JP2018148913A - 支持細胞を用いない赤血球の生産方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書では、全体として、造血細胞集団(例えばCD34+細胞集団)を増殖させる方法、および当該細胞集団から投与可能な赤血球のユニット(units)を生産する方法を提供する。また、本明細書では、上記増殖および分化を達成するバイオリアクターを提供する。
米国では毎年、およそ1300万ユニットの血液が、輸血、または血小板等の救命用血液製剤の生産のために用いられている。赤十字および他の機関によって、約500mL〜約1000mLの全血サンプルを得るために、自発的な献血が利用される。HIVおよび他の外来病原体(adventitious pathogen)の発生率が比較的低い米国および西欧では、自発的な献血のセルフスクリーニングは比較的安全かつ効果的である。しかし、HIVおよび肝炎が蔓延している国では、輸血用の安全な血液の獲得は、大いに問題になり得る。自発的な献血に代わるものとして、多くのグループが、長期の保存に耐えうる安全な人工代用血液を発達させようと試みている。これらの人工代用血液のいくつかは、外傷性失血の応急手当において大いに有望である一方、長期にわたって赤血球の機能の代わりになるようには作られていない。戦場または世界中に設置されている民間の病院の患者に投与可能である、安全かつ豊富な赤血球の供給を発達させる必要性が高まっている。
本明細書において、増殖した造血細胞を投与可能な赤血球に分化させるため、および赤血球を含む細胞の投与可能なユニットの生産のために、造血細胞(例えば造血幹細胞または造血前駆細胞)を増殖する方法を提供する。
bovine serum;Cat.No.C7305−1G, Sigma, St
Louis, MO)を含む。特定の実施形態では、上記培地は、約10〜約10,000ng/mL;約20〜約2000ng/mL;約50〜約1000ng/mL;約100ng/mL;または約100ng/mLの濃度であるSCFを含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約1〜約5IU/mL;または約2〜約3IU/mLの濃度であるEpoを含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約1〜約1000ng/mL;約10〜約500ng/mL;約20〜約100ng/mL;または約40ng/mLの濃度であるIGF−1を含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約1〜約1000μg/mL;約10〜約500ng/mL;約20〜約100ng/mL;または約40ng/mLの濃度である脂質を含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約0.1μM〜約10μM;約0.5μM〜約5μM;または約1μMの濃度であるヒドロコルチゾンを含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約0.1μM〜約10μM;約0.5μM〜約5μM;または約1μMの濃度であるデキサメタゾンを含む。
図1:HPP由来のCD34+/CD45-およびCD34+/CD45+細胞のフローサイトメトリー分析。
本明細書では、増殖した造血細胞(例えば、造血幹細胞および/または造血前駆細胞)から赤血球を生産する方法を提供する。一実施形態では、造血細胞は、例えば胎盤灌流液、臍帯血、胎盤血、末梢血、および/または骨髄等の細胞供給源から集められる。上記造血細胞は、支持細胞を用いることなしに、継続的に増殖および分化される。当該単離、増殖および分化は中央施設内で行われ、当該中央施設は、使用する場所で増殖および分化が行えるように輸送するために、増殖された造血細胞を提供する。上記使用する場所とは、例えば、病院、軍隊の基地、軍隊の前線等である。上記方法で生産された赤血球の採集は、例えば分化の間に、継続的または定期的に行われる。上記方法において継続的または定期的に分離できることにより、例えばバッチ法を用いる場合に比べ、実質的により小さな空間で赤血球の生産を行うことができる。造血細胞の採集および増殖にかかる時間は、およそ5〜10日であり、典型的には約7日であった。上記造血細胞の増殖および赤血球への分化にかかる時間は、およそ21〜28日であった。ある実施形態では、赤血球はその後、その場で精製され、投与可能なユニットに包装される。
本明細書で開示される方法に役立つ造血細胞は、赤血球に分化することができるあらゆる造血細胞を含み、例えば、前駆細胞、造血前駆細胞、造血幹細胞等が挙げられる。造血細胞は、骨髄、臍帯血、胎盤血、末梢血等、またはそれらの組み合わせの組織供給源から得られる。造血細胞は胎盤からも得ることができる。特定の実施形態では、上記造血細胞は胎盤灌流液から得られる。胎盤灌流液由来の造血細胞は、胎児の造血細胞と母体の造血細胞との混合物を含み得る。当該混合物は、例えば母体の造血細胞を造血細胞の総数の5%よりも多く含んでいる。胎盤灌流液由来の造血細胞は少なくとも約90%、95%、98%、99%または99.5%の胎児型細胞を含んでいることが好ましい。
ある実施形態では、本明細書で提供される方法に用いられる造血細胞は、胎盤造血細胞である。本明細書で用いられる場合、「胎盤造血細胞」は胎盤血または臍帯血ではなく、胎盤そのものから得られた造血細胞を意味する。一実施形態では、胎盤造血細胞はCD34+である。特定の実施形態では、上記胎盤造血細胞は、大部分(例えば、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%)がCD34+CD38-細胞である。別の特定の実施形態では、上記胎盤造血細胞は、大部分(例えば、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または98%)がCD34+CD38+細胞である。胎盤造血細胞は、当業者に公知のあらゆる方法、例えば灌流によって、分娩後の哺乳類(例えばヒト)の胎盤から得られるものであってもよい。
胎盤造血細胞は灌流を利用して得てもよい。胎盤造血細胞を含む細胞を得るために哺乳類の胎盤を灌流する方法は、米国特許第7,045,148号(タイトル「Method
of Collecting placental Stem Cells」)、米国特許第7,255,879号(タイトル「Post−Partum Mammalian
Placenta, Its Use and Placental Stem Cells Therefrom」)、および米国特許出願第2007/0190042号(タイトル「Improved Medium for Collecting Placental Stem Cells and Preserving Organs」)に開示されており、開示の内容は全て参照によって本明細書中に引用されるものとする。
造血細胞は、1つ以上のプロテアーゼまたは他の組織破壊酵素(例えばトリプシン、コラゲナーゼ、パパイン、キモトリプシン、サブチリシン、ヒアルロニダーゼ;カテプシン、カスパーゼ、カルパイン、キモシン、プラズメプシン、またはペプシン等)を含む溶液を灌流することによって胎盤から単離されてもよい。特定の実施形態では、胎盤または胎盤の一部(羊膜の膜、羊膜および絨毛膜、胎盤小葉または胎盤葉、臍帯、または上記のあらゆる組み合わせ)を25℃〜37℃の状態にし、1つ以上の組織破壊酵素とともに200mLの培地中で30分間培養する。灌流液由来の細胞を採集し、4℃の状態にし、5mMのEDTA、2mMのジチオスレイトールおよび2mMのベータ−メルカプトエタノールを含む冷たい阻害因子混合物で洗浄する。幹細胞は数分後、冷たい(例えば4℃)幹細胞採集組成物で洗浄する。
Indianapolis, Ind.)およびヒアルロニダーゼの組み合わせである。胎盤組織を破壊するために用いることができる他の酵素には、パパイン、デオキシリボヌクレアーゼ、セリンプロテアーゼ(トリプシン、キモトリプシンまたはエラスターゼ)が挙げられる。セリンプロテアーゼは、血清中のアルファ2ミクログロブリンによって阻害され得るので、消化に用いる培地には通常、血清は含まれない。EDTAおよびDNaseは、細胞回収効率を上げるため、酵素消化処理に一般的に用いられる。粘性のある消化物中に幹細胞が捉えられることを避けるために、消化物は希釈されることが好ましい。
あらゆる供給源(例えば哺乳類の胎盤)に由来する造血細胞を含む細胞は、初めに、例えばフィコール密度勾配遠心分離法、ヘタスターチ処理または塩化アンモニウム処理によって他の細胞から精製(すなわち、単離)されていてもよい。遠心分離機、例えばフィコール遠心分離機(例えばGE Healthcare製、Cat.No.17−1440−03)は、遠心分離速度等について、いかなる標準プロトコルに従ってもよい。一実施形態では、例えば、胎盤から採集された細胞は、室温で15分、150 x gで遠心分離を行うことで灌流液から回収される。当該遠心分離は、例えば混入している残骸および血小板から細胞を分離する。別の実施形態では、胎盤灌流液は約200mlに濃縮され、緩やかにフィコール上に層を形成する。そして約22℃で20分間、約1100 × gで遠心分離され、低密度の細胞の中間層が更なる工程のために採集される。
Cell Technologies製、カタログ No.07906)処理は、1部(1 part)のヘタスターチ溶液を5部(5 parts)の、例えば適切なサイズのチューブ中のヒト胎盤灌流液(HPP:human placental perfusate)または臍帯血に加えることで行ってもよい。十分に混合した後、サンプルを、血漿/RBCの界面が総量のおよそ50%になるまで安定させる。任意で、当該ステップのためにチューブを37℃のインキュベーター中に設置して沈降速度を増加させる。明確な界面が、RBC画分とRBCが消耗された(有核細胞が豊富な)画分との間に、ヘタスターチ溶液を介してRBC沈殿物として形成される。その後、白血球が豊富な層を回収し、50mLのチューブ中に入れる。当該画分は、例えば少なくとも4倍の体積の適切な培地によって、一度洗浄される。血小板を除去するために、例えば室温(15〜25℃)で10分間、120 × gでブレーキなしで遠心分離することによって、ゆっくりしたスピンを行う。ある他の実施形態では、塩化アンモニウム(例えばStem Cell Technologies製、カタログ No.07850)処理を、例えば緩衝化した塩化アンモニウム溶液をHPPまたは臍帯血に、例えば体積の割合が4:1になるように加えることで行ってもよい。細胞懸濁液をボルテックスにかけ、赤血球を溶解させるために10分間氷上に置く。細胞は、使用する前に任意で、適切な培地で二度洗浄される。
一度、造血細胞集団を得られれば、集団を増殖させることができる。赤血球の一つのユニットは、約1〜2×1012個の赤血球を含むとされる。造血幹細胞の集団倍加には、およそ36時間が必要である。従って、標準の方法に従って、約5×107個の造血細胞から開始し、増殖および分化における効率が100%であると仮定すると、赤血球のユニットの生産には、およそ14回の造血細胞の集団倍加、すなわち、およそ3週間が必要である。以下で詳細に説明する方法は、造血細胞の培養条件を改善し、増殖の間の、単位時間あたりの造血細胞の数を増加させることで、標準の方法を改善するものである。
造血細胞を含む細胞は、細胞周期調節機構を備えており、当該機構は、細胞***の速度を調節するサイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼ(CDK)を含んでいる。細胞では、細胞周期の進行を監視および制御するために、細胞周期チェックポイントが用いられている。細胞が、ある段階での要件を満たさなければ、当該要件を満たされるまでは次の段階に進行することができない。細胞が、細胞周期の異なる段階に進行する条件に関連する過程(チェックポイント制御)は比較的ゆっくりであり、最適なin vitro培養条件下でさえ哺乳類の細胞で観察される、比較的穏やかな細胞***速度の一因となっている。
Laboratories, Palo Alto, Calif.);米国特許出願公報第2007/0166366号「Autologous Upregulation
Mechanism Allowing Optimized Cell Type−Specific and Regulated Gene Expression Cells」;および米国特許出願公報第2007/0122880号「Vector for the Inducible Expression of Gene Sequences」が挙げられ、それぞれの開示の内容は全て参照によって本明細書中に引用されるものとする。
ある実施形態では、本明細書で提供される方法に用いられる造血細胞(例えば幹細胞、または前駆細胞)は、支持細胞を用いない培地で増殖および分化する。本明細書で提供される造血細胞の培養によって、造血細胞の継続的な増殖、および上記細胞からの赤血球の分化がもたらされる。
bovine serum;Cat.No.C7305−1G, Sigma, St
Louis, MO)を含む。特定の実施形態では、上記培地は、約10〜約10,000ng/mL;約20〜約2000ng/mL;約50〜約1000ng/mL;約100ng/mL;または約100ng/mLの濃度であるSCFを含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約1〜約5IU/mL;または約2〜約3IU/mLの濃度であるEpoを含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約1〜約1000ng/mL;約10〜約500ng/mL;約20〜約100ng/mL;または約40ng/mLの濃度であるIGF−1を含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約1〜約1000μg/mL;約10〜約500ng/mL;約20〜約100ng/mL;または約40ng/mLの濃度である上記脂質を含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約0.1μM〜約10μM;約0.5μM〜約5μM;または約1μMの濃度であるヒドロコルチゾンを含む。他の特定の実施形態では、上記培地は、約0.1μM〜約10μM;約0.5μM〜約5μM;または約1μMの濃度であるデキサメタゾンを含む。
R1は、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0−C4)アルキル−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、(C0−C4)アルキル−(C2−C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1−C8)アルキル−N(R6)2、(C1−C8)アルキル−OR5、(C1−C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’、または(C1−C8)アルキル−O(CO)R5であり、
R2は、H、F、ベンジル、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、または(C2−C8)アルキニルであり、
R3およびR3’は独立して、(C1−C8)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0−C4)アルキル−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、(C0−C4)アルキル−(C2−C5)ヘテロアリール、(C0−C8)アルキル−N(R6)2、(C1−C8)アルキル−OR5、(C1−C8)アルキル−C(O)OR5、(C1−C8)アルキル−O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0−C4)アルキル−(C1−C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0−C4)アルキル−(C2−C5)ヘテロアリールであり、
R5は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2−C5)ヘテロアリールであり、
それぞれに存在するR6は独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2−C5)ヘテロアリール、もしくは(C0−C8)アルキル−C(O)OR5であるか、または、上記R6基はヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、
nは0または1であり、
*は不斉炭素中心を表す、化合物、
または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体異性体の混合物である。別の実施形態では、上記免疫調節化合物は、以下の構造を有し、
Rは、HまたはCH2OCOR’であり、
(i)R1、R2、R3、またはR4のそれぞれは、他とは独立して、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、もしくは炭素原子数1〜4のアルコキシであるか、または(ii)R1、R2、R3、またはR4のうちの一つがニトロ、もしくは−NHR5であり、残りのR1、R2、R3、またはR4が水素であり、
R5は、水素、または炭素原子数1〜8のアルキルであり、
R6は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであり、
R’は、R7−CHR10−N(R8R9)であり、
R7は、m−フェニレンもしくはp−フェニレン、または−(CnH2n)−であって、nは0〜4の値であり、
R8およびR9のそれぞれは、他方とは独立して、水素、もしくは炭素原子数1〜8のアルキルであるか、または、R8およびR9はともに、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−CH2CH2X1CH2CH2−であって、X1は−O−、−S−、または−NH−であり、
R10は、水素、炭素原子数8までのアルキル、またはフェニルであり、
*は不斉炭素中心を表す、化合物、
または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体異性体の混合物である。
the Ektacytometer,” Clin. Chem. 26:1435(1980)を参照されたい。十分に分化した赤血球は、約80〜約108fL(フェムトリットル)の平均赤血球容積(MCV)、約17〜約31pgの平均赤血球ヘモグロビン量(MCH)、および約23%〜約36%の平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC)を有する。
上述した方法によって生産された赤血球は、好ましくは、造血細胞から分離され、ある実施形態では、赤血球の前駆体から分離される。上記分離は、例えば、CD36および/またはグリコフォリンAに対する抗体を用いることで、達成することができる。分離は、既知の方法によって達成してもよく、例えば、抗体を介した磁気ビーズ分離、蛍光活性化セルソーティング、CD36および/またはグリコフォリンAに対する抗体を含む表面またはカラムに対する細胞の通過等が挙げられる。別の実施形態では、赤血球を含む培地から酸素を除去し、続いて脱酸素された赤血球を他の細胞から磁気分離することで、赤血球の分離を達成する。
赤血球の生産方法の別の側面では、造血細胞は、支持細胞の存在しないバイオリアクター中で増殖および分化する。造血細胞が分化するバイオリアクターは、造血細胞が増殖するバイオリアクターと同じであってもよいし、または別のバイオリアクターでもよい。別の実施形態では、上記バイオリアクターは、造血細胞の増殖を完全にバイオリアクター中で促進するように構築される。別の実施形態では、上記バイオリアクターは、支持細胞を用いずに造血細胞の増殖を行えるように構築される。
上記のように詳細に説明した方法に従って生産された赤血球のユニットは、あらゆる利用しやすい数の遺伝的背景、または遺伝的背景の組み合わせを含んでいてもよい。
<6.1.実施例1:ヒト胎盤灌流液(HPP)および臍帯血(UCB)由来のCD34+細胞の特性>
臍帯血(UCB)を、インフォームドコンセントの下で、分娩後の胎盤から除去した。その後、放血した胎盤を灌流し、HPPを得た。当該方法は、米国特許第7,045,148号に記載されており、開示の内容は全て参照によって本明細書中に引用されるものとする。赤血球(RCB)を除去した後、全有核細胞(TNC)を採集し、凍結した。UCBから単離されるTNCが約5億個であるのに対し、当該方法によれば、一般的には、約1〜2.5×109個のTNCが採集できる。
HPPおよびUCB由来の細胞は、一般的に、全有核細胞(TNC)を得るために、フィコール、ヘタスターチ、または塩化アンモニウムのいずれかを用いて、実施例1に記載したように精製される。その後、TNCを用いて、CD34+細胞を単離するための正の選択処理を行った。当該処理には、製造者(StemCell Technologies,Inc.)によって提供されるプロトコルに従って、抗CD34ビーズおよびRobosepを用いた。当該実験では、CD34+細胞が、90%を超える精製度で単離された(図2)。また、EASYSEP(登録商標)Human Progenitor Cell Enrichment Kit(StemCell Technologies,Inc.)を用いて、負の選択処理を行い、Human Progenitor Cell Enrichment Cocktailをモノクローナル抗体とともに用いて、系列決定済みの細胞を除去した。上記モノクローナル抗体は以下のヒト細胞表面抗原に対する抗体である:CD2、CD3、CD11b、CD11c、CD14、CD16、CD19、CD24、CD56、CD66bおよび/またはグリコフォリンA。負の選択工程を利用して、90%のCD34+細胞を原料から回収した。回収したHSCの細胞組成を、表2に要約する。
ヒト臍帯血(UCB)ユニットにおけるCD34+細胞の含有量は、多くの場合、成人患者に対して造血細胞の移植を行うには十分ではない。UCB由来のCD34+細胞のex−vivoでの増殖は、上記のCD34+細胞の投与の制限を克服するための一つのアプローチである。本実施例では、特定の免疫調節薬剤、4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−イソインドリン−1,3−ジオン(本実施例では、ポマリドマイドと呼ぶ)を用いたCD34+細胞の増殖について、実証する。
本実施例では、SCF、IL−3、およびEpoを含み、Fms様チロシンキナーゼ3リガンド(FLT−3L)、トロンボポエチン(Tpo)、およびIL−11を含まない培地を用いた、造血幹細胞または前駆細胞の継続的な増殖、および造血幹細胞または前駆細胞の赤血球への継続的な分化について実証する。
Biosciences)および成体型ヘモグロビン(HbA−FITC、Cat# sc−21757、Santa Cruz)の生産の分析を行った(表3)。
表3A、3B。21日間培養された細胞の特性。(A)免疫表現型の特性、(B)除核、HbFおよびHbAの特性。標準偏差は3人のドナーの母集団平均に対して計算された。
HSCは、実施例1に記載したように、臍帯血から得た。HSCの培養は、実施例4に記載したように、濃縮したCB由来のHSCを含むE3培地を培養することによって開始した。3〜4日ごとに、培養細胞について、細胞計数および特性付けを行った。その後、培養細胞を、新鮮な培地を用いて、所望の密度になるまで希釈した。
本実施例では、E3培地中で、CB由来のCD34+細胞と骨髄(BM)由来のCD34+細胞との間の、細胞増殖および分化ポテンシャルの比較を行った。実施例1に記載されているように、BMまたはCBの3ユニットに由来する細胞を、評価実験に用いた。CB由来のCD34+細胞は、BM由来のCD34+細胞に比べて、高い増殖ポテンシャルを示したが(図8)、一方、分化ポテンシャルは同等であった(表6A)。成体型ヘモグロビン(HbA)および胎児型ヘモグロビン(HbF)を含む細胞の割合を表6Bに示す(ヘモグロビンを含む細胞の総数と比較した)。
表6A、6B。BM由来のCD34+細胞とCB由来のCD34+細胞における分化ポテンシャルの比較。標準偏差は3人のドナーの母集団平均に対して計算された。
本実験では、E3培地(上述の実施例4参照)、並びに、単一のドナーおよび混合ドナーに由来するCD34+細胞を用いて、長期にわたる細胞増殖を行った。高いRBC成熟効率を伴う、最高63日間にわたる継続した細胞増殖が実証された(図9)。63日目には、混合ドナー細胞では1×109倍の増殖、単一ドナー細胞では1.8×109倍の増殖が、それぞれ観察され、単一ドナーでは、77%のCD235A+、および56%の除核が達成された(表7)。
E80−135)およびヒト胎児型ヘモグロビンELISA定量セット(Cat# E80−136)が含まれる。100万個のPB赤血球から245ngのHbAが生産された一方、培養細胞は、培養14日目から開始して、1.3μgHbAを生産した。
表8。単一ドナーに由来する長期の培養物におけるqRT−PCR分析。(A)遺伝子発現の変化倍率。(B)遺伝子の説明。標準偏差は2反復の変化倍率の平均に対して計算された。
本実施例では、HSCの増殖および赤血球への分化を改善するために、3水準(3要因:SCF、Epo、およびIL−3)全要因実験計画(3-level full factorial experiment design)を用いて、E3培地をさらに最適化した(図11)。CD34+細胞を、図1で記載したように得て、E3培地には、表9に示すSCF、IL−3およびEpoを追加した。細胞計数、生存率、CD235A+細胞の割合、および除核細胞の割合について、表10に示す時点で調べた。一つの組成(#7、65ng/mLのSCF、7ng/mLのIL−3、および3IU/mLのEpo)では、E3培地組成に比べて、CD235A+細胞の割合の増加、および除核細胞の割合の増加が見られた。
本実施例では、赤血球の生産方法、および、成熟した赤血球のユニットの生産を可能にするバイオリアクターを提供する。特定の実施例では、バイオリアクターは、5段階の工程によって、投与可能な赤血球のユニットの生産を可能にする。最初の工程では、造血細胞(例えばCD34+細胞)を単離する。二番目の工程では、CD34+細胞を、免疫調節化合物(例えばポマリドマイド)を用いて、増殖させる。三番目の工程では、本明細書に例示するバイオリアクター中で、付着胎盤幹細胞との共培養で、系列決定済み細胞の除去と同時に、CD34+細胞を増殖させる。四番目には、残った未分化の造血細胞を赤血球に分化させる。最後に、五番目の工程で、赤血球を単離し、投与可能なユニットに採集する。
本実施例では、赤血球を他の系列決定済み細胞から分離する、いくつかの方法を例示する。
本実施例では、フローサイトメトリーを用いた、赤血球の採集を実証する。
本実施例では、造血細胞からの赤血球の生産を改善することができるバイオリアクターの設計について説明する。上記バイオリアクターは、造血細胞を培養する中空糸を有する培養部材を備える。造血細胞(例えば造血前駆細胞)を、5×105個/投与量でバッグ中に追加する。上記1回の投与量は、1ユニットの血液をもたらす。上記細胞を、第一のポートを介して加えられた50ng/mLのSCF、3units/mLのEpo、50ng/mLのIGF−1を含むIMDM培地の存在下で増殖させる。造血細胞が培養されている上記培地に、2.7μg/mLのポマリドマイドを追加する。培養の間、培養部材中のガス、培地の代謝産物、および培地のpHを継続的にモニタリングし、必要に応じて、プログラム可能な制御装置を用いて、補充または交換できる。培養部材中の培地のpHはおよそ7で維持され、培養温度は約37℃で維持される。系列決定済みの細胞(例えば分化した細胞)は、細胞分離部材を用いて、培地から継続的に分離および回収される。上記バイオリアクターは、遠隔地、例えば、造血細胞を初めに得る場所から離れた場所において動作できるように、独立した電源を備えている。
Claims (29)
- (a)支持細胞が存在しない第1の培地中で、第1の造血細胞集団を増殖させて、増殖した造血細胞集団を得る工程であって、
上記第1の造血細胞集団の当初の細胞密度は、5×104個/mL以下であり、
上記第1の培地は、Epoを1IU以下の濃度で含んでおり、かつ、SCFを100ng/mL以上の濃度で含んでいる、工程と、
(b)上記増殖した造血細胞集団を、第2の培地に接触させることによって、上記増殖した造血細胞集団中の複数の造血細胞を、赤血球へ分化させる工程であって、
上記増殖した造血細胞集団の当初の細胞密度は、2.75×105個/mL超であり、
上記第2の培地は、Epoを3IU/mL以上の濃度で含んでおり、かつ、SCFを50ng/mL以下の濃度で含んでいる、工程と、
(c)上記培地から上記赤血球を単離する工程と、
を含む、赤血球を生産する方法であって、
上記SCF、IL−3およびEpoは、上記第1の培地または第2の培地の定義されていない成分の中には含まれていないことを特徴とする、赤血球を生産する方法。 - 上記第1の培地および第2の培地は、Flt−3L、IL−11、トロンボポエチン(Tpo)、ホメオボックス−B4(HoxB4)またはメチルセルロースのうち、1つ以上を含まない、請求項1に記載の方法。
- 上記SCFは、上記第1の培地中に、100ng/mLの濃度で存在することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記IL−3は、上記第1の培地中に、0.1〜100ng/mLの濃度で存在することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記IL−3は、上記第1の培地中に、1〜50ng/mLの濃度で存在することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記IL−3は、上記第1の培地中に、5ng/mLの濃度で存在することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記第2の培地は、免疫調節化合物を含み、
上記免疫調節化合物は、上記免疫調節化合物が存在しない状態で増殖した複数の造血細胞に比べて、造血細胞の数を増加させるものであることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 上記造血細胞が、CD34+であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記造血細胞が、Thy−1+、CXCR4+、CD133+またはKDR+であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記造血細胞が、CD34-CD133+またはCD34-CD117+であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記造血細胞が、CD45-であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記造血細胞が、HLA−DR-、CD71-、CD2-、CD3-、CD11b-、CD11c-、CD14-、CD16-、CD24-、CD56-、CD66b-および/またはグリコフォリンA-であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記造血細胞は、臍帯血、胎盤血、末梢血、骨髄、胚性幹細胞または誘導された多能性細胞から得られることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記造血細胞は、胎盤灌流液から得られることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記造血細胞は、臍帯血および胎盤灌流液から得られることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記胎盤灌流液は、胎盤の脈管構造のみを通る灌流液のパッセージによって得られることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 上記胎盤灌流液は、胎盤の脈管構造のみを通る灌流液のパッセージによって得られることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 上記造血細胞は、ヒトの造血細胞であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記第1の培地は、さらに、1〜1000ng/mLの濃度であるインスリン様増殖因子1(IGF−1)、および、1〜1000μg/mLの濃度である脂質を含み、
上記脂質は、たんぱく質とコレステロールとの混合物を含み、
上記第2の培地は、0.01〜100μMの濃度であるヒドロコルチゾン、または、0.01〜100μMの濃度であるデキサメタゾンを含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 上記IGF−1は、上記第1の培地中に、10〜500ng/mLの濃度で存在することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 上記IGF−1は、上記第1の培地中に、20〜100ng/mLの濃度で存在することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 上記脂質は、上記第1の培地中に、10〜500ng/mLの濃度で存在することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 上記脂質は、上記第1の培地中に、20〜100ng/mLの濃度で存在することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 上記ヒドロコルチゾンは、上記第2の培地中に、0.1〜50μMの濃度で存在することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 上記ヒドロコルチゾンは、上記第2の培地中に、0.5〜10μMの濃度で存在することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 上記デキサメタゾンは、上記第2の培地中に、0.05〜20μMの濃度で存在することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 上記デキサメタゾンは、上記第2の培地中に、0.1〜10μMの濃度で存在することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 上記造血細胞のうちの複数は、A型、O型、AB型、O型の血液型;Rh陽性またはRh陰性;M型、N型、S型、またはs型の血液型;P1型の血液型;Lua型、Lub型、またはLu(a)型の血液型;K(Kell)型、k(cellano)型、Kpa型、Kpb型、K(a+)型、Kp(a−b−)型またはK−k−Kp(a−b−)型の血液型;Le(a−b−)型、Le(a+b−)型またはLe(a−b+)型の血液型;Fy a型、Fy b型またはFy(a−b−)型の血液型;Jk(a−b−)型、Jk(a+b−)型、Jk(a−b+)型またはJk(a+b+)型の血液型を作る能力を有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 上記造血細胞は、O型、Rh陽性;O型、Rh陰性;A型、Rh陽性;A型、Rh陰性;B型、Rh陽性;B型、Rh陰性;AB型、Rh陽性またはAB型、Rh陰性を作る能力を有することを特徴とする請求項28に記載の方法。
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