KR20070082294A - 카르바페넴계 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카르바페넴계 첨단 항생물질인 메로페넴·3H2O[(1R,5S,6S)-2-[((2'S,4'S)-(2'-디메틸아미노카르보닐)피롤리딘-4'-일티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸 카르바펜-2-엠-3-카르복실산,삼수화물]의 제조방법에 관한 것으로, 출발물질인 M-2-포스페이트와 프롤린 유도체를 합성하여 얻은 메로페넴 전구체의 카르복실기 보호기인 PNB(paranitrobenzyl)기를 산업적으로 간편하면서도 높은 수율로 제거하는 방법과, 메로페넴 전구체를 제조한 후 목적물질인 메로페넴 삼수화물을 제조하는 공정에서 동결건조 방법이나 컬럼크로마토그라피에 의한 정제법을 사용하지 않고 단순 혼합용매에 의한 침전방법을 사용함으로써, 목적물질인 메로페넴 삼수화물의 수율을 크게 개선함은 물론 산업적으로 매우 간편하면서도 생산원가를 크게 절감할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다.
카르바페넴, 메로페넴
Description
본 발명은 카르바페넴(carbapenem)계 최고의 항생물질로서 우수한 효능과 안정성을 갖고 있는 메로페넴(meropenem)의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 최종 물질의 핵심 중간체인 메로페넴 전구체의 카르복실(carboxyl)기를 보호하고 있는 p-니트로벤질(p-nitrobenzyl)기를 간편하게 높은 수율로 제거하는 방법과, 목적물질인 메로페넴 삼수화물의 정제공정 중 종래기술인 산업적으로 고비용, 저효율의 동결건조법이나 칼럼크로마토그라피에 의한 정제방법을 사용하지 않고 단순한 용매 침전법에 의한 결정화 방법을 발명함으로써, 목적물질을 고수율, 고순도로 산업적으로 저렴하게 생산할 수 있는 새로운 제조방법에 관한 것이다.
카르복실기 보호기로서 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸 또는 알릴 등이 페니실린이나 세팔로스포린 항생물질 분야에서 물질분자의 보호기로 많이 사용된다.
메로페넴 합성기술에 대한 종래의 제조기술을 살펴보면, 일반적으로 발표된 메로페넴의 제조공정은 하기 반응식 1의 제조공정도와 같이, 트랜스-4-하이드록시- L-프롤린(trans-4-hydroxy-L-proline)을 출발물질로 하여 p-니트로벤질옥시 카르보닐클로라이드(p-nitrobenzyloxy carbonylchloride)를 메톡시-벤질 클로라이드(methoxy-benzyl chloride)와 함께 반응시켜 트랜스-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-4-하이드록시-L-프롤린, p-메톡시벤질에스테르(trans-1-(p-nitrobenzyloxy carbonyl)-4-hydroxy-L-proline, p-methoxy benzyl ester)를 얻고, 여기에 티오우레아(thiourea)를 디에톡시카르보닐디아지드(diethoxy carbonyl diazide) 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), DCC와 함께 반응시킨 후 1N 가성소다로 가수분해 하면 메로페넴의 핵심 측쇄(side chain)의 하나인 시스-4-메르캅토-N,N-디메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-L-프롤린아미드[cis-4-mercapto-N,N-dimethyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl-L-prolin amide 또는 (2s-cis)-2-[(dimethylamino)carbonyl]-4-mercapto-1-pyrrolidine carboxylic acid(4-nitrophenyl)methyl ester, 분자량: 353.39, MP: 118 내지 120℃]를 얻는다.
이 화합물을 M-2-포스페이트[4R--3-[(diphenyloxy-phosphinl)oxy]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylic acid (4-nitrophenyl)methyl ester, 분자량: 594.52]와 반응시켜 메로페넴 전구체[4-nitrobenzyl(5S,6S)-3-[((3S,5S)-5-[(dimethylamino)carbonyl]-1-{[(4-nitro benzyl)oxy]carbonyl}pyrrolidinyl)sulfanyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate, 분자량: 697.73]를 얻은 후, 카르복실기의 보호기인 p-니트로벤질기를 촉매인 10% 팔라듐 카본(palladium carbon)의 존재하에 수소로 접촉환원하면 크루드(crude) 메로페넴을 얻고, 이를 무균공정으로 적당한 물과 용매로 결정화시켜 최종 목적물인 무균 결정형 메로페넴 삼수화물(분자량: 437.47)을 얻는다.
본 발명과 관련된 보다 상세한 종래기술(대한민국 특허공개 제1986-4062호( 스미토모) 및 미국특허 제4,943,569호(스미토모제약 등))을 기술하면, 상기공정 중 M-2-포스페이트를 프롤린 유도체와 반응시켜 카르복실기가 p-메톡시벤질기 또는 p-니트로벤질기로 보호되어 있는 메로페넴 전구체를 제조한 뒤, 이를 적당량의 THF(tetrahydrofuran)와 에탄올의 혼합용매에 용해시킨 후 10% 팔라듐-카본 존재하의 모르폴리노프로판술폰산(morpholinopropanesulfonic acid) 완충용액으로 실온에서 3시간동안 수소화시킨 후, 촉매를 여과시키고 THF와 에탄올을 감압증류한 후 잔류용액을 에틸아세테이트(EA)로 세척한 뒤 수용액 중의 용매를 감압증류한 후 동결건조법 등을 이용하여 목적하는 무정형의 메로페넴을 65% 정도의 수율로 얻고, 이를 다시 결정화 공정을 거처 목적물인 메로페넴 삼수화물을 얻는다.
그러나, 상기 방법은 공정이 복잡하고 장치비도 매우 고가이며, 고가인 팔라듐-카본을 사용하여야 하는 문제와 폭발 위험이 매우 큰 수소가스를 사용하여야 하기 때문에 산업적 이용에 많은 제약이 따를 뿐만 아니라, 수율도 50 내지 65% 정도로 비교적 낮아 비효율적이다.
또는 크루드 메로페넴의 카르복실기가 p-메톡시벤질기 또는 p-니트로벤질기로 보호되어 있는 메로페넴 전구체를 트리플루오로아세트산과 아니솔(anisole)로 실온에서 반응시켜 p-메톡시벤질기 또는 p-니트로벤질기를 제거하는 기술과, 사용용매를 메틸렌 클로라이드와 m-디메톡시벤젠(dimethoxybenzene), 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법 등도 소개되어 있으나, 수율도 매우 낮을 뿐만 아니라 최종 단계에서 칼럼 크로마토그라피로 정제해야 하는 등 대량 생산시 설비비용과 효율면에서 많은 문제가 있다.
또한, 대한민국 특허공개 제1999-32285호 및 대한민국 특허등록 제215551호에 의하면, 카르바페넴계 이민화합물의 C-3 위치에 있는 카르복실기의 보호기를 아세트산, 포름산, 메타크레졸, 트리플루오로아세트산 또는 염화알루미늄 등의 루이스산을 이용하여 -20 내지 100℃에서 1 내지 20시간 반응시켜 보호기인 p-니트로벤질기를 효과적으로 제거하는 방법 등이 소개되어 있다.
이 제조방법을 상세히 살펴보면, 반응물을 메타크레졸에 녹이고 50 내지 60℃로 가열하여 2 내지 10시간 반응시킨 후 에틸아세테이트와 물을 첨가하고 탄산수소나트륨으로 pH를 10 정도로 맞춘 후 물층을 분리하고 6 N 염산으로 다시 pH를 2로 조절한 후 에틸아세테이트로 추출한 후 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거한 다음 잔사를 탄산수소나트륨 수용액에 녹여 동결건조하여 목적물을 얻는 방법으로서, 이 제조방법은 상기 수소 직접접촉환원법보다는 진일보한 제조공정으로 평가되나, 수율이 9.73%, 21%, 42%, 68%, 85%, 94% 등으로 반응물에 따라 매우 불규칙하며, 동결건조 방법을 사용해야 하는 문제가 있다.
또한, 한국화학연구소에서 발명한 공법에서는 이민화합물을 디옥산(dioxane) 또는 THF에 용해시키고 실온에서 0.1몰의 모르폴리노프로판술폰산 완충용액(pH 7.0) 및 10% 팔라듐 탄소 또는 플래티늄 옥사이드(platinum oxide)를 첨가하고 수소 대기하(10 psi)에서 2 내지 6.5시간 반응시킨 후 촉매는 셀리트(Celite)로 여과하고 휘발성 용매를 감압 제거한 후 잔류물을 에틸아세테이트와 디에틸에테르로 세척한 뒤 수용액층에 잔류하는 유기용매를 감압증류하여 적당량으로 만든 후 Dilion CHP-20P를 이용하는 칼럼 크로마토그라피를 사용하여 분리하고 동결건조하여 백색 결정을 얻은 후 재결정과정을 거처 목적물을(46% 내지 55.3%) 얻는 방법이 소개되어 있으나, 이 제조법은 공정이 매우 복잡하면서도 대량생산에 고비용이 소요될 것으로 판단되어 산업화하기에는 경쟁력이 없어 보인다.
본 발명의 목적은 카르바페넴계 항생제인 메로페넴 삼수화물의 제조방법 중 메로페넴 전구체의 카르복실기를 보호하고 있는 p-니트로벤질기를 간편하게 제거하는 새로운 방법과, 냉동건조법이나 칼럼 크로마토그라피 정제공정을 사용하지 않고 메로페넴의 불용 혼합용매를 이용한 단순한 침전법을 사용함으로써, 메로페넴 삼수화물을 고수율 및 고순도로 상업적으로 생산할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기한 목적을 달성하기 위하여, 화학식 1로 표시되는 메로페넴 전구체를 크레졸과 방향족 용매로 구성되는 탈보호용 혼합용매와 반응시켜 메로페넴 전구체의 카르복실기 보호기인 p-니트로벤질기를 제거한 후, 메로페넴 불용성 용매와 용해성 용매를 포함하는 결정화용 혼합용매에 적가하여 화학식 2로 표시되는 메로페넴의 삼수화물 결정을 얻는 것을 특징으로 하는 메로페넴의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 크레졸은 메타크레졸이 바람직하고, 방향족 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌 중에서 선택되는 1종 이상이며, 이러한 방향족 용매 5 내지 30 부피%와 크레졸로 구성되는 탈보호용 혼합용매를 사용함으로써 p-니트로벤질기를 90% 이상 높은 수율로 제거할 수 있었으며, 바람직한 방향족 용매의 조성비율은 혼합용매 전체 부피에 대하여 10 내지 25 부피%이다.
본 발명에서 메로페넴 전구체의 탈보호기 반응은 70 내지 80℃에서 1 내지 3시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 70℃ 미만에서 반응시킬 경우 탈보호 반응 수율이 떨어지며, 반응시간이 1시간 미만일 경우 역시 미반응물이 잔존하고 3시간을 초과할 경우 더 이상의 반응이 진행되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 결정화용 혼합용매는 메로페넴 불용성 용매, 메로페넴 용해성 용매 및 증류수로 조성되며, 그 조성비는 부피비로서 50 : 45 : 5가 바람직 하다.
본 발명에서 사용되는 메로페넴 불용성 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 중에서 선택되는 1종 이상의 클로로메탄류 용매이며, 메로페넴 용해성 용매는 아세톤 또는 이소프로필알코올인 것이 바람직하다.
이와 같이 결정화 공정에서 목적물질이 전혀 용해되지 않는 용매와 일부가 용해되는 용매를 혼합하여 사용할 경우, 합성중 미반응물, 즉 불순물이 목적물의 침전과정 중에서 제거되는 효과가 있으며, 여기서 불용성 용매인 클로로메탄의 비율이 높을 경우 수율은 향상되나 품질의 저하를 초래하고 반대로 용해성 용매(아세톤, 이소프로필알코올 등)의 비율이 높을 경우에는 품질은 좋아지나 수율이 저하되는 경향이 있다. 따라서 결정화용 혼합용매의 혼합비는 메로페넴 불용성 용매 : 메로페넴 용해성 용매 : 증류수가 부피비로서 50 : 45 : 5인 것이 바람직하다.
본 발명에서 결정화용 혼합용매를 이용한 결정화 공정은 0 내지 5℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 온도가 0℃ 미만일 경우 수화물의 생성에 지장을 주며, 5℃를 초과할 경우 생성물이 용매에 다시 용해될 수 있다.
본 발명은 카르바페넴계 첨단 항생제인 메로페넴·3H2O((1R,5S,6S)-2-[(2'S,4'S)-(2'-dimethylaminocarbonyl)pyrrolidine-4'-ylthio]-6-[(R)-1-hydroxy ethyl]-1-methyl-carbapen-2-em-3-apen-2-em-3-carboxylic acid, 분자량=437.47)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 반응식 2와 같이 메로페넴 삼수화물의 제조공정 중 핵심공정인 M-2-포스페이트를 프롤린 유도체와 합성하고 여기서 얻어진 화학식 1로 표시되는 메 로페넴 전구체[4-nitrobenzyl(5S,6S)-3-[((3S,5S)-5-[(dimethylamino)carbonyl]-1-{[(4-nitrobenzyl)oxy]carbonyl}pyrrolidinyl)sulfanyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate, 분자량=697.73]의 C-3 위치에 있는 카르복실기 보호기와 피롤리딘의 카르복실기를 보호하고 있는 p-니트로벤질기를 제거하여 메로페넴 삼수화물을 고수율 및 고순도로 저렴하게 대량 생산할 수 있는 방법을 제공한다.
본 발명의 핵심기술을 보다 상세하게 설명하면, 메로페넴의 핵심중간체인 메로페넴 전구체를 크레졸과과 톨루엔 등의 방향족 용매가 적당 비율로 조성되는 혼합용매에 용해시키고 70 내지 80℃로 온도를 올린 후 1 내지 3시간 반응시킨다.
다음, 에틸아세테이트와 물을 첨가하여 교반시킨 후 탄산수소나트륨 수용액과 같은 알칼리 수용액을 가하여 pH를 9 내지 12로 조절한 뒤 물층을 분리한 후, 수층에 잔류하는 크레졸 등의 유기용제를 에틸아세테이트와 같은 유기용매로 2 내 지 3회 세척하여 잔류하는 크레졸 등을 제거하고, 불순물이 존재할 경우 셀라이트(Celite) 여과를 실시하여 이물질을 제거한다.
다음, 상기 수층에 묽은 염산과 같은 약산성 수용액을 가하여 pH를 1 내지 4로 조절한 후, 다시 에틸아세테이트, 에탄올과 같은 용매로 반응물을 추출한 뒤, 추출한 유기용액을 포화 소금물로 1 내지 2회 세척한 후 용액의 2/3 내지 3/4 정도를 감압증류하여 유기용매를 제거한다.
다음, 잔류 용액을 미리 0 내지 5℃ 정도로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드, 클로로포름과 같은 클로로메탄류의 용매와 아세톤, 이소프로필알코올 등과 증류수를 적당하게 혼합한 용매에 강하게 교반하면서 서서히 적가 분산시키면 목적하는 물질인 메로페넴 삼수화물이 백색의 결정으로 얻어진다.
다음, 생성된 결정을 0 내지 5℃에서 더 교반한 후 여과하고 메틸렌클로라이드와 아세톤 등으로 세척한 다음 30 내지 40℃에서 감압건조하면 백색결정의 순수한 메로페넴 삼수화물이 얻어진다.
본 발명은 종래기술의 문제점을 보완한 새로운 고부가가치의 기술로서, 카르바페넴계 이민화합물의 카르복실기 보호기인 p-니트로벤질기를 효과적으로 제거할 수 있고, 결정형 메로페넴 삼수화물을 메로페넴 전구체로부터 얻을 때 종래의 2단계에서 1단계의 공정으로 단축하여 고수율로 생산할 수 있어 산업화에 매우 유용한 발명이다.
[실시예 1]
20 g의 메로페넴 전구체(0.29 mmol)를 메타크레졸 50 ㎖ 및 톨루엔 10 ㎖에 녹이고 온도를 75℃로 가열하였다. 1.5시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 30 ㎖와 물 30 ㎖를 첨가하여 교반시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 10 정도로 올린 후 수층을 분리한 다음 수층을 에틸아세테이트 20 ㎖로 2 내지 3회 세척하여 잔류의 메타크레졸을 제거하였다.
상기 용액에 6 N의 염산을 가하여 pH를 2 정도로 내린 다음 다시 에틸아세테이트 50 ㎖로 2 내지 3회 반응물을 추출한 뒤 추출한 유기용액을 포화소금물로 1 내지 2회 세척한 후 용액의 3/4 정도를 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 잔류 용액을 미리 0 내지 5℃ 정도로 냉각시킨 메틸렌클로라이드와 아세톤, 증류수(50:45:5)의 혼합용매 50 ㎖에 적가 분산시켜 백색의 침전물을 얻었다.
30분 정도 더 교반시킨 후 여과하고 메틸렌 클로라이드와 아세톤(50:50)의 혼합용매 10 ㎖씩으로 2회에 걸처 세척한 뒤 30 내지 40℃에서 감압건조하여 11.99 g(수율: 94.5%)의 결정형 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
'H-NMR(D3O4): 1.22(3H,d,J=6.7Hz), 1.30(3H,d,J=6.2Hz), 1.91(1H,m), 3.01(3H,s), 3.07(3H,s), 3.30-3.49(3H,m), 3.66(1H,m), 4.05(1H,m), 4.21-4.29(2H,m)
UVλ nm 295
IR(KBr)Cm- 3400, 1750, 1650
[실시예 2]
20 g의 메로페넴 전구체(0.29 mmol)를 메타크레졸 50 ㎖ 및 자일렌 10 ㎖에 녹이고 온도를 75℃로 가열하였다. 2시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 30 ㎖와 물 30 ㎖를 첨가하여 교반시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 10 정도로 올린 후 수층을 분리한 다음 수층을 에틸아세테이트 20 ㎖로 2 내지 3회 세척하여 잔류의 메타크레졸을 제거하였다.
상기 용액에 6 N의 염산을 가하여 pH를 2 정도로 내린 다음 다시 에틸아세테이트 50 ㎖로 2 내지 3회 반응물을 추출한 뒤 추출한 유기용액을 포화소금물로 1 내지 2회 세척한 후 용액의 3/4 정도를 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 잔류 용액을 미리 5℃ 정도로 냉각시킨 50 ㎖의 메틸렌클로라이드와 아세톤, 증류수(50:45:5)의 혼합용매에 적가 분산시켜 백색의 침전물을 얻었다.
약 30분 정도 더 교반시킨 후 여과하고 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드와 10 ㎖의 아세톤 10 ㎖로 차례로 세척한 뒤 30 내지 40℃에서 감압건조하여 11.84 g(수율: 93.3%)의 결정형 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
[실시예 3]
20 g의 메로페넴 전구체(0.29 mmol)를 메타크레졸 50 ㎖ 및 벤젠 10 ㎖에 녹이고 온도를 70℃로 가열하였다. 2.5시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 30 ㎖와 물 30 ㎖를 첨가하여 교반시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 10 정도로 올린 후 수층을 분리한 다음 수층을 에틸아세테이트 20 ㎖로 2 내지 3회 세척하여 잔류의 메타크레졸을 제거하였다.
상기 용액에 6 N의 염산을 가하여 pH를 2 정도로 내린 다음 다시 에틸아세테이트 50 ㎖로 2회 반응물을 추출한 뒤 추출한 유기용액을 포화소금물로 2회 세척한 후 용액의 2/3 정도를 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 잔류 용액을 미리 5℃ 정도로 냉각시킨 50 ㎖의 메틸렌클로라이드와 아세톤, 증류수(50:45:5)의 혼합용매에 적가 분산시켜 백색의 침전물을 얻었다.
약 30분 정도 더 교반시킨 후 여과하고 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드와 10 ㎖의 아세톤으로 차례로 세척한 뒤 30 내지 40℃에서 감압건조하여 11.29 g(수율: 89.1%)의 결정형 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
'H-NMR(D3O4): 1.22(3H,d,J=6.7Hz), 1.30(3H,d,J=6.2Hz), 1.91(1H,m), 3.01(3H,s), 3.07(3H,s), 3.30-3.49(3H,m), 3.66(1H,m), 4.05(1H,m), 4.21-4.29(2H,m)
UVλ nm 295
IR(KBr)Cm- 3400, 1750, 1650
[실시예 4]
20 g의 메로페넴 전구체(0.29 mmol)를 메타크레졸 60 ㎖ 및 톨루엔 20 ㎖에 녹이고 온도를 70℃로 가열하였다. 2.5시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 30 ㎖와 물 30 ㎖를 첨가하여 교반시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 10 정도로 올린 후 수층을 분리한 다음 수층을 에틸아세테이트로 25 ㎖로 3회 세척하여 잔류의 메타크레졸을 제거하고, 불순물을 셀라이트 여과를 실시하여 제거하였다.
상기 용액에 6 N의 염산을 가하여 pH를 2 정도로 내린 다음 다시 에틸아세테 이트 50 ㎖로 2 내지 3회 반응물을 추출한 뒤 추출한 유기용액을 포화소금물로 2회 세척한 후 용액의 4/5 정도를 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 잔류 용액을 미리 5℃ 정도로 냉각시킨 30 ㎖의 메틸렌클로라이드와 3 ㎖의 증류수, 15 ㎖의 아세톤으로 조성된 혼합용매에 적가 분산시켜 백색의 결정이 생성된 후 약 30분간 0 내지 5℃에서 추가로 교반한 후 여과하고 10 ㎖의 메틸렌클로라이드와 10 ㎖의 아세톤으로 차례로 2회 세척한 뒤 40℃에서 감압건조하여 12.18 g(수율: 96%)의 결정형 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
[실시예 5]
20 g의 메로페넴 전구체(0.29 mmol)를 메타크레졸 50 ㎖ 및 톨루엔 10 ㎖에 녹이고 온도를 75℃로 가열하였다. 2시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 30 ㎖와 물 30 ㎖를 첨가하여 교반시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 10 정도로 올린 후 수층을 분리한 다음 수층을 에틸아세테이트로 2회 세척하여 잔류의 메타크레졸을 제거하고, 불순물을 셀라이트 여과하여 제거하였다.
상기 용액에 6 N의 염산을 가하여 pH를 2 정도로 내린 다음 다시 에틸아세테이트 50 ㎖로 2 내지 3회 반응물을 추출한 뒤 추출한 유기용액을 포화소금물로 2회 세척한 후 용액의 3/4 정도를 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 잔류 용액을 미리 5℃ 정도로 냉각시킨 30 ㎖의 메틸렌클로라이드와 5 ㎖의 증류수, 10 ㎖의 이소프로필알코올로 조성된 혼합용매에 적가 분산시켜 백색의 결정을 얻었다.
약 30분 정도 5℃에서 추가로 교반시킨 후 여과하고 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드와 10 ㎖의 아세톤으로 차례로 세척한 뒤 40℃에서 감압건조하여 11.74 g(수 율: 92.5%)의 결정형 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
[실시예 6]
20 g의 메로페넴 전구체(0.29 mmol)를 메타크레졸 50 ㎖ 및 자일렌 10 ㎖에 녹이고 온도를 75℃로 가열하여 2시간 동안 반응시킨 후 에틸아세테이트 30 ㎖와 물 30 ㎖를 첨가하여 교반시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 10 정도로 올린 후 수층을 분리한 다음 수층을 에틸아세테이트로 3회 세척하여 잔류의 메타크레졸을 제거하고, 불순물을 셀라이트 여과하여 제거하였다.
상기 용액에 6 N의 염산을 가하여 pH를 2 정도로 내린 다음 다시 에틸아세테이트 50 ㎖로 3회 반응물을 추출한 뒤 추출한 유기용액을 포화소금물로 2회 세척한 후 용액의 4/5 정도를 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 잔류 용액을 미리 5℃ 정도로 냉각시킨 40 ㎖의 클로로포름과 5 ㎖의 증류수, 10 ㎖의 아세톤으로 조성된 혼합용매에 적가 분산시켜 백색의 결정을 얻었다.
약 30분 정도 5℃에서 더 교반시킨 후 여과하고 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드와 아세톤(50:50)의 혼합용매로 2회 세척한 뒤 35℃에서 감압건조시켜 11.99 g(수율: 94.5%)의 결정형 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
'H-NMR(D3O4): 1.22(3H,d,J=6.7Hz), 1.30(3H,d,J=6.2Hz), 1.91(1H,m), 3.01(3H,s), 3.07(3H,s), 3.30-3.49(3H,m), 3.66(1H,m), 4.05(1H,m), 4.21-4.29(2H,m)
UVλ nm 295
IR(KBr)Cm- 3400, 1750, 1650
[실시예 7]
20 g의 메로페넴 전구체(0.29 mmol)를 메타크레졸 50 ㎖ 및 톨루엔과 벤젠 각 5 ㎖로 조성된 혼합용매에 녹이고 온도를 75℃로 가열하였다. 2시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 30 ㎖와 물 30 ㎖를 첨가하여 교반시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 10 정도로 올린 후 수층을 분리한 다음 수층을 에틸아세테이트로 3회 세척하여 잔류의 메타크레졸을 제거하고, 불순물을 셀라이트 여과를 실시하여 제거하였다.
상기 용액에 6 N의 염산을 가하여 pH를 2 정도로 내린 다음 다시 에틸아세테이트 50 ㎖로 3회 반응물을 추출한 뒤 추출한 유기용액을 포화소금물로 2회 세척한 후 용액의 3/4 정도를 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 잔류 용액을 미리 5℃ 정도로 냉각시킨 40 ㎖의 사염화탄소와 5 ㎖의 증류수, 10 ㎖의 아세톤으로 조성된 혼합용매에 적가 분산시켜 백색의 결정을 얻었다.
약 5℃에서 30분 정도 더 교반시킨 후 여과하고 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드와 10 ㎖의 아세톤으로 차례로 세척한 뒤 40℃에서 감압건조시켜 11.79 g(수율: 93%)의 결정형 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
[실시예 8]
20 g의 메로페넴 전구체(0.29 mmol)를 메타크레졸 60 ㎖ 및 자일렌 5 ㎖에 녹이고 온도를 75℃로 가열하였다. 3시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트 30 ㎖ 와 물 30 ㎖를 첨가하여 교반시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 10 정도로 올린 후 수층을 분리한 다음 수층을 30 ㎖의 에틸아세테이트로 3회 세척하여 잔류의 메타크레졸을 제거하고, 불순물을 셀라이트 여과를 실시하여 제거하였다.
상기 용액에 6 N의 염산을 가하여 pH를 2 정도로 내린 다음 다시 에틸아세테이트 50 ㎖로 3회 반응물을 추출한 뒤 추출한 유기용액을 포화소금물로 2회 세척한 후 용액의 3/4 정도를 감압증류하여 유기용매를 제거하였다. 잔류 용액을 미리 5℃ 정도로 냉각시킨 20 ㎖의 메틸렌클로라이드와 5 ㎖의 증류수, 20 ㎖의 아세톤으로 조성된 혼합용매에 적가 분산시켜 백색의 결정을 얻었다.
약 30분 정도 5℃에서 추가로 교반시킨 후 여과하고 10 ㎖의 메틸렌 클로라이드와 10 ㎖의 아세톤으로 차례로 세척한 뒤 40℃에서 감압건조하여 11.84 g(수율: 93.3%)의 결정형 메로페넴 삼수화물을 얻었다.
'H-NMR(D3O4): 1.22(3H,d,J=6.7Hz), 1.30(3H,d,J=6.2Hz), 1.91(1H,m), 3.01(3H,s), 3.07(3H,s), 3.30-3.49(3H,m), 3.66(1H,m), 4.05(1H,m), 4.21-4.29(2H,m)
UVλ nm 295
IR(KBr)Cm- 3400, 1750, 1650
본 발명은 메로페넴 전구체 화합물의 합성시 카르복실기나 아미노기의 보호 에 통상 사용되는 p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기 등을 산업적으로 간편하고도 경제적으로 제거하는 방법과, 메로페넴 삼수화물을 제조하는 공정에서 동결건조 방법이나 컬럼크로마토그라피에 의한 정제법을 사용하지 않고 단순 혼합용매에 의한 침전방법을 사용함으로써, 목적물질인 메로페넴 삼수화물의 수율을 크게 개선함은 물론 산업적으로 매우 간편하면서도 생산원가를 크게 절감할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다.
Claims (6)
- 제1항에 있어서, 상기 크레졸은 메타크레졸이며, 상기 방향족 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 메로페넴의 제 조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 메로페넴 전구체의 탈보호기 반응은 70 내지 80℃에서 1 내지 3시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 메로페넴의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 메로페넴 불용성 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 중에서 선택되는 1종 이상의 클로로메탄류 용매이며, 상기 메로페넴 용해성 용매는 아세톤 또는 이소프로필알코올인 것을 특징으로 하는 메로페넴의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 결정화용 혼합용매는 메로페넴 불용성 용매 : 메로페넴 용해성 용매 : 증류수가 50 : 45 : 5의 부피비로 구성되는 것을 특징으로 하는 메로페넴의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 결정화용 혼합용매에 의한 결정화 공정이 0 내지 5℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 메로페넴의 제조방법.
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