JP2018522933A - Cgrp受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明は、式II:
の化合物であって、
式中、
Yが、CHまたはNであり、
Zが、CHまたはNであるが、
但し、YがCHである場合、ZはNであり、YがNである場合、ZはCHであるものとし、
Xが、CHまたはNであり、
Rが、C1−C3アルキル、C3−C5シクロアルキル、またはCNである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
式IVの化合物
またはその薬学的に許容される塩がさらに好ましい。加えて、XがCHである、式I、II、III、及びIVの化合物または塩が好ましい。YがCHであり、ZがNである、式I、II、III、及びIVの化合物または塩がさらに好ましい。RがC1−C3アルキルである、式I、II、III、及びIVの化合物または塩がさらに好ましく、メチルが特に好ましい。
以下の化合物
ならびにその薬学的に許容される塩がより好ましい。
以下の化合物、
及びその薬学的に許容される塩が特に好ましく、対応する遊離塩基が特に好ましく、14.4°、18.1°、19.4°、20.9°、21.2°、21.5°、及び26.5°からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて、13.4°の回析角2θにおけるX線回折スペクトルの実質的なピークによって特徴付けられ、回析角の許容誤差は0.2度である、対応する遊離塩基の結晶性無水物が、最も特に好ましい。
の化合物を指すことは、当業者によって理解されている。
スキーム1のステップAでは、約1.1当量のジメチル2−メチルプロパンジオエートを、DMF等の好適な有機溶媒中で、窒素等の不活性雰囲気下で、約1当量のメチル4−{(1S)−1−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}安息香酸塩と混合する。溶液を、約0℃に冷却し、Cs2CO3等の極性有機溶媒中で比較的可溶性である、約1.3当量の好適な無機塩基を、約0℃で約1時間撹拌しながら、添加する。次いで、反応物を室温まで徐々に加温し、抽出法、それに続くクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の標準的な技術を用いて、生成物を単離及び精製する。例えば、反応混合物を、DCM等の好適な有機溶媒、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合しながら処理する。これらの層を分離し、水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップAの粗生成物を得る。次いで、粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル等の好適な有機溶媒混合物で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ステップAのジメチル{(1R)−1−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}(メチル)プロパンジオエートを得ることができる。
スキーム2のステップAでは、イソプロピル(E)−ブタ−2−エノエートの非対称アリール化は、高エナンチオ選択性を有するロジウム等の遷移金属触媒を用いて、カップリング条件下で達成され得る。ロジウム触媒生成物イソプロピル(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタノエート。例えば、約1.05〜1.1当量の4−ブロモフェニルボロン酸は、約0.01当量のロジウム触媒、具体的には、ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロホウ酸塩で処理し、続いて、湿式1,4−ジオキサンまたはTHF及び水等の適切な溶媒混合物(約8:1)中で、0.01〜0.015当量の(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、約1当量のTEA、及び約1当量のイソプロピル(E)−ブタ−2−エノエートなどの適切なキラルリガンドを添加してもよい。得られた反応混合物を、約40℃で約18時間加熱してもよい。次いで、抽出法及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の技術を用いて、生成物を単離及び精製することができる。例えば、反応混合物を、水で希釈し、MTBEまたはDCM等の適切な非極性有機溶媒で抽出させてもよい。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップAの粗生成物を得ることができる。次いで、粗生成物を、ヘキサン/EtOAc勾配等の好適な溶離液を有するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、高鏡像体過剰率のステップAの精製生成物、イソプロピル(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタノエートを得ることができる。
スキーム3のステップAでは、Zn(CN)2に対する約1.0〜1.2当量が、約5〜10モル%の好適な遷移金属触媒/リガンド複合体、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を含有する、DMF等の好適な極性有機溶媒中の4−ブロモ−2,6−ジメチルピリジンの溶液に加えられてもよい。約5〜18時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却することができ、生成物は、抽出法、それに続く溶媒蒸発またはクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の標準的な技術を用いて単離及び精製され得る。例えば、反応混合物をEtOAc等の好適な有機溶媒、及びNH4OH水溶液で混合しながら処理する。層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ステップAの粗生成物を得る。次いで、粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル等の好適な有機溶媒混合物で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ステップAの生成物、4−シアノ−2,6−ジメチルピリジンを得ることができる。あるいは、粗反応混合物を、MTBE等の好適な有機溶媒で希釈し、続いて、30%NH4OH等の塩基性(pH約10)水溶液で希釈してもよく、層を分離し、水性相を、MTBEでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を10%NH4OHで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用するために好適な、ステップAの生成物、4−シアノ−2,6−ジメチルピリジンを得る。
スキーム4は、2−置換−6−メチル−ピリジルメタンアミンの調製を示す。スキーム4のステップAでは、当業者は、グリニャール、アルキルリチウム、アルキルボロナート、またはアルキル亜鉛試薬を使用した、2−クロロピリジンの2−アルキルピリジンへの変換を理解することができる。例えば、約3.0〜3.6当量の2−クロロ−6−メチルイソニコチノニトリル(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2),576−580;2010)を、約室温から約120℃のトリクロロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラートまたは[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(R=i−Pr、c−Pr、c−Bu、c−ペンチル)等の好適なホスフィンリガンドの存在下で、約0.1〜0.2当量の遷移金属触媒、例えば、アセト酢酸鉄(III)(R=Et)、Pd(OAc)2の存在下で、NMPもしくは1,4−ジオキサン等の好適な極性溶媒中で、またはトルエン、ベンゼン、もしくは水を含有するDMF等の好適な有機溶媒の二相性混合物中で、約1.0〜1.5当量の適切に置換されたグリニャール、アルキルボロネート、またはアルキル亜鉛試薬で処理することにより、スキーム4のステップAの粗2−アルキル生成物が得られ、それは、抽出及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の条件下で単離及び精製され得る。例えば、反応物を水で希釈し、珪藻土床上で濾過し、濾液をEtOAcまたはDCM等の適切な有機溶媒で抽出する。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサンまたはヘプタン/EtOAcを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、スキーム4のステップAの生成物である所望の2−アルキル−6−メチル−4−ピリジンカルボニトリルを得る。カルボニトリル部分は、当該技術分野で十分に認識されている一連の条件下でメチルアミンに還元され得る。例えば、約1当量のスキーム4のステップAの生成物である所望の2−アルキル−6−メチル−4−ピリジンカルボニトリルは、MeOH中のNH3等の好適な極性溶媒混合物中で、20〜60psiの水素雰囲気下にて過剰なラネーニッケルで処理されてもよい。反応混合物は、濾過、濃縮されてもよく、得られた残渣を、トルエン、ACN、MeOH/トルエン、及びACN/トルエン等の適切な有機溶媒の混合物で連続的に粉砕し、その後の濾過により、二塩酸塩として適切に置換された(2−アルキル−6−メチル−4−ピリジル)メタンアミンを得る。あるいは、得られた粗生成物を、抽出及びクロマトグラフィー法等の当該技術分野で周知の条件下で単離及び精製して、遊離塩基として適切に置換された(2−メチル−6−メチル−4−ピリジル)メタンアミンを得ることができる。
スキーム5は、6−(アミノメチル)−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル二塩酸塩の調製法を示す。スキーム5のステップAでは、エチル2−ピリジン−カルボキシレートの還元が、当該技術分野で周知の広範な一連の方法に基づいて達成され得る。例えば、約1当量のエチル6−クロロ−4−メチルピリジン−2−カルボキシレート(Y=CH、Z=N)を、室温のEtOH中の約1.7当量の水素化ホウ素ナトリウムで処理し、さらに精製せずに使用するのに好適なスキーム5のステップAの生成物(6−クロロ−4−メチル−2−ピリジル)メタノール(Y=CH、Z=N)を得る。ハロゲン化アルキルへのハロゲン化は、種々のハロゲン化条件下で当業者によって認識され得る。例えば、約1当量のスキーム5のステップAの生成物(6−クロロ−4−メチル−2−ピリジル)メタノール(Y=CH、Z=N)を、約室温から還流までのCHCl3のDCM等の好適な有機溶媒中で約2当量の塩化チオニルで処理し、溶媒の蒸発により、さらに精製せずに使用するのに好適なスキーム5のステップBの生成物である所望の2−クロロ−6−(クロロメチル)−4−メチル−ピリジン(Y=CH、Z=N)を得ることができる。スキーム5のステップBの生成物2−クロロ−6−(クロロメチル)−4−メチル−ピリジン(Y=CH、Z=N)は、さらなる官能基化に耐えるのに好適な様々な保護アミンで処理されてもよい。例えば、約1当量のフタルイミドカリウムは、DMF等の好適な極性溶媒中で、スキーム5のステップBの生成物(Y=CH、Z=N)、2−クロロ−6−(クロロメチル)−4−メチル−ピリジンで処理されてもよい。その後の水を用いた希釈により、スキーム5のステップCの固体生成物(Y=CH、Z=N)、2−[(6−クロロ−4−メチル−2−ピリジル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオンを得ることができ、それは、濾過等の当該技術分野で周知の方法により単離され得る。スキーム5のステップCの生成物(Y=CH、Z=N)、2−[(6−クロロ−4−メチル−2−ピリジル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオンのクロロ部分は、例えば、SNAR反応によってまたは遷移金属媒介性プロセスによって、参考文献において十分に記載されているような広範な求核試薬で置き換えられ得る。例えば、約1当量のスキーム5のステップCの生成物(Y=CH、Z=N)、2−[(6−クロロ−4−メチル−2−ピリジル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオンは、100〜140℃に加熱したDMFまたはDMSO等の好適な極性有機溶媒中で、約0.05当量の[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)及び約0.25当量の亜鉛元素の存在下で、約0.75当量のシアン化亜鉛で処理されてもよい。当業者は、この変換による生成物が、抽出及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の標準的な技術によって単離及び精製され得ることを認識するであろう。例えば、冷却した反応混合物を水で希釈し、DCMまたはEtOAc等の好適な溶媒で抽出し、NH4OH及び飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄してもよく、有機抽出物をNa2SO4またはMgSO4上で乾燥させてもよい。得られた粗生成物は、ヘキサン/酢酸エチル等の好適な有機溶媒混合物で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに供されてもよく、スキーム5のステップDの生成物(Y=CH、Z=N)、6−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリルを得る。アミン保護基の除去は、当業者によって達成され得る。例えば、約1当量のスキーム5のステップDの生成物(Y=CH、Z=N)、6−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリルを、還流下、EtOH等の好適な極性有機溶媒中で約2当量のヒドラジン水和物で処理することにより、溶媒蒸発時に脱保護アミンを得ることができる。その後の粗アミンの単離及び精製は、選択的カチオン交換及び塩の調製等の当該技術分野で周知の標準的な技術によって達成され得る。例えば、粗アミンを、NH3/MeOHの混合物で溶出するSCXカラムに通過させてもよく、メタノール性アンモニア画分を蒸発させてもよく、得られた残渣をMeOHに再溶解させ、得られた溶液をEt2Oまたは1,4−ジオキサン等の好適な有機溶媒中の2〜10当量のHClで処理し、濾過による回収後に固体6−(アミノメチル)−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル二塩酸塩を得る。Y=Nであり、Z=CHである化合物の合成は、類似の方法によって行われてもよい。
スキーム6は、5−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ピリジン−2−カルボン酸の合成を示す。スキーム2のステップAでは、1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノンを、一連の遷移金属触媒の存在下で、水素化によって立体選択的に還元することができる。例えば、適切に密閉及び真空化した水素化容器内で、EtOH:2−プロパノール(約1.2mL:1mL)等の好適な極性溶媒中の約1当量の1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノンを、約0.00075当量のクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ]−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル−kC)−3−メチル−1,2−ブタンジアミン]ルテニウム(II)[(R)−RUCYTM−XylBINAP]及び約0.0075当量のKOtBuで処理する。次いで、システムを窒素で充填し、約室温で約6時間撹拌する。濾過、溶媒除去、及びクロマトグラフィー等の当該技術分野で周知の標準的な技術を用いて、粗生成物を単離及び精製する。例えば、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて、ステップAの粗生成物を得る。次いで、粗生成物を、DCM/MTBE等の好適な有機溶媒混合物で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、スキーム6のステップAの(1S)−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノールを得ることができる。
スキーム7は、スクシンイミドカルボキサミド化合物の調製法を示し、適切なカルボン酸が、当該技術分野で周知の一連のアミドカップリング条件下で適切なピリジルアミンまたはピリジルアミン二塩酸塩にカップリングされ得る。例えば、アミドカップリング反応は、スキーム1のステップFに記載されるものと類似的に行われ得るか、または文献において十分に記載されている他の多くの中でも特に、HOBt、HOAT、HATU、またはT3P等のカップリング剤を用いて行われ得る。あるいは、アミドカップリングは、密閉容器内で、トルエンまたはキシレン等の好適な非極性有機溶媒中で、約150〜170℃の温度で、適切なカルボン酸エステルと適切なピリジルアミンまたはピリジルアミン塩(例えば二塩酸塩)の混合物を加熱することを含むが、これに限定されない、当該技術分野で周知の様々な条件下で、カルボン酸エステル(R1=CH3)で行われ得る。
以下の調製例及び実施例は、本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬及び出発物質は容易に入手可能であるか、または当業者によって容易に合成され得る。調製例及び実施例は、限定ではなく例示として示されており、当業者によって様々な改変がなされ得ることが理解されるべきである。
ジメチル{(1R)−1−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}(メチル)プロパンジオエート
スキーム1、ステップA:窒素下、0℃で、DMF(150mL)中のジメチル2−メチルプロパンジオエート(12.2g、82.9mmol)及びメチル4−{(1S)−1−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}安息香酸塩(21.8g、75.4mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(32.2g、98.0mmol)を添加する。反応混合物を窒素で完全にパージし、0℃で1時間撹拌し、徐々に周囲温度まで加温する。DCM及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、層を分離する。水層をDCMで2回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得る。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶出する(49:1から7:3の勾配)シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る(22.62g、93%)。LC−ES/MS(m/z):309.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,3H),1.39(d,J=7.1Hz,3H),3.59(s,3H),3.74(s,3H),3.74(q,J=7.1Hz,1H),3.89(s,3H),7.25−7.30(m,2H),7.91−7.96(m,2H)。
メチル4−[(2S)−4−メトキシ−3−メチル−4−オキソブタン−2−イル]安息香酸塩
スキーム1、ステップB:窒素下、室温で、ジメチルスルホキシド(200mL)/水(4.67mL)中のジメチル{(1R)−1−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}(メチル)プロパンジオエート(22.6g、73.7mmol)の撹拌溶液に、NaCl(5.58g、95.4mmol)を添加する。反応フラスコを、油浴中に入れ、190℃で50分間にわたって加熱し、得られた反応物を、190℃で3.5時間維持し、この時点で、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)は、出発物質の消失を示した。室温まで冷却した後、反応物を水(400mL)で希釈し、Et2O(3×150mL)で抽出する。抽出物を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色油を得る。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(19:1〜4:1の勾配)で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの混合物として標題化合物を得る(13.35g、72%)。LC−ES/MS(m/z):251.0(M+H)。
メチル4−[(2R)−3−(シアノメチル)−4−メトキシ−3−メチル−4−オキソブタン−2−イル]安息香酸塩
スキーム1、ステップC:LDA[ジイソプロピルアミン(11.3mL、80.4mmol)及びn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、32.2mL、80.4mmol)から新たに調製]の溶液を、窒素下、−75℃に冷却する。THF(50mL)中のメチル4−[(2S)−4−メトキシ−3−メチル−4−オキソブタン−2−イル]安息香酸塩(18.3g、73.1mmol)の溶液を、LDA溶液に40分間にわたって滴加する。反応混合物を、−75℃で75分間熟成させ、その後、ブロモアセトニトリル(7.87mL、110mmol)/THF(20mL)の溶液に12分間にわたって滴加する。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌する。飽和NH4Cl水溶液でクエンチした後に、反応物をEtOAc(3×100mL)で抽出する。抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃い油を得る。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(19:1〜3:2の勾配)で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーの混合物として標題化合物を得る(12.08g、57%)。LC−ES/MS(m/z):307.0(M+NH4 +)。
メチル4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}安息香酸塩(主ジアステレオマー)及びメチル4−{(1R)−1−[(3R)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}安息香酸塩(副ジアステレオマー)
スキーム1、ステップD:純メチル4−[(2R)−3−(シアノメチル)−4−メトキシ−3−メチル−4−オキソブタン−2−イル]安息香酸塩(33.4g、115mmol)を、氷/水浴中で冷却し、濃H2SO4(66.8mL、1180mmol)で20分間にわたって滴加処理する。冷浴を除去し、反応物を室温で3時間撹拌する。次いで、反応混合物を氷/水浴中で冷却し、氷水(400mL)でクエンチし、DCM(2×250mL)で抽出する。抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色発泡体として粗中間体アミドを得る。粗中間体を、THF(200mL)及び水(200mL)に溶解し、Na2CO3(30.7g、289mmol)で処理し、50℃で5時間加熱する。反応混合物を氷/水浴中で冷却した後、5N HCl水溶液でpH約2になるまで酸性化し、EtOAc(2×150mL)で抽出する。抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色発泡体を得る。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(9:1〜1:1の勾配)で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、第1の溶出物質として主ジアステレオマー、メチル4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}安息香酸塩(17.23g、54%)、及び第2の溶出物質として副ジアステレオマー、メチル4−{(1R)−1−[(3R)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}安息香酸塩(5.01g、16%)を得る。
4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}安息香酸
スキーム1、ステップE:水酸化リチウム一水和物(3.16g、75.3mmol)を、THF(84mL)及び水(36mL)に溶解したメチル4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}安息香酸塩(6.91g、25.1mmol)に添加する。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を、1N HCl水溶液でpHが約2になるまで酸性化し、THFを真空下で除去する。得られた固体を、濾過により回収し、45℃の真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を得る(5.96g、91%)。1H NMR(DMSO−d6):δ1.06(s,3H),1.22(d,J=7.1Hz,3H),2.16(d,J=18.2Hz,1H),3.02(d,J=18.2Hz,1H),3.12(q,J=7.1Hz,1H),7.39−7.45(m,2H),7.84−7.89(m,2H),11.22(s,1H),12.85(br s,1H)。
イソプロピル(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタノエート
スキーム2、ステップA:N2雰囲気下で、1,4−ジオキサン(750mL)中の(4−ブロモフェニル)ボロン酸(110g、547.73mmol)の脱酸素溶液に、ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロホウ酸塩(2g、5.13mmol)を添加し、続いて、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(4.5g、7.2mmol)を添加する。混合物を室温で1時間熟成し、その後、H2O(100mL)、TEA(70mL、502mmol)、及びイソプロピル(E)−ブタ−2−エノエート(65g、507.14mmol)を添加する。得られた赤色溶液を、40℃で18時間加熱する。反応混合物を、半分の体積になるまで減圧下で濃縮し、500mLのMTBEで希釈する。有機溶液を500mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/EtOAc(1:0〜9:1の勾配)で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る(144g、94.6%、94.5%ee)。主光学異性体tR=2.20分;副光学異性体tR=2.69分(キラルSFC Lux アミロース−2、5%MeOH/CO2、5mL/分、225nm)。1H NMR(DMSO−d6)δ1.05(d,J=6.2Hz,3H),1.10(d,J=6.2Hz,3H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),2.48−2.59(m,2H),3.08−3.19(m,1H),4.74−4.84(m,1H),7.20−7.24(m,2H),7.44−7.48(m,2H)。
(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタン酸
スキーム2、ステップB:MeOH(8L)中のイソプロピル(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタノエート(1042g、3471.0mmol)の溶液に、5M NaOH水溶液(2L)を、室温で撹拌しながら添加する。反応物を、N2雰囲気下で、50℃に40分間加熱する。30℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2Lの水で希釈する。得られた水性混合物を、DCM(約2L)で1回抽出する。水層を、約1kgの氷で処理し、20分間にわたってゆっくりと添加することにより濃HCl(1L)でpH約4になるまで酸性化する。次いで、濁った水層を、DCM(約4L)で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、透明な褐色油になるまで減圧下で濃縮して、これをオフホワイト色固体に固化する。ヘプタン(約4L)を、固体に添加し、得られた混合物を、45℃に2時間加熱し、この時、固体が沈殿する。固体を濾過により回収し、ヘプタン(200〜250mL)で洗浄する。次いで、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮して、オフホワイト色固体として標題化合物を得る(771g、91.4%、99%ee)。LC−ES/MS(m/z):241.0(M−H)。主光学異性体tR=2.35分;副光学異性体tR=2.82分(キラルSFC Lux アミロース−2、5%MeOH/CO2、5mL/分、225nm)。1H NMR(DMSO−d6)δ1.19(d,J=7.0Hz,3H),2.48−2.52(m,2H),3.07−3.17(m,1H),7.20−7.25(m,2H),7.44−7.49(m,2H),12.08(s,1H)。[α]D 25+25.0°(c=1、MeOH)。
メチル(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタノエート
スキーム2、ステップC:濃H2SO4(45mL、802mmol)を、MeOH(4.5L)中の(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタン酸(450g、1851.1mmol)の溶液に添加する。混合物を、65℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、乾燥残渣になるまで減圧下で濃縮する。固体を、MTBE(2.5L)及びH2O(2.5L)で希釈し、得られた混合物を、MTBE(2×2.5L)で抽出する。合わせた抽出物を、H2O(2.5L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色固体として標題化合物を得(469.8g、定量的収率)、これを、さらに精製することなく使用してもよい。LC−ES/MS(m/z):274.0(M+NH4 +)。1H NMR(CDCl3)δ1.27(d,J=7.0Hz,3H),2.50−2.62(m,2H),3.20−3.30(m,1H),3.61(s,3H),7.07−7.12(m,2H),7.39−7.43(m,2H)。
(3S,2R)−メチル3−(4−ブロモフェニル)−2−メチルブタノエート及び(3S,2S)−メチル3−(4−ブロモフェニル)−2−メチルブタノエート
スキーム2、ステップD:ヘキサン中の2.5M溶液のn−BuLi(1250mL)を、無水THF(2.3L)中のDIPEA(444mL、3150mmol)の溶液に、−40℃で30分間にわたって滴加する。30分後、無水THF(3.3L)中のメチル(3S)−3−(4−ブロモフェニル)ブタノエート(468.90g、1750.7mmol)の溶液を、40分間にわたって添加し、反応混合物を−40℃で40分間熟成する。CH3I(176mL、2798mmol)を30分間にわたって添加し、混合物を−40℃で15分間撹拌する。反応混合物を、−40℃でMeOH(283mL)でゆっくりとクエンチし、続いて、H2O(2.5L)でゆっくりとクエンチし、混合物を室温まで加温する。反応混合物をH2O(2.5L)で希釈し、得られた層を分離する。水層をMTBE(7.5L)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をH2O(3L)及び飽和NaCl水溶液(2.5L)で順次洗浄する。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色油としてジアステレオマーの混合物(7:3)として標題化合物を得(489g、93%)、これをさらに精製せずに使用してもよい。主ジアステレオマーtR=1.29分;副ジアステレオマーtR=1.32分(XBRIDGE(R)C18カラム、3.5m、2.1×50mm、1.2mL/分、50℃、ACN中の10〜95%10mM NH4CO3(pH10))。LC−ES/MS(79Br/81Brに対するm/z):288.0,290.0(M+NH4 +)。
4−(tert−ブチル)1−メチル(S)−2−((R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−メチルスクシナート及び4−(tert−ブチル)1−メチル(R)−2−((R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−メチルスクシナート
スキーム2、ステップE:ヘキサン中の2.5M溶液のn−BuLi(1150mL、2900mmol)を、無水THF(3L)中のDIPEA(410mL、2910mmol)の溶液に−40℃で20分間にわたって添加する。得られた混合物を、−40℃で30分間撹拌し、無水THF(3L)中のジアステレオマーメチル(2R/S,3S)−3−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−ブタノエート(488.00g、1619.8mmol)の混合物の溶液を、1時間にわたって添加する。反応混合物を、−40℃で45分間熟成し、無水THF(250mL)中のtert−ブチル2−ブロモ酢酸塩(391mL、2596mmol)の溶液を30分間にわたって添加する。得られた混合物を、−40℃でさらに30分間撹拌する。MeOH(250mL)を、H2O(2.5L)に添加し、得られた混合物を室温まで加温する。混合物を、H2O(2.5L)で希釈し、得られた層を分離する。水層を、MTBE(5L)で抽出し、有機抽出物を、H2O(5L)、続いて、飽和NaCl水溶液(2.5L)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃茶色油としてジアステレオマーの混合物として標題化合物を得(786g、87%)、これをさらに精製せずに使用してもよい。主ジアステレオマーtR=1.51分;副ジアステレオマーtR=1.53分(XBRIDGE(R)C18カラム、3.5m、2.1×50mm、1.2mL/分、50℃、ACN中の10〜95%10mM NH4CO3(pH10))。LC−ES/MS(79Br/81Brに対するm/z):328.8,330.8(M−tBu+H)。
(3S,4R)−4−(4−ブロモフェニル)−3−(メトキシカルボニル)−3−メチルペンタン酸及び(3R,4R)−4−(4−ブロモフェニル)−3−(メトキシカルボニル)−3−メチルペンタン酸
スキーム2:ステップF:DCM(6L)中のジアステレオマー4−(tert−ブチル)1−メチル(R/S)−2−((R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−メチルスクシナート(785g、1406mmol)の溶液を、TFA(1.06L)で処理し、室温で18時間撹拌する。反応混合物を、H2O(2×5L)及び飽和NaCl水溶液(5L)で順次洗浄する。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃茶色粘性物質としてジアステレオマーの混合物(8:2)として標題化合物を得(604g、91%)、これをさらに精製せずに使用してもよい。LC−ES/MS(79Br/81Brに対するm/z):329.0,331.0(M+H)。
メチル(2S)−4−アミノ−2−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−メチル−4−オキソ−ブタノエート及びメチル(2R)−4−アミノ−2−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−メチル−4−オキソ−ブタノエート
スキーム2、ステップG:無水DMF(4L)中のジアステレオマー(3R/S,4R)−4−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシカルボニル−3−メチルペンタン酸(603g、1282mmol)及びTEA(550mL、3870mmol)の混合物に、0℃で15分間にわたってHATU(597g、1538.69mmol)を添加する。反応混合物を室温で2時間熟成する。7M NH3/MeOH(1.83L)の溶液を、10℃で30分間にわたって添加し、得られた混合物を室温まで加温し、1時間撹拌する。反応混合物を10℃に冷却し、次いで、DCM(5L)、続いて、H2O(5L)でゆっくりと希釈する。得られた層を分離し、水層をDCM(2.5L)でさらに抽出する。合わせた抽出物を、H2O(5L)及び飽和NaCl水溶液(5L)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃い粘性物質としてジアステレオマーの混合物(8:2)として標題化合物を得(520g、87%)、これをさらに精製せずに使用してもよい。主ジアステレオマーtR=0.97分;副ジアステレオマーtR=0.99分(XBRIDGE(R)C18カラム、3.5m、2.1×50mm、1.2mL/分、50℃、ACN中の10〜95%10mM NH4CO3(pH10))。LC−ES/MS(79Br/81Brに対するm/z)328.0/330.0(M+H/M+H+2)。
(3S)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン及び(3R)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン
スキーム2、ステップH:THF(4.2L)及びH2O(4.2L)に溶解したジアステレオマー メチル(2R/S)−4−アミノ−2−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−メチル−4−オキソ−ブタノエート(519g、1107mmol)の混合物に、Na2CO3(293g、2764.46mmol)を添加し、混合物を、60℃で2時間加熱する。反応物を室温に冷却し、EtOAc(2.5L)で抽出する。有機層を、H2O(3L)で洗浄する。得られた水性抽出物を、EtOAc(5L)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2つのジアステレオマーの粗混合物を得、これをSFC[カラム:AS−H、150×50mm;10%EtOH(0.2%DEMA)、340g/分;BPR150バール;注入体積:4ml;220nm]によって分離する。(3R)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン:第1の溶出化合物(43.8g、11%)。LC−ES/MS(79Br/81Brに対するm/z):313.0,315.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ1.33(d,J=7.2Hz,3H),1.40(s,3H),2.34(d,J=18.4Hz,1H),2.80(,J=18.4Hz,1H),3.23(q,J=7.2Hz,1H),7.07(d,2H),7.40(d,2H),7.54(br−s,1H)。(3S)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン:第2の溶出化合物(241.8g、55%)。LC−ES/MS(79Br/81Brに対するm/z):313.0,315.0(M+H)。1H NMR(CDCl3):1.23(s,3H),1.30(d,J=7.1Hz,3H),2.21(d,J=18.4Hz,1H),2.96(d,J=18.4Hz,1H),3.14(q,J=7.1Hz,1H),7.04−7.09(m,2H),7.42−7.48(m,2H),8.09(br−s,1H)。
2,6−ジメチルピリジン−4−カルボニトリル
スキーム3、ステップA:シアン化亜鉛(3.82g、31.9mmol)を、4−ブロモ−2,6−ジメチルピリジン(5.09g、26.5mmol)及びDMF(40mL)の混合物に、窒素下で室温で撹拌しながら添加する。窒素を、撹拌懸濁液に通して15分間バブリングし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.54g、1.33mmol)を添加する。反応混合物を120℃で5.5時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(150mL)で希釈する。固体を濾紙濾過により除去し、濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄する。合わせた有機濾液及び洗浄液を15%NH3水溶液(2×50mL)、水(50mL)、及び飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得る。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(9:1〜1:1の勾配)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る(2.79g、77%)。1H NMR(CDCl3):δ2.61(s,6H),7.21(s,2H)。
スキーム3、ステップA:4−ブロモ−2,6−ジメチルピリジン(235.0g、1263.1mmol)を、機械的撹拌装置、還流凝縮器、及びN2流入口を備えた三口丸底フラスコ内で無水DMF(250mL)に溶解し、N2をその溶液に通して20分間バブリングする。溶液の一部(約150mL)をN2下でカニューレを通して添加漏斗に移す。シアン化亜鉛(150.0g、1277.4mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.0g、13.0mmol)を反応混合物に添加し、N2を混合物中で15分間バブリングすることによりスパージする。反応混合物を90℃に加熱する。4−ブロモ−2,6−ジメチルピリジンのDMF溶液を30分間にわたって滴加し、加熱を一晩継続する。混合物を室温まで冷却し、MTBE(約2L)を添加し、続いて、水(1.5L)及び30%NH4OH水溶液(800mL)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌する。層を分離し、水層をMTBE(約2L)で1回抽出し、有機相を合わせ、10%NH4OH水溶液(2L)で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、約10%のトリフェニルホスフィン副産物が混入した淡黄色の固体として粗標題化合物を得(153g、収率91.7%)、これは、さらに精製せずに使用するのに好適である。1H NMR(CDCl3):δ2.61(s,6H),7.21(s,2H)。
1−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)メタミン二塩酸塩
スキーム3、ステップB:EtOH(40mL)中の2,6−ジメチルピリジン−4−カルボニトリル(2.26g、16.7mmol)の溶液を、炭素上の10%Pd(405mg)、EtOH(10mL)、及び濃縮HCl水溶液(6.9mL)の懸濁液に添加する。反応容器を真空化し、窒素で充填し、H2(55psi)を導入し、その後の反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を、珪藻土を通して濾過する。濾過ケーキをMeOHで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して黄色の固体を得る。粗材料を沸騰30%EtOH/EtOAcで粉砕し、室温まで冷却し、濾過により回収して標題化合物を得る(2.64g、75%)。LC−ES/MS(m/z):137.0(M+H)。
スキーム3、ステップB:以下は、2つのバッチにおいて実行されてもよく、2つのバッチは完全水素化反応後に合わせられる。2,6−ジメチルピリジン−4−カルボニトリル(77.39g、527.0mmol)を、MeOH(800mL)中10%のPd/C(45.8g)及びジオキサン中のHClの4M溶液(500mL)の混合液を含み、機械的撹拌装置を備えた、2LのParrオートクレーブに加える。オートクレーブを密閉し、得られた混合物を、N2、続いてH2で完全にパージし、室温で一晩撹拌しながらH2で60psiに加圧する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。MeOH(約250mL)を得られた残渣に加え、15時間撹拌し、MTBE(2.5L)をゆっくりと添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、固体をMTBE(1L)で洗浄する。固体を室温で一晩、真空中で乾燥させ、さらに精製せずに使用するのに好適な、淡黄色の固体として標題化合物を得る(2回の実行で合わせて、217.0g、収率91.6%)。LC−ES/MS(m/z):137.2(M+H)、92.5%の純度、7.5%トリフェニルホスフィン不純物が存在する(1.57分、m/z:263.0)。
6−シクロプロピル−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
スキーム4、ステップA:シクロプロピルボロン酸(1.98g、21.9mmol)を、6−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(US20140256734 A1、2.15g、13.7mmol)、K3PO4(5.98g、27.3mmol)、トルエン(40mL)、及び水(2mL)の混合物に、窒素下で、室温で撹拌しながら添加する。窒素を撹拌懸濁液に通して10分間バブリングし、酢酸パラジウム(II)(0.313g、1.37mmol)及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(1.02g、2.73mmol)を添加する。反応混合物を、窒素下で110℃で15.5時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈する。固体を珪藻土濾過により除去し、濾過ケーキをEtOAc(20mL)で洗浄する。合わせた有機濾液及び洗浄液を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、琥珀色の油を得る。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(50:1〜2:1の勾配)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る(1.52g、収率70%)。LC−ES/MS(m/z):159.0(M+H)。
(6−シクロプロピル−4−メチル−2−ピリジル)メタンアミン二塩酸塩
スキーム4、ステップB:本質的に調製例15に記載される方法により、6−シクロプロピル−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(1.52g、9.63mmol)から調製し、標題化合物を得る(1.86g、収率82%)。LC−ES/MS(m/z):163.0(M+H)。
2−シクロプロピル−6−メチル−ピリジン−4−カルボニトリル
AG2−E14219−088
スキーム4、ステップA:本質的に調製例16に記載される方法により、2−クロロ−6−メチル−ピリジン−4−カルボニトリル(J.Med.Chem.,59(1),313−327,2016、2.0g、12.7mmol)から調製し、標題化合物を得る(1.66g、収率82%)。1H NMR(CDCl3):δ1.05−1.06(m,4H) 2.03−2.09(m,1H),2.54(s,3H),7.11(s,1H),7.14(s,1H)。
(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)メタンアミン二塩酸塩
3344731,AG2−E14219−090
スキーム4、ステップB:本質的に調製例15に記載される方法により、2−シクロプロピル−6−メチル−ピリジン−4−カルボニトリル(2.52g、15.9mmol)から調製し、標題化合物を得る(3.57g、収率95%)。LC−ES/MS(m/z):163.0(M+H)。
メチル2−イソプロピル−6−メチル−ピリジン−4−カルボキシレート
氷/水浴中、窒素下で撹拌しながら、THF(7.53mL、15.1mmol)中の2M溶液の塩化イソプロピルマグネシウムを、メチル2−クロロ−6−メチル−ピリジン−4−カルボキシレート(1.92g、10.0mmol)、MnCl2(0.065g、0.502mmol)、及びTHF(25mL)の混合物に8分間にわたって滴加する。冷浴中で4時間撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた抽出物を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して琥珀色の油を得る。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(50:1〜2:1の勾配)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る(0.683g、収率35%)。1H NMR(CDCl3):δ1.34(d,J=6.9Hz,6H) 2.63(s,3H),3.12−3.19(m,1H),3.96(s,3H),7.54(s,1H),7.56(s,1H)。
2−[(2−イソプロピル−6−メチル−4−ピリジル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン
水素化ホウ素ナトリウム(0.231g、6.01mmol)を、EtOH(15mL)中のメチル2−イソプロピル−6−メチル−ピリジン−4−カルボキシレート(0.683g、3.53mmol)の溶液に室温で添加する。一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残りの油を飽和NaCl水溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、琥珀色の固体として652mgの粗(2−イソプロピル−6−メチル−4−ピリジル)メタノールを得る。粗アルコールをDCM(20mL)に溶解させ、塩化チオニル(0.514mL、7.02mmol)で処理する。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンに溶解させ、再濃縮(2回)する。粗塩化アルキルをDMF(10mL)に溶解させ、フタルイミドカリウム(1.32g、7.02mmol)を添加する。懸濁液を室温で3.5時間撹拌し、水(100mL)で希釈する。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し、固体を濾過により回収する。粗生成物を、DCM/酢酸エチル(50:1〜4:1の勾配)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る(0.332g、収率32%)。1H NMR(CDCl3):δ1.29(d,J=6.9Hz,6H),2.51(s,3H),3.06−3.08(m,1H),4.80(s,2H),6.96(s,1H),7.00(s,1H),7.76−7.79(m,2H),7.89−7.92(m,2H)。
(2−イソプロピル−6−メチル−4−ピリジル)メタンアミン
AG2−E14044−027
ヒドラジン一水和物(0.70mL、1.41mmol)を、2−[(2−イソプロピル−6−メチル−4−ピリジル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン(0.332g、1.13mmol)及びEtOH(10mL)の懸濁液に室温で添加する。1.5時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾紙濾過により除去する。濾過ケーキをEtOH(10mL)で洗浄し、合わせた濾液/洗浄液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得る(0.179g、収率96%)。1H NMR(CDCl3):δ1.31(d,J=6.8Hz,6H),1.56−1.63(br−s,2H),2.54(s,3H),3.02−3.09(m,1H),3.86(s,2H),6.95(s,2H)。
(1S)−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノール
スキーム6、ステップA:窒素下で、無水2−プロパノール(15mL)中のクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)ホスフィノ]−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル−kC)−3−メチル−1,2−ブタンジアミン]ルテニウム(II)(103mg、0.087mmol)及びKOtBu(t−BuOH中の1.0M、0.88mL、0.88mmol)の溶液を、無水EtOH(100mL)/無水2−プロパノール(85mL)中の1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノン(23.5g、117.0mmol)の溶液に、600mLのParrオートクレーブ内で窒素下で添加する。オートクレーブを密閉し、真空化し、窒素で207kPaに加圧し、室温で約6時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、固体の残渣を得、真空下で一晩乾燥させる。残渣を、DCM/MTBE(9:1〜3:1の勾配)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る(23.7g、収率94%)。LC−ES/MS(79Br/81Brに対するm/z):202.0/204.0(M+H)。キラルHPLCは99.3%eeを示す;tR=6.32分[254nm;LCカラム:CHIRALCEL(R)OD−H 4.6×150mm;5.0μL注入;へプタン中10%2−プロパノール(0.2%DMEAを含有);カラム温度:25℃;流量:1.0mL/分]。
(1S)−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エチルメタンスルホン酸塩
スキーム6、ステップB:DCM(30mL)中の(1S)−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノール(3.00g、14.8mmol)及びTEA(2.69mL、19.3mmol)の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.38mL、17.8mmol)を0℃で添加する。0℃で2時間後、水及びDCMを添加し、層を分離する。水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaClで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る(4.13g、収率99%)。LC−ES/MS(79Br/81Brに対するm/z):280.0/282.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 1.74(d,J=6.6Hz,3H),2.93(s,3H),5.76(q,J=6.6Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.62(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H)。
ジメチル2−[(1R)−1−(6−ブロモ−3−ピリジル)エチル]−2−メチル−プロパンジオエート
スキーム6、ステップC:本質的に調製例1に記載される方法により、(1S)−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エチルメタンスルホン酸塩(17.9g、63.9mmol)から調製し、標題化合物を得る(18.9g、収率89%)。1H NMR(CDCl3):δ1.39(d,J=7.2Hz,3H),1.40(s,3H),3.66(s,3H),3.68−3.71(m,1H),3.76(s,3H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.48(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H)。
メチル(3S)−3−(6−ブロモ−3−ピリジル)−2−メチル−ブタノエート
スキーム6、ステップD:本質的に調製例2に記載される方法により、ジメチル2−[(1R)−1−(6−ブロモ−3−ピリジル)エチル]−2−メチル−プロパンジオエート(18.9g、57.2mmol)から調製し、ジアステレオマーの混合物として、標題化合物を得る(12.5g、収率80%)。LC−ES/MS(m/z):271.9(M+H)。
メチル(3R)−3−(6−ブロモ−3−ピリジル)−2−(シアノメチル)−2−メチル−ブタノエート
スキーム6、ステップE:本質的に調製例3に記載される方法により、メチル(3S)−3−(6−ブロモ−3−ピリジル)−2−メチル−ブタノエート(12.5g、46.1mmol)から調製し、ジアステレオマーの混合物として、標題化合物を得る(7.66g、収率53%)。1H NMR(CDCl3):δ1.36−1.41(m,6H) 2.36−2.45(m,1H),2.65−2.73(m,1H),3.17−3.24(m,1H),3.74−3.76(s,3H),7.35−7.39(m,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),8.20(d,J=2.2Hz,1H)。
(3S)−3−[(1R)−1−(6−ブロモ−3−ピリジル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン(主ジアステレオマー)及び(3R)−3−[(1R)−1−(6−ブロモ−3−ピリジル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン(副ジアステレオマー)
スキーム6、ステップF:本質的に調製例4に記載される方法により、メチル(3R)−3−(6−ブロモ−3−ピリジル)−2−(シアノメチル)−2−メチル−ブタノエート(7.66g、24.6mmol)から調製し、6.57gのジアステレオマー混合物を得る。ジアステレオマーを、Chiralpak ADカラム(8×35cm、100%EtOH)上で分離して、第1の溶出物質として副ジアステレオマー、(3R)−3−[(1R)−1−(6−ブロモ−3−ピリジル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン(0.74g、10%)を得、第2の溶出物質として主ジアステレオマー、(3S)−3−[(1R)−1−(6−ブロモ−3−ピリジル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン(5.21g、71%)を得る。
メチル5−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ピリジン−2−カルボキシレート
スキーム6、ステップG:スキーム3、ステップB:酢酸パラジウム(II)(115mg、0.49mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(340mg、0.6mmol)、(3R)−3−[(1R)−1−(6−ブロモピリジン−3−イル)エチル]−3−メチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(1.5g、5.07mmol)、無水MeOH(25mL)、無水ACN(40mL)、及びTEA(1.8mL、13mmol)を、機械的撹拌装置を備えた300mLのParrオートクレーブ内で混合する。オートクレーブを密閉し、COでパージし、COで100psiに加圧し、撹拌しながら85℃まで加熱する。1時間後、反応混合物を室温に一晩冷却し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、固体の残渣を得る。残渣をEtOAc(200mL)中に懸濁し、再び濾過する。濾液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得る。橙色の残渣を、35分間にわたってDCM中のEtOAcを5〜60%の勾配で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の画分の溶媒蒸発後に、標題化合物を得る(1.34g、収率95%)。1H NMR(CDCl3):δ1.27(s,3H) 1.41(d,J=7.1Hz,3H),2.29(d,J=18.3Hz,1H),2.98(d,J=18.3Hz,1H),3.34(q,J=7.1Hz,1H),4.04(s,3H),7.71(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),8.18−8.29(br−s,1H),8.64(d,J=1.9Hz,1H)。
スキーム6、ステップH:固体LiOH水和物(3.16g、75.3mmol)を、THF(28mL)及び水(12mL)の混合物に溶解したメチル4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]安息香酸塩(6.9g、25.1mmol)の溶液に添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、1N HCl水溶液でpHが約3になるように調節し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣を、真空内で45℃で一晩乾燥させ、さらに精製することなくさらに使用するのに好適な標題化合物を得る(5.96g、収率91%)。LC−ES/MS(m/z):260.0(M−H)。
(6−クロロ−4−メチル−2−ピリジル)メタノール
スキーム5、ステップA(Y=CH、Z=N):水素化ホウ素ナトリウム(905mg、23.4mmol)を、EtOH(25mL)に溶解したエチル6−クロロ−4−メチルピリジン−2−カルボキシレート(2.81g、13.8mmol)の溶液に一度に添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、飽和NaCl水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらに精製せずに使用するのに好適な標題化合物を得る。LC−ES/MS(m/z 35Cl/37Cl):158.0/160.0(M+H)。
2−クロロ−6−(クロロメチル)−4−メチル−ピリジン
スキーム5、ステップB(Y=CH、Z=N):DCM(25mL)中の(6−クロロ−4−メチル−2−ピリジル)メタノール(2.3g、13.8mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で塩化チオニル(2mL、27.5mmol)を添加する。反応混合物を室温で4.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をトルエン中で再構成し、減圧下でさらに2回再濃縮し、次いで、真空オーブン内で45℃で一晩乾燥させ、淡琥珀色の油として標題化合物を得る(2.36g、収率97%)。1H NMR(CDCl3):δ2.37(s,3H),4.59(s,2H),7.11(s,1H),7.24(s,1H)。
2−[(6−クロロ−4−メチル−2−ピリジル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン
スキーム5、ステップC(Y=CH、Z=N):窒素流下で、フタルイミドカリウム(2.98g、15.8mmol)を、DMF(25mL)中の2−クロロ−6−(クロロメチル)−4−メチル−ピリジン(2.36g、13.1mmol)の溶液に室温で添加する。撹拌を3.5時間継続し、室温での撹拌を72時間にわたって継続しながら、さらなるフタルイミドカリウム(523mg、2.8mmol)を添加する。反応混合物を水(150mL)で希釈し、混合物を30分間撹拌する。得られた白色の沈殿物を真空濾過により回収し、固体を真空オーブン内で35℃で一晩乾燥させ、白色の固体として標題化合物を得る(3.6g、収率96%)。1H NMR(CDCl3):δ2.29(s,3H),4.94(s,2H),6.92(s,1H),7.04(s,1H),7.73−7.79(m,2H),7.88−7.93(m,2H)。
6−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
スキーム5、ステップD(Y=CH、Z=N):窒素を、DMF中の2−[(6−クロロ−4−メチル−2−ピリジル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン(1.3g、4.6mmol)、シアン化亜鉛(0.23mL、3.5mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(174mg、0.23mmol)及び亜鉛元素(76mg、1.2mmol)の懸濁液に通して10分間バブリングする。反応混合物を油浴中で120℃で5.5時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、紙を通して濾過し、いかなる不溶物も除去する。濾液を、15%NH4OH水溶液、水、及び飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、35分間にわたってヘキサン中の10〜60%のEtOAcで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶媒蒸発後に、淡黄色の固体として標題化合物を得る(1.04g、収率80.5%)。1H NMR(CDCl3):δ2.39(s,3H),5.00(s,2H),7.28(s,1H),7.40(s,1H),7.74−7.80(m,2H),7.88−7.94(m,2H)。
6−(アミノエチル)−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル二塩酸塩
スキーム5、ステップE(Y=CH、Z=N):ヒドラジン水和物(371μL、7.5mmol)を、EtOH(20mL)中の6−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(1.04g、3.7mmol)の懸濁液に添加し、得られた混合物を1.5時間還流加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、MeOH(約25mL)に溶解し、1:1のMeOH:DCM(30mL)、MeOH(20mL)、及び2M NH3/MeOH(50mL)で溶出する、SCXカラム(10g)に負荷する。メタノール性アンモニア画分を減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、それをTHF(15mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(2.5mL)中の4N HClで処理する。混合物を室温で15分間撹拌し、得られた固体を真空濾過により回収する。結晶性濾過ケーキを、真空オーブン内で45℃で一晩乾燥させ、淡黄色の固体として標題化合物を得る(541mg、収率66%)。1H NMR(DMSO−d6):δ2.41(s,3H),4.22(q,J=5.6Hz,2H),7.70(s,1H),7.95(s,1H),8.55(br s,2H)。
(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)メタノール
スキーム5、ステップA(Y=N、CH):本質的に調製例31に記載される方法により、メチル2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボキシレート(2.4g、12.5mmol)から調製し、標題化合物を得る(2.0g、収率97%)。1H NMR(CDCl3):δ2.54(s,3H),4.71(s,2H),7.07(s,1H),7.16(s,1H)。
2−クロロ−4−(クロロメチル)−6−メチルピリジン
スキーム5、ステップB(Y=N、CH):本質的に調製例32に記載される方法により、(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)メタノール(1.97g、12.1mmol)から調製し、標題化合物を得る(2.28g、収率99.5%)。1H NMR(DMSO−d6):δ2.45(s,3H),4.74(s,2H),7.33(s,1H),7.37(s,1H)。
2−[(2−クロロ−6−メチル−4−ピリジル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン
スキーム5、ステップC(Y=N、CH):本質的に調製例33に記載される方法により、2−クロロ−4−(クロロメチル)−6−メチルピリジン(2.28g、12mmol)から調製し、標題化合物を得る(3.67g、収率98.7%)。1H NMR(DMSO−d6):δ2.41(s,3H),4.77(s,2H),7.21(s,1H),7.30(s,1H),7.85−7.94(m,4H)。
4−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
スキーム5、ステップD(Y=N、CH):本質的に調製例34に記載される方法により、2−[(2−クロロ−6−メチル−4−ピリジル)メチル]イソインドリン−1,3−ジオン(3.66g、11.9mmol)から調製し、標題化合物を得る(1.7g、収率51.5%)。1H NMR(CDCl3):δ2.58(s,3H),4.84(s,2H),7.36(s,1H),7.51(s,1H),7.75−7.81(m,2H),7.88−7.93(m,2H)。
4−(アミノエチル)−6−メチルピリジン−2−カルボニトリル
スキーム5、ステップE(Y=N、CH):本質的に調製例35に記載される方法により、4−[(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル]−6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(1.69g、6.1mmol)から調製し、標題化合物を得る(379mg、収率41%)。1H NMR(CDCl3):δ1.47(br−s,2H),2.59(s,3H),3.94(s,2H),7.36(s,1H),7.53(s,1H)。
2−エチル−6−メチルピリジン−4−カルボニトリル
スキーム4、ステップA:臭化エチルマグネシウム(18ml、17.7mmol)を、2−クロロ−6−メチルイソニコチノニトリル(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2),576−580;2010)(10.0g、63.7mmol)、1−メチル−2−ピロリジノン(10ml)、THF(10mL)、及びアセト酢酸鉄(III)(521mg、1.47mmol)の混合物に、窒素下、室温で撹拌しながら少量ずつ添加する。反応混合物を濃縮し、THFの大部分を除去し、水でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を、水及び飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物を、15%ヘキサン/酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なクロマトグラフィー画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る(0.53g、収率37%)。LC−ES/MS(m/z):147.2(M+H)。
1−(2−エチル−6−メチルピリジン−4−イル)メタンアミン二塩酸塩
スキーム4、ステップB:MeOH(12.5mL)中の2M NH3(2モル/l)中の2−エチル−6−メチルピリジン−4−カルボニトリル(0.37g、2.5mmol)の溶液を、MeOH(12.5mL)中の2M NH3中のラネーニッケル(0.5g)の懸濁液に添加する。反応容器を窒素でパージし、H2(60psi)を導入し、その後の反応混合物を40℃で15分間振盪する。反応混合物をH2(60psi)で再加圧し、4時間振盪を継続する。反応混合物を濾過する。粗物質をMeOH中の過剰な3N HClで希釈し、濃縮して緑色の油を得る。粗油を粉砕し、トルエン、アセトニトリル、メタノール/トルエン、及びアセトニトリル/トルエンの溶媒中で順次濃縮し、溶媒除去後に、緑色の固体として標題化合物を得る(0.56g、収率94%)。LC−ES/MS(m/z):151.0(M+H)。
2−シクロブチル−6−メチル−ピリジン−4−カルボニトリル
スキーム4、ステップA:シクロブチル亜鉛ブロミド(THF中0.5M、3.28mmol)を、1,4−ジオキサン中の2−クロロ−6−メチル−ピリジン−4−カルボニトリル(250mg、1.64mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(122mg、0.164mmol)の脱気溶液に滴加する。80℃まで1時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。水(5mL)を添加し、5分間迅速に撹拌する。珪藻土を通した濾過により固体を除去する。EtOAcで洗浄し、層を分離する。有機層を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、へプタン中10〜30%EtOAcの勾配で溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶媒蒸発後に、標題化合物を得る(232mg、82%)。LC−ES/MS(m/z):173.0(M+H)。
(2−シクロブチル−6−メチル−4−ピリジル)メタンアミン二塩酸塩
スキーム4、ステップB:本質的に調製例42に記載される方法により、2−シクロブチル−6−メチル−ピリジン−4−カルボニトリルを用いて、標題化合物を調製する。LC−ES/MS(m/z):177.0(M+H)。
2−シクロペンチル−6−メチル−ピリジン−4−カルボニトリル
スキーム4、ステップA:本質的に調製例43に記載される方法により、シクロペンチル亜鉛ブロミドを用いて、標題化合物を調製する。1H NMR(CDCl3):δ1.62−1.78(m,4H),1.78−1.89(m,2H),2.00−2.14(m,2H),2.57(s,3H),3.09−3.25(m,1H),7.16(s,1H),7.19(s,1H)。
(2−シクロペンチル−6−メチル−4−ピリジル)メタンアミン二塩酸塩
スキーム4、ステップB:本質的に調製例42に記載される方法により、2−シクロペンチル−6−メチル−ピリジン−4−カルボニトリルを用いて、標題化合物を調製する。LC−ES/MS(m/z):191.0(M+H)。
N−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)メチル]−4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
スキーム1、ステップF:4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}安息香酸(1.20g、4.59mmol)、1−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)メタンアミン二塩酸塩(1.15g、5.51mmol)、EDCI(1.08g、5.51mmol)、HOBt(768mg、5.51mmol)、及びDMF(25mL)の溶液に、TEA(2.59mL、18.4mmol)を添加する。室温で16時間撹拌した後、水を添加し、混合物をDCM(2×75mL)で抽出する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油を得、これを、DCM/MeOH(1:0〜9:1の勾配)で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、溶媒蒸発後に、標題化合物を得る(1.56g、収率89%)。LC−ES/MS(m/z):380.2(M+H)。[α]D 20=−38.08°(c=1.0、MeOH)。
無水DMF(100mL)中の4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}安息香酸(9.3g、36.0mmol)及び1−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)メタミン二塩酸塩(7.8g、37.0mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(2.25mL、210mmol)、続いて、BOP(17.5g、39mmol)を少量ずつ10分間にわたって添加する。得られた混合物を室温で80分間撹拌し、1500mLの氷/水に注ぎ入れ、激しく撹拌する。pHを、5.0N HClで約7〜8になるまで調節し、混合物を室温で一晩撹拌し、MTBEで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ヘキサン中の10%メタノール/酢酸エチル(3:5〜1:0の勾配)で溶出する、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を含有する画分を組み合わせ、真空中で蒸発させる。得られた残渣を、水(150mL)中で1.5日間スラリー化し、その後の白色の固体を濾過により回収し、白色微粉として、標題化合物を得る(9.8g、収率73%)。LC−ES/MS(m/z):380.2(M+H)。
スキーム2、ステップI:(3S)−3−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン(120g、401.1mmol)、(2,6−ジメチル−4−ピリジル)メタンアミン二塩酸塩(100g、481.3mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.97g、13.24mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(14.85g、25.67mmol)、DIPEA(181g、1404mmol)、及びトルエン(1.2L)の混合物を、スチール製反応槽中で混合し、N2でパージし、60psiで一酸化炭素(401.1mmol)の雰囲気下で密閉し、100℃まで18時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、N2で4回パージする。少量のMeOH及びDCMを添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、濃茶色の油を得る。DCM(1.5L)及びH2O(1.5L)を添加し、得られた茶色固体を濾過により回収し、Et2Oで粉砕して、オフホワイト色の固体として標題化合物を得る(124.8g、収率92%)。LC−ES/MS(m/z):380.2(M+H)。
結晶性固体のXRDパターンは、35kV及び50mAで作動する、CuKa源(λ=1.54060Å)及びVantec検出器を備えたBruker D4 Endeavor X線粉末回折計において得られる。試料は、2θにおける0.0087°及び0.5秒/ステップの走査速度を用いて、また0.6mmの発散、5.28mmの固定型散乱防止装置、及び9.5mm検出器スロットで、2θにおける4〜40°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに詰め、スライドガラスを用いて滑らかな表面を得る。所定の結晶型について、回折ピークの相対強度が、結晶形態及び晶癖などの要因からの結果として生じる好ましい配向に起因して変化し得ることが結晶学技術分野において周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変更されるが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、The United States Pharmacopeia #38,National Formulary #35 Chapter <941> Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X−ray powder diffraction(XRPD),Official May 1,2015を参照のこと。さらに、任意の所定の結晶型について、角ピーク位置はわずかに変化し得ることも結晶学分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度または湿度における変動、試料の変位、または内部標準の存在もしくは不在に起因してシフトし得る。この場合に、2θにおける±0.2のピーク位置の変動は、指示された結晶型の明確な特定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮に入れる。結晶形の確認は、特徴的なピーク(°2θを単位にして)、通常は、より突出したピークの任意の独特な組み合わせに基づいてなされ得る。周囲温度及び相対湿度で収集された結晶形の回析パターンは、8.85及び26.77度の2θのNIST 675基準ピークに基づいて調整された。
N−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)メチル]−4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド(結晶性無水物)
結晶性N−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)メチル]−4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}ベンズアミドメタンスルホン酸塩
アセトン(500mL)中のN−[(2,6−ジメチル−4−ピリジル)メチル]−4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアミド(23.6g、62.2mmol)の溶液を、1000rpmで1時間撹拌しながら還流加熱する。メタンスルホン酸(4.5mL、69mmol)を添加し、混合物を1時間加熱する。室温まで冷却した後、得られた沈殿物を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の粉末として標題化合物を得る(28.3g、収率96%)。LC−ES/MS(m/z):380.2(M+H)。1H NMR(DMSO):1.07(s,3H),1.22(d,3H),2.15(d,1H),2.32(s,3H),2.66(s,6H),3.05(d,1H),3.12(q,1H),4.62(d,2H),7.43(d,2H),7.62(s,2H),7.87(d,2H),9.24(bt,1H),11.24(bs,1H)。キラル分析:>99%de、tR=2.32分(キラルSFC OD−Hカラム、20mM NH3/MeOH中の17%EtOH、5mL/分、100バール、35℃、220nm)。
N−[(4,6−ジメチル−2−ピリジル)メチル]−4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアミド
N−[(6−シアノ−4−メチル−2−ピリジル)メチル]−4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアミド
N−[(2−シアノ−6−メチル−4−ピリジル)メチル]−4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアミド
N−[(2−イソプロピル−6−メチル−4−ピリジル)メチル]−4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアミド
N−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)メチル]−4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアミド
N−[(6−シクロプロピル−4−メチル−2−ピリジル)メチル]−4−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ベンズアミド
N−[(2,6−ジメチル−4−ピリジル)メチル]−5−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
N−[(2−シクロプロピル−6−メチル−4−ピリジル)メチル]−5−[(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
N−[(2−エチル−6−メチルピリジン−4−イル)メチル]−4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
N−[(2−シクロブチル−6−メチルピリジン−4−イル)メチル]−4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
N−[(2−シクロペンチル−6−メチルピリジン−4−イル)メチル]−4−{(1R)−1−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−3−イル]エチル}ベンズアミド
hCGRP(ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド)受容体は、Gαsタンパク質と機能的にカップリングしている。hCGRPの刺激は、細胞内cAMPの合成を増加させ、また、受容体アンタゴニストの添加によりブロックすることができる。したがって、受容体活性は、細胞内に存在するcAMPの量を反映するものであり、それは標準的なインビトロ技術を用いて検出することができる。
Kb=(IC50)/[1+([アゴニスト]/EC50)]
推定Kb値は、実験の回数(n)から平均化した平均値+標準誤差として報告される。
カプサイシンによって誘導される皮膚血流(DBF)は、非ヒト霊長類(NHP)におけるCGRP受容体活性を評価するためのターゲットエンゲージメントバイオマーカーとして用いられ得る。方法は、以前に公開された手順を適応させる[Hershey et al.,Regulatory Peptides,Volume 127,Issue 1−3,pp.71−77,2005]。
Claims (22)
- 式:
の化合物であって、
式中、
Yが、CHまたはNであり、
Zが、CHまたはNであるが、
但し、YがCHである場合、ZはNであり、YがNである場合、ZはCHであるものとし、
Xが、CHまたはNであり、
Rが、C1−C3アルキル、C3−C5シクロアルキル、またはCNである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。 - XがCHである、請求項1に記載の化合物または塩。
- YがCHであり、ZがNである、請求項1または請求項2のいずれかに記載の化合物または塩。
- Rが、C1−C3アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 式
で表される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 式
で表される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 前記化合物が
である、請求項1に記載の化合物または塩。 - 前記化合物が
である、請求項7に記載の化合物または塩。 - 前記化合物が
である、請求項8に記載の化合物または塩。 -
である、請求項9に記載の化合物。 - 結晶性無水物である、請求項10に記載の化合物。
- 14.4°、18.1°、19.4°、20.9°、21.2°、21.5°、及び26.5°からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて、13.4°の回析角2θにおけるX線回折スペクトルの実質的なピークによって特徴付けられ、前記回析角の許容誤差は0.2度である、請求項11に記載の化合物。
-
である、請求項9に記載の塩。 - 結晶性である、請求項13に記載の塩。
- 23.2°、24.7°、及び15.2°からなる群から選択されるピークのうちの1つ以上と組み合わせて、18.8°の回析角2θにおけるX線回折スペクトルの実質的なピークによって特徴付けられ、前記回析角の許容誤差は0.2度である、請求項14に記載の塩。
- 患者における片頭痛を予防する方法であって、有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 患者における片頭痛を治療する方法であって、有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 片頭痛の治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 片頭痛の予防に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセス。
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