FI113859B - Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet - Google Patents

Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI113859B
FI113859B FI956247A FI956247A FI113859B FI 113859 B FI113859 B FI 113859B FI 956247 A FI956247 A FI 956247A FI 956247 A FI956247 A FI 956247A FI 113859 B FI113859 B FI 113859B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
alkyl
process according
succinimide
phenyl
Prior art date
Application number
FI956247A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI956247A0 (fi
FI956247A (fi
Inventor
H Michael Kolb
Original Assignee
Merrell Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Pharma Inc filed Critical Merrell Pharma Inc
Publication of FI956247A0 publication Critical patent/FI956247A0/fi
Publication of FI956247A publication Critical patent/FI956247A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113859B publication Critical patent/FI113859B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

113859
Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet
Keksinnön tausta 5 Keksintö koskee kahta uutta tapaa valmistaa (S)—4 — amino-hepta-5,6-dieenihappoa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia irreversiibeleinä GABA-T:n estäjinä [US-patenttijulkaisu nro 4 454 156, 12.6.1984], sen uusia välituotteita ja mene- 10 telmää sen välituotteen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset menetelmät ja välituotteet aikaansaavat uuden enantiospesifisen menetelmän (S)— 4 — amino-hepta-5,6-dieenihapon valmistamiseksi.
Keksinnön yhteenveto 15 Keksintö aikaansaa kaksi uutta menetelmää (S)— 4 — amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joista menetelmistä toinen käsittää vaiheet, joissa (a) kaavan 1 mukainen resolvoitu amiini 20 NH2
H. I
nL a> jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on kor- · 25 keintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, • * · jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4- * · · ,·*; alkoksi ja halogeeni; • · » * saatetaan reagoimaan sopivan sukkinimidinmuodostusrea- * 1 1 ' genssin kanssa, jolloin saadaan sukkinimidijohdannainen; 30 (b) saatetaan sukkinimidijohdannainen reagoimaan ' ‘ sopivan pelkistysreagenssin kanssa, jolloin saadaan 5'- hydroksibutyrolaktaamijohdannainen; (c) saatetaan 5'-hydroksibutyrolaktaamijohdan- » ; nainen peräkkäin reagoimaan sopivan hydroksyylinpoisto- 35 hapon ja sopivan solvolyysireagenssin kanssa, jolloin ·. saadaan (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami; 2 113859 (d) saatetaan (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami reagoimaan sopivan laktaaminavausreagenssin kanssa, jolloin saadaan (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo; (e) saatetaan mahdollisesti (S)-4-amino-hepta-5,6-5 dieenihappo reagoimaan sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi.
Lisäksi keksintö aikaansaa uuden menetelmän valmistaa kaavan 3 mukaisia 5'-hydroksibutyrolaktaamijohdan-10 naisia ho-^V^o jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4-15 alkoksi ja halogeeni; joka menetelmä käsittää vaiheet, joissa (a) kaavan 1 mukainen resolvoitu amiini NH2 ! * HCx^^>L m • ♦ ♦ • · • « · ; 20 jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on kor- • · * keintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, * « * * jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4-alkoksi ja halogeeni;
• I I
...! saatetaan reagoimaan sopivan sukkinimidinmuodostusrea- ·...* 25 genssin kanssa, jolloin saadaan sukkinimidijohdannainen; ;v. (b) saatetaan sukkinimidijohdannainen reagoimaan ,*·, sopivan pelkistysreagenssin kanssa, jolloin saadaan 5'- hydroksibutyrolaktaarnij ohdannainen.
: Lisäksi keksintö aikaansaa toisen uuden menetelmän * » 3 113859 valmistaa (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappoa ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joka menetelmä käsittää vaiheet, joissa (a) kaavan 3 mukaista 5'-hydroksibutyrolaktaami-5 johdannaista ho-V^o
HC%C M
jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4-10 alkoksi ja halogeeni; saatetaan peräkkäin reagoimaan sopivan hydroksyylinpois-tohapon ja sopivan solvolyysireagenssin kanssa, jolloin saadaan (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami; (b) saatetaan (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami 15 reagoimaan sopivan laktaaminavausreagenssin kanssa, jolloin saadaan (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo; (c) saatetaan mahdollisesti (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo reagoimaan sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa sen farmaseuttisesti hy- *. ” 20 väksyttävän suolan muodostamiseksi.
( ..li’ Lisäksi keksintö aikaansaa uudet sukkinimidi j oh- • · dannaiset, joilla on kaava S: ^ • I « t • · »
• I
*;* 25 jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on kor- • · » I '1 keintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4-. alkoksi ja halogeeni.
I 4 113859
Lisäksi keksintö aikaansaa uudet 5'-hydroksibuty-rolaktaamijohdannaiset, joilla on kaava ΗΟ-^Χ,/^Ο 5 jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4-alkoksi ja halogeeni.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus 10 Tässä hakemuksessa käytettäessä a) käsite "Ci-6-alkyyli" viittaa haaroittuneeseen tai suoraketjuiseen alkyyliradikaaliin, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, n-pentyyli, 15 n-heksyyli ja vastaavat; ja käsite "syklinen alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia" viittaa esimerkiksi syklopentyyliin tai sykloheksyyliin.
b) käsite "Ci-4-alkyyli" viittaa haaroittuneeseen tai suoraketjuiseen alkyyliradikaaliin, jossa on 1 - 4 « · i '1· 20 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro- ..!·1 pyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli ja vastaavat; :\i c) käsite "Ci-4-alkoksi" viittaa haaroittuneeseen ; tai suoraketjuiseen alkoksiradikaaliin, jossa on 1 - 4 • 1 1 j hiiliatomia, kuten metoksi, etoksi, n-propoksi, isopro- « · · · 25 poksi, n-butoksi, isobutoksi, t-butoksi ja vastaavat; • · · d) käsite "halogeeni" viittaa fluoriatomiin, kloo- . riatomiin, bromiatomiin tai jodiatomiin; t e) käsite "substituoitu fenyyli" viittaa ryhmään: » ·
S
: 30 Y
• · · · · ·
• · I
5 113859 jossa Q, Y, ja X ovat toisistaan riippumatta vety, C1-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi tai halogeeni; f) merkintä " " viittaa sidokseen, joka työn tyy sivun tasosta ulospäin.
5 g) merkintä "" viittaa sidokseen, joka työn tyy sivun tasosta sisäänpäin.
h) merkintä " vwv'.” viittaa sidokseen, jolle ste-reokemiaa ei ole määrätty.
i) käsite "alempi alkanoli" viittaa alkoholeihin, 10 jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, erityisesti käsitteeseen sisältyvät metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propa-noli, 1-butanoli ja 2-butanoli.
j) käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" viittaa joko happoadditiosuoloihin tai emäsadditiosuoloi- 15 hin.
Ilmaus "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi- tiosuolat" on tarkoitettu pätemään (S)-4-amino-hepta-5,6- dieenihapon tai minkä hyvänsä sen välituotteista mille hyvänsä ei-toksiselle orgaaniselle tai epäorgaaniselle 20 happoadditiosuolalle. Kuvaavia epäorgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mm. suola-, bro- mivety-, rikki- ja fosforihappo ja happamat metalli- ;\t suolat, kuten natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumvety- sulfaatti. Kuvaavia orgaanisia happoja, jotka muodostavat .·. : 25 sopivia suoloja, ovat mm. mono-, di- ja trikarboksyyli- • « · hapot. Kuvaavia sellaisista hapoista ovat esimerkiksi • · · etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meri- •*j · pihka-, glutaari-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, • · > *·* ‘ askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, hyd- 30 roksi-bentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2- * fenoksi-bentsoe- ja sulfonihapot, kuten p-tolueenisulfo- * * % ί ; nihappo, metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfoni- ··’·_ happo. Sellaiset suolat voivat esiintyä joko hydratoi- dussa - tai oleellisen vedettömässä muodossa.
*” 35 Ilmauksen "farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsad- ·,; ditiosuolat" on tarkoitettu pätevän (S)-4-amino-hepta-
t I
• * t • 4 6 113859 5,6-dieenihapon tai minkä hyvänsä sen välituotteista mille hyvänsä ei-toksiselle orgaaniselle tai epäorgaaniselle emäsadditiosuolalle. Kuvaavia emäksiä, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mm. alkalimetalli- tai maa-alka-5 limetallihydroksidit, kuten natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- tai bariumhydroksidit, ammoniakki ja alifaat-tiset, sykliset tai aromaattiset orgaaniset amiinit, kuten metyyliamiini, dimetyyliamiini, trimetyyliamiini, trietyyliamiini, dietyyliamiini, isopropyylidietyyliamii-10 ni, pyridiini ja pikoliini.
Kuten ammattimies hyvin tietää, kaavojen 1, 2 ja 3 mukaisten yhdisteiden stereokemian Cahn-Ingold-Prelog-merkintä (R)- ja (S)- riippuu Z:n luonteesta.
Tämän hakemuksen tarkoituksiin N-substituoidut bu-15 tyrolaktaamijohdannaiset, joissa voi olla epäselvyyttä sen suhteen, mitä asemia numerot merkitsevät, numerot, jotka viittaavat N-substituoidun butyrolaktaamirenkaan asemiin, sisältävät merkin ja numerot, jotka viit taavat muihin N-substituoidun butyrolaktaamirenkaan ase-20 miin, eivät sisällä merkkiä
Esimerkkejä keksintöön kuuluvista yhdisteistä ovat mm.
.. (R)-N-(l-fenyyli-but-3-yyni)sukkinimidi, • . (R)-N-[1-(4-kloorifenyyli)-but-3-yyni]sukkinimidi, ··” 25 (R)-N-[1-(4-bromifenyyli)-but-3-yyni]sukkinimidi, • · · ·. '1. (R) -N- [1- (4-metyylifenyyli) -but-3-yyni] sukkinimidi, :,j,: (R) -N- [1- (4-metoksifenyyli) -but-3-yyni] sukkinimidi, I: j (R)-N-[1-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-but-3-yyni]sukkinimidi, (R) -N- [1- (2, 4, β-trimetyylifenyyli) -but-3-yyni] sukkin- 30 imidi, (S) -N- (l-etyyli-but-3-yyni) sukkinimidi, * *···, (S) -N- (l-propyyli-but-3-yyni) sukkinimidi, • · ’!1 (R) -N- (l-t-butyyli-but-3-yyni) sukkinimidi, • ’.· (R)-N-(l-sykloheksyyli-but-3-yyni) sukkinimidi, 35 (1R,5'R ja 1R, 5 ' S)-N-(l-fenyyli-but-3-yyni)-5 '-hydroksi- ; ,·. butyrolaktaami, » i · • · · · 1 · • · 7 113859 (1R,5'R ja lR,5'S)-N-[l-(4-kloorifenyyli)-but-3-yyni]-5'-hydroksibutyrolaktaami, (1R,5'R ja 1R,5'S)-N-[1-(4-bromifenyyli)-but-3-yyni]-5'-hydroksibutyrolaktaami, 5 (1R,5'R ja 1R,51S)-N-[1-(4-metyylifenyyli)-but-3-yyni]- 5'-hydroksibutyrolaktaami, (1R,5'R ja 1R,S'S)-N-[1-(4-metoksifenyyli)-but-3-yyni]-5'-hydroksibutyrolaktaami, (1R,5'R ja 1R,S'S)-N-[1-(2,4-dimetyylifenyyli)-but-3-yy-10 ni]-5'-hydroksibutyrolaktaami, (1R,5'R ja 1R,5'S)-N-[1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-but-3-yyni]-5'-hydroksibutyrolaktaami, (1S,5'R ja IS,5'S)-N-(l-etyyli-but-3-yyni)-5'-hydroksibutyrolaktaami, 15 (1S,5'R ja IS,5'S)-N-(l-propyyli-but-3-yyni)-5'-hydroksi butyrolaktaami, (1R,5'R ja 1R,5'S)-N-(l-t-butyyli-but-3-yyni)-5'-hyd- [ roksibutyrolaktaami, ‘ (1R,5'R ja 1R,5'S)-N-(l-sykloheksyyli-but-3-yyni)-5'-hyd- 20 roksibutyrolaktaami.
Kuten ammattimies ymmärtää, voidaan tässä hakemuksessa kuvattua metodologiaa käyttää kumpaa hyvänsä 4-ami-no-hepta-5, β-dieenihapon enantiomeereista ja kumpaa hy-vänsä tässä kuvattujen sukkinimidijohdannaisten enantio- • · » · ,·, : 25 meereistä ja kaikkia tässä kuvattujen 5'-hydroksibuty- rolaktaamijohdannaisten diastereomeerejä valmistettaessa. 4-amino-hepta-5,6-dieenihapon enantiomeeri, joka muodos- • · ♦ ·” · tuu, riippuu lähtöaineen stereokemiasta.
'·’ Eräs yleinen synteettinen menettelytapa (S)-4-ami- 30 no-hepta-5,6-dieenihapon valmistamiseksi esitetään kaa-viossa Ä. Ellei muuta mainita, ovat kaikki substituentit : : kaaviossa A edellä määriteltyjä. Kaaviossa A käytetyt y\·t lähtöaineet, reagenssit, tekniikat ja menettelytavat ovat ‘..I hyvin tunnettuja ja ammattimiehen ymmärtämiä.
35 8 113859
Kaavio A
c ur u Sukkinimidin-
5 HL%. MxJ muodostus N
c\ -- HC^ H,..
^2 Vaihe a O) ^ (2)
Pelkistys 10 Vaihe b
Eliminaatio- H2Sv _ tyyppinen ,-v / \ toisiintuminen / \ 15 V / \ Ja solvolyysi
- HO^\X^O
H h Vaihe c HC%c H >J
(4) * (3) 20
Laktaamin- avaus
Vaihe d •::j: H2\ ·.
: ·.: 25 \ O
*,|t* \ I Suolanmuodostus ; -*" Yhdisteen 5 :.: : UH Mahdollinen farmaseuttisesti vaihe e hyväksyttävä suola NH2 30 (5) * * * 111« • » · • * ·;·’ Rakenteen 1 mukainen resolvoitu amiini voidaan saa- da alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten tähän tar-koitukseen käytettyjen reagenssien muodostamien additio- , *. 35 suolojen jaeuudelleenkiteytyksellä, kuten kuvataan teok- « * * » > » I » 9 113859 sessa: J. Jacques, A. Collet, ja S. H. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", Wiley (1981); ja julkaisussa: W. ten Hoeve ja H. Wynberg, J. Org. Chem., 50, 4508 - 4514 (1985).
5 Esimerkiksi raseeminen amiini, jolla on kaava NH2 10 jossa Z on edellä resolvoidulle amiinille määritelty, saatetaan kontaktiin additiosuolaa muodostavan reagenssin, kuten viinihapon, 10-kamferisulfonihapon, 8-kamferisul-fonihapon, 3-bromikamferi-10-sulfonihapon, binaftyylifos-forihapon, 5,5-dimetyyli-2-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli)-15 1,3,2-dioksafosforinaani-2-oksidin, 5,5-dimetyyli-2-hyd- roksi-4-(2-etoksifenyyli)-l, 3,2-dioksafosforinaani-2-oksi-din kanssa, jolloin 5,5-dimetyyli-2-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli )-1,3, 2-dioksafosforinaani-2-oksidin ollessa edullista. Additiosuola muodostetaan lämmittämällä additiosuo-20 lanmuodostusreagenssin ja raseemisen amiinin seosta minimaalisessa tilavuudessa sopivaa liuotinta, kuten etanolia, propanolia, isopropanolia tai alkoholien ja veden seoksia.
• · • '·· Saostunut suola kerätään jäähdyttämisen jälkeen suodatta- maila ja uudelleenkiteytetään enantiomeeripuhtauden paran-25 tamiseksi tarvittaessa toistuvia kertoja sopivasta liuot- • » ; timesta, kuten etanolista, propanolista, isopropanolista ♦ 1 1 : tai alkoholien ja veden seoksesta. Resolvoitu amiini voi- • · » daan ottaa talteen vapaana amiinina kuten uuttoalalla hy- • 1 < vin tiedetään. Vapaa amiini voidaan eristää haihduttamalla 30 ja tislaamalla tai muodostamalla suoloja, jotka voidaan ‘;;; uudelleenkitey11ää.
*·; Vaiheessa a saatetaan rakenteen 1 mukainen resol- **1; voitu amiini kontaktiin sopivan sukkinimidinmuodostusrea- • 1 .’’’i genssin kanssa rakenteen 2 mukaisen sukkinimidijohdannai- ·, 35 den muodostamiseksi.
i · > « · > » 10 113859
Esimerkiksi rakenteen 1 mukainen resolvoitu amiini tai rakenteen 1 mukaisen amiinin suola saatetaan kontaktiin sopivan sukkinimidinmuodostusreagenssin kanssa. Sopivat sukkinimidinmuodostusreagenssit ovat alalla hyvin tun-5 nettuja, ja niitä ovat näihin rajoittumatta mm. sukkinyy-likloridi, meripihkahappo ja meripihkahappoanhydridi, jolloin meripihkahappoanhydridi on edullista. Reaktio voidaan mahdollisesti suorittaa sopivan emäksen läsnä ollessa. Sopivaa emästä voidaan käyttää resolvoidun amiinin suolan 10 neutraloimiseen, tai sitä voidaan käyttää neutraloimaan happoa, jota muodostuu kun sopiva sukkinimidinmuodostus-reagenssi, kuten sukkinyylikloridi, tuottaa happoa reaktion aikana. Sopivia emäksiä ovat näihin rajoittumatta trietyyliamiini, isopropyldietyyliamiini, pyridiini, nat-15 riumbikarbonaatti ja natriumkarbonaatti. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, bentsee-nissä tai ksyleenissä reaktioilla, joissa sopiva sukkin-imidinmuodostusreagenssi on meripihkahappoanhydridiä tai meripihkahappoa, ja dikloorimetaania, DMF:ää, THF:ää tai 20 THF/vettä reaktioilla, joissa sopiva sukkinimidinmuodos-tusreagenssi on sukkinyylikloridia. Rakenteen 2 mukaiset sukkinimidijohdannaiset voidaan eristää reaktiovyöhykkeel- t : ** tä uuttamalla ja haihduttamalla, kuten alalla hyvin tiede- tään. Kaavan 2 mukaiset sukkinimidi johdannaiset voidaan :/·· 25 puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten : kromatografiällä ja uudelleenkiteytyksellä.
• Vaiheessa b rakenteen 2 mukainen sukkinimidi johdan- • · · · nainen saatetaan kontaktiin sopivan pelkistysreagenssin kanssa, jolloin saadaan rakenteen 3 mukaista 5'-hydroksi-30 butyrolaktaamijohdannaista.
[!!! Kuten alalla hyvin tiedetään ja ymmärretään, tämä • · pelkistys antaa rakenteen 3 mukaista 5'-hydroksibutyrolak- • · 1 • taamijohdannaista, joka on stereoisomeerien seosta 5'-ase- : : massa.
• t
• 1 I
11 113859
Sopivat pelkistysreagenssit ovat alalla hyvin tunnettuja, ja niitä ovat näihin rajoittumatta mm. litiumtri-t-butoksialuminohydridi, kaliumborohydridi, litiumtri-sec-butyyliborohydridi, litiumborohydridi, natriumborohydridi 5 ja litiumtrietyyliborohydridi, jolloin natriumborohydridi ja litiumtrietyyliborohydridi ovat edullisia ja litiumtrietyyliborohydridi on edullisinta.
Esimerkiksi rakenteen 2 mukainen sukkinimidijohdannainen saatetaan kontaktiin sopivan pelkistysreagenssin 10 molaarisen ylimäärän kanssa. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa. Hydridipelkistykseen sopivat liuottimet ovat alalla hyvin tunnettuja, kuten tolueeni, dietyylieetteri, metyyli-t-butyyli-eetteri ja tetrahydrofuraani (THF). Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka ei salli imidifunk-15 tion ylipelkistymistä mutta sallii reaktion etenemisen mukavalla nopeudella, kuten -78 °C:ssa. Rakenteen 3 mukainen 5'-hydroksibutyrolaktaamijohdannainen voidaan eristää i reaktiovyöhykkeeltä uuttamalla, ja sitten puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten kromatografiällä ja 20 uudelleenkiteyttämällä, jolloin saadaan rakenteen 3 mukainen 5'-hydroksibutyrolaktaamijohdannainen.
Vaiheessa c rakenteen 3 mukainen 5'-hydroksibutyro- : ’** laktaamijohdannainen saatetaan peräkkäin kontaktiin sopi- van hydroksyylinpoistohapon sopivan solvolyysireagenssin 25 kanssa, jolloin saadaan rakenteen 4 mukaista (S)-5-propa- : dienyylibutyrolaktaamia.
* · · 1
Kuten alalla hyvin tiedetään, sopivaa hydroksyylin- * > » · poistohappoa on proottinen happo, kuten suolahappo, bromi-vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, trifluorietikkahappo, ;t 30 muurahaishappo, trifluorometaanisulfonihappo, metaanisul- fonihappo ja p-tolueenisulfonihappo, jolloin trifluori-etikkahappo ja muurahaishappo ovat edullisia ja trifluori-etikkahappo edullisinta.
: : Alalla ehdotetaan, että tämä reaktio etenee kaavo- : 35 jen a ja b mukaisten teoreettisten välituotteiden kautta, 113859 12 kuten kaaviossa Ai kuvataan: [H. Ent et ai, Tet. Lets., 24, 2109 - 2112, (1983); A. L. Castelhano ja A. Krantz, J.
Am. Chem. Soc., 106, 1877-1879, (1984); Synthesis, 71 -82, (1989)].
5
Kaavio AI
10 / / \
Eliminaatio
N -- H CT
HC^. H..., N
'jA. Vaihe x HC,^^ H.. | 15 —
Teoreettinen välituote a (3)
Toisiintuminen Vaihe y 20 ' _ "Ί h>\ :* ΛΛ 7\Ao
V;i 25 I H H
:7·. z (4) : Teoreettinen väli tuote b 30 *. On tarkoitus, ettei keksintö rajoitu alan kuvauk- seen tai ehdotukseen näistä teoreettisista välituotteista.
Esimerkiksi rakenteen 3 mukainen 5'-hydroksibuty- * » * rolaktaamijohdannainen saatetaan kontaktiin sopivan hyd-J 35 roksyylinpoistohapon, kuten trifluorietikkahapon, kanssa.
13 113859
Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dikloo-rimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dietyylieetteri, metyyli-t-butyylieetteri ja tetrahydrofuraani. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 0 °C:sta refluksointilämpötilaan, 5 ja sen annetaan sekoittua 1-48 tunnin ajan. Sitten reak-tioseos saatetaan kontaktiin alalla tunnetun sopivan sol-volyysireagenssin, kuten metanolin, etanolin tai veden kanssa, jolloin vesi on edullista. Rakenteen 4 mukainen (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami eristetään reaktiovyö-10 hykkeeltä alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uutolla ja haihdutuksella, ja puhdistetaan alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten kromatografiällä ja uudel-leenkiteytyksellä, jolloin saadaan rakenteen 4 mukaista (S)-5-propadienyylibutyrolaktaamia.
15 Vaiheessa d rakenteen 4 mukainen (S)-5-propadienyy- libutyrolaktaami käsitellään sopivalla laktaaminavausrea-genssilla, jolloin saadaan rakenteen 5 mukaista (S)-4-ami-no-hepta-5,6-dieenihappoa.
Sopivia laktaaminavausreagensseja voivat olla mutta 20 näihin rajoittumatta mm. suolahapon tai bromivetyhapon vesiliuos tai kaliumhydroksidin vesiliuos, jolloin edullista on suolahapon vesiliuos.
: ·· Esimerkiksi rakenteen 4 mukainen (S)-5-propadi- enyylibutyroiaktaarni saatetaan kontaktiin 1 M suolahapon 25 vesiliuoksen kanssa lämpötilassa 20 °C:sta refluksointi- : lämpötilaan 18 tunnin - 10 päivän ajan. Rakenteen 5 mukai- • nen (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo puhdistetaan alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten reaktioseoksen pH-arvon säätämällä, sen jälkeen ioninvaihtokromatografiällä . 30 ja uudelleenkoteyttämällä, jolloin saadaan (S)-4-amino- ; hepta-5,6-dieenihappo.
Vaihtoehtoisesti rakenteen 4 mukainen (S)-5-propa- • ‘ : dienyylibutyrolaktaami saatetaan kontaktiin kaliumhydrok- : sidin moolisen ylimäärän kanssa vedessä. Tyypillisesti . \ 35 käytetään noin 1,05 - 1,5 ekvivalenttia. Reaktio suorite- 14 113859 taan liuottimessa, kuten vedessä, tai vedessä, joka sisältää alempaa alkanolia, kuten metanolia, etanolia, 1-propanolia, 2-propanolia, 1-butanolia tai 2-butanolia, jolloin edullista on 2-propanoli. Veden ja alemman alkanolin 5 suhteelliset määrät voivat vaihdella laajalti, eivätkä ne ole hydrolyysille tärkeitä. Reaktio suoritetaan lämpötilassa 60 °C:sta refluksointilämpötilaan 1 tunnin - 24 tunnin ajan. Rakenteen 5 mukainen (S)-4-amino-hepta-5,6-diee-nihappo saadaan talteen reaktiovyöhykkeeltä säätämällä, 10 tarvittaessa, alemman alkanolin suhteella reaktioväliai-neessa. Reaktioväliaineen olisi sisällettävä 60 - noin 90 % tilavuus/tilavuus alempaa alkanolia, edullisesti 85 %. Sitten seos säädetään happamaan pH-arvoon sopivalla hapolla, kuten etikkahapolla tai propaanihapolla. Saostu-15 nut rakenteen 5 mukainen (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo otetaan talteen suodattamalla.
Mahdollisessa vaiheessa e (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo saatetaan, kuten alalla on hyvin tunnettua, kontaktiin farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa 20 farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditosuolan kanssa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän emäsadditiosuolan muodostamisek-: ’* si.
Seuraavat esimerkit edustavat kaaviossa A kuvattuja 25 tyypillisiä synteesejä. Näiden esimerkkien ymmärretään : olevan pelkästään kuvaavia, eikä niitä ole tarkoitettu | millään lailla keksinnön suoja-alaa rajoittaviksi. Seuraa- • · · · vissa esimerkeissä käytettäessä seuraavilla käsitteilä on » · · ilmoitetut merkitykset: g viittaa grammaan, mg viittaa . 30 milligrammaan, mmol viittaa millimooliin, ml viittaa mil- ;;; lilitraan, °C viittaa celsiusasteeseen, Rf viittaa reten- ’·;·* tiotekijään, sp. viittaa sulamispisteeseen, dec viittaa : · : hajoamiseen, [a]^0 viittaa natriumin D-linjan ominaiskier- toon saatuna 1-dm solussa, c viittaa konsentraatioon yk- . 35 sikössä g/ml, M viittaa molaariseen, MeOH viittaa metano- * · » 15 113859 liin, 2-PrOH viittaa isopropanoliin ja TLC viittaa ohutlevykromatografiaan.
Esimerkki 1 (R)-l-amino-l-fenyyli-but-3-yynihydrokloridisuola 5 Liuotettiin (RS)-l-amino-l-fenyyli-but-3-yyniä [Zh.
Org. Khim. 18(4), 980 - 983 (1982) A. Mostamandi, L. A. Remizova, A. L. Pavienkova, I. A. Favorskaya] (20,0 g, 138 mmol) ja (- )-5,5-dimetyyli-2-hydroksi-4-(2-metoksi-fenyyli)-1,3,2-dioksafosforinaani-2-oksidia (35,0 g, 10 129 mmol) refluksoituvaan etanoliin (300 ml). Liuos jääh dytettiin ympäristön lämpötilaan, ja sakka kerättiin suodattamalla. Sakka huuhdottiin pienellä määrällä isopropa-noli/etanolia (1/1). Uudelleenkiteytettiin kahdesti etanolista, jolloin saatiin (R)-l-amino-l-fenyyli-but-3-yyni-15 5,5-dimetyyli-2-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli)-1,3,2-diok- safosforinaani-2-oksidisuolaa (21 g). (R)-l-amino-l-fenyy-li-but-3-yyni-5,5-dimetyyli-2-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli )-l,3,2-dioksafosforinaani-2-oksidisuola (21 g, 50,4 mmol) yhdistettiin seoksen kanssa, jossa oli 1 M kalium-20 hydroksidin vesiliuosta (100 ml) ja tolueenia (50 ml), ja sekoitettiin 0,75 tunnin ajan. Kerrokset erotettiin, ja vesikerros uutettiin tolueenilla (50 ml), orgaaniset ker-: ·· rokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja suodatettiin, ./·' jolloin saatiin liuosta. Liuoksen läpi ohjattiin kloorive- 25 tyä, kunnes se oli kylläistä, ja sitten sakka poistettiin : suodattamalla ja huuhdottiin tolueenilla. Uudelleenkotey- • tettiin butanonista (120 ml), jolloin saatiin 7,0 g otsik- • » · · koyhdistettä. Ominaiskierto [α]“ = 11,0° (c = 0,500,
MeOH).
30 Esimerkki 2 (R)-N-(1-fenyyli-but-3-yyni)sukkinimidi ;·’ Yhdistettiin(R)-l-amino-l-fenyyli-but-3-yynihydro- | kloridisuolaa (4,0 g, 22,1 mmol), meripihkahappoanhydridiä (4,4 g, 44,2 mmol) ja trietyyliamiinia (3,1 ml, 22,1 mmol) . 35 tolueenissa (200 ml) ja refluksoitiin 1 tunnin ajan. Jääh- < · » 16 113859 dytettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin trietyyli-amiinia (3,1 ml, 2,2 g, 22,1 mmol) ja refluksoitiin sitten 18 tunnin ajan. Jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin veteen (200 ml), erotettiin kerrrokset, ja ve-5 sikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistettin yhdistetyt kerrokset ja kuivattiin (MgS04). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset konsentroitiin, jolloin saatiin raakaa (R)-N-(l-fenyyli-but-3-yyni)sukkinimidia. Puhdistettiin flash-kro-matografoimalla (35 % etyyliasetaatti/heptaani), tuotetta 10 sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin. Uudel-leenkiteytettiin (2-PrOH/heptaani), jolloin saatiin 4,02 g otsikkoyhdistettä: sp. 109 °C. Rf = 0,23, silikageeli-TLC, 35 % etyyliasetaatti/heptaania. Ominaiskierto [a]^0 = 20,0° (c = 1,000, MeOH). Alkuaineanalyysi laskettu C14H13N02:Ile: 15 C 76,99, H 5,70, N 6,16. Saatu: C 76,84, H 5,83, N 5,99.
Esimerkki 3 (1R,5'R ja 1R,5'S)-N-(l-fenyyli-but-3-yyni)-5'-hyd- roksibutyrolaktaami
Liuos, jossa oli (R)-N-(l-fenyyli-but-3-yyni)suk- 20 kinimidiä (0,1 g, 0,44 mmol) THFtssä (2 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen. Lisättiin litiumtrietyyliborohydridiä (0,66 ml, IM THF:ssä, 0,66 mmol) sisältävä liuos sellaisella i '·· nopeudella, ettei lämpötila kohonnut yli -65 °C:seen.
0 /·* Sekoitettiin 1 tunnin ajan lisäyksen loppuun saattamisen 25 jälkeen. Lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta : (1 ml), ja reaktioseoksen annettiin lämmetä ympäristön : .·. lämpötilaan. Konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin öl- jyä. Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml) ja pestiin
» I I
vedellä (10 ml), kerrokset erotettiin, ja vesikerros uu-. 30 tettiin etyyliasetaatilla (10 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin kylläisellä natriumkloridiliuok-’;·* sella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin tyhjössä, jol- : loin saatiin öljyä. Puhdistettiin flash-kromatografoimalla (35 % etyyliasetaatti/heptaani), tuotetta sisältävät frak-, 35 tiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin ot- 17 113859 sikkoyhdistettä diastereomeerien 7:3-seoksena 5'-aseman suhteen, öljynä, joka kiinteytyi jäähdytettäessä. Rf = 0,04, silikageeli-TLC, 35 % etyyliasetaatti/heptaani. MS (CI/CH4): M*H = 230. Ominaiskierto [a]p° = 23,2° (c = 2,000, 5 MeOH).
Esimerkki 4 (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami
Trifluorietikkahappoa (12 ml, 15,6 mmol) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli (1R,5'R ja 1R,5'S)-N-(Ι-ΙΟ fenyyli-but-3-yyni)-5'-hydroksibutyrolaktaamia (1,67 g, 7,29 mmol) metyleenikloridissä (50 ml), ja sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos käsiteltiin vedellä (10 ml), ja kerrokset erotettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridi-liuoksella (10 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) 15 ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä. Puhdistettiin flash-kromatografoimalla (2 % metanoli/metyleenikloridi), tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin otsikkoyhdiste saatiin kiinteänä aineena.
Rf = 0,29, silikageeli-TLC, 2 % metanoli/metyleenikloridi.
20 Alkuaineanalyysi laskettu C7H9NO:lle: C 67,77, H 7,29, N 11,29. Saatu: C 67,71, H 7,35, N 11,03. Ominaiskierto [a]” = 71,0° (c = 1,060, MeOH).
• · : '* Esimerkki 5 (S) -4-amino-hepta-5,6-dieenihappo 25 (S)-5-propadienyylibutyrolaktaamia (0,11 g, : 0,89 mmol) ja 1 M suolahappoa (4 ml) kuumennettiin 18 tun- • nin ajan 90 °C:seen. Jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, » · * · ja lisättiin 1 M natriumhydroksidia liuoksen pH:n säätämiseksi happamaan pH-arvoon 5. Puhdistettiin ioninvaihtokro-30 matografialla (Dowex 1x2, 100 mesh, hydroksidimuotoa).
*
Seos lisättiin kolonniin, ja hartsia pestiin vedellä, kun-*; nes kolonnin postovirta oli neutraalia. Tuote eluoitiin ; ' : 0,25 M etikkahapolla vedessä. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjössä noin 20 ml:ksi.
35 Lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,1 g otsikkoyhdistettä: » I » 18 113859 sp. 135 °C (hajoaa). Ominaiskierto [α]^0 = 40,6° (c = 1,020, MeOH).
Esimerkki 6 (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo 5 Yhdistettiin (S)-5-propadienyylibutyrolaktaamia (10 mmol) ja kaliumia (11 mmol) vedessä (1,1 ml) ja 2-pro-panolissa (13,2 ml) ja kumennettiin refluksoitumaan.
12 tunnin kuluttua reaktio jäähdytettiin, ja lisättiin hitaasti etikkahappoa (11 mmol). Reaktioseos jäähdytettiin 10 jäähauteella ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyh-distettä.
• · t « • · · • · · • I (

Claims (23)

113859
1. Menetelmä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistami-5 seksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, j oissa (a) resolvoitu amiini, jolla on kaava N H2 HC^ H s I 10 7 jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, 15 jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4-alkoksi ja halogeeni; saatetaan reagoimaan sopivan sukkinimidinmuodostusrea-genssin kanssa, jolloin saadaan sukkinimidijohdannainen; (b) saatetaan sukkinimidijohdannainen reagoimaan 20 sopivan pelkistysreagenssin kanssa, jolloin saadaan 5'- hydroksibutyrolaktaamij ohdannainen; (c) saatetaan 5'-hydroksibutyrolaktaamijohdan- : '* nainen peräkkäin reagoimaan sopivan hydroksyylinpoisto- hapon ja sopivan solvolyysireagenssin kanssa, jolloin • · 25 saadaan (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami; : (d) saatetaan (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami » reagoimaan sopivan laktaaminavausreagenssin kanssa, joi- • I I t ,'f. loin saadaan (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo; (e) saatetaan (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo 30 mahdollisesti reagoimaan sopivan farmaseuttisesti hyväk- t syttävän hapon tai emäksen kanssa, jolloin saadaan sen ; farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • 2* 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva sukkinimidinmuodos- . \ 35 tusreagenssi on meripihkahappoanhydridi. « · • t > · * · 113859
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva pelkistysreagenssi on natriumborohydridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että sopiva pelkistysreagenssi on litiumtrietyyliborohydridi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva hydroksyylinpoisto-happo on trifluorietikkahappo.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva hydroksyylinpoisto-happo on muurahaishappo.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva laktaaminavausrea- 15 genssi on 1 M suolahapon vesiliuos.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva laktaaminavausrea-genssi on kaliumhydroksidin vesiliuos.
9. Menetelmä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja 20 sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, j oissa • · • ’· (a) yhdiste, jolla on kaava | ” HC^ H... I z I « · jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on kor-'··’ keintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, ; ·“; jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, Ci-4- alkoksi ja halogeeni; 35 saatetaan reagoimaan peräkkäin sopivan hydroksyylinp0is-:: tohapon ja sopivan solvolyysireagenssin kanssa, jolloin 113859 saadaan (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami; (b) saatetaan (S)-5-propadienyylibutyrolaktaami reagoimaan sopivan laktaaminavausreagenssin kanssa, jolloin saadaan (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo; 5 (c) saatetaan (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihappo mahdollisesti reagoimaan sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että sopiva hydroksyylinpoisto- happo on trifluorietikkahappo.
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva hydroksyylinpoisto-happo on muurahaishappo.
12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva laktaaminavausrea-genssi on 1 M suolahapon vesiliuos.
13. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva laktaaminavausrea- 20 genssi on kaliumhydroksidin vesiliuos.
14. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava ti 25 Ηο·^ζ3^ο ;·ν * * i » > * jossa Z on Ci-e-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on kor-, 30 keintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, ’ jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4- ' ·’ alkoksi ja halogeeni; ·' tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa » * t » » t 113859 (a) resolvoitu amiini, jolla on kaava nh2 ! HC^ H.. jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4-10 alkoksi ja halogeeni; saatetaan reagoimaan sopivan sukkinimidinmuodostusrea-genssin kanssa, jolloin saadaan sukkinimidijohdannainen; (b) saatetaan sukkinimidijohdannainen reagoimaan sopivan pelkistysreagenssin kanssa, jolloin saadaan 5'- 15 hydroksibutyrolaktaamij ohdannainen.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva sukkinimidinmuodos-tusreagenssi on meripihkahappoanhydridi.
16. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että sopiva pelkistysreagenssi on natriumborohydridi.
17. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, * 1 « · : ' tunnettu siitä, että sopiva pelkxstysreagenssi on ,,' · litiumtrietyyliborohydridi. Ij1, 25 18. Yhdiste, jolla on kaava jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, 35 jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci-4-alkyyli, C1-4-‘ alkoksi ja halogeeni. 113859
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Z on fenyyli.
20. Patenttivaatimuksen 18 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Z on t-butyyli.
21. Yhdiste, jolla on kaava .-tv
10 HC^ H... I jossa Z on Ci-6-alkyyli, syklinen alkyyli, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, fenyyli tai substituoitu fenyyli, 15 jossa on 1 - 3 substituenttia ryhmästä Ci_4-alkyyli, C1-4-alkoksi ja halogeeni.
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Z on t-butyyli.
23. Patenttivaatimuksen 21 mukainen yhdiste, 20 tunnettu siitä, että Z on fenyyli. • · 1 113859
FI956247A 1993-06-23 1995-12-22 Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet FI113859B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8172393A 1993-06-23 1993-06-23
US8172393 1993-06-23
US9405706 1994-05-23
PCT/US1994/005706 WO1995000470A1 (en) 1993-06-23 1994-05-23 Novel processes for preparing (s)-4-amino-hepta-5,6-dienoic acid and intermediates thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI956247A0 FI956247A0 (fi) 1995-12-22
FI956247A FI956247A (fi) 1995-12-22
FI113859B true FI113859B (fi) 2004-06-30

Family

ID=22165982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI956247A FI113859B (fi) 1993-06-23 1995-12-22 Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5654477A (fi)
EP (1) EP0705240B1 (fi)
JP (1) JP3671252B2 (fi)
KR (1) KR100338207B1 (fi)
CN (2) CN1054369C (fi)
AT (1) ATE161822T1 (fi)
AU (1) AU672315B2 (fi)
CA (1) CA2166061C (fi)
DE (1) DE69407789T2 (fi)
DK (1) DK0705240T3 (fi)
ES (1) ES2114199T3 (fi)
FI (1) FI113859B (fi)
GR (1) GR3026123T3 (fi)
HU (1) HU223066B1 (fi)
IL (1) IL110073A (fi)
NO (1) NO306155B1 (fi)
NZ (1) NZ267007A (fi)
TW (1) TW401398B (fi)
WO (1) WO1995000470A1 (fi)
ZA (1) ZA944381B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6750527B1 (en) * 1996-05-30 2004-06-15 Kabushiki Kaisha Toshiba Semiconductor integrated circuit device having a plurality of wells, test method of testing the semiconductor integrated circuit device, and test device which executes the test method
AP2012006554A0 (en) 2010-06-24 2012-12-31 Edge To Edge Global Invest Ltd Nutritional supplement
CN105777586A (zh) * 2016-04-14 2016-07-20 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 S（+）氨己烯酸酯衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2120244B (en) * 1982-05-17 1985-05-01 Merrell Toraude & Co Aminoalkadiene derivative
US4668703A (en) * 1983-07-07 1987-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
US4661510A (en) * 1983-08-17 1987-04-28 Syntex (U.S.A.) Inc. α-allenic-α-amino acids as enzyme inhibitors
AU644919B2 (en) * 1990-12-17 1993-12-23 Aventisub Ii Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba

Also Published As

Publication number Publication date
CN1125937A (zh) 1996-07-03
JP3671252B2 (ja) 2005-07-13
WO1995000470A1 (en) 1995-01-05
CA2166061A1 (en) 1995-01-05
ES2114199T3 (es) 1998-05-16
NZ267007A (en) 1996-12-20
GR3026123T3 (en) 1998-05-29
FI956247A0 (fi) 1995-12-22
KR100338207B1 (ko) 2003-02-11
NO955253D0 (no) 1995-12-22
DK0705240T3 (da) 1998-02-09
US5756762A (en) 1998-05-26
CN1256266A (zh) 2000-06-14
HUT73629A (en) 1996-08-28
AU6917294A (en) 1995-01-17
CA2166061C (en) 1999-02-23
HU9503708D0 (en) 1996-02-28
US5654477A (en) 1997-08-05
DE69407789D1 (de) 1998-02-12
ZA944381B (en) 1995-02-09
IL110073A (en) 2000-09-28
CN1054369C (zh) 2000-07-12
EP0705240B1 (en) 1998-01-07
ATE161822T1 (de) 1998-01-15
TW401398B (en) 2000-08-11
EP0705240A1 (en) 1996-04-10
AU672315B2 (en) 1996-09-26
DE69407789T2 (de) 1998-07-09
IL110073A0 (en) 1994-10-07
JPH08511801A (ja) 1996-12-10
NO955253L (no) 1996-02-21
NO306155B1 (no) 1999-09-27
FI956247A (fi) 1995-12-22
CN1093853C (zh) 2002-11-06
HU223066B1 (hu) 2004-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5550283A (en) Process for producing alanylglutamine
US4178463A (en) Process for making 4-aminohex-5-enoic acid
US3876656A (en) Method for synthesis of optically active lactones
US5977381A (en) Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives
FI113859B (fi) Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet
CZ227990A3 (en) Diazabicyclic derivatives and process of their preparation
SK19012001A3 (sk) Spôsob prípravy substituovaných piperidin-4-ónov
FI84473C (fi) Foerfarande foer framstaellning av oktahydroindolderivat och mellanprodukter av framstaellningen.
SU1148563A3 (ru) Способ получени производных 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламина
KR20040106449A (ko) 클로피도그렐의 제조방법
NO171848B (no) Fremstilling av 4-alkoksy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-eddiksyrealkylestere
FI72726C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-tieno(3,2-c)-pyridin-2-on-derivat.
US4235778A (en) 2-Pyrrolidone compounds and processes for making same
IE45544B1 (en) Aptically active n-substituted pyrrolidines
Ayi et al. Reaction of hydrogen fluoride in pyridine solution with cis-cyano-2-and cis-amido-2-aziridines. Preparation of β-fluoro-α-amino acids and esters by means of acidic hydrolysis and alcoholysis of β-fluoro-α-amino nitriles and/or β-fluoro-α-amino acid amides
EP0916656B1 (en) A method for production of pyrrolidinone derivatives
FI85585B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon.
KR0136706B1 (ko) 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법
IE49383B1 (en) Benzazepine derivatives
CA2584349A1 (en) Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3&#39;) quiniclidine
JP2659587B2 (ja) ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法
EP0976735B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amides
PL79142B1 (en) Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a]
CS238381B2 (cs) Způsob výroby derivátů pyrrolu
HU186446B (en) New process for preparing pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS INC.

Free format text: AVENTIS INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTISUB II INC.

Free format text: AVENTISUB II INC.

MA Patent expired