JP2018518504A - ラパマイシン誘導体の合成のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高収率でのおよび望ましくない副生成物の有意な形成のないラパマイシン誘導体の、特にエベロリムスの製造のための方法を指向する。
エベロリムス(40-O-(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン)(図1)は、ストレプトミセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces hydroscopicus)から最初に単離されたシロリムス(ラパマイシン)の合成誘導体である。エベロリムスは、mTOR(すなわち、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害剤の部類に属し、臓器移植の拒絶反応を防止するための免疫抑制薬として、ならびに胃癌、腎臓癌、およびリンパ腫を含む数種類の癌の治療のために主に用いられている。
のラパマイシン誘導体の製造のための方法に関する:
(a)エチレンオキシドと式3の三置換シリルトリフラートとを反応させることによって式4の2-(三置換シリル)オキシエチルトリフラートを調製する工程
式中、R1、R2、およびR3は、独立して、C1〜C12アルキルおよびC1〜C12アリールからなる群より選択される;
(b)式5の保護ラパマイシン誘導体を得るために、工程(a)で得られた式4の2-(三置換シリル)オキシエチルトリフラートを、モル過剰の有機塩基の存在下でラパマイシンと反応させる工程
;および
(c)式(I)のラパマイシン誘導体を得るために、式5の保護ラパマイシン誘導体を脱保護する工程。
本発明は、有機溶媒中でエチレンオキシドをトリフルオロメタンスルホン酸t-ブチルジメチルシリルと反応させることにより、シリル保護ラパマイシン誘導体(すなわち、シリル保護エベロリムス)を高収率でかつ不要な副生成物の部分を少なく製造するためにモル過剰の有機塩基の存在下でラパマイシンと直接反応させることが可能な高純度の2-(t-ブチルジメチルシリル)オキシエチルトリフラートが得られるという意外な知見に基づいている。純粋なラパマイシン誘導体(すなわち、エベロリムス)を得るためにシリル保護基は弱酸性条件下で除去され得、よって費用効率がより良く労力がより少ない合成スキーム全体が提供され、同時に最終生成物の向上した収率ももたらされる。
のラパマイシン誘導体の製造のための方法に関する:
(a)エチレンオキシドと式3の三置換シリルトリフラートとを反応させることによって式4の2-(三置換シリル)オキシエチルトリフラートを調製する工程
式中、R1、R2、およびR3は、独立して、C1〜C12アルキルおよびC1〜C12アリールからなる群より選択される;
(b)式5の保護ラパマイシン誘導体を得るために、工程(a)で得られた式4の2-(三置換シリル)オキシエチルトリフラートを、モル過剰の有機塩基の存在下でラパマイシンと反応させる工程
;および
(c)式(I)のラパマイシン誘導体を得るために、式5の保護ラパマイシン誘導体を脱保護する工程。
トルエン中の1Mエチレンオキシド溶液7.9mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.01gとの混合物を1.72gのトリフルオロメタンスルホン酸t-ブチルジメチルシリルに撹拌下で加えた。生じた混合物をさらに40分間20℃で撹拌した。次いで、1,2-ジメトキシエタンを0.66mlおよびトリフルオロメタンスルホン酸N,N-ジイソプロピルエチルアミンを1.82g加えた。ラパマイシンを1.0g加える前に、生じた混合物を完全に溶解するまで20℃で撹拌した。反応混合物を10分間窒素でパージし、48〜50℃まで加熱し、この温度で18時間撹拌した。続いて、反応混合物を20℃まで冷却し、ピリジンを0.2mlおよびヘプタンを16ml加えた。生じた混合物を10分間撹拌した。形成した析出物をろ過により取得し、トルエン4.0mlとヘプタン9.4mlとの混合物で洗浄した。次いで、ろ液にヘプタン中の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノールの0.2%溶液を1ml加え、生じた粗40-O-[2-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル-ラパマイシン溶液を脱保護工程に供した。得られた40-O-[2-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル-ラパマイシン溶液のHPLC分析は、76% (895mg)の全収率を示した。
実施例1の粗40-O-[2-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル-ラパマイシン溶液を減圧下25〜30℃で蒸発乾固させた。続いて、残渣にヘプタンを66ml加え、生じた混合物を40mlの体積まで蒸発させた。次いで、アセトニトリル/水の(80:20)(v/v)混合物(pH=1.7、75%オルトリン酸で調整)を48ml加え、生じた混合物のpHを1N HCl溶液で1.8まで調整した。生じた混合物を1時間室温で撹拌し、エベロリムスを含有する下層を分離した。外部標準を用いてHPLCによって決定したエベロリムスの全収率は68% (711mg)であった。
トルエン中の1Mエチレンオキシド溶液7.9mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.01gとの混合物を1.99gのトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリルに撹拌下で加えた。生じた混合物をさらに1時間40℃で撹拌した。次いで、1,2-ジメトキシエタンを0.66mlおよびトリフルオロメタンスルホン酸N,N-ジイソプロピルエチルアミンを1.82g加えた。ラパマイシンを1.0g加える前に、生じた混合物を完全に溶解するまで20℃で撹拌した。反応混合物を10分間窒素でパージし、48〜50℃まで加熱し、この温度で18時間撹拌した。続いて、反応混合物を20℃まで冷却し、ピリジンを0.2mlおよびヘプタンを16ml加えた。生じた混合物を10分間撹拌した。形成した析出物をろ過により取得し、トルエン4.0mlとヘプタン9.4mlとの混合物で洗浄した。次いで、ろ液にヘプタン中の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノールの0.2%溶液を1ml加え、生じた粗40-O-[2-(トリイソプロピルシリル)オキシ]エチル-ラパマイシン溶液を脱保護に供した。得られた40-O-[2-(トリイソプロピルシリル)オキシ]エチル-ラパマイシン溶液のHPLC分析は、71%(864mg)の全収率を示した。
実施例3の粗40-O-[2-(トリイソプロピルシリル)オキシ]エチル-ラパマイシン溶液を減圧下25〜30℃で蒸発乾固させた。続いて、残渣にヘプタンを66ml加え、生じた混合物を40mlの体積まで蒸発させた。次いで、アセトニトリル/水の(80:20)(v/v)混合物(pH=1.7、75%オルトリン酸で調整)を48ml加え、生じた混合物のpHを1N HCl溶液で1.8まで調整した。生じた混合物を室温で1日撹拌し、エベロリムスを含有する下層を分離した。外部標準を用いてHPLCによって決定したエベロリムスの全収率は64%(668mg)であった。
トルエン中の1Mエチレンオキシド溶液7.9mlとN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.01gとの混合物を2.53gのトリフルオロメタンスルホン酸t-ブチルジフェニルシリルに撹拌下で加えた。生じた混合物をさらに1時間40℃で撹拌した。次いで、1,2-ジメトキシエタンを0.66mlおよびトリフルオロメタンスルホン酸N,N-ジイソプロピルエチルアミンを1.82g加えた。ラパマイシンを1.0g加える前に、生じた混合物を完全に溶解するまで20℃で撹拌した。反応混合物を10分間窒素でパージし、48〜50℃まで加熱し、この温度で18時間撹拌した。続いて、反応混合物を20℃まで冷却し、ピリジンを0.2mlおよびヘプタンを16ml加えた。生じた混合物を10分間撹拌した。形成した析出物をろ過により取得し、トルエン8.0mlとヘプタン8.0mlとの混合物で洗浄した。次いで、ろ液にヘプタン中の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノールの0.2%溶液を1ml加え、生じた粗40-O-[2-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル-ラパマイシン溶液を脱保護工程に供した。得られた40-O-[2-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]エチル-ラパマイシン溶液のHPLC分析は、71%(932mg)の全収率を示した。
Claims (14)
- 以下の工程を含む、式(I)
のラパマイシン誘導体の製造のための方法:
(a)エチレンオキシドと式3の三置換シリルトリフラートとを反応させることによって式4の2-(三置換シリル)オキシエチルトリフラートを調製する工程
式中、R1、R2、およびR3は、独立して、C1〜C12アルキルおよびC1〜C12アリールからなる群より選択される;
(b)式5の保護ラパマイシン誘導体を得るために、工程(a)で得られた式4の2-(三置換シリル)オキシエチルトリフラートを、モル過剰の有機塩基の存在下でラパマイシンと反応させる工程
;および
(c)式(I)のラパマイシン誘導体を得るために、式5の保護ラパマイシン誘導体を脱保護する工程。 - R1、R2、およびR3が、独立して、C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリールからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- R1、R2、およびR3がそれぞれイソプロピルであるか;または、R1およびR2がそれぞれメチルでありかつR3がt-ブチルであるか;または、R1およびR2がそれぞれフェニルでありかつR3がt-ブチルであるか;または、R1およびR2がそれぞれメチルでありかつR3がt-ヘキシルである、請求項1または2記載の方法。
- 工程(a)が、有機溶媒中15℃〜45℃の反応温度で実施される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 有機溶媒が、トルエンである、請求項4記載の方法。
- エチレンオキシドが、式3の三置換シリルトリフラートの量の1.1〜1.2モル当量の量で用いられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)で得られた式4の2-(三置換シリル)オキシエチルトリフラートが、さらなる精製なしで用いられる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)が、有機溶媒中40℃〜55℃の反応温度で実施される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 有機溶媒が、85〜95% (v/v)トルエンと5〜15% (v/v)ジメトキシエタンとの混合物である、請求項8記載の方法。
- 式4の2-(三置換シリル)オキシエチルトリフラートが、ラパマイシンの量の4〜12モル当量の量で用いられる、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)における有機塩基が、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである、請求項1記載の方法。
- 工程(b)で得られた式5の保護ラパマイシン誘導体が、さらなる精製なしで用いられる、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 脱保護が、式5の保護ラパマイシン誘導体を、塩酸、酢酸、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、およびフッ化水素ピリジンからなる群より選択される作用物質と反応させることによって達成される、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 工程(c)で得られた式(I)のラパマイシン誘導体を精製する工程をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
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