TW202033194A - 西達本胺聯合ｒ－ｃｈｏｐ的應用及聯合藥物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及藥物技術領域，公開了西達本胺聯合R-CHOP的應用及聯合藥物。本發明提出了對B細胞淋巴瘤具備協同治療作用的西達本胺聯合R-CHOP的治療方案應用，並通過臨床試驗驗證了西達本胺聯合R-CHOP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤相比於R-CHOP方案效果更優，所述應用能夠更高效的治療B細胞淋巴瘤患者。

Description

西達本胺聯合R-CHOP的應用及聯合藥物
本發明涉及藥物技術領域，具體涉及西達本胺聯合R-CHOP的應用及聯合藥物。
本發明要求於2018年11月20日提交中國專利局、申請號為201811394614.7、發明名稱為“西達本胺聯合R-CHOP的應用及聯合藥物”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本發明中。
B細胞淋巴瘤主要包括彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL，diffuse large B-cell lymphoma)、濾泡性淋巴瘤(FL，Follicular Lymphoma)、邊緣帶B細胞淋巴瘤(MZL，marginal zone B cell lymphoma)、套細胞淋巴瘤(MCL，mantle cell lymphpma)等。彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL，Non-Hodgkin lymphoma)中最常見的類型，在歐美地區占成人NHL的31~34%，在亞洲國家一般>40%。DLBCL臨床病程呈侵襲性，約50%的患者初診時為III-IV期。國內外臨床診療指南和共識均推薦利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和強的松(R-CHOP)方案作為標準一線治療方案。在現有常規免疫化療下，仍有1/3的患者治療無效或復發，療效仍有提高的空間，例如改變常規化療的組合或增加靶向藥物等。高危老年DLBCL患者對於R-CHOP療效差，CR(完全緩解，complete response)率僅70%左右，長期生存差，療效亟待提高。
MYC/BCL2雙表達(DEL，Double expressor lymphoma)彌漫大B細胞淋巴瘤，其特徵為MYC/BCL2同時過表達且不伴有MYC/BCL2/BCL6基因中任兩個的重排。DEL臨床檢出率達32~36%。因 DEL具有獨特的臨床特徵，所以在2016年WHO淋巴瘤分類中被作為新的預後因素單獨列出。患者往往具備一些預後差的臨床病理特徵，包括年齡大、高的腫瘤分期、多個部位受累、高國際預後指數(IPI)、高增殖指數等。常規治療方案對DEL的治療效果差。研究顯示，經過R-CHOP方案治療後，DEL患者的完全緩解率(CR)率明顯低於非DEL患者(66% vs.84%，p<0.001)，並且DEL患者總生存期(OS，Overall Survival)和無進展生存期(PFS，progression-free survival)均較非DEL患者顯著縮短(5年OS率：36% vs.71%,p<0.05；5年PES率：32% vs.65%,p<0.05)，因此，在R-CHOP標準一線方案的基礎上，探索DLBCL中DEL患者人群有效且相對安全的新型藥物組合，是臨床上一個尚未滿足的需求。
有鑑於此，本發明的目的在於提供西達本胺聯合R-CHOP在製備用於治療B細胞淋巴瘤的藥物和/或治療B細胞淋巴瘤中的應用。其中，R-CHOP指本領域中R-CHOP聯合用藥方案，即利妥昔單抗(R，Rituxan)聯合環磷醯胺(CTX，Cyclophosphamide)、阿黴素或表阿黴素(ADR，Adriamycin/EPI，Epirubicin)、長春新鹼(VCR，Vincristine)、強的松(Pred，Prednisone)的聯合藥物方案；在本發明具體實施方式中，以彌漫大B細胞淋巴瘤為具體治療疾病進行臨床試驗，同時針對具體亞型MYC/BCL2雙表達(DEL)彌漫大B細胞淋巴瘤進行臨床試驗。
西達本胺(Chidamide，愛譜沙)是我國自主研發的亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶(HDAC，histone deacetylase)抑制劑，為1.1類新藥。西達本胺的首個適應症一一單藥治療復發或難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL，Peripheral T-cell lymphoma)，於2014年12月23日獲國家食品藥品監督管理總局(astCFDA)上市批准，是全球首個該適應症獲批上市的口服亞型選擇性HDAC抑制劑。西達本胺主要針對第I類HDAC中的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調控作用。其通過抑制相關HDAC亞型以增加染色質組蛋白的乙醯化水準來引 發染色質重塑，並由此產生針對多條信號傳遞通路基因表達的改變(即表觀遺傳改變)，進而抑制腫瘤細胞週期、誘導腫瘤細胞凋亡，同時對機體細胞免疫具有整體調節活性，誘導和增強自然殺傷細胞(NK，Natural Killer cell)和抗原特異性細胞毒T細胞(CTL，cytotoxic T cell)介導的腫瘤殺傷作用。西達本胺還通過表觀遺傳調控機制，具有誘導腫瘤幹細胞分化、逆轉腫瘤細胞的上皮間充質表型轉化(EMT，epithelial-mesenchymal transition)等功能，進而在恢復耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉移、復發等方面發揮潛在作用。
西達本胺I期臨床試驗結果顯示，西達本胺單藥治療T細胞型非霍奇金惡性淋巴瘤的有效緩解率達80%，但是入組的3例B細胞型非霍奇金淋巴瘤病人，其中1例經西達本胺治療後疾病進展，另外2例疾病穩定但都未顯示出療效，上述結果說明西達本胺單藥並不具備對於B細胞淋巴瘤的治療有效性。
然而，本發明出乎意料地發現西達本胺聯合R-CHOP在治療彌漫大B細胞淋巴瘤中具有協同作用，特別是對初治、高危、老年DLBCL患者有較佳的效果；採用本發明聯合用藥策略後中期評估，共31例可評估患者，CR率90.3%，PR率為6.5%。末期評估，共23例可評估患者，CR率87%，ORR為100%。本臨床試驗結果顯示R-CHOP聯合西達本胺治療初治、老年、高危彌漫大B細胞淋巴瘤相比於R-CHOP方案具有顯著的療效提高。
同時，本發明也發現西達本胺聯合R-CHOP在治療MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤中具有協同作用，有較佳的效果；採用本發明聯合用藥策略後，在可評估的MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤患者中，CR率為100%，1年PFS 82.8%，1年OS 100%；同時，在R-CHOP聯合西達本胺治療初治、MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床觀察中，在可評估的MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤患者中，CR率為86%。本臨床試驗結果顯示R-CHOP聯合西達本胺治療MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤相比於R-CHOP方案具有顯著的 療效提高。
基於此技術效果，本發明根據所提出的應用，具體提供了一種聯合藥物，其包含用於同時、分別或依次給藥的具有有效劑量的西達本胺、利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素或表阿黴素、長春新鹼和強的松。
同時，本發明也提供了一種製備B細胞淋巴瘤的製劑，其以上述聯合藥物作為主要活性藥物，添加其他互不影響的活性成分和/或藥用輔料。所述其他互不影響的活性成分可以是治療B細胞淋巴瘤的活性成分，也可以是治療其他疾病的活性成分或兩者的組合。
此外，本發明還提供一種治療B細胞淋巴瘤的方法，同時、分別或依次給予具有有效劑量的西達本胺、利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素或表阿黴素、長春新鹼和強的松。
由以上技術方案可知，本發明提出了對B細胞淋巴瘤具備協同治療作用的西達本胺聯合R-CHOP的治療方案應用，並通過臨床試驗驗證了西達本胺聯合R-CHOP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤相比於R-CHOP方案效果更優，所述應用能夠更高效的治療B細胞淋巴瘤患者。
本發明公開了西達本胺聯合R-CHOP的應用及聯合藥物，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明所述應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
以下就本發明所提供的西達本胺聯合R-CHOP的應用及聯合藥物做進一步說明。
實施例1：西達本胺聯合R-CHOP方案治療治療初治、老年、高危彌漫大B細胞淋巴瘤的前瞻性、單臂、開放II期研究
試驗藥物：西達本胺片：類白色片，5mg/片。由深圳微芯生物科技有限責任公司生產。R-CHOP聯合化療藥物：利妥昔單抗(R)聯合環磷醯胺(CTX)、阿黴素或表阿黴素(ADR/EPI)、長春新鹼(VCR)、強的松(Pred)。
病例數：本臨床試驗共計畫入組49例患者。
入選標準：患者須滿足下列全部標準才能入組。
1、組織學病理學確診為彌漫大B細胞淋巴瘤，且CD20陽性；
2、年齡≧61歲，≦75歲；
3、ECOG體力狀態評分為0、1或2分；
4、既往無惡性腫瘤病史；無同時發生其他腫瘤；
5、研究者判斷預期壽命至少有6個月的患者；
6、患者或其法定代理人必須在進行任何研究特殊檢查或程式前提供書面知情同意。
7、國際預後指數(IPI)>1分。
治療方案：
1、研究藥物名稱和劑量，患者採用以下表格中的給藥方式：
Figure 108141826-A0101-12-0005-2
受試者先後接受6個療程R-CHOP方案聯合西達本胺治療，每21天一次。受試者將在治療完成後繼續接受評估(患者將進入時間和事件表中描述的隨訪期)，直至規定的隨訪期結束(總研究持續時間為3年)或直至患者符合退出標準。
繼續治療的必要條件，如果符合以下情況，下一個療程將按計劃進行：
(1)經歷骨髓相抑制後，中性粒和血小板計數處於上升階段；
(2)下一療程的第1天血中性粒≧1.0×109/L,WBC≧3.0×109/L；
(3)下一療程的第1天血小板計數≧75×109/L；
如果未達到，下一療程應延遲3-4天，同時重複血細胞檢查。如果仍未達到上述指標，治療將再延遲3-4天，直至達到上述可化療標準。如果延遲治療超過14天仍不達到標準，患者將退出治療並記錄為不良事件。根據方案要求將繼續隨訪該患者。
細胞毒性藥物的減量標準：
出現2級以上神經毒性，VCR減為1mg，
(2)在中性粒或血小板計數不足時，考慮化療藥物的減量。可以參照以下標準執行：
①下一療程延遲時間在0-7天內：維持原有劑量
②下一療程延遲時間在8-14天內或上一療程出現4級骨髓抑制，劑量調整為：
Figure 108141826-A0101-12-0006-3
西達本胺：若病情未進展或未出現不能耐受的不良反應，建議持續服藥。整個治療過程中，若出現3-4級骨髓抑制，暫停用藥，待中性粒細胞絕對值恢復至
Figure 108141826-A0101-12-0007-5
1.5×109/L，血小板恢復至
Figure 108141826-A0101-12-0007-6
75.0×109/L可繼續本品治療。
3、合併用藥及治療：
首程化療腫瘤負荷較大(巨大腫塊或乳酸脫氫酶大於等於500u/L)或PS等於2或胃腸道NHL(預防胃腸道穿孔)的患者，給予別嘌呤醇、小蘇打，先口服強的松，必要時化療分2天執行，以預防腫瘤溶解綜合徵。
粒細胞擊落刺激因數(G-CSF，granulocyte colony-stimulating factor)：治療醫師根據臨床提示判斷認為有必要，才能使用。G-CSF的應用要記錄在CRF表中。
由於不良事件而給予的伴隨性治療，如果符合報告標準，也需要予以報告，該內容應填寫在CRF表的不良事件頁。必要時可給予患者足夠的支援性治療，包括輸注全血和血製品，抗生素治療，止吐治療等治療的原因，劑量和治療的日期也應該記錄在CRF表中。
對於大包塊的患者，由研究者決定是否需要放療。
臨床試驗結果：該研究共納入49例彌漫大B細胞淋巴瘤患者，中期評估，共31例可評估患者，CR率90.3%，PR(部分緩解，partial response)率為6.5%。末期評估，共23例可評估患者，CR率87%，ORR(客觀緩解率，ob-jective response rate)為100%。
本臨床試驗結果顯示R-CHOP聯合西達本胺治療初治、老年、高危彌漫大B細胞淋巴瘤相比於R-CHOP方案具有顯著的療效提高。
此外，49例彌漫大B細胞淋巴瘤患者中10例為MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤患者。這10例MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤患者的療效為CR率為100%，1年PFS 82.8%，1年OS 100%。
本臨床試驗結果顯示R-CHOP聯合西達本胺治療初治、老年、MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤相比於R-CHOP方案具有顯著的療效提高。
實施例2：R-CHOP聯合西達本胺治療初治、MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床觀察
試驗藥物：西達本胺片：類白色片，5mg/片。由深圳微芯生物科技股份有限公司生產。R-CHOP聯合化療藥物：利妥昔單抗(R)聯合環磷醯胺(CTX)、阿黴素(ADM，Adriamycin)、長春新鹼(VCR)、強的松(Pred)。
治療方案：
研究藥物名稱和劑量，本研究為單組試驗，患者採用表2給藥方式：
Figure 108141826-A0101-12-0008-4
受試者先後接受6個療程R-CHOP方案聯合西達本胺治療，每21天一次。
臨床觀察結果：共觀察29例可評估的MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤患者，CR率為86%。
本臨床試驗結果顯示R-CHOP聯合西達本胺治療初治、MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤相比於R-CHOP方案具有顯著的療效提高。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。

Claims (6)

  1. 西達本胺聯合R-CHOP在製備用於治療B細胞淋巴瘤的藥物和/或治療B細胞淋巴瘤中的應用。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述應用，其中，所述B細胞淋巴瘤為彌漫大B細胞淋巴瘤。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項所述應用，其中，所述彌漫大B細胞淋巴瘤為MYC/BCL2雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤。
  4. 一種聯合藥物，其特徵在於，包含用於同時、分別或依次給藥的具有有效劑量的西達本胺、利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素或表阿黴素、長春新鹼和強的松。
  5. 一種治療B細胞淋巴瘤的製劑，其特徵在於，以申請專利範圍第4項所述聯合藥物為主要活性成分，添加其他互不影響的活性成分和/或製劑輔料。
  6. 一種治療B細胞淋巴瘤的方法，其特徵在於，同時、分別或依次給予具有有效劑量的西達本胺、利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素或表阿黴素、長春新鹼和強的松。
TW108141826A 2018-11-20 2019-11-18 西達本胺聯合r-chop的應用及聯合藥物 TWI768263B (zh)

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