JP2018100978A - 循環多発性骨髄腫細胞を血液から捕獲及び検出するためのアッセイ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】循環多発性骨髄腫細胞を捕獲、単離、及び分析する方法であって、(a)被験者から血液試料を入手する工程と、(b)前記試料を、第1のリガンドとコンジュゲートされたコロイド状磁性粒子と接触させる工程と、(c)磁性粒子と結合した循環多発性骨髄腫細胞の分離された分画を産生するために、前記工程(b)の試料を磁場にさらす工程と、(d)第1の追加的マーカーで前記工程(c)の試料を処置する工程と、(e)循環多発性骨髄腫細胞を分析する工程と、を含む。
【選択図】図1
Description
この非仮出願は、2011年7月21日付で出願された米国仮特許出願第61/510,170号に対する優先権を主張する。
(a)被験者から血液試料を入手する工程と、
(b)前記試料を、第1のリガンドとコンジュゲートされたコロイド状磁性粒子と接触させる工程と、
(c)磁性粒子と結合した循環多発性骨髄腫細胞の分離された分画を産生するために、工程(b)の試料を磁場にさらす工程と、
(d)第1の追加的マーカーで工程(c)の試料を処置する工程と、
(e)循環多発性骨髄腫細胞を分析する工程と、を含む。
(a)試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(b)前記試料に存在するCMMC細胞の数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、を含む。
(a)第1の時点における試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(b)前記試料に存在するCMMCの数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、
(c)第2の時点における試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(d)前記試料に存在するCMMCの数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、
(e)工程(b)での数と工程(d)での数とを比較する工程と、を含む。
(a)第1の時点における試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(b)前記試料に存在するCMMCの数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、
(c)第2の時点における試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(d)前記試料に存在するCMMCの数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、
(e)工程(b)での数と工程(d)での数とを比較する工程と、を含む。
(a)被験者から血液試料を入手する工程と、
(b)前記試料を、第1のリガンドとコンジュゲートされたコロイド状磁性粒子と接触させる工程と、
(c)磁性粒子と結合した循環多発性骨髄腫細胞の分離された分画を産生するために、工程(b)の試料を磁場にさらす工程と、
(d)第1の追加的マーカーで工程(c)の試料を処置する工程と、
(e)循環形質細胞を分析する工程と、を含む。
図1は、細胞株RPMI 8226、H929、及びMM.1Sとの反応性が試験された抗−CD138抗体のものを示し、最も優れた働きをした抗体はクローンB−A38であった。最初に、全てマウスの抗ヒト抗体である異なる抗体で細胞株を標識し、次いで、抗−マウスPEコンジュゲートで標識し、フローサイトメトリーで分析した。クローンB−A38は、全ての多発性骨髄腫細胞株に最高の蛍光染色をもたらした。
図2は、細胞株RPMI 8226、H929、及びMM.1Sとの反応性を試験した抗−CD38抗体のものを示し、最も優れた働きをした抗体はクローン240742であった。細胞株は、最初に直接的に抗−CD38−FITCコンジュゲートを使用して試験したが、このFTTCコンジュゲートは、CellTracks(登録商標)のプラットフォームでの検出には不十分であることが後に見出された。この抗体のPEコンジュゲートを後に調製し、試験し、検出に適していることを見出した。
いずれもAPCコンジュゲートである抗CD19及び抗−CD45の両方の欠如は異常な形質細胞の指標であるので、それら両方を陰性検出マーカーとして選択した。抗−CD45APCは、既にCellSearch(登録商標)CTC染色試薬の成分であるので、追加的な最適化は必要なかった。評価した骨髄腫細胞株のいずれもCD19を発現しなかったため、PBMCを使用し、異なる抗−CD19APCクローンを評価した。PBMCでの抗−CD19試験の結果を図3に示す。EDTA及びCellSave試験管から収集したPBMCに関して製造業者の推奨するプロトコルに従って、染色を実施した。クローンSJ25C1が最高性能のコンジュゲートとして選択された。次いで、このコンジュゲートを、AutoPrep(登録商標)で使用したのと同じ反応体積で種々の希釈で試験した(図4)。染色の最終希釈として1:5希釈を選択した。
異常な発現を有する骨髄腫症例の75%に抗−CD56が発現されたので、それをFITCマーカー試薬として選択した。製造業者の推奨プロトコルに従って、細胞株(図6)及びPBMC(図5)で試験を行った。NCAM 16.2が最高性能のコンジュゲートとして選択された。
抗−CD56 FITCコンジュゲートNCAM 16.2を、AutoPrep(登録商標)でH929細胞での種々の希釈にて試験した(図7〜10を参照)。この細胞株で試験した希釈のうち、明らかに最良の希釈はなかった。最適な濃度の決定を助けるために患者の試料を試験することができるまで、染色の最終希釈として1:4希釈を選択した。
次いで、抗−CD138磁性流体と、抗−CD38 PE、抗−CD45 APC及び抗−CD19 APCからなる染色試薬と、抗−CD56 FITCマーカー試薬と、からなるCMMCプロトタイプキットを構築した。キットの残りの構成要素は、捕獲機能改善試薬(PN 7037)、透過処理試薬(PN 7038)、核酸染料(PN 7041)、及びCellFix(PN 7042)であった。試験の最初のラウンドは、異なる濃度で抗−CD138磁性流体を使用した。最終的な抗−CD38 PE濃度は、以前のフローデータに基づいて、1μg/mL(5.7μg/mLの染色試薬濃度)に設定した。最終的な抗−CD45 APC濃度は約2μg/mL(CellSearch(登録商標)CTCキットと同じ13μg/mLの染色試薬濃度)であり、ストックの抗−CD19 APCコンジュゲートは染色試薬に1:5希釈した。抗−CD56 FITCを、マーカー試薬バイアル内で1:4の濃度で使用した。CellSave血液7.5mL中にH929細胞をスパイクし、135、185、220、及び270μg/mLの磁性流体濃度でAutoPrep(登録商標)で処理した。次いで、試料をCellTracks Analyzer II(登録商標)で分析したところ、H929細胞の回収は、約220μg/mLで55〜60%のプラトーに達した。
合計66人の多発性骨髄腫患者の試料のCMMCを試験した。これらの試料はConversantから取得し、CellTracks(登録商標)CMMCサービスキットを使用して、元々は7.5mLの血液を試験したが、多くの試料が多数のCMMCを有することが明らかになったので、試験する血液の体積を4mLに減らす決定をした。これらの試料をCellTracks(登録商標)AutoPrep(登録商標)で処理し、次いで、CellTracks Analyzer II(登録商標)でスキャンした。図10は、患者の血液試料から生成されたデータの表である。多発性骨髄腫患者における血中のCMMCは、0〜17,000個/4.0mLの範囲であった。患者の91%に1個又は2個以上のCMMCが検出された(68%において≧5、58%において≧10、35%において≧100)。この患者母集団におけるCD56の発現には非常にばらつきがあった。MGUS患者における血中のCMMCは、0〜112個/4.0mLの範囲であった。7人中6人の患者に1個又は2個以上のCMMCが検出された(6人中4人に>5個、6人中2人に>10個、及び6人中1人に>100個)。図14〜17は、患者の試料から得た、いくつかの代表的なCellTracks(登録商標)の画像である。
ステージ:ステージI、II、及びIIIを含む骨髄腫細胞の範囲及び特徴の診断分類。癌細胞数は、ステージが進行するにつれて比較的少数、中程度の数、比較的多数へと増加する。Mタンパク質、貧血、及び血清カルシウムのような追加的な症状もまた、ステージの進行につれて増加する。
処置ステータス:疾病のステータス及び処置方法を表す。
処置のタイプ:薬剤又は放射線療法
体積:CellSearch(登録商標)システムで処理した末梢血の体積
合計イベント:多発性骨髄腫細胞を手作業で分類するためにユーザーに提示されるCellTracks(登録商標)ブラウザ画像の総数
合計MM細胞(CD38+、CD19/45−):多発性骨髄腫(MM)細胞の基準を満たすとユーザーが決定した合計イベントをもとにした画像の総数。これらの細胞は、CD38陽性及びCD19/45陰性である。
CD38+、CD19/45−、CD56+:CD56陽性であった多発性骨髄腫細胞の数。
CD38+、CD19/45−、CD56−:CD56陰性であった多発性骨髄腫細胞の数。
割り当てられていないイベント:合計イベントから、多発性骨髄腫細胞としてユーザーが分類したイベントである合計MM細胞を引いたもの。割り当てられないイベントは、白血球、コンピュータノイズ、又は、MM細胞として分類されない他の組織片の組み合わせである。
次に、22人の同年齢の正常被験者の試験も行った。これらの試料もまたConversantから取得し、CellTracks(登録商標)CMMCサービスキットを使用して、血液4mLを試験した。これらの試料をCellTracks(登録商標)AutoPrep(登録商標)で処理し、次いで、CellTracks Analyzer II(登録商標)でスキャンした。表2は、4mLの血液試料から生成されたデータの表である。正常ドナーからの4.0mLの血液では、22人中12人(55%)においてCPCは0であり、22人中10人(45%)に少数(1〜6個のCPC)が検出された。興味深いことに、正常ドナーにCD56陽性のCPCが1個見つかった。図18を参照されたい。合計ブラウザイベント数の平均は約1500であった。
本発明において骨髄腫細胞を捕獲するために使用したコロイド状磁性粒子とコンジュゲートされた細胞表面マーカーである抗CD138は、経時的に骨髄腫細胞から脱落する場合がある。同じく骨髄腫細胞上に存在する表面マーカーであるCD38は、細胞表面から脱落することがない。磁性ナノ粒子を開発し、抗−CD138及び抗−CD38の両方と結合し、患者試料及び正常ドナーの両方を用いて、骨髄腫細胞を捕獲する能力に関する試験を行った。アロフィコシアニン(APC)とコンジュゲートされた抗−CD45及び抗−CD19とともに、フィコエリトリン(PE)とコンジュゲートされた抗−CD38及び抗−CD 138の両方、並びに磁性ナノ粒子の作製に使用された抗CD38及び抗−CD 138以外のエピトープを認識するそれら両方を、検出に使用した。
次いで、実施例8と同じキット設定を使用して、12人の正常ドナーの試験を行った。これらの試料は社内ドナーからのものであり、血液4mLをCellTracks(登録商標)AutoPrep(登録商標)で処理し、次いで、CellTracks Analyzer II(登録商標)でスキャンした。表4は、4mLの血液試料から生成された表である。正常ドナーからの4.0mLの血液試料中、12人中5人(42%)に0CPCが検出され、12人中7人(58%)に少数(1〜3個のCPC)が検出された。
(1) 循環多発性骨髄腫細胞を捕獲、単離、及び分析する方法であって、
(a)被験者から血液試料を入手する工程と、
(b)前記試料を、第1のリガンドとコンジュゲートされたコロイド状磁性粒子と接触させる工程と、
(c)磁性粒子と結合した循環多発性骨髄腫細胞の分離された分画(separated faction)を産生するために、前記工程(b)の試料を磁場にさらす工程と、
(d)第1の追加的マーカーで前記工程(c)の試料を処置する工程と、
(e)循環多発性骨髄腫細胞を分析する工程と、を含む、方法。
(2) 前記試料が、約2mL〜約10mLの体積を有する、実施態様1に記載の方法。
(3) 前記試料が、約3mL〜約7.5mLの体積を有する、実施態様1に記載の方法。
(4) 前記試料が、約4mLの体積を有する、実施態様1に記載の方法。
(5) 前記第1のリガンドが、抗−CD138、抗−CD38、及び抗−CD56からなる群から選択される、実施態様1に記載の方法。
(7) 前記第1のリガンドが、抗−CD138からなる群から選択される、実施態様1に記載の方法。
(8) 前記第1のリガンドが、抗−56からなる群から選択される、実施態様1に記載の方法。
(9) 前記コロイド状磁性粒子が第2のリガンドとコンジュゲートされ、前記第1のリガンドが、抗CD138及び抗−CD56からなる群から選択され、前記第2のリガンドがCD38である、実施態様1に記載の方法。
(10) 前記第1のリガンドがCD138であり、前記第2のリガンドがCD38である、実施態様9に記載の方法。
(12) 前記コロイド状磁性粒子が、抗−CD138、抗−CD38、及び抗−CD56とコンジュゲートされる、実施態様11に記載の方法。
(13) 前記第1の追加的マーカーが、DAPI、抗−CD38抗CD19、及び抗CD45抗CD138、抗CD56、抗λ、抗κ抗CD200、抗Ki67からなる群から選択される、実施態様1に記載の方法。
(14) 前記第1の追加的マーカーが、抗−CD38である、実施態様1に記載の方法。
(15) 前記工程(c)の試料を第2の追加的マーカーと接触させる工程を更に含む、実施態様1に記載の方法。
(17) 前記第2の追加的マーカーが、DAPIである、実施態様15に記載の方法。
(18) 前記工程(c)の試料を第3の追加的マーカーと接触させる工程を更に含む、実施態様15に記載の方法。
(19) 前記第3の追加的マーカーが、抗−CD19、抗−CD45、及びDAPIからなる群から選択される、実施態様18に記載の方法。
(20) 前記第3の追加的マーカーが、抗−CD19である、実施態様18に記載の方法。
(22) 前記第4の追加的マーカーが、抗−CD45である、実施態様21に記載の方法。
(23) 前記工程(c)の試料を4つ又は5つ以上の追加的マーカーと接触させる工程を更に含む、実施態様1に記載の方法。
(24) 異常な形質細胞と関連付けられる疾病の治療的介入の候補である可能性が高い患者かどうかを決定する方法であって、
(a)試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(b)前記試料に存在するCMMCの数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、を含む、方法。
(25) 処理する工程が、
(a)被験者から血液試料を入手することと、
(b)前記試料を、第1のリガンドとコンジュゲートされたコロイド状磁性粒子と接触させることと、
(c)磁性粒子と結合した循環多発性骨髄腫細胞の分離された分画を産生するために、前記工程(b)の試料を磁場にさらすことと、
(d)第1の追加的マーカーで前記工程(c)の試料を処置することと、
(e)循環多発性骨髄腫細胞を分析することと、を含む、実施態様24に記載の方法。
(27) 約2mL〜約10mLの血液中に8個を超える数のCMMCがある場合に、治療的介入を推奨する工程を更に含む、実施態様24に記載の方法。
(28) 治療的介入が進行中の患者のCMMCの数が減少しているかどうかを決定する方法であって、
(a)第1の時点における試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(b)前記試料に存在するCMMCの数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、
(c)第2の時点における試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(d)前記試料に存在するCMMCの数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、
(e)前記工程(b)での数と前記工程(d)での数とを比較する工程と、を含む、方法。
(29) 異常な形質細胞の疾病のあった患者で、そのような疾病の治療に成功した患者が、寛解のまま留まっているかどうかを決定する方法であって、
(a)第1の時点における試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(b)前記試料に存在するCMMCの数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、
(c)第2の時点における試料中のCMMCの数を決定するために前記患者の血液を処理する工程と、
(d)前記試料に存在するCMMCの数を数えることによって、その数が正常範囲以上であるか、又は正常範囲と同等であるかを決定する工程と、
(e)前記工程(b)での数と前記工程(d)での数とを比較する工程と、を含む、方法。
(30) コロイド状磁性粒子及び少なくとも1つのリガンドを含む、循環多発性骨髄腫細胞を捕獲するための、試薬。
(32) 少なくとも2つのリガンドを更に含む、実施態様30に記載の試薬。
(33) 少なくとも3つのリガンドを更に含む、実施態様30に記載の試薬。
Claims (1)
- 循環多発性骨髄腫細胞を捕獲、単離、及び分析する方法であって、
(a)被験者から血液試料を入手する工程と、
(b)前記試料を、第1のリガンドとコンジュゲートされたコロイド状磁性粒子と接触させる工程と、
(c)磁性粒子と結合した循環多発性骨髄腫細胞の分離された分画を産生するために、前記工程(b)の試料を磁場にさらす工程と、
(d)第1の追加的マーカーで前記工程(c)の試料を処置する工程と、
(e)循環多発性骨髄腫細胞を分析する工程と、を含む、方法。
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