KR102445606B1 - 레보세티리진을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

레보세티리진을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102445606B1
KR102445606B1 KR1020167023021A KR20167023021A KR102445606B1 KR 102445606 B1 KR102445606 B1 KR 102445606B1 KR 1020167023021 A KR1020167023021 A KR 1020167023021A KR 20167023021 A KR20167023021 A KR 20167023021A KR 102445606 B1 KR102445606 B1 KR 102445606B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
water
coating
granules
active ingredient
Prior art date
Application number
KR1020167023021A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160137521A (ko
Inventor
도메니코 파나라
조나단 굴
미셸 델리어스
Original Assignee
유씨비 파쉼 소시에떼아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유씨비 파쉼 소시에떼아노님 filed Critical 유씨비 파쉼 소시에떼아노님
Publication of KR20160137521A publication Critical patent/KR20160137521A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102445606B1 publication Critical patent/KR102445606B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명은 레보세티리진을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 건조 시럽 제제에 관한 것이다.

Description

레보세티리진을 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING LEVOCETIRIZINE}
본 발명은 활성 성분으로서 레보세티리진(levocetirizine) 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물을 포함하는 고체 경구 약학 조성물에 관한 것이다.
이 활성 성분은 경구 활성이며, 히스타민 H1-수용체 길항제이다. 이는 본원에서 그 내용을 참고로 인용하는 EP 0 058 146에 기재되어 있다. 이 화합물의 예는 Xyzal®이라는 상표명으로 판매되는, 이의 이염산염 형태의 세티리진의 (S) 거울상 이성체인 레보세티리진을 포함한다.
국제 특허 출원 WO 03/059328은 일부는 활성 성분으로서 세티리진 또는 레보세티리진 그리고 부형제로서 ß 시클로덱스트린, 아세설팜 K, 락토오스 일수화물 및 (알칼리화제로서) 시트르산나트륨을 포함하고, 다른 일부는 만니톨 및 향료를 포함하는, 과립 형태로 제조되는 2 부분의 혼합물로 제조된 건조 시럽 조성물을 기재한다. 우선은 압착(건조 과립화)하고, 분쇄 및 체질하여, 하나는 세티리진 또는 레보세티리진을 포함하고 하나는 폴리올로서 만니톨을 포함하는 2가지 유형의 과립을 얻는다. 2가지 유형의 과립을 혼합하여 건조 시럽의 최종 조성물을 얻는다.
또한, 출원 WO 03/059328은, 폴리올이 레보세티리진 또는 세티리진과 반응할 수 있으며 매우 반응성이 큰 폴리올(즉, 분자량 300 g/몰 미만의 폴리올) 또는 반응성 폴리올(즉, 분자량 300 내지 950의 폴리올, 락토오스 제외)로서 분리될 수 있음을 설명한다. 분해를 제어하기 위해, 활성 성분과 친밀하게 접촉된 매우 반응성이 큰 폴리올과 활성 성분의 몰비는 10, 바람직하게는 5보다 높아서는 안 된다. 따라서, 10보다 높게 과량으로 존재하는 매우 반응성이 큰 폴리올과 활성 성분의 친밀한 접촉을 회피하기 위해, 제제를 두 부분으로 분할해야 했다.
미국 특허 출원 US 2002/032217은 맛 차폐제로서 시클로덱스트린을 함유하는 세티리진 조성물을 기재한다.
본 발명의 목적은 고체 형태의 구강 약학 조성물을 제공하는 것이며, 6개월령부터의 어린이 및 어른에 대해 사용하는 것을 목적으로 한다. 포장에서 투여량 가변성이 회피되어야 하므로, 가장 낮은 용량을 제조하고 충분한 충전 중량을 가질 수 있게 하기 위해, 제제 중 활성 성분의 농도를 WO 03/059328에 예시된 농도 미만으로 감소시켜야 한다. 이러한 낮은 농도에도 불구하고, 과립 형태를 기초로 한 조성물은 안정 및 균질해야 한다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 또한 활성 성분에 대한 최적 속방 역학을 유지하면서, 물에 분산되거나 직접 삼켰을 때 허용 가능한 맛 및 감칠맛(palatability)을 갖는 경구 조성물을 얻는 것이다.
또한, 물이 든 유리에 분산시켰을 때 투명한 용액 또는 대안적으로 균질한 반투명 현탁액을 만드는 고체 단위 용량 약학 조성물을 제공하는 것도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 목적 중 하나는 약학적 활성 성분의 속방을 얻기 위해 경구 투여될 수 있는 약학 조성물이다. 용어 "속방" 조성물은 본원에서 FDA 안내서(경구 제형에 대한 산업 용해 시험을 위한 안내서 FDA 1997)에 기재된 바의 시험관내 용해 방출을 갖는 조성물로서 이해된다. 보통, USP2 용해법을 이용시, 조성물은 30 분 내에 적어도 80%의, 바람직하게는 15 분 내에 적어도 85%의 시험관내 용해 방출을 갖는다.
저분자량 폴리올의 존재에도 불구하고 약학 조성물의 제조 공정의 일부로서 제조된 단일 유형의 활성 과립을 함유하는 제제를 사용하여 상기 문제를 해결할 수 있음이 이제 놀랍게도 밝혀졌다. 이는 활성 과립의 제조 공정 동안 활성 성분의 수용액을 완충시키는 것만으로 달성할 수 있다. 이러한 식으로, 과립 내 그리고 최종 약학 조성물 내 활성 성분의 양호한 안정성을 확보하면서, 활성 성분의 균질 분산액(dispersion)이 얻어진다.
본 발명은 활성 성분으로서의, 0.50 mg 내지 25.00 mg 범위의 단위 용량의 레보세티리진 이염산염의 경구 투여를 가능하게 하고,
- 활성 성분,
- 분자량 950 g/몰 미만의 1 이상의 고체 수용성 폴리올을 포함하는 폴리올 분획으로서, 폴리올 분획과 활성 성분의 몰비가 50보다 높은 폴리올 분획, 및
- 완충계(buffering system)
를 포함하는 활성 과립을 함유하는, 고체 형태의 약학 조성물을 제공한다.
보통, 약학 조성물의 제조 공정의 일부로서 제조된 활성 과립은 단 하나의 활성 성분을 포함하며, 다른 약물을 포함하지 않는다.
보통, 활성 과립을 함유하는 약학 조성물은 단 하나의 활성 성분을 포함하며, 다른 약물을 포함하지 않는다.
레보세티리진 이염산염은 조성물 내 단독 활성 약학 성분이다.
바람직하게는, 조성물은 1가지 유형의 활성 과립을 함유한다. 바람직하게는, 조성물에 함유된 모든 활성 과립은 활성 성분을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 1.00∼10.00 mg 범위의 단위 용량의 활성 성분의 경구 투여를 가능하게 한다.
본원에서 모든 %는 달리 명시되지 않는 한 중량%로 표시된다.
용어 "수용성" 폴리올은 대기압 하에서 실온에서 유럽 약전 7판 정의에 따라 물에 적어도 난용성인 폴리올을 의미한다.
고체 폴리올은 대기압 하에서 실온에서 액체가 아닌 폴리올로서 정의된다.
용어 "단위 용량"은 환자 순응 및 가공에 적절하면서도 활성 성분의 필요 용량의 투여에 적절한 약학 조성물의 양을 의미한다.
용어 "활성 과립"은 본원에서 활성 성분을 함유하는 개별 입자로서 이해된다. 활성 과립은 약학적으로 허용되는 공정에 의해 얻어지며, 더 큰 입자로 모여지는 상이하거나 동일한 성질의 소입자로, 또한 상이한 성분으로 코팅되거나 또는 상이한 성질의 성분으로부터의 개별 입자 축적물로 이루어진다. 약학 조성물의 제제에 진입하는 개별 고체 시작 재료는 활성 과립으로서 여겨지지 않는다.
보통 약학 조성물의 제조 공정의 일부로서 제조된 활성 과립의 평균 입도는 50 ㎛ 내지 1000 ㎛에 포함된다. 바람직하게는, 이들 활성 과립의 평균 입도는 100 ㎛ 내지 800 ㎛에 포함된다. 평균 입도가 150∼600 ㎛ 범위인 활성 과립으로 최선의 결과가 얻어졌다.
보통, 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.1∼4.0%의 활성 화합물을 포함한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.1∼2.0%의 활성 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.1∼1.5%의 활성 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.1∼1.0%의 활성 화합물을 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 약학 조성물의 총 중량에 대하여 25∼100%, 바람직하게는 50∼100%의 양으로 포함하고; 약학 조성물 중 활성 과립의 함량이 100%보다 낮을 경우 상기 조성물을 과립외(extra-granular) 부형제로 완성시킨다.
보통, 활성 과립은 폴리올 분획을, 50보다 높은, 바람직하게는 75보다 높은, 더욱 바람직하게는 100보다 높은 폴리올과 활성 성분의 몰비로 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 약학 조성물이 건조 시럽 조성물일 때, 활성 과립은 폴리올 분획을, 100보다 높은, 바람직하게는 150보다 높은, 더욱 바람직하게는 200보다 높은 폴리올과 활성 성분의 몰비로 포함한다.
보통, 활성 과립은 분자량 950 g/몰, 바람직하게는 350 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올을 적어도 포함한다.
폴리올의 예는 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 말토오스, 이소말트, 락토오스 및 이들의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 폴리올 분획은 락토오스를 포함하지 않는다.
바람직하게는, 폴리올은 말티톨, 덱스트로오스, 만니톨, 이소말트, 및 이들의 혼합물이다. 만니톨로 최선의 결과가 얻어졌다.
활성 과립은 과립의 총 중량에 대하여 적어도 50%의 폴리올 분획, 보통 적어도 60%의 폴리올 분획, 바람직하게는 적어도 70%의 폴리올 분획을 함유한다.
락토오스를 약학 조성물 내 또는 활성 과립 내 충전제로서 사용할 수 있지만, 이는 폴리올 분획의 일부로서 고려되지 않는다.
활성 과립은, 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 전체 약학 조성물의 pH를 3.5∼7.5, 바람직하게는 4.0∼7.0, 더욱 바람직하게는 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함한다. pH 5.5±0.5의 범위를 갖는 완충계로 최선의 결과가 얻어졌다.
pH 값은 실온에서 측정된다.
용어 "완충계"는 산 또는 알칼리에 희석 또는 첨가시 pH가 변화되는 것에 저항하기 위해 사용되는 화합물을 의미하고자 한다. 완충계의 예는 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 글루코네이트의 약학적으로 허용되는 염으로부터 제조되거나, 또는 이들 각각의 관련 산으로부터 제조되고, 그대로 또는 이들 각각의 관련 산/염과 조합하여 사용되거나 또는 이들의 혼합물이다. 시트르산나트륨의 완충액으로 그리고 관련 산과 조합된 시트르산나트륨의 완충액으로 최선의 결과가 얻어졌다. 염 또는 산이 그대로 사용될 경우, 완충계를 생성하기 위해, 적절한 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로 pH를 표적 값으로 조정할 수 있다.
보통, 본 발명에 따른 활성 과립은 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도에서 완충된다. 이 농도는 완충계를 구성하는 상이한 실체의 농도의 합에 상응한다.
구체적으로, 활성 과립은 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 1.10-4 몰/l 내지 8.10-3 몰/l 범위의 농도에서 완충된다.
바람직하게는, 활성 과립은 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도에서 완충된다.
구체적인 실시형태에서, 활성 과립은 적어도 추가의 수용성 부형제를 함유한다. 이는 보통 결합제로서 사용되는 수용성 중합체, 차폐제 및/또는 결합제로서 사용되는 시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
용어 "수용성 부형제"는 대기압 하에서 실온에서 유럽 약전 7판 정의에 따라 물에 적어도 난용성인 부형제를 의미한다.
수용성 중합체는 본원에서 대기압 하에서 실온에서 5 mg/ml보다 우수한 가용도를 갖는 중합체로서 이해된다.
수용성 중합체는 약학적으로 허용되는 중합체 결합제에서 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "결합제"는 과립화 공정에서 개별 입자를 함께 결합할 수 있으며 건조 후 입자의 응집력을 유지하도록 하는 제제로서 정의된다. 결합제는 단일 화합물의 형태로 또는 화합물의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
보통, 수용성 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
바람직하게는, 이는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스이다.
보통, 수용성 중합체와 활성 과립의 중량비는 0∼10%에 포함된다. 구체적으로, 상기 중합체와 활성 과립의 중량비는 0∼5%에 포함된다. 바람직하게는, 상기 중합체와 활성 과립의 중량비는 0∼2%에 포함된다.
보통, 시클로덱스트린은 맛 차폐제로서 사용된다. 이는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린 설포 알킬 에테르 시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
바람직하게는, 이는 β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
보통, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼6에 포함된다.
구체적으로, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼5에 포함된다. 바람직하게는, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 과립, 보통 활성 과립의 독특한 제제를 함유한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 활성 성분을 포함하지 않는 조성물의 제조 공정의 일부로서 제조된 과립을 함유하지 않는다. 약학 조성물의 제조 공정의 일부로서 제조된 모든 활성 과립은 락토오스를 제외하고는 분자량 950 g/몰 미만의 1 이상의 고체 수용성 폴리올을 포함하는 폴리올 분획을 포함하지 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 완충계를 포함하지 않는 약학 조성물의 제조 공정의 일부로서 제조된 활성 과립을 포함하지 않는다. 바람직하게는, 약학 조성물의 제조 공정의 일부로서 제조된 모든 활성 과립은 활성 성분, 분자량 950 g/몰 미만의 1 이상의 고체 수용성 폴리올을 포함하는 폴리올 분획 및 완충계를 포함한다.
보통, 활성 과립 및/또는 조성물은 부형제로서 약학적으로 허용되는 감미제 및 향미제를 포함한다. 바람직하게는, 이들 부형제는 수용성 부형제에서 선택된다.
감미제는 보통 아스파르탐, 칼륨의 아세설팜, 시클라메이트, 덱스트로오스, 프럭토오스, 아세설팜, 수크랄로오스, 스테비아 유도체, 사카린, 사카린 나트륨 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
바람직하게는, 감미제는 아스파르탐, 칼륨의 아세설팜, 수크랄로오스 또는 스테비아 유도체에서 선택된다.
더욱 바람직한 감미제는 칼륨의 아세설팜 및 수크랄로오스이다.
보통, 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.0∼3.0%의 감미제를 포함한다.
바람직하게는, 약학 조성물은 중량 기준 0.0∼2.0%의 감미제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.0∼1.0%의 감미제를 포함한다.
보통, 본 발명에 사용하기에 적절한 향미제는 에센셜 오일 및 합성 향료, 예컨대 시트러스 오일, 과일 에센스, 페퍼민트 오일, 스피어민트 오일, 정향나무 오일, 노루발풀 오일, 아니스, 유칼립투스 등을 포함한다. 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 인공 향료도 본 발명의 범위에 포함된다.
보통, 본 발명에 따른 약학 조성물은 중량 기준 0.0∼1.0%의 향미제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 중량 기준 0.0∼0.5%의 향미제를 포함한다. 더욱 바람직하게는 중량 기준 0.0∼0.25%의 향미제를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 활성 과립 및/또는 조성물은 가공 보조제를 함유한다.
보통, 가공 보조제는 유동 향상제, 점착 방지제, 소포제, 가소화제, 유화제, 안정화제 또는 이들의 혼합물에서 선택된다. 구체적으로, 점착 방지제는 탈크, 콜로이드 이산화규소, 알루미노메타규산마그네슘(neusilin), 삼규산마그네슘, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 인산삼칼슘, 분말화 셀룰로오스, 중탄산나트륨, 페로시안화나트륨, 페로시안화칼륨, 페로시안화칼슘, 뼈 인산염, 규산나트륨, 규산칼슘, 알루미노규산나트륨, 칼륨 알루미늄 실리케이트, 알루미노규산칼슘, 벤토나이트, 규산알루미늄, 스테아르산, 폴리디메틸실록산, 만니톨 또는 이들의 혼합물에서 선택된다. 점착 방지제는 유동 향상제의 역할도 할 수 있다.
구체적으로, 소포제는 규소 또는 규소 유도체로 제조된다.
구체적으로, 가소화제는 글리세롤, 지방산, 프탈레이트, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 시트레이트 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
구체적으로, 유화제는 레시틴, 류신, 나트륨 설포 숙시네이트, 프로필렌글리콜 알기네이트, 세틸 팔미테이트, 세틸 알콜, 세토스테아릴 알콜, 폴록사머, 폴리옥실 세토스테아릴 에테르, 폴리소르베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노올레에이트, 폴리비닐 알콜, 폴리옥실글리세라이드, 수크로오스 팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
구체적으로, 안정화제는 젤란 검, 젤라틴, 프로필렌글리콜 알기네이트, 크로스포비돈, 프로필렌 글리콜, 알루미늄 스테아레이트, 나트륨 알기네이트, 이눌린, 펙틴, 알부민, 수크로오스 스테아레이트, 아르기닌, 프롤린, 아스코르빌팔미테이트, 트리에탄올아민, 미리스틸알콜, 글리세릴 모노올레에이트, 부틸화 히드록시아니졸, 트레할로오스 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
임의로, 조성물은 착색제를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 수용성 폴리올 외에, 활성 과립 및/또는 조성물은 다른 희석제를 함유한다.
희석제는 저용량 약학 조성물에 대해 정확한 투여를 가능하게 하고 부피를 제공하는 약학적으로 허용되는 부형제로서 정의된다.
구체적으로, 희석제는 인산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 말토오스, 이소말트, 락토오스, 말토덱스트린, 전분, 탄산칼슘 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
보통, 활성 과립 및/또는 조성물은 과립 또는 조성물의 총 중량에 대하여 희석제를 0% 내지 75%, 바람직하게는 0∼50%의 양으로 함유한다.
구체적인 실시형태에서, 활성 과립 및/또는 조성물은 붕해제를 함유할 수 있다.
붕해제는 물과 접촉하여 팽윤하고 제제의 분산과 가용화를 돕는 약학적으로 허용되는 부형제로서 정의된다.
구체적으로, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 미정질 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물에서 선택되지만, 이에 한정되지 않는다.
보통, 활성 과립 및/또는 조성물은 과립 또는 조성물의 총 중량에 대하여 붕해제를 0% 내지 15%, 바람직하게는 0∼10%의 양으로 함유한다.
또한, 추가의 과립내(intra-granular) 및 과립외 약학적으로 허용되는 부형제를 약학 조성물에 첨가할 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 활성 과립은 1 이상의 외부 코팅, 즉 활성 과립에 또는 전체 최종 조성물에 도포될 수 있는 최종 수용성 코팅층을 포함할 수 있다. 코팅 조성물은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.
보통, 외부 코팅의 양은 약학 조성물 또는 활성 과립의 총 중량의 0∼25%에 포함된다.
바람직하게는, 외부 코팅의 양은 약학 조성물 또는 활성 과립의 총 중량의 0∼20%에 포함된다.
구체적인 실시형태에서, 외부 코팅은 약학적으로 허용되는 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 바람직하게는, 이는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 25∼100%의 양으로 함유하며, 이들 상기 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼2.0%의 레보세티리진,
- 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 50%의, 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올, 및
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는, 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도의 완충계
를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 25∼100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.5%의 레보세티리진 이염산염;
- 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 50%의, 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올;
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는, 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도의 완충계; 및
- 시클로덱스트린, 수용성 중합체 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼6이고, 중합체와 과립의 중량비는 0∼10%인 수용성 부형제
를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 50∼100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.0%의 레보세티리진,
- 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 70%의, 분자량 350 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올,
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 pH 5.5±0.5의 범위로 유지시키는 데에 기여하는, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도의 완충계,
- 시클로덱스트린, 수용성 중합체 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4이고, 중합체와 과립의 중량비는 0∼2%인 수용성 부형제
를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 25∼100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.0%의 레보세티리진 이염산염;
- 조성물의 총 중량에 대하여, 적어도 50%의, 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올;
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는, 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도의 완충계; 및
- 시클로덱스트린, 수용성 중합체 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼6이고, 중합체와 과립의 중량비는 0∼10%인 수용성 부형제
를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 50∼100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼2.0%의 레보세티리진 이염산염;
- 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 60%의, 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올;
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는, 1.10-4 몰/l 내지 8.10-3 몰/l 범위의 농도의 완충계;
- 시클로덱스트린, 수용성 중합체 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼5이고, 중합체와 과립의 중량비는 0∼5%인 수용성 부형제
를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 50∼100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.5%의 레보세티리진 이염산염;
- 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 70%의, 분자량 350 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올;
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도의 완충계;
- 시클로덱스트린, 수용성 중합체 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4이고, 중합체와 과립의 중량비는 0∼2%인 수용성 부형제
를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 50∼100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.0%의 레보세티리진 이염산염;
- 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 70%의, 분자량 350 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올;
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 pH 5.5±0.5의 범위로 유지시키는 데에 기여하는, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도의 완충계;
- 시클로덱스트린, 수용성 중합체 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4이고, 중합체와 과립의 중량비는 0∼2%인 수용성 부형제
를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 50∼100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.0%의 레보세티리진 이염산염,
- 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 70%의 만니톨,
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 pH 5.5±0.5의 범위로 유지시키는 데에 기여하는, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도의 완충계,
- 시클로덱스트린, 수용성 중합체 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4이고, 중합체와 과립의 중량비는 0∼2%인 수용성 부형제,
- 감미제, 및
- 향미제
를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 50∼100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.0%의 레보세티리진 이염산염;
- 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 70%의 만니톨;
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 pH 5.5±0.5의 범위로 유지시키는 데에 기여하는, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도의 완충계로서의 시트르산나트륨, 시트르산 또는 이들의 혼합물;
- 수용성 부형제로서의 β-시클로덱스트린으로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4인 β-시클로덱스트린;
- 감미제; 및
- 향미제
를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 25∼100%의 양의 활성 과립 및 과립외 부분을 함유하며,
이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.0%의 레보세티리진 이염산염;
- 조성물의 총 중량에 대하여, 적어도 50%의, 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올; 및
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때,약학 조성물의 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는, 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도의 완충계;
- 감미제;
및 향미제를 포함하는 과립외 부분
을 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 25∼100%의 양의 활성 과립 및 과립외 부분을 함유하며,
이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.0%의 레보세티리진 이염산염,
- 조성물의 총 중량에 대하여, 적어도 50%의, 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올, 및
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때,약학 조성물의 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는, 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도의 완충계
를 포함하고;
과립외 부분은
- 희석제,
- 감미제, 및
- 향미제
를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 50∼100%의 양의 활성 과립 및 과립외 부분을 함유하며,
이들 활성 과립은
- 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.0%의 레보세티리진 이염산염,
- 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 70%의, 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올, 및
- 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 pH 5.5±0.5의 범위로 유지시키는 데에 기여하는, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도의 완충계,
- 수용성 부형제로서의 β-시클로덱스트린으로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4인 β-시클로덱스트린,
- 수용성 중합체로서, 중합체와 과립의 중량비는 0∼2%인 수용성 중합체,
- 감미제
를 포함하고;
과립외 부분은
- 유동 향상제,
- 향미제, 및
- 희석제
를 포함한다.
일실시형태에서, 활성 과립은 활성 성분으로부터 코어를 단리시키는 데에 사용되는 제1 코팅과 제2 코팅의 적어도 2개의 코팅으로 코팅된 코어로 구성된다.
구체적인 실시형태에서, 폴리올 분획은 코팅된 코어에 포함된다.
이 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 활성 성분으로서의, 0.50 mg 내지 25.00 mg 범위의 단위 용량의 레보세티리진 이염산염의 경구 투여를 가능하게 하고, 활성 과립을 함유하는 고체 형태의 약학 조성물을 제공하며, 상기 활성 과립은
- 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올 분획을 적어도 포함하는 코어;
- 코어 위에 도포되고, 적어도 부형제를 포함하는 제1 코팅;
- 제1 코팅 위에 도포되고, 활성 성분 및 완충계를 포함하는 제2 코팅
을 포함한다.
바람직하게는, 활성 과립은 약학 조성물의 제조 공정의 일부로서 제조된다.
코어는 코어의 총 중량에 대하여 적어도 50%의 폴리올 분획; 보통 적어도 60%의 폴리올 분획, 바람직하게는 적어도 70%의 폴리올 분획을 함유한다.
구체적인 실시형태에서, 코어는 다른 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 희석제, 감미제, 아로마 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 약학적으로 허용되는 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 이들 부형제는 수용성 부형제에서 선택된다.
보통, 코어는 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 50∼99%를 차지한다. 구체적으로, 코어는 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 60∼98%를 차지한다. 바람직하게는, 코어는 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 70∼97%를 차지한다.
바람직하게는, 코어는 활성 성분을 포함하지 않는다. 바람직하게는, 코어는 다른 약물을 포함하지 않는다.
제1 코팅은 제2 코팅으로부터 코어를 단리하기 위해 설계된다. 제1 코팅은 적어도 부형제를 포함한다.
제1 코팅의 부형제는 수용성 중합체, 중합체 분산액, 시클로덱스트린 및 이들의 혼합물에서 선택된다. 바람직하게는, 부형제는 시클로덱스트린 또는 수용성 중합체이다.
수용성 중합체는 본원에서 대기압 하에서 실온에서 5 mg/ml보다 우수한 가용도를 갖는 중합체로서 이해된다.
보통, 수용성 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물에서 선택된다. 바람직하게는, 이는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
중합체 분산액은 본원에서 상 중 적어도 하나가 액체로서의 연속상 전체에 분산된 미분 중합체로 이루어진 1 초과의 상을 포함하는 재료로서 이해된다.
보통, 중합체 분산액은 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
보통, 시클로덱스트린은 맛 차폐제로서 사용된다. 이는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린 설포 알킬 에테르 시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
바람직하게는, 이는 β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
보통, 제1 코팅으로부터의 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼6에 포함된다. 구체적으로, 제1 코팅으로부터의 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼5에 포함된다. 바람직하게는, 제1 코팅으로부터의 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4에 포함된다.
보통, 제1 코팅으로부터의 중합체와 코어의 중량비는 0∼25에 포함된다. 구체적으로, 제1 코팅으로부터의 중합체와 코어의 중량비는 0∼23에 포함된다. 바람직하게는, 제1 코팅으로부터의 중합체와 코어의 중량비는 0∼20에 포함된다.
구체적인 실시형태에서, 제1 코팅은 제1 코팅 및 전체 약학 조성물의 pH를 3.5∼7.5, 보통 4.0∼7.0, 바람직하게는 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함한다. pH 5.5±0.5의 범위를 갖는 완충계로 최선의 결과가 얻어졌다.
보통, 제1 코팅은 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도에서 완충된다. 이 농도는 완충계를 구성하는 상이한 실체의 농도의 합에 상응한다.
구체적으로, 제1 코팅은 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 1.10-4 몰/l 내지 8.10-3 몰/l 범위의 농도에서 완충된다.
바람직하게는, 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도에서 완충된다.
구체적인 실시형태에서, 제1 코팅 및/또는 제2 코팅 및/또는 조성물은 가공 보조제를 함유한다.
보통, 가공 보조제는 유동 향상제, 점착 방지제, 소포제, 가소화제, 유화제, 안정화제 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
보통, 제1 코팅은 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 0% 내지 40%를 나타낸다. 구체적으로, 제1 코팅은 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 0% 내지 30%를 나타낸다. 제1 코팅은 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 바람직하게는 0% 내지 25%를 나타낸다.
임의로, 제1 코팅은 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 아로마, 착색제를 포함한다.
바람직하게는, 제1 코팅은 활성 성분을 포함하지 않는다.
바람직하게는, 제1 코팅은 다른 약물을 포함하지 않는다.
제2 코팅은 활성 성분을 포함한다.
보통, 본 발명에 따른 제2 코팅은 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.5% 내지 40%를 나타낸다. 구체적으로, 본 발명에 따른 제2 코팅은 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 1% 내지 30%를 나타낸다. 본 발명에 따른 제2 코팅은 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 바람직하게는 1.0% 내지 20%를 나타낸다.
제2 코팅은 제2 코팅 및 전체 약학 조성물의 pH를 3.5∼7.5, 보통 4.0∼7.0, 바람직하게는 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함한다. pH 5.5±0.5의 범위를 갖는 완충액으로 최선의 결과가 얻어졌다.
보통, 본 발명에 따른 제2 코팅은, 5 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도에서 완충된다. 구체적으로, 제2 코팅은, 5 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 1.10-4 몰/l 내지 8.10-3 몰/l 범위의 농도에서 완충된다. 바람직하게는, 제2 코팅은, 5 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도에서 완충된다.
보통, 제2 코팅은 약학 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.1∼4%의 활성 성분을 포함한다.
보통, 제2 코팅은 적어도 수용성의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
보통, 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 시클로덱스트린, 결합제로서 사용되는 수용성 중합체 및 임의로 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 약학적으로 허용되는 부형제 또는 이들의 혼합물이다.
보통, 시클로덱스트린은 맛 차폐제로서 사용된다. 이는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린 설포 알킬 에테르 시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
바람직하게는, 이는 β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
보통, 제2 코팅으로부터의 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼6에 포함된다. 구체적으로, 제2 코팅으로부터의 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼5에 포함된다. 바람직하게는, 제2 코팅으로부터의 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4에 포함된다.
보통, 수용성 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 아세트산비닐의 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
바람직하게는 이는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스이다.
보통, 수용성 중합체와 과립의 중량비는 0∼10%에 포함된다. 구체적으로, 중합체와 과립의 중량비는 0∼5%에 포함된다. 바람직하게는, 중합체와 과립의 중량비는 0∼2%에 포함된다.
임의로, 제2 코팅은 가공 보조제, 감미제, 향료, 착색제 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 가공 보조제의 예는 상기에 기재되어 있다.
임의로, 제2 코팅은 감미제를 포함한다.
감미제는 보통 아스파르탐, 칼륨의 아세설팜, 시클라메이트, 수크랄로오스, 스테비아 유도체, 사카린, 사카린 나트륨 또는 이들의 혼합물에서 선택된다.
바람직하게는, 감미제는 아스파르탐, 칼륨의 아세설팜, 수크랄로오스 또는 스테비아 유도체에서 선택된다.
더욱 바람직한 감미제는 칼륨의 아세설팜 및 수크랄로오스이다.
보통, 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.0∼3.0%의 감미제를 포함한다.
바람직하게는, 약학 조성물은 중량 기준 0.0∼2.0%의 감미제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.0∼1.0%의 감미제를 포함한다.
보통, 본 발명에 사용하기에 적절한 향미제는 에센셜 오일 및 합성 향료, 예컨대 시트러스 오일, 과일 에센스, 페퍼민트 오일, 스피어민트 오일, 정향나무 오일, 노루발풀 오일, 아니스, 유칼립투스 등을 포함한다. 당업계의 숙련자에게 공지된 다른 인공 향료도 본 발명의 범위에 포함된다.
보통, 본 발명에 따른 약학 조성물은 중량 기준 0.0∼1.0%의 향미제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 중량 기준 0.0∼0.5%의 향미제를 포함한다. 더욱 바람직하게는 중량 기준 0.0∼0.25%의 향미제를 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 활성 성분으로서의, 1.00 mg 내지 10.00 mg 범위의 단위 용량의 레보세티리진 이염산염의 경구 투여를 가능하게 하는 약학 조성물은
- 적어도 만니톨을 포함하는 코어;
- 코어 위에 도포되며, 적어도 β-시클로덱스트린을 포함하고, 시클로덱스트린과 레보세티리진의 몰비가 0∼3에 포함되며, 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, pH를 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 또한 포함하는 제1 코팅;
- 제1 코팅 위에 도포되며, 레보세티리진, 적어도 수용성 부형제, 및 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, pH를 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함하는 제2 코팅; 및
- 임의로, 제2 코팅 위에 도포되는 최종 수용성 코팅
을 포함한다.
본 발명의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은
- 적어도 만니톨을 포함하는 코어;
- 코어 위에 도포되며, 적어도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 제1 코팅; 및
- 제1 코팅 위에 도포되며, 레보세티리진, 적어도 시클로덱스트린을 포함하고, 또한 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, pH를 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함하는 제2 코팅
을 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물 및/또는 과립은 1 이상의 외부 코팅, 즉, 최종 수용성 코팅층을 포함할 수 있다. 코팅 조성물은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.
보통, 외부 코팅의 양은 약학 조성물 또는 과립의 총 중량에 대하여 0∼25% 포함된다. 바람직하게는, 외부 코팅의 양은 약학 조성물 또는 과립의 총 중량에 대하여 0∼20% 포함된다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 성분으로서의, 0.5 mg 내지 25 mg 범위의 단위 용량의 레보세티리진 이염산염의 경구 투여를 가능하게 하며, 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 25% 내지 100%의 양으로 함유하고, 이들 활성 과립은
- 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올을 적어도 포함하는 코어로서, 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 60∼99%를 차지하는 코어,
- 코어 위에 도포되며 적어도 주요 부형제를 포함하는 제1 코팅으로서, 활성 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 1% 내지 40%를 나타내는 제1 코팅,
- 제1 코팅 위에 도포되며 레보세티리진 이염산염 및 완충계를 포함하는 제2 코팅으로서, 상기 제2 코팅은 활성 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.5% 내지 40%를 나타내고, 레보세티리진 이염산염은 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼2%를 나타내는 제2 코팅,
- 임의로, 제2 코팅 위에 도포되는 최종 수용성 코팅
을 포함한다.
구체적으로, 약학 조성물은 활성 성분으로서의, 1 mg 내지 10 mg 범위의 단위 용량의 레보세티리진 이염산염의 경구 투여를 가능하게 하며, 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 25% 내지 100%의 양으로 함유하고, 이들 활성 과립은
- 적어도 만니톨을 포함하고, 활성 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 50∼99%를 차지하는 코어,
- 코어 위에 도포되며 주요 부형제로서 시클로덱스트린을 포함하거나(시클로덱스트린과 레보세티리진 이염산염의 몰비는 0∼6에 포함됨) 또는 수용성 중합체를 포함하고; 제1 코팅으로부터의 중합체와 코어의 중량비는 0∼15에 포함되고, 임의로 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함하는 제1 코팅으로서; 상기 제1 코팅은 활성 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 1% 내지 40%를 나타내는 제1 코팅,
- 제1 코팅 위에 도포되며 레보세티리진 이염산염 및 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함하는 제2 코팅으로서; 상기 제2 코팅은 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.5% 내지 40%를 나타내고, 레보세티리진 이염산염은 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1%를 나타내는제2 코팅,
- 임의로, 제2 코팅 위에 도포되는 최종 수용성 코팅
을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 약학 조성물은 활성 성분으로서의, 1 mg 내지 10 mg 범위의 단위 용량의 레보세티리진 이염산염의 경구 투여를 가능하게 하며, 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 50% 내지 100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
- 적어도 만니톨을 포함하고 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 70∼97%를 나타내는 코어,
- 코어 위에 도포되며 주요 부형제로서 시클로덱스트린을 포함하거나(시클로덱스트린과 레보세티리진 이염산염의 몰비는 0∼4에 포함됨) 또는 수용성 중합체를 포함하는 제1 코팅으로서; 제1 코팅으로부터의 중합체와 코어의 중량비는 0∼10에 포함되고, 임의로 또한 pH를 0∼6.0으로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함하며; 상기 제1 코팅은 활성 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 1% 내지 25%를 나타내는 제1 코팅,
- 제1 코팅 위에 도포되며 레보세티리진 이염산염 및 pH를 5.0∼6.0으로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함하는 제2 코팅으로서; 상기 제2 코팅은 활성 과립의 총 중량에 대하여 중량 기준 1% 내지 20%를 나타내고, 레보세티리진 이염산염은 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1%를 나타내는 제2 코팅, 및
- 임의로, 감미제
를 포함한다.
임의로, 최종 수용성 코팅은 제2 코팅 위에 도포된다.
임의로, 과립외 부분은 유동 향상제, 희석제 및/또는 향미제를 포함한다.
본 발명은 또한 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. HCl과 같은 산 또는 NaOH와 같은 염기를 사용하여 적절한 완충계를 얻을 수 있다.
조성물을 추가로 가공하여 정제, 경구 붕해 정제 및 캡슐을 비롯한 다양한 경구 형태를 얻을 수 있다.
발포정을 얻기 위해서는 조성물을 가공하지 않는다. 바람직하게는, 이는 물과 접촉하여 이산화탄소를 생성시키고 발포를 일으키는 무수 시트르산/타르타르산과 중탄산나트륨의 조합과 같은, 발포 생성 제제를 포함하지 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 비발포성 형태이다.
정제는 츄어블일 수 있거나 씹히거나 빨아 먹히는 것을 예정으로 할 수 있다.
조성물은 또한 그대로 사용될 수 있고, 건조 시럽 또는 그래뉼레이트(granulate)로서 명명될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 사셰 또는 병과 같은 적절한 포장 시스템에 놓인 경구 붕해 정제 또는 그래뉼레이트일 수 있다.
건조 시럽 또는 그래뉼레이트는 예컨대 이 형태로 또는 액체에 첨가한 후 경구 투여되기 위해 설계된 과립과 같은 고체 조성물로서 정의된다. 이러한 유형의 제제는 정제와 같은 일체식 제형을 삼키는 데에 어려움이 있는 환자에게 몇가지 이점을 제공하고, 높은 도징 및 투여 가요성을 제공한다.
본 발명의 다른 이점은, 일단 혀에 들어간 과립 형태의 약학 조성물이 불쾌함(gritty) 또는 다른 뚜렷한 잔류물 없이 거의 즉시 분산된다는 것이다.
구강 붕해 정제(orodispersible tablet)는 입에 들어가 삼키기 전에 빠르게 분산되는 정제로서 정의된다. 구강 붕해 정제는 타액의 존재 하에 매우 짧은 기간 내에 입에서 붕해되는 고체 단위 제형이다.
구강 붕해 정제는 정제 및 캡슐의 붕해를 위한 약전 시험에 의해 시험시 3 분 내에 붕해한다.
정제 및 캡슐은 과립으로부터 그리고 임의로 가공 보조제, 희석제, 감미제, 향미제와 같은 일부의 추가의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅될 수 있다.
유동층 과립화, 유동층 코팅, 고전단 과립화, 고전단 코팅, 분무 건조, 융해 과립화, 압출에 의한 습식 과립화와 같은 일반적인 기술에 의해 과립이 얻어진다. 직접 타정에 의해 과립으로부터 제조된 정제를 얻을 수 있다. 상기 기술은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.
구체적인 실시형태에서, 본 발명은 코어 위에의 제1 코팅층의 습식 코팅 공정에 의해 얻어진 과립에 관한 것이다. 제1 코팅층으로부터의 물질을 적절한 코팅 용매에 용해 또는 현탁하고, 고체 코어 재료에 분무하고, 이어서 중간 과립의 형태로 건조시키고, 후속으로 중간 과립 위에 제2 코팅층을 코팅한다. 활성 성분을 함유하는 완충액인 제2 코팅으로부터의 물질은 코팅 전에 적절한 코팅 용매에 용해 또는 현탁시킨다.
구체적인 실시형태에서, 본 발명은 유동층 과립화 또는 유동층 코팅에 의해 얻어진 활성 과립에 관한 것이다. 활성 성분을 적절한 완충 용매에 용해시키고, 고체 폴리올에 부무하고, 이어서 건조시켜 과립을 형성시킨다.
보통, 적절한 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이들의 혼합물이다. 바람직하게는, 용매는 물이다.
다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 분무 건조 공정에 의해 얻어진 과립에 관한 것이다. 활성 성분 및 폴리올을 적절한 완충 용매에 용해시키고, 분무 건조시켜 과립을 형성시킨다.
보통, 적절한 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이의 혼합물이다. 바람직하게는, 용매는 물이다.
구체적인 실시형태에서, 과립을 이어서 건조 압착 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 임의의 기술에 의해 치밀화시킨다.
구체적인 실시형태에서, 본 발명은 실온에서 약 50 ml의 물을 함유하는 수용체에서 2 분 미만 내에 완전히 용해되는 또는 반투명의 균질한 현탁액을 생성시키는 단위 용량 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 균질한 과립 형태 내에, 또는 이들 과립을 함유하는 정제 내에, 또는 이들 과립을 함유하는 캡슐 내에 있다.
본 발명의 하나의 이점은, 1가지 유형의 과립만이 약학 조성물 내에 존재하므로, 활성 성분이 과립 내에 균질하게 분산된다는 것이다.
본 발명의 다른 이점은 약학 조성물이 허용 가능한 맛을 갖는다는 것이다.
본 발명의 다른 이점은 약학 조성물이 적절한 안정성을 갖는다는 것, 즉, 활성 성분이 분해되지 않는다는 것이다. 본 발명의 하나의 이점은, 활성 성분의 필요 용량의 투여에 적절한 약학 조성물의 양인 단위 용량이 50 mg, 바람직하게는 100 mg의 최소량의 약학 조성물에 상응한다는 것이다.
본 발명의 하나의 이점은, 단위 용량 약학 조성물이 실온에서 약 50 ml의 물을 담은 유리 내에서 2 분 미만 내에 완전히 용해 또는 분산된다는 것이다.
본 발명의 다른 이점은, 약학 조성물에서 동일한 시간 내에 활성 성분이 물에 빠르게 용해된다는 것이다.
본 발명의 조성물은 입에 직접 취해지고, 음식 또는 수성 액체에 분산되고, 쓴 맛 없이 삼켜질 수 있다.
본 발명의 다른 이점은, 일단 혀에 들어간 과립 형태의 약학 조성물이 불쾌함 또는 다른 뚜렷한 잔류물 없이 거의 즉시 분산된다는 것이다.
하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공된 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하려고 하는 것도 아니고 그렇게 해석되어서도 안 된다. 당업계의 숙련자는, 본 발명의 사상 또는 범위를 넘지 않고, 하기 실시예의 루틴한 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
하기 실시예에서, 용어 "과립내 상"은 활성 과립을 함유하는 약학적 조성물의 분획을 의미한다. 용어 "과립외 상"은 활성 과립을 포함하지 않는 약학 조성물의 분획을 의미한다.
실시예 1
레보세티리진 이염산염, β-시클로덱스트린, 아세설팜 K, Na 시트레이트, 만니톨 및 향료의 수용액을 표 1에 따라 제조하였다. 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다. 그 다음, 수용액을 분무 건조하여 조성물을 제조하였다.
얻어진 과립을 건조 압착에 의해 더 치밀화하였다.
활성 재료의 함량 및 안정성을 상이한 조건에서 평가하였다.
결과를 표 2에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
50 ml의 물에 5 mg의 레보세티리진 이염산염의 치료 용량을 용해시키는 데에 2 분 미만이 소요되었다.
Figure 112016081903529-pct00001
만니톨(만니톨 DC400)은 평균 입도가 300∼400 ㎛인 과립화 분말 만니톨이었고, Na 시트레이트(시트르산삼나트륨) 및 HCl을 완충제로서 사용하였고, 아세설팜 K(아세설팜 칼륨)를 감미제로서 사용하였고, β-시클로덱스트린을 맛 차폐제로서 사용하였고, 딸기향을 향미제로서 사용하였다.
Figure 112016081903529-pct00002
표 2의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다.
얻어진 조성물은 쓴 맛이 없었다.
실시예 2
유동층 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨 및 딸기향을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화한 후, 건조시켰다. 용액의 pH는 약 6.0이었다.
건조 후, 과립을 딸기향과 혼합하였다.
Figure 112016081903529-pct00003
만니톨(만니톨 DC300)은 약 250∼350 ㎛의 평균 입도를 갖는 과립화 분말 만니톨이었다. 시트르산삼나트륨을 완충제로서 사용하여 pH 6.0을 얻었다.
약어 q.s.는 총 중량을 달성하기 위해 충분한 만니톨을 첨가하는 "충분량"을 의미한다.
아세설팜 K(아세설팜 칼륨)를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린을 맛 차폐제로서 사용하였다. 딸기향을 향미제로서 사용하였다.
상이한 조건에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다. 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다. 얻어진 조성물은 쓴 맛이 없었다.
얻어진 조성물은 속방 조성물이었다.
실시예 3
유동층 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨 및 딸기향을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화한 후, 건조시켰다. 용액의 pH는 5.5였다.
건조 후, 과립을 딸기향과 혼합하였다.
Figure 112016081903529-pct00004
만니톨(만니톨 DC400)은 평균 입도가 약 300∼400 ㎛인 과립화 분말 만니톨이었고, 시트르산삼나트륨 및 시트르산을 완충제로서 사용하였다. 수크랄로오스를 감미제로서 사용하였고, β-시클로덱스트린을 맛 차폐제로서 사용하였다. 딸기향을 향미제로서 사용하였다.
상이한 조건에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다. 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다. 얻어진 조성물은 쓴 맛이 없었다.
얻어진 조성물은 속방 조성물이었다.
실시예 4
유동층 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨 및 딸기향을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화한 후, 건조시켰다. 건조 후, 과립을 딸기향과 혼합하였다.
Figure 112016081903529-pct00005
만니톨(만니톨 DC400)은 평균 입도가 약 300∼400 ㎛인 과립화 분말 만니톨이었다.
시트르산삼나트륨 및 시트르산을 완충제로서 사용하였다. 히드록시프로필-메틸셀룰로오스(Pharmacoat® 603)는 가용성 결합제였다. 수크랄로오스를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린을 맛 차폐제로서 사용하였다. 딸기향을 향미제로서 사용하였다.
상이한 조건에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다. 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다. 얻어진 조성물은 속방 조성물이었다.
실시예 4에서 제조된 1 g의 건조 시럽을 피험체의 입에 직접 넣고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
실시예 5
유동층 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨, 무수 이산화규소 및 딸기향을 제외한 모든 재료를 pH 5.5의 물 용액에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화하고, 건조시켰다. 건조 후, 과립을 딸기향과 무수 이산화규소와 혼합하였다.
Figure 112016081903529-pct00006
만니톨(Pearlitol® DC300)은 약 250∼350 ㎛의 평균 입도를 갖는 과립화 분말 만니톨이었다.
시트르산삼나트륨(수화) 및 시트르산(수화)을 완충제로서 사용하였다. 히드록시프로필-셀룰로오스(Klucel ®EF)는 가용성 결합제였다. 수크랄로오스를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린(Kleptose ®4PC)을 맛 차폐제로서 사용하였다. 딸기향을 향미제로서 사용하였다, 무수 이산화규소(Aerosil ®200)를 고화 방지제로서 사용하였다.
상이한 조건에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다. 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다. 얻어진 조성물은 속방 조성물이었다.
실시예 6
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 7에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 8에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
Figure 112016081903529-pct00007
만니톨(만니톨 DC400)은 평균 입도가 약 300∼400 ㎛인 과립화 분말 만니톨이었다. 시트르산삼나트륨 및 HCl을 완충제로서 사용하였다. 아세설팜 K(아세설팜 칼륨)를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린을 맛 차폐제로서 사용하였다. 딸기향을 향미제로서 사용하였다.
Figure 112016081903529-pct00008
표 8의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 7
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 9에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 10에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
50 ml의 물에 5 mg의 레보세티리진 이염산염의 치료 용량을 용해시키는 데에 2 분 미만이 소요되었다.
Figure 112016081903529-pct00009
만니톨(만니톨 DC400)은 평균 입도가 약 300∼400 ㎛인 과립화 분말 만니톨이었다. 시트르산삼나트륨 및 HCl을 완충제로서 사용하였다. 아세설팜 K(아세설팜 칼륨)를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린을 맛 차폐제로서 사용하였다. 딸기향을 향미제로서 사용하였다.
Figure 112016081903529-pct00010
표 10의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다. 얻어진 조성물은 쓴 맛이 없었다.
실시예 8
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 11에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 12에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00011
Figure 112016081903529-pct00012
표 12의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다. 얻어진 조성물은 쓴 맛이 없었다.
실시예 9
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 13에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 14에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00013
Figure 112016081903529-pct00014
표 14의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 10
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 15에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 16에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
50 ml의 물에 5 mg의 레보세티리진 이염산염의 치료 용량을 용해시키는 데에 2 분 미만이 소요되었다.
Figure 112016081903529-pct00015
Figure 112016081903529-pct00016
표 16의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 11
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 17에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 18에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
50 ml의 물에 5 mg의 레보세티리진 이염산염의 치료 용량을 용해시키는 데에 2 분 미만이 소요되었다.
Figure 112016081903529-pct00017
Figure 112016081903529-pct00018
표 18의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 12
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 19에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 20에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
Figure 112016081903529-pct00019
락토오스를 희석제로서 사용하였다. 시트르산나트륨 및 HCl을 완충제로서 사용하였다. 아세설팜 K(아세설팜 칼륨)를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린을 맛 차폐제로서 사용하였다. 딸기향을 향미제로서 사용하였다.
Figure 112016081903529-pct00020
표 20의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 13
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 21에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 22에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
50 ml의 물에 5 mg의 레보세티리진 이염산염의 치료 용량을 용해시키는 데에 2 분 미만이 소요되었다.
Figure 112016081903529-pct00021
Figure 112016081903529-pct00022
표 22의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 14
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 23에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 24에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
50 ml의 물에 5 mg의 레보세티리진 이염산염의 치료 용량을 용해시키는 데에 2 분 미만이 소요되었다.
Figure 112016081903529-pct00023
Figure 112016081903529-pct00024
표 24의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 15
유동층 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨, 무수 이산화규소 및 딸기향을 제외한 모든 재료를 pH 5.5의 물 용액에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화한 후, 건조시켰다. 건조 후, 과립을 딸기향, 만니톨의 일부 및 무수 이산화규소와 혼합하였다.
Figure 112016081903529-pct00025
만니톨(Pearlitol® DC300)은 약 250∼350 ㎛의 평균 입도를 갖는 과립화 분말 만니톨이었다.
시트르산삼나트륨(수화) 및 시트르산(수화)을 완충제로서 사용하였다. 히드록시프로필-셀룰로오스(Klucel® EF)는 가용성 결합제였다. 수크랄로오스를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린(Kleptose® 4PC)을 맛 차폐제로서 사용하였다. 딸기향을 향미제로서 사용하였다, 무수 이산화규소(Aerosil ®200)를 고화 방지제로서 사용하였다.
얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다. 얻어진 조성물은 속방 조성물이었다.
실시예 16
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 5.5로 조정하였다.
조성물은 표 27에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 28에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
50 ml의 물에 5 mg의 레보세티리진 이염산염의 치료 용량을 용해시키는 데에 2 분 미만이 소요되었다.
Figure 112016081903529-pct00026
Figure 112016081903529-pct00027
표 28의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 17(비교예)
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 4.0으로 조정하였다.
조성물은 표 29에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 30에 제공한다.
과립은 양호한 균질성을 가졌지만, 분석에서 감소하는 경향이 관찰될 수 있었음을 알 수 있다. 이는 레보세티리진 분해에 대한 싸인이었다.
50 ml의 물에 5 mg의 레보세티리진 이염산염의 치료 용량을 용해시키는 데에 2 분 미만이 소요되었다.
Figure 112016081903529-pct00028
Figure 112016081903529-pct00029
표 30의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하지 않았다.
실시예 18
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 4.5로 조정하였다.
조성물은 표 31에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 32에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00030
Figure 112016081903529-pct00031
표 32의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 19
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 7.0으로 조정하였다.
조성물은 표 33에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 34에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00032
Figure 112016081903529-pct00033
표 34의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 20
모든 재료를 함유하는 수용액을 분무 건조시켜 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 분무 건조 전에 용액의 pH를 HCl로 6.0으로 조정하였다.
조성물은 표 35에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 36에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00034
Figure 112016081903529-pct00035
표 36의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다.
실시예 21
유동층 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨 및 딸기향을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화한 후, 건조시켰다. 용액의 pH는 5.5였다.
건조 후, 과립을 딸기향과 혼합하였다.
조성물은 표 37에 따른 것이었다.
밀폐된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 38에 제공한다.
과립이 양호한 균질성을 가지며 레보세티리진의 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다. 실시예 21에서 제조된 1 g의 건조 시럽을 10 ml의 물에 용해시키고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다. 실시예 21에서 제조된 1 g의 건조 시럽을 피험체의 입에 직접 넣고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00036
Figure 112016081903529-pct00037
표 38의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 분해가 없었다. 조성물은 안정하였다.
실시예 22
습식 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화하고, 건조시켰다. 용액의 pH는 5.0이었다.
조성물은 표 39에 따른 것이었다.
개방된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 40에 제공한다.
과립은 분석이 양호하였고, 레보세티리진의 유의적인 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다. 실시예 22에서 제조된 1 g의 건조 시럽을 10 ml의 물에 용해시키고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00038
Figure 112016081903529-pct00039
표 40의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다.
실시예 23
습식 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화하고, 건조시켰다. 용액의 pH는 6.0이었다.
조성물은 표 41에 따른 것이었다.
개방된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 42에 제공한다.
과립은 분석이 양호하였고, 레보세티리진의 유의적인 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00040
Figure 112016081903529-pct00041
표 42의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다.
실시예 24
습식 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화하고, 건조시켰다. 용액의 pH는 5.5였다.
조성물은 표 43에 따른 것이었다.
개방된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 44에 제공한다.
과립은 분석이 양호하였고, 레보세티리진의 유의적인 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다. 실시예 25에서 제조된 1 g의 건조 시럽을 10 ml의 물에 용해시키고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00042
Figure 112016081903529-pct00043
표 44의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다.
실시예 25(비교예)
습식 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화하고, 건조시켰다. 용액의 pH를 완충액으로 제어하지 않았다.
조성물은 표 45에 따른 것이었다.
개방된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 46에 제공한다.
과립이 레보세티리진의 유의적인 분해를 나타냈음을 알 수 있다.
Figure 112016081903529-pct00044
Figure 112016081903529-pct00045
이 비교예는 조성물의 적절한 안정성을 확보하는 데에 완충계가 필요함을 보여주었다.
실시예 26
습식 과립화 공정에 의해 레보세티리진 이염산염을 함유하는 조성물을 제조하였다.
만니톨을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화하고, 건조시켰다. 용액의 pH는 5.5였다.
조성물은 표 47에 따른 것이었다.
개방된 HDPE 병 내에서 40℃/75% RH에서 활성 재료의 함량 및 안정성을 평가하였다.
결과를 표 48에 제공한다.
과립은 분석이 양호하였고, 레보세티리진의 유의적인 분해가 관찰될 수 없었음을 알 수 있다.
또한, 조성물은 건조 형태로 인간의 혀에 넣거나 물에 분산시켰을 때, 레보세티리진의 맛이 실질적으로 없었다.
실시예 26에서 제조된 1 g의 건조 시럽을 10 ml의 물에 용해시키고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
조성물은 요건에 부합하였다.
Figure 112016081903529-pct00046
Figure 112016081903529-pct00047
표 48의 실험 결과에 나타난 바와 같이, 얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다.
실시예 27 레보세티리진 건조 시럽 조성물
하기 조성물(표 49)로 본 발명에 따른 습식 과립화 공정에 의해 건조 시럽을 제조하였다.
Figure 112016081903529-pct00048
만니톨(만니톨 DC400)은 평균 입도가 약 300∼400 ㎛인 과립화 분말 만니톨이었다. 시트르산삼나트륨 및 HCl을 완충제로서 사용하였다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC 5cp)를 코어로부터 제2 코팅을 분리하기 위한 중합체로서 사용하였다. 아세설팜 K(아세설팜 칼륨)를 감미제로서 사용하였다.
β-시클로덱스트린(Kleptose® DC)을 맛 차폐제로서 사용하였다.
딸기향을 향미제로서 사용하였다.
제1 코팅으로부터의 재료(히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 시트르산나트륨)의 수용액을 만니톨 코어 입자에 분무하여 과립을 제조하였다.
건조 후, 제2 코팅으로부터 재료(레보세티리진, β-시클로덱스트린, 향료, Na 시트레이트, 아세설팜 K)를 함유하는 수용액을 중간 과립에 분무하였다.
HCl을 사용하여 pH를 조정함으로써, 양쪽 분무액을 pH 5.5로 완충하였다.
이를 목적으로 유동층 코터를 이용하였다.
조성물을 2 주 동안 40℃-70% 상대 습도(RH)에 두었다. 하기 표 50은 이 안정성 연구의 결과를 제공한다.
Figure 112016081903529-pct00049
결과는 조성물이 균질하고 안정함을 보여준다. 약학 조성물은 실온에서 약 50 ml의 물을 담은 유리에 2 분 미만 이내에 완전히 용해되었다.
조성물은 요건에 부합하였다.
실시예 27에서 제조된 1 g의 건조 시럽을 피험체의 입에 직접 넣고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
실시예 28 레보세티리진 건조 시럽 조성물
하기 조성물로 습식 과립화 공정에 의해 건조 시럽을 제조하였다(표 51).
Figure 112016081903529-pct00050
만니톨(만니톨 DC400)은 평균 입도가 약 300∼400 ㎛인 과립화 분말 만니톨이었다. 시트르산나트륨 및 HCl을 완충제로서 사용하였다. 아세설팜 K(아세설팜 칼륨)를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린(Kleptose® DC)을 맛 차폐제로서 사용하였다. 딸기향을 향미제로서 사용하였다.
제1 코팅으로부터의 재료의 수용액을 만니톨 코어 입자에 분무하여 과립을 제조하였다.
건조 후, 제2 코팅으로부터의 재료를 함유하는 용액을 중간 과립에 분무하였다.
HCl을 사용하여 pH를 조정함으로써, 양쪽 분무액을 pH 5.5로 완충하였다.
이 목적에 유동층 코터를 이용하였다.
물리적 혼합에 의해 딸기향을 과립에 첨가하였다.
조성물을 4 주 동안 40℃-70% 상대 습도(RH)에 두었다. 표 52는 이 안정성 연구의 결과를 제공한다.
Figure 112016081903529-pct00051
결과는 조성물이 균질하고 안정함을 보여준다. 약학 조성물은 실온에서 약 50 ml의 물을 담은 유리에 2 분 미만 이내에 완전히 용해되었다.
조성물은 요건에 부합하였다.
실시예 28에서 제조된 1 g의 건조 시럽을 피험체의 입에 직접 넣고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
실시예 29 레보세티리진 건조 시럽 조성물
하기 조성물로 습식 과립화 공정에 의해 건조 시럽을 제조하였다.
Figure 112016081903529-pct00052
만니톨(만니톨 DC300)은 약 250∼350 ㎛의 평균 입도를 갖는 과립화 분말 만니톨이었다. 시트르산삼나트륨 및 시트르산을 완충제로서 사용하였다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC 5cp)를 코어로부터 제2 코팅을 분리하기 위한 중합체로서 사용하였다. 수크랄로오스를 감미제로서 사용하였다.
β-시클로덱스트린(Kleptose® 4 pc)을 맛 차폐제로서 사용하였다.
딸기향을 향미제로서 사용하였다. 콜로이드 건조 실리카(에어로질 200)를 유동 향상제/점착 방지제로서 사용하였다. 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel EF)를 결합제로서 사용하였다.
제1 코팅으로부터의 재료(히드록시프로필메틸 셀룰로오스)의 수용액을 만니톨 코어 입자에 분무하여 과립을 제조하였다.
건조 후, 제2 코팅으로부터의 재료(레보세티리진, β-시클로덱스트린, Na 시트레이트, 시트르산 및 수크랄로오스)를 함유하는 수용액을 중간 과립에 분무하였다.
이 목적에 유동층 코터를 이용하였다.
얻어진 과립을 이어서 과립외 재료와 혼합하였다.
얻어진 조성물은 균질하고 안정하였다. 레보세티리진의 유의적인 분해가 관찰될 수 없었다. 실시예 29에서 제조된 1 g의 건조 시럽을 피험체의 입에 직접 넣고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
약학 조성물은 실온에서 약 50 ml의 물을 담은 유리에 2 분 미만 이내에 완전히 용해되었다.
조성물은 요건에 부합하였다.
실시예 30 레보세티리진 구강 붕해 조성물
유동층 과립화 공정에 의해 레보세리티진 이염산염을 함유하는 과립을 제조하였다.
만니톨을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화하고, 건조시켰다. 건조 후, 과립을 과립외 부형제: 만니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산마그네슘 및 무수 이산화규소와 혼합한 후, 정제 프레스 상에서 압착하여 구강 붕해 정제를 얻었다.
Figure 112016081903529-pct00053
만니톨(Pearlitol® DC300)은 약 250∼350 ㎛의 평균 입도를 갖는 과립화 분말 만니톨이었다. 이는 과립 캐리어 및 희석제로서 사용되었다.
시트르산나트륨(수화) 및 시트르산(수화)을 완충제로서 사용하였다. 히드록시프로필-셀룰로오스(Klucel ®EF)는 가용성 결합제였다. 수크랄로오스를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린(Kleptose ®4PC)을 맛 차폐제로서 사용하였다. 무수 이산화규소(Aerosil ®200)를 고화 방지제로서 사용하였다. 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 사용하였다. 나트륨 전분 글리콜레이트를 붕해제로서 사용하였다.
얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다. 얻어진 조성물은 정제 및 캡슐의 붕해를 위한 약전 시험에 따라 3 분 이내에 용해되었다.
실시예 30에서 제조된 1 g의 구강 붕해 조성물을 10 ml의 물에 용해시키고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
이는 구강 붕해 정제였다.
실시예 31 레보세티리진 구강 붕해 정제
유동층 과립화 공정에 의해 레보시티리진을 함유하는 과립을 제조하였다.
만니톨을 제외한 모든 재료를 물에 용해시키고, 만니톨과 함께 과립화하고, 건조시켰다. 건조 후, 과립을 과립외 부형제: Pearlitol Flash®(만니톨과 전분의 콤보 부형제), 나트륨 전분 글리콜레이트, 스테아르산마그네슘 및 무수 이산화규소와 혼합한 후, 정제 프레스 상에서 압착하여 구강 붕해 정제를 얻었다.
Figure 112016081903529-pct00054
만니톨(Pearlitol® DC300)은 약 250∼350 ㎛의 평균 입도를 갖는 과립화 분말 만니톨이었다. 이는 과립 캐리어 및 희석제로서 사용되었다.
시트르산나트륨(수화) 및 시트르산(수화)을 완충제로서 사용하였다. 히드록시프로필-셀룰로오스(Klucel ®EF)는 가용성 결합제였다. 수크랄로오스를 감미제로서 사용하였다. β-시클로덱스트린(Kleptose ®4PC)을 맛 차폐제로서 사용하였다. 무수 이산화규소(Aerosil ®200)를 고화 방지제로서 사용하였다. 스테아르산마그네슘을 윤활제로서 사용하였다. 나트륨 전분 글리콜레이트를 붕해제로서 사용하였다.
얻어진 조성물은 안정하고 균질하였다. 이는 허용 가능한 맛 및 감칠맛을 가졌다. 실시예 31에서 제조된 1 g의 구강 붕해 조성물을 10 ml의 물에 용해시키고, 3점 스케일로 맛을 평가하였다. 쓴 맛은 검출되지 않았다.
얻어진 조성물은 정제 및 캡슐의 붕해를 위한 약전 시험에 따라 3 분 이내에 용해되었다. 이는 구강 붕해 정제였다.
모든 실시예에서, 레보세티리진 이염산염을 임의의 다른 레보세티리진 염 또는 유리 염기로 대체할 수 있었는데, 이 활성 재료가 과립화 전에 분무액에 용해되기 때문이다. 이에 따라 중량비만을 조정해야 한다.

Claims (23)

  1. 활성 성분으로서의, 0.50 mg 내지 25.00 mg 범위의 단위 용량의 레보세티리진 이염산염의 경구 투여를 가능하게 하고,
    - 활성 성분,
    - 분자량 950 g/몰 미만의 1 이상의 고체 수용성 폴리올을 포함하는 폴리올 분획으로서, 폴리올 분획과 활성 성분의 몰비가 50보다 높고, 적어도 하나의 고체 수용성 폴리올은 만니톨인 폴리올 분획, 및
    - 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 전체 약학 조성물의 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는 완충계
    를 포함하는 활성 과립을 함유하는, 고체 형태의 약학 조성물로서,
    5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 활성 과립은 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도에서 완충되는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.1∼2.0%의 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 과립을 약학 조성물의 총 중량에 대하여 25∼100%의 양으로 포함하는 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 활성 과립은 전체 약학 조성물의 pH를 pH 5.5±0.5 범위로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 완충계는 그대로 또는 각각의 관련 산과 조합하여 사용되는 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 푸마레이트, 글루코네이트의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 과립은 적어도 수용성 중합체, 시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린 설포 알킬 에테르 시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 25∼100%의 양으로 함유하며, 이들 활성 과립은
    - 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼2%의 레보세티리진,
    - 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 50%의, 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올, 및
    - 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는, 1.10-4 몰/l 내지 1.10-2 몰/l 범위의 농도의 완충계
    를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 활성 과립을 조성물의 총 중량에 대하여 50∼100%의 양으로 함유하여, 이들 활성 과립은
    - 활성 성분으로서의, 조성물의 총 중량에 대하여 0.1∼1.0%의 레보세티리진,
    - 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 70%의, 분자량 350 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올,
    - 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 약학 조성물의 pH를 pH 5.5±0.5의 범위로 유지시키는 데에 기여하는, 2.10-4 몰/l 내지 5.10-3 몰/l 범위의 농도의 완충계,
    -시클로덱스트린, 수용성 중합체 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제로서, 시클로덱스트린과 활성 성분의 몰비는 0∼4이고, 중합체와 과립의 중량비는 0∼2%인 수용성 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항, 제2항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 과립은
    - 분자량 950 g/몰 미만의 고체 수용성 폴리올 분획을 적어도 포함하는 코어;
    - 코어 위에 도포되고, 적어도 부형제를 포함하는 제1 코팅;
    - 제1 코팅 위에 도포되고, 활성 성분 및 완충계를 포함하는 제2 코팅
    을 포함하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 제1 코팅의 부형제는 수용성 중합체, 중합체 분산액, 시클로덱스트린 및 이들의 혼합물에서 선택되는 수용성 부형제인 약학 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 제2 코팅은 약학 조성물의 총 중량에 대하여 중량 기준 0.1∼4%의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 제2 코팅은 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, 제2 코팅 및 전체 약학 조성물의 pH를 4.0∼7.0으로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 제2 코팅은 시클로덱스트린을 포함하는 약학 조성물.
  15. 제10항에 있어서,
    - 적어도 만니톨을 포함하는 코어;
    - 코어 위에 도포되며, 적어도 시클로덱스트린을 포함하는 제1 코팅; 및
    - 제1 코팅 위에 도포되며, 레보세티리진, 완충계 및 적어도 수용성 부형제를 포함하는 제2 코팅
    을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 활성 성분으로서의, 1.00 mg 내지 10.00 mg 범위의 단위 용량의 레보세티리진의 경구 투여를 가능하게 하며,
    - 적어도 만니톨을 포함하는 코어;
    - 코어 위에 도포되며, 적어도 β-시클로덱스트린을 포함하고, 시클로덱스트린과 레보세티리진의 몰비가 0∼3에 포함되며, 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, pH를 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 또한 포함하는 제1 코팅; 및
    - 제1 코팅 위에 도포되며, 레보세티리진, 적어도 수용성 부형제, 및 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, pH를 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 포함하는 제2 코팅
    을 포함하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 최종 수용성 코팅이 제2 코팅 위에 도포되는 것인 약학 조성물.
  18. 제10항에 있어서,
    - 적어도 만니톨을 포함하는 코어;
    - 코어 위에 도포되며, 적어도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 제1 코팅; 및
    - 제1 코팅 위에 도포되며, 레보세티리진, 적어도 시클로덱스트린을 포함하고, 5 mg의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 100 ml의 물에 용해시킬 때, pH를 4.5∼6.5로 유지시키는 데에 기여하는 완충계를 또한 포함하는 제2 코팅
    을 포함하는 약학 조성물.
  19. 제1항, 제2항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 경구 붕해 정제 및 캡슐의 형태인 약학 조성물.
  20. 제1항, 제2항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 샤세 또는 임의의 적절한 투여 장치에 충전될 수 있는 건조 시럽 또는 그래뉼레이트의 형태인 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
KR1020167023021A 2014-03-27 2015-03-26 레보세티리진을 포함하는 약학 조성물 KR102445606B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14162001.3 2014-03-27
EP14161997 2014-03-27
EP14161997.3 2014-03-27
EP14162001 2014-03-27
PCT/EP2015/056593 WO2015144830A1 (en) 2014-03-27 2015-03-26 Pharmaceutical compositions comprising levocetirizine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160137521A KR20160137521A (ko) 2016-11-30
KR102445606B1 true KR102445606B1 (ko) 2022-09-20

Family

ID=52774233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167023021A KR102445606B1 (ko) 2014-03-27 2015-03-26 레보세티리진을 포함하는 약학 조성물

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20170105988A1 (ko)
EP (1) EP3122330B1 (ko)
JP (2) JP6506301B2 (ko)
KR (1) KR102445606B1 (ko)
CN (2) CN106102715A (ko)
BR (1) BR112016022126B1 (ko)
CA (1) CA2940920C (ko)
DK (1) DK3122330T3 (ko)
EA (1) EA036278B1 (ko)
ES (1) ES2691920T3 (ko)
HU (1) HUE039791T2 (ko)
MX (1) MX371443B (ko)
PL (1) PL3122330T3 (ko)
PT (1) PT3122330T (ko)
WO (1) WO2015144830A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102110304B1 (ko) * 2017-06-30 2020-05-14 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성 및 복약순응도가 향상된 복합 츄어블정 및 그 제조방법
JP6986244B2 (ja) * 2017-09-27 2021-12-22 高田製薬株式会社 レボセチリジン固形製剤
MX2023003432A (es) * 2020-09-29 2023-08-04 Millicent Pharma Ltd Formulaciones orodispersables.
EP4247331A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1011251A3 (fr) * 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
US20050038039A1 (en) * 2002-01-15 2005-02-17 Domenico Fanara Formulations
US20060083786A1 (en) * 2004-07-29 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Taste masking pharmaceutical composition containing levocetirizine
WO2008119033A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Eurand, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family
WO2008149894A1 (ja) * 2007-06-06 2008-12-11 Asahi Kasei Chemicals Corporation セルロース系微小核粒子及びその製造方法
JP5291324B2 (ja) * 2007-11-01 2013-09-18 沢井製薬株式会社 口腔内崩壊錠
WO2011110939A2 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
JP2013159587A (ja) * 2012-02-07 2013-08-19 Riken Vitamin Co Ltd レイヤリング用核粒子の製造方法
JP6176840B2 (ja) * 2012-06-29 2017-08-09 高田製薬株式会社 フェキソフェナジン顆粒製剤及びその製造方法
CN102860986A (zh) * 2012-09-28 2013-01-09 天津市聚星康华医药科技有限公司 一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016022126B1 (pt) 2023-05-02
KR20160137521A (ko) 2016-11-30
US20170105988A1 (en) 2017-04-20
CA2940920A1 (en) 2015-10-01
JP6820116B2 (ja) 2021-01-27
MX2016011401A (es) 2017-04-06
JP2017508761A (ja) 2017-03-30
PT3122330T (pt) 2018-11-13
US20200297718A1 (en) 2020-09-24
MX371443B (es) 2020-01-30
CA2940920C (en) 2023-08-29
PL3122330T3 (pl) 2019-01-31
EA201691924A1 (ru) 2017-02-28
JP2018184436A (ja) 2018-11-22
JP6506301B2 (ja) 2019-04-24
BR112016022126A2 (pt) 2021-08-03
CN111632023A (zh) 2020-09-08
EA036278B1 (ru) 2020-10-21
ES2691920T3 (es) 2018-11-29
WO2015144830A1 (en) 2015-10-01
EP3122330A1 (en) 2017-02-01
DK3122330T3 (en) 2018-10-22
EP3122330B1 (en) 2018-07-25
HUE039791T2 (hu) 2019-02-28
CN106102715A (zh) 2016-11-09
US20210251984A1 (en) 2021-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ghourichay et al. Formulation and quality control of orally disintegrating tablets (ODTs): recent advances and perspectives
RU2527766C2 (ru) Таблетки и гранулированные порошки, содержащие 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид
JP4740740B2 (ja) 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
US20200297718A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising Levocetirizine
JP5296456B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP5600747B2 (ja) 口腔内分散性製剤
WO2008104996A2 (en) Water dispersible pharmaceutical formulation and process for preparing the same
JP2002255796A (ja) 口腔内速崩壊型錠剤及びその製造方法
JP3899522B2 (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤
JP2005139085A (ja) 顆粒
KR102090135B1 (ko) 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 붕해정 및 이의 제조방법
JP5978335B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP2004035518A (ja) 苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口顆粒製剤
JP2005139086A (ja) 速崩壊製剤
JP6151413B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP5714652B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
WO2018124283A1 (ja) 医薬組成物
JP2023502209A (ja) アピキサバンの口腔内崩壊性医薬組成物
JP2019203031A (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP2006316051A (ja) 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant