JP2018197276A - 注意欠陥障害の処置のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年1月26日に出願された米国仮特許出願第61/591,129号、2011年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/561,763号、および2011年3月23日に出願された米国仮特許出願第61/466,684号への優先権の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の内容は、その全体があらゆる目的のために本明細書中に参考として援用される。
注意障害−過活動性障害(ADHD)は、衝動性、過活動性および/または不注意などの症状を特徴とする発達障害である。過活動性はADHDを有する小児によく見られるが、成人期には消失する傾向がある。しかしながら、ADHDを有する小児の過半数は生涯にわたって、ある程度の注意欠陥症状を有し続ける。
本開示の組成物および方法により、中枢神経系刺激薬に応答性の疾患または状態を処置するための新規な製剤および方法を提供する。かかる状態としては、限定されないが、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、大鬱病性障害、双極性鬱病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連する疲労または無茶食い障害が挙げられる。該組成物および方法は、かかる処置を必要とする成人、小児および青年集団の処置に有効である。
剤、オスマジェントまたは細孔形成剤を含むコア;該コアをコーティングしている持続放出層;ならびに該持続放出層を被包している遅延放出層を含む固形経口薬学的組成物であって、該組成物を擬似胃内環境(simulated gastric environment)に置いたとき、該持続放出層と遅延放出層の組合せにより3〜8、10あるいはさらに12〜13時間の遅延をもたらし、この間に放出される中枢神経系刺激薬が10%以下である固形経口薬学的組成物として記載され得る。擬似胃内環境という用語は、本明細書において、当該技術分野で理解されているその通常の意味を表すために用いていることを意図し、低pH(例えば1〜5)水性環境の後、約2時間までの期間の後、浸漬を伴うより高いpHの水性環境(例えば、pH6.8など)、あるいは低pHの後、約6の中間pHが続く3ステージ環境(該環境は約37.0℃に維持される)を意図していると広い意味で理解されたい。あるいはまた、一部の特定の実施形態では、擬似胃内環境は、該組成物が0.1N HCl(pH1.1,v)の700mlの水溶液中に2時間まで、続いて、pH6.0のリン酸ナトリウムバッファー中に2〜6時間;続いて、pH7.2のリン酸ナトリウムバッファー中に6〜20時間(NaOHを添加してpHを7.2に調整)に置かれ、攪拌を伴うUSP Apparatus I(Baskets)であるとして記載される。
NaOHを添加してpHを7.2に調整)、37℃±0.5℃で置かれ、攪拌を伴うUSP Apparatus I(Baskets)によって測定した場合、該組成物をヒトに投与したとき6時間以内に放出される薬剤が約10%以下であり、12時間以内に放出される薬剤が約50%以下であり、投与後の時間に対する血漿濃度のプロットが投与後12〜20時間の間に単一の最大値を示すものとして記載される固形経口薬学的組成物として記載され得る。
本開示により、1日のうちの活動時間中、治療量の薬物が維持されるように治療量の活性薬物を遅延および制御型放出パターンで送達する剤形を提供することによる注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)または中枢神経系刺激薬に応答性の他の状態もしくは障害の処置のための治療用組成物および方法を提供する。小児の患者(青年期の患者を含む)では、また成人でも、治療量は、起床の際および午前中、ならびに仕事または宿題をする必要がある午後の時間が望ましい。
刺激性の投薬物(例えば、メチルフェニデートおよびアンフェタミンならびにプロドラッグ)は、注意欠陥過活動性障害(ADHD)と診断された個体を処置するため、多くの場合で処方される。国立衛生試験所によると、刺激薬はすべて脳内のドパミンレベルを増大させることにより働く。ドパミンは、快楽、運動および注意と関連している脳内化学物質(または神経伝達物質)である。刺激薬の治療効果は、脳による自然な生成と同様のドパミンの緩慢で定常的な増大によって得られる。医師によって処方される用量は、低用量から開始し、治療効果が達成されるまで徐々に増大させる。
的に処方される投薬物としては、アンフェタミンとメチルフェニデートが挙げられる。これらの投薬物は、ADHDを有する個体に対して逆説的鎮静性の「集束(focusing)」効果を有する。研究者らにより、メチルフェニデートによってドパミンの放出が増幅されるため、それにより弱いドパミンシグナルを有する個体において注意および集束が改善され得ると推測されている。
メチルフェニデートは別の中枢神経系(CNS)刺激薬であり、1960年代以降、ADD、ADHD、疲労およびナルコレプシーの処置に使用されている。メチルフェニデートは、右旋性および左旋性コンホメーションのラセミ混合物で、または純粋な右旋性異性体として処方され得る。メチルフェニデートは分子内に2つのキラル中心を有し、したがって、dトレオ異性体が富化されるようにさらに純化することもできる。メチルフェニデートの薬学的に許容され得る塩(塩酸メチルフェニデートなど)の使用も本開示によって想定される。
本開示の製剤は、初期の遅滞期、続いてシグモイド放出期を含む新規な放出プロフィールおよび血清プロフィールがもたらされるように設計される。このプロフィールをもたらすことによって、剤形により、1日1回摂取すると持続的で長期の治療効果がもたらされる。該剤形が放出前に胃を通過するという放出特性に基づき、本明細書に開示の製剤では、少なくとも下記の、胃を空にすることのばらつきが少ない、栄養状態(食後または空腹時)に対する依存性が低い、突然の用量ダンピングのリスクが低い、ならびに個体内および個体間のばらつきが少ないというさらなる利点が得られることが予測される。
ニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースなど)を含む。該薬物含有コアは、当該技術分野で知られたさまざまなプロセス、例えば、湿式造粒、押出しおよび球状化によって作製され得る。この実施形態では、2つの層がコアを被覆している。第1の層は持続放出層であり、外側の層は遅延放出層であり、これは必要に応じてpH依存性である。一部の特定の実施形態では、図1Aに示すコアは不活性なノンパレルビーズであり得る。内部コアは糖およびデンプンのビーズであり、あるいは微晶質セルロースで構成されたものであってもよい。該コアビーズの形成に適しており、薬学的に許容され得る任意の球形のビーズが使用され得る。かかる実施形態では、該コアの薬物と賦形剤はコアビーズ上に積層されて3層の製剤が得られている。
LF)を結合剤として添加する。次いで、PolyOx層をヒドロキシプロピルセルロース(Klucel(登録商標)EFなど)で10%の重量増加までシールする。次いで、APIをエタノール中に結合剤とともに懸濁させ、この層状ビーズ上にコーティングすると、該持続放出コーティングと該遅延放出コーティングが本明細書に記載のようにして適用される。
、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシアルキルセルロース(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート、例えば、カルボマー、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリヒドロキシアルキルカルボン酸、アルギン酸およびその誘導体(カラギーネート(carrageenate) アルギネート、アルギン酸アンモニウムおよびアルギン酸ナトリウムなど)、デンプンおよびデンプン誘導体、多糖類、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、天然ガム(グアールガム、アカシアガム、トラガカントガム、カラヤガムおよびキサンタンガムなど)、ポビドン、ゼラチンなどが挙げられる。
、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、d−マンニトール、尿素、酒石酸、ラフィノース、スクロース、α−d−ラクトース一水和物、グルコース、その組合せおよび当該技術分野で広く知られた他の同様のまたは等価な物質が挙げられる。
ックス、蜜蝋、ビタミンEスクシネート(vitamine E succunate)、およびその組合せが挙げられる。
ソルビトール、スクロース、フルクトースおよび当業者に知られた他のかかる物質が挙げられる。
またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースの組合せが含有されたものであり得る。本開示の剤形に使用され得るエチルセルロース生成物はEthocelTMである(The Dow Chemical Companyの商標で市販)。該持続放出層の溶出速度は、コーティングまたは層における水不溶性ポリマーに対する水溶性ポリマーの比を調整することにより制御され得る。水溶性ポリマーに対する水不溶性ポリマーの重量比は、例えば、90:10〜10:90、80:20〜20:80、75:25〜25:75、70:30〜30:70、67.5:33.5〜33.5:67.5 60:40〜40:60、56:44〜44:56、または50:50に調整され得る。
る。かかる実施形態(embodient)において、該遅延放出層は、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリマレテート、フタル酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、アクリルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、シェラック、メタクリル酸コポリマー、オイドラギットL30D、オイドラギットL100、オイドラギットFS30D、オイドラギットS100またはその任意の組合せを含むものであり得る。また、該遅延放出層に可塑剤も含めてもよく、あるいは一部の特定の実施形態では、該遅延放出層はメタクリル酸コポリマーB型、モノ−およびジグリセリド、セバシン酸ジブチルおよびポリソルベート80を含むものであり得る。また、該遅延放出層は、セルロースエーテル誘導体、アクリル樹脂、第四アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマーまたはその任意の組合せを含むものであり得る。該層に、さらに、シリコーン油の担体としてタルクなどの粉末構成要素を含めてもよい。
該薬物放出においてさらなる遅延が得られるように疎水性賦形剤が導入された本開示の製剤を作製する。可塑剤レベルはEthocelTMレベルの7.26%に維持する。該製剤を表3に示す。
実験計画(DOE)は、Klucel(登録商標)に対するEthocelTMの比を:70:30、75:25、および80:20の3つの比率でセットアップした。コーティングを、1.0mm噴霧ノズルを有するGPCG2で適用した。DOEコーティング実行には、650.0gのペレットを使用した。該ペレットは、80%w/wのプラセボペレットと20%硫酸デキストロアンフェタミンペレットからなるものとした。該ペレットをD−硫酸アンフェタミンペレットが保持されるように希釈した。そのDOE製剤を表4に示す。各コーティング製剤は12%w/w固形分を含有していた。溶媒は、脱イオン水に対するエタノールが95:5の比からなるものとした。
まで混合する。該賦形剤が溶解したら、ステアリン酸マグネシウムの添加のためにボルテックスを起こしてもよい。ステアリン酸マグネシウムを最低30分間または凝集塊が存在しなくなるまで混合する。この混合分散液に脱イオン水を添加することがこのプロセスの最後の工程である。最初の8つのDOE溶出プロフィールを図4に示す。
安定性試験のため、13.6mg(10.0mgの遊離基剤用量に相当)用量のカプセル剤をHDPEボトル内に入れ、40℃/75%RH、25℃/60%RH、および30℃/65%RHの試験用安定性チャンバ内に入れた。また、カプセルなしのペレットも、開口容器試験のため40℃/75%RHでHDPEボトル内に入れた。40℃/75%RHでの開口容器試験のための2〜4週間後、該ペレットの溶出試験をpH7.2のリン酸バッファー中で行なった。溶出結果を図6と図7に示す。
pH依存性コーティング試験には、DOE3ペレットを使用した。13.6mg用量(10.0mgの遊離基剤用量)の試料をカプセル内に入れた。溶出試験は、0.1N HCl中で2時間(T=0〜2時間)、次いで、pH6.0のリン酸バッファー中で4時間(T=2〜6時間)、最後に残りの全時間はpH7.0のリン酸バッファー中で行なった。製剤を表5に示す。
DOE3 SRコーティング上のpH依存性コーティングでの試験を、100%活性コアペレットバッチ(プラセボペレットなし)で繰り返した。そのコーティングパラメータを表6に示す。
ることにより、GMS(Imwitor(登録商標))が不安定となってしまい、薬物の放出が該開口容器試験の場合においてより速くなってしまったと推測された。GMSの安定化を試みるため、ロット2009−138−45の試料を炉内に入れ、50℃で12時間、24時間および48時間硬化させた。その溶出結果を図12に示す。
本明細書に記載のコアペレットの例は下記の構成要素を含む(5kgバッチで生成の場合)。
造粒媒体の固形分6%
コアペレットに適用する持続放出コーティングの例は下記の構成要素を用いて調製される。
コーティングによる重量増加 − 30%
固形分 − 12.0%
固形分 − 10.0%
バッチサイズ − 715g
コアペレット量 − 550g
固形分 − 10.0%
バッチサイズ − 715g
コアペレット量 − 550g
コーティングによる重量増加 − 30%
固形分 − 12.0%
コーティングによる重量増加 − 30%
固形分 − 12.0%
実施例12に記載のコア、持続放出コーティングによる25%の重量増加+遅延放出(腸溶)コーティングによる20%の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例,30mgカプセル剤(緩慢放出製剤1)
実施例12におけるようなコア、持続放出コーティングによる25%の重量増加+遅延放出(腸溶)コーティングによる30%の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例,30mgカプセル剤(緩慢放出製剤2)
実施例12におけるようなコア、持続放出コーティングによる20%の重量増加+遅延放出(腸溶)コーティングによる20%の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例,30mgカプセル剤(中速度放出製剤1)
実施例12におけるようなコア、持続放出コーティングによる20%の重量増加+遅延放出(腸溶)コーティングによる30%の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例,30mgカプセル剤(中速度放出製剤2)
実施例12におけるようなコア、持続放出コーティングによる20%の重量増加+遅延放出(腸溶)コーティングによる20%の重量増加を有する硫酸デキストロアンフェタミン組成物の例,30mgカプセル剤(急速放出製剤)
デキストロアンフェタミンの30mgカプセル剤の並行5アーム非盲検単回投与絶食試験を健常非喫煙者の男性被験体において実施し、各治験の間に実施例13〜17に記載の5種類の製剤を56名の健常な男性志願者(年齢18〜45歳)に投与した。
処置A:1個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤,30mg,CII(20%
SR,30%ERコート,中速度放出);
処置B:1個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤,30mg,CII(25%SR,20%ERコート,緩慢放出);
処置C:1個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤,30mg,CII(20%SR,20%ERコート,急速放出),
処置D:1個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤,30mg,CII(25%SR,30%ERコート,緩慢放出);
処置E:1個の硫酸デキストロアンフェタミンカプセル剤,30mg,CII(20%SR,20%ERコート,中速度放出)。
,20%pHコート,中速度放出)]の投与後、最も多く見られたAEは口渇(2/8)であった。
メチルフェニデート組成物,54mgカプセル剤(緩慢放出製剤,SRによる25%の重量増加+30%のpH依存性重量増加)
(項1)
複数の粒子を含む固形経口薬学的組成物であって、
各々が:
治療量の中枢神経系刺激薬と少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア;
該コアを被包している持続放出層;および
該持続放出層を被包している遅延放出層
を含み、
ここで、該組成物は、該組成物を擬似胃内環境に置いたとき、該中枢神経系刺激薬の約10%以下が放出される4〜12時間の期間をもたらす、
固形経口薬学的組成物。
(項2)
前記コアが、さらに崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤を含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項3)
上記項1に記載の固形経口薬学的組成物であって、剤形のインビトロ溶出速度が、8時間後に放出される薬物が0〜10%であり、10時間後に2〜30%の放出であり、12時間後に15〜60%の放出であり、15時間後に45%〜95%の放出であり、ここで、
750mlの0.1N HCl水溶液中で75rpmにて2時間、続いてpH6.8のリン酸緩衝溶液および37℃±0.5℃のUSP Paddle Methodによって測定した場合、各時間に放出される薬物の量が20%放出〜65%放出の間の期間から増大する、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項4)
上記項3に記載の固形経口薬学的組成物であって、剤形のインビトロ溶出速度が、6時間後に放出される薬物が0〜10%であり、10時間後に15〜28%の放出であり、12時間後に40〜60%の放出であり、15時間後に80%〜95%の放出であり、ここで、該組成物が0.1N HCl、pH1.1の700mlの水溶液中に2時間まで、続いて、pH6.0のリン酸ナトリウムバッファー中に2〜6時間;続いて、pH7.2のリン酸ナトリウムバッファー中に6〜20時間、37℃±0.5℃で置かれるUSP Apparatus Iによって測定した場合、各時間あたりに放出される活性成分の量が20%放出〜65%放出の間の期間から増大する、固形経口薬学的組成物。
(項5)
上記項3に記載の固形経口薬学的組成物であって、6時間以内に放出される薬剤が10%以下であり、12時間以内に放出される該薬剤が50%以下であり、0.1N HCl水溶液中に2時間、続いて、pH6.8のリン酸緩衝溶液中に、37℃±0.5℃で置かれたとき、および、ここで該組成物がヒトに投与されたとき、投与後の時間に対する血漿濃度のプロットが投与後12〜20時間の間に単一の最大値を示す、固形経口薬学的組成物。
(項6)
前記コアが実質的に球形のビーズを含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項7)
前記コアが、前記中枢神経系刺激薬と少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む層でコーティングされたノンパレルビーズを含む、上記項6に記載の固形経口薬学的組成物。
(項8)
前記コアが、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデートまたはその任意の異性体、ラセミ混合物、プロドラッグもしくは医薬品の塩を含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項9)
前記コアがアンフェタミンまたはその医薬品の塩を含む、上記項8に記載の固形経口薬学的組成物。
(項10)
前記コアがデキストロアンフェタミンまたはその医薬品の塩を含む、上記項8に記載の固形経口薬学的組成物。
(項11)
前記コアがメチルフェニデートまたはその医薬品の塩を含む、上記項8に記載の固形経口薬学的組成物。
(項12)
前記コアがリスデキサンフェタミンジメシラートまたはその医薬品の塩を含む、上記項8に記載の固形経口薬学的組成物。
(項13)
前記コアが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、スクロース、微晶質セルロースおよびその任意の組合せから選択される1種類以上の賦形剤を含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項14)
前記薬学的に許容され得る賦形剤が微晶質セルロースである、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項15)
前記遅延放出層が、5.0より低いpHで水性媒体に不溶性であるpH依存性のポリマーまたはコポリマーを含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項16)
前記遅延放出層が、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリマレテート、フタル酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、アクリルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、シェラック、メタクリル酸コポリマー、オイドラギットL30D、オイドラギットL100、オイドラギットFS30D、オイドラギットS100またはその任意の組合せを含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項17)
前記遅延放出層が可塑剤を含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項18)
前記可塑剤がセバシン酸ジブチル(DBS)、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、鉱油、ヒマシ油または固定油である、上記項17に記載の固形経口薬学的組成物。
(項19)
前記遅延放出層がメタクリル酸コポリマーB型を含む、上記項10に記載の固形経口薬学的組成物。
(項20)
前記遅延放出層が、メタクリル酸コポリマーB型、モノ−およびジグリセリド、セバシン酸ジブチルならびにポリソルベート80を含む、上記項10に記載の固形経口薬学的組成物。
(項21)
前記持続放出層が、水不溶性で水透過性のポリマーを含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項22)
前記持続放出層が、さらに水溶性ポリマーを含む、上記項21に記載の薬学的組成物。
(項23)
前記持続放出層が、セルロースエーテル誘導体、アクリル樹脂、第四アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのコポリマーまたはその任意の組合せを含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項24)
前記持続放出層が、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項25)
前記崩壊剤、オスマジェント(osmagen)または細孔形成体がコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファー化デンプン、変性デンプン、甘味料、クレイ、ベントナイト、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリンカリウム、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカント、クロスポビドンまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、上記項2に記載の固形経口薬学的組成物。
(項26)
前記崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤が、塩、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、ポリオール、マンニトール、スルファトール、キシリトール、炭水化物、電解質、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、d−マンニトール、尿素、酒石酸、ラフィノース、スクロース、α−d−ラクトース
一水和物、グルコース、α−ヒドロキシ酸、クエン酸、アスコルビン酸、またはその任意の組合せである、上記項2に記載の固形経口薬学的組成物。
(項27)
さらに乱用抑止剤を含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項28)
さらに鼻剌激物を含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項29)
前記鼻剌激物がカプサイシノイドまたはラウリル硫酸ナトリウムである、上記項28に記載の固形経口薬学的組成物。
(項30)
単回用量の上記項1に記載の固形経口薬学的組成物を含む水溶性カプセル剤。
(項31)
単回用量が1〜50mgの中枢神経系刺激薬である、上記項30に記載の水溶性カプセル剤。
(項32)
さらに、前記薬物含有コアと前記持続放出層の間にシール部を含む、上記項1に記載の固形経口薬学的組成物。
(項33)
中枢神経系刺激薬の投与に応答性の障害または状態を有する被験体の状態を処置する方法であって、有効量の上記項1に記載の固形経口薬学的組成物を該被験体に経口投与する工程を含む、方法。
(項34)
前記有効量が1日に1回投与される、上記項33に記載の方法。
(項35)
1日1回ベースでの有効用量の投与により4〜12時間の前記中枢神経系刺激薬の遅延放出、続いて血漿濃度増大がもたらされ、該有効用量の投与を開始して24時間の期間の間に単一の最大血清濃度(Cmax)がもたらされ、これが該投与の少なくとも12時間後に現れる、上記項33に記載の方法。
(項36)
Cmaxが前記投与の少なくとも14時間後に現れる、上記項35に記載の方法。
(項37)
Cmaxが前記投与の15時間後より後に現れる、上記項35に記載の方法。
(項38)
前記障害または状態が注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、日中の過剰な眠気、大鬱病性障害、双極性鬱病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連する疲労または無茶食い障害である、上記項33に記載の方法。
(項39)
治療量の中枢神経系刺激薬を含む固形経口薬学的組成物であって、ヒトに経口投与したとき4〜12時間の該中枢神経系刺激薬の遅延放出および投与の10〜16時間後に最大血清濃度(Cmax)をもたらし、放出後の時間に対する該血清濃度のプロットが単一の最大値を示す、固形経口薬学的組成物。
(項40)
擬似胃内環境に置いたとき、6時間以内に前記中枢神経系刺激薬の約10%以下が放出される、上記項39に記載の固形経口薬学的組成物。
(項41)
擬似胃内環境に置いたとき、8時間以内に前記中枢神経系刺激薬の約10%以下が放出される、上記項39に記載の固形経口薬学的組成物。
(項42)
擬似胃内環境に置いたとき、10時間以内に前記中枢神経系刺激薬の約10%以下が放出される、上記項39に記載の固形経口薬学的組成物。
(項43)
擬似胃内環境に置いたとき、12時間以内に前記中枢神経系刺激薬の約10%以下が放出される、上記項39に記載の固形経口薬学的組成物。
(項44)
投与後6時間の血清曲線下面積(AUC0〜6)が全AUC0〜∞の約2%未満である、上記項39に記載の固形経口薬学的組成物。
(項45)
投与後10時間の血清曲線下面積(AUC0〜10)が全AUC0〜∞の約7%未満である、上記項39に記載の固形経口薬学的組成物。
(項46)
固形経口薬学的組成物であって、
治療量の中枢神経系刺激薬と少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア;
該コアをコーティングしている持続放出層;および
該持続放出層をコーティングしている遅延放出層
を含み、
ここで、該コアには崩壊剤、オスマジェントまたは細孔形成剤が実質的に含有されておらず;
さらに、該組成物がヒトに投与されたとき、投与の3〜12時間後に血清中に該中枢神経系刺激薬の約10%以下が検出可能であり、中枢神経系薬剤の血清濃度が吸収開始から投与後12〜16時間の期間までに増大する、固形経口薬学的組成物。
(項47)
中枢神経系刺激薬を含む固形経口薬学的組成物であって、剤形のインビトロ溶出速度が、8時間後に0〜10%の薬物の放出であり、10時間後に2〜30%の放出であり、12時間後に15〜60%の放出であり、15時間後に45%〜95%の放出であり、ここで、該組成物が0.1N HCl、pH1.1の700mlの水溶液中に2時間まで、続いて、pH6.0のリン酸ナトリウムバッファー中に2〜6時間;続いて、pH7.2のリン酸ナトリウムバッファー中に6〜20時間、37℃±0.5℃で置かれるUSP Apparatus Iによって測定した場合、各時間に放出される活性成分の量が20%放出〜65%放出の間の期間から増大する、固形経口薬学的組成物。
(項48)
有効量の固形経口薬学的組成物を経口投与する工程を含む、中枢神経系刺激薬の投与に応答性の障害または状態を有する被験体の状態を処置する方法であって、
該組成物が、
治療量の中枢神経系刺激薬と少なくとも1種類の薬学的に許容され得る賦形剤とを含むコア;
該コアをコーティングしている持続放出層;および
該持続放出層をコーティングしている遅延放出層
を含み、
さらに、該組成物がヒトに投与されたとき、投与の4〜12時間後に血清中に該中枢神経系刺激薬の約10%以下が検出可能である、
方法。
(項49)
該障害または状態が注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、日中の過剰な眠気、大鬱病性障害、双極性鬱病、統合失調症の陰性症状、慢性疲労、化学療法に関連する疲労または無茶食い障害である、上記項48に記載の方法。
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