JP2018527396A - 血液癌に対する新規治療戦略 - Google Patents
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Abstract
Description
西洋世界において、年間10万人当たり約20個の新たなケースのリンパ腫/白血病が診断されている1。約95%のリンパ球白血病がB細胞起源であり、残りがT細胞悪性腫瘍である。約15個の型のB細胞白血病が、現在の世界保健機関の白血病分類表に列記されている2。
過去60年間、化学療法は広範囲の悪性腫瘍に対する主要な医学的治療法であった25。不幸なことに、これらの薬剤は、主に細胞毒性薬剤であり、あまり高い選択性を示さず、本発明者は、正常細胞もまた重篤な化学療法に依存した損傷を経験し、骨髄抑制、疲労感、吐き気、下痢、ある場合は死亡さえも含む、深刻な副作用に至ることを知る。特定の癌細胞を特異的に標的とするよう設計された、先進治療の開発に努力が注がれているにもかかわらず、副作用は、細胞毒性薬剤、ならびに広範囲の抗体に基づく治療に伴い続け、選択的に悪性腫瘍細胞を除去するための根源的に新しい戦略に対する必要性が潜在的に存在する。
4から8歳:1200-2000 Kcal
9から13歳:1800-2600 Kcal
19から30歳:1800-3000 Kcal
31から50歳:1800-2600 Kcal
51歳以上:1600-2600 Kcal。
−少なくとも1つのCD20インヒビター及び少なくとも1つのプロテアソームインヒビター、あるいは
−少なくとも1つのCD20インヒビターならびに少なくとも1つのクラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、あるいは
−少なくとも1つのクラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターならびに少なくとも1つのプロテアソームインヒビター、あるいは
−少なくとも1つのクラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターならびに少なくとも1つのアルキル化剤。
−ロミデプシン及びベリノスタット;又は
−ボルテゾミブ及びロミデプシン;又は
−ボルテゾミブ及びベリノスタット;又は
−ボルテゾミブ及びリツキシマブ;又は
−シクロホスファミド及びロミデプシン;又は
−シクロホスファミド及びボルテゾミブ;又は
−シクロホスファミド及びベリノスタット;又は
−ボルテゾミブ、ロミデプシン及びベリノスタット;又は
−シクロホスファミド、ロミデプシン及びベリノスタット;又は
−シクロホスファミド、ボルテゾミブ及びベリノスタット;又は
−シクロホスファミド、ボルテゾミブ、ベリノスタット及びロミデプシン。
−血清又はグルコース濃度を減少させた培地中で癌細胞を培養する工程;及び
−薬剤で癌細胞を処理する工程
(ここで培地中の血清濃度は10%未満であり、グルコース濃度は1g/l未満であり、好ましくは血清濃度は5%未満であり、さらに好ましくは血清濃度は1%もしくは1%未満である。好ましくはグルコース濃度は0.8g/l未満であり、好ましくは0.6g/l未満であり、さらに好ましくは0.5g/l未満であり、好ましくは0.5g/l未満である)。
−投与するカロリー摂取を減少させる工程、及び
−CD20インヒビター、ブルトン型チロシンキナーゼインヒビター、ホスホイノシチド3キナーゼインヒビター、クラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、非タキサンレプリケーションインヒビター、あるいはプロテアソームインヒビターからなる群より選択される薬剤を投与する工程
(ここでカロリー摂取の減少は、24時間から190時間の間継続し、前記カロリー摂取の減少は、毎日のカロリー摂取を10から100%減少させる)。
1日目:54%カロリー摂取、約1,090 kcal(10%タンパク質、56%脂肪、34%炭水化物)
2から7日目:20-34%カロリー摂取、約426-725 kcal(5.3-9%タンパク質、26-44%脂肪、27.6-47%炭水化物)。
細胞培養
ヒトMEC1及びMEC2 CLL細胞系統、マウスL1210 CLL細胞系統、ヒトBJ線維芽細胞系統及びマウス3T3-NIH細胞系統を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から購入した。全ての細胞を、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)及び10% FBS中、37°C及び5% CO2で維持した。
細胞を、12ウェルマイクロリットルプレートに1X106個播種し、本明細書に記載のように処理した。全ての処理を、5% CO2下37°Cで行った。インビトロFMDを、1%血清中、低グルコース(0.5 g/リットル, Sigma)で補填されたグルコースフリーDMEM(Invitrogen)中で細胞をインキュベートすることにより行った。対照グループを、10%血清及び1 g/リットルのグルコースで補填されたDMEM/F12中で細胞をインキュベートすることにより行った。インビトロ処理のスキームを図4に示す。表1に列記されるすべての薬剤を、インビトロ及びインビボ細胞毒性試験のために使用した。
細胞を回収し、ポリリジンコート化カバースリップ上に10分間で播種した。4%パラホルムアルデヒドで10分固定した後、細胞を洗浄し、3% BSAで20分間インキュベートした。一次ポリクローナルウサギ抗体は、Tom20 (AB-CAM) , LC3B 及びカスパーゼ3-切断 (Cell Signaling)(1時間、室温)であった。細胞を洗浄し、FITC及び/又はTRITCコンジュゲート化二次抗体(ヤギ抗ウサギ、Sigma)とインキュベートした。核を、DAPI (Sigma)で染色した。
細胞FMDを、グルコース及び/又は血清制限により行い、絶食及び正常給餌マウスの典型的な血中グルコースレベル:およそ0.5 g/リットルの最低レベル及び2.0 g/リットルの最高レベルを達成した。ヒト細胞系統に対して、正常グルコースは1.0 g/リットルと考えられた。血清(FBS)を、飢餓条件に対して1%で補填した。絶食培地に変更する前に、細胞をPBSで2回洗浄した。
全ての動物の仕事及びケアは、ガイドラインの下で行い、実験動物のケア及び使用ガイドの推薦に従っており、動物実験倫理委員会(IACUC)の承認と、イタリア保健省による最終承認を受けて行った。本研究において実行したマウス実験(Rag2-/-γ c-/-におけるヒトMEC1 CLL細胞の注射)のための特定承認は、プロトコル#742/2015 - PR: “Ruolo della restrizione calorica e del sistema immunitario nella sensibilizzazione della leucemia linfatica cronica a terapia antitumorale(抗腫瘍療法に対する慢性リンパ性白血病の感作におけるカロリー制限と免疫系の役割)”において得られた。本発明者フランカ・ラウッチ及びヴァルター・ロンゴは、本実験の責任者として選任されている。全ての合理的な努力が、動物の苦痛を緩和するためになされている。マウスを犠牲とするために、本研究に提案され、倫理委員会(IACUC)及びイタリア保健省により承認されたプロトコルに従って、マウスCO2吸入器を使用した。
8週齢Rag2-/-γ c-/-メスマウスを、以前Bertilaccio et al., (2010)に記載されたように、27-ゲージ針により0.1 ml生理食塩水中10×106個のMEC1細胞を尾側部静脈に静脈内(iv)チャレンジした。注射前、対数増殖にある細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に100 × 106 細胞/mlで懸濁し、100 μl (マウスあたり10 × 106細胞)を静脈内注射した。全てのマウスを、静脈内注射前に穏やかに温め、静脈を拡張させた。毎日体重を測定し、血液標本により腫瘍の進行を測定した。毎日、体重及び一般的な健康状態について動物をモニターし、プロトコル#742/2015 - PR (動物倫理ステートメント参照)で承認され記載されている基準に従って、病気の臨床兆候を経験したときに、屠殺した。
完全に食物を除去するが自由に水にアクセスすることにより、総計48時間動物を絶食させた。共食い、食糞及び残余食物を減少させるために、個々のマウスをクリーンで新しいケージに収納した。毎日、ならびに絶食の直前及び直後、体重を測定した。インビボ試験について、BTZ (0.35mg/kg体重)及びRTX (10mg/kg体重)を、合計3サイクルの処理に対する絶食レジメンの24時間後、(単独で及び/又は組み合わせて)腹腔内注射した。処理の3度目のサイクル後、プロトコル#742/2015 - PRに従って、動物を屠殺した(図19)。
末梢血、腹水及び組織(脾臓、大腿部骨髄、腎臓、肝臓及び肺)を収集し、フローサイトメトリー(FACS)又は形態分析のいずれかに使用した。FACS分析は、血液、腹水、脾臓及び骨髄に対して実行した。単一細胞懸濁物を、塩化アンモニウム溶液(ACK)溶解バッファー(NH4Cl 0.15 M, KHCO3 10 mM, Na2EDTA 0.1 mM, pH 7.2-7.4)中でインキュベーションすることにより赤血球細胞を枯渇させ、その後結晶化可能フラグメント(Fc)レセプターをブロックした後染色した。Fcブロック(BD Biosciences Pharmingen)で室温10分Fcレセプターをブロックし、抗体の非特異的結合を回避した後、末梢血、骨髄、腹腔滲出液及び脾臓からの細胞を、抗ヒトCD19、抗ヒトCD20及び抗ヒトCD45抗体で別々に染色し、それぞれ異なるコンパートメントにおけるMEC1細胞の存在を調査し、FC500フローサイトメーター(Beckman-Coulter)で分析した。
マウス組織(骨髄、脾臓、腎臓、肝臓及び肺)セクションを、キシレンで脱パラフィン化し、エタノールで再水和し、PBS中に浸し、マイヤー−ヘマトキシリン及びエオシンで順次染色した。エタノール及びキシレン中で脱水後、スライドをオイキット(Eukitt) (Bio-Optica)中に恒久的にマウントした。
全てのCLL男性患者は、自発的に2回のFMDサイクル(植物ベース及びタンパク質フリー食)を実行した。FMDは、4日間の低タンパク質及び低糖、植物ベースの配合物を有する低カロリー摂取(1日目に通常カロリー摂取の50%、及び2から4日目に10%)と、それに続く10日間の標準自由食に存する。FMDサイクル(2サイクル)の前及び最後に、白血球(WBC)及び完全リンパ球(Abs Lymph)数を、標準技術を使用して測定した。
グループ間の比較を、Excelソフトウェアを使用するスチューデントのt試験で行った。P値<0.05を有意とみなした。
本発明者は、絶食又はFMD処理が、成長促進シグナル経路を減少させ、化学療法剤とカップリングした場合のみならずそれが存在しない場合にも、腫瘍細胞の感受性を増感させて死に至らしめることを以前示している26,38。
本発明者は、癌治療、特にCLLにおいて一般的に使用される18種類の異なる広範な薬剤を、FMDと組み合わせた効果についてスクリーニングした。異なる薬剤を、その作用メカニズム及びその標的特異性に従ってクラスター化した(表1)。
現在の試験において、CLLにおいて一般的に使用される18種類の異なる広範な薬剤をスクリーニングすることにより、本出願人は、CLL細胞に対して非常に高い致死率を示すのみでなく、FMDと高い相乗効果を示す、最も効果的な薬剤が、HDACインヒビター(ロミデプシン及びベリノスタット)プロテアソームインヒビター(ボルテゾミブ)及びシクロホスファミドであることを発見した。
FMDがともにCLL細胞系統において最も高い死亡率を引き起こす最善の薬剤混合物を同定するために、本発明者は、ロミデプシン、ベリノスタット、ボルテゾミブ及びリツキシマブの異なる組み合わせから得られる、ある範囲の複数の薬剤カクテルを試験した。カクテルで使用される場合、単一薬剤の濃度は、標準用量で与えられる(ロミデプシン、10μM;ベリノスタット、50 nM;ボルテゾミブ、10 nM;リツキシマブ、10μg/ml)。図11に示すように、試験したすべての薬剤カクテルは、FMDと相乗的に作用し、対照培地と組み合わせた同一の薬剤の効果と比較して、細胞生存率の劇的な減少と細胞死亡率の劇的な増大を引き起こした。興味深いことに、FMDの存在下で、試験したすべての薬剤カクテルは、非常に強力にCLL細胞を殺傷した。しかし、最も強力なものは、それぞれ、(1) ロミデプシン+ベリノスタット+ボルテゾミブ及び(2) ボルテゾミブ+リツキシマブの組み合わせから得られるものであった(図11)。薬剤カクテル毒性も、L1210細胞系統で試験し、ヒトCLLインビトロモデルで観察されたものと類似の結果が得られた。実際に、FMDの存在下で、ロミデプシン+ベリノスタット+ボルテゾミブの組み合わせは、L1210細胞の0%生存率(100%細胞死、図12)をもたらした。
本研究で選択された薬剤の高濃度治療に対して、正常細胞における保護的効果をFMDが誘導するか否かを試験するために、出生前11.5日のマウス胚から得られた一次胚性マウス線維芽細胞(MEF I)を使用した。対照培地中で培養した一次MEFに薬剤を添加すると、生存パーセント率は劇的に減少し、生存の傾向は、濃度依存的なふるまいを示した(図13)。興味深いことに、FMD条件の適用は、薬剤補填により引き起こされる細胞毒性効果を大きく改善し、薬剤用量暴露の増大とは独立に、一次MEFの生存率プロフィールを維持した(図13)。
インビボ実験において本発明者は、絶食レジメン(STS、飢餓)と組み合わせた、複数の選択された薬剤(単独)及び/又はカクテルの効果を試験した。
1人のCLL男性患者が、自発的にFMD2サイクル(植物ベース及びタンパク質フリー食)を実行した。FMDは、低タンパク質及び低糖の、植物に基づく製剤での4日間の低カロリー摂取(1日目に通常カロリー摂取の50%、2から4日に10%)と、それに続く10日間の標準自由食に存する34,35。FMDサイクルの最後に、白血病細胞(WBC)及び完全リンパ球数(Abs Lymph)を、CLL進行の測定として測定した。図29に示すように、FMDの2サイクルは、マウス及びヒトCLL細胞の上記の結果と整合して、CLL進行のマーカーレベルを減少させた。
本発明は、腫瘍に対する強力な治療としてFMDの効果を確立した多くの証拠に基づいて、CLLに対して新規でより有効な治療法を同定した。本発明者は、CLL治療としてFMD単独及び/又は種々の薬剤と組み合わせた効果を試験するために、既知のCLL腫瘍細胞系統(MEC-1、MEC-2及びL1210)を特徴づけた。本発明者の最初の分析は、MEC-1及びMEC-2(2つのヒトCLL細胞系統)のいずれか、あるいはL1210(マウスCLL細胞系統)に焦点を当てた。FMDのみでは、CLLの成長を減少させる顕著な効果を有したが、FMDは、よく試験されて臨床試験された複数の薬物と組み合わせで特に有効であった。FMDとの最も高い相乗効果は、HDACインヒビター(ロミデプシン及びベリノスタット);プロテアソームインヒビター(ボルテゾミブ);シクロホスファミド及び汎B細胞マーカーCD20を標的とするキメラモノクローナル抗体(リツキシマブ、ヒトCLL細胞系統に対してのみ)で観察された。高用量の薬物に対するL1210細胞の暴露は細胞生育阻害効果を改善し、CLL細胞の生存を減少させたことから、FMDによる感作はまた、薬物濃度にも依存する。これらのデータから、発明者は、インビトロでそのようなカクテルを試験した。非常に興味深く期待できることに、FMDの存在下、最も効果的な薬物混合物は、HDAC(ロミデプシン及びベリノスタット)プラスプロテアソームインヒビター(ボルテゾミブ)+抗ヒトCD20リツキシマブ、ヒトMEC1及びMEC2に対してのみ)+FMDを別に組み合わせることにより得られた。そしてそのような薬剤の正常細胞におけるインビトロ細胞毒性効果を評価した。本発明者の実験は、FMDに対する暴露は、マウス胚性線維芽細胞ならびに正常BJ及び3T3-NIH線維芽細胞を、薬物の毒性作用から保護することを示した。
Claims (15)
- 哺乳動物における血液癌の治療に使用するための、減少させたカロリー摂取、ならびにCD20インヒビター、ブルトン型チロシンキナーゼインヒビター、ホスホイノシチド3キナーゼインヒビター、クラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、非タキサンレプリケーションインヒビター又はプロテアソームインヒビターから選択される薬剤であって、
前記減少させたカロリー摂取が、24時間から190時間の間継続し、
前記減少させたカロリー摂取が、10%から100%減少させた1日当たりのカロリー摂取である、減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。 - 前記CD20インヒビターが、リツキシマブ、アフツズマブ、ブロンツヴェトマブ、FBTA05、イブリツモマブチウキセタン、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、サマリズマブ、トシツモマブ及びヴェルツスマブからなる群から選択され、
前記ブルトン型チロシンキナーゼインヒビターが、イブルチニブ、アカラブルチニ、ONO-4059 (GS-4059と再命名)、スペブルチニブ(AVL-292, CC-292)及びBGB-3111から選択され、
前記ホスホイノシチド3キナーゼインヒビターが、イデラリシブBEZ235 (NVP-BEZ235, ダクトリシブ)、ピクチリシブ (GDC-0941)、LY294002、CAL-101 (イデラリシブ, GS-1101)、BKM120 (NVP-BKM120, ブパルリシブ)、PI-103、NU7441 (KU-57788)、IC-87114、ウォルトマニン、XL147アナログ、ZSTK474、アルペリシブ (BYL719)、AS-605240、PIK-75、3-メチルアデニン(3-MA)、A66、ヴォクスタリシブ (SAR245409, XL765)、PIK-93、オミパリシブ(GSK2126458, GSK458)、PIK-90、PF-04691502 (T308)、AZD6482、アピトリシブ(GDC-0980, RG7422)、GSK1059615、デュヴェリシブ (IPI-145, INK1197)、ゲダトリシブ(PF-05212384, PKI-587)、TG100-115、AS-252424、BGT226 (NVP-BGT226)、CUDC-907、PIK-294、AS-604850、BAY 80-6946 (コパンリシブ)、YM201636、CH5132799、PIK-293、PKI-402、TG100713、VS-5584 (SB2343)、GDC-0032、CZC24832、ヴォクスタリシブ (XL765, SAR245409)、AMG319、AZD8186、PF-4989216、ピララリシブ(XL147)、PI-3065TOR、HS-173、クエルセチン、GSK2636771、CAY10505及びラパマイシンからなる群から選択され、
前記クラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターが、ロミデプシン、ヴォリノスタット、チダミド、パノビノスタット、ベリノスタット (PXD101)、ヴァルプロ酸 (ヴァルプロ酸Mgとして)、モセチノスタット(MGCD0103)、アベキシノスタット(PCI-24781)、エンチノスタット(MS-275)、レスミノスタット (4SC-201)、ギヴィノスタット(ITF2357)、クイシノスタット (JNJ-26481585)、HBI-8000、(ベンズアミドHDI)、ケヴェトリン及びギヴィノスタット(ITF2357)からなる群から選択され、
前記非タキサンレプリケーションインヒビターが、ヴィンクリスチン、エリブリン、ヴィンブラスチン、ヴィノレルビン及びテニソピドからなる群から選択され、
前記プロテアソームインヒビターが、ボルテゾミブ、ラクタシスチン、ディスルフィラム、マリゾミブ(サリノスポラミドA)、オプロゾミブ(ONX-0912)、デランゾミブ (CEP-18770)、エポキソミシン、MG132、ベータ−ヒドロキシベータメチルブチレート、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、エポネマイシン、TMC-95、フェルタミドB、MLN9708及びMLN2238からなる群から選択される、
請求項1に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。 - 前記薬剤が、ロミデプシン、ベリノスタット、ボルテゾミブ、リツキシマブ、ヴィンクリスチン及びエリブリンからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。
- 前記減少させたカロリー摂取が、50から100%、好ましくは85から100%もしくは10から85%減少させた1日当たりのカロリー摂取である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。
- 前記哺乳動物が、20から60%の含量のモノ不飽和及び/又はポリ不飽和脂肪、5から10%の含量のタンパク質、及び20から50%の含量の炭水化物を有する食物を与えられる、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。
- カロリー摂取を減少する期間が、48から168時間、好ましくは120時間である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。
- 放射線治療、あるいはブルトン型チロシンキナーゼインヒビター、ホスホイノシチド3キナーゼインヒビター、クラスIヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、CD20インヒビター、非タキサンレプリケーションインヒビター、タキサンレプリケーションインヒビター、アルキル化剤、プロテアソームインヒビター、抗炎症剤、及び他の薬剤から選択される少なくとも1つのさらなる薬剤が投与される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。
- 前記アルキル化剤が、シクロホスファミド、ゲムシタビン、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、モノ官能性アルキレーター、ダカルバジン (DTIC)、ニトロソウレア及びテモゾロミドからなる群から選択され、
前記タキサンレプリケーションインヒビターは、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン及びタキソテールからなる群から選択され、
前記抗炎症剤は、非ステロイド抗炎症剤、デキサメタゾン、プレドニゾン及びコルチゾン、又はそれらの誘導体から選択され、
前記別の薬剤は、クルクミン、L−アスコルビン酸、EGCG及びポリフェノンから選択される、
請求項7に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。 - 前記哺乳動物に下記のものを投与することを含む、請求項7又は8に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤:
−少なくとも1つのCD20インヒビター及び少なくとも1つのプロテアソームインヒビター、又は
−少なくとも1つのCD20インヒビター及び少なくとも1つのクラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、又は
−少なくとも1つのクラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター及び少なくとも1つのプロテアソームインヒビター、又は
−少なくとも1つのクラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター及び少なくとも1つのアルキル化剤。 - CD20インヒビターがリツキシマブであり、プロテアソームインヒビターがボルテゾミブであり、クラスI及び/又はクラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビターがベリノスタット又はロミデプシンであり、かつアルキル化剤がシクロホスファミドである、請求項9に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。
- 以下のものからなる群より選択される組み合わせを哺乳動物に投与することを含む、請求項7に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤:
−ロミデプシン及びベリノスタット;
−ボルテゾミブ及びロミデプシン;
−ボルテゾミブ及びベリノスタット;
−ボルテゾミブ及びリツキシマブ;
−シクロホスファミド及びロミデプシン;
−シクロホスファミド及びボルテゾミブ;
−シクロホスファミド及びベリノスタット;
−ボルテゾミブ、ロミデプシン及びベリノスタット;
−シクロホスファミド、ロミデプシン及びベリノスタット;
−シクロホスファミド、ボルテゾミブ及びベリノスタット;ならびに
−シクロホスファミド、ボルテゾミブ、ベリノスタット及びロミデプシン。 - 前記血液癌が、白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。
- 白血病が慢性リンパ球白血病(CLL)である、請求項12に記載の使用のための減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。
- 請求項1から3のいずれか一項に規定される少なくとも1つの薬剤で血液癌細胞を治療するインビトロ方法であって、
−血清又はグルコース濃度を減少させた培地中で癌細胞を培養する工程;及び
−前記少なくとも1つの薬剤で癌細胞を処理する工程
を含み、培地中の血清濃度は10%未満である、あるいは培地中のグルコース濃度は1g/l未満である、方法。 - 薬剤に血液癌細胞を増感させる一方で非癌細胞に対する薬剤毒性を最小化するための方法に使用するための、減少させたカロリー摂取、ならびにCD20インヒビター、ブルトン型チロシンキナーゼインヒビター、ホスホイノシチド3キナーゼインヒビター、クラスIヒストンデアセチラーゼインヒビター、クラスIIヒストンデアセチラーゼインヒビター、非タキサンレプリケーションインヒビター、又はプロテアソームインヒビターからなる群より選択される前記薬剤であって、
前記減少させたカロリー摂取は、24から190時間の間継続し、前記減少させたカロリー摂取は、1日当たりカロリー摂取を10から100%減少させる、
減少させたカロリー摂取ならびに薬剤。
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