ES2883589T3

ES2883589T3 - Procedimientos y composiciones para el tratamiento del trastorno de déficit de atención

Info

Publication number: ES2883589T3
Application number: ES17187023T
Authority: ES
Inventors: David Lickrish; Feng Zhang
Original assignee: Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc
Current assignee: Ironshore Pharmaceuticals & Dev Inc
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2012-03-23
Publication date: 2021-12-09
Anticipated expiration: 2032-03-23
Also published as: MX2021000431A; US9028868B2; BR112013024401A2; DK4011364T3; EP4316488A2; ES2644942T3; EP4011364A1; AU2018202002B2; EP3272342B1; US20120276017A1; CA2830788A1; JP2014508812A; AU2016228307A1; PT3272342T; MX357551B; JP6043785B2; AU2012230733A1; WO2012129551A1; CN110151731A; MX2022013590A

Abstract

Composición farmacéutica para la administración oral en una sola dosis de liberación retardada para tratar una condición en un sujeto con un trastorno o condición que responde a la administración de un estimulante del sistema nervioso central, que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de metilfenidato o una sal farmacéutica del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, una capa de liberación sostenida que recubre el núcleo, y una capa de liberación retardada que recubre la capa de liberación sostenida, en la que al administrarla por vía oral a un ser humano muestra: (i) un periodo de retardo de entre 4 y 12 horas, y (ii) una superficie plasmática bajo la curva a las 10 horas (AUC0-10) después de la administración es inferior a aproximadamente 7% de la AUC0-inf, la capa de liberación sostenida comprende etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sebacato de dibutilo y estearato de magnesio, y la capa de liberación retardada comprende copolímero de ácido metacrílico tipo B, sebacato de dibutilo, monoglicéridos, diglicéridos y polisorbato-80.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimientos y composiciones para el tratamiento del trastorno de déficit de atención

Antecedentes de la invención

El trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es un trastorno del desarrollo caracterizado por síntomas tales como impulsividad, hiperactividad y/o falta de atención. La hiperactividad es común en niños con TDAH, aunque tiende a desaparecer durante la adultez. Sin embargo, más de la mitad de los niños con TDAH continúa presentando algunos síntomas de falta de atención durante su vida.

Se utiliza ampliamente la medicación estimulante como tratamiento farmacológico de la TDAH. Se ha encontrado que los estimulantes, a corto plazo, resultan seguros en el paciente apropiadamente seleccionado y aparentemente resultan bien tolerados a lo largo de cinco años de tratamiento. Los agentes farmacéuticos activos actualmente autorizados en los EE.UU. para la utilización en el tratamiento de la TDAH o TDA son principalmente efectores de las rutas neurales de la dopamina o de la norepinefrina. Entre los agentes autorizados se incluyen sales e isómeros de anfetamina y metilfenidato, el profármaco dextroanfetamina, dimesilato de lisdexanfetamina y atomoxotina.

Uno de los retos del tratamiento del TDAH y otras condiciones sensibles a los estimulantes del SNC es proporcionar y mantener una concentración eficaz en pacientes durante todo el día y, en particular, durante las horas matinales, cuando se requieren capacidades cognitivas y concentración para el colegio o el trabajo, y a última hora de la tarde, cuando los estudiantes con frecuencia hacen los deberes. Las primeras formulaciones se basaban en la administración dos veces al día de una formulación de liberación inmediata, que causaban problemas de cumplimiento. Se han desarrollado diversas formulaciones de acción prolongada que actualmente se encuentran disponibles que han demostrado en ensayo clínico que resultan eficaces durante entre 8 y 14 horas (Brams et al., Current Medical Research and Opinion, vol. 26 n° 8, páginas 1809 a 1825, agosto de 2010).

Sumario

Las composiciones y procedimientos de la presente exposición proporcionan nuevas formulaciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades o condiciones que son sensibles a estimulantes del sistema nervioso central. Entre dichas condiciones se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, el trastorno de déficit de atención, el trastorno de déficit de atención e hiperactividad, la narcolepsia, la somnolencia diurna excesiva, el trastorno de depresión mayor, la depresión bipolar, los síntomas negativos en la esquizofrenia, la fatiga crónica, la fatiga asociada a quimioterapia o el trastorno por atracón. Las composiciones y procedimientos resultan eficaces para tratar las poblaciones adultas, pediátricas y adolescentes que requieren dicho tratamiento.

Las composiciones y procedimientos divulgados proporcionan un procedimiento conveniente de administración en el aspecto de que puede administrarse una sola dosis, típicamente por la noche antes de ir a dormir, o en cualquier momento del día en que uno se retire para un periodo prolongado de sueño, y la liberación del fármaco se retarda entre 4 y 12 horas en algunos ejemplos y después de libera de una manera controlada o sostenida. En determinadas formas de realización, las composiciones son cápsulas solubles en agua que contienen partículas recubiertas, tales como perlas o minitabletas. Dichas partículas se recubren con un recubrimiento externo de liberación retardada y un recubrimiento interno de liberación sostenida sobre un núcleo que contiene un fármaco. La liberación retardada permite que el sujeto duerma y a medida que la capa externa de la composición se disuelve y la capa de liberación sostenida empieza a perder parte de su integridad, el fármaco empieza a liberarse lentamente. Lo anterior resulta en un nivel bajo, aunque terapéutico de fármaco en el suero del paciente cuando el paciente normalmente se despertaría y prepararía para la actividad del día. Después de dicha liberación lenta, la tasa de liberación de fármaco se incrementa durante un periodo de aproximadamente entre ocho y diez horas o más para continuar proporcionando una cantidad terapéutica durante la parte típicamente activa del día. Las composiciones y procedimientos divulgados en la presente memoria proporcionan de esta manera una única dosis que se ingiere convenientemente antes del sueño y que proporciona un efecto terapéutico entre el momento en que se despierta el sujeto y durante toda la parte productiva del día.

Aunque las presentes composiciones se describen como eficaces en forma de una sola dosis al día, se entiende que pueden administrarse dosis adicionales según se requieran bajo orientación médica. La descripción en la presente memoria está referida principalmente al tratamiento de personas con un horario típico de inicio del sueño de entre aproximadamente las 21:00 y aproximadamente medianoche, por ejemplo, y un periodo de sueño de entre 6 y 9 horas. Sin embargo, se entiende que la utilización y eficacia de las composiciones y procedimientos no se encuentran limitados a dicho programa, sino que pueden adoptarse para la utilización con diferentes programas diarios, tales como trabajadores nocturnos, o personas con patrones de sueño más largos, más cortos o más variables.

En determinadas formas de realización, entre las composiciones divulgadas en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitación, tabletas, minitabletas o perlas contenidas en una cápsula soluble en agua. Entre las minitabletas o perlas pueden incluirse un núcleo que contiene un fármaco o un núcleo de perlas inerte recubierto de fármaco en el que el núcleo de fármaco o capa de fármaco puede contener además un desintegrante, agente osmótico o agente formador de poro adicional. En determinadas formas de realización, el desintegrante puede ser un superdesintegrante. En determinadas formas de realización, la capa o núcleo de fármaco está envuelta por una capa de liberación sostenida que puede incluir una capa de polímero insoluble en agua y permeable al agua que controla la velocidad de absorción del agua y la liberación del fármaco. La capa de liberación retardada externa se recubre sobre la capa de liberación sostenida. La capa de liberación retardada exterior puede contener un plastificador o la solubilidad es dependiente del pH. De esta manera, la capa de liberación retardada puede ser una capa dependiente del pH que es insoluble en solución acuosa a un pH inferior a 5.0 y soluble al pH más elevado en el íleon o el colon, o puede ser una capa independiente del pH. En determinadas formas de realización, una capa dependiente del pH externa se disuelve en el pH más alto del íleo o colon. A medida que la capa de liberación sostenida a continuación pierde la integridad, la capa de liberación sostenida se rompe y libera el resto del fármaco en el núcleo.

Entre los ingredientes activos se incluyen estimulantes del sistema nervioso central que resultan eficaces para tratar el TDA o TDAH u otras condiciones asociadas a rutas neurales de la dopamina o norepinefrina. Entre los ingredientes activos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, isómeros activos de anfetaminas y sales de anfetamina, incluyendo sales de dextroanfetamina y metilfenidato y sus sales activas, la totalidad de las cuales puede utilizarse como mezclas racémicas o isómeros puros, tales como d-treo-metilfenidato. Las composiciones divulgadas también pueden incluir uno o más profármacos de estimulantes del sistema nervioso central, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, ingredientes activos conjugados con aminoácidos, tales como 1 -lisina-danfetamina, por ejemplo.

Las composiciones y procedimientos de la presente exposición pueden describirse en determinadas formas de realización, por lo tanto, como una composición farmacéutica oral sólida que incluye un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central, por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un desintegrante, agente osmótico o un agente formador de poro; una capa de liberación sostenida que recubre el núcleo; y una capa de liberación retardada que envuelve la capa de liberación sostenida, en la que la combinación de capas de liberación sostenida y liberación retardada proporciona un retardo de tres a ocho, diez o incluso doce a trece horas durante el que no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central al introducir la composición en un medio gástrico simulado. La expresión medio gástrico simulado pretende utilizarse en la presente memoria para transmitir su significado ordinario tal como se entiende en la técnica, y se entiende en un sentido amplio que se refiere a un medio acuoso de pH bajo, 1 a 5, por ejemplo, seguido de un periodo de hasta aproximadamente 2 horas con inmersión en un medio acuoso de pH más elevado, tal como pH 6.8, por ejemplo, o un medio de tres etapas en el que al pH bajo sigue un pH intermedio de aproximadamente 6, en el que los medios se mantienen a aproximadamente 37.0°C. Alternativamente, para determinadas formas de realización, un medio gástrico simulado se describe como el aparato USP I (procedimiento de la cesta) bajo agitación en el que la composición se introduce en 700 ml de solución acuosa de HCl 0.1 N, pH 1.1, v durante un máximo de 2 horas, seguido de 2 a 6 h en tampón de fosfato sódico a pH 6.0, seguido de 6 a 20 h en tampón de fosfato sódico, pH 7.2, con adición de NaOH para ajustar el pH a 7.2.

Cualquiera de las composiciones farmacéuticas orales sólidas divulgadas en la presente memoria puede encontrarse en forma de perlas recubiertas o puede comprimirse en forma de tableta o minitableta. Las perlas o minitabletas a continuación pueden dividirse en cantidades de dosis única en cápsulas de gelatina soluble en agua o en una suspensión líquida o de gel para la administración.

Un aspecto de las composiciones y procedimientos de la presente exposición también puede describirse como una composición farmacéutica oral sólida que incluye un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el que el núcleo se encuentra sustancialmente libre de un desintegrante, agente osmótico o agente formador de poro, una capa de liberación sostenida que recubre el núcleo, y una capa de liberación retardada que envuelve la capa de liberación sostenida, proporcionando la combinación de capas de liberación sostenida y liberación retardada proporciona un retardo de tres a doce horas durante el que no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central al introducir la composición en un medio gástrico simulado.

Una composición farmacéutica oral sólida de la exposición puede describirse como una formulación en la que la velocidad de disolución in vitro de la forma de dosis medida con el aparato USP I (procedimiento de la cesta) bajo agitación en el que se introduce la composición en 700 ml de solución acuosa de HCl 0.1 N, pH 1.1 v, durante un máximo de 2 horas seguido de 2 a 6 h en tampón de fosfato sódico a pH 6.0, seguido de 6 a 20 h en tampón de fosfato sódico, pH 7.2, añadiendo NaOH para ajustar el pH a 7.2 a 37°C ± 0.5°C, es de entre 0% y aproximadamente 20% de fármaco liberado tras 8 horas, entre aproximadamente 2% y aproximadamente 30% liberado tras 10 horas, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 65% liberado tras 12 horas y entre 45% y 95% liberado tras 15 horas, e incrementándose la cantidad de ingrediente activo liberado cada hora durante el periodo entre 20% liberado y 65% liberado. Las composiciones y procedimientos de la presente exposición también pueden describirse como una composición farmacéutica oral sólida en la que la velocidad de disolución in vitro de la forma de administración medida con el aparato USP I (procedimiento de la cesta) bajo agitación en la que la composición se introduce en 700 ml de solución acuosa de HCl 0.1 N, pH 1.1 v, durante un máximo de 2 horas, seguido de 2 a 6 h en tampón de fosfato sódico a pH 6.0, seguido de 6 a 20 h en tampón de fosfato sódico, pH 7.2, añadiendo NaOH para ajustar el pH 7.2 a 37°C ± 0.5°C, es de entre 0% y aproximadamente 10% de fármaco liberado tras 6 horas, entre aproximadamente 15% y aproximadamente 28% liberado tras 10 horas, entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% liberado tras 12 horas y entre aproximadamente 80% y aproximadamente 95% liberado tras 15 horas, que incrementándose la cantidad de ingrediente activo liberado cada hora durante el periodo entre 20% liberado y 65% liberado, o en forma de una composición farmacéutica oral sólida tal como se indica al medirla con un aparato USP I (procedimiento de la cesta) bajo agitación en el que se introduce la composición en 700 ml de solución acuosa de HCl 0.1 N, pH 1.1, durante un máximo de 2 horas seguido de 2 a 6 h en tampón de fosfato sódico a pH 6.0, seguido de 6 a 20 h en tampón de fosfato sódico, pH 7.2, añadiendo NaOH para ajustar el pH a 7.2 a 37°C ± 0.5°C, no se libera más de aproximadamente 10% del agente en 6 horas y no se libera más de aproximadamente 50% del agente en 12 horas, y en el que, al administrar la composición en un ser humano, un gráfico de concentración plasmática frente al tiempo después de la administración muestra un único máximo entre 12 y 20 horas después de la administración.

Las composiciones farmacéuticas orales sólidas de la presente exposición pueden incluir además una pluralidad de gránulos nucleares que en determinadas formas de realización son perlas sustancialmente esféricas. El núcleo puede consistir esencialmente en un estimulante del sistema nervioso central y uno o más excipientes, o el núcleo puede consistir esencialmente en estimulante y uno o más excipientes recubiertos sobre una perla non-pareil inerte. A continuación, dichos núcleos se recubren con dos o más capas de control de liberación para producir una población de partículas para la administración de fármaco. Es un aspecto de las composiciones y procedimientos de la presente exposición; sin embargo, resulta ventajoso proporcionar un núcleo esférico liso en la medida de lo posible para obtener un recubrimiento más consistente y un perfil de liberación reproducible del ingrediente activo a partir de la población de partículas.

Las composiciones farmacéuticas orales sólidas de la presente exposición incluyen además un estimulante del sistema nervioso central que puede definirse generalmente como una entidad química que afecta a las rutas neurales de la dopamina o de la norepinefrina. Entre los ingredientes farmacéuticamente activos preferidos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, anfetamina, dextroanfetamina, los isómeros activos de anfetaminas y sales de anfetamina, incluyendo sales de dextroanfetamina, metilfenidato y sus sales activas, o combinaciones de los mismos, la totalidad de las cuales puede utilizarse como mezclas racémicas o isómeros puros, tales como d-treometilfenidato, o un profármaco o sal farmacéutica, o sales farmacéuticas mixtas de cualquiera de los mismos solos o en combinación. Las composiciones divulgadas pueden incluir además un profármaco, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, ingredientes activos conjugados con aminoácidos, tales como 1-lisina-d-anfetamina. Entre los excipientes adecuados en el núcleo de la composición farmacéutica pueden incluirse polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina o combinaciones de cualquiera de los mismos.

Es un aspecto de las composiciones divulgadas que la capa de liberación retardada puede incluir un polímero o copolímero dependiente del pH que es insoluble en medio acuoso a un pH inferior a 5.5. Dicha capa de liberación retardada puede incluir, aunque sin limitación, ftalato de acetato de celulosa, trimaletato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, polímeros acrílico, acetato de polivinilacetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimetlitato de acetato de celulosa, shellac, copolímeros de ácido metacrílico, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 o combinaciones de cualquiera de los mismos. La capa de liberación retardada puede incluir además un plastificador, o en determinadas formas de realización, la capa de liberación retardada puede incluir ácido metacrílico, copolímero tipo B, monoglicéridos y diglicéridos, sebacato de dibutilo y polisorbato-80.

En determinadas formas de realización de las composiciones farmacéuticas orales sólidas divulgadas, la capa de liberación sostenida incluye un polímero insoluble en agua y un polímero permeable al agua y puede incluir además un polímero soluble en agua. En determinadas formas de realización, la capa de liberación sostenida incluye, aunque sin limitarse a ellos, un derivado de éter de celulosa, una resina acrílica, un copolímero de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario, un copolímero de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico o una combinación de cualesquiera de los mismos, o puede incluir etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sebacato de dibutilo y estearato de magnesio.

En determinadas formas de realización, el núcleo puede incluir un desintegrante y puede incluir almidón de maíz, almidón de patata, un almidón pregelatinizado, un almidón modificado, un edulcorante, un arcilla, bentonita, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, ácido algínico, alginato sódico, poliacrilina de celulosa potasio, un alginato, glicolato de almidón sódico, una goma, agar, guar, goma garrofín, karaya, pectina, tragacanto, crospovidona o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Las composiciones pueden incluir además un desintegrante, un agente osmótico o un agente formador de poro, que puede ser una sal, un ácido, una base, un agente quelante, cloruro sódico, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato magnésico, sulfato de litio, poliol, manitol, sulfatol, xilitol, un carbohidrato, un carbonato, un bicarbonato, un electrolito, cloruro potásico, sulfito sódico, bicarbonato cálcico, sulfato sódico, sulfato cálcico, lactato cálcico, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, alfa-hidroxiácidos, ácido cítrico, ácido ascórbico o una combinación de cualesquiera de los mismos. Es un aspecto adicional de la exposición que las formulaciones divulgadas pueden incluir un agente antiabuso que puede ser un irritante nasal, tal como un capsaicinoide o laurilsulfato sódico.

En determinadas formas de realización, el desintegrante, agente osmótico o agente formador de poro opcional constituye entre 0% y aproximadamente 75% del núcleo en peso. Las composiciones pueden incluir además una capa hinchable o una capa de sellado dispuesta entre el núcleo y la capa de liberación sostenida. La capa hinchable puede incluir un superdesintegrante, un agente osmótico o una combinación de los mismos, y en determinadas formas de realización incluye un polímero hidrofílico, tal como óxido de polietileno y un ligante, y puede incluir además una capa que contiene fármaco entre la capa hinchable y la capa de liberación sostenida y puede incluir una junta de sellado entre la capa hinchable y la capa que contiene el fármaco.

En determinadas formas de realización, las composiciones y procedimientos de la presente exposición pueden describirse como un procedimiento de tratamiento de una condición en un sujeto con un trastorno o condición sensible a la administración de un estimulante del sistema nervioso central, que comprende administrar por vía oral las composiciones farmacéuticas orales sólidas divulgadas. El procedimiento de tratamiento puede incluir la administración de una forma de una sola dosis o dos al día dependiendo de la necesidad del paciente particular. Es un aspecto de las composiciones y procedimientos de la presente exposición que la administración de la forma de administración de una vez al día proporcione una liberación retardada durante entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12 horas, seguido de un perfil de concentración plasmática creciente, que durante un periodo de 24 horas que se inicia con la administración de la forma de administración resulta en una concentración sérica máxima única (Cmax) que se produce por lo menos 12 horas, por lo menos 14 horas o por lo menos 15 horas después de la administración.

Las composiciones y procedimientos de la presente exposición también pueden describirse en determinadas formas de realización como una composición farmacéutica oral sólida que incluye una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central, proporcionando la composición, al administrarse por vía oral en un ser humano, una liberación retardada durante entre 4 y 12 horas, una concentración sérica creciente de estimulante del sistema nervioso central durante un periodo de entre 7 y 12 horas y una concentración sérica máxima (Cmax) durante entre 10 y 16 horas después de la administración. En determinadas formas de realización, la concentración sérica muestra un único máximo.

Las composiciones y procedimientos de la presente exposición también pueden describirse en determinadas formas de realización como composición farmacéutica oral sólida que comprende un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el que el núcleo se encuentra sustancialmente libre de un desintegrante, agente osmótico o agente formador de poro, una capa de liberación sostenida que recubre el núcleo, y una capa de liberación retardada que envuelve la capa de liberación sostenida, en la que al introducir la composición en un medio gástrico simulado, la combinación de capas de liberación sostenida y liberación retardada proporciona: un retardo medio de entre tres y doce horas durante el que no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central y una liberación creciente media del agente estimulante del sistema nervioso central de entre 8 y 16 horas después de introducirlo en el medio gástrico simulado.

Entre dichas condiciones o trastornos que pueden tratarse se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el trastorno de déficit de atención, el trastorno de déficit de atención e hiperactividad, la somnolencia diurna excesiva, el trastorno de depresión mayor, la depresión bipolar, los síntomas negativos de la esquizofrenia, la fatiga crónica, la fatiga asociada a quimioterapia o el trastorno por atracón. Los trastornos de déficit de atención se caracterizan por síntomas hiperactivos, impulsivos o de falta de atención que causan un deterioro del funcionamiento social, académico u ocupacional, y que con frecuencia se encuentran presentes en dos o más contextos: escolar (o laboral) y doméstico, por ejemplo. Para el tipo de falta de atención, por lo menos 6 de los síntomas siguientes persisten durante como mínimo 6 meses: falta de atención a los detalles/errores por descuido, falta de atención sostenida, mal oyente, incapacidad para completar tareas, mala organización, evitación de tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido, pérdida de objetos, fácil distractibilidad y olvidos. Para el tipo hiperactivo-impulsivo, persisten por lo menos 6 de los síntomas siguientes durante por lo menos 6 meses: movimientos nerviosos/retorcimientos, abandono del asiento, comportamientos inapropiados de correr/escalar, dificultad para realizar actividades tranquilas, actividad continua, hablar en exceso, respuestas impulsivas, incapacidad para esperar a su turno e intrusividad. El tipo combinado incluye comportamientos tanto de falta de atención como hiperactivos-impulsivos.

Se entiende que el término tratamiento tal como se utiliza en la presente memoria no se encuentra limitado a la curación o eliminación de cualquier condición o trastorno, ni se encuentra limitado dicho término a la consecución de determinados hitos o criterios de mejora en un sujeto particular, sino que incluye la administración de un agente para el propósito de conseguir efectos positivos en términos de funcionamiento cognitivo o comportamental, reducción de síntomas o efectos secundarios. La totalidad de dichas actividades se consideran tratamiento, sea o no inmediatamente observable o medible ninguna mejora.

Es bien conocido, por ejemplo, que pueden producirse determinados efectos secundarios junto con la administración de estimulantes del SNC. Entre dichos efectos secundarios pueden incluirse, aunque sin limitarse a ellos, cefalea, náusea, mareo, sofocos, anorexia, insomnio, molestias abdominales (dolor de estómago), boca seca, taquicardia, nerviosismo, altibajos emocionales, irritabilidad, pérdida de peso o percepción de malestar. Se encuentra contemplado que el tratamiento con las formulaciones divulgadas resultará en una incidencia o gravedad reducida de los efectos secundarios relacionados con los tratamientos en los que el agente activo se libera rápidamente en el estómago. De esta manera, el tratamiento comprendería no sólo la reducción de los síntomas de la condición o trastorno, sino también la reducción de los efectos secundarios.

Las composiciones y agentes activos de la presente exposición se administran en una "cantidad eficaz", "dosis eficaz" o "cantidad o dosis terapéuticamente eficaz". Una cantidad "eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" o dosis de un fármaco o agente farmacológicamente activo se refiere a una cantidad no tóxica, aunque suficiente, del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En la presente exposición, una "cantidad eficaz" es la cantidad de aquella composición o agente activo que resulta suficiente para mejorar, aliviar o evitar uno o más síntomas de la condición bajo tratamiento. La cantidad que resulta "eficaz" variará de sujeto a sujeto, según la edad y condición general del individuo, o del agente activo particular. El médico determina una dosis o cantidad terapéutica o eficaz y con frecuencia se basa en datos empíricos obtenidos mediante la administración de dosis crecientes hasta alcanzar un equilibrio óptimo entre beneficios y efectos secundarios.

Una dosis eficaz en las composiciones de la presente exposición, en particular para el tratamiento de la TDAH, incluye dosis que se ha demostrado que resultan eficaces en el tratamiento de dichas condiciones mediante dosis orales, incluyendo, aunque sin limitación, 5, 9, 10, 15, 18, 20, 25, 27, 30, 35, 36, 45 o 54 mg una o dos veces al día. También se entiende que otros intervalos de dosis pueden resultar eficaces para condiciones o síntomas diferentes de la TDAH y, de esta manera, la concentración de fármaco terapéuticamente eficaz en las composiciones divulgadas puede ser de entre 0.1 y 1000 mg, incluyendo cualquier concentración particular comprendida dentro de dicho intervalo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas tal como se han descrito (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201 217; J. Pharm. Sci., 1997 (enero), 86, 1, 1). Sin embargo, otras sales bien conocidas de la técnica pueden resultar útiles en la preparación de composiciones de la exposición, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Entre las bases orgánicas o inorgánicas representativas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales básicas o catiónicas, tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.

Las composiciones y procedimientos de la presente exposición también pueden describirse en determinadas formas de realización como una composición farmacéutica oral sólida que incluye una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central, en el que la composición, al administrarse por vía oral en un ser humano, proporciona una liberación retardada durante 3 a 8 horas, una velocidad ascendiente de liberación del estimulante del sistema nervioso central durante un periodo de entre 7 y 12 horas y una concentración sérica máxima Cmax durante entre 10 y 16 horas después de la administración, y en el que un gráfico de la concentración sérica frente al tiempo después de la liberación muestra un único máximo. El farmacéutico oral sólido puede definirse adicionalmente como uno en el que no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central dentro de las 6 horas posteriores a la administración.

En determinadas formas de realización, las composiciones y procedimientos de la presente exposición pueden definirse como una composición farmacéutica oral sólida que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de un estimulante del sistema nervioso central y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, una capa de liberación sostenida que recubre el núcleo, y una capa de liberación retardada que envuelve la capa de liberación sostenida, encontrándose el núcleo sustancialmente libre de un desintegrante, agente osmótico o agente formador de poro, proporcionando, al administrar la composición en el ser humano, la combinación de las capas de liberación sostenida y de liberación retardada: una media de tres a ocho horas de retardo durante las que no se libera más de 10% del estimulante del sistema nervioso central; una concentración sérica creciente media de agente del sistema nervioso central desde el inicio de la absorción hasta finalizar un periodo de entre 12 y 16 horas después de la administración y mostrando la concentración sérica un único máximo.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos a continuación forman parte de la presente memoria y se incluyen para demostrar adicionalmente determinados aspectos de la presente invención. La exposición puede entenderse mejor en referencia a uno o más de dichos dibujos en combinación con la descripción detallada de formas de realización específicas presentadas en la presente memoria.

La figura 1A es una representación esquemática de una composición farmacéutica en perlas con un núcleo que contiene fármaco rodeado por una capa de liberación sostenida y una capa de liberación retardada. La figura 1B es una composición tal como en 1A con una capa hinchable añadida dispuesta entre la capa de liberación sostenida y la capa de liberación retardada.

La figura 2A es una representación esquemática de una composición farmacéutica de minitableta con un núcleo que contiene fármaco rodeado por una capa de liberación sostenida y una capa de liberación retardada. La figura 2B es una composición tal como en 2A con una capa hinchable añadida dispuesta entre la capa de liberación sostenida y la capa de liberación retardada.

La figura 3 es una representación esquemática de una composición farmacéutica de perla que incluye un núcleo rodeado por 4 capas: un núcleo interno inerte, un polímero hinchable, una capa de fármaco, una capa de liberación sostenida y una capa entérica.

La figura 4 es un gráfico de los perfiles de disolución de DOE n° 1a n° 8.

La figura 5 es un gráfico de los perfiles de disolución de DOE n° 9, n° 10, n° 11, n° 3 y n° 4.

La figura 6 es un gráfico del perfil de estabilidad de disolución del DOE n° 4.

La figura 7 es un gráfico del perfil de estabilidad de disolución del DOE n° 3.

La figura 8 es un gráfico del recubrimiento entérico en el perfil de disolución del DOE n° 3 (3 etapas).

La figura 9 es un gráfico de disolución de los recubrimientos de DOE n° 3.

La figura 10 es un gráfico del perfil de disolución del lote 2009-138-45 (30% de ganancia de peso).

La figura 11 es un gráfico del perfil de estabilidad de disolución durante dos semanas.

La figura 12 es un gráfico del perfil de disolución de DOE n° 3 (lote n° 2009-138-45) curado a 50°C.

La figura 13 es un gráfico del perfil de disolución de DOE n° 3 (lote n° 2009-138-45) curado a 55°C.

La figura 14 es un gráfico del perfil de disolución de DOE n° 3 (lote n° 2009-138-45) curado a 55°C respecto a la estabilidad.

La figura 15 es un gráfico de perfil de disolución de DOE n° 3 (lote n° 2009-138-45) respecto a la estabilidad a lo largo de 8 meses.

La figura 16 es un gráfico de los perfiles de disolución de las formulaciones indicadas en los Ejemplos 14 a 18. La figura 17 es un gráfico de la concentración sérica de voluntarios sanos tras la ingestión de las formulaciones de los Ejemplos 14 a 18.

La figura 18 es una comparación de los datos de la figura 17 con formulaciones disponibles comercialmente.

Descripción detallada de la invención

La presente exposición proporciona composiciones terapéuticas y procedimientos de tratamiento del trastorno de déficit de atención (TDA), el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) u otras condiciones o trastornos sensibles a estimulantes del sistema nervioso central mediante la provisión de formas de administración que administran una cantidad terapéutica de metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un patrón de liberación retardada y controlada a fin de mantener una cantidad terapéutica de fármaco durante la parte activa del día, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Para pacientes pediátricos, incluyendo adolescentes y también para adultos, resulta deseable una cantidad terapéutica a partir de y durante toda la mañana, así como durante las horas de la tarde en las que necesita realizarse trabajo o deberes.

Las formulaciones divulgadas pueden proporcionar una cantidad terapéutica de fármaco que se extiende durante periodos prolongados del día con una única administración. Las formas de administración proporcionan una liberación retardada, de manera que la forma de administración puede administrarse convenientemente antes del periodo de sueño del paciente. Puede liberarse un pequeño porcentaje del fármaco durante las primeras 6 a 8 horas posteriores a la administración, de manera que el paciente ya ha recibido una dosis terapéutica mínima en el momento en que normalmente se despierta. De esta manera, el paciente no necesita ser despertado, recibir una píldora y después requerirse que coma el desayuno y se prepare para el día antes de experimentar un efecto terapéutico.

Las formulaciones divulgadas en la presente memoria también proporcionan una liberación creciente del fármaco durante las siguientes 8 a 16 horas aproximadamente después del periodo de retardo, o hasta 16 horas después de la administración de las formas de administración. De esta manera, las formas de administración pueden proporcionar una liberación retardada seguido de una curva de liberación sigmoidal, tal como se muestra en los dibujos adjuntos, figuras. 3 y 5.

Estimulantes del sistema nervioso central

Las medicaciones estimulantes (por ejemplo, metilfenidato, anfetaminas y profármacos) con frecuencia se prescriben para tratar individuos a los que se ha diagnostica trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Según el National Institute of Health, todos los estimulantes funcionan incrementando los niveles de dopamina en el cerebro. La dopamina es un compuesto químico (o neurotransmisor) cerebral asociado al placer, movimiento y atención. El efecto terapéutico de los estimulantes se consigue mediante incrementos lentos y constantes de dopamina, que son similares a la producción natural por el cerebro. Las dosis prescritas por los médicos parten de niveles bajos y se incrementan gradualmente hasta alcanzar un efecto terapéutico.

El tratamiento de la TDAH con estimulantes, con frecuencia junto con psicoterapia, ayuda a mejorar los síntomas de la TDAH, así como la autoestima, la cognición y las interacciones sociales y familiares del paciente. Entre las medicaciones más comúnmente prescritas se incluyen las anfetaminas y el metilfenidato. Dichas medicaciones presentan un efecto paradójicamente calmante y "concentrador" sobre los individuos con TDAH. Los investigadores conjeturan que, debido a que el metilfenidato amplifica la liberación de dopamina, puede mejorar la atención y la concentración en individuos que presentan señales de dopamina que son débiles.

Entre las anfetaminas que resultan útiles en las formulaciones y procedimientos divulgados se incluyen anfetaminas y sus isómeros tales como dextroanfetamina, d,l-anfetaminas y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales sulfato, sacarato y aspartato, por ejemplo. Las anfetaminas son no catecolaminas, aminas simpatomiméticas con actividad estimulante del SNC. Entre las acciones periféricas se incluyen elevaciones de las presiones sanguíneas sistólica y diastólica, y acciones débiles broncodilatadora y estimulante de la respiración.

La dextroanfetamina es el isómero dextro del compuesto sulfato de d,l-anfetamina, una amina simpatomimética del grupo de las anfetaminas. Químicamente, la dextroanfetamina es d-alfa-metilfenetilamina. La dextroanfetamina puede utilizarse en la práctica de la presente exposición, o pueden utilizarse diversas sales farmacéuticamente aceptables de la dextroanfetamina.

Metilfenidato

El metilfenidato es otro estimulante del sistema nervioso central (SNC) que se ha utilizado desde la década de los 60 en el tratamiento de la TDA, TDAH, fatiga y narcolepsia. El metilfenidato puede prescribirse en una mezcla racémica de conformaciones dextro y levo o en forma del isómero dextro puro. El metilfenidato presenta dos centros quirales en la molécula y, de esta manera, también puede refinarse adicionalmente para enriquecer el isómero d-treo. La utilización de sales farmacéuticamente aceptables de metilfenidato, tales como hidrocloruro de metilfenidato, también se encuentra contemplada en la presente exposición.

Se entiende que los ingredientes farmacéuticos activos de la presente exposición pueden encontrarse presentes en forma de profármacos que resultan activados en el cuerpo del usuario. Una forma de profármaco presenta un aminoácido conjugado con el ingrediente activo. Al escindirse enzimáticamente el aminoácido, se libera el fármaco activo. Se contemplan profármacos que comprenden un conjugado de lisilo, isoleucilo o aspartilo como útiles en la práctica de la presente exposición.

Formulaciones

Las formulaciones de la exposición están diseñadas para proporcionar nuevos perfiles de liberación y séricos que incluyen una primera etapa de retardo seguida de una etapa de liberación sigmoidal. Mediante la provisión de dicho perfil, las formas de dosis proporcionan un efecto terapéutico prolongado temporizado al ingerirse una vez al día. Basándose en las características de liberación, en las que la forma de administración pasa por el estómago antes de la liberación, las formulaciones divulgadas en la presente memoria se espera que proporcionen por lo menos las ventajas adicionales siguientes: baja variabilidad en el vaciado gástrico, baja dependencia del estado de alimentación (alimentado o en ayuno), bajo riesgo de descarga de dosis repentina, y baja variabilidad intraindividual y entre individuos.

Un primer ejemplo de una forma de administración es una población única de perlas que pueden administrarse en una cápsula o una suspensión de líquido o gel que contiene las perlas. Se muestra un ejemplo de una estructura de perlas 10 en forma esquemática en la figura 1A-B. En la figura 1A, el círculo interno representa un núcleo que contiene un fármaco, que incluye el ingrediente activo o profármaco, los excipientes apropiados y opcionalmente un superdesintegrante o agente osmótico. Un núcleo puede incluir, por ejemplo, un agente activo, un desintegrante, un agente osmótico, o agente formador de poro, y un ligante. Un núcleo ejemplar incluye aproximadamente 20% a 25% de agente activo, aproximadamente 45% a 60% de celulosa microcristalina, aproximadamente 10% a 30% de cloruro potásico y aproximadamente 3% a 5% de ligante, tal como polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa, por ejemplo. El núcleo que contiene fármaco puede prepararse mediante una diversidad de procedimientos conocidos de la técnica, entre ellos la granulación húmeda, la extrusión y la esferonización. En la presente forma de realización, dos capas recubren el núcleo. La primera capa es una capa de liberación sostenida y la capa externa es una capa de liberación retardada que opcionalmente es dependiente del pH. En determinadas formas de realización, el núcleo tal como se muestra en la figura 1A puede ser una perla non-pareil inerte. El núcleo interno es una perla de azúcar y almidón o puede estar compuesta de celulosa microcristalina. Puede utilizarse cualquier perla esférica que resulte adecuada para formar el núcleo de la perla y sea farmacéuticamente aceptable. En dichas formas de realización, el fármaco y excipientes del núcleo se aplican en capas sobre el núcleo de la perla, proporcionando una formulación de tres capas.

La capa más externa 14 es un recubrimiento de liberación retardada o un recubrimiento entérico. En determinadas formas de realización, dicha capa comprende un polímero soluble en agua, un polímero insoluble en agua, un plastificador y un lubricante. El tiempo de retardo de la liberación de fármaco está controlado por la proporción entre polímeros solubles en agua e insolubles en agua, la concentración de plastificador, la cantidad de lubricante y la ganancia de peso de recubrimiento, que puede ser de hasta 35% a 45%. Alternativamente, dicha capa es un polímero dependiente del pH que se disuelve a un pH superior a 5.0.

Se diseña una capa de liberación sostenida 16 para proporcionar una tasa inicial de liberación más lenta que se incrementa a lo largo de un periodo de hasta 8-10 horas después de exponer la capa a un medio acuoso. El perfil de fármaco creciente puede conseguirse con una membrana que se vuelve más permeable con el tiempo. Un ejemplo de una capa de liberación sostenida incluye un polímero soluble en agua, un polímero insoluble en agua, un plastificador y un lubricante. La tasa de liberación de fármaco puede controlarse o sostenerse mediante la modificación de la proporción entre polímeros solubles en agua e insolubles en agua, y mediante la modificación del grosor del recubrimiento hasta 15% a 45% de ganancia de peso.

Se muestra una forma de realización alternativa en la figura 1b. En dicha figura, una capa hinchable 18, que incluye un superdesintegrante o agente osmótico, se dispone entre el núcleo y la capa de liberación sostenida.

En determinadas formas de realización, entre las composiciones y procedimientos de la presente exposición se incluyen una formulación de 4 capas 30, tal como se muestra en la figura 3. Dicha formulación puede incluir un núcleo interno 15 de una perla non-pareil y 4 capas concéntricas de interna a externa descritas como: una capa de polímero hinchable 18, una capa de fármaco 12, una capa de liberación sostenida 16 y una capa de liberación retardada dependiente del pH 14, que puede ser una capa dependiente del pH.

En determinadas formas de realización, la composición de 4 capas puede prepararse en etapas. En la primera etapa, un polímero hidrofílico suspendido en etanol con un ligante se utiliza para recubrir perlas non-pareil hasta una ganancia de peso de 30% a 50%. En determinadas formas de realización, el coagulante PolyOx SFP (PEO) comercializado por Dow Chemical Company es el polímero hidrofílico y se añade hidroxipropilcelulosa (HPLC LF) como el ligante. A continuación, se sella la capa PolyOx con una hidroxipropilcelulosa, tal como Klucel® EF, hasta una ganancia de peso de 10%. Seguidamente, el agente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) se suspende en etanol con un ligante y se reviste sobre la perla con capas y se aplican los recubrimientos de liberación sostenida y de liberación retardada tal como se indica en la presente memoria.

Las figuras 2A-B representan formas de realización en las que el núcleo es una minitableta 20, y no una perla. El núcleo y las capas en las figuras 2A y B son funcionalmente equivalentes a las capas de números iguales sobre las perlas en la figura 1A-B, excepto en que no hay núcleo inerte opcional.

Pueden utilizarse diversos polímeros solubles en agua en las formulaciones divulgadas. Entre dichos polímeros se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, óxido de polietileno (PEO), copolímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, poletilen-polipropilenglicol (por ejemplo, poloxámero), carbómero, policarbófilo, quitosano, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), hidroxialquilcelulosas, tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietil-metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, poliacrilatos tales como carbómero, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, polifosfacinas, polioxazolidinas, ácidos polihidroxialquilcarboxílico, ácido algínico y sus derivados, tales como alginatos de carragenano, alginato amónico y alginato sódico, almidón y derivados del almidón, polisacáridos, carboxipolimetileno, polietilenglicol, gomas naturales, tales como goma guar, goma acacia, goma tragacanto, goma karaya y goma xantana, povidona, gelatina o similares.

En determinadas formas de realización, por lo menos la capa de liberación retardada incluye uno o más polímeros, tales como un polímero acrílico, copolímero acrílico, polímero metacrílico o copolímero metacrílico, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® S100, Eudragit® 4135F, Eudragit® RS, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de aminoalquilo-metacrilato, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímero de ácido metacrílico-alquilamina, metacrilato de polimetilo, anhídrido de ácido polimetacrílico, polimetacrilato, poliacrilamida, anhídrido de ácido polimetacrílico y copolímeros de metacrilato de glicidilo, una alquilcelulosa, tal como etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcico, determinados polímeros de celulosa sustituida, tales como ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa y trimaleato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, poliéster, ceras, shellac, zeína o similares.

Los eudragits son polímeros y copolímeros bien conocidos que resultan útiles para aplicaciones de liberación controlada. Los grados EUDRAGIT® para recubrimientos entéricos se basan en polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilatos. Contienen -COOH como un grupo funcional. Se disuelven en intervalos de pH de entre 5.5 y 7. EUDRAGIT® FS 30 D es la dispersión acuosa de un copolímero aniónico basado en acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico. Es insoluble en medio ácido, aunque se disuelve mediante la formación de sal a pH superior a 7.0. Eudragit L100-55 y L30-55 se disuelven a un pH superior a 5.5. Eudragit L100 y S100 se disuelven a un pH superior a 6.0.

Las formulaciones de EUDRAGIT® de liberación sostenida se utilizan para muchas formas de administración orales para permitir la liberación controlada en el tiempo de ingredientes activos. La administración de fármaco puede controlarse en todo el tracto gastrointestinal para un efecto terapéutico incrementado y cumplimiento del paciente. Las diferentes combinaciones de polímero de grados de EUDRAGIT® RL ("readily permeable", fácilmente permeable) y RS (escasamente permeable) permiten perfiles de liberación personalizados y permiten un amplio abanico de alternativas para conseguir el rendimiento deseado de administración de fármaco. El polímero EUDRAGIT® NE es una dispersión de éster neutro que no requiere plastificador y resulta particularmente adecuado para procedimientos de granulación en la preparación de tabletas de matriz y recubrimientos de liberación sostenida.

Entre los osmoagentes o agentes osmóticos ejemplares se incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos, tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro sódico, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro potásico, sulfito sódico, bicarbonato cálcico, sulfato sódico, sulfato cálcico, lactato cálcico, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes que son ampliamente conocidos de la técnica.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "desintegrante" pretende significar un compuesto utilizado en formas de dosis sólida para estimular la disrupción de una masa sólida (capa) en partículas más pequeñas que se dispersan o disuelven más fácilmente. Entre los desintegrantes a modo de ejemplo se incluyen, a título de ejemplo y sin limitación, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidones pregelatinizados y modificados de los mismos, edulcorantes, arcillas, bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo, AvicelTM), carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, ácido algínico, alginato sódico, poliacrilina de celulosa potasio (por ejemplo, Amberlite™), alginatos, glicolato de almidón sódico, gomas, agar, guar, goma garrofín, karaya, pectina, tragacanto, crospovidona y otros materiales conocidos por el experto ordinario en la materia. Un superdesintegrante es un desintegrante de acción rápida. Entre los superdesintegrantes a modo de ejemplo se incluyen crospovidona y HPLC de baja sustitución.

En formas de realización preferidas, también se incluye un plastificador en la forma de dosis oral. Entre los plastificadores adecuados para la utilización en la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de peso molecular bajo que presentan hidroxilos alifáticos, plastificadores de tipo éster, éteres de glicol, poli(propilenglicol), polímeros multibloque, polímeros de un solo bloque, poli(etilenglicol) de bajo peso molecular, plastificadores de tipo éster de citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Entre dichos plastificadores también pueden incluirse etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de poli(etilenglicol), monoisopropil-éter de monopropilenglicol, monoetil-éter de propilenglicol, monoetil-éter de etilenglicol, monoetil-éter de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, acetiltributilcitrato, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo.

Es un aspecto de las composiciones y procedimientos de la presente exposición que las formulaciones o formas de administración también pueden incorporar uno o más ingredientes que desincentivan o bloquean el abuso de los ingredientes activos mediante trituración e inhalación de una forma en polvo de las formulaciones. Por tanto, puede incluirse un irritante nasal, en forma de una capa separada, o incorporarse en una capa externa, una capa de liberación sostenida o el núcleo de las formas de administración. Entre los irritantes a modo de ejemplo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, laurilsulfato sódico, que también se denomina dodecilsulfato sódico o capsaicinoides, incluyendo capsaicina y capsaicinas sintéticas. En determinadas formas de realización, entre las formas de administración se incluye laurilsulfato sódico al 1-10%.

Entre las composiciones de la presente exposición también pueden incluirse uno o más excipientes funcionales, tales como lubricantes, lubricantes térmicos, antioxidantes, agentes tamponadores, agentes alcalinizantes, ligantes, diluyentes, edulcorantes, agentes quelantes, colorantes, saborizantes, surfactantes, solubilizadores, agentes humectantes, estabilizadores, polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos, ceras, materiales lipofílicos, potenciadores de la absorción, conservantes, absorbentes, agentes entrecruzantes, polímeros bioadhesivos, retardantes, formadores de poro y fragancia.

Entre los lubricantes o lubricantes térmicos útiles en la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ésteres grasos, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, cera, cera de carnauba, cera de abeja, succinato de vitamina E y una combinación de los mismos.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "antioxidante" pretende significar un agente que inhibe la oxidación y, de esta manera, se utiliza para evitar el deterioro de preparaciones mediante oxidación debido a la presencia de radicales libres de oxígeno o metales libres en la composición. Entre dichos compuestos se incluyen, a título de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido hipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato sódico, sulfoxilato de formaldehído sódico y metabisulfito sódico y otros conocidos por el experto ordinario en la materia. Entre otros antioxidantes adecuados se incluyen, por ejemplo, vitamina C, bisulfito sódico, vitamina E y sus derivados, galato de propilo o un derivado sulfito.

Entre los ligantes adecuados para la utilización en la presente invención se incluyen cera de abeja, cera carnauba, palmitato de cetilo, behenato de glicerol, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, cera microcristalina, cera de parafina, ácido esteárico, alcohol esteárico, estearato 6000 WL 1644, gelucire 50/13, poloxámero 188 y polietilenglicol (PEG) 2000, 3000, 6000, 8000, 10000 o 20000.

Se utiliza un agente tamponador para resistir los cambios de pH tras la dilución o adición de ácido o álcali. Entre dichos compuestos se incluyen, a título de ejemplo y sin limitación, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato sódico monobásico y citrato sódico anhidro y dihidrato, sales de ácidos inorgánicos u orgánicos, sales de bases inorgánicas u orgánicas, y otras conocidos por el experto ordinario en la materia.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "agente alcalizante" pretende significar un compuesto utilizado para proporcionar un medio alcalino para la estabilidad del producto. Entre dichos compuestos se incluyen, a título de ejemplo y sin limitación, solución amónica, carbonato amónico, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido potásico, borato sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, trietanolamina y trolamina y otros conocidos por el experto ordinario en la materia.

Entre los ligantes a modo de ejemplo se incluyen: óxido de polietileno, óxido de polipropileno, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona-covinilacetato, copolímeros de acrilato y metacrilato, polietileno, policaprolactona, polietilenoco-polipropileno, alquilcelulosa y derivados celulósicos, tales como HPC de baja sustitución (L-HPC), metilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, tales como hdiroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquil-alquilcelulosas, tales como hidroxietil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa; almidones, pectinas, PLA y PLGA, poliésteres (shellac), cera, tal como cera de carnauba, cera de abeja, polisacáridos, tales como celulosa, tragacanto, goma arábiga, goma guar y goma xantana.

Entre los agentes quelantes a modo de ejemplo se incluyen EDTA y sus sales, ácidos alfahidroxi, tales como ácido cítrico, ácidos policarboxílicos, poliaminas, derivados de los mismos, y otros conocidos por el experto ordinario en la materia.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "colorante" pretende significar un compuesto utilizado para proporcionar color a preparaciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, tabletas). Entre dichos compuestos se incluyen, a título de ejemplo y sin limitación, FD&C rojo n° 3, FD&C rojo n° 20, FD&C amarillo n° 6, FD&C azul n° 2, D&C verde n° 5, D&C naranja n° 5, D&C rojo n° 8, caramelo y óxido férrico, y pigmentos F.D. & C. rojo y otros, y agentes colorantes naturales, tales como extracto de piel de uva, remolacha roja en polvo, beta-caroteno, annato, carmín, cúrcuma, pimentón y otros materiales conocidos por el experto ordinario en la materia. La cantidad de agente colorante utilizada varía según se desee.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "saborizante" pretende significar un compuesto utilizado para proporcionar un sabor y con frecuencia olor agradable a una preparación farmacéutica. Entre los agentes saborizantes o saborizantes ejemplares se incluyen aceites saborizantes sintéticos y aceites aromáticos y/o naturales saborizantes, extractos vegetales, hojas, flores, frutos, etc. y combinaciones de los mismos. Entre ellos pueden incluirse además aceite de canela, aceite de Gaulteria, aceites de hierbabuena, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Entre otros sabores útiles se incluyen vainilla, aceite de cítrico, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias frutales, incluyendo manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etc. Entre los sabores que se ha encontrado que resultan particularmente útiles se incluyen los sabores disponibles comercialmente de naranja, uva, cereza y goma de mascar, y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de varios factores, entre ellos el efecto organoléptico deseado. Los sabores se encontrarán presentes en cualquier cantidad que desee el experto ordinario en la materia. Son sabores particulares los sabores de uva y cereza y sabores de cítricos, tales como la naranja.

Entre los surfactantes adecuados se incluyen polisorbato-80, monooleato de sorbitano, polioxímero, laurilsulfato sódico u otros conocidos de la técnica. Pueden utilizarse jabones y detergentes sintéticos como surfactantes. Entre los jabones adecuados se incluyen sales de ácidos grasos, metales alcalinos, amonio y trietanolamina. Entre los detergentes adecuados se incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil-dialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos, y sulfosuccinatos, de alquilo, olefina, éter y monoglicérido; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de poli(oxietileno)-Wogue-poli(oxipropileno), y detergentes anfotéricos, por ejemplo, p-aminopropionatos de alquilo y sales de 2-alquilimidazolín-amonio cuaternario y mezclas de los mismos.

Un agente humectante es un agente que reduce la tensión superficial de un líquido. Entre los agentes humectantes se incluyen alcoholes, glicerina, proteínas, péptidos, solventes miscibles en agua, tales como glicoles, polímeros hidrofílicos, polisorbato-80, monooleato de sorbitano, laurilsulfato sódico, sales de ácido graso-metal alcalino, amonio y trietanolamina, haluros de dimetil-dialquil-amonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina; sulfatos, y sulfosuccinatos, de alquilo, olefina, éter y monoglicérido; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de poli(oxietileno)-Wogue-poli(oxipropileno), y detergentes anfotéricos, por ejemplo, p-aminopropionatos de alquilo y sales de 2-alquilimidazolín-amonio cuaternario y mezclas de los mismos.

Entre los solubilizadores se incluyen ciclodextrinas, povidona, combinaciones de los mismos, y otros conocidos por el experto ordinario en la materia.

Entre las ceras a modo de ejemplo se incluyen cera de carnauba, cera de abejas, cera microcristalina y otras conocidas por el experto ordinario en la materia.

Entre los potenciadores de absorción a modo de ejemplo se incluyen dimetilsulfóxido, vitamina E, PGS, colato sódico y otros conocidos por el experto ordinario en la materia.

Entre los conservantes se incluyen compuestos utilizados para impedir el crecimiento de microorganismos. Entre los conservantes adecuados se incluyen, a título de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal, y otros conocidos por el experto ordinario en la materia.

Entre los ejemplos de absorbentes se incluyen glicolato sódico de almidón (Explotab™, Primojel™) y croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol™), PVP entrecruzado (Polyplasdone™ XL 10), veegum, arcillas, alginatos, PVP, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel™), polacrilina de potasio (por ejemplo, Amberlite™), alginato sódico, almidón de maíz, almidón de patata, almidón pregelatinizado, almidón modificado, agentes celulósicos, arcillas de montmorillonita (por ejemplo, bentonita), gomas, agar, goma garrofín, goma karaya, pectina, tragacanto y otros desintegrantes conocidos por el experto ordinario en la materia.

Un agente de entrecruzamiento se define como cualquier compuesto que formará enlaces cruzados entre las fracciones del polímero. Un agente de entrecruzamiento puede incluir, a título de ejemplo y sin limitación, un ácido orgánico, un ácido alfa-hidroxi y un ácido beta-hidroxi. Entre los agentes de entrecruzamiento adecuados se incluyen ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido succínico y otros conocidos por el experto ordinario en la materia.

Entre los polímeros bioadhesivos se incluyen óxido de polietileno, KLUCEL (hidroxipropilcelulosa), CARBOPOL, policarbófilo, GANTREZ, poloxámero y combinaciones de los mismos, y otros conocidos por el experto ordinario en la materia.

Los retardantes son agentes que son polímeros insolubles o ligeramente solubles con una temperatura de transición vítrea (Tg) superior a 45°C o superior a 50°C antes de que resulten plastificados por otros agentes en la formulación, incluyendo otros polímeros y otros excipientes necesarios para el procesamiento. Entre los excipientes se incluyen ceras, acrílicos, celulósicos, lípidos, proteínas, glicoles y similares.

Entre los formadores de poro a modo de ejemplo se incluyen polímeros solubles en agua, tales como polietilenglicol, propilenglicol, poloxámero y povidona; ligantes, tales como lactosa, sulfato de calcio, fosfato de calcio y similares; sales, tales como cloruro sódico, cloruro de magnesio y similares; combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes que son ampliamente conocidos de la técnica.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "agente edulcorante" pretende referirse a un compuesto utilizado para proporcionar dulzor a una preparación. Entre dichos compuestos se incluyen, a título de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sacarosa, fructosa y otros materiales similares conocidos por el experto ordinario en la materia.

Debería entenderse que los compuestos utilizados en la técnica de la formulación farmacéutica generalmente sirven a una diversidad de funciones o propósitos. De esta manera, en el caso de que un compuesto nombrado en la presente memoria se mencione únicamente una vez o se utilice para definir más de un término en la presente memoria, su propósito o función no debería interpretarse como estando limitada exclusivamente a ese propósito o propósitos, o función o funciones, nombrados.

Es un aspecto de las composiciones y procedimientos de la presente exposición que las formulaciones farmacéuticas divulgadas proporcionen nuevos perfiles de liberación in vivo y al administrarse por vía oral en un ser humano. Las formulaciones proporcionan un tiempo de retardo de entre 4 y 12 horas en determinadas formas de realización, seguido de la liberación de 85% del fármaco durante las 9 horas siguientes en una dosis creciente.

El perfil de disolución se produce bajo condiciones diseñadas para imitar el medio gástrico, o el medio que encuentra la composición oral que es deglutida por un ser humano. Aunque el tiempo de residencia en el estómago es variable, un ensayo típico introduce la composición en la solución de pH bajo, de HCl 0.1 N, durante dos horas a fin de imitar el tiempo de residencia en el ácido del estómago. A continuación, la composición se introduce en una solución acuosa a pH más alto, aproximadamente un pH 6, durante entre 2 y 6 horas, seguido de típicamente un pH de 6.8 para imitar el medio del íleon y el colon. Tal como se utiliza en la presente memoria, las condiciones gástricas simuladas comprenden tanto la primera etapa ácida como las posteriores etapas de pH más alto de un tracto gastrointestinal humano normal.

Después del periodo de retardo, la concentración en suero se incrementa durante aproximadamente entre 9 y 10 horas hasta alcanzar una concentración sérica máxima (Cmax). Basándose en dicho perfil de liberación, una dosis ingerida a las 21:00 con un retardo de 6 horas empieza a liberar el fármaco aproximadamente a las 3 de la madrugada y se alcanza la concentración sérica máxima aproximadamente 16 horas después. En este punto, el fármaco es lavado del sistema a esencialmente la misma velocidad a la que es absorbido.

Es un aspecto adicional de las composiciones y procedimientos de la presente exposición que el fármaco puede empezar a liberarse lentamente durante el tiempo de retardo. Dicha liberación está determinada por la composición de la capa de liberación retardada, tal como se indica en la presente memoria. Algunos ejemplos de una liberación pequeña durante el tiempo de retardo son aquellos en los que no se libera más de aproximadamente 10% del fármaco durante el retardo de entre 3 y 12 horas. También se entiende que puede liberarse un porcentaje mayor, de 12%, 15%, 18% o incluso 20%, a medida que la capa de liberación retardada se vuelve más permeable.

Por lo tanto, en la presente memoria se divulgan unas preparaciones farmacéuticas para la administración una vez al día de un estimulante del sistema nervioso central para el tratamiento de condiciones que responden a dichos fármacos, tales como TDA, TDAH, depresión bipolar, narcolepsia, trastornos del sueño y fatiga. La dosis está formulada para ingerirse antes de irse a dormir e inicia la liberación después de un retardo de varias horas, de manera que el paciente ha absorbido una cantidad suficiente de fármaco para presentar un efecto terapéutico al despertarse y prepararse para iniciar el trabajo o el colegio. Es un aspecto adicional de las formulaciones que el fármaco se libera en una dosis creciente durante el día, a fin de superar cualquier efecto de tolerancia agudo y mantener un nivel terapéutico del fármaco.

Una forma de realización de las composiciones y procedimientos de la presente exposición es una forma de administración que incluye una cápsula que envuelve una única población de perlas o minitabletas que incluyen un núcleo y 2 o más recubrimientos que rodean el núcleo. El núcleo interno es una perla o minitableta que contiene un ingrediente farmacéutico activo (API) y uno o más excipientes. El núcleo está envuelto en una capa de liberación sostenida, y una capa externa, de liberación retardada.

En determinadas formas de realización, la capa de liberación sostenida incluye una combinación de polímeros solubles en agua y polímeros insolubles en agua. El recubrimiento de liberación sostenida puede contener una combinación de óxido de polietileno y una etilcelulosa, por ejemplo, o una hidroxipropilmetil-celulosa y etilcelulosa. Un producto de etilcelulosa que puede utilizarse en las formas de administración divulgadas es Ethocel™, comercializado bajo la marca comercial de The Dow Chemical Company. La tasa de disolución de la capa de liberación sostenida puede controlarse mediante el ajuste de la proporción entre polímero soluble en agua y polímero insoluble en agua en el recubrimiento o capa. La proporción en peso de polímeros insolubles en agua a polímeros solubles en agua puede ajustarse, por ejemplo, de 90:10 a 10:90, de 80:20 a 20:80, de 75:25 a 25:75, de 70:30 a 30:70, de 67.5:33.5 a 33.5:67.5, de 60:40 a 40:60, de 56:44 a 44:56, o a 50:50.

El recubrimiento de liberación sostenida puede contener además plastificadores, tales como citrato de trietilo (TEC) a niveles de entre 3% y 50% del peso agrupado de los polímeros. Entre otros aditivos del recubrimiento pueden incluirse dióxido de titanio, talco, dióxido de silicio coloidal o ácido cítrico.

Se muestran algunos ejemplos de capas de liberación sostenida en la tabla siguiente. Entre las diversas formulaciones se incluyen aquellas en las que las proporciones de polímeros insolubles en agua a polímeros solubles en agua son variables y uno en el que las proporciones se encuentran invertidas. Se añadió ácido cítrico a la fórmula para mantener el pH del micromedio en la película en un valor bajo a fin de inhibir la disolución de HPMCAS-LF, que se disuelve a pH > 5.5, creando de esta manera un retardo al inicio de la curva de disolución. En determinadas formas de realización, el ingrediente activo, o API, puede incluirse en la capa de liberación sostenida. En los ensayos iniciales, un fármaco modelo, el metronidazol, se micronizó y se añadió a la formulación en forma de una suspensión. Sin embargo, puede añadirse a la capa de liberación sostenida cualquiera de los API divulgados que resulten apropiados.

Tabla 1. Capas de liberación sostenida a modo de ejemplo.

Se sintetizó un núcleo a modo de ejemplo tal como se muestra en la Tabla 2. En el presente ejemplo, se añadió un agente osmótico al núcleo.

Tabla 2

Se sintetizó una capa de liberación sostenida con la fórmula mostrada en la columna derecha (F) de la Tabla 1 en una perla que contenía API. La fórmula se denominó 2009-043-10A en el caso de que la capa de liberación sostenida proporcionase una ganancia de peso de 25% y 2009-043-10 en el caso de que la capa de liberación sostenida proporcionase una ganancia de 35%. Se sintetizaron capas adicionales tal como se muestra en las columnas A y B de la Tabla 1. En la columna B, se modificó la fórmula de la columna A de manera que se eliminase el dióxido de silicio coloidal y se incrementó el plastificador a 50% p/p del nivel de polímero. Se mantuvieron todas las demás proporciones tal como se muestra en la columna A.

La fórmula de la columna A también se modificó para producir la capa de liberación sostenida de la columna C de la Tabla 1. En dicha fórmula, se eliminó el dióxido de silicio coloidal y se añadió ácido cítrico. La proporción de Ethocel:HPMCAS se redujo de 75:25 a 56:44. Se esperaba que dicha fórmula proporcionase un pH más bajo en el micromedio, a fin de incrementar el tiempo de retardo. Una muestra con capas para producir una ganancia de peso de 25% y otra muestra con una ganancia de peso de 45% se sometieron a ensayos de disolución.

Se produjo otra forma de realización de una capa de liberación sostenida en la que se incluyó el fármaco o API en la capa de liberación sostenida. Dicha capa se describe en la columna D de la Tabla 1. En dicha fórmula, la proporción entre Ethocel y HPMCAS era de 75:25. Se añadió un fármaco micronizado a la fórmula en forma de una suspensión. Se sometió a ensayo de disolución una muestra con una ganancia de peso de 25%.

Se recubrieron núcleos de tableta tales como los indicados en la Tabla 2 con una capa de liberación sostenida formulada tal como en la columna A de la Tabla 1. Dicha formulación mostró una liberación inicial lenta del fármaco (3% en las primeras 3 horas).

Otra forma de realización de un recubrimiento de liberación sostenida se diseñó con una proporción de óxido de polietileno (PEO) a etilcelulosa de 37.5:62.5. También se añadió talco a una muestra en una proporción de 10% a fin de mejorar el procedimiento de recubrimiento. La presencia de talco no afectó a la liberación de fármaco. También se determinaron los perfiles de liberación de dichas formulaciones procesadas con una ganancia de peso de 25% y una ganancia de peso de 40%. Las formulaciones mostraron un retardo de 1 hora y el fármaco se liberó de manera sustancialmente completa en 9 horas.

Aunque las composiciones divulgadas de una cápsula que contiene una población individual de perlas o minitabletas con una capa de liberación sostenida y una capa de liberación retardada externa se muestra en la presente memoria que son un sistema de administración eficaz con nuevas características de liberación y una variabilidad inesperadamente baja de la absorción al administrarlas en el ser humano; se entiende a la luz de la presente exposición que pueden utilizarse composiciones alternativas.

En determinadas formas de realización, se recubrió un núcleo de perla o minitableta que contenía fármaco con una capa de liberación retardada que incluía uno o más polímeros insolubles en agua, uno o más polímeros solubles en agua y un aceite de silicona para conseguir el retardo deseado o tiempo de retardo antes de la liberación tal como en la presente exposición. El tiempo de retardo y de liberación están controlados por la proporción de los dos tipos de polímero y el grosor de la capa. En dichas formas de realización, la capa de liberación retardada puede incluir, aunque sin limitación, ftalato de acetato de celulosa, trimaletato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, polímeros acrílico, acetato de polivinilacetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimetlitato de acetato de celulosa, shellac, copolímeros de ácido metacrílico, Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit FS30D, Eudragit S100 o combinaciones de cualquiera de los mismos. La capa de liberación retardada puede incluir además un plastificador, o en determinadas formas de realización, la capa de liberación retardada puede incluir ácido metacrílico, copolímero tipo B, monoglicéridos y diglicéridos, sebacato de dibutilo y polisorbato-80. La capa de liberación retardada puede incluir además un derivado de éter de celulosa, una resina acrílica, un copolímero de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario, un copolímero de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico o una combinación de cualesquiera de los mismos. La capa puede incluir además un componente de polvos, tal como talco como portador para el aceite de silicona.

En determinadas formas de realización de la invención, una cápsula de liberación retardada y/o controlada puede contener un estimulante del sistema nervioso central. En dichas formas de realización, una cápsula insoluble en agua contiene uno o más compartimientos en los que se contiene el fármaco o agente activo. Adicionalmente, se incluye uno o más absorbentes, superabsorbentes u osmoagentes en los compartimientos que contienen fármaco. Las cápsulas incluyen además una o más aberturas taponadas por un polímero soluble en agua, por lo menos uno de los cuales está en comunicación de fluidos con cada compartimiento, y una capa de liberación retardada que envuelve toda la cápsula.

En dichas formas de realización, la duración del retardo inicial puede controlarse a partir de la composición y el grosor de la capa externa de liberación retardada. Dicha capa puede ser una capa dependiente del pH o una capa independiente del pH tal como se divulga en la presente memoria. Al administrar la cápsula en un ser humano, la capa de liberación retardada empieza a perder integridad al pasar la cápsula por el tracto GI. Al exponerse y disolverse los tapones solubles en agua, entra fluido acuoso en el compartimiento o compartimientos que contienen fármaco y resulta absorbido por el absorbente u osmoagente, impulsando de esta manera el agente activo desde la cápsula por la apertura. El perfil de liberación puede controlarse a partir de la concentración y características de absorbancia del absorbente u osmoagente a fin de obtener el perfil deseado.

Recubrimientos de liberación sostenida sobre gránulos de sulfato de dextroanfetamina

Se prepararon formulaciones de la exposición en los que se introdujeron excipientes hidrofóbicos para proporcionar un retardo adicional en la liberación de fármaco. Se mantuvo el nivel de plastificador en 7.26% del nivel de Ethocel™. Las formulaciones se indican en la Tabla 3.

Tabla 3. Formulaciones de liberación sostenida

Dichas formulaciones se recubrieron a un nivel de ganancia de peso de 30% y las muestras se sometieron a ensayos a la dosis de cápsula de 10 mg de base libre. Los ensayos de disolución tuvieron lugar en tampón a pH 7.0 con una velocidad de las palas de 75 rpm.

El lote n° 2009-066-51 presenta una proporción de insoluble en agua a soluble en agua de 80:20. Lo anterior resulta en un perfil de liberación significativamente más rápido. El API se libera al 25% en la primera hora. En formulaciones adicionales se eliminó el talco y se sustituyó por estearato de magnesio.

En el lote n° 2009-066-53, que contenía estearato de magnesio, la liberación inicial era significativamente más lenta. Algunos cambios adicionales incluyeron el incremento del nivel de Ethocel™ en los lotes n° 59 y n° 64, reduciendo simultáneamente el nivel de Klucel®. La proporción de Ethocel™ a Klucel® en los lotes n° 59 y n° 64 era de 86:14 y 97:3, respectivamente. Dicho cambio se esperó que retrasase la liberación a partir del lote n° 53, aunque el tiempo de liberación de la disolución de hecho se incrementó. El lote n° 67 incluyó una reducción del estearato de magnesio y una reducción de la proporción de Ethocel™ a Klucel® (de vuelta a 80:20). Lo anterior resultó en una liberación más rápida que el perfil modelo.

La sustitución del plastificador hidrofílico TEC con sebacato de dibutilo (DBS), un plastificador hidrofóbico, resultó en un retardo significativamente más prolongado antes de la liberación inicial. El lote n° 2009-066-69 era el primer lote que utilizó DBS como un plastificador. Con la adición de DBS y la eliminación de Klucel®, la liberación inicial de fármaco fue inferior a 2% durante 8 horas.

Se añadió Klucel® nuevamente a la formulación en el lote n° 2009-066-72. La proporción de Ethocel™ a Klucel® era de 95:5. El perfil de disolución era similar al del lote n° 2009-066-69. En el lote n° 2009-066-75, la proporción de Ethocel™ a Klucel® se redujo de 95:5 a 90:10. Dicho cambio no resultó en un perfil de liberación diferente al de las dos formulaciones anteriores.

Para el lote n° 2009-066-78, la proporción de Ethocel™ a Klucel® se redujo a 80:20, para un nivel más elevado de polímero soluble en agua. La formulación n° 2009-066-78 mostró una liberación de fármaco de 20% durante 4 horas, seguido de una liberación creciente hasta una liberación superior a 80%.

Diseño de experimentos (DOE) de recubrimientos de liberación sostenida

Se realizó un diseño experimental (DE) con tres proporciones de Ethocel™ a Klucel®: 70:30, 75:25 y 80:20. Los recubrimientos se aplicaron en el GPCG2 con una boquilla pulverizadora de 1.0 mm. Para un recubrimiento de DOE se utilizaron 650.0 g de gránulos. Los gránulos consistían en 80% p/p de gránulos de placebo y 20% de gránulos de sulfato de dextroanfetamina. Los gránulos se diluyeron para conservar los gránulos de sulfato de D-anfetamina. Las formulaciones de DOE se muestran en la Tabla 4. Cada formulación de recubrimiento contenía 12% de sólidos p/p. Los solventes consistían en etanol a agua DI en una proporción 95:5.

Tabla 4. Formulaciones de DOE

Se utilizó cada una de las formulaciones de DOE para el recubrimiento hasta una ganancia de peso de 30%; después, las muestras se cargaron en cápsulas a una dosis de 13.6 mg (equivalente a una dosis de base libre de 10.0 mg) y se sometieron a ensayos de disolución en tampón de fosfato de pH 7.2 con una velocidad de las palas de 75 rpm (esta fue la velocidad de las palas para todos los ensayos de disolución).

Se desarrolló un procedimiento estándar de mezcla para las preparaciones de recubrimiento de liberación sostenida, tal como se indica a continuación. Carga de etanol en un vaso de dimensiones apropiadas. Introducir el vaso en un mezclador de laboratorio con una cuchilla Cowles incorporada. Crear un vórtex mediante el incremento de la velocidad de mezcla y carga de Ethocel™, Klucel® y DBS en el etanol. Se redujo la velocidad del mezclador para que no hubiese vórtex y se mezclaron los excipientes hasta la disolución. Tras la disolución de los excipientes, puede crearse un vórtex para la adición del estearato de magnesio. Se mezcló el estearato de magnesio durante un mínimo de 30 minutos o hasta que ya no hubiera aglomerados. La adición de agua DI a la dispersión en mezcla es la última etapa del procedimiento. Los primeros ocho DOE de perfil de disolución se muestran en la figura 4.

Tal como se muestra en la figura 5, DOE n° 9 presentaba una proporción de Ethocel™ a Klucel® de 75:25 y produjo una liberación de la disolución más rápida. En DOE n° 10, la proporción de Ethocel™ a Klucel® era de 80:20 y el nivel de estearato de magnesio se redujo de 40% p/p a 25% p/p. Mediante la realización de dichos cambios, el perfil de disolución se desplaza a la derecha mucho más allá del perfil modelo. La formulación de DOE n° 11 era similar al Lote n° 2009-066-78 (véanse las Tablas 3 y 4 para las formulaciones). DOE n° 11, n° 3 y n° 4 presentaban los perfiles de liberación más similares al perfil modelo. La totalidad de los tres presentaban una proporción Ethocel™ a Klucel® de 80:20, aunque diferían en el porcentaje p/p de los excipientes hidrofóbicos. El recubrimiento de DOE n° 3 era el perfil más próximo al modelo.

Estabilidad de DOE n° 3 y n° 4

Para el estudio de estabilidad, se cargaron cápsulas de dosis de 13.6 mg (equivalentes a una dosis de 10.0 mg de base libre) en botellas de HDPE y se cargaron en las cámaras de estabilidad siguientes para el estudio: 40°C/75% de HR, 25°C/60% de HR y 30°C/65% de HR. Los gránulos también se cargaron en botellas de HDPE sin cápsulas a 40°C/75% de HR para un estudio de recipiente abierto. Tras 2 y 4 semanas de estudio de recipiente abierto a 40°C/75% de HR, tuvieron lugar los ensayos de disolución de los gránulos en tampón de fosfato a pH 7.2. Se muestran los resultados de disolución en las figuras 6 y 7.

Todos los perfiles de disolución de los diferentes puntos temporales de estabilidad presentaron perfiles de liberación de fármaco similares, demostrando que los recubrimientos de liberación sostenida eran estables. La etapa siguiente en el desarrollo fue añadir un recubrimiento dependiente del pH sobre el recubrimiento de liberación sostenida.

Recubrimientos dependientes del pH

Para los estudios de los recubrimientos dependientes del pH, se utilizaron los gránulos de DOE n° 3. Se cargaron muestras de 13.6 mg de dosis (dosis de 10.0 mg de base libre) en las cápsulas. Los ensayos de disolución tuvieron lugar durante 2 horas (T=0 a 2 horas) en HCl 0.1 N, seguido de tampón de fosfato a pH 6.0 durante 4 horas (T=2-6 horas) y finalmente en tampón de fosfato a pH 7.0 durante el tiempo restante. Las formulaciones se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: formulaciones dependientes del pH

Los recubrimientos S100 se prepararon con alcohol/agua DI como el solvente en una proporción de 94.4% p/p a 5.6% p/p y el recubrimiento FS 30 D era solo acuoso. Los perfiles de disolución se muestran en la figura 8. El lote n° 2009-104-78 mostró un retardo de 6 horas, seguido de una liberación rápida. La formulación S100 con GMS (Imwitor 900 K) a razón de 10% p/p a continuación se utilizó para recubrir los gránulos del DOE n° 3. El lote n° 2009-138-25B mostró un retardo al inicio de la liberación de fármaco, seguido de una curva de liberación que era similar al perfil modelo.

Gránulos de DOE n° 3 recubiertos de capa de SR/capa dependiente del pH

El estudio con un recubrimiento dependiente del pH sobre el recubrimiento SR DOE n° 3 se repitió con un lote de gránulos de núcleo de 100% de principio activo (gránulos no de placebo). Los parámetros de recubrimiento se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: parámetros de recubrimiento de Lote n° 2009-138-32

Los perfiles de disolución de los gránulos activos y diluidos de placebo de los recubrimientos DOE n° 3 se muestran en la figura 9.

A continuación, se utilizó el recubrimiento dependiente del pH (Lote n° 2009-138-45) que contenía GMS como capa sobre el recubrimiento DOE n° 3 de liberación sostenida. Los gránulos se recubrieron hasta una ganancia de peso de 30% con una muestra tomada a una ganancia de peso de 25%. Los gránulos se añadieron a cápsulas de 13.6 mg (10.0 mg de base libre) y se sometieron a ensayo en el estudio de disolución en 3 etapas. Los parámetros de recubrimiento se muestran en la Tabla 7 y los perfiles de disolución se muestran en la figura 10.

Tabla 7: parámetros de recubrimiento de Lote n° 2009-138-45

En el punto temporal de 10 horas, DOE n° 3 había liberado 20% del fármaco, casando estrechamente con el perfil diana. Una parte de los gránulos de DOE n° 3 (Lote n° 2009-138-45) se encapsuló a una dosis de 13.6 mg (equivalente a una dosis de 10 mg de base libre) en cápsulas de gelatina y se estabilizaron. Las botellas se llenaron con 16 cápsulas y se sometieron a las condiciones siguientes: 4 botellas a 40°C/75% de humedad relativa; 4 botellas a 30°C/65% de humedad relativa, 1 botella a 25°C/60% de humedad relativa. Dos botellas sólo contenían gránulos equivalentes a 16 cápsulas sometidas a 40°C/75% de humedad relativa para un estudio acelerado en placa abierta. Tras estabilizarlas durante dos semanas, las muestras se extrajeron del recipiente abierto, 30°C/65% de humedad relativa y 40°C/75% de humedad relativa. Los perfiles de disolución para dichas muestras se muestran en la figura 11.

Los gránulos de recipientes abiertos de dos semanas empezaron a liberar el fármaco en el punto temporal de 4 horas. Los gránulos iniciales y las otras muestras de recipiente cerrado no iniciaron la liberación de fármaco hasta después del punto temporal de 6 horas. Las dos muestras de recipiente cerrado liberaron el fármaco más lentamente que la liberación inicial. Se supuso que los gránulos absorbían humedad causando que GMS (Imwitor®) se volviese inestable y liberase el fármaco más rápidamente en el estudio de recipiente abierto. Para intentar estabilizar el GMS, las muestras del lote n° 2009-138-45 se introdujeron en un horno y se curaron durante 12 horas, 24 horas y 48 horas a 50°C. Los resultados de disolución se localizan en la figura 12.

A 50°C, el tiempo de curado no afectó a la liberación de fármaco. Se configuró otro estudio de curado con el horno a 55°C. Las muestras del Lote n° 2009-138-45 (DOE n° 3) se curaron durante 24, 48 y 108 horas (4.5 días). Los perfiles de disolución se muestran en la figura 13.

La liberación de fármaco después del curado de los gránulos a 55°C no era directamente dependiente del tiempo. Para las muestras curadas a 55°C, los gránulos se añadieron a una dosis (13.6 mg/10.0 mg de dosis de base libre) en gelatina y cápsulas de HPMC Las cápsulas de HPMC contenían un desecante de un gramo en cada botella para absorber el exceso de humedad. Las muestras se curaron a 50°C y se añadieron únicamente a cápsulas de HPMC con un desecante de un gramo en cada botella. Se cargaron dieciséis cápsulas en cada botella. Se muestran las condiciones de estabilidad en la Tabla 8.

Tabla 8. Condiciones de estabilidad para gránulos curados

Tras 2 y 4 semanas, se extrajeron las muestras curadas a 55°C y se llevaron a cabo los ensayos de disolución con ellas. Los resultados de disolución para las muestras de estabilidad se muestran en la figura 14.

Para los gránulos curados a 55°C y cargados en las cápsulas de HPMC, los perfiles de disolución para las muestras iniciales, de 2 semanas y de 4 semanas eran similares. Lo anterior demuestra la estabilidad del producto bajo dichas condiciones. Las cápsulas cargadas en gelatina produjeron un perfil de disolución un poco más lento que la liberación inicial en las muestras a las 2 y a las 4 semanas.

El lote n° 2009-138-45 (recubrimientos DOE n° 3, SR y de pH), que contenía cápsulas de HPMC con desecante, se sometió a estudio de estabilidad a 40°C/75% de HR (recipiente cerrado) durante 8 meses. Las muestras se extrajeron a los 2, 3 y 8 meses para los ensayos de disolución. Los perfiles de disolución para las cápsulas de HPMC que contenían los gránulos de sulfato de D-anfetamina se muestran en la figura 15.

Tras 8 meses en estabilidad acelerada, el sulfato de D-anfetamina presentaba un perfil similar al perfil de liberación inicial (T=0). La única diferencia era una liberación más lenta entre la hora 7 y la hora 10.

Ejemplo 1

Un ejemplo de un núcleo de gránulo tal como se indica en la presente memoria contiene los componentes siguientes según producción en un lote de 5 kg.

Tamaño de lote: 5.000 gramos

Medio de granulación, 6% de sólidos

Durante el procesamiento, se añadió agua adicional al medio de granulación. Había 47.12% de agua en el lote de mezcla seca. El medio de granulación era de 2506.0 gramos y la tasa de pulverización era de 418 ± 20 g/min.

Ejemplo 2

Se preparó un ejemplo de un recubrimiento de liberación sostenida para la aplicación en el núcleo de gránulo, con los componentes siguientes.

Tamaño de lote de núcleos: 1100.0 g

Ganancia de peso de recubrimiento - 30%

Sólidos -12.0 %

Ejemplo 3

Se formuló un recubrimiento dependiente del pH S100 formulado para una ganancia de peso de 30% con los componentes siguientes.

Ganancia de peso de recubrimiento - 30%

Sólidos -10.0%

Tamaño de lote - 715 g

Cantidad de núcleo de gránulo - 550 g

Ejemplo 4

Un recubrimiento dependiente del pH S100 formulado para una ganancia de peso de 50% contiene los componentes siguientes.

Ganancia de peso de recubrimiento - 50.0%

Sólidos -10.0%

Tamaño de lote - 715 g

Cantidad de núcleo de gránulo - 550 g

Ejemplo 5

Se preparó una formulación con un núcleo de gránulo tal como en el Ejemplo 1, un recubrimiento de liberación sostenida tal como en el Ejemplo 2 y un recubrimiento dependiente del pH con una ganancia de peso de 30% tal como en el Ejemplo 3.

Ejemplo 6

Se preparó una formulación con un núcleo de gránulo tal como en el Ejemplo 1, un recubrimiento de liberación sostenida tal como en el Ejemplo 2 y un recubrimiento dependiente del pH con una ganancia de peso de 50% tal como en el Ejemplo 3.

Ejemplo 7

Se preparó un ejemplo de un recubrimiento de liberación sostenida con una proporción alternativa de polímero soluble en agua (Klucel) a polímero insoluble en agua (Ethocel) con los componentes siguientes a fin de obtener un perfil de liberación más rápida.

Tamaño de lote de núcleos: 1100.0 g

Ganancia de peso de recubrimiento - 30%

Sólidos -12.0 %

Ejemplo 8

Se preparó una formulación con un núcleo de gránulo tal como en el Ejemplo 1, un recubrimiento de liberación sostenida tal como en el Ejemplo 7 y un recubrimiento dependiente del pH con una ganancia de peso de 30% tal como en el Ejemplo 3.

Ejemplo 9

Se preparó una formulación con un núcleo de gránulo tal como en el Ejemplo 1, un recubrimiento de liberación sostenida tal como en el Ejemplo 7 y un recubrimiento dependiente del pH con una ganancia de peso de 50% tal como en el Ejemplo 4.

Ejemplo 10

Se preparó otro ejemplo de un recubrimiento de liberación sostenida según la exposición, con los componentes siguientes.

Tamaño de lote de núcleos: 1100.0 g

Ganancia de peso de recubrimiento - 30%

Sólidos -12.0 %

Ejemplo 11

Se preparó una formulación con un núcleo de gránulo tal como en el Ejemplo 1, un recubrimiento de liberación sostenida tal como en el Ejemplo 10 y un recubrimiento dependiente del pH con una ganancia de peso de 30% tal como en el Ejemplo 3.

Ejemplo 12

Un ejemplo de un núcleo de gránulo libre de almidón o un osmoagente tal como se indica en la presente memoria contiene los componentes siguientes según se producen en un lote de 2 kg. Se utilizaron estos núcleos de gránulo en los Ejemplos 17 a 21.

Ejemplo 13

Un ejemplo de un recubrimiento de liberación sostenida lenta tal como se indica en la presente memoria para la utilización en la formulación de liberación lenta (n° 1 y n° 2), recubrimiento 25% de SR 20% o 30% de pH. Capa de SR, liberación lenta (n° 1 y n° 2).

Ganancia de peso de recubrimiento: 25.0

% de sólidos: 12.0

Ejemplo 14

Un ejemplo de un recubrimiento de liberación lenta tal como se indica en la presente memoria para la utilización en la formulación de liberación lenta (n° 1 y n° 2), 25% recubrimiento de SR 20% o 30% recubrimiento de pH. Capa S100 de liberación lenta dependiente del pH (1)

Ganancia de peso de recubrimiento: 20%

% de sólidos: 10%

Tamaño de lote (g) 1500

Cantidad de núcleos de gránulo (g) 1250

Capa S100 de liberación lenta dependiente del pH (2)

Ganancia de peso de recubrimiento: 30%

% de sólidos: 10%

Tamaño de lote (g) 1625

Cantidad de núcleos de gránulo (g) 1250

Ejemplo 15

Un ejemplo de un recubrimiento de liberación sostenida intermedia tal como se indica en la presente memoria para la utilización en la formulación de liberación intermedia (n° 1 y n° 2), 20% de SR 20% o 30% de recubrimiento de pH.

Capa de SR, liberación intermedia (n° 1 y n° 2).

Ganancia de peso de recubrimiento: 20%

% de sólidos: 12%

Capa S100 de liberación intermedia dependiente del pH (1)

Ganancia de peso de recubrimiento: 20.0

% de sólidos: 10.0

Tamaño de lote (g) 1440

Cantidad de núcleos de gránulo (g) 1000

Capa S100 de liberación intermedia dependiente del pH (2)

Ganancia de peso de recubrimiento: 30%

% de sólidos: 10%

Tamaño de lote (g) 1560

Cantidad de núcleo de gránulo (g) 1200

Ejemplo 16

Un ejemplo de recubrimientos de liberación rápida para la formulación de liberación rápida, recubrimiento de 20% de SR 20% de capa de pH.

Capa de SR de liberación rápida

Ganancia de peso de recubrimiento: 20.0

% de sólidos: 12

S100 liberación rápida de recubrimiento dependiente del pH

Ganancia de peso de recubrimiento: 20%

% de sólidos: 10%

Tamaño de lote (g) 1440

Cantidad de núcleos de gránulo (g) 1200

Ejemplo 17

Un ejemplo de una composición de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (formulación de liberación lenta 1) con un núcleo tal como se indica en el Ejemplo 12, ganancia de peso de recubrimiento de liberación sostenida de 25%, ganancia de peso de recubrimiento (entérico) de liberación retardada de 20%.

Ejemplo 18

Un ejemplo de una composición de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (formulación de liberación lenta n° 2) con un núcleo tal como en el Ejemplo 12, ganancia de peso de recubrimiento de liberación sostenida de 25%, ganancia de peso de recubrimiento (entérico) de liberación retardada de 30%.

Ejemplo 19

Un ejemplo de una composición de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (formulación de liberación intermedia n° 1) con un núcleo tal como en el Ejemplo 12, ganancia de peso de recubrimiento de liberación sostenida de 20%, ganancia de peso de recubrimiento (entérico) de liberación retardada de 20%.

Ejemplo 20

Un ejemplo de una composición de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (formulación de liberación intermedia n° 2) con un núcleo tal como en el Ejemplo 12, ganancia de peso de recubrimiento de liberación sostenida de 20%, ganancia de peso de recubrimiento (entérico) de liberación retardada de 30%.

Ejemplo 21

Un ejemplo de una composición de sulfato de dextroanfetamina, cápsulas de 30 mg (formulación de liberación rápida) con un núcleo tal como en el Ejemplo 12, ganancia de peso de recubrimiento de liberación sostenida de 20%, ganancia de peso de recubrimiento (entérico) de liberación retardada de 20%.

Ejemplo 22

Las cinco formulaciones indicadas en los Ejemplos 17 a 21 se sometieron a ensayos de disolución tal como se ha indicado. Los datos de disolución se muestran en la tabla siguiente.

TIEMPO RAPIDA INTERMEDIA INTERMEDIA LENTA LENTA

(HORAS) (446604) (446603) (446605) (446602) 25% (446606)

20%SR 20%EC 20%SR; 30%EC 20%SR; 20%EC SR; 20%EC 25%SR; 30% EC

0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

2 1.6 2.9 0.2 0.0 0.5

4 2.4 5.7 0.6 0.0 1.3

6 4.0 9.9 1.4 0.0 2.1

7 6.6 13.1 2.5 1.1 2.7

8 9.7 16.3 5.0 3.0 3.1

9 15.0 19.6 11.9 7.9 3.3

10 25.8 23.0 25.7 18.0 4.4

12 57.7 39.1 60.6 47.6 14.4

14 81.5 64.0 81.4 71.9 41.7

16 91.7 79.7 90.5 85.1 66.4

20 97.7 89.8 96.2 94.8 85.7

En la figura 16 se muestra un gráfico de los datos de disolución. Tal como puede observarse en el gráfico, las formulaciones proporcionaron una liberación retardada durante entre 6 y 10 horas, seguido de una liberación creciente sostenida durante las siguientes 10 horas.

Ejemplo 23

Se llevó a cabo un estudio en ayunas de dosis única, de etiqueta abierta, de cinco brazos en paralelo de cápsulas de 30 mg de dextroanfetamina en sujetos masculinos no fumadores sanos, mediante la administración de las cinco formulaciones indicadas en los Ejemplos 13 a 17 en 56 voluntarios masculinos sanos de edades comprendidas entre 18 y 45 años durante cada ensayo.

Se administraron cinco formulaciones por vía oral durante el ensayo:

Tratamiento A: 1 cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg CII (capa de 20% SR, 30% ER, liberación intermedia)

Tratamiento B: 1 cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg CII (capa de 25% SR, 20% ER, liberación lenta)

Tratamiento C: 1 cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg CII (capa de 20% SR, 20% ER, liberación rápida)

Tratamiento D: 1 cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg CII (capa de 25% SR, 30% ER, liberación lenta)

Tratamiento E: 1 cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg CII (capa de 20% SR, 20% ER, liberación intermedia)

Los productos farmacéuticos se administraron diariamente a las 8 de la mañana y se determinaron las concentraciones en suero de anfetamina cada hora durante 20 horas. Mediante la utilización del procedimiento validado (D24 versión 00), se extrajeron de plasma humano (200.0 j l ) dextroanfetamina y el estándar interno, anfetamina-d5, con ácido etilén-diamín-tetraacético potasio (K²EDTA) como anticoagulante, mediante extracción líquido-líquido, evaporación bajo nitrógeno y reconstitución en 200.0 j l de fase móvil (ácido trifluoroacético al 0.05%: acetonitrilo, 80: 20, v/v). Se inyectó una alícuota de dicho extracto en un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), que se detectó mediante la utilización de un API 3000 con espectrómetro de masas en tándem HSID, y se cuantificó mediante la utilización del procedimiento de proporción de superficies de pico.

Se alcanzó sensibilidad y selectividad del procedimiento mediante la detección de transiciones claras de masa de iones/carga de precursor a producto para la dextroanfetamina (136.2^-119.1) y el estándar interno, anfetamina-d5 (141.2^-124.1), en tiempos de retención definidos bajo condiciones de cromatografía inversa.

La evaluación del ensayo, mediante la utilización de criterios de aceptación definidos, se llevó a cabo mediante la construcción de una curva de calibración de ocho (8) puntos (excluyendo la concentración cero) que cubría el intervalo de 0.200 ng/ml a 51.200 ng/ml para la dextroanfetamina en plasma humano. Se determinó la pendiente e intersección de las curvas de calibración mediante análisis de regresión lineal ponderada (1/conc.2). Se analizaron dos curvas de calibración y muestras de QC por duplicado (a tres niveles de concentración) junto con cada lote de las muestras de estudio. Se utilizaron proporciones de superficies pico para determinar la concentración de los estándares, muestras de control de calidad y las muestras de estudio desconocidas a partir de las curvas de calibración.

Las concentraciones en suero se muestran en la figura 17, en las que el tiempo de inicio del día se fijó en 21:00. Se proporciona en la figura 18 una superposición de los datos farmacocinéticos de tres formulaciones comerciales: dexedrina, Adderall XR y Vyvanse, con los datos de la figura 17.

Tal como se muestra en la tabla siguiente, la exposición temprana, 0-6 h y 0-10 h, fue más alta con el tratamiento A y ello se correlacionaba con la disolución temprana observada para esta formulación. La exposición entre 0 y Tmax era marginalmente más elevada para el tratamiento A que para los demás tratamientos, aunque más variable que los tratamientos B y C. En el tratamiento C era más elevada que en el B, aunque más variable. Para el tratamiento D, la exposición de 0 a Tmax fue relativamente elevada (considerando la AUCü-inf total), aunque en el tratamiento D, los valores de Tmax se produjeron más tarde que en los demás tratamientos.

AUC0-6(ng' h/ml) AUC_0-10(ngh/ml) AUC0-Tmax (ngh/ml) AUC0-inf(ng/ml) Tratamiento Media (N) CV (%) Media CV (%) Media CV (%) Media CV (%)

(N)

A 16.7 (10) 29.9 63.8 23.9 286.0 60.2 991.5 42.6

B 2.1 (12) 78.8 32.9 41.2 234.6 20.6 1142.4 16.7

C 6.5 (10) 38.1 30.7 40.5 278.5 37.4 1250.3 20.7

D 1.6 (12) 44.7 7.3 41.3 266.0 50.7 869.9 27.7

E 2.1 (12) 33.3 27.3 34.0 264.2 60.2 1069.5 35.8

Los valores de Tmax medios para los tratamientos A, B, C, D y E eran de 17.9, 16.4, 17.7, 22.6 y 17.8 horas, respectivamente.

La exposición temprana (0-6 y 0-10) proporcionada por dichas formulaciones era muy baja con respecto a la AUC⁰. inf y se muestra en la Tabla siguiente, junto con AUC ⁰-Tmax en términos de los porcentajes de los valores medios de dichas métricas de exposición parcial con respecto a los valores medios de AUCü-inf para cada uno de los cinco tratamientos.

Tratamiento AUC0-6 AUC_0-10AUC0-Tmax

A 1.7 6.4 28.8

B 0.1 2.9 20.5

C 0.5 2.5 22.3

D 0.2 0.8 30.6

E 0.2 2.6 24.7

La exposición era inferior a 2% para todos los tratamientos (0-6 horas) e inferior a 5% para AUC (0-10 horas), excepto para el tratamiento A (6.4%).

Diecisiete sujetos experimentaron un total de 25 sucesos adversos ("SA") durante el estudio. Los SA más frecuentes se expresan como fracciones respecto al número total de SA experimentados después de cada tratamiento.

Ningún SA se informó más de una vez después de la administración del tratamiento A [cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (20% SR, 30% capa de pH, liberación intermedia)], tratamiento C [cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (20% SR, 20% capa de pH, liberación rápida)] y tratamiento D [cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (25% SR, 30% capa de pH, liberación lenta)].

Tras la administración del tratamiento B (cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (25% SR, 20% capa de pH, liberación lenta), los SA más frecuentes fueron cefalea (2/7) y somnolencia (2/7).

Tras la administración del tratamiento E [(cápsula de sulfato de dextroanfetamina, 30 mg, CII (20% SR, 20% capa de pH, liberación intermedia)], el SA más frecuente fue boca seca (2/8).

No se informó de ningún SA después del examen de final de estudio.

Cinco SA "probablemente" estaban relacionados con el fármaco de estudio y 12 SA estaban "posiblemente" relacionados con el fármaco de estudio. Todos los sujetos que experimentaron Sa durante el presente estudio se recuperaron por completo.

No se informó de ningún suceso adverso grave (SAG).

Ejemplo 24

Composición de metilfenidato, cápsulas de 54 mg (formulación de liberación lenta, ganancia de peso de 25% de SR ganancia de peso de capa dependiente de pH de 30%)

Ejemplo 25

Composición de metilfenidato, cápsulas de 54 mg (formulación de liberación lenta, ganancia de peso de 20% de SR ganancia de peso de capa dependiente de pH de 20%)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica para la administración oral en una sola dosis de liberación retardada para tratar una condición en un sujeto con un trastorno o condición que responde a la administración de un estimulante del sistema nervioso central, que comprende:

un núcleo que comprende una cantidad terapéutica de metilfenidato o una sal farmacéutica del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,

una capa de liberación sostenida que recubre el núcleo, y

una capa de liberación retardada que recubre la capa de liberación sostenida,

en la que

al administrarla por vía oral a un ser humano muestra: (i) un periodo de retardo de entre 4 y 12 horas, y (ii) una superficie plasmática bajo la curva a las 10 horas (AUC⁰-¹⁰) después de la administración es inferior a aproximadamente 7% de la AUCo-inf,

la capa de liberación sostenida comprende etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sebacato de dibutilo y estearato de magnesio, y

la capa de liberación retardada comprende copolímero de ácido metacrílico tipo B, sebacato de dibutilo, monoglicéridos, diglicéridos y polisorbato-80.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz se administra una vez al día.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que Cmax se produce más de 15 horas después de la administración.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el trastorno o condición es el trastorno de déficit de atención, el trastorno de déficit de atención e hiperactividad, la somnolencia diurna excesiva, el trastorno de depresión mayor, la depresión bipolar, los síntomas negativos de la esquizofrenia, la fatiga crónica, la fatiga asociada a quimioterapia o el trastorno por atracón.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que la cantidad eficaz es de entre 5 mg y 54 mg.

6. Composición según la reivindicación 1, en la que el trastorno o condición es el trastorno de déficit de atención o el trastorno de déficit de atención e hiperactividad.

7. Composición según la reivindicación 1, en la que el núcleo comprende una perla sustancialmente esférica.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que la perla es una perla de celulosa microcristalina.

9. Composición según la reivindicación 1, en la que el núcleo comprende uno o más excipientes seleccionados de entre polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina y combinaciones de cualquiera de los mismos.

10. Composición según la reivindicación 1, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es la celulosa microcristalina.

11. Composición según la reivindicación 1, en la que el núcleo comprende una perla de celulosa microcristalina recubierta con una capa que comprende metilfenidato o una sal farmacéutica del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Composición según la reivindicación 1, que comprende además un agente antiabuso.

13. Composición según la reivindicación 1, que comprende además un irritante nasal.

14. Composición según la reivindicación 13, en la que el irritante nasal es un capsaicinoide o laurilsulfato sódico.

15. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición comprende una pluralidad de partículas, comprendiendo cada partícula un núcleo, una capa de liberación sostenida y una capa de liberación retardada.

16. Composición según la reivindicación 15, en la que la pluralidad de partículas está contenida en una cápsula soluble en agua.

17. Composición según la reivindicación 16, en la que la dosis unitaria es de entre 1 mg y 150 mg de metilfenidato o una sal farmacéutica del mismo.

18. Composición según la reivindicación 15, en la que las partículas liberan no más de 10% del metilfenidato total 0 una sal farmacéutica del mismo durante las primeras 6 horas al introducir la composición en 700 ml de solución acuosa de HCl 0.1 N, pH 1.1, durante un máximo de 2 horas seguido de 2 a 6 horas en tampón de fosfato sódico a pH 6.0, seguido de 6 a 20 horas en tampón de fosfato sódico, pH 7.2 a 37°C ± 0.5°C, medido con el aparato USP 1 bajo agitación.

19. Composición según la reivindicación 1, en la que la superficie plasmática bajo la curva a 6 horas después de la administración (AUC^0-6) es inferior a aproximadamente 5% de la superficie plasmática bajo la curva total en Tmax (AUC0-Tmax).

20. Composición farmacéutica oral sólida según la reivindicación 1, en la que la capa de liberación sostenida se utiliza para recubrir el núcleo hasta alcanzar una ganancia de peso comprendida entre 20% y 45% y la capa de liberación retardada se utiliza para recubrir la perla recubierta con la capa de liberación sostenida hasta alcanzar una ganancia de peso adicional comprendida entre 15% y 45%.

21. Composición farmacéutica oral sólida según la reivindicación 1, que comprende una pluralidad de partículas, que comprende cada una:

un núcleo que comprende metilfenidato o una sal farmacéutica del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,

una capa de liberación sostenida que envuelve el núcleo, y

una capa de liberación retardada que envuelve la capa de liberación sostenida,

en la que

el no más del 10% del metilfenidato total o una sal farmacéutica del mismo se libera a partir de la composición desde la hora 0 hasta la hora 6 al introducir la composición en 700 ml de solución acuosa de HCl 0.1 N, pH 1.1, durante un máximo de 2 horas seguido de 2 a 6 horas en tampón de fosfato sódico a pH 6.0, seguido de 6 a 20 horas en tampón de fosfato sódico, pH 7.2 a 37°C ± 0.5°C, medido con el aparato USP I bajo agitación; en el caso de que la composición se administre por vía oral en un ser humano, un gráfico de la concentración plasmática frente al tiempo después de la administración muestra un único máximo entre 12 y 20 horas posteriores a la administración,

la capa de liberación retardada comprende copolímero de ácido metacrílico tipo B, monoglicéridos, diglicéridos, polisorbato-80 y sebacato de dibutilo.