JP2018506034A - 医薬品グレードカンタリジンの定量および調製 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年1月20日提出の米国特許仮出願第62/105,622号明細書の優先権を主張し、この明細書はその全体において参照により本明細書中に組み込まれる。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の各刊行物、特許または特許出願が具体的に、個々に参照により組み込まれることが示される場合と同程度に参照により本明細書中に組み込まれる。
「カンタリジン付随不純物」という用語は、本明細書中で使用される場合、一般に、カンタリジンと比較して約0.25〜約5の相対保持時間(RRT)でHPLCカラムから溶出するカンタリジンではない何らかの天然または合成分子または物質を指す。カンタリジン付随不純物は、HPLCカラム上にローディングされるカンタリジン抽出物中にあり得る。カンタリジン付随不純物はHPLC実行中に形成し得る。カンタリジン付随不純物は、カンタリジン標品の融点を低下させ得る。カンタリジン付随不純物は毒性であり得る。カンタリジン付随不純物はカンタリジン標品の有効性を低下させ得る。カンタリジン付随不純物は、分解してカンタリジン標品の全体的な安定性を低下させる他の化合物になり得るか、それと反応し得る。カンタリジン付随不純物は、溶解性が低いものであり得るか、またはカンタリジン標品の全体的な溶解度を低下させ得る。
カンタリジンは毒性であり得る。カンタリジンは溶解度が限定的であり得る。例えば、カンタリジンは極性溶媒中で溶解度が限定的であり得る。例えば、カンタリジンは、最大で少なくとも0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5または10mg/mL以上まで可溶性であり得る。カンタリジンはUV光を容易に吸収し得ない。カンタリジンのこれらの制約により、高分解能でのその検出および関連する不純物の検出が制限され得る。
本開示は、カンタリジンおよびカンタリジン付随不純物を有するかまたはこれを有する疑いがある溶液中でカンタリジンおよびカンタリジン付随不純物を直接検出するための方法を提供する。本方法は定量限界を有し得る。定量限界は、ノイズレベル(例えばブランク、対照)の標準偏差の少なくとも10倍を指し得る。定量限界は、少なくとも0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%または0.3%以上であり得る。定量限界は最大で0.001%、0.005%、0.01%、0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%または0.3%以上であり得る。定量限界は約0.05%であり得る。
本開示の方法は、カンタリジンを分析(例えば検出)するための、HPLCなどクロマトグラフィーの使用を含み得る。本方法は0.05%の定量限界(LOQ)を有し得る。本方法は205nmで0.02%未満の検出限界を含み得、この波長はカンタリジン関連不純物の最適検出を可能にし得る。
本開示の方法は、カンタリジンを分析(例えば検出)するためにクロマトグラフィーを行うことを提供する。代表的なタイプのクロマトグラフィーとしては、HPLC、逆相HPLC、FPLC、LC−MS(液体クロマトグラフィー−質量分析)、LC−MS/MS、GC−MS(ガスクロマトグラフィー−質量分析)、イオン交換クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーが挙げられ得る。一部の例において、本開示の方法は、HPLCを用いたカンタリジンの検出を提供する。本開示の方法は、電気泳動などの方法を使用した検出を提供し得る。
本開示は、カンタリジンおよびカンタリジン付随不純物を有するかまたは有する疑いがある物質から本明細書中に記載の高感度の分析法を含む分析方法を用いて分析可能な形態に製剤を調製するための方法を提供する。製剤は、分析法と不適合であり、方法を機能性のあるものにするために除去するかまたは減少させる必要があり得る賦形剤を含有し得る。一部の不適合な賦形剤としては、フィルム形成剤、ポリマー、可塑剤または増粘剤などの物質が挙げられ得る。不適合賦形剤としては、ニトロセルロース、ニトロセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒュームド・シリカ、ヒマシ油またはカンファ−が挙げられ得る。色素などの他の賦形剤は、UVまたは可視スペクトルで強く吸収し得、分析を妨害し得る。
本開示は、カンタリジンを再結晶化するための方法を提供する。カンタリジン付随不純物を含むカンタリジン生成物からカンタリジンを精製するために再結晶化を使用し得る。このような方法は、カンタリジン生成物中に存在する特定の不純物を排除または減少させるための、ある温度でカンタリジンの溶解度が高いが低い温度では溶解度が低い溶媒の使用を含み得る。特定の不純物とは非カンタリジン不純物を指し得る。例えば、再結晶化法は、適切な溶媒中でカンタリジン付随不純物を含むカンタリジン抽出物を溶解させ、溶媒を加熱し、次いで溶媒を冷却することを含み得る。冷却の結果、カンタリジンの沈殿が増加し得、カンタリジン付随不純物の沈殿が減少し得る(例えばこれらは溶液中に留まる)。沈殿カンタリジンは、溶液中のカンタリジン(例えば溶解したカンタリジン)よりも高い濃度を有し得る。
カンタリジンは、大気圧または真空下で適切な温度に加熱される場合、昇華し得る。昇華は、本工程において固体を液体に変換することなく、固形化合物を直接ガス状の蒸気に変化させる工程である。化合物を含有する物質を燃焼させるためにとる温度よりも低い温度でガス性蒸気を生成させ得る。
この実施例において、228nmでのHPLC検出のためにカンタリジン抽出物を調製する。試験するHPLC条件は、0.1%トリフロル酸入りの水の85%移動相Aおよび0.1%トリフロル酸入りのアセトニトリルの15%の移動相Bである。流速は1mL/分である。228nmでLOQは0.12%である。0.64のRRTで単一の特定の不純物のみを検出し(3.77分間)、(例えば図3(0.0〜12.0分のx軸、100〜900mAUのy軸);t=3.77のピークはカンタリジン付随不純物であり;t=5.88のピークはカンタリジンである)。
この実施例において、205nmで検出するHPLCのためにカンタリジン抽出物を調製する。試験するHPLC条件は、0.1%トリフロル酸入りの水の85%移動相Aおよび0.1%トリフロル酸入りのアセトニトリルの15%の移動相Bである。流速は1mL/分である。205nmでLOQは0.30%より大きい。カンタリジンの単一ピークは5.88分で見られ、0.30%より上では不純物は検出されない。(例えば、図4参照(0.0〜12.0分のx軸、−200〜600mAUのy軸))。
この実施例において、本開示の方法を用いてカンタリジン抽出物を分析する。本方法は図2で概説する方法を含んだ。具体的には、カンタリジン抽出物をKintetex C18固定相カラム上にローディングする。波長の監視は205ナノメートルである。流速は1mL/分である。30℃で本方法を行う。固定相に注入されるカンタリジン抽出物の体積は10マイクロリットルである。分析時間は28分間であり、28分間のうち0〜17分からデータを記録する。
この実施例は、本開示のHPLC法および先行方法(例えば中国特許第102268006号明細書に記載のような中国薬局方の方法、および中国薬局方の方法2010)を使用してカンタリジン精製を比較する。多くの不純物が中国薬局方の方法では検出されないが、本開示の方法で検出される。表4は、3バッチのカンタリジン抽出物にわたり検出される不純物の量を示す。
この例はカンタリジン誘導体の精製および検出を記載する。カンタリジン誘導体は、硫黄またはスルホキシド基が結合されていることなど、カンタリジンと非常に似ている化合物を含み得る。カンタリジン誘導体は合成により生成される。カンタリジン誘導体の1つ以上が、カンタリジンと同様の生物学的活性を有する。代表的なカンタリジン誘導体を図6で示す。
この実施例は、再結晶化カンタリジンが最初のカンタリジン物質よりも高い融点を有し得ることを示す。示差走査熱量測定(DSC)分析によって純度が98.6%の粗製カンタリジンを分析し、214.92℃で融解が開始され、ピーク融点が216.07℃であることが分かった(例えば図7参照(40〜260℃のx軸、−100〜0mWのy軸))。純度が99.9%より高い再結晶化カンタリジンの融解開始は214.68℃であり、DSC分析により示される場合、ピーク融点は217.27℃である(例えば図8参照(0〜300℃のx軸、−6〜2W/gのy軸))。
この実施例は、とりわけ、本開示の方法により達成され得るカンタリジン標品の特性に対する向上を示す。表6に記載の粗製カンタリジン標品を得た。粗製カンタリジンの分析から、これが仕様に従っており、冷暗所で強い光および熱を避けて適切に保管される場合、有効期間が3年間であり得ることが結論付けられた。図9Aは、同様の粗製カンタリジン標品(バッチ820)の光学顕微鏡画像(対物×4,500μmスケールバー)を示す。図9Bは、粗製カンタリジン標品(バッチ820)の走査電子顕微鏡画像(G×300、300μmスケールバー)を示す。この生成物は、小板傾向を示し、大きい、および細かい粒子が存在しており、このことから、多様式の粒径分布が示唆される。図10は、粗製カンタリジン標品(バッチ820)のX線粉末回折(XRPD)分析パターンを示し、これは、14.351、15.137、16.156、17.711、27.034、28.722、32.446、32.678および35.217[°]でのピークを示す。
Claims (91)
- カンタリジン標品を処理するための方法であって、
(a)カンタリジンを含む前記カンタリジン標品を、固定相上に前記カンタリジンを固定するのに十分である条件下で、前記固定相上にローディングすること;および
(b)前記固定相から溶出流を得るのに十分である洗浄条件下で1つ以上の移動相により前記固定相を洗浄し、この溶出流が紫外線(UV)吸収分光法下で約200ナノメートル(nm)〜210nmで1つ以上のピークを示すこと
を含む、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記固定相の洗浄中に228nm未満の吸収波長で前記固定相からの溶出液を監視することをさらに含む、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記固定相の洗浄中に220nm未満の吸収波長で前記固定相からの溶出液を監視することをさらに含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記溶出流が、UV吸収分光法下で約205nmで1つ以上のピークを示す、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記溶出流が、UV吸収分光法下で約205nmで少なくとも5個のピークを示す、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記複数のピークが0.05%の定量限界で検出可能である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記複数のピークが0.02%未満の定量限界で検出可能である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記1つ以上の移動相のうちある一定の移動相が、酸で緩衝化された約3〜約7のpHの水を含む、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記酸が、リン酸、硫酸、塩酸、酢酸、トリフロル酸(trifloric acid)および何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記1つ以上の移動相のうちある一定の移動相が、DMSO、アセトン、クロロホルム、ジエチルエーテル、エタノール、アセトニトリル、メタノールおよび何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択される約100%の有機溶媒を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記洗浄が前記1つ以上の移動相の勾配で行われる、方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記勾配が、前記1つ以上の移動相のうち第1の移動相85%および前記1つ以上の移動相のうち第2の移動相15%で開始し、前記ローディング時に、前記第1の移動相10%および前記第2の移動相90%で進行する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記固定相がC18カラムを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記洗浄が約1mL/分で行われる、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記溶出流がカンタリジン付随不純物を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記溶出流がカンタリジンを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記カンタリジン標品が再結晶化カンタリジン標品を含む、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記再結晶化カンタリジン標品が少なくとも98.7%カンタリジンを含む、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記再結晶化カンタリジン標品が1.3%を下回る不純物総濃度を含む、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、非再結晶化カンタリジン標品と比較して、前記再結晶化カンタリジン標品のカンタリジン付随不純物の濃度が低下している、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、非再結晶化カンタリジン標品と比較して、前記再結晶化カンタリジン標品のカンタリジン付随不純物の濃度が少なくとも80%低い、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記再結晶化カンタリジン標品が、0.15%を下回る濃度で1つ以上のカンタリジン付随不純物を含む、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記再結晶化カンタリジン標品が、0.1%を下回る濃度で1つ以上のカンタリジン付随不純物を含む、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記再結晶化カンタリジン標品が、0.05%を下回る濃度で1つ以上のカンタリジン付随不純物を含む、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記再結晶化カンタリジン標品が、International Conference of Harmonization(ICH)検出限界を下回るレベルで1つ以上のカンタリジン付随不純物を含む、方法。
- 請求項20〜25の何れか1項に記載の方法であって、前記カンタリジン付随不純物が、RRT 0.53、RRT 0.63、RRT 0.71、RRT 0.72、RRT 0.75、RRT 1.19、RRT 1.26、RRT 1.30、RRT 1.42、RRT 1.71、RRT 1.92、RRT 2.6、RRT 2.85および何らかのそれらの組み合わせからなる群から選択される相対保持時間(RRT)で不純物を含む、方法。
- 請求項20〜25の何れか1項に記載の方法であって、前記カンタリジン付随不純物が、0.25〜5の相対保持時間(RRT)で不純物を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記カンタリジン標品が、甲虫由来のカンタリジン抽出物を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記カンタリジン標品が、合成カンタリジンを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記カンタリジン標品が1つ以上のカンタリジン誘導体を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記洗浄が連続的である、方法。
- カンタリジンを含有するかまたは含有することが疑われる製剤を分析するための方法であって、
(a)カンタリジンと、カンタリジン、カンタリジン誘導体またはカンタリジン関連賦形剤の液体クロマトグラフィー分析を妨害する少なくとも1つの賦形剤と、を含有するかまたは含有することが疑われる製剤に希釈剤を添加して、混合物を形成させること;
(b)前記混合物から、前記混合物と比較して、前記少なくとも1つの賦形剤の量または濃度が低下している溶液を生成させること;および
(c)液体クロマトグラフィーを使用することによって、前記溶液の少なくとも一部を分析すること
を含む、方法。 - 請求項32に記載の方法であって、(b)が、前記混合物と比較して、少ない量または低濃度の前記少なくとも1つの賦形剤を含む前記混合物から前記溶液を生成させるのに十分な条件下で前記混合物を遠心分離することを含む、方法。
- 前記液体クロマトグラフィーが高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を含む、請求項32に記載の方法。
- カンタリジンを精製するための方法であって、
(a)カンタリジンおよびカンタリジン付随不純物を含む、第1のカンタリジン濃度を有する第1のカンタリジン標品を提供し;
(b)前記カンタリジンの少なくとも一部および前記カンタリジン付随不純物の少なくとも一部を含む昇華気流を生成させるのに十分である昇華条件に前記第1のカンタリジン標品を供し、前記昇華条件下で、前記カンタリジン付随不純物が前記カンタリジンと比較して低速で昇華すること;および
(c)前記昇華気流から、前記第1のカンタリジン濃度よりも高い第2のカンタリジン濃度でカンタリジンを含むカンタリジン標品の第2の標品を形成させること
を含む方法。 - 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品よりも少なくとも70%少ないカンタリジン付随不純物を含む、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第1のカンタリジン標品が1つ以上のカンタリジン誘導体を含む、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、216.07℃よりも高いピーク融点を有する、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品よりも狭い融点範囲を有する、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品よりも高いピーク融点を有する、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記昇華条件が、前記第1のカンタリジン標品を約82℃〜約210℃の温度まで加熱することを含む、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の溶解度が、前記第1のカンタリジン標品よりも高い、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の安定性が、前記第1のカンタリジン標品よりも高い、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の有効期間が、前記第1のカンタリジン標品よりも長い、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品よりも均一な結晶サイズ分布を有する、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の水含量が、前記第1のカンタリジン標品と比較して少ない、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の毒性が、前記第1のカンタリジン標品と比較して低い、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の総生菌数が、前記第1のカンタリジン標品と比較して低い、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の酵母およびカビ数が、前記第1のカンタリジン標品と比較して少ない、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の乾燥減量が、前記第1のカンタリジン標品と比較して少ない、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の強熱残分が、前記第1のカンタリジン標品と比較して少ない、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の100μm未満の結晶の割合が前記第1のカンタリジン標品と比較して低い、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品とは異なる結晶多形体を含む、方法。
- カンタリジンを精製するための方法であって、
(a)カンタリジンおよびカンタリジン付随不純物を含む第1のカンタリジン標品を提供し、前記第1のカンタリジン標品が第1のカンタリジン濃度を有すること;
(b)前記第1のカンタリジン標品を加熱し、前記第1のカンタリジン標品を溶媒中に溶解させて、前記カンタリジンおよび前記カンタリジン付随不純物を含む溶液を生成させること;および
(c)前記溶液を冷却し、それによって前記溶液から第2のカンタリジン標品を沈殿させ、前記冷却中に、前記カンタリジンが前記カンタリジン付随不純物と比較した場合、より高速で沈殿すること
を含む、方法。 - 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品に含まれる前記カンタリジン付随不純物の濃度が、前記第1のカンタリジン標品よりも少なくとも70%低い、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記加熱が、約50℃〜約80℃の温度に前記第1のカンタリジン標品を加熱することを含む、方法。
- 請求項56に記載の方法であって、前記加熱が、約70℃〜約80℃の温度に前記第1のカンタリジン標品を加熱することを含む、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記冷却が、約0℃〜約30℃の温度に前記溶液を冷却することを含む、方法。
- 請求項58に記載の方法であって、前記冷却が、約5℃〜約15℃の温度に前記溶液を冷却することを含む、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品を乾燥させることをさらに含む、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、紫外線(UV)吸収分光法に供した場合、約205ナノメートル(nm)で複数のピークを示す、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、216.07℃よりも高いピーク融点を有する、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品よりも狭い融点範囲を有する、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品よりも高いピーク融点を有する、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の溶解度が、前記第1のカンタリジン標品よりも高い、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品と比較して高い安定性を有する、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の有効期間が、前記第1のカンタリジン標品よりも長い、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品よりも均一な結晶サイズ分布を有する、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の水含量が、前記第1のカンタリジン標品と比較して少ない、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の毒性が、前記第1のカンタリジン標品と比較して低い、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の総生菌数が、前記第1のカンタリジン標品と比較して少ない、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の酵母およびカビ数が、前記第1のカンタリジン標品と比較して少ない、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の乾燥減量が、前記第1のカンタリジン標品と比較して少ない、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の強熱残分が、前記第1のカンタリジン標品と比較して少ない、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の粒径100μm未満の結晶の割合が前記第1のカンタリジン標品と比較して低い、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品の粒径10μm未満の結晶の割合が前記第1のカンタリジン標品と比較して低い、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記第2のカンタリジン標品が、前記第1のカンタリジン標品とは異なる結晶多形体を含む、方法。
- 216.07℃より高い融点を特徴とする、カンタリジンを含むカンタリジン標品。
- カンタリジンおよび2.1%未満の水を含む、カンタリジン標品。
- 3%未満の強熱残分を特徴とする、カンタリジンを含むカンタリジン標品。
- カンタリジンおよび、19パーツ・パー・ミリオン(ppm)未満の重金属および/または1.9ppm未満のヒ素を含む、カンタリジン標品。
- 請求項81に記載のカンタリジン標品であって、19ppm未満の重金属および1.9ppm未満のヒ素を含む、カンタリジン標品。
- カンタリジンおよび(i)250パーツ・パー・ミリオン(ppm)未満のヘキサン、(ii)3800ppm未満のシクロヘキサンおよび(iii)4900ppm未満のアセトンおよびエタノールのうち少なくとも何れか1つを含む、カンタリジン標品。
- 請求項83に記載のカンタリジン標品であって、(i)250ppm未満のヘキサン、(ii)3800ppm未満のシクロヘキサンおよび(iii)4900ppm未満のアセトンおよびエタノールのうち少なくとも何れか2つを含む、カンタリジン標品。
- 請求項83に記載のカンタリジン標品であって、(i)250ppm未満のヘキサン、(ii)3800ppm未満のシクロヘキサンおよび(iii)4900ppm未満のアセトンおよびエタノールを含む、カンタリジン標品。
- 125コロニー形成単位/グラム(cfu/g)未満の総生菌数を特徴とする、カンタリジンを含むカンタリジン標品。
- 50コロニー形成単位/グラム(cfu/g)未満の酵母およびカビ数を特徴とする、カンタリジンを含むカンタリジン標品。
- 図10で示されるものとは異なるX線粉末回折下の結晶多形体を特徴とする、カンタリジンを含むカンタリジン標品。
- 約10未満の結晶サイズ多分散指数を特徴とする、カンタリジンを含むカンタリジン標品。
- 請求項78〜81、83および86〜89の何れか1項に記載のカンタリジン標品であって、賦形剤をさらに含む、カンタリジン標品。
- 請求項78〜81、83および86〜89の何れか1項に記載のカンタリジン標品であって、香料および/または着色料をさらに含む、カンタリジン標品。
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