CN102863365B - 一种结晶药物化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物(结构式如下)及其制备方法和在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺等呼吸***疾病药物中的应用。本发明所述化合物能显著降低COPD模型大鼠气道阻力，减少氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，减轻氧化物、炎症介质等对肺的损伤。

Description

一种结晶药物化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物及其制备方法和用途。

背景技术

羧甲司坦，化学名为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸(carbocisteine、carboxymethylcysteine，CMC)，于1961年由法国Joullie公司首先开发并应用于临床，为粘痰溶解药，可影响支气管腺体的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的岩藻粘蛋白的产生减少，且可直接作用于粘蛋白的二硫键，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滞性，易于咯出；可提高粘膜纤毛清除率；降低气道高反应性。CMC进入体内后易脱去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巯基能与活性氧(reactive oxygen species，ROS)等的亲电子基团相互作用，发挥直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽(GSH)的前体，能再合成具有生物活性的GSH，增加体内GSH的浓度，起到间接抗氧化作用。CMC口服吸收良好，起效快，服用4小时即可见明显疗效，用于治疗慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠和咳痰困难。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种气流受限为特征，且气流受限不完全可逆，呈进行性发展的的慢性呼吸***疾病。据世界卫生组织公布，COPD在全球疾病死亡原因当中，仅次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第四位。在全球范围内，受该病困扰的患者多达6亿，我国每年慢阻肺患者总人数可达2700万。目前，COPD主要是通过药物治疗改善患者症状，减少疾病的急性加重。

2006年，日本学者Yasuda H开展随机双盲试验，结果显示COPD患者长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)可降低感冒的发病频率以及减缓COPD急性加重(Yasuda H，Yamaya M，Sasaki T，et al.Carbocisteine reducesfrequency of common colds and exacerbations in patients with chronicobstructive pulmonary disease.J Am Geriatr Soc.2006；54(2)：378-80.)。2007年日本学者Tatsumi K开展多中心平行随机的试验，入选142名COPD患者，结果表明，CMC长期大量服用CMC(1500mg/d，12个月)对COPD急性发作具预防作用，St George′s问卷等研究表明还可提高患者生活质量(Tatsumi K，Fukuchi Y.Carbocisteine improves quality of life in patients withchronic obstructive pulmonary disease.J Am Geriatr Soc.2007；55(11)：1884-6.)。2008年，钟南山等研究发现，长期大量(1500mg/d，12个月)服用羧甲司坦能较好预防慢阻肺的急性发作，每年每人急性发作率可减少24.5％。其疗效接近于国际标准的吸入皮质激素联合长效β激动剂或长效抗胆碱能药物，并且其治疗效果不受慢阻肺严重程度以及合并用药的影响，较之国际标准的吸入治疗方法，治疗费用可减少85％。此研究结果表明，羧甲司坦对于慢阻肺的治疗有非常好的应用前景(Jin-Ping Zheng，Nan-Shan Zhong，etc.Effect ofcarbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(PEACE Study)：a randomized placebo-controlled study.Lancet，2008；371：2013-18)。

羧甲司坦作为一种祛痰药物，在我国的生产和使用十分普遍，但羧甲司坦的结构中存在两个羧基，呈酸性，使得该药物对消化道有刺激作用，可引起胃部不适、恶心、呕吐、肠胃道出血等不良反应。若长期服用该药易损伤胃肠粘膜，导致出血、溃疡甚至穿孔等严重副作用。药品说明书中明确注明“消化道溃疡活动期患者禁用”。因此，寻求安全有效的羧甲司坦替代物，对于COPD等疾病的治疗具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，特别是S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶。

本发明的另一目的是提供一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的制备方法，特别是S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶的制备方法。

本发明的再一目的是提供包含S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物的组合物，特别是包含S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶的药物组合物。

本发明的进一目的是提供S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，特别是S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶，在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺等呼吸***疾病药物中的应用。

本发明的目的是通过以下具体技术方案实现的：

一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，如通式(I)所示：

其中：

R为药学上可接受的能与S-(羧甲基)-半胱氨酸成盐的碱性化合物，x为1～2的整数，y为1～5的整数。

本发明的通式(I)药物化合物，其中R可为氨或者精氨酸。

本发明的通式(I)药物化合物，其中R不包括赖氨酸。

本发明的化合物选自S-(羧甲基)-半胱氨酸铵盐一水化合物，其结构式如式(II)。

其左旋异构体为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物，其结构式如式(III)。

本发明进一步还提供了一种S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物及其异构体的制备方法，该方法是以S-(羧甲基)-半胱氨酸溶解或悬浮于适当的溶剂体系中，优选溶剂为水；加入碱性化合物R，充分反应使固体溶清后，往反应液中加入析晶溶剂，分离，得S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物结晶。

上述方法中提到的“析晶溶剂”可理解为与该反应产物至多微溶的溶剂，根据该方法所属的技术领域，溶析结晶法(或溶媒结晶法)是将溶质溶解于水或其他有机溶剂中，然后向结晶体中加入某种溶剂使溶质在原溶剂中的溶解度降低，从而溶质快速析出的结晶方法。加入的溶剂被称作析晶溶剂或沉淀剂。

本发明所述使S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物及其异构体结晶析出的析晶溶剂为含C为1～4的醇，如乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇；含C为3～6的酮，如丙酮、甲乙酮、戊酮；含C为2～4的腈类，如乙腈、丙腈；含C为2～6的醚类，如二恶烷、四氢呋喃；含C为1～5的酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；或是上述溶剂一种以上的组合。

具体地，本发明提供了S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物的制备方法，该方法也可用于S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶异构体化合物的制备，该方法如下：

将S-(羧甲基)-L-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，在20～60℃下，加入适量的氨水，搅拌使其充分反应，反应液溶清后，加入析晶溶剂，使结晶析出，分离得到的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物。

上述制备方法中，可以理解到的具体过程步骤为：

(1)、将S-(羧甲基)-L-半胱氨酸溶解或悬浮于适当的溶剂体系中，优选溶剂为水；在20～60℃下，加入至少与S-(羧甲基)-L-半胱氨酸等摩尔比的适量氨水，充分搅拌使S-(羧甲基)-L-半胱氨酸和氨水反应完全，反应液完全溶清；

(2)、向反应液中加入析晶溶剂，即与反应产物S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶至多微溶的溶剂，使S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶逐步达到饱和或过饱和状态，即可析出晶体，通过不断加入溶剂，控制过饱和过程和晶体生长速度，使析出的晶体晶习良好，使S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶晶体充分析出，分离，干燥，得S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶。

以上所述的析晶过程也可将S-(羧甲基)-L-半胱氨酸和氨水的反应液加入到析晶溶剂(与S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶至多微溶的溶剂)中，待晶体充分析出后，分离，干燥，同样可得S-(羧甲基)-L-半胱氨酸一水结晶。

以上所述的结晶方法无论是分批结晶、连续结晶、搅拌结晶、静置结晶等结晶操作方式，都可以实施。

以上S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物的制备方法中所述的析晶溶剂是含C为1～4的醇，如乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇；含C为3～6的酮，如丙酮、甲乙酮、戊酮；含C为2～4的腈类，如乙腈、丙腈；含C为2～6的醚类，如二恶烷、四氢呋喃；含C为1～5的酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；或是上述溶剂一种以上的组合。这些溶剂或溶剂混合物与水可溶而与S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶微溶。

优选的溶剂是乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈或它们的二元、三元或多元混合物。

S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶在几种溶剂中的溶解性表(25℃)：

溶剂名称	溶解性
		甲醇	极微溶解
异丙醇	极微溶解
		无水乙醇	极微溶解
丙酮	极微溶解
		乙腈	极微溶解
N，N-二甲基甲酰胺	极微溶解

本发明的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶粒度分布较为均匀，常温下储存一段时间后，性状没有观察到明显的变化，性质较为稳定，不易吸潮，放置一段时间后测得的水分含量差异不大。

组合使用以下各种分析方法对S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的特定晶型样品进行分析：X射线粉末衍射分析法(下文称XRPD)、差示扫描量热法(下文称DSC)、热重分析法(下文称TG)、熔点、固态核磁共振法、离子色谱法、红外光谱法。由于不同仪器和不同条件可导致产生的数据会略有不同，因此下面所引用的数值不视为绝对的数值。

X射线衍射数据由D/max-3A X射线衍射仪获得，采用Cu-Kα₁射线测量以布拉格角2θ、相对强度(以相对于最强射线的百分数表达)表达的以下X-射线粉末衍射图(附图14)：

如上所提的取决于所用的测量条件，XRPD衍射图上各峰的强度会有所变动，因此没有用数字表示相对强度，而是使用以下强度定义：

％相对强度	定义
		25-100	VS(非常强)
10-25	S(强)
		3-10	M(中等)
1-3	W(弱)

上述数据证实S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的X射线衍射图的衍射角(2θ角±0.2°)8.5°、19.7°、21.5°、23.5°、27.5°、29.2°和32.5°处具有特征峰。

红外图谱由FT-IR NICOLET 6700仪器获得，S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的KBr压片的红外图谱(图15)有如下特征吸收峰：1600-1610cm-1、1550-1559cm-1、1400-1410cm-1为羧酸盐的特征吸收峰；-N-H吸收频率也在1600-1610cm-1、1550-1559cm-1这个范围，与羧酸盐的吸收有所重叠；1470-1480cm-1为-C-H-吸收峰。

上述数据证实S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物的KBr压片的红外图谱有1600-1610cm-1、1550-1559cm-1、1470-1480cm-1、1400-1410cm-1特征吸收峰。

以Optimelt熔点仪进行分析，在115-119℃间观察到S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物发生熔化。

TG数据由德国NETZSCH公司TG209仪器获得，在空气氛围下，以10℃/min的速率升温至350℃，记录热重曲线。如图10所示，TG差示热分析图显示了在55℃左右化合物开始失重，95-135℃范围内损失约为8～9％，与S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物中水的理论含量8.4％一致。

DSC数据采用德国NETZSCH公司DSC204仪器进行分析，在氮气氛围下以10℃/min速率升温至165℃，记录升温曲线。DSC图(图9)所示，第一次吸热的峰值约在95℃左右(吸热作用约在55℃开始)，在117℃左右有第二次吸热作用。参考所测得的熔点和TG数据，表明在加热S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的过程中在95℃左右有脱水现象，在117℃左右为熔化吸热。TG和DSC数据结果表明S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物去溶剂化点在55-115℃范围内。

采用Bruker AVANCE AV400兆超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪进行结构表征(图11和图12)，S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物具有如下主要特征：¹H-NMR(D₂O，400MHz)δ：3.04(m，1H，CH₂)，3.16(m，1H，CH₂)，3.30(m，2H，CH₂)，3.91(m，1H，CH)；¹³C-NMR(D₂O，400MHz)δ：178.07(C-5)，173.25(C-1)，54.16(C-2)，37.52(C-4)，33.91(C-3)。

采用Dionex DX-600仪器分析得到的离子色谱结果(图13)显示，NH₄ ⁺％含量为8.35～8.50％，这与S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物中NH₄ ⁺理论含量一致。

本发明用S-(羧甲基)-L-半胱氨酸与药学上可接受的适当的无机碱盐或有机碱成盐后，被人体吸收后在体内水解生成S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，在保留S-(羧甲基)-L-半胱氨酸药效的同时，可以降低S-(羧甲基)-L-半胱氨酸的酸性对消化道的刺激，降低其副作用。

本发明的优选方案S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物是利用其羧基的酸性和氨水的碱性形成的可溶性复盐。S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶极易溶于水，被人体吸收以后可在胃酸作用下水解成S-(羧甲基)-L-半胱氨酸和氯化铵，不仅能减少S-(羧甲基)-L-半胱氨酸对胃肠道的刺激，还可中和多余胃酸。S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶水解后，S-(羧甲基)-L-半胱氨酸在体内继续发挥其药理作用，同时，水解生成的氯化铵对粘膜有化学性刺激，能反射性地增加痰量，使痰液易于排出，有利于不易咳出的少量粘痰的清除，对S-(羧甲基)-L-半胱氨酸化痰起了增效作用，更有利于提高疗效。S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐的安全性良好，副作用小，可用于慢阻肺等疾病患者长期服用。

本发明还提供一种药物组合物，包含以S-(羧甲基)-半胱氨酸药物化合物为有效成分以及可要用载体，更具体而言，是以S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水药物化合物为有效成分以及可药用载体的药物组合物。

本发明还提供该类S-(羧甲基)-半胱氨酸的药物化合物，特别是S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物在制备祛痰药物中的应用，以及在制备预防和治疗慢性阻塞性肺呼吸***疾病药物中的应用。

药物效果实验

1.实验方法

1.1大鼠COPD模型的制备

90只大鼠随机分为6组，分别为正常组、模型组、阳性组、高中低剂量试验组，每组15只。采用目前国内和国际上普遍应用的熏烟加气管内滴入内毒素脂多糖(LPS)的方法建立大鼠COPD模型。周期为3个月(90天)。具体方法：在试验的第1、15、29、43、57、71、85天，用***麻醉大鼠，拉出大鼠的舌根，用弯头灌胃针头经气管滴入LPS(200ug/200ul)。正常组用相同的方法滴入等量的生理盐水，不熏烟。其余5组大鼠每天置于自制的熏烟仓中熏烟。熏烟仓一侧外接一台负压泵，顶部接有香烟的插口。接通负压泵的电流，点燃香烟，即可将香烟的烟雾抽吸入熏烟仓内。为了防止动物因缺氧而死亡，每次点燃12支香烟，熏烟20min后打开仓盖换新鲜空气。1h/3次/日，再加上用弯头灌胃针头经气管滴入LPS(200ug/200ul)。

1.2药物干预

实验共90天，从实验的第15天开始进行药物干预，阳性组灌注羧甲司坦，低中高试验组灌注不同剂量试验药物(即S-羧甲基L-半胱氨酸铵盐一水结晶)，模型组和正常组大鼠灌注等量的生理盐水。

1.3指标测定

于实验结束后第二天眼眶取血，分离血清和留取肺组织，取右上肺进行肺组织病理检测，余肺进行肺组织匀浆后，测定氧化与抗氧化指标过氧化脂质(LPO)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性，炎症介质TNF-α、IL-8、IL-6的浓度。进行无创及有创的肺功能测定。

2.实验结果

2.1实验过程中动物表现

正常组大鼠活泼好动，毛发光整、有色泽；模型及给药组动物整体状态欠佳，先后出现咳嗽、精神萎靡、倦卧，行动迟缓，毛发干枯发黄、杂乱、脱落等症状和体征。

2.2病理变化

正常组大鼠支气管粘膜上皮结构相对完整，纤毛排列整齐，粘膜下少见明显炎性细胞浸润，肺泡结构连续完整，肺泡腔未见明显扩大及炎性渗出(见附图1和2)。模型组大鼠细支气管狭窄变形甚至闭塞；纤毛粘连、倒伏，有明显脱落，气道粘膜变性坏死，上皮细胞、杯状细胞显著增生，膜下及细支气管周围有大量炎性细胞浸润，以淋巴细胞为主；气道平滑肌增生，肺小动脉平滑肌增厚；肺气肿明显，可见肺大疱形成(见附图3和4)。各用药组支气管黏膜下炎症细胞浸润、气道粘膜变性坏死程度及肺小动脉平滑肌增生厚度都较模型组轻。其中阳性组大鼠细支气管狭窄变形，纤毛粘连、倒伏，部分肺泡壁变薄，肺泡腔扩大，支气管黏膜下炎性细胞浸润(见附图5和6)。试验药物组大鼠细支气管狭窄变形，粘膜倒伏、脱落，气道粘膜变性，坏死上皮细胞、粘膜下及细支气管周围有淋巴细胞浸润；肺间质炎性细胞浸润。(见附图7和8)。

2.3气道阻力的测定

相同工作压力下，与正常组比较，模型组大鼠无创及有创气道阻力均显著增高(P＜0.01)，表明动物造模成功。与模型组相比，给予试验药物治疗后，气道阻力明显降低，且呈一定量效关系。试验结果见表1。

表1对气道阻力的影响

注：与模型组比较，**P＜0.01

2.4炎症指标的测定

与正常组比较，模型组大鼠肺及血清中TNF-α、IL-8、IL-6含量均显著增高(P＜0.01)，表明动物造模成功。与模型组相比，同时给予试验药物治疗，TNF-α、IL-8、IL-6含量降低，且呈一定量效关系。试验结果见表2。

表2对炎症指标的影响(

pg/mL)

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

2.5氧化及抗氧化指标的测定

与正常组比较，模型组大鼠肺及血清中氧化指标LPO、MDA含量均显著增高(P＜0.01)，抗氧化指标GSH和SOD含量均显著降低成本(P＜0.01)，表明动物造模成功。与模型组相比，同时给予试验药物治疗，肺及血清中LPO、MDA含量均显著降低，GSH和SOD含量均显著升高，且呈一定量效关系。试验结果见表3和表4。

表3对氧化指标的影响

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

表4对抗氧化指标的影响

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

3.实验结论

COPD的重要特征是整个气道与肺实质的持续性炎症病变，氧化-抗氧化失衡，体内氧化应激增强。初步药效结果表明，COPD模型大鼠在造模第15天时同时予试验药物能显著降低相同压力下的气道阻力，减少氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，使氧化/抗氧化***趋于平衡，减轻氧化物、炎症介质等对肺的损伤，这与病理切片观察到的结果相一致。

有益效果

本发明所得S-(羧甲基)-L-半胱氨酸药物化合物，特别是S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶，是一种较均匀粒度分布的良好结晶，性质稳定，不易吸潮，易于保存及制成相应药物制剂。该S-(羧甲基)-L-半胱氨酸药物化合物，特别是S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶的制备方法简便易控，收率高，生产周期短，环境污染小，有利于大规模生产应用。初步药效结果表明，本发明所述化合物能显著降低COPD模型大鼠气道阻力，减少氧化物的产生，增加抗氧化剂的水平，减轻氧化物、炎症介质等对肺的损伤。

附图说明

附图1所示为正常组大鼠肺组织病理切片，HE染色(×100)。

附图2所示为正常组大鼠肺组织病理切片，HE染色(×200)。

附图3所示为模型组大鼠肺组织病理切片，HE染色(×100)。

附图4所示为模型组大鼠肺组织病理切片，HE染色(×200)。

附图5所示为阳性组大鼠肺组织病理切片，HE染色(×100)。

附图6所示为阳性组大鼠肺组织病理切片，HE染色(×200)。

附图7所示为试验组大鼠肺组织病理切片，HE染色(×100)。

附图8所示为试验组大鼠肺组织病理切片，HE染色(×200)。

附图9所示为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的DSC图。

附图10所示为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的TG图。

附图11所示为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的¹H-NMR图。

附图12所示为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的¹³C-NMR图。

附图13所示为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的离子色谱图。

附图14所示为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的x射线粉末衍射图。

附图15所示为S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水化合物的红外光谱图。

具体实施方式

以下以具体实例来说明本发明的技术方案，本发明的保护范围不限于此。

S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶的制备：

实施例1

室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入50g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，40ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入25ml 25％氨水，快速搅拌得澄清溶液，向其中滴加600ml乙醇，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，乙醇滴加完毕后，25℃下养晶，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶56.5g，收率约94.5％。

实施例2

室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入25g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，20ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入14ml 25％氨水，快速搅拌得澄清溶液，向其中滴加400ml异丙醇，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，异丙醇滴加完毕后，25℃下养晶，抽滤，少量异丙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶28.5g，收率约95.4％。

实施例3

室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入50g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，40ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入30ml 25％氨水，快速搅拌得澄清溶液，向其中滴加600ml丙酮，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，丙酮滴加完毕后，25℃下养晶，抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶57.4g，收率约96.0％。

实施例4

室温下，在装有搅拌装置的烧杯内，加入25g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，20ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入14ml 25％氨水，快速搅拌得澄清溶液，备用；向装有搅拌装置的三口瓶中加入400ml丙酮，水浴加热至50℃，搅拌下将烧杯中澄清溶液慢慢滴加入丙酮中，有白色晶体析出，滴加完毕后撤水浴，25℃下养晶，抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶28.2g，收率约94.4％。

实施例5

室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入50g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，40ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入30ml 25％氨水，快速搅拌得澄清溶液，向其中滴加600ml乙腈，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，乙腈滴加完毕后，25℃下养晶，抽滤，少量乙腈洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶58.5g，收率约97.0％。

实施例6

室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入40g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，30ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入24ml 25％氨水，快速搅拌得澄清溶液，向其中滴加500ml四氢呋喃，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，四氢呋喃滴加完毕后，25℃下养晶，抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶26.5g，收率约55.4％。

实施例7

室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入40g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，30ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入24ml 25％氨水，快速搅拌得澄清溶液，向其中滴加500ml甲醇，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，甲醇滴加完毕后，35℃下养晶，抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶44.95g，收率约94.0％。

实施例8

室温下，在装有搅拌装置的三口瓶内，加入40g S-(羧甲基)-L-半胱氨酸，30ml蒸馏水，得到的悬浊液中再加入24ml 25％氨水，快速搅拌得澄清溶液，向其中滴加500ml N，N-二甲基甲酰胺，开始时滴加速度稍快，至有白色晶体析出时减慢滴加速度，N，N-二甲基甲酰胺滴加完毕后，45℃下养晶，抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶46.8g，收率约98.0％。

实施例9

通式I的钾盐(以羧甲基半胱氨酸计)    1质量份

氯扎苯胺                           0.1质量份

水(加适量磷酸盐调节pH至6)          98.9质量份

将上述处方药物及辅料混匀，灌封于定量阀门容器中即可得到喷雾剂。

实施例10

化合物III(以羧甲基半胱氨酸计)      1质量份

溴扎苯胺                           0.1质量份

水(加适量硼酸盐调节pH至7)          98.9质量份

将上述处方药物及辅料混匀，灌封于定量阀门容器中即可得到喷雾剂。

实施例11

化合物III(以羧甲基半胱氨酸计)     1.5质量份

溴扎苯胺                          0.1质量份

水(加适量硼酸盐调节pH至7)         98.4质量份

将上述处方药物及辅料混匀，灌封于定量阀门容器中即可得到喷雾剂。

Claims (8)

1.一种S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物，其结构式如下，

其特征在于其X射线衍射图的衍射角在8.5°、16.1°、19.7°、21.5°、23.5°、27.5°、29.2°、32.5°、34.6°、36.0°和36.8°处具有特征峰。

2.权利要求1所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物，其特征在于其KBr压片的红外图谱有1600-1610cm^-1、1550-1559cm^-1、1470-1480cm^-1、1400-1410cm^-1特征吸收峰。

3.一种权利要求1、2中任一项所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物的制备方法，其特征在于将S-(羧甲基)-L-半胱氨酸溶解或悬浮于水中，在20～60℃下，加入氨水，搅拌使其充分反应，反应液溶清后，加入析晶溶剂，使结晶析出，分离得到的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶化合物。

4.根据权利要求3所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物的制备方法，其特征在于析晶溶剂为含C为1～4的醇、含C为3～6的酮、含C为2～4的腈、含C为2～6的醚、含C为1～5的酰胺的一种或一种以上的组合。

5.根据权利要求4所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物的制备方法，其特征在于含C为1～4的醇选自乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇；含C为3～6的酮选自丙酮、甲乙酮、戊酮；含C为2～4的腈为乙腈、丙腈；含C为2～6的醚选自二噁烷、四氢呋喃；含C为1～5的酰胺为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。

6.药物组合物，包含权利要求1、2中任一项所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物为有效成分以及可药用载体。

7.权利要求1、2中任一项所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物用于制备祛痰药物中的应用。

8.权利要求1、2中任一项所述的S-(羧甲基)-L-半胱氨酸铵盐一水结晶药物化合物在制备预防和治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。

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