1〜435)(Y73A)及び(Y348A)、BRD4(1〜477)(Y97A)及び(Y390A)、並びにBRDT(1〜397)(Y66A)及び(Y309A)]を、N-末端に6-Hisタグを付けた大腸菌(E.coli)細胞中で発現させた(BRD2/3/4についてはpET15bベクター中、BRDTについてはpET28aベクター中で)。Hisでタグを付けたブロモドメインのペレットを、50mM HEPES(pH7.5)、300mM NaCl、10mMイミダゾール、及び1μl/mlプロテアーゼ阻害薬からなるカクテル液に再懸濁させ、超音波処理を使用して大腸菌細胞から抽出し、ニッケルセファロース高速カラムを使用して精製し、タンパク質を洗浄し、次いで50mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、500mMイミダゾールからなる緩衝液での0〜500mMイミダゾールのカラム容積の20倍を超える線形勾配で溶離した。最終精製を、Superdex 200分取級サイズ排除カラムにより完了した。精製されたタンパク質を、20mM HEPES(pH7.5)及び100mM NaCl中、-80℃で貯蔵した。タンパク質の同定は、ペプチド質量フィンガープリンティング及び質量分析で確認された予想分子量により確認された。
ブロモドメインBRD2、3、4及びT、BD1+BD2突然変異体TR-FRET競合アッセイのためのプロトコール:
全てのアッセイ成分を、50mMのHEPES(pH7.4)、50mMのNaCl、5%のグリセロール、1mMのDTT及び1mMのCHAPSからなるアッセイ緩衝液中に溶解した。参照化合物Xを、20nMの単一突然変異体タンデムブロモドメインタンパク質を含有するアッセイ緩衝液に、このブロモドメインに対する2*Kdと等価な濃度まで希釈した。ブロモドメイン及び参照化合物Xを含有する溶液を、Greiner 384ウェル黒低容量マイクロタイタープレート中の試験化合物又はDMSOビヒクル(このアッセイでは最大0.5%のDMSOを使用する)の用量応答希釈に添加し、その後30分室温でインキュベートした。等しい体積の3nM抗-6*Hisユーロピウムキレートを全てのウェルに添加し、続いて更に30分室温でインキュベーションした。TR-FRETは、Perkin Elmer Multimodeプレートリーダーを使用して、ドナーフルオロフォアをλ337nmで励起し、その後、50μ秒の遅延後、それぞれλ615nm及びλ665nmのドナー及びアクセプターフルオロフォアの発光を測定することによって検出した。これらのアッセイを制御するために、抑止されない(DMSOビヒクル)及び抑止された(WO2011/054846A1の実施例11の10*IC50濃度)TR-FRETアッセイをそれぞれ16反復ずつマイクロタイタープレート毎に含めた。
次いで、次の形態の4つのパラメーターの曲線フィッティングを適用した。
y=a+((b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)
式中、「a」は最小値であり、「b」はHill勾配であり、「c」はpIC50であり、「d」は最大値である。
全ての化合物(実施例1〜58)をそれぞれ、上記の通りのBRD4 BD1及びBRD4 BD2 TR-FRETアッセイで試験した。
全ての化合物は、少なくとも1つのアッセイで5.0以上のpIC50を有することが見出された。
実施例29、31及び43は、BRD4 BD2アッセイで4.0以上及び6.0未満のpIC50を有することが見出された。
実施例1〜10、14、16〜23、27、28、30、32〜42、44〜52及び54、58は、BRD4 BD2アッセイで6.0以上及び7.0未満のpIC50を有することが見出された。
実施例11〜13、15、24〜26及び53は、BRD4 BD2アッセイで7.0以上のpIC50を有することが見出された。
実施例の選定した具体的なデータを以下の表に示す。
Figure 2018529737
当業者は、in vitro結合アッセイ及び機能活性のための細胞アッセイは実験変動性を受けることを認識するであろう。したがって、上記のpIC50値は、例示にすぎないことを理解されたい。
BRD4 BD1に比較したBRD4 BD2に対する選択性の計算
BRD4 BD1に比較したBRD4 BD2に対する選択性を、次のように計算した:
選択性=BRD4 BD2 pIC50-BRD4 BD1 pIC50
pIC50値は、log10単位として表す。
実施例44を除いて、試験された全ての化合物は、上記のTR-FRETアッセイの少なくとも1つにおいて、BRD4 BD1に比較してBRD4 BD2に対して1log単位以上の選択性を有することが見出され、それゆえ、BRD4 BD1に比較して少なくとも10倍、BRD4 BD2に対して選択的である。
実施例1〜26及び50〜56は、上記のTR-FRETアッセイの少なくとも1つにおいて、BRD4 BD1に比較して2log単位以上のBRD4 BD2に対する選択性を有することが見出され、それゆえ、BRD4 BD1に比較して少なくとも100倍、BRD4 BD2に対して選択的である。

Claims (26)

  1. 式(I)の化合物
    Figure 2018529737
     又はその塩
    [式中、
    R1は、C1〜3アルキル又はシクロプロピルであり、
    R2は、-CH3、5つまでのフルオロで置換されていてもよいC2〜6アルキル、-C2〜6アルキルOR5、-C2〜6アルキルNR5R6、-(CH2)mSO2C1〜3アルキル、-(CH2)mC(O)NR5R6、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mNHCO2C(CH3)3又は-(CH2)nC5〜6ヘテロアリールであり、ここでC5〜6ヘテロアリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル及び-OR5から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく、
    R3は、a)フェニル(非置換であっても、又は同一でも異なっていてもよい1つ、2つ若しくは3つのR9基で置換されていてもよい)、b)C5〜6ヘテロアリール基(非置換であっても、又はC1〜3アルキル、C3〜4シクロアルキル、C1〜3アルコキシ若しくはハロで置換されていてもよい)、c)C9〜11ヘテロアリール基(非置換であっても、又は-C1〜3アルキルR10、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OC2〜3アルキルR10、ハロ、オキソ及び-CNから独立に選択される1つ、2つ若しくは3つの基で置換されていてもよい)、又はd)-(CH2)q-フェニルであり、
    R4は、-H、C1〜4アルキル、シクロプロピル、-CH2OR11又は-CH2CH2OR11であり、
    R5及びR6は、それぞれ独立に、-H、C1〜3アルキル及びC2〜4アルキルOC0〜3アルキルから選択され、
    R9は、-NR12R13、フルオロ、-CN、-CH2CN、-CO2R11、-C(O)C1〜3アルキル、-OH、-OCHF2、-OCF3、-O-C2〜6アルキルR10、-OCH3、-OCH2CH2NR12R13、-C1〜6アルキルR10、-OC4〜7ヘテロシクリル、-OCH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2C4〜7ヘテロシクリル、-CH2CH2C4〜7ヘテロシクリル、-NHC(O)R11、-SO2R11又は-SOR11であり、
    R10は、-H、-OR11又は-NR12R13であり、
    R11は、-H又はC1〜3アルキルであり、
    R12及びR13は、それぞれ独立に、-H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又はR12及びR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合によって含有し、且つC1〜3アルキル、-OH及びフルオロから独立に選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されていてもよいC4〜7ヘテロシクリルを形成していてもよく、
    mは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
    nは、2、3及び4から選択される整数であり、
    qは、1及び2から選択される整数である]。
  2. R1がメチルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
  3. R2が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2OR5、-CH2CH2CH2OR5、-CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)OR5、-CH2CH2CH(CH3)NR5R6、-CH2CH2CH2NR5R6、-(CH2)mSO2CH3、-(CH2)mC(O)NHCH3、-(CH2)mCN、-(CH2)mCO2R5、-(CH2)mCF3及び-(CH2)mNHCO2C(CH3)3から選択される、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
  4. R2が-(CH2)nC5〜10ヘテロアリールであり、ここでC5〜10ヘテロアリールはイミダゾリル、ピリジニル又はピラゾリルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
  5. R3が、フルオロ、-CN、-OCH3及び-OC1〜6アルキルR10から選択される1つ又は2つのR9基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  6. R3が非置換のフェニルである、請求項5に記載の化合物又はその塩。
  7. R3が
    Figure 2018529737
     から選択され、式中、*はアルキル残基への結合点を示す、請求項5に記載の化合物又はその塩。
  8. R3が非置換のインドリルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  9. R4が-H又はメチルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. R10が-OR11である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  11. R11が-Hである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  12. nが2又は3である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  13. mが2又は3である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  14. 実施例1〜58から選択される化合物又はその塩。
  15. 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  17. 請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せ物。
  18. 治療で使用するための、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置で使用するための、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 疾患又は状態が急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態である、請求項19に記載の使用のための化合物。
  21. 急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態が、リウマチ様関節炎である、請求項20に記載の使用のための化合物。
  22. ブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  23. 治療有効量の請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象におけるブロモドメイン阻害薬が適応である疾患又は状態の処置方法。
  24. 疾患又は状態が、急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態である、請求項23に記載の処置方法。
  25. 急性又は慢性の自己免疫及び/又は炎症状態が、リウマチ様関節炎である、請求項23に記載の処置方法。
  26. 対象がヒトである、請求項23から25のいずれか一項に記載の処置方法。
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