JP2018028683A - Method for microscopic imaging - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本願は、参照によりその全部が本明細書に組み入れられる、2009年10月28日に提出された米国特許仮出願第61/255,781号「接触式光学顕微鏡」の提出日の恩典の権利を有する。
CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application in its entirety is incorporated by reference herein, benefit of the filing date of the filed October 28, 2009 U.S. Provisional Patent Application No. 61 / 255,781 "contact optical microscope" Have the right.
背景
さまざまな形態の顕微鏡観察は、自然科学における基礎研究から、産業研究および開発、加工および品質管理、法科学および生物学的安全性、ヒト医学および獣医学の臨床診断など、拡大しつづけている人間の活動において不可欠なツールである。顕微鏡観察で最も広く使われている形態は光学式である。しかし、標準的な形態の光学顕微鏡観察の分解能は、試料と顕微鏡の対物レンズとの間の光の回折により、数百ナノメートルに限定されている。円形のレンズを通過する光は、その波の特性により、リング形状の回折パターンを作り出す。そのようなレンズにより形成される異なる2点の像は、1点の主回折の極大が他点の第一極小の外にあれば分解できる。アッベ限界またはレイリー基準としても知られるこの理論的な回折限界は、λを光の波長、NAをレンズの開口数とすると0.61λ / NAにほぼ等しく、
NA = n sin α
の式で表される。上式において、n はレンズと試料との間の光学媒質の屈折率であり、αはレンズの受光半角値である。現在利用可能な顕微鏡の対物レンズは典型的にNA < 1.4で、したがって可視光の理論的回折限界は > 200 nmである。実際には、標準的な光学顕微鏡の分解能限界は、さまざまなレンズ収差により損なわれてさらに低くなり、0.5μmを大きく下回ることは稀である。
Background Various forms of microscopic observation continue to expand from basic research in natural sciences to industrial research and development, processing and quality control, forensic science and biological safety, clinical diagnosis in human medicine and veterinary medicine It is an indispensable tool in human activities. The most widely used form in microscopic observation is the optical type. However, the resolution of standard forms of optical microscopy is limited to a few hundred nanometers due to the diffraction of light between the sample and the microscope objective. The light passing through the circular lens creates a ring-shaped diffraction pattern due to the characteristics of the wave. Two different image points formed by such a lens can be resolved if the main diffraction maximum at one point is outside the first minimum at the other point. This theoretical diffraction limit, also known as the Abbe limit or Rayleigh criterion, is approximately equal to 0.61λ / NA, where λ is the wavelength of light and NA is the numerical aperture of the lens,
NA = n sin α
It is expressed by the formula In the above equation, n is the refractive index of the optical medium between the lens and the sample, and α is the light receiving half angle value of the lens. Currently available microscope objectives typically have NA <1.4, so the theoretical diffraction limit for visible light is> 200 nm. In practice, the resolution limit of a standard optical microscope is compromised by various lens aberrations and is even lower, rarely well below 0.5 μm.
回折限界を軽減または克服するためさまざまなアプローチが取られている。屈折率の高い媒質を使うことでNAを増大できる。誘導放出抑制（STED）などの手法により照射スポットのサイズを小さくでき、または、まばらな個々の分子の位置を、それらの回折像の中心により近似できる。 Various approaches have been taken to reduce or overcome the diffraction limit. The NA can be increased by using a medium with a high refractive index. The size of the irradiation spot can be reduced by techniques such as stimulated emission suppression (STED), or the positions of sparse individual molecules can be approximated by the centers of their diffraction images.
走査型近接場光学顕微鏡（NSOM）は、光の波長より小さな先端を有し、試料から波長未満のところに置かれるプローブを用いることにより、回折限界を克服できる。典型的な構成では、試料の表面近くで試料に沿ってプローブ先端またはアパーチャを走査させることにより、試料表面の蛍光によってもたらされる近接場をマッピングする。NSOM撮像は非破壊的でありかつ水性環境で行えるため、生きた細胞および水和した分子の観察が可能である。 A scanning near-field optical microscope (NSOM) can overcome the diffraction limit by using a probe that has a tip smaller than the wavelength of light and is placed below the wavelength from the sample. In a typical configuration, the near field caused by fluorescence on the sample surface is mapped by scanning the probe tip or aperture along the sample near the surface of the sample. NSOM imaging is non-destructive and can be performed in an aqueous environment, allowing live cells and hydrated molecules to be observed.
走査を必要としない他の方法も存在するが、代わりにスーパーレンズを必要とする。レンズレスの顕微鏡法も公知であるが、それらは、利用可能な像をもたらすため、複数の像の統合または後の計算的な像導出が必要となることがある。 There are other methods that do not require scanning, but instead require a super lens. Lensless microscopy is also known, but they may result in usable images and may require integration of multiple images or subsequent computational image derivation.
概要
概して、1つの局面において、撮像機器は感光性のピクセルアレイを有し、アレイに関連する表面は、試料の少なくとも一部がピクセルの平均幅の約半分未満に等しい距離だけ表面から離れた状態で試料を受けるように構成される。
Overview In general, in one aspect, an imaging device has a photosensitive pixel array, and the surface associated with the array is separated from the surface by a distance that at least a portion of the sample is equal to less than about half the average width of the pixel. Configured to receive the sample.
実施形態は、以下の特徴のうち1つまたは複数を包含しうる。試料が包含される。光源が存在する。表面から空間があいておりかつ試料を照明するための光を透過する壁により、表面に隣接する試料チャンバが部分的に規定される。流体チャネルが流体試料をチャンバ内に運ぶ。チャンバは流体が漏出しないよう密封される。第二の流体チャネルが流体試料をチャンバから外に運ぶ。流体試料のリザーバと、流体試料をリザーバからチャンバに出入りさせるためのポンプとが存在する。撮像用の集積回路が存在する。集積回路が裏面照射される。コンピュータ式システムがプログラムを用いて、機器から得られた情報を使い、試料の高分解能像を表示、解析、または保存する。 Embodiments can include one or more of the following features. Samples are included. There is a light source. A sample chamber adjacent to the surface is partially defined by a wall that is spaced from the surface and transmits light for illuminating the sample. A fluid channel carries a fluid sample into the chamber. The chamber is sealed so that fluid does not leak. A second fluid channel carries the fluid sample out of the chamber. There is a reservoir for the fluid sample and a pump for moving the fluid sample into and out of the chamber from the reservoir. There are integrated circuits for imaging. The integrated circuit is back illuminated. A computerized system uses a program to display, analyze, or store a high-resolution image of the sample using information obtained from the instrument.
試料は固体を含む。試料は、液体を含むか、または、液体中に懸濁もしくは溶解される。壁は、チャンバに隣接した少なくとも1つの電極を有する。壁は、チャンバに隣接した加温要素を有する。壁は、チャンバに隣接した温度プローブを有する。壁は、チャンバに隣接したpHプローブを有する。壁は少なくとも部分的に半透明である。光源は、光源から表面への光路が表面に対して45度以上の角度になるように位置決めされる。光源は、光源から表面への光路が表面に対して最大で45度の角度になるように位置決めされる。光源は、光源から表面への光路が表面に対してほぼ平行になるように位置決めされる。光源は発光ダイオードを含む。光源は環境光を含む。光源は可搬式の多色光源を含む。 The sample contains a solid. The sample contains a liquid or is suspended or dissolved in the liquid. The wall has at least one electrode adjacent to the chamber. The wall has a heating element adjacent to the chamber. The wall has a temperature probe adjacent to the chamber. The wall has a pH probe adjacent to the chamber. The wall is at least partially translucent. The light source is positioned so that the light path from the light source to the surface is at an angle of 45 degrees or more with respect to the surface. The light source is positioned so that the optical path from the light source to the surface is at an angle of up to 45 degrees with respect to the surface. The light source is positioned so that the optical path from the light source to the surface is substantially parallel to the surface. The light source includes a light emitting diode. The light source includes ambient light. The light source includes a portable multicolor light source.
表面上に、透明な耐薬品性材料の層がある。耐薬品性材料はダイヤモンドを含む。耐薬品性材料はAl2O3を含む。耐薬品性材料はSi3N4を含む。表面上に、波長フィルタリング材料の層がある。光透過性材料の層は表面上に蛍光体を含有する。試料が光を発する。表面をコーティングする偏光材料の層がある。接着性材料の層が表面をコーティングする。感光性アレイが高分解能を提供する。 On the surface is a layer of transparent chemical resistant material. Chemical resistant materials include diamond. The chemical resistant material includes Al 2 O 3 . Chemical resistant materials include Si 3 N 4 . On the surface is a layer of wavelength filtering material. The layer of light transmissive material contains a phosphor on the surface. The sample emits light. There is a layer of polarizing material that coats the surface. A layer of adhesive material coats the surface. A photosensitive array provides high resolution.
概して、1つの局面において、撮像機器は感光性のピクセルアレイを有し、アレイに関連する表面は、試料の少なくとも一部が近接場条件を満たすかまたは少なくともほぼ満たす距離だけ表面から離れた状態で試料を受けるように構成される。 In general, in one aspect, the imaging device has a photosensitive pixel array, and the surface associated with the array is separated from the surface by a distance that at least a portion of the sample satisfies or at least approximately satisfies the near-field condition. Configured to receive a sample.
概して、1つの局面において、試料の少なくとも一部は、感光性のピクセルアレイに関連する表面から、ピクセルの平均幅の約半分未満に等しい距離に置かれ、そして、感光性アレイにより生成された信号は、試料の高分解能像を生じるために用いられる。 In general, in one aspect, at least a portion of the sample is placed at a distance equal to less than about half of the average width of the pixels from the surface associated with the photosensitive pixel array and the signal generated by the photosensitive array Is used to produce a high resolution image of the sample.
これらおよび他の局面および特徴の利点としては、特に以下のものがある。機器におけるこれらのアプローチは、単純で、使いやすく、煩雑でなく、非常に広範な用途に対して広い適用性があり、比較的安価で、かつ迅速である。いくつかの実施形態において、それらは、動いているかまたは迅速に変化する試料の撮像に好適である。作製が困難な、安価な光学素子は必要でない可能性がある。 Advantages of these and other aspects and features include, among others: These approaches in equipment are simple, easy to use, not cumbersome, have wide applicability for a very wide range of applications, are relatively inexpensive and quick. In some embodiments, they are suitable for imaging of moving or rapidly changing samples. Inexpensive optical elements that are difficult to fabricate may not be necessary.
これらおよび他の特徴および局面、ならびにそれらの組合せは、機能の実行、ビジネス方法、プログラム製品、およびその他のための、方法、システム、構成要素、手段、および段階として表現されうる。 These and other features and aspects, and combinations thereof, can be expressed as methods, systems, components, means, and steps for execution of functions, business methods, program products, and others.
[本発明1001]
感光性のピクセルアレイと
該アレイに関連する表面であって、試料の少なくとも一部がピクセルの平均幅の約半分未満に等しい距離だけ表面から離れた状態で該試料を受けるように構成された表面と
を有する撮像機器
を含む装置。
[本発明1002]
試料も包含する、本発明1001の装置。
[本発明1003]
光源も含む、本発明1001の装置。
[本発明1004]
表面に隣接し、かつ、該表面から空間があいている壁であって試料を照明するための光を透過する壁により一部が規定される、試料チャンバ
も含む、本発明1001の装置。
[本発明1005]
流体試料をチャンバ内に運ぶための流体チャネルも含む、本発明1004の装置。
[本発明1006]
流体が漏出しないようチャンバが密封されている、本発明1004の装置。
[本発明1007]
流体試料をチャンバから外に運ぶための第二の流体チャネルも含む、本発明1004の装置。
[本発明1008]
流体試料のリザーバと、該流体試料を該リザーバからチャンバに出入りさせるためのポンプとをも含む、本発明1005の装置。
[本発明1009]
撮像機器が撮像用集積回路を含む、本発明1001の装置。
[本発明1010]
集積回路が裏面照射される、本発明1009の装置。
[本発明1011]
機器から得られた情報を使って試料の高分解能像を表示、解析、または保存するようにプログラミングされたコンピュータ式システムも含む、本発明1001の装置。
[本発明1012]
試料が固体を含む、本発明1001の装置。
[本発明1013]
試料が、液体を含むか、または、液体中に懸濁もしくは溶解されている、本発明1001の装置。
[本発明1014]
壁が、チャンバに隣接した少なくとも1つの電極を有する、本発明1004の装置。
[本発明1015]
壁が、チャンバに隣接した加温要素を有する、本発明1004の装置。
[本発明1016]
壁が、チャンバに隣接した温度プローブを有する、本発明1004の装置。
[本発明1017]
壁が、チャンバに隣接したpHプローブを有する、本発明1004の装置。
[本発明1018]
壁が少なくとも部分的に半透明である、本発明1004の装置。
[本発明1019]
光源から表面への光路が該表面に対して45度以上の角度になるように該光源が位置決めされている、本発明1003の装置。
[本発明1020]
光源から表面への光路が該表面に対して最大で45度の角度になるように該光源が位置決めされている、本発明1003の装置。
[本発明1021]
光源から表面への光路が該表面に対してほぼ平行になるように該光源が位置決めされている、本発明1003の装置。
[本発明1022]
光源が発光ダイオードを含む、本発明1003の装置。
[本発明1023]
光源が環境光を含む、本発明1003の装置。
[本発明1024]
光源が可搬式の多色光源を含む、本発明1003の装置。
[本発明1025]
表面上に透明な耐薬品性材料の層も含む、本発明1002の装置。
[本発明1026]
耐薬品性材料がダイヤモンドを含む、本発明1025の装置。
[本発明1027]
耐薬品性材料がAl2O3を含む、本発明1025の装置。
[本発明1028]
耐薬品性材料がSi3N4を含む、本発明1025の装置。
[本発明1029]
表面上に波長フィルタリング材料の層も含む、本発明1001の装置。
[本発明1030]
表面上に、蛍光体を含有する光透過性材料の層も含む、本発明1001の装置。
[本発明1031]
試料が光を発する、本発明1001の装置。
[本発明1032]
表面をコーティングする偏光材料の層も含む、本発明1001の装置。
[本発明1033]
表面をコーティングする接着性材料の層も含む、本発明1001の装置。
[本発明1034]
感光性アレイが高分解能を提供する、本発明1001の装置。
[本発明1035]
感光性アレイを有する撮像機器と、
該アレイに関連する表面であって、試料の少なくとも一部が近接場条件を満たすかまたは少なくともほぼ満たす距離だけ感光性アレイから離れた状態で該試料を受けるように構成された表面
とを含む装置。
[本発明1036]
感光性のピクセルアレイに関連する表面から、ピクセルの平均幅の約半分未満に等しい距離に、試料の少なくとも一部を置く段階；および
該感光性アレイにより生成された信号を用いて該試料の高分解能像を生じる段階
を含む方法。
他の利点および特徴は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
[Invention 1001]
A photosensitive pixel array and a surface associated with the array, wherein the surface is configured to receive the sample at least a portion of the sample spaced from the surface by a distance equal to less than about half of the average width of the pixel. A device including an imaging device having and.
[Invention 1002]
The device of the present invention 1001, which also includes a sample.
[Invention 1003]
The device of the present invention 1001, including a light source.
[Invention 1004]
The apparatus of the present invention 1001, which also includes a sample chamber, which is also defined by a wall adjacent to the surface and spaced from the surface and transmitting light for illuminating the sample.
[Invention 1005]
The device of the present invention 1004, which also includes a fluid channel for carrying a fluid sample into the chamber.
[Invention 1006]
The device of the present invention 1004, wherein the chamber is sealed to prevent fluid from leaking.
[Invention 1007]
The device of the present invention 1004, which also includes a second fluid channel for carrying the fluid sample out of the chamber.
[Invention 1008]
The apparatus of the present invention 1005 also comprising a reservoir of fluid sample and a pump for moving the fluid sample into and out of the chamber from the reservoir.
[Invention 1009]
The device of the present invention 1001, wherein the imaging device includes an imaging integrated circuit.
[Invention 1010]
The device of the present invention 1009, wherein the integrated circuit is back illuminated.
[Invention 1011]
The apparatus of the present invention 1001, which also includes a computerized system programmed to display, analyze, or store a high-resolution image of the sample using information obtained from the instrument.
[Invention 1012]
The device of the present invention 1001 wherein the sample comprises a solid.
[Invention 1013]
The device of the invention 1001 wherein the sample comprises a liquid or is suspended or dissolved in the liquid.
[Invention 1014]
The device of the present invention 1004, wherein the wall has at least one electrode adjacent to the chamber.
[Invention 1015]
The device of the present invention 1004, wherein the wall has a heating element adjacent to the chamber.
[Invention 1016]
The apparatus of the present invention 1004, wherein the wall has a temperature probe adjacent to the chamber.
[Invention 1017]
The device of the present invention 1004, wherein the wall has a pH probe adjacent to the chamber.
[Invention 1018]
The device of the present invention 1004, wherein the wall is at least partially translucent.
[Invention 1019]
The apparatus of the present invention 1003, wherein the light source is positioned such that the light path from the light source to the surface is at an angle of 45 degrees or greater relative to the surface.
[Invention 1020]
The apparatus of the present invention 1003, wherein the light source is positioned such that the light path from the light source to the surface is at an angle of up to 45 degrees relative to the surface.
[Invention 1021]
The apparatus of the present invention 1003, wherein the light source is positioned such that an optical path from the light source to the surface is substantially parallel to the surface.
[Invention 1022]
The device of the present invention 1003 wherein the light source comprises a light emitting diode.
[Invention 1023]
The device of the present invention 1003 wherein the light source comprises ambient light.
[Invention 1024]
The device of the present invention 1003, wherein the light source comprises a portable multicolor light source.
[Invention 1025]
The device of the present invention 1002, which also comprises a layer of transparent chemical resistant material on the surface.
[Invention 1026]
The device of the present invention 1025 wherein the chemically resistant material comprises diamond.
[Invention 1027]
Chemical resistance material comprises Al 2 O 3, apparatus of the present invention 1025.
[Invention 1028]
The device of the present invention 1025 wherein the chemical resistant material comprises Si 3 N 4 .
[Invention 1029]
The device of the present invention 1001, which also includes a layer of wavelength filtering material on the surface.
[Invention 1030]
The device of the invention 1001 also comprising a layer of light transmissive material containing a phosphor on the surface.
[Invention 1031]
The device of the present invention 1001 in which the sample emits light.
[Invention 1032]
The device of the present invention 1001, which also comprises a layer of polarizing material that coats the surface.
[Invention 1033]
The device of this invention 1001 also comprising a layer of adhesive material that coats the surface.
[Invention 1034]
The device of the present invention 1001, wherein the photosensitive array provides high resolution.
[Invention 1035]
An imaging device having a photosensitive array;
A surface associated with the array, wherein the surface is configured to receive the sample at a distance away from the photosensitive array by a distance that at least a portion of the sample satisfies or at least approximately satisfies a near-field condition. .
[Invention 1036]
Placing at least a portion of the sample at a distance equal to less than about half of the average width of the pixels from the surface associated with the photosensitive pixel array; and using the signal generated by the photosensitive array to increase the height of the sample A method comprising the step of producing a resolution image.
Other advantages and features will become apparent from the following description and the claims.
図面の凡例
101 試料チャンバ
103 チャンバリッド
105 チャンバリッドの壁
107 チャンバリッドの上部
109 ゴム引きされたガスケット
110 凹み
111 感光性表面
113 撮像用集積回路
115 スペース
117 位置出しブロック
119 位置出しブロックの側面
121 位置出しブロックの反対側の側面
123 ばねクリップ
124 ばねクリップの基部
125 マウンティングブロック
127 プリント回路ヘッドボード
129 シム
131 はんだパッド
149 廃棄物チャンバ
151 流体フローシステム
152 チュービング
153 第一の流体チャネル
154 第一のコネクタ
155 第二の流体チャネル
156 第二のコネクタ
157 ポンプ
159 リザーバ
161 光源
163 LED
165 環境光源
167 可搬式の多色光源
169 可搬式多色光源のディスプレイ
203 高分解能の感光性ピクセルアレイ
205 サポート回路
207 ピクセル
307 カバー
313 撮像用集積回路
361 光源
380 コーティング
393 コリメータ
395 コンピュータ式システム
400 撮像機器
401 ハウジング
452 流体フローシステムの入力コネクタ
454 流体フローシステムの出力コネクタ
456 入力／出力コネクタ
458 電源コネクタ
461 OLED光源
495 入力／出力および照明コントロール用の回路
501 温度プローブ
503 pHプローブ
505 加温要素
507 電極
509 第二の電極
613 撮像用集積回路
614 透明のコーティング、波長フィルタリング材料または偏光材料
615 透明の耐薬品性材料（ダイヤモンド、Al2O3、Si3N4）、透明の機械抵抗性材料
616 蛍光体、リン光体、またはシンチラント
617 接着性コーティング
618 プラスチックコーティング
619 金属コーティング、表面プラズモン生成材料
620 パシベーション層
701 ピクセルを有する感光性アレイ
703 点光源
705 VLSI回路
707 角度
709 原点
711 第二の角度
713 光源直下のピクセル
717 光源直下でないピクセル
Drawing legend
101 Sample chamber
103 Chamber lid
105 Chamber lid wall
107 Upper part of chamber lid
109 Rubberized gasket
110 dent
111 Photosensitive surface
113 Integrated circuits for imaging
115 space
117 Positioning block
119 Side of positioning block
121 Opposite side of positioning block
123 spring clip
124 Spring clip base
125 mounting blocks
127 printed circuit headboard
129 Sim
131 Solder pads
149 Waste chamber
151 Fluid flow system
152 Tubing
153 First fluid channel
154 First connector
155 Second fluid channel
156 Second connector
157 pump
159 Reservoir
161 Light source
163 LED
165 Environmental light source
167 Portable multicolor light source
169 Portable multicolor light source display
203 High resolution photosensitive pixel array
205 Support circuit
207 pixels
307 cover
313 Integrated circuit for imaging
361 light source
380 coating
393 Collimator
395 Computer system
400 Imaging equipment
401 housing
452 Input connector for fluid flow system
454 Fluid Flow System Output Connector
456 input / output connector
458 Power connector
461 OLED light source
495 Circuits for input / output and lighting control
501 temperature probe
503 pH probe
505 Heating element
507 electrode
509 Second electrode
613 integrated circuits for imaging
614 Transparent coating, wavelength filtering material or polarizing material
615 Transparent chemical resistant material (diamond, Al 2 O 3 , Si 3 N 4 ), transparent mechanical resistant material
616 phosphor, phosphor, or scintillant
617 Adhesive coating
618 plastic coating
619 Metal coating, surface plasmon generating material
620 Passivation layer
Photosensitive array with 701 pixels
703 point light source
705 VLSI circuit
707 angle
709 origin
711 Second angle
713 Pixels directly under the light source
717 Pixel not directly under light source
本発明者らは、高分解能の感光性アレイと読出し用のサポート回路とを有する撮像用集積回路を利用することにより従来の顕微鏡観察の古典的な回折限界を超える分解能を実現する撮像装置について特に説明する。ほとんどの光学系に固有であるのと異なり、空間分解能が回折限界により制限されない。高分解能像をもたらすのにレンズまたは計算補正アルゴリズムを必要としない。 The inventors of the present invention are particularly concerned with an imaging device that realizes a resolution exceeding the classical diffraction limit of conventional microscope observation by using an imaging integrated circuit having a high-resolution photosensitive array and a readout support circuit. explain. Unlike what is inherent in most optical systems, the spatial resolution is not limited by the diffraction limit. No lens or computational correction algorithm is required to produce a high resolution image.
本明細書に説明する機器および方法は、レンズまたは計算的な像補正を必要とせずに試料の高分解能像をもたらすことができる。像は、感光性表面を呈しかつ読出し用のサポート回路を伴う高分解能の感光性ピクセルアレイと、データ処理およびユーザーインタラクション用の関連する計算用機材とを有する、撮像用集積回路を用いて取得される。光源は環境光であってもよく、または適宜装置内に提供されていてもよい。感光性表面のピクセル幅の半分以内の試料の部分については、感光性表面をなすピクセルのサイズによって像の分解能が制限される。これらピクセルの平均幅が使われる光の波長の約半分より小さく、かつ、試料が感光性表面のピクセル幅の半分以内にあるならば、近接場条件が満たされる可能性があり、標準的なレンズ式光学顕微鏡の分解能に等しいかそれ以上の像が得られうる。近接場条件が達せられたと考えられるのは、例えば感光性表面と試料との距離が対象となる波長より小さいときなどである。 The instruments and methods described herein can provide a high resolution image of a sample without the need for lenses or computational image correction. The image is acquired using an imaging integrated circuit having a high resolution photosensitive pixel array presenting a photosensitive surface and with support circuitry for readout, and associated computing equipment for data processing and user interaction. The The light source may be ambient light or may be provided in the device as appropriate. For portions of the sample that are within half the pixel width of the photosensitive surface, the resolution of the image is limited by the size of the pixels that make up the photosensitive surface. If the average width of these pixels is less than about half the wavelength of light used and the sample is within half the pixel width of the photosensitive surface, the near-field condition may be met and a standard lens An image equal to or greater than the resolution of the optical microscope can be obtained. It is considered that the near-field condition has been achieved, for example, when the distance between the photosensitive surface and the sample is smaller than the target wavelength.
図1、図2、図3、図4、図5、図6、図7、および図8の実施例により撮像機器の態様が示されている。いくつかの実施形態において、撮像機器は、試料が重力によって感光性表面に近づくように配向されていてもよい。いくつかの態様において、撮像機器は、必要に応じて試料チャンバ内に試料用の拘束（図には示していない）を組み込んで、逆さにされるかまたは垂直になるよう側面でマウントされる。壁105および上部107を有するチャンバリッド103と、撮像用集積回路113が呈する感光性表面111とにより、試料チャンバ101である空洞が形成される。
The embodiment of the imaging device is shown by the embodiments of FIG. 1, FIG. 2, FIG. 3, FIG. 4, FIG. In some embodiments, the imaging device may be oriented so that the sample approaches the photosensitive surface by gravity. In some embodiments, the imaging device is mounted on the side to be inverted or vertical, incorporating sample restraints (not shown) in the sample chamber as needed. A chamber which is the
いくつかの実施例において、チャンバリッドは、圧力下で反りまたはクラッキングに耐えるだけ十分に剛性である任意の材料で作られていてもよい。いくつかの態様において、チャンバリッド103は少なくとも部分的に光透過性である。いくつかの態様において、壁105は不透明材料で作られ（例は金属およびセラミックなど）、上部107は存在しないかまたは透明材料で作られる。いくつかの態様において、チャンバリッド103はガラスまたはポリスチレンで作られ、上部は厚さが約0.5 mm〜約1 mmである。チャンバリッドの壁は、内寸で感光性表面をほぼ囲みかつ外寸で撮像用集積回路をほぼ囲むような寸法および厚さである。いくつかの態様において、チャンバリッドの壁は長方形であり、チャンバリッドの各壁は内側の長さが約10 mm未満である。チャンバリッド103の上部107と表面111との距離は、好ましくは約50μm〜約1 mmであり、より好ましくは約75μm〜約250μmである。いくつかの態様において、上部107は、壁105の高さに対する凹み110の領域において、望ましい試料チャンバの高さを実現する。いくつかの態様において、凹みは存在しないかまたは光源161を受けるのに必要な大きさを上回らない。チャンバリッド103の底部109の表面は、ばねクリップ123により撮像用集積回路113の非感光性のセラミック製またはプラスチック製パッケージに押し付けられたときに液密の耐圧性シールが確保されるよう、ガスケットによりゴム引きされるかまたは耐水性マイクロ層により処理されていてもよい。試料チャンバは、試料と、試料がその中に入れられる媒質とを保持する。乾燥した試料の場合、媒質は空気であってもよく、または、試料の安定性もしくは特性に適したその他の気体もしくは混合気体であってもよい。液体試料または液体中に懸濁もしくは溶解された試料の場合、媒質は適切な液体である。試料の像を得るためにチャンバから気体を除去する必要はない。
In some embodiments, the chamber lid may be made of any material that is sufficiently rigid to resist warping or cracking under pressure. In some embodiments, the
超大規模集積（VLSI）回路である撮像用集積回路113は、その表面111に現れている2次元ピクセルアレイを包含しかつ読出し用の非感光性のサポート回路205に囲まれている高分解能の感光性アレイ203を有する。撮像用集積回路113（パッケージを包含する）は、構成要素がマウンティングブロック125上の回路に接続しているプリント回路基板であるヘッドボード127に、電気的および機械的に取り付けられている。撮像用集積回路113は、複数のはんだパッド131の手段により、ヘッドボード127との電気的および機械的な接続を作る。そのような目的のための集積回路パッケージとしては、ボールグリッドアレイ、クワッドフラットパック、リードレスチップキャリアなどがあるが、それに限定されるわけではない。アレイ203は、超大規模またはそれ以上大規模の集積回路に使われる材料で作られる。いくつかの態様において、アレイは実質的に、ゲルマニウム、窒化ガリウム、またはヒ化ガリウムである。いくつかの態様において、アレイは実質的にケイ素である。いくつかの態様において、高分解能の感光性アレイは電荷結合素子（CCD）を含む。他の態様において、高分解能の感光性アレイはCMOS内に作製される。実例的な例として、OmniVision OV5642撮像用集積回路はエリア寸法が約6.96 mm×6.71 mmであり、エリア内で約3.67 mm×2.73 mmの感光性アレイを囲んでいる。このアレイはほぼ中心にあり、IC中心（0, 0）に対して約（220, 445）μmの位置に中心がある。
The imaging integrated
チャンバリッド103は、長方形の位置出しブロック117により規定されるスペース115内の所定の位置に位置決めされる。位置出しブロック117およびヘッドボード127上の撮像用集積回路113はいずれもマウンティングブロック125の上に置かれる。マウンティングブロック125は、位置出しブロックにばねクリップ123を足した寸法を収容できるよう面積が十分大きい。位置出しブロック117は、はんだ、接着剤、またはねじの手段によりマウンティングブロック125に接合される。いくつかの態様において、位置出しブロックは、厚さが約1〜2 mmの剛性かつ不透明な材料（例えばプラスチック、金属、またはガラス繊維など）で作られ、長さ寸法は、チャンバリッドの壁の長さより最大で約0.5 mm大きい。2つ以上の隣接するばねクリップ11が、その基部124においてマウンティングブロック125に接合され、そして位置出しブロック117とチャンバリッド103の壁105の少なくとも一部とにかぶさって、リッドをスペース115内の所定の位置に保持する。位置出しブロックの2つの対向する側面119、121の各々に2つのばねクリップ123がある。各側面のばねクリップは平行に配向され、かつ、作動中でないときは試料およびチャンバリッド103の挿入および除去を容易にするが作動中はリッドを所定の位置に保つような形状である。いくつかの態様において、ばねクリップは金属である。いくつかの態様において、ばねクリップはプラスチックである。いくつかの態様において、チャンバリッドは、例えば位置出しブロックの内部に適合したねじまたはスライドなど、他の留め具の手段によってスペース内に保持される。撮像用集積回路113の外縁は、高さが回路の高さとほぼ等しく、厚さが撮像用集積回路により占められていないスペース115の残りの部分に等しい、長方形のシム129によって囲まれている。シム129は好適なシミング材料で作られる。例として、プラスチック、フェノール類、ガラス繊維、または金属でシムを作ることができる。シム129は、はんだ、接着剤、またはねじの手段によりマウンティングブロック125に接合される。シム129はまた、撮像用集積回路とともに液密シールを保つため、ラテックス、シリコーン、プラスチック（好ましくはポリスチレン）、または接着剤の注入の手段により撮像用集積回路113の外縁にも接合される。
The
各々の1つの下方の端部が試料チャンバに開口し、もう1つの上方の端部が液体試料の試料チャンバへの流出入を適宜可能にするように位置決めされた、角度のついた1つまたは複数の流体チャネルが置かれる。いくつかの態様において、試料チャンバ103の壁105内に互いに対向して置かれた第一の流体チャネル153および第二の流体チャネル155がある。これらの流体チャネルは直径が試料チャンバの高さよりやや小さい。それらは、例えば円柱形でかつ表面111に対して例えば約45度などの角度を付けて配向されており、これにより、機器外部から試料チャンバに流体が通過することを可能にする。いくつかの態様において、流体フローシステム151は、チュービング152および例えばマイクロLuer-Lokハブなどの対応するコネクタ154, 156により、流体チャネル153, 155に接続される。流体フローシステム151は、チュービング152、好ましくは可逆的でかつさまざまな流量に対応できるポンプであるポンプ157、リザーバ159、および廃棄物チャンバ149を包含する。チュービングは好ましくは石英ガラスまたはプラスチックである。いくつかの態様において、フローサイトメトリーおよびソーティング用途のための、複数対の流体チャネルおよび関連する流体フローシステムが存在する。
An angled one or each of which is positioned so that one lower end opens into the sample chamber and the other upper end allows liquid sample to flow into and out of the sample chamber as appropriate. Multiple fluid channels are placed. In some embodiments, there is a first
試料を試料チャンバ101内に置くには、チャンバリッド103を一時的に取り外して試料チャンバへのアクセスを得てもよく、または、特に液体試料の場合、流体チャネル153, 155のうち1つを通して液体試料を挿入してもよい。液体試料は、水、生理食塩水、もしくは他の水溶液、または、十分に流体かつ非粘性である他の任意の有機流体もしくは無機流体に懸濁された、血液または他の細胞もしくは微生物、種子、花粉、胞子、粒子、液滴、結晶、沈降物、または他の材料であってもよい。そのような液体試料は静的であってもよく、または、マイクロポンプ、シリンジ、重力、表面張力、回転ディスク、もしくは他の任意の好適な動源により提供される陰圧もしくは陽圧により駆動されて撮像中にチャンバを通って流れてもよい。そのような液体試料の入力は、マイクロピペット、シリンジ、または別のそのような投入機器を用いるか、インレット上に液滴を置くか、または流体リザーバの接続によって行ってもよい。
To place the sample in the
試料は、特に、有機性または無機性であっても、生きていてもまたは死んでいても、乾燥していてもまたは液体中にあってもよく、またそれらの組合せであってもよい。試料は、特定の態様の分解能に依存し、タンパク質、DNA、RNA、ナノ材料、ナノスケール構造、ミクロトームまたはウルトラミクロトームにより作製された薄切片、ポリマー、糖類、脂質 小胞、生体細胞、組織標本、組織切片、微生物、ウイルス、およびこれら試料の組合せを包含しうるが、それに限定されるわけではない。いくつかの態様において、細胞などの生きた試料を感光性表面または関連する基質もしくはコーティング上に播種することにより、細胞の成長、移動、または他の動的な挙動のリアルタイム撮像または微速度撮像が可能になる。いくつかの態様において、試料は静的である。いくつかの態様において、試料は、ポンプおよびリザーバに取り付けられた流体チャネルの使用により、感光性表面を横切って流されてもよい。いくつかの態様において、少なくとも1対の流体チャネルが存在する。いくつかの態様において、3つ以上の流体チャネルが存在し、その数は用途に適したフロー特性により決定される。いくつかの態様において、流体フローは陽圧により作動する。いくつかの態様において、流体フローは陰圧により作動する。そのようなアレンジメントは、細胞懸濁液または体液で撮像されるような疾患状態の評価に有用である可能性があり、そのような体液としては血液、リンパ液、***、胆汁、および尿などがあるが、それに限定されるわけではない。いくつかの態様において、撮像用集積回路は、フローサイトメトリー用の適切なソフトウェアを含むコンピュータに像を出力する。 The sample may in particular be organic or inorganic, live or dead, dry or in liquid, or a combination thereof. Depending on the resolution of the particular embodiment, the sample can be a protein, DNA, RNA, nanomaterial, nanoscale structure, thin section made by microtome or ultramicrotome, polymer, saccharide, lipid vesicle, biological cell, tissue specimen, It may include, but is not limited to, tissue sections, microorganisms, viruses, and combinations of these samples. In some embodiments, real-time or time-lapse imaging of cell growth, migration, or other dynamic behavior is achieved by seeding a live sample, such as a cell, on a photosensitive surface or associated substrate or coating. It becomes possible. In some embodiments, the sample is static. In some embodiments, the sample may be flowed across the photosensitive surface by use of a fluid channel attached to the pump and reservoir. In some embodiments, there is at least one pair of fluid channels. In some embodiments, there are more than two fluid channels, the number of which is determined by the flow characteristics appropriate for the application. In some embodiments, the fluid flow operates with positive pressure. In some embodiments, the fluid flow is actuated by negative pressure. Such an arrangement may be useful in assessing disease states as imaged with cell suspensions or body fluids, such as blood, lymph, semen, bile, and urine. However, it is not limited to that. In some embodiments, the imaging integrated circuit outputs the image to a computer that includes appropriate software for flow cytometry.
いくつかの態様において、試料の留置は手作業である。チャンバリッドがない状態で、感光性表面に直接試料を置くと、自動的に、試料の少なくともいくつかの部分についてピクセル限界分解能の条件が満たされるかまたはほぼ満たされる。試料の少なくとも一部と感光性表面との距離が光の波長より小さければ、近接場条件も満たされる。液体中の試料が対象であるいくつかの態様において、撮像用集積回路を通過する際の試料の動きおよび流動を撮像するため、試料は流体フローシステムを用いて撮像用集積回路または基質の上に置かれる。そのような流体フローシステムは、例えば、手作業で撮像用集積回路に印加される試料の液滴と、経時的に液体を吸い取るよう試料と接触しかつ撮像用集積回路に対して斜めである吸取紙となど、液体試料を留置および除去するための単純なシステムを含んでもよい。他の態様において、そのような流体フローシステムは、試料を押し／引きするためのポンプまたは他の適切な手段と、少なくとも1つのセグメント（すなわち、光学通路にあるセグメント）が既定の波長に対し実質的に透過性である試料含有コンジットとを含む。 In some embodiments, sample placement is manual. Placing the sample directly on the photosensitive surface in the absence of a chamber lid automatically satisfies or nearly satisfies the pixel limit resolution requirements for at least some portions of the sample. If the distance between at least a portion of the sample and the photosensitive surface is smaller than the wavelength of light, the near-field condition is also satisfied. In some embodiments where a sample in a liquid is of interest, the sample is placed on the imaging integrated circuit or substrate using a fluid flow system to image sample movement and flow as it passes through the imaging integrated circuit. Placed. Such a fluid flow system is, for example, a sample droplet applied to an imaging integrated circuit manually and a suction that is in contact with the sample and is oblique to the imaging integrated circuit over time. A simple system for placing and removing liquid samples, such as paper, may be included. In other embodiments, such a fluid flow system includes a pump or other suitable means for pushing / pulling the sample and at least one segment (ie, a segment in the optical path) that is substantially at a predetermined wavelength. And a sample-containing conduit that is transparent.
試料の像は光源161の存在下で取得されてもよい。光源161は、撮像用集積回路113が応答できる少なくとも1つの波長を発する。いくつかの態様において、光源はレーザーを包含し、既定の波長はレーザーの実質的に単色の波長である。いくつかの態様において、光源は黒体を包含し、既定の波長帯は、光源と試料との間に挿入された帯域スペクトルフィルタを使うかまたは使わずに黒体が好適に効率的に発生できる電磁スペクトルのセグメントである。いくつかの態様において、光源は、1つまたは複数の既定の波長帯で光を発生するよう配向された、例えば有機発光ダイオードアレイである1つまたは複数の発光ダイオード163を包含する。いくつかの態様において、光源は連続的である。いくつかの態様において、光源はパルス状である。いくつかの態様において、光源は偏光している。いくつかの態様において、光源はナノスケールプローブの先端に置かれていてもよい。いくつかの態様において、光源は、任意の環境光源、白熱光源、または蛍光光源をふくみ、これには、太陽165により発せられる光も包含される。いくつかの態様において、光源は、明るいバーの周期的なグレーティングなどのように構造化される。いくつかの態様において、追加の光源があってもよい。適切な傾斜照明、パルス照明、偏光照明、構造化照明、または他の形態の照明との関連において、いくつかの態様は、顕微鏡観察の技術分野において公知である方法に対応する追加の有用な情報を生成してもよく、そのような方法としては、暗視野、蛍光、蛍光寿命、光トモグラフィ、および偏光の顕微鏡観察などがあるが、これらに限定されることはない。いくつかの態様において、例えば化学ルミネセンスによるか、または放射性試料が発する放射線に対して感受性であるよう感光性アレイが処理されるなどにより、試料はそれ自体が光源161である。いくつかの態様において、光源は、スマートフォンなど、多色光放射ができる可搬式の電子機器167の一部である。いくつかの態様において、スマートフォンは、異なる波長および感光性表面に対し異なる位置での照射を可能にし、オンセットおよび持続時間が独立に制御され、かつ均一な拡散光源を近似できるよう同時光源制御ができる、高輝度有機発光ダイオードディスプレイ169を有する。
An image of the sample may be acquired in the presence of the
光源のスペクトルは、感光性アレイにより検出されうる波長の有効レンジを拡張するための特殊な処理を伴うかまたは伴わずに、感光性アレイを用いて検出されうる任意の既定の電磁スペクトルの領域内にあってもよい。いくつかの態様において、既定の波長または波長帯は赤外スペクトルにある。態様において、既定の波長または波長帯は紫外スペクトルにある。態様において、既定の波長または波長帯は可視光スペクトルにある。態様において、既定の波長または波長帯はX線スペクトルにある。態様において、既定の波長または波長帯はマイクロ波スペクトルにある。いくつかの態様において、既定の波長または波長帯は、概ね約1テラヘルツ〜約1,000テラヘルツの周波数を有する波長または波長帯である。いくつかの実施例において、2つ以上の波長帯の光の組合せを用いてもよい。 The spectrum of the light source is within the region of any predefined electromagnetic spectrum that can be detected using the photosensitive array, with or without special processing to extend the effective range of wavelengths that can be detected by the photosensitive array. May be. In some embodiments, the predetermined wavelength or wavelength band is in the infrared spectrum. In an embodiment, the predetermined wavelength or wavelength band is in the ultraviolet spectrum. In an embodiment, the predetermined wavelength or wavelength band is in the visible light spectrum. In an embodiment, the predetermined wavelength or wavelength band is in the X-ray spectrum. In an embodiment, the predetermined wavelength or wavelength band is in the microwave spectrum. In some embodiments, the predetermined wavelength or wavelength band is a wavelength or wavelength band having a frequency generally between about 1 terahertz and about 1,000 terahertz. In some embodiments, a combination of two or more wavelength bands of light may be used.
いくつかの態様において、光源は、スペクトル放射特性および放射光の均一性により選択された、個別に制御される発光ダイオード（LED）を包含し、そして、企図される解析を容易にするように位置決めされる。いくつかの態様において、光源は、試料チャンバを均一に照射するように位置決めされる。LEDは、例えば、器具内に組み入れられた埋込み式コントローラか、または、スマートフォンもしくは市販の「既製品」計算機器に含有されているマイクロプロセッサによって、制御される。LEDは、例えば、企図される解析を容易にするように単一またはグループのいずれかで制御され、この企図される解析には、照射器と試料と撮像システムとが実質的にアライメントされる従来の顕微鏡観察、および、ピクセル受光角の外側の角度から試料が照射される暗視野顕微鏡観察が包含されるが、これらに限定されるわけではない。さらに、照射器内のLEDを適切に選択することにより、企図される接触顕微鏡を、例えばカラー撮像、蛍光顕微鏡観察、偏光顕微鏡観察、赤外および紫外の顕微鏡観察に使用できるが、用途がこれらに限定されるわけではない。いくつかの態様では、より広範な解析の実施が容易になるよう各々が異なる特性を有していてもよい複数の照射器が組み入れられる。いくつかの態様において、照射器は容易に互換可能である。いくつかの態様において、照射器は、有機LED（OLED）または選択的アドレス指定を伴うアクティブマトリクス式有機LED（AMOLED）パネルを包含していてもよい。いくつかの態様は、静的な試料および動いている試料の両方について企図される解析を容易にするため、均一な試料照射と高速な照射変化との両方を容易にする。いくつかの態様において、パネル光エミッタの適切な制御によって試料を照射するためAMOLEDパネルが用いられてもよい。いくつかの実施例において、照射器は、LED、有機LEDパネル、蛍光パネル、X線源、紫外線源、日光もしくは室内灯などの環境照射、白熱光源、または、例えば化学ルミネセンス性試料などの場合の光源なしも包含した他の任意の光源、およびこれらの例の組合せを包含してもよい。光源の構成としては、フラットパネル、直交もしくは他のグリッドレイアウトによる光源、可動性光源、多色光源、および、試料チャンバの中心をシェルの中心として試料チャンバ上にマウントされた半球形シェルの内部に固定された光源、またはこれらの組合せなどがあるが、それに限定されるわけではない。照明光源の制御には以下のものが包含されうるが、それに限定されるわけではない：安定的な照明；1つまたは複数の照射光源を同時にまたはシーケンスで選択的に励起させる；任意の1つまたは複数の光源の輝度を制御する；特定の時間的照明パターンになるよう各々または複数の光源を制御する；または、これらおよび（将来の技術を包含する）その他のうち任意の1つまたは任意の組合せを用いる。照明用のコントローラには以下のものが包含されうるが、それに限定されるわけではない：スイッチもしくはノブなどの手動コントローラ；自動化された埋込み式計算システム；スマートフォンなどの外部計算システム；デスクトップ型またはラップトップ型コンピュータなどの外部計算システム；または、これらの組合せ。 In some embodiments, the light source includes individually controlled light emitting diodes (LEDs), selected by spectral emission characteristics and emitted light uniformity, and positioned to facilitate the intended analysis. Is done. In some embodiments, the light source is positioned to illuminate the sample chamber uniformly. The LEDs are controlled, for example, by an embedded controller embedded in the instrument or a microprocessor contained in a smartphone or a commercially available “off-the-shelf” computing device. The LEDs are controlled, for example, either singly or in groups to facilitate the intended analysis, which involves conventional alignment of the illuminator, sample, and imaging system substantially. However, the present invention is not limited to this, and dark field microscope observation in which a sample is irradiated from an angle outside the pixel acceptance angle. In addition, by properly selecting the LEDs in the illuminator, the intended contact microscope can be used for color imaging, fluorescence microscopy, polarization microscopy, infrared and ultraviolet microscopy, for example, It is not limited. In some embodiments, multiple illuminators are incorporated, each of which may have different characteristics to facilitate the conduct of a broader analysis. In some embodiments, the illuminators are easily interchangeable. In some embodiments, the illuminator may include an organic LED (OLED) or an active matrix organic LED (AMOLED) panel with selective addressing. Some embodiments facilitate both uniform sample illumination and fast illumination changes to facilitate the intended analysis for both static and moving samples. In some embodiments, an AMOLED panel may be used to illuminate the sample by appropriate control of the panel light emitter. In some embodiments, the illuminator is an LED, an organic LED panel, a fluorescent panel, an X-ray source, an ultraviolet light source, ambient illumination such as sunlight or room light, an incandescent light source, or a chemiluminescent sample, for example Any other light source, including no light source, and combinations of these examples may also be included. The light source is composed of a flat panel, a light source with an orthogonal or other grid layout, a movable light source, a multicolor light source, and a hemispherical shell mounted on the sample chamber with the center of the sample chamber as the center of the shell. Examples include, but are not limited to, a fixed light source, or a combination thereof. Control of the illumination light source can include, but is not limited to: stable illumination; selectively exciting one or more illumination sources simultaneously or in sequence; any one Or control the brightness of multiple light sources; control each or multiple light sources to a specific temporal illumination pattern; or any one or any of these and others (including future technologies) Use a combination. Lighting controllers may include, but are not limited to: manual controllers such as switches or knobs; automated embedded computing systems; external computing systems such as smartphones; desktop or laptop An external computing system such as a top computer; or a combination of these.
図7にいくつかの態様の特徴を示す。いくつかの実施例において、撮像機器400はヒンジ付きリッドのあるハウジング401の中に置かれ、乾燥試料がこのヒンジにより挿入および除去されてもよい。リッドの下面では、有機LED光源461が試料を照明する。リッドと一体的にかつ光源461と接合して、入力／出力および照明コントロール用の回路495がある。電源コネクタ458が回路495に取り付けられている。好ましくはUSBインターフェースである入力／出力コネクタ456が、光源461に隣接して回路495に取り付けられている。図4と同様に、対になった流体フローコネクタ452、454が流体フローシステムに取り付けられている。図7の態様全体の形状係数は、例えばスマートフォンのそれとほぼ同じであってもよい。
FIG. 7 illustrates features of some embodiments. In some embodiments, the
図8に、撮像システムの1つの態様が作動中であるときの光および出力データのフローを示す。光源361は、例えば既定の波長または波長帯において光を発する。いくつかの態様において、レンズ、フィルタ、またはそれらの組合せを有するコリメータ393が、光が光学通路に沿って平行化されそして既定の波長または波長帯の波長のみで実質的に構成されることを確実にする。光は光学通路に沿って、撮像用集積回路313に向かって進む。いくつかの態様において、撮像用集積回路上の光の入射角は、垂直よりはむしろ傾斜する。いくつかの態様において、既定の波長または波長帯に対して実質的に透過性である随意的なカバー307が、試料の体積を制限するかまたは意図されない動きもしくは露出から試料を保護する。試料が照射され、その結果生じる光が、試料を超えた光学通路において像を生じる。いくつかの態様において、試料と撮像用集積回路313との間に随意的なコーティング380がある。撮像用集積回路313により取得された、生じた像は、保存、読出し、または解析のためコンピュータ式システム395に出力される。
FIG. 8 shows the flow of light and output data when one aspect of the imaging system is in operation. The
本発明者らの説明において、本発明者らは「高分解能（high-resolution）」という用語を、例えば、標準的なレンズ式光学顕微鏡の分解能に等しいかまたはこれを上回る分解能を指すために用いる。例えば、用途の文脈によるが、高分解能とは、5μm未満、2μm未満、1μm未満、約0.5μm未満、またはそれ未満をすら意味しうる。分解能は主として感光性アレイのピクセルサイズにより決定される。いくつかの感光性アレイは、各々の辺が1μmよりやや大きい数百万平方ピクセルを有し、その結果として分解能が約1μmである。達成可能な分解能は、集積回路または他の機器の設計および作製技術の向上に伴ってピクセルサイズが小さくなり、各々の側方が200 nm以下と小さい例えば10億ピクセルを理論的に超えることによって、向上する。アレイ内のピクセルの数、形状、およびアレンジメントは、任意で、固有の制限がなく、対象である対応する用途に基づいて製造のためあらかじめ定めることができる。いくつかの態様において、最長のピクセル寸法は10μm以下である。いくつかの態様において、最長のピクセル寸法は5μm以下である。いくつかの態様において、最長のピクセル寸法は1ミクロン以下である。いくつかの態様において、最長のピクセル寸法は500 nm以下である。いくつかの態様において、最長のピクセル寸法は250 nm以下である。 In our description, we use the term “high-resolution”, for example, to refer to a resolution that is equal to or greater than the resolution of a standard lensed optical microscope. . For example, depending on the context of the application, high resolution may mean less than 5 μm, less than 2 μm, less than 1 μm, less than about 0.5 μm, or even less. The resolution is mainly determined by the pixel size of the photosensitive array. Some photosensitive arrays have millions of square pixels, each side slightly larger than 1 μm, resulting in a resolution of about 1 μm. The achievable resolution is reduced by increasing the design and fabrication techniques of integrated circuits or other equipment, with the pixel size becoming smaller, with each side theoretically exceeding 200 nm, for example, 1 billion pixels, improves. The number, shape, and arrangement of pixels in the array are optional and have no inherent limitations, and can be predetermined for manufacturing based on the corresponding application of interest. In some embodiments, the longest pixel dimension is 10 μm or less. In some embodiments, the longest pixel dimension is 5 μm or less. In some embodiments, the longest pixel dimension is 1 micron or less. In some embodiments, the longest pixel dimension is 500 nm or less. In some embodiments, the longest pixel dimension is 250 nm or less.
撮像用集積回路は、例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,153,720号に示されているように、可視光の波長より小さいピクセルサイズを有するように構築されていてもよい。いくつかの態様において、撮像用集積回路は電荷結合素子（CCD）を包含する。他の態様において、撮像用集積回路は、相補型金属酸化膜半導体（CMOS）技術を用いて作製される。CCDは、チップの完全露出表面（フィルファクター100%）上で光を検出できる能力など、接触式の光学顕微鏡観察用途に利点を有するが、感光素子（パラレルレジスタ）から読出し素子（シリアルレジスタ）まで逐次式の電荷移動を必要とするため、CMOSと比較して読出し速度が遅い。CCDのさまざまな構成が利用可能である：フルフレーム型のアーキテクチャは、撮像に利用できるチップのプロポーションの最大化に望ましいが、読出し中の像のスメアを防ぐため外部シャッターを必要とする；フレームトランスファー型のアーキテクチャは像のスメアを回避できるが、プロセス中に、パラレルレジスタの感光性エリアとほぼ同じサイズである、パラレルレジスタのマスキングされた非感光性エリアを必要とし、その結果、撮像用集積回路が有する感光性エリアはフルフレーム型アーキテクチャの約半分となる。本発明で使用されるアレイの個々のピクセルは面積が小さいため、多くの撮像条件下で、各ピクセルに集められる電荷は小さくなる。しかし、試料がピクセルと接触状態かまたは接触に近い状態にあるため、試料から放射される光子に対するピクセルの有効受光角は、従来の顕微鏡観察においてレンズにより実現されるものより大きい。いくつかのCCDの態様において、感度をさらに高めるため、任意のアーキテクチャのCCDが電子増倍式の利得を追加で使用してもよい。これは、シリアルレジスタの拡張領域に印加された高クロックの電圧によって、各ピクセルの電荷が出力ノードに移動する際に増幅されるというものである。 The imaging integrated circuit may be constructed to have a pixel size that is smaller than the wavelength of visible light, as shown, for example, in US Pat. No. 7,153,720, incorporated herein by reference. In some embodiments, the imaging integrated circuit includes a charge coupled device (CCD). In another aspect, the imaging integrated circuit is fabricated using complementary metal oxide semiconductor (CMOS) technology. CCDs have advantages for contact-type optical microscope applications such as the ability to detect light on the fully exposed surface of the chip (fill factor 100%), but from photosensitive elements (parallel registers) to readout elements (serial registers) Since sequential charge transfer is required, the reading speed is slower than CMOS. A variety of CCD configurations are available: a full frame architecture is desirable to maximize the proportion of the chip available for imaging, but requires an external shutter to prevent smearing of the image during readout; frame transfer The type architecture can avoid image smearing, but requires a masked non-photosensitive area of the parallel register that is approximately the same size as the photosensitive area of the parallel register during the process, resulting in an integrated circuit for imaging Has about half the photosensitive area of a full-frame architecture. Because the individual pixels of the array used in the present invention are small in area, the charge collected at each pixel is small under many imaging conditions. However, because the sample is in contact with or near contact with the pixel, the effective acceptance angle of the pixel for photons emitted from the sample is greater than that achieved by the lens in conventional microscopy. In some CCD embodiments, any architecture CCD may additionally use electron multiplying gain to further increase sensitivity. This is because the charge of each pixel is amplified when it moves to the output node by the high clock voltage applied to the extension region of the serial register.
CMOS機器はこれら用途に代替的な利点を有しており、そのような利点としては、作製がより安価であること、個々のピクセルに埋め込まれた電子素子により信号が処理されること、および、逐次的な転送を伴わず、独立にアドレス指定されたピクセルの値を個別に読み出せること、などがある。いくつかのCMOSの態様において、菲薄化された裏面照射アレイが用いられる。これらは、以前は高価で複雑な作製方法を必要としたが、今では、均一かつ最適に菲薄化された吸光性裏面層を得るため絶縁体上ケイ素の基質をエッチストップとしての埋め込み酸化物層とともに用いる工程など（例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第7,425,460号を参照）、貼合せウェーハ工程を用いて安価に作製できる。普通の（前面照射型の）撮像用集積回路に入った光は、典型的に上方の層を通過するが、これらの層は光を散乱させるうえ、そこに包含される金属回路素子により下方の感光性の層が遮蔽される。裏面照射型の撮像用集積回路では、感光性の層が表面に近く、金属回路を包含する層より上にあり、その結果、遮光がより少ない（「フィルファクター」が大きい）のが典型的であり、したがって有効な量子効率が高い。 CMOS devices have alternative advantages for these applications, such as being cheaper to fabricate, processing signals with electronic elements embedded in individual pixels, and Independently addressed pixel values can be read independently without sequential transfer. In some CMOS embodiments, a thinned back-illuminated array is used. These previously required expensive and complex fabrication methods, but now buried oxide layers with a silicon substrate on the insulator as an etch stop to obtain a uniformly and optimally thinned light-absorbing back layer. It can be made inexpensively using a bonded wafer process, such as a process used with (eg, see US Pat. No. 7,425,460, which is incorporated herein by reference). Light that enters normal (front-illuminated) imaging integrated circuits typically passes through the upper layers, which scatter the light and are lowered by the metal circuit elements contained therein. The photosensitive layer is shielded. In back-illuminated imaging integrated circuits, the photosensitive layer is typically close to the surface and above the layer containing the metal circuit, resulting in less shading (higher “fill factor”). There is therefore a high effective quantum efficiency.
いくつかの態様において、撮像用集積回路は窓無しである。市販の撮像機器の大多数はCCDまたはCMOSの上に保護用の窓を有しており、上述で既定したように、計算的な画像処理を伴わずに高分解能を得るため試料を感光性表面に十分に近づけるためには、典型的にこの窓は無しでなければならない。試料上の点が、最も近いピクセルの中心からピクセル幅の半分より小さい場合、その点からアレイに向かって放射または散乱される光のほぼ全部は主として最も近いピクセルにのみ入射し、したがってこれのみを励起する。これらの条件下において、分解能は、計算、試料フロー、または他の手段によりさらに増強されうるものの、ピクセルサイズにより決定され、または、より正確には、等価面積の円形のサイズにより決定される（すなわち、400 nm×400 nmピクセルで分解能約450 nm）。これらの条件を満たし、ひいてはこのようなピクセル制限型の分解能を実現するのに、レンズまたは他のなんらの光学構成要素も必要ない。 In some embodiments, the imaging integrated circuit is windowless. The majority of commercially available imaging equipment has a protective window on top of the CCD or CMOS, and as specified above, the sample is exposed to a photosensitive surface for high resolution without computational image processing. In order to be close enough to this, typically this window should be absent. If a point on the sample is less than half the pixel width from the center of the nearest pixel, almost all of the light emitted or scattered from that point towards the array will mainly be incident only on the nearest pixel, and therefore only this Excited. Under these conditions, the resolution can be further enhanced by calculation, sample flow, or other means, but is determined by pixel size or, more precisely, by the circular size of the equivalent area (ie, 400 nm x 400 nm pixel and approximately 450 nm resolution). No lens or any other optical component is required to meet these conditions and thus achieve such pixel-limited resolution.
感光性表面から遠い試料または試料の部分は、試料と感光性表面との間で光が広がるため、それほど鮮明には撮像されない。点光源とアレイの感光性表面との距離が大きくなるほど、その点からの光は点の直下および直近のピクセルを超えて追加のピクセルに当たりこれらを励起させるため、感光性表面における点の像はぼやけかたが大きくなる。追加ピクセルへのこの広がりの程度は、ピクセルによる受光角を制限する2つの要件により決定される（この場合、受光角とは、光線がピクセル出力に影響を及ぼせる、表面垂線からの光線の最大偏差を指す）。 The sample or part of the sample that is far from the photosensitive surface is not imaged so clearly because light spreads between the sample and the photosensitive surface. As the distance between the point light source and the photosensitive surface of the array increases, the light from that point strikes additional pixels beyond and immediately beyond the point, causing the image of the point on the photosensitive surface to blur. The person gets bigger. The extent of this spread to the additional pixel is determined by two requirements that limit the acceptance angle by the pixel (in this case, acceptance angle is the maximum ray from the surface normal at which the ray can affect the pixel output) Refers to deviation).
第一に、表面垂線に対する、感光性表面への光の入射角が大きくなるにしたがって、光の全部が反射される角度を超えるまで、光のうち反射される分が多くなる。この関係はフレネルの式により以下のように定義される。
Rs = s偏光の反射係数
Rp = p偏光の反射係数
θi = 表面垂線に対する入射光線の角度
n1 = 光源を含有する領域の屈折率
n2 = 撮像アレイの屈折率
透過係数は次式のとおりである。
R s = reflection coefficient of s -polarized light
R p = reflection coefficient of p -polarized light θ i = angle of incident ray with respect to surface normal
n 1 = refractive index of the region containing the light source
n 2 = The refractive index transmission coefficient of the imaging array is:
第二に、表面垂線に対する入射光の角度が大きくなるにしたがって、光源に対してピクセルが呈するプロフィールが低下する。 Second, as the angle of incident light relative to the surface normal increases, the profile that the pixel exhibits with respect to the light source decreases.
この状態は図10（b）に示されている。同図において、点光源703は、撮像VLSI回路705の感光性部分を構成するピクセル701を有する感光性アレイの一部であるピクセル713の中心の上に位置している。点光源703の下のピクセル713の中心は、感光性ピクセルアレイ701が点光源703に最も近い点であり、解析で用いられる座標系の原点709となる。この点光源から放射される光は、全方向に等しく放射される。この点光源の直下のピクセル713に当たる光は、このピクセルの領域が点光源においてなす角度707に比例する量の光を受け取る。同様に、例えばピクセル717など、アレイ内の他の任意のピクセルが受け取る光は、そのピクセルが点光源においてなす角度711に比例する。各ピクセルについて、点光源においてなされる角度は、点光源に向かって投射されるピクセル領域と、点光源からそのピクセルまでの距離との関数である。
This state is shown in FIG. 10 (b). In the figure, a point
光源の方向におけるピクセル領域の投射は次式のとおりである。
例えば、ケイ素中に構築された感光性アレイの表面の上を覆っている水性懸濁液中の試料を考えられたい。波長550 nmにおけるそれぞれの屈折率に近い値として、屈折率n1は水の1.33、n2はケイ素の4.08を用い、点光源により放射される光の検出輝度の広がりを、ケイ素表面からの光源の距離の関数として計算した結果が、図9に示されている。画像鮮明化のための標準的なアルゴリズムでこのデータを利用して画質を高めることができる。 For example, consider a sample in an aqueous suspension that covers the surface of a photosensitive array built in silicon. As the values close to the respective refractive indexes at a wavelength of 550 nm, the refractive index n 1 is 1.33 of water and n 2 is 4.08 of silicon. The results calculated as a function of the distance are shown in FIG. A standard algorithm for image sharpening can be used to improve image quality.
そのようなぼけに対する許容は具体的な撮像用途によって異なるであろう。いくつかの場合において、例えば感光性表面から数マイクロメートルまたは数十マイクロメートルの試料など、近接場条件を満たさない試料領域から有用な情報が得られる可能性がある。いくつかの態様において、試料と感光性表面との距離は、以下の量のうち1つとほぼ等しい：光源が発する平均波長の10倍；もしくは、平均波長の5倍未満；もしくは、好ましくは平均波長の3倍未満；もしくは、より好ましくは既定の波長未満；もしくは、さらに好ましくは既定の波長の半分未満。 The tolerance for such blur will vary depending on the specific imaging application. In some cases, useful information may be obtained from sample areas that do not meet near-field conditions, such as samples that are a few micrometers or tens of micrometers from the photosensitive surface. In some embodiments, the distance between the sample and the photosensitive surface is approximately equal to one of the following amounts: 10 times the average wavelength emitted by the light source; or less than 5 times the average wavelength; or preferably the average wavelength Less than three times, or more preferably less than a predetermined wavelength; or even more preferably less than half the predetermined wavelength.
いくつかの態様において、読出し用のサポート回路の一部は撮像用集積回路内に含有される。いくつかの態様において、サポート回路は、利得またはデータクロックレートなど、集積回路の機能を制御する追加のサポート回路またはマイクロプロセッサに連結される。いくつかの態様において、撮像用集積回路は、高分解能の感光性アレイと、読出し用のサポート回路と、画像データの表示、保存、および解析用のコンピュータ式システムに接続するための工業標準インターフェースとを有する、市販品かつ既製品であり、例えば、Aptina MT9E013、OmniVision OV14825、およびOmniVision OV14810である。これらの技術データは参照により本明細書に組み込まれる。実例的な例として、OmniVision OV5642は、RAW RGBモードにおける15フレーム／秒（fps）および1080i解像度における最大60 fpsの画像出力を包含し、ピクセル幅1.4ミクロンのシングルチップ5メガピクセルのデジタルカメラの完全な機能性を組み込んでいる。OV5642は、デジタルビデオパラレルポートおよびMIPIシリアルポートを用い、シリアルカメラコントロールバス（SCCB）およびモバイルインダストリープロセッサインタフェース（MIPI）を介して読出し用の画像を供給する。OV5642はまた、RGB565/855/444、CCIR656、YUV422/420、YCbCr422の各モードにおける出力をサポートしている。OV5642の信号記述、パッド数、ならびに対応するブロックおよびパッド図は、撮像用集積回路の好ましい実施形態を例証している。これらは、OmniVision OV5642のデータシートおよび製品仕様書バージョン2.03への参照により本明細書に組み入れられる。サポート回路に接続できるコンピュータ式システムは、埋め込まれていてもまたはスタンドアロンであってもよく、用途向けに作られていてもまたは既製品であってもよく、これには、例えば、用途向けに設計された埋込み式の計算システム、スマートフォン、ポータブルコンピュータ、およびネットブックが包含される。 In some embodiments, a portion of the readout support circuitry is contained within the imaging integrated circuit. In some aspects, the support circuitry is coupled to additional support circuitry or a microprocessor that controls the functionality of the integrated circuit, such as gain or data clock rate. In some embodiments, an imaging integrated circuit includes a high resolution photosensitive array, a readout support circuit, and an industry standard interface for connection to a computerized system for displaying, storing, and analyzing image data. Commercially available and off-the-shelf products having, for example, Aptina MT9E013, OmniVision OV14825, and OmniVision OV14810. These technical data are incorporated herein by reference. As an illustrative example, OmniVision OV5642 is a complete single-chip 5 megapixel digital camera with a 1.4 micron pixel width that includes 15 frames per second (fps) in RAW RGB mode and up to 60 fps image output at 1080i resolution. Functionality is incorporated. The OV5642 uses a digital video parallel port and a MIPI serial port to supply images for readout via a serial camera control bus (SCCB) and a mobile industry processor interface (MIPI). OV5642 also supports output in RGB565 / 855/444, CCIR656, YUV422 / 420, YCbCr422 modes. The OV5642 signal description, number of pads, and corresponding block and pad diagrams illustrate a preferred embodiment of an imaging integrated circuit. These are incorporated herein by reference to the OmniVision OV5642 data sheet and product specification version 2.03. The computer system that can be connected to the support circuit may be embedded or stand-alone, may be made for an application, or may be off-the-shelf, for example, designed for the application Embedded computing systems, smart phones, portable computers, and netbooks are included.
いくつかの態様において、コンピュータ式システムは、画像解析、保存、照明コントロール、および表示のためのファームウェアまたはソフトウェアを有する。そのようなファームウェアまたはソフトウェアは、以前より、光学顕微鏡およびデジタルカメラ技術と組み合わされている。いくつかの態様において、コンピュータ式システムは、細胞および他の対象試料の像を強調、検出、解析、特徴付け、および測定するためのアルゴリズム、ならびに、これらアルゴリズムの結果を人間のオペレータおよび／または第二のコンピュータ式システムに対し表示または転送するためのアルゴリズムを実行する。第二のコンピュータ式システムとしては、スマートフォン、または病院用記録保存システムを包含する保存システムなどがある。いくつかの態様において、コンピュータ式システムは、一連の微速度撮像画像におけるスムーズなフローの中の不連続試料の像を同定できる強調アルゴリズムを実行する。 In some embodiments, the computerized system has firmware or software for image analysis, storage, lighting control, and display. Such firmware or software has long been combined with optical microscopes and digital camera technology. In some embodiments, the computerized system includes algorithms for enhancing, detecting, analyzing, characterizing, and measuring images of cells and other samples of interest, and the results of these algorithms as human operators and / or models. An algorithm for displaying or transferring to a second computer system is executed. The second computer system includes a smartphone or a storage system including a hospital record storage system. In some embodiments, the computerized system executes an enhancement algorithm that can identify images of discontinuous samples in a smooth flow in a series of time-lapsed images.
いくつかの態様において、撮像用集積回路のサポート回路は、マウンティングブロック上の追加回路に連結される。いくつかの態様において、マウンティングブロックは、RAW標準、RGB標準、および／またはTWAIN標準を供給できる、ハードウェア内の特定のインターフェースを組み込んでいる。適合できる光学顕微鏡カメラ用のインターフェースの例としては、以下のものに包含されるものなどがある：Jenoptik ProgRes Professional Color CCD Firewire Camera；Luminera Infinity Color CCD Camera または CMOS USB-2 Camera；および、Motic Moticam Color CMOS USB-2 Camera。これらの技術データおよび取扱説明書は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、コンピュータ式システムは、画像の解析、表示、および保存のためマウンティングブロックのインターフェースに連結される。使用できる画像解析ソフトウェアの例としては、ProgRes CapturePro、Infinity Capture および Infinity Analyze、ならびにMotic Images Plusなどがあり、これらの技術データおよび取扱説明書は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、撮像用集積回路により取得された画像は記憶媒体に出力される。いくつかの態様において、撮像用集積回路により取得された画像はリアルタイム表示機器に出力される。いくつかの態様において、所望の高い時間分解能を保つため、対象となるピクセルのみを撮像用集積回路から出力する必要がある。CMOS式の撮像用集積回路はこのタスクに好適であるが、他のアーキテクチャも可能である。ピクセルアレイ輝度の生データか、または取得後画像それ自体を、さまざまな計算的手段により強調してもよく、そのような手段としては、デコンボリューション、ピクセル補間、空間フィルタリング、ノイズ除去、エッジ強調、および他の方法などがあるが、それに限定されるわけではない。さらに、いくつかの態様において、（それによって、所与のピクセルにより検出されるはずの光が隣接するピクセルによっても検出されるような）最適以下の点広がり関数を、計算的に補正してもよい。撮像システムのいくつかの態様において、撮像用集積回路、関連する電子機器、および分析機器は、可搬式のハウジング内で組合わせられるように統合される。光源は、所望の用途の必要に応じてデスクトップ式、ラップトップ式、携帯電話式、またはより小型の顕微鏡に対応できるよう、統合されていても、スタンドアロンであっても、または環境光から供給されてもよい。 In some aspects, the imaging integrated circuit support circuitry is coupled to additional circuitry on the mounting block. In some embodiments, the mounting block incorporates a specific interface in hardware that can supply RAW, RGB, and / or TWAIN standards. Examples of interfaces for optical microscope cameras that can be adapted include: Jenoptik ProgRes Professional Color CCD Firewire Camera; Luminera Infinity Color CCD Camera or CMOS USB-2 Camera; and Motic Moticam Color CMOS USB-2 Camera. These technical data and instructions are incorporated herein by reference. In some embodiments, the computerized system is coupled to a mounting block interface for image analysis, display, and storage. Examples of image analysis software that can be used include ProgRes CapturePro, Infinity Capture and Infinity Analyze, and Motic Images Plus, which technical data and instructions are incorporated herein by reference. In some embodiments, the image acquired by the imaging integrated circuit is output to a storage medium. In some embodiments, the image acquired by the imaging integrated circuit is output to a real-time display device. In some embodiments, only the pixel of interest needs to be output from the imaging integrated circuit to maintain the desired high temporal resolution. A CMOS imaging integrated circuit is suitable for this task, but other architectures are possible. The raw pixel array luminance data or the acquired image itself may be enhanced by various computational means including deconvolution, pixel interpolation, spatial filtering, denoising, edge enhancement, And other methods, but are not limited thereto. Further, in some aspects, the suboptimal point spread function may be corrected computationally (so that light that should be detected by a given pixel is also detected by neighboring pixels). Good. In some aspects of the imaging system, the imaging integrated circuit, associated electronics, and analysis equipment are integrated so as to be combined in a portable housing. The light source can be integrated, stand-alone, or supplied from ambient light to accommodate desktop, laptop, cell phone, or smaller microscopes as required for the desired application May be.
いくつかの態様において、光源が発する光の少なくとも1つの波長に対して実質的に透過性であるチャンバリッドが存在する。位置出しブロックは、好ましくは長方形である。チャンバリッドの壁は、正方形、長方形、円形、楕円形、または撮像される試料に適した他の何らかの形状であってもよい。いくつかの態様において、チャンバリッドの上面は存在せず、多色光放射ディスプレイ表面が試料チャンバの上部を形成する。いくつかの態様において、チャンバリッドおよび位置出しブロックは、部分的または実質的に透明または半透明である。他の態様において、チャンバリッドおよび位置出しブロックは不透明である。そのような設計の用途の例としては、化学ルミネセンス撮像およびオートラジオグラフィーなどがある。いくつかの態様において、例えば大きいかまたは厚い試料の表面の顕微撮像などにおいて、試料チャンバリッドは存在しない。 In some embodiments, there is a chamber lid that is substantially transparent to at least one wavelength of light emitted by the light source. The positioning block is preferably rectangular. The chamber lid walls may be square, rectangular, circular, elliptical, or some other shape suitable for the sample being imaged. In some embodiments, the top surface of the chamber lid is not present and the polychromatic light emitting display surface forms the top of the sample chamber. In some embodiments, the chamber lid and positioning block are partially or substantially transparent or translucent. In other embodiments, the chamber lid and positioning block are opaque. Examples of such design applications include chemiluminescence imaging and autoradiography. In some embodiments, there is no sample chamber lid, such as in microscopic imaging of a large or thick sample surface.
いくつかの態様において、試料チャンバはプローブを有する。プローブの例としては、温度プローブ501およびpHプローブ503などがある。いくつかの態様において、試料チャンバは、横方向もしくは縦方向の電場を印加するため、または試料を刺激するために、チャンバの外周に沿ってマウントされた1対またはそれ以上の電極507、509を有する。電極のそのようなアレンジメントは、例として、かつ、前述の適切な流体取り扱いとともに、電気泳動、分離／選別、試料表面電荷の決定、ゼータ電位の決定、細胞刺激、および試料配向のために用いてもよい。いくつかの態様において、試料チャンバは加温要素505を有する。そのような加温要素は、例として、時間依存過程の観察において、および、微速度撮像のための生きた試料のインキュベーションにおいて、用いてもよい。
In some embodiments, the sample chamber has a probe. Examples of probes include a
いくつかの態様において、感光性表面は、1つまたは複数の薄層により処理されている。感光性表面に適用された層の厚さの総計が、なお近接場条件を満たせるかまたはほぼ満たせる場合に、そのような層を薄いとみなしてもよい。いくつかの態様において、これらの層は、試料が感光性表面のピクセル幅の半分以内まで来られるだけ十分に薄い。いくつかの態様において、これらの層は、これらの層における光学通路の総距離がほぼ対象波長以下となるよう、光学通路の方向において十分に薄い。いくつかの態様において、透明の耐薬品性材料の薄層が感光性表面をコーティングしている。そのような薄膜基質は、十分に透明かつ絶縁性である任意の材料であってもよく、これには、酸化ケイ素、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化タンタル、フッ化マグネシウム、フッ化ランタン、フッ化アルミニウム、窒化ケイ素、および酸窒化ケイ素などが包含されるが、それに限定されるわけではない。そしてその基質はさまざまな手段により付着させてもよく、そのような手段としては、マグネトロンスパッタリング、化学蒸着、熱または真空アークによるプラズマ蒸発などがあるが、それに限定されるわけではない。いくつかの態様において、基質は干渉フィルタとして作用する誘電性薄膜であり、これにより、所与の用途に適するよう、下にあるピクセルのスペクトル感度を制限する。いくつかの態様において、基質は、特定の形式のカラー撮像をもたらすために用いられる。特定の態様において、基質は、帯域通過フィルタなど、既定の波長帯の一部に対して実質的に透過性である。蛍光顕微鏡観察またはエミッション顕微鏡観察などの他の態様において、基質618は、試料の蛍光、エミッション、または他の方式により発せられる波長帯に対応する代替的な既定の波長帯に対して実質的に透過性である。いくつかの態様において、基質は、反射防止コーティングとして作用する誘電性薄膜を包含する。いくつかの態様において、互いに緊密に接触するよう配された複数の基質がある。いくつかの態様において、感光性表面は、表面と試料との接着が低下するようシラン処理される。いくつかの態様において、耐薬品性材料615は、例えば化学蒸着により薄層内に好適に沈着されたダイヤモンドを包含する。いくつかの態様において、耐薬品性材料は、例えば化学蒸着により薄層内に好適に沈着されたAl2O3またはSi3N4を包含する。そのような材料は、より堅固な特性を感光性表面に付与してもよく、これにより、清浄が容易になるとともに、研磨性の試料から表面を保護できる。いくつかの態様において、典型的にSi3N4であるパシベーション層620が撮像用集積回路をコーティングしており、その結果、金属性または塩溶液など他の導電性試料とともに用いた際の導電性が低下する。そのようなフィルタを、薄膜としてかつピクセルごとの任意のパターンに付着させるための技術が利用可能である。
In some embodiments, the photosensitive surface is treated with one or more thin layers. Such a layer may be considered thin if the total thickness of the layers applied to the photosensitive surface can still meet or nearly meet the near-field conditions. In some embodiments, these layers are thin enough that the sample can come within half the pixel width of the photosensitive surface. In some embodiments, these layers are sufficiently thin in the direction of the optical path so that the total distance of the optical paths in these layers is approximately below the wavelength of interest. In some embodiments, a thin layer of transparent chemical resistant material coats the photosensitive surface. Such a thin film substrate may be any material that is sufficiently transparent and insulating, including silicon oxide, titanium oxide, aluminum oxide, tantalum oxide, magnesium fluoride, lanthanum fluoride, fluoride Examples include, but are not limited to, aluminum, silicon nitride, and silicon oxynitride. The substrate may then be deposited by a variety of means such as, but not limited to, magnetron sputtering, chemical vapor deposition, plasma evaporation by heat or vacuum arc, and the like. In some embodiments, the substrate is a dielectric film that acts as an interference filter, thereby limiting the spectral sensitivity of the underlying pixel to suit a given application. In some embodiments, the substrate is used to provide a specific type of color imaging. In certain embodiments, the substrate is substantially transparent to a portion of the predetermined wavelength band, such as a band pass filter. In other embodiments, such as fluorescence microscopy or emission microscopy, the
いくつかの態様において、偏光材料の薄層614が感光性表面をコーティングしている。いくつかの態様において、吸光性材料の薄層614が感光性表面をコーティングしている。いくつかの態様において、干渉材料の薄層614が感光性表面をコーティングしている。いくつかの態様において、表面プラズモン生成材料の薄層619が感光性表面をコーティングしている。
In some embodiments, a
いくつかの態様において、接着性材料の薄層617が撮像用集積回路613をコーティングしている。特定の細胞または他の対象試料を除外するかまたは豊富にするため、特異的な親和性を有する分子によるコーティングを用いてもよい。そのような処理はまた、結合アッセイ用に、蛍光体616、ナノ粒子、またはマイクロビーズとともに用いてもよい。非選択的接着により、例えば法科学用途などに使用できる、撮像の「スティックパッチ（stick patch）」が生じる。いくつかの態様において、蛍光体、リン光体、またはアップコンバータを含有する光透過性材料の薄層614が感光性表面をコーティングしている。そのような分子は、1つの波長で励起され、別の波長で放射する。いくつかの態様において、蛍光体は、撮像用集積回路のスペクトル感度域外の波長で励起されて、周波数アップコンバージョンなどにより回路のスペクトル範囲内で放射し、これにより、撮像用集積回路の有用なスペクトル域が例えばX線スペクトルまで拡張される。
In some embodiments, a
いくつかの態様において、機器は、ラマン散乱を検出するためのシステムをさらに含む。いくつかの態様において、機器は、X線蛍光を検出するためのシステムをさらに含む。 In some embodiments, the instrument further includes a system for detecting Raman scattering. In some embodiments, the instrument further comprises a system for detecting X-ray fluorescence.
実施例1
5.2μm×5.2μmピクセルを有する市販の1.3メガピクセルCMOS撮像用集積回路の露出表面と直接接触するように、薄いMylarシートの試料を置き、拡散白色光源、コンピュータ、および市販の画像取得ソフトウェアを用いて画像（図11）を得た。視野の左上および右上の角は空で、視野の残りの部分を試料が占めている。1ピクセルという小さい引っかき傷および試料の他の特徴が明瞭に見える。
Example 1
Place a sample of a thin Mylar sheet so that it is in direct contact with the exposed surface of a commercially available 1.3 megapixel CMOS imaging integrated circuit having 5.2 μm × 5.2 μm pixels, using a diffuse white light source, a computer, and commercially available image acquisition software To obtain an image (FIG. 11). The upper left and upper right corners of the field of view are empty and the sample occupies the rest of the field of view. Scratches as small as 1 pixel and other features of the sample are clearly visible.
実施例2
実施例1のCMOS撮像用集積回路および光源を用い、エアロゾル有機溶剤の試料を噴霧化し、これによりチップ表面に付着させた。画像の取得により図12が得られた。
Example 2
Using the CMOS imaging integrated circuit of Example 1 and a light source, an aerosol organic solvent sample was atomized and adhered to the chip surface. The image was acquired as shown in FIG.
実施例3
同じ光源を用い、実施例1および2と同様にCMOSチップ表面に1μlの水滴を直接付着させた。水滴のエッジは自発的にピクセルの行および列と揃い、普通でない菱形が生じた。水滴には、サイズが < 20μm 〜 > 100μmであるSephadexビーズが懸濁されている。画像の取得により図13が得られた。大きなビーズは、赤道が表面から遠いため、著明な拡散影を生じている。この効果は、コリメーションされた照明によりわずかに軽減し、小さいビーズでは大きく軽減した。
Example 3
Using the same light source, 1 μl of water droplets were directly attached to the surface of the CMOS chip in the same manner as in Examples 1 and 2. The edges of the water drops spontaneously aligned with the pixel rows and columns, resulting in unusual diamonds. Sephadex beads having a size of <20 μm to> 100 μm are suspended in the water droplets. The image was acquired as shown in FIG. Large beads have a pronounced diffuse shadow because the equator is far from the surface. This effect was slightly mitigated by collimated lighting and greatly reduced by small beads.
実施例4
Aptina CMOS撮像用集積回路の保護窓を取り外し、2.2μm×2.2μm ピクセルを有するアレイの感光性表面を露出させた。拡散白色光源と、アレイとともに供給されている市販の画像取得用ソフトウェアを装備したコンピュータ式システムとを使用した。アフリカツメガエル（Xenopus laevis）から血液の微量サンプル（約10μl）を得て、カルシウム非含有の両生類用リンゲル液で希釈した。希釈した血液の液滴をアレイの表面に直接付着させた。画像の取得により図14が得られた（上）。取得された画像で単純に「ズームイン」すれば、この大きな視野（3.2×2.4 mm）の小さな部分をより高倍率で見ることができる（図9、下）。これらの生きた非染色赤血球の楕円形および有核構造（長軸約24μm、短軸約16μm）が明らかである。ズーム像は、バイキュービック補間を用いた2x2ピクセル増加により強調されている。生じた像は、ピクセルの寸法がわかっているため、本質的にキャリブレーションされている。この実施例において、生画像ではピクセルの幅が2.2μm、2x2補間画像では1.1μmである。
Example 4
The protective window of the Aptina CMOS imaging integrated circuit was removed to expose the photosensitive surface of the array with 2.2 μm × 2.2 μm pixels. A diffuse white light source and a computerized system equipped with commercially available image acquisition software supplied with the array were used. A small sample of blood (approximately 10 μl) was obtained from Xenopus laevis and diluted with calcium-free amphibian Ringer's solution. Diluted blood droplets were attached directly to the surface of the array. Acquisition of the image resulted in Figure 14 (top). If you simply “zoom in” on the acquired image, you can see a smaller part of this large field of view (3.2 x 2.4 mm) at higher magnification (Figure 9, bottom). The oval and nucleated structure of these live unstained erythrocytes (long axis about 24 μm, short axis about 16 μm) is evident. The zoom image is enhanced by a 2x2 pixel increase using bicubic interpolation. The resulting image is essentially calibrated because the pixel dimensions are known. In this embodiment, the raw image has a pixel width of 2.2 μm and a 2 × 2 interpolated image has a width of 1.1 μm.
実施例5
実施例4と同じ撮像用集積回路を用いて、池の水の中の生きたミジンコのビデオシーケンスを取得した。2つのフレームの関心領域を図15に示した。
Example 5
Using the same imaging integrated circuit as in Example 4, a live Daphnia video sequence in pond water was acquired. The region of interest of the two frames is shown in FIG.
他の態様も、以下の特許請求の範囲内である。 Other embodiments are within the scope of the following claims.
Claims (43)
少なくとも百万の感光性要素が既定の波長または波長帯の光を受け取るように露出される表面を有する該感光性要素の2次元アレイを含む集積回路であって、
該既定の波長または波長帯の光が、該チャンバ内の該試料から生じる、該試料から反射する、またはその両方であり、光学レンズを通過することなく、該試料の反射の点、該試料からの発生の点、またはその両方から始まる光学通路に沿って該感光性要素に達し、
該感光性要素のピクセルサイズが5ミクロンまたはそれ以下の最長寸法を有する、集積回路、および
該2次元アレイの該感光性要素から１つまたは複数の信号の読出しを行う読出し回路であって、各読出しが、計算的な像導出なしに、該アレイの該感光性要素のピクセルサイズと数に対応する解像度を有する試料の画像を表す、読出し回路
を有する、液体の、液体中の、またはその両方の試料を撮像するための撮像機器であって、該チャンバの該表面が、該チャンバの該表面と感光性要素の該2次元アレイの該表面との間で該チャンバ内に保持された該試料を伴って感光性要素の該2次元アレイの該表面から離れて位置され、該光学通路の該長さが、該既定の波長または該既定の波長帯の最も短い波長の10倍以下である、撮像機器
を含む装置。 A chamber having a surface for holding liquid;
An integrated circuit comprising a two-dimensional array of photosensitive elements having a surface exposed so that at least one million photosensitive elements receive light of a predetermined wavelength or wavelength band;
Light of the predetermined wavelength or wavelength band originates from the sample in the chamber, reflects from the sample, or both, and the point of reflection of the sample from the sample without passing through the optical lens Reaching the photosensitive element along an optical path starting from the point of occurrence of, or both,
An integrated circuit having a pixel size of the photosensitive element having a longest dimension of 5 microns or less, and a readout circuit for reading one or more signals from the photosensitive element of the two-dimensional array, each comprising: A readout circuit represents a sample image having a resolution corresponding to the pixel size and number of the photosensitive elements of the array, without computational image derivation, with readout circuitry, in liquid, in liquid, or both An imaging device for imaging a sample of the chamber, wherein the surface of the chamber is held in the chamber between the surface of the chamber and the surface of the two-dimensional array of photosensitive elements Is located away from the surface of the two-dimensional array of photosensitive elements, and the length of the optical path is not more than 10 times the predetermined wavelength or the shortest wavelength of the predetermined wavelength band, A device that includes an imaging device.
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10114203B2 (en) | 2009-10-28 | 2018-10-30 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US10459213B2 (en) | 2013-06-26 | 2019-10-29 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for microscopy |
| US10502666B2 (en) | 2013-02-06 | 2019-12-10 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for quantitative microscopy |
| US10620234B2 (en) | 2009-10-28 | 2020-04-14 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| JP7335011B1 (en) | 2022-03-28 | 2023-08-29 | 株式会社Iddk | Microscopic observation device and cartridge |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120044341A1 (en) * | 2010-08-19 | 2012-02-23 | Stith Curtis W | Optofluidic microscope system-on-chip |
| EP3926376A1 (en) * | 2011-03-03 | 2021-12-22 | California Institute of Technology | E-petri dishes, devices, and systems |
| WO2013019640A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-02-07 | The Regents Of The University Of California | Lensfree holographic microscopy using wetting films |
| US10509976B2 (en) | 2012-06-22 | 2019-12-17 | Malvern Panalytical Limited | Heterogeneous fluid sample characterization |
| CN104662407A (en) * | 2012-06-22 | 2015-05-27 | 马尔文仪器有限公司 | Particle characterization |
| US9863883B2 (en) | 2012-08-10 | 2018-01-09 | Hamamatsu Photonics K.K. | Surface-enhanced raman scattering element |
| JP6230250B2 (en) * | 2013-03-29 | 2017-11-15 | 浜松ホトニクス株式会社 | Surface enhanced Raman scattering unit and Raman spectroscopic analysis method |
| CN104520696B (en) | 2012-08-10 | 2018-01-12 | 浜松光子学株式会社 | SERS element and its manufacture method |
| CA2881823C (en) | 2012-08-20 | 2019-06-11 | Illumina, Inc. | Method and system for fluorescence lifetime based sequencing |
| US9778200B2 (en) | 2012-12-18 | 2017-10-03 | Ixensor Co., Ltd. | Method and apparatus for analyte measurement |
| JP2016507059A (en) * | 2013-02-06 | 2016-03-07 | アレンティック マイクロサイエンス インコーポレイテッド | Detecting and using light representative of the sample |
| EP2972227B1 (en) | 2013-03-12 | 2020-05-06 | Ventana Medical Systems, Inc. | Digitally enhanced microscopy for multiplexed histology |
| JP6230596B2 (en) | 2013-03-29 | 2017-11-15 | 浜松ホトニクス株式会社 | Surface-enhanced Raman scattering unit and Raman spectroscopic analysis method |
| JP6382309B2 (en) * | 2013-07-12 | 2018-08-29 | カルロバッツ，ネベン | General purpose rapid diagnostic test reader with transvisual sensitivity |
| US9372292B2 (en) * | 2013-12-13 | 2016-06-21 | Canon Kabushiki Kaisha | Imaging apparatus having light source identification and image quality correction functions and method for controlling imaging apparatus |
| JP6545457B2 (en) * | 2014-03-07 | 2019-07-17 | パナソニック株式会社 | Preparation plate, transparent plate, preparation method of preparation plate, slide glass, image photographing device, image photographing method, preparation plate preparing device, and preparation part set |
| JP6394960B2 (en) * | 2014-04-25 | 2018-09-26 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | Image forming apparatus and image forming method |
| JP6260871B2 (en) * | 2014-06-27 | 2018-01-17 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | PREPARATE PARTS SET, PREPARATE, PREPARATE MANUFACTURING METHOD, IMAGE CAPTURE DEVICE, AND IMAGE CAPTURE METHOD |
| US20160050376A1 (en) * | 2014-08-18 | 2016-02-18 | Ron Fridental | Image sensor with sub-wavelength resolution |
| JP6551835B2 (en) | 2014-08-22 | 2019-07-31 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | Socket, Adapter, and Assembly Jig |
| JP6349202B2 (en) * | 2014-08-29 | 2018-06-27 | シスメックス株式会社 | Fluorescence detection device, test substance detection device, and fluorescence detection method |
| JP2017212238A (en) * | 2014-10-10 | 2017-11-30 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | Solid-state image pickup device |
| WO2016084309A1 (en) * | 2014-11-25 | 2016-06-02 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | Electronic prepared slide, solid state imaging element, electronic prepared slide assembly set, and electronic prepared slide assembly method |
| AU2015351876B2 (en) * | 2014-11-27 | 2017-11-23 | Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. | Image acquisition device, image formation system, and image formation method |
| JP2018018840A (en) * | 2014-12-08 | 2018-02-01 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | Solid-state image pickup device and method for manufacturing the same |
| JP2018018841A (en) * | 2014-12-08 | 2018-02-01 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | Solid-state image pickup device and method for manufacturing the same |
| CN104597016B (en) * | 2015-01-16 | 2018-01-16 | 中国科学院昆明动物研究所 | It is inverted laser confocal microscope animals and plants vivo observation device and method |
| WO2016141487A1 (en) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for quantitative microscopy |
| JP2018078130A (en) * | 2015-03-18 | 2018-05-17 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | Solid state imaging device |
| US11513333B2 (en) * | 2016-02-18 | 2022-11-29 | Optofluidics Inc. | System and method for characterizing particulates in a fluid sample |
| EP3239689B1 (en) * | 2016-04-26 | 2021-10-06 | Atten2 Advanced Monitoring Technologies S.L. | Fluid monitoring system |
| EP4123293A3 (en) * | 2016-11-03 | 2023-04-05 | MGI Tech Co., Ltd. | Biosensor and method of manufacturing the same |
| CN110506336B (en) | 2017-03-20 | 2024-02-02 | 深圳华大智造科技股份有限公司 | Biosensor for biological or chemical analysis and method for manufacturing the same |
| EP3669179B1 (en) | 2017-08-17 | 2023-07-19 | Abbott Point Of Care Inc | Systems for performing optical and electrochemical assays |
| EP3669173A1 (en) | 2017-08-17 | 2020-06-24 | Abbott Point of Care Inc. | A method of imaging assay beads in a biological sample |
| US20190056304A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Abbott Point Of Care Inc. | Method of imaging blood cells |
| WO2019035084A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Abbott Point Of Care Inc. | A single-use test device for imaging blood cells |
| US11060994B2 (en) | 2017-08-17 | 2021-07-13 | Abbott Point Of Care Inc. | Techniques for performing optical and electrochemical assays with universal circuitry |
| EP3669178B1 (en) | 2017-08-17 | 2023-07-19 | Abbott Point Of Care Inc | Systems for performing optical and electrochemical assays |
| CN111183349A (en) | 2017-08-17 | 2020-05-19 | 雅培医护站股份有限公司 | Single use test device for imaging assay beads |
| KR102373676B1 (en) * | 2017-08-21 | 2022-03-15 | 한국광기술원 | THz SENSOR AND METHOD FOR DETECTING THEREOF |
| JP7322001B2 (en) | 2017-09-19 | 2023-08-07 | 深▲セン▼華大智造科技股▲ふん▼有限公司 | Fabrication of wafer-level sequence flow cells |
| CN111742208A (en) | 2017-11-28 | 2020-10-02 | 阿兰蒂克微科学股份有限公司 | Sorting microbeads in near field imaging |
| TWI685960B (en) * | 2018-02-03 | 2020-02-21 | 美商伊路米納有限公司 | Structure and method to use active surface of a sensor |
| WO2019170757A2 (en) * | 2018-03-07 | 2019-09-12 | LIFE TECHNOLOGIES GmbH | Imaging apparatuses, systems and methods |
| CA3103295A1 (en) * | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Illumina, Inc. | Flow cells and methods related to same |
| WO2020097606A1 (en) * | 2018-11-09 | 2020-05-14 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Method and apparatus for confocal microscopes |
| SG11202105293SA (en) * | 2018-11-29 | 2021-06-29 | Univ La Trobe | Microscopy method and system |
| CN113227843B (en) * | 2018-12-31 | 2023-08-08 | 亚利桑那州立大学董事会 | Amplifiable nanoparticle enhanced quantitative scatterometry under low magnification dark field microscope |
| US11195864B2 (en) * | 2019-03-01 | 2021-12-07 | Omnivision Technologies, Inc. | Flip-chip sample imaging devices with self-aligning lid |
| US11609233B2 (en) | 2019-03-28 | 2023-03-21 | Alentic Microscience Inc. | Indicator-based analysis of a sample |
| US11719700B2 (en) | 2019-03-28 | 2023-08-08 | Alentic Microscience Inc. | Upconversion for microscopy |
| US11255850B2 (en) | 2019-03-28 | 2022-02-22 | Alentic Microscience Inc. | Bead-based analysis of a sample |
| CA3174596A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Alentic Microscience Inc. | Portable imaging device |
| WO2021224900A2 (en) * | 2020-05-07 | 2021-11-11 | NewSight Imaging Ltd. | Device and method for spectral analysis of a compound specimen |
| CN111641010A (en) * | 2020-06-15 | 2020-09-08 | 桂林电子科技大学 | Terahertz waveband temperature control switch device |
Citations (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58182267A (en) * | 1982-04-16 | 1983-10-25 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Solid-state image pickup device |
| JPS5948954A (en) * | 1982-09-13 | 1984-03-21 | Kyocera Corp | Contact type reader |
| JPS62262001A (en) * | 1986-05-08 | 1987-11-14 | Matsushita Electronics Corp | Solid-state color image pickup device |
| JPS63229426A (en) * | 1987-03-18 | 1988-09-26 | Fujitsu Ltd | Semiconductor device and method for optical wiring between semiconductor elements |
| JPS6471172A (en) * | 1987-09-11 | 1989-03-16 | Oki Electric Ind Co Ltd | Complete contact type image sensor |
| JPH04316478A (en) * | 1991-04-12 | 1992-11-06 | Nec Corp | Device for observing test specimen of organism, system and method |
| JPH05219937A (en) * | 1992-02-12 | 1993-08-31 | Nec Corp | System and method for observing biological specimen |
| JPH1164215A (en) * | 1997-05-28 | 1999-03-05 | Micronas Intermetall Gmbh | Measuring instrument |
| JP2000310637A (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-07 | Univ Kagoshima | Double labeling detection method comprising combination of chemoluminescence in situ hybridization and immunohistochemical dyeing |
| JP2001078175A (en) * | 1999-07-07 | 2001-03-23 | Fuji Photo Film Co Ltd | Fluorescent observation device |
| JP2004503223A (en) * | 2000-07-10 | 2004-02-05 | インノバティス・アーゲー | Test method for cells in medium |
| US20040219184A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-11-04 | The Regents Of The University Of California | Growth of large patterned arrays of neurons on CCD chips using plasma deposition methods |
| JP2005514632A (en) * | 2002-01-16 | 2005-05-19 | クロンディアグ チップ テヒノロギーズ ゲーエムベーハー | Reaction vessel for performing the array method |
| JP2006003653A (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Olympus Corp | Biological sample observating system |
| JP2008096407A (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Olympus Corp | Feeble light imaging device |
| JP2008192813A (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-21 | Fujifilm Corp | Ccd (charge coupled device) solid-state image sensor |
| JP2009065178A (en) * | 2008-10-03 | 2009-03-26 | Toppan Printing Co Ltd | Solid-state image pickup element |
Family Cites Families (197)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3447863A (en) | 1966-07-11 | 1969-06-03 | Sodell Research & Dev Co | Method for preparing a slide for viewing |
| US3551023A (en) | 1969-01-17 | 1970-12-29 | Ibm | Pathology specimen processing method and article |
| JPS5243790B1 (en) | 1971-07-26 | 1977-11-01 | ||
| US3872738A (en) | 1973-09-24 | 1975-03-25 | Landis Tool Co | Machine tool |
| JPS5326077Y2 (en) | 1973-09-26 | 1978-07-03 | ||
| JPS5219937U (en) | 1975-07-31 | 1977-02-12 | ||
| JPS5243790A (en) | 1975-10-03 | 1977-04-06 | Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd | Method of removing nox |
| US4338024A (en) | 1980-05-02 | 1982-07-06 | International Remote Imaging Systems, Inc. | Flow analyzer and system for analysis of fluids with particles |
| US4612614A (en) | 1980-09-12 | 1986-09-16 | International Remote Imaging Systems, Inc. | Method of analyzing particles in a fluid sample |
| GB8328979D0 (en) | 1983-10-31 | 1983-11-30 | Bellhouse Brian John | Optical assay |
| FR2567063B1 (en) | 1984-07-03 | 1986-11-21 | Stenay Papeterie | METHOD FOR MANUFACTURING AN ELASTIC FIBER ROLL FOR USE AS A CALENDER ROLL |
| GB8427285D0 (en) | 1984-10-29 | 1984-12-05 | Bellhouse Medical Products Ltd | Blood bag |
| JPS61145102A (en) | 1984-12-19 | 1986-07-02 | Tokuyama Soda Co Ltd | Herbicide composition |
| US5059398A (en) | 1985-07-22 | 1991-10-22 | Drummond Scientific Company | Disposable preselected-volume capillary pipet device |
| US4963498A (en) | 1985-08-05 | 1990-10-16 | Biotrack | Capillary flow device |
| US4744643A (en) | 1987-01-20 | 1988-05-17 | Taylor Howard L | Apparatus for restricting motion of living microscopic organisms during observation under a microscope |
| US5223398A (en) | 1987-03-13 | 1993-06-29 | Coulter Corporation | Method for screening cells or formed bodies for enumeration of populations expressing selected characteristics |
| US4882284A (en) | 1987-04-13 | 1989-11-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Method for quantitating and differentiating white blood cells |
| US4950455A (en) | 1987-12-22 | 1990-08-21 | Board Of Regents, University Of Texas System | Apparatus for quantifying components in liquid samples |
| WO1990004645A1 (en) * | 1988-10-21 | 1990-05-03 | Molecular Devices Corporation | Methods and apparatus for detecting the effect of cell affecting agents on living cells |
| US5124141A (en) | 1990-06-14 | 1992-06-23 | Flow Incorporated | Method for diagnosing malaria |
| DE69205067T2 (en) | 1991-06-07 | 1996-03-21 | Kansei Kk | Impact protection device for passengers in a motor vehicle or the like. |
| JPH0823264B2 (en) | 1991-08-28 | 1996-03-06 | 戸田建設株式会社 | Face Detection Radar Device in Shield Machine |
| US5218211A (en) | 1991-10-23 | 1993-06-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce | System for sampling the sizes, geometrical distribution, and frequency of small particles accumulating on a solid surface |
| US5846708A (en) | 1991-11-19 | 1998-12-08 | Massachusetts Institiute Of Technology | Optical and electrical methods and apparatus for molecule detection |
| JP3047597B2 (en) | 1992-02-27 | 2000-05-29 | 松下電器産業株式会社 | Component mounting method |
| US5585246A (en) | 1993-02-17 | 1996-12-17 | Biometric Imaging, Inc. | Method for preparing a sample in a scan capillary for immunofluorescent interrogation |
| US5389779A (en) | 1993-07-29 | 1995-02-14 | At&T Corp. | Method and apparatus for near-field, scanning, optical microscopy by reflective, optical feedback |
| DE69320992T2 (en) | 1993-10-04 | 1999-05-27 | Ibm | OPTICAL NEAR FIELD MICROSCOPE |
| IL112147A (en) | 1994-01-19 | 1999-12-22 | Du Pont | Sample holder and method for automated electrophoresis |
| DE4417079C2 (en) | 1994-05-17 | 1998-06-10 | Fraunhofer Ges Forschung | Slides for observing biological material |
| US6297025B1 (en) | 1994-06-13 | 2001-10-02 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd | Measurement of complete electrical waveforms of tissue or cells |
| US6259104B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-07-10 | Stephen C. Baer | Superresolution in optical microscopy and microlithography |
| US5627041A (en) | 1994-09-02 | 1997-05-06 | Biometric Imaging, Inc. | Disposable cartridge for an assay of a biological sample |
| DE19512117A1 (en) | 1995-04-04 | 1996-10-10 | Itt Ind Gmbh Deutsche | Measuring device |
| US5605813A (en) | 1995-06-06 | 1997-02-25 | Becton, Dickinson And Company | Culture slide assembly |
| JPH0921963A (en) | 1995-07-10 | 1997-01-21 | Hitachi Ltd | Endoscope device |
| US5633972A (en) | 1995-11-29 | 1997-05-27 | Trustees Of Tufts College | Superresolution imaging fiber for subwavelength light energy generation and near-field optical microscopy |
| US6399023B1 (en) | 1996-04-16 | 2002-06-04 | Caliper Technologies Corp. | Analytical system and method |
| US6387707B1 (en) | 1996-04-25 | 2002-05-14 | Bioarray Solutions | Array Cytometry |
| JP3753526B2 (en) | 1996-12-18 | 2006-03-08 | サクラ精機株式会社 | Method and apparatus for attaching microscope cover glass |
| EP2295988A2 (en) | 1996-12-31 | 2011-03-16 | High Throughput Genomics, Inc. | Multiplexed molecular analysis apparatus and its fabrication method |
| US5880830A (en) | 1997-01-29 | 1999-03-09 | Greenvision Systems Ltd. | Spectral imaging method for on-line analysis of polycyclic aromatic hydrocarbons in aerosols |
| US5894349A (en) | 1997-08-20 | 1999-04-13 | Lucent Technologies Inc. | Manufacturing method including near-field optical microscopic examination of a semiconductor substrate |
| US7030904B2 (en) | 1997-10-06 | 2006-04-18 | Micro-Medical Devices, Inc. | Reduced area imaging device incorporated within wireless endoscopic devices |
| DE69941975D1 (en) | 1998-02-13 | 2010-03-18 | Non Invasive Technology Inc | INVESTIGATION, OBSERVATION AND IMAGE DISPLAY OF ABDOMINAL TISSUE |
| US6723290B1 (en) | 1998-03-07 | 2004-04-20 | Levine Robert A | Container for holding biologic fluid for analysis |
| US6180314B1 (en) | 1998-05-27 | 2001-01-30 | Becton, Dickinson And Company | Method for preparing thin liquid samples for microscopic analysis |
| DE19940751A1 (en) * | 1998-08-28 | 2000-03-02 | Febit Ferrarius Biotech Gmbh | Apparatus for detecting light emissions comprises light-emitting matrix facing light-detection matrix, which together sandwich test substance |
| JP2000146910A (en) * | 1998-09-02 | 2000-05-26 | Sankyo Co Ltd | Electrophoresis system |
| US6441359B1 (en) | 1998-10-20 | 2002-08-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Near field optical scanning system employing microfabricated solid immersion lens |
| EP1169630B1 (en) | 1999-02-17 | 2017-02-01 | Lucid, Inc. | Cassette for facilitating optical sectioning of a retained tissue specimen |
| US6690464B1 (en) | 1999-02-19 | 2004-02-10 | Spectral Dimensions, Inc. | High-volume on-line spectroscopic composition testing of manufactured pharmaceutical dosage units |
| US6396980B1 (en) | 1999-02-22 | 2002-05-28 | Alliance Fiber Optics Products, Inc. | Multi-port fiber optic device with V-groove dual fiber collimator for WDM application |
| EP1155294A1 (en) | 1999-02-23 | 2001-11-21 | Teraprobe Limited | Method and apparatus for terahertz imaging |
| EP1041624A1 (en) | 1999-04-02 | 2000-10-04 | Interuniversitair Microelektronica Centrum Vzw | Method of transferring ultra-thin substrates and application of the method to the manufacture of a multilayer thin film device |
| US6261523B1 (en) | 1999-04-27 | 2001-07-17 | Agilent Technologies Inc. | Adjustable volume sealed chemical-solution-confinement vessel |
| US6773676B2 (en) | 1999-04-27 | 2004-08-10 | Agilent Technologies, Inc. | Devices for performing array hybridization assays and methods of using the same |
| US6621079B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-09-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Apparatus and method for a near field scanning optical microscope in aqueous solution |
| US6285018B1 (en) | 1999-07-20 | 2001-09-04 | Intevac, Inc. | Electron bombarded active pixel sensor |
| US6867851B2 (en) | 1999-11-04 | 2005-03-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Scanning of biological samples |
| US6784982B1 (en) | 1999-11-04 | 2004-08-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Direct mapping of DNA chips to detector arrays |
| US6323944B1 (en) | 1999-11-19 | 2001-11-27 | Jobin Yvon, Inc. | Compact spectrofluorometer |
| US6221687B1 (en) | 1999-12-23 | 2001-04-24 | Tower Semiconductor Ltd. | Color image sensor with embedded microlens array |
| US20060263888A1 (en) | 2000-06-02 | 2006-11-23 | Honeywell International Inc. | Differential white blood count on a disposable card |
| US6844150B2 (en) | 2000-08-24 | 2005-01-18 | The Regents Of The University Of California | Ultrahigh resolution multicolor colocalization of single fluorescent probes |
| JP4379758B2 (en) | 2000-11-13 | 2009-12-09 | 日本分光株式会社 | Near-field microscope |
| US20040004759A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-08 | Olszak Artur G. | Microscope array for simultaneously imaging multiple objects |
| JP2002306509A (en) | 2001-04-10 | 2002-10-22 | Olympus Optical Co Ltd | Remote operation supporting system |
| US7151246B2 (en) | 2001-07-06 | 2006-12-19 | Palantyr Research, Llc | Imaging system and methodology |
| US20040171076A1 (en) | 2001-12-20 | 2004-09-02 | Dejneka Matthew J. | Detectable micro to nano sized structures, methods of manufacture and use |
| AU2002361858A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Spectral Dimensions, Inc. | Spectrometric process monitoring |
| US8721565B2 (en) | 2005-08-04 | 2014-05-13 | Dune Medical Devices Ltd. | Device for forming an effective sensor-to-tissue contact |
| US7524459B2 (en) | 2002-01-24 | 2009-04-28 | California Institute Of Technology In Pasadena | Optoelectronic and microfluidic integration for miniaturized spectroscopic devices |
| US7738945B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-06-15 | University Of Washington | Method and apparatus for pseudo-projection formation for optical tomography |
| US7330305B2 (en) | 2002-04-26 | 2008-02-12 | Optiscan Pty Ltd | Laser scanning confocal microscope with fibre bundle return |
| JP4331501B2 (en) | 2002-06-14 | 2009-09-16 | オリンパス株式会社 | Compact optical unit |
| US6901086B2 (en) | 2002-10-30 | 2005-05-31 | Chian Chiu Li | Stack-type diode laser device |
| JP3799322B2 (en) * | 2002-11-15 | 2006-07-19 | 株式会社日立グローバルストレージテクノロジーズ | Magnetic disk unit |
| EP1570528B1 (en) | 2002-12-09 | 2019-05-29 | Quantum Semiconductor, LLC | Cmos image sensor |
| AU2002368516A1 (en) | 2002-12-25 | 2004-07-22 | Proteoptics Ltd. | Surface plasmon resonance sensor |
| US20060000429A1 (en) | 2003-01-08 | 2006-01-05 | Stone Kevin T | Vehicle rooftop engine cooling system |
| DE102004006541B4 (en) | 2003-02-10 | 2016-11-10 | Hoya Corp. | endoscope |
| US7023563B2 (en) | 2003-02-14 | 2006-04-04 | Chian Chiu Li | Interferometric optical imaging and storage devices |
| US7009172B2 (en) | 2003-03-06 | 2006-03-07 | Board Of Regents Of The University And Community College System Of Nevada, Reno | Method and apparatus for imaging using continuous non-raster patterns |
| US7142571B2 (en) | 2003-05-09 | 2006-11-28 | Chian Chiu Li | Stack-type diode laser device |
| WO2004104646A1 (en) | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Kansas State University Research Foundation | Microlens comprising a group iii-nitride material |
| KR100573621B1 (en) | 2003-07-18 | 2006-04-25 | 주식회사 디지탈바이오테크놀러지 | Device for counting cells and method for manufacturing the same |
| US7727752B2 (en) | 2003-07-29 | 2010-06-01 | Life Technologies Corporation | Kinase and phosphatase assays |
| US7079256B2 (en) | 2003-08-09 | 2006-07-18 | Chian Chiu Li | Interferometric optical apparatus and method for measurements |
| US20050048498A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-03 | Applera Corporation | Compositions, methods, and kits for assembling probes |
| US7651598B2 (en) | 2003-09-05 | 2010-01-26 | University Of Maryland | Arbitrary and simultaneous control of multiple objects in microfluidic systems |
| US7423766B1 (en) | 2003-12-17 | 2008-09-09 | Chian Chiu Li | Interferometric optical profiler |
| ES2614425T3 (en) | 2004-01-08 | 2017-05-31 | Dako Denmark A/S | Apparatus and methods for processing biological samples and a deposit for them |
| GB2410081B (en) | 2004-01-19 | 2007-02-21 | Limited Cambridge University T | Terahertz radiation sensor and imaging system |
| US20050190286A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-09-01 | Gregory Kaduchak | Integrated array sensor for real time measurements of biological samples |
| EP2977757B1 (en) | 2004-04-07 | 2017-09-13 | Abbott Laboratories | Disposable chamber for analyzing biologic fluids |
| GB0409572D0 (en) | 2004-04-29 | 2004-06-02 | Univ Sheffield | High resolution imaging |
| DE102005052752A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Clondiag Chip Technologies Gmbh | Apparatus and method for detecting molecular interactions |
| DE102005052713A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-16 | Clondiag Chip Tech Gmbh | Apparatus and method for detecting molecular interactions |
| US7751048B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-07-06 | California Institute Of Technology | Optofluidic microscope device |
| US7773227B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-08-10 | California Institute Of Technology | Optofluidic microscope device featuring a body comprising a fluid channel and having light transmissive regions |
| KR100633778B1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-10-16 | 삼성전자주식회사 | Method of controlling image data output, image processing device, and portable device having the same |
| US8506909B2 (en) | 2004-08-05 | 2013-08-13 | Jpk Instruments Ag | Device for receiving a test sample |
| US7310151B2 (en) | 2004-08-30 | 2007-12-18 | Chian Chiu Li | Interferometric optical apparatus and method using wavefront division |
| WO2006137867A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-12-28 | California Institute Of Technology | Fabrication method for back-illuminated cmos or ccd imagers made from soi wafer |
| US7385175B2 (en) | 2004-09-18 | 2008-06-10 | Chian Chiu Li | Bi-directional optical transmission system and method |
| EP1817573A4 (en) | 2004-10-18 | 2010-02-10 | Univ Macquarie | Fluorescence detection |
| JP4424158B2 (en) | 2004-11-04 | 2010-03-03 | ソニー株式会社 | Bioassay device and bioassay method |
| JP2006153785A (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-15 | Hitachi Ltd | Solution stirring device and analyzing system |
| AU2005320935B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-02-16 | Given Imaging Ltd. | Device, system and method for in-vivo examination |
| EP1838205A4 (en) | 2005-01-21 | 2009-07-15 | Optiscan Pty Ltd | Fibre bundle for contact endomicroscopy |
| US7518731B2 (en) | 2005-02-01 | 2009-04-14 | Chian Chiu Li | Interferometric MOEMS sensor |
| US7476787B2 (en) | 2005-02-23 | 2009-01-13 | Stc.Unm | Addressable field enhancement microscopy |
| WO2007046845A2 (en) | 2005-02-28 | 2007-04-26 | The Trustees Of Boston College | Electrical detection of plasmon resonances |
| US20060217594A1 (en) | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Ferguson Gary W | Endoscopy device with removable tip |
| EP1710565A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mobile optical system for diagnosis |
| WO2006107795A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Optical image processing using minimum phase functions |
| US20060239866A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-10-26 | Drummond Scientific Company | Glass safety tube |
| JP4709278B2 (en) | 2005-05-23 | 2011-06-22 | エフ． ヘスス ハラルド | Optical microscopy using optically convertible optical labels |
| US7466409B2 (en) * | 2005-06-08 | 2008-12-16 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for CMOS imagers and spectroscopy |
| DE602006020867D1 (en) | 2005-06-14 | 2011-05-05 | Protox Therapeutics Inc | PROCESS FOR TREATING OR PREVENTING PROPER PROSTATE HYPERPLASIA USING MODIFIED PORENE PROTEINS |
| US9354156B2 (en) | 2007-02-08 | 2016-05-31 | Emd Millipore Corporation | Microfluidic particle analysis method, device and system |
| US8045002B2 (en) | 2005-07-29 | 2011-10-25 | Mitutoyo Corporation | Systems and methods for controlling strobe illumination |
| US7796797B2 (en) | 2005-09-28 | 2010-09-14 | Sysmex Corporation | Apparatus for obtaining an image of a blood cell and method for obtaining an image of a blood cell |
| US7731901B2 (en) | 2005-10-19 | 2010-06-08 | Abbott Laboratories | Apparatus and method for performing counts within a biologic fluid sample |
| JPWO2007055224A1 (en) | 2005-11-08 | 2009-04-30 | 関西ティー・エル・オー株式会社 | Treatment for corneal diseases |
| ES2298954T3 (en) | 2005-12-05 | 2008-05-16 | Foss Analytical A/S | APPARATUS AND METHOD FOR SPECTROPHOTOMETRIC ANALYSIS. |
| WO2007105198A2 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Hadas Lewy | Automated sampling and analysis using a pesonal sampler device |
| US8383060B2 (en) | 2006-03-20 | 2013-02-26 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | System-in-package platform for electronic-microfluidic devices |
| WO2007112332A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Advanced Animal Diagnostics | Microfluidic chamber assembly for mastitis assay |
| GB0606788D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Ind Co Ltd | Confocal microscopy |
| US7968833B2 (en) | 2006-04-26 | 2011-06-28 | National University Corporation NARA Institute of Science and Technology | Image sensor with optical and electrical measurement functions |
| US7768654B2 (en) | 2006-05-02 | 2010-08-03 | California Institute Of Technology | On-chip phase microscope/beam profiler based on differential interference contrast and/or surface plasmon assisted interference |
| US8004692B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-08-23 | Chian Chiu Li | Optical interferometer and method |
| CN101553306B (en) | 2006-11-06 | 2013-04-03 | 科隆迪亚戈有限公司 | Device and process for assays using binding members |
| US7719685B2 (en) | 2006-11-30 | 2010-05-18 | Chian Chiu Li | Near-field optical apparatus and method using photodetector array |
| US20080144899A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-19 | Manoj Varma | Process for extracting periodic features from images by template matching |
| EP1967581B1 (en) | 2007-03-08 | 2016-08-17 | Imec | CMOS compatible method for manufacturing microneedle structures |
| US8027083B2 (en) | 2007-04-20 | 2011-09-27 | International Business Machines Corporation | Contact microscope using point source illumination |
| US8964020B2 (en) | 2007-04-25 | 2015-02-24 | Stc.Unm | Solid-state microscope for selectively imaging a sample |
| WO2008136007A2 (en) | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Amihay Halamish | Acquiring regions of interest at a high frame rate |
| US20090028463A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Putman Matthew C | Unique digital imaging method |
| JP2010540939A (en) | 2007-09-26 | 2010-12-24 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | High resolution 3D imaging of single semiconductor nanocrystals |
| DE602007002925D1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-12-03 | Harman Becker Automotive Sys | Switched power circuit |
| US8552705B2 (en) | 2007-11-09 | 2013-10-08 | St-Ericsson Sa | Lower power controller for DC to DC converters |
| US7990539B2 (en) | 2008-01-03 | 2011-08-02 | Chian Chiu Li | Sensor and method utilizing multiple optical interferometers |
| CN102087197B (en) | 2009-12-08 | 2014-06-18 | 龚维燕 | Method of coaxial lighting in Coulter micro-hole of full-functional blood analyzer and analyzer therefor |
| US8120783B2 (en) | 2008-02-04 | 2012-02-21 | Chian Chiu Li | Biosensing apparatus and method using optical interference |
| US8325988B2 (en) | 2008-03-03 | 2012-12-04 | California Institute Of Technology | Image reconstruction by position and motion tracking |
| US8314933B2 (en) * | 2008-03-04 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Optofluidic microscope device with photosensor array |
| US20090225319A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-10 | California Institute Of Technology | Methods of using optofluidic microscope devices |
| US8089630B2 (en) | 2008-03-14 | 2012-01-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Spectral near-field optical tomography |
| CN103823051B (en) | 2008-03-21 | 2015-11-18 | 艾博特健康公司 | Utilize the intrinsic pigmentation of the haemoglobin contained in red blood cell to determine the method and apparatus of the red cell index of blood sample |
| CA2718992C (en) | 2008-03-21 | 2013-04-30 | Abbott Point Of Care, Inc. | Method and apparatus for determining the hematocrit of a blood sample utilizing the intrinsic pigmentation of hemoglobin contained within the red blood cells |
| CN102084241B (en) | 2008-03-21 | 2015-02-18 | 艾博特健康公司 | Method and apparatus for analyzing individual cells or particulates using fluorescent quenching and/or bleaching |
| CN101561443B (en) | 2008-04-15 | 2013-08-21 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | Five-classification leucocyte simulacrum particle, method for preparing same, and quality control substance and calibration substance containing same |
| US9602777B2 (en) | 2008-04-25 | 2017-03-21 | Roche Diagnostics Hematology, Inc. | Systems and methods for analyzing body fluids |
| WO2012030313A1 (en) | 2008-04-25 | 2012-03-08 | James Winkelman | Method of determining a complete blood count and a white blood cell differential count |
| JP2010011814A (en) | 2008-07-04 | 2010-01-21 | Japan Science & Technology Agency | Cultured cell observation chamber and use thereof |
| US8372726B2 (en) | 2008-10-07 | 2013-02-12 | Mc10, Inc. | Methods and applications of non-planar imaging arrays |
| WO2010062654A2 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University | Device and method for the study of cell and tissue function |
| US8419623B2 (en) | 2009-01-28 | 2013-04-16 | Cani Optical Systems, Llc | Portable endoscope for diverse medical disciplines |
| JP5670052B2 (en) | 2009-03-26 | 2015-02-18 | シスメックス株式会社 | Blood analyzer, blood analysis method and computer program |
| KR101565750B1 (en) | 2009-04-10 | 2015-11-05 | 삼성전자 주식회사 | High sensitivity image sensor |
| US8310022B2 (en) | 2009-06-03 | 2012-11-13 | Sargent Edward H | Photoconductive materials and devices with internal photoconductive gain |
| US20120224053A1 (en) | 2009-06-17 | 2012-09-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and apparatus for quantitative microimaging |
| JP5219937B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-06-26 | 中国電力株式会社 | Method for capping improved soil specimen and auxiliary tool used in this method |
| US8570370B2 (en) | 2009-08-31 | 2013-10-29 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Compact automated cell counter |
| US8803960B2 (en) | 2009-09-16 | 2014-08-12 | Medigus Ltd. | Small diameter video camera heads and visualization probes and medical devices containing them |
| JP2013506302A (en) | 2009-09-29 | 2013-02-21 | リサーチ トライアングル インスティテュート， インターナショナル | Quantum dot-fullerene junction optoelectronic device |
| FR2951542B1 (en) | 2009-10-16 | 2011-12-02 | Commissariat Energie Atomique | METHOD FOR OPTICALLY DETECTING MICROMETRIC OBJECTS IN SOLUTION |
| KR20120071405A (en) | 2009-10-20 | 2012-07-02 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | Incoherent lensfree cell holography and microscopy on a chip |
| US20140152801A1 (en) | 2009-10-28 | 2014-06-05 | Alentic Microscience Inc. | Detecting and Using Light Representative of a Sample |
| US9041790B2 (en) | 2009-10-28 | 2015-05-26 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US9075225B2 (en) | 2009-10-28 | 2015-07-07 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| WO2011060387A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Ventana Medical Systems, Inc. | Thin film processing apparatuses for adjustable volume accommodation |
| US8748186B2 (en) | 2009-12-22 | 2014-06-10 | Abbott Laboratories | Method for performing a blood count and determining the morphology of a blood smear |
| EP2519820B1 (en) | 2009-12-31 | 2013-11-06 | Abbott Point Of Care, Inc. | Method and apparatus for determining mean cell volume of red blood cells |
| CN102792151B (en) | 2010-03-23 | 2015-11-25 | 加州理工学院 | For the super resolution optofluidic microscope of 2D and 3D imaging |
| ES2905560T3 (en) | 2010-08-05 | 2022-04-11 | Abbott Point Of Care Inc | Method and apparatus for automatic analysis of whole blood samples from microscopic images |
| US9643184B2 (en) | 2010-10-26 | 2017-05-09 | California Institute Of Technology | e-Petri dishes, devices, and systems having a light detector for sampling a sequence of sub-pixel shifted projection images |
| KR20140039151A (en) | 2011-01-06 | 2014-04-01 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | Lens-free tomographic imaging devices and methods |
| ES2961409T3 (en) | 2011-04-15 | 2024-03-11 | Roche Diagnostics Hematology Inc | System and procedure for determining a platelet volume for a blood sample, computer program and computer readable medium |
| CN103930762B (en) | 2011-06-17 | 2018-03-20 | 罗氏血液诊断股份有限公司 | The system and method with checking are shown for sample |
| DE102011117228A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Microscopy system for determining the state of cells |
| WO2013071352A1 (en) | 2011-11-16 | 2013-05-23 | Leica Biosystems Melbourne Pty Ltd | Cover member, method and treatment module for treating a biological sample on a substrate |
| DE102012101377B4 (en) | 2012-02-21 | 2017-02-09 | Leica Biosystems Nussloch Gmbh | Method of preparing samples for microscopy and device for checking the cover quality of samples |
| FR2987922B1 (en) | 2012-03-06 | 2014-04-18 | Commissariat Energie Atomique | METHOD AND DEVICE FOR COUNTING OBJECTS |
| US20140002662A1 (en) | 2012-06-22 | 2014-01-02 | E. Neil Lewis | Particle characterization |
| US10502666B2 (en) | 2013-02-06 | 2019-12-10 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for quantitative microscopy |
| JP2016507059A (en) | 2013-02-06 | 2016-03-07 | アレンティック マイクロサイエンス インコーポレイテッド | Detecting and using light representative of the sample |
| US9304280B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-04-05 | The Regents Of The University Of Michigan | Compact lens system and array |
| JP2016531282A (en) | 2013-06-26 | 2016-10-06 | アレンティック マイクロサイエンス インコーポレイテッド | Improved sample handling for microscopy |
| CN106030343B (en) | 2013-12-17 | 2019-11-01 | 阿兰蒂克微科学股份有限公司 | Dosimeter including no lens imaging system |
| WO2016141487A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for quantitative microscopy |
| EP3340204B1 (en) | 2016-12-22 | 2019-03-20 | Urban Software Institute GmbH | Computer system and method for determining reliable vehicle control instructions |
-
2010
- 2010-10-27 US US12/913,639 patent/US9041790B2/en active Active
- 2010-10-27 EP EP10827423.4A patent/EP2494400B1/en active Active
- 2010-10-27 CN CN201610217300.4A patent/CN105974571B/en active Active
- 2010-10-27 CN CN201080059753.XA patent/CN102713720B/en active Active
- 2010-10-27 CA CA2778725A patent/CA2778725C/en active Active
- 2010-10-27 WO PCT/US2010/054240 patent/WO2011053631A1/en active Application Filing
- 2010-10-27 JP JP2012536989A patent/JP2013509618A/en active Pending
-
2015
- 2015-04-28 US US14/698,532 patent/US9720217B2/en active Active
- 2015-07-01 JP JP2015132271A patent/JP2015215624A/en active Pending
-
2017
- 2017-07-06 US US15/642,434 patent/US10114203B2/en active Active
- 2017-10-13 JP JP2017199014A patent/JP2018028683A/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-08-27 US US16/113,578 patent/US10345564B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-12 US US16/439,333 patent/US10520711B2/en active Active
- 2019-12-02 US US16/701,078 patent/US10866395B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-07 JP JP2020081897A patent/JP2020129141A/en active Pending
- 2020-10-30 US US17/085,389 patent/US11294160B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-04 US US17/712,959 patent/US11947096B2/en active Active
Patent Citations (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58182267A (en) * | 1982-04-16 | 1983-10-25 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Solid-state image pickup device |
| JPS5948954A (en) * | 1982-09-13 | 1984-03-21 | Kyocera Corp | Contact type reader |
| JPS62262001A (en) * | 1986-05-08 | 1987-11-14 | Matsushita Electronics Corp | Solid-state color image pickup device |
| JPS63229426A (en) * | 1987-03-18 | 1988-09-26 | Fujitsu Ltd | Semiconductor device and method for optical wiring between semiconductor elements |
| JPS6471172A (en) * | 1987-09-11 | 1989-03-16 | Oki Electric Ind Co Ltd | Complete contact type image sensor |
| JPH04316478A (en) * | 1991-04-12 | 1992-11-06 | Nec Corp | Device for observing test specimen of organism, system and method |
| JPH05219937A (en) * | 1992-02-12 | 1993-08-31 | Nec Corp | System and method for observing biological specimen |
| JPH1164215A (en) * | 1997-05-28 | 1999-03-05 | Micronas Intermetall Gmbh | Measuring instrument |
| JP2000310637A (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-07 | Univ Kagoshima | Double labeling detection method comprising combination of chemoluminescence in situ hybridization and immunohistochemical dyeing |
| JP2001078175A (en) * | 1999-07-07 | 2001-03-23 | Fuji Photo Film Co Ltd | Fluorescent observation device |
| JP2004503223A (en) * | 2000-07-10 | 2004-02-05 | インノバティス・アーゲー | Test method for cells in medium |
| JP2005514632A (en) * | 2002-01-16 | 2005-05-19 | クロンディアグ チップ テヒノロギーズ ゲーエムベーハー | Reaction vessel for performing the array method |
| US20040219184A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-11-04 | The Regents Of The University Of California | Growth of large patterned arrays of neurons on CCD chips using plasma deposition methods |
| JP2006003653A (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Olympus Corp | Biological sample observating system |
| JP2008096407A (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Olympus Corp | Feeble light imaging device |
| JP2008192813A (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-21 | Fujifilm Corp | Ccd (charge coupled device) solid-state image sensor |
| JP2009065178A (en) * | 2008-10-03 | 2009-03-26 | Toppan Printing Co Ltd | Solid-state image pickup element |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10866395B2 (en) | 2009-10-28 | 2020-12-15 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US10345564B2 (en) | 2009-10-28 | 2019-07-09 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US11947096B2 (en) | 2009-10-28 | 2024-04-02 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US11635447B2 (en) | 2009-10-28 | 2023-04-25 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US10520711B2 (en) | 2009-10-28 | 2019-12-31 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US10620234B2 (en) | 2009-10-28 | 2020-04-14 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US10114203B2 (en) | 2009-10-28 | 2018-10-30 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US11294160B2 (en) | 2009-10-28 | 2022-04-05 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US10900999B2 (en) | 2009-10-28 | 2021-01-26 | Alentic Microscience Inc. | Microscopy imaging |
| US11598699B2 (en) | 2013-02-06 | 2023-03-07 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for quantitative microscopy |
| US10768078B2 (en) | 2013-02-06 | 2020-09-08 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for quantitative microscopy |
| US10502666B2 (en) | 2013-02-06 | 2019-12-10 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for quantitative microscopy |
| US10809512B2 (en) | 2013-06-26 | 2020-10-20 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for microscopy |
| US10746979B2 (en) | 2013-06-26 | 2020-08-18 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for microscopy |
| US11874452B2 (en) | 2013-06-26 | 2024-01-16 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for microscopy |
| US10459213B2 (en) | 2013-06-26 | 2019-10-29 | Alentic Microscience Inc. | Sample processing improvements for microscopy |
| JP7335011B1 (en) | 2022-03-28 | 2023-08-29 | 株式会社Iddk | Microscopic observation device and cartridge |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10520711B2 (en) | 2019-12-31 |
| US20170322402A1 (en) | 2017-11-09 |
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| US11947096B2 (en) | 2024-04-02 |
| EP2494400A4 (en) | 2017-12-13 |
| US20190094509A1 (en) | 2019-03-28 |
| CA2778725C (en) | 2019-04-30 |
| CN105974571A (en) | 2016-09-28 |
| US10114203B2 (en) | 2018-10-30 |
| JP2020129141A (en) | 2020-08-27 |
| US11294160B2 (en) | 2022-04-05 |
| CA2778725A1 (en) | 2011-05-05 |
| CN102713720B (en) | 2016-05-11 |
| CN102713720A (en) | 2012-10-03 |
| US10345564B2 (en) | 2019-07-09 |
| US20190324239A1 (en) | 2019-10-24 |
| JP2015215624A (en) | 2015-12-03 |
| EP2494400A1 (en) | 2012-09-05 |
| US9720217B2 (en) | 2017-08-01 |
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