JP2017537925A - B細胞成熟抗原を標的化するキメラ抗原受容体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年12月5日に出願された、米国仮特許出願第62/088,309号の優先権を主張し、その内容全体が参照によって本明細書中に組み込まれ、それに対する優先権が主張される。
本開示の主題は、がんを処置するための方法および組成物を提供する。本開示の主題は、B細胞成熟抗原(BCMA)を特異的に標的とするキメラ抗原受容体(CAR)、このようなCARを含む免疫応答性細胞、およびこのような細胞を、がん(例えば、多発性骨髄腫)を処置するために使用する方法に関する。
細胞ベースの免疫療法は、がんの処置に対する治癒潜在力を伴う治療である。抗原に対する人工的受容体または合成受容体であって、選択された抗原に特異的な、キメラ抗原受容体(CAR)と称する受容体をコードする遺伝子材料の導入を介して、腫瘍抗原を標的とするように、T細胞および他の免疫細胞を改変することができる。CARを使用する、標的化T細胞療法は近年、血液悪性腫瘍の処置において、臨床的成功を示している。
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域、および
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)配列番号1に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号2に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号33に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号34に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号37に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号38に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号41に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号42に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号45に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号46に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(m)配列番号49に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号50に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(n)配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(o)配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(p)配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;または
(q)配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)配列番号91、97、103、109、115、121、127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、および187からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;ならびに
(b)配列番号94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、および190からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。
(a)配列番号90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、および186、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;ならびに
(b)配列番号93、99、105、111、117、123、129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、および189、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2
を含む。
(a)番号89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、および185、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;ならびに
(b)配列番号92、98、104、110、116、122、128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、および188、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1
を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、
(a)配列番号89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、および185からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、および186からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号91、97、103、109、115、121、127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、および187からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号92、98、104、110、116、122、128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、および188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号93、99、105、111、117、123、129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、および189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、および190からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、
(a)配列番号89に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号90に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号91に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号95に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号96に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号97に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号101に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号102に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号103に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号107に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号108に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号109に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号113に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号114記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号115に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号119に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号120に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号121に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号125に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号126に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号127に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号131に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号132に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号133に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号137に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号138に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号139に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号143に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号144に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号145に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号149に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号150に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号151に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号155に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号156に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号157に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号161に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号162に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号163に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号167に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号168に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号169に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号173に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号174に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号175に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号179に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号180に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号181に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;または
(q)配列番号185に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号186に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号187に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3
を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号167に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号168に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号169に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号119に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号120に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号121に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号173に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号174に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号175に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号179に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号180に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号181に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号185に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号186に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号187に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む。
(a)配列番号92に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号93に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号94に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号98に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号99に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号100に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号104に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号105に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号106に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号110に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号111に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号112に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号116に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号117に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号118に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号122に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号123に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号124に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号128に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号129に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号130に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号134に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号135に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号136に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号140に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号141に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号142に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号146に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号147に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号148に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号152に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号153に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号154に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号158に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号159に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号160に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号164に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号165に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号166に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号170に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号171に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号172に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号176に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号177に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号178に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号182に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号183に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号184に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;または
(q)配列番号188に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号189に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号190に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号122に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号123に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号124に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号170に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号176に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号177に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号178に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号182に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号183に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号184に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号188に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号189に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号190に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。
(a)配列番号89に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号90に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号91に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号92に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号93に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号94に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号95に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号96に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号97に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号98に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号99に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号100に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号101に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号102に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号103に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号104に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号105に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号106に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号107に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号108に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号109に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号110に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号111に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号112に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号113に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号114に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号115に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号116に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号117に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号118に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号119に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号120に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号121に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号122に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号123に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号124に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号125に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号126に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号127に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号128に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号129に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号130に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号131に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号132に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号133に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号134に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号135に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号136に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号137に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号138に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号139に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号140に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号141に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号142に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号143に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号144に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号145に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号146に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号147に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号148に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号149に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号150に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号151に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号152に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号153に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号154に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号155に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号156に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号157に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号158に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号159に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号160に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号161に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号162に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号163に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号164に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号165に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号166に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号167に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号168に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号169に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号170に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号173に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号174に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号175に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号176に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号177に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号178に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号179に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号180に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号181に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号182に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号183に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号184に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;または
(q)配列番号185に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号186に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号187に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号188に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号189に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号190に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号119に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号120に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号121に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号122に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号123に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号124に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号167に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号168に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号169に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号170に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、ヒトscFvは、配列番号173に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号174に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号175に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号176に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号177に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号178に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号179に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号180に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号181に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号182に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号183に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号184に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号185に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号186に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;配列番号187に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;配列番号188に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号189に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号190に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む。
本開示の主題は一般に、BCMAを標的とするキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。非限定的な一例では、CARは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含み、細胞外抗原結合ドメインは、BCMAに特異的に結合する。本開示の主題はまた、BCMA標的化CARを発現する免疫応答性細胞(例えば、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、ヒト胚性幹細胞、リンパ系始源細胞、T細胞前駆細胞、および多能性幹細胞であってそれからリンパ系細胞が分化しうる多能性幹細胞)、およびこのような免疫応答性細胞を、腫瘍、例えば、多発性骨髄腫を処置するために使用する方法も提供する。
そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味を有する。以下の参考文献:Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(2版、1994年); The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編、1988年); The Glossary of Genetics、5版、R. Riegerら(編)、Springer Verlag(1991年);ならびにHaleおよびMarham、The Harper Collins Dictionary of Biology(1991年)は、当業者に、本発明で使用される用語の多くについての、一般的な定義を与える。本明細書で使用される以下の用語は、そうでないことが指定されない限りにおいて、下記でそれらの帰せられる意味を有する。
BCMAは、B細胞分化およびシグナル伝達に関与し、また、非悪性の分化したB細胞および形質細胞上に発現することが公知であるので、養子T細胞療法(例えば、CAR療法)の理想的な標的である。B細胞形成不全が誘導されるリスクがあり得るが、注目すべきことに、CD19 CARによって誘導されるB細胞形成不全は、忍容性が良好である。いくつかのグループによって多発性骨髄腫(MM)におけるBCMAの表面発現が確認され、1つのグループにより、BCMAが、新鮮なまたは凍結した患者の骨髄試料由来の悪性形質細胞についてのFACSマーカーとして、相対的な平均蛍光強度(MFI)の平均が9〜16(n=35)であり、CD138の代替となることが見出された。1,2
キメラ抗原受容体(CAR)は、目的の特異性を、免疫エフェクター細胞に移植または付与する、操作された受容体である。CARを使用して、モノクローナル抗体の特異性を、T細胞に移植することができ、それらのコード配列の移入は、レトロウイルスベクターにより容易とされ得る。
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン(例えば、ヒトscFv)は、配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、それぞれ、配列番号3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、および67である。ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合ドメイン(例えば、ヒトscFv)は、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む。配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、それぞれ、配列番号4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、およびである。配列番号1〜68の配列を、以下の表1〜17に記載する。
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%相同であり、4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、および68である、アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む。
(a)配列番号89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、および185からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR1;
(b)配列番号90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、および186からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR2;ならびに
(c)配列番号91、97、103、109、115、121、127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、および187からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR3
を含む。
(a)配列番号92、98、104、110、116、122、128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、および188からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR1;
(b)配列番号93、99、105、111、117、123、129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、および189からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR2;ならびに
(c)配列番号94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、および190からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含むCDR3
を含む。
(a)重鎖可変領域CDR3は、配列番号91、97、103、109、115、121、127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、および187からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み;
(b)軽鎖可変領域CDR3は、配列番号94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、および190からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変
を含み、細胞外抗原結合ドメインは、BCMAポリペプチド(例えば、ヒトBCMAポリペプチド)に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域CDR2は、配列番号125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、185、191、197、203、209、215、221、227、233、239、245、251、257、263、305、317、329、341、353、365、377、および389からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み;
(b)軽鎖可変領域CDR2は、配列番号93、99、105、111、117、123、129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、および189からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み、細胞外抗原結合ドメインは、BCMAポリペプチド(例えば、ヒトBCMAポリペプチド)に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域CDR1は、配列番号89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、および185からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み;
(b)軽鎖可変領域CDR1は、配列番号92、98、104、110、116、122、128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、および188からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含み、細胞外抗原結合ドメインは、BCMAポリペプチド(例えば、ヒトBCMAポリペプチド)に特異的に結合する。
ある特定の非限定的な実施形態では、CARの膜貫通ドメインは、膜の少なくとも部分にわたる疎水性アルファヘリックスを含む。異なる膜貫通ドメインは、異なる受容体安定性を結果としてもたらす。抗原認識の後、受容体がクラスタリングすると、シグナルが、細胞に伝達される。本開示の主題に従い、CARの膜貫通ドメインは、CD8ポリペプチド、CD28ポリペプチド、CD3ζポリペプチド、CD4ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはこれらの組合せを含みうる。
ある特定の非限定的な実施形態では、CARの細胞内ドメインは、細胞(例えば、リンパ系列の細胞、例えば、T細胞)を活性化させることが可能であるか、または刺激し得る、CD3ζポリペプチドを含みうる。CD3ζは、3つのITAMを含み、抗原が結合した後で、活性化シグナルを、細胞(例えば、リンパ系列の細胞、例えば、T細胞)に伝える。CD3ζポリペプチドは、配列番号195に記載の配列、またはその断片と、少なくとも約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、もしくは約100%相同であり、かつ/または、任意選択で、最大で1つ、もしくは最大で2つ、もしくは最大で3つの保存的アミノ酸置換を含みうるアミノ酸配列を有し得る。非限定的な実施形態では、CD3ζポリペプチドは、少なくとも20、または少なくとも30、または少なくとも40、または少なくとも50であり、最大で163アミノ酸の長さである、配列番号195の連続部分であるアミノ酸配列を有し得る。代替的に、または加えて、多様な非限定的実施形態では、CD3ζポリペプチドは、配列番号195のアミノ酸1〜163、1〜50、50〜100、100〜150、または150〜163のアミノ酸配列を有する。ある特定の実施形態では、本開示のCARの細胞内ドメインに含まれるCD3ζポリペプチドは、配列番号195のアミノ酸52〜163のアミノ酸配列を有する。
本開示の主題は、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含むCARを発現する免疫応答性細胞を提供し、ここで細胞外抗原結合ドメインは、上記のように、BCMA(例えば、ヒトBCMA)に特異的に結合する。免疫応答性細胞は、細胞がCARを発現するように本開示のCARで形質導入してもよい。本開示の主題はまた、腫瘍、例えば、多発性骨髄腫(MM)の処置のためにかかる細胞を使用する方法を提供する。本開示の主題の免疫応答性細胞は、リンパ系列の細胞であってもよい。リンパ系列は、B細胞、T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞を含み、抗体の産生、細胞性の免疫系の調節、血液中の外来因子の検出、宿主に対して外来の細胞の検出、などを提供する。リンパ系列の免疫応答性細胞の非限定的な例としては、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、胚性幹細胞、および多能性幹細胞(例えば、リンパ系細胞が分化され得る細胞)が挙げられる。T細胞は、胸腺中で成熟し、かつ細胞媒介性免疫を主に担うリンパ球であり得る。T細胞は、適応免疫系に関与する。本開示の主題のT細胞は、任意の種類のT細胞、例としては、限定するものではないが、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞(例としては、セントラルメモリーT細胞、幹細胞様メモリーT細胞(または幹様メモリーT細胞)、および2種のエフェクターメモリーT細胞:例えば、TEM細胞およびTEMRA細胞)、調節性T細胞(サプレッサーT細胞としても公知)、ナチュラルキラーT細胞、粘膜関連インバリアントT細胞、およびγδT細胞であってもよい。ある特定の実施形態では、CAR発現T細胞は、Foxp3を発現して、T調節性表現型を達成して維持する。ナチュラルキラー(NK)細胞は、細胞媒介性免疫の一部であり、かつ先天性免疫応答の間に作用するリンパ球であってもよい。NK細胞は、標的細胞に対してそれらの細胞毒性効果を果たすのに、事前の活性化は必要とされない。細胞傷害性T細胞(CTLまたはキラーT細胞)は、感染した体細胞または腫瘍細胞の死を誘導し得るTリンパ球のサブセットである。
免疫応答性細胞(例えば、T細胞、CTL細胞、NK細胞)の遺伝子改変は、実質的に均一な細胞組成物を、組換えDNA構築物または組換えRNA構築物で形質導入することによって達成され得る。ベクターは、宿主細胞ゲノムへのDNA構築物またはRNA構築物の導入のために用いられる、レトロウイルスベクター(例えば、ガンマレトロウイルスベクター)であってもよい。例えば、BCMA標的化CARをコードするポリヌクレオチドは、レトロウイルスベクター中にクローニングされてもよく、発現は、その内因性プロモーターから駆動されても、レトロウイルス長末端反復から駆動されても、または別の内部プロモーターから駆動されてもよい。
また、本開示の主題には、BCMA(例えば、ヒトBCMA)に特異的に結合する細胞外抗原結合ドメイン(例えば、scFv(例えば、ヒトscFv)、Fab、または(Fab)2)、CD3ζ、CD8、CD28など、ポリペプチドまたはその断片、およびそれらをコードするポリヌクレオチド(免疫応答性細胞で発現される場合、それらの抗腫瘍活性を増強する方法で改変される)も含まれる。本開示の主題は、配列中で変更を生じることによってアミノ酸配列または核酸配列を最適化するための方法を提供する。このような変更は、ある特定の変異、欠失、挿入または翻訳後修飾を含んでもよい。本開示の主題はさらに、本開示の主題の任意の天然に存在するポリペプチドの類似体をさらに含む。類似体は、本開示の主題の天然に存在するポリペプチドとは、アミノ酸配列の差異によって、翻訳後修飾によって、またはその両方によって異なり得る。本開示の主題の類似体は、一般に、本開示の主題の天然に存在するアミノ酸配列のうちの全てまたは一部と少なくとも約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%またはより高い同一性を示し得る。配列比較の長さは、少なくとも5個、10個、15個、20個、25個、50個、75個、100個またはより多くのアミノ酸残基である。繰り返すと、同一性の程度を決定する例示的なアプローチにおいて、e−3〜e−100の間の確率スコアが密接に関連した配列を示すBLASTプログラムを使用し得る。改変には、ポリペプチドのin vivoおよびin vitroでの化学的誘導体化、例えば、アセチル化、カルボキシル化、リン酸化、もしくはグリコシル化を含み;このような改変は、ポリペプチド合成もしくはプロセシングの間に、または単離改変酵素での処理の後に、生じ得る。類似体はまた、本開示の主題の天然に存在するポリペプチドとは、一次配列における変化によって異なり得る。これらとしては、天然および誘導性(例えば、照射もしくはエタンメチルスルフェートへの曝露によるか、またはSambrook、Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版)、CSH Press、1989年、もしくはAusubelら、(前出)に記載されるとおりの部位特異的変異誘発による、ランダム変異誘発から生じる)の両方の遺伝子変異体が挙げられる。L−アミノ酸以外の残基、例えば、D−アミノ酸または天然に存在しないかもしくは合成のアミノ酸(例えば、ベータ(β)アミノ酸もしくはガンマ(γ)アミノ酸)を含む、環化ペプチド、分子、および類似体もまた、含まれる。
本開示のBCMA標的化CARおよびそれを発現する免疫応答性細胞は、新形成を処置または予防するために、被験体に全身に提供されても、または直接提供されてもよい。ある特定の実施形態では、BCMA標的化CARおよびそれを発現する免疫応答性細胞は、目的の器官(例えば、新形成に冒されている器官)に直接注射される。あるいは、またはさらに、BCMA標的化CARおよびそれを発現する免疫応答性細胞は、目的の器官に、例えば、循環系(例えば、腫瘍血管系)への投与によって、間接的に提供される。増殖および分化の因子は、細胞および組成物の投与の前、その間、もしくはその後に提供されて、T細胞のin vitroまたはin vivoでの生成を増大し得る。
本開示の主題の一般的BCMA標的化CARを発現する免疫応答性細胞およびそれを含む組成物は、選択されたpHに緩衝化され得る滅菌液体調製物(例えば、等張性水性溶液、懸濁物、エマルジョン、分散物、もしくは粘性組成物)として、都合良く提供され得る。液体調製物は通常、ゲル、他の粘性組成物、および固体組成物より調製しやすい。さらに、液体組成物は、特に注射によって投与するには、いくぶんさらに都合がよい。粘性組成物は、他方では、特定の組織とのより長い接触期間を提供するために適切な粘度範囲内で製剤化され得る。液体組成物もしくは粘性組成物は、溶媒もしくは分散媒(例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、およびこれらの適切な混合物を含む)であり得るキャリアを含んでもよい。
腫瘍微小環境。腫瘍は、免疫認識および排除から自分自身を防御するために、悪性細胞による一連の機構を含む、宿主免疫応答に敵対する微小環境を有する。この「敵対的な腫瘍微小環境」は、種々の免疫抑制因子、例としては、浸潤性制御性CD4+T細胞(Treg)、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)、腫瘍関連マクロファージ(TAM)、免疫抑制性サイトカイン、例としては、IL−10およびTGF−β、ならびに活性化T細胞によって発現される免疫抑制性受容体(CTLA−4およびPD−1)に対して標的されたリガンドの発現を含む。免疫抑制のこれらの機構は、耐容性の維持、および不適切な免疫応答を抑制することに役割を果たすが、腫瘍微小環境内では、これらの機構は、有効な抗腫瘍免疫応答を妨げる。集合的に、これらの免疫抑制性の因子は、標的とされた腫瘍細胞との遭遇の際に、養子導入されたCAR修飾T細胞の著しいアネルギーまたはアポトーシスのいずれかを誘導し得る。
本開示の主題は、新形成(例えば、多発性骨髄腫)の処置または予防のためのキットを提供する。ある特定の実施形態において、上記キットは、BCMA標的化CARを単位剤形で含む免疫応答性細胞の有効量を含有する治療用または予防用の組成物を含む。特定の実施形態では、細胞は、少なくとも1つの共刺激リガンドをさらに発現する。ある特定の実施形態では、キットは、治療用または予防用のワクチンを含有する滅菌容器を備え;こなどの容器は、ボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、または当該分野で公知の他の適切な容器形態であってもよい。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属ホイル、または医薬を保持するために適した他の材料から作製され得る。
種々の組織におけるBCMA発現
ヒトBCMAの発現は、がん細胞株エンサクロペディアおよびBioGPSなどのデータベース中で遺伝子発現プロファイルを調べることによって、種々の悪性および正常な組織において評価した。図2に示すとおり、ヒトBCMAは、リンパ腫および多発性骨髄腫において高度に発現されたが、他の悪性組織ではそうではなかった。正常な発現は、B細胞および形質細胞に限定されていたようであった。これらの正常な細胞種の潜在的なBCMA標的化CAR T細胞根絶は、CD19標的化CAR T細胞を用いた本発明者らの患者経験に基づいて有意な有害効果はない可能性がある。生理学的な抗体生成がないことは、静脈内免疫グロブリン処置で対処することができる。
BCMA特異的28z CARの構築
BCMAに対する多数の独特の完全ヒトscFvを生成し、これらのscFvに基づくCARを生成した。BCMA−Fc融合タンパク質、次いでヒトBCMAを発現する3T3細胞を用いて完全ヒトscFvファージライブラリー(>6×1010種のscFv)をスクリーニングすることによって多数のscFvを同定した。配列決定後、配列決定された79の陽性クローンのうち、57の独特かつBCMA−Fc陽性クローンが見出され、独特のクローンの率は72%であった。BCMA−3T3および親3T3細胞株に対するファージ抗体クローンのFACS分析により、25の独特の陽性クローンが確認された。
BCMA特異的CARの活性
本開示のBCMA特異的28z CARの抗腫瘍活性を評価した。in vitroのデータによって、BCMA特異的CARが、MM細胞株を含むBCMA提示細胞を特異的に殺滅することが示された。例えば、図5に示されるとおり、BCMA特異的28z CAR24を発現するT細胞は、BCMAを過剰発現する3T3細胞を殺滅した(ただし、無関係の抗原を過剰発現する3T3は制御しない)。図6に示すとおり、BCMA特異的28z CAR24、40、および54を発現するT細胞は、ヒトMM細胞株を殺滅した。
抗BCMA抗体についてのスクリーニングデータ
ELISAスクリーニング:図21は、特異的なscFvファージ抗体クローン(ET140−3、ET140−24、ET140−37、ET140−40およびET140−54)を使用した、BCMA抗原に対するタンパク質ELISAスクリーニングの代表的な結果を示す。ELISAプレートを、ヒトBCMA ECD−Fc融合タンパク質、対照−Fc融合タンパク質、またはブランク対照としてPBS単独をそれぞれ用いてコーティングした。BCMA ECD−Fc融合タンパク質に対する富化されたファージディスプレイパニングプールからの個々のファージクローンを、コーティングしたプレート中でインキュベートした。ファージクローンの結合を、HRPとコンジュゲートした抗M13抗体によって検出し、TMB基質を使用して現像した。吸光度を450nmにおいて読み取った。
BCMA特異的BBz CARの構築
実施例2に記載のとおり、BCMAに対する多数の固有の完全ヒトscFvを生成した。ET140−153 scFv(または「ET140−3 scFv」)、ET140−174 scFv(または「ET140−24 scFv」)、ET140−187 scFv(または「ET140−37 scFv」)、ET140−190 scFv(または「ET140−40 scFv」)、およびET140−204 scFv(または「ET140−54 scFv」)を使用して、それぞれ、BCMA標的化BBz CAR3、24、37、40、および54を生成した。これらのBCMA標的化BBz CARの各々は、図7に示されるようにCD8ポリペプチドを含む膜貫通ドメイン、ならびにCD3ξポリペプチドおよび共刺激シグナル伝達領域(4−1BBポリペプチドを含む)を含む細胞内ドメインを有する。これらのBCMA標的化CARの各々を、図8〜12に示されるCARベクターを含む4−1BBの例ように、SFGレトロウイルスベクター中にクローニングした。
BCMA標的化CAR T細胞の活性
図13に示すとおり、BCMA特異的28z CAR24は、無関係に標的された4h11−28z MUC16標的化CAR T細胞と比較して、ヒトMM細胞株L363、NCL−H929、およびU266を溶解した。観察されたBCMA特異的28z CAR24によって示される細胞毒性は、BCMAに特異的であった。なぜなら、これは、図13に示されるように、BCMA陰性のCD19陽性Raji Burkettリンパ腫細胞株を溶解しなかったからである。
BCMA標的化CAR T細胞によるサイトカイン分泌の誘導
BCMA標的化28z CAR24T細胞と特にMM細胞株との共培養は、T細胞活性化と一致したサイトカイン分泌プロファイルを誘導した。図14は、ヒト腫瘍細胞株とCAR T細胞との24時間の共培養後のIL−2分泌を示す(E:T比は1:1)。リンパ形質細胞性リンパ腫(CD19+)とCD19標的化CAR T細胞(陽性対照)、およびMM細胞株とBCMA標的化28z CAR24 T細胞が、サイトカイン産生の増大を示した。IFNg、IL−6、TNFa、sCD40L、GM−CSFが全て、同様の分泌プロファイルを有した(データ示さず)。
BCMA標的化CAR T細胞の抗腫瘍活性
BCMA標的化28z CAR54 T細胞は、抗骨髄腫免疫応答を媒介した。1×107個のU266ヒト骨髄腫細胞株の細胞を、0日目にNSGマウスにIV注射した。4日目に、1×106個のBCMA標的化またはCD19標的化第二世代CAR T細胞をIV注射した。11日目の画像化(7日目 s/p CAR T細胞注射)によって、無関係の(CD19)標的化CAR T細胞と異なり;BCMA標的化28z CAR54 T細胞は、抗腫瘍応答を媒介し得ることが示される。図15を参照のこと。
BCMA標的化CAR T細胞の活性
BCMA標的化CAR T細胞が、ヒト骨髄腫細胞株(HMCL)を特異的に溶解する能力を試験した。CD19標的化CAR T細胞またはBCMA標的化28z CAR24 T細胞を、GFP発現腫瘍細胞株SET2(急性骨髄性白血病(AML)、CD19−BCMA−);BCWM1(リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、CD19−BCMA−);L363(多発性骨髄腫(MM)、CD19−BCMA+)とともにインキュベートした。0時点で、GFP+腫瘍株のパーセントを、図16Aに示す。36時間で、陽性対照のCD19標的化CAR T細胞は、GFP+LPL株を特異的に殺滅し、同様に、BCMA標的化28z CAR24 T細胞は、GFP+MM株を特異的に殺滅した。図16Bを参照のこと。
抗BCMA抗体のエピトープマッピング
BCMAペプチドを、N末端ビオチン+SGSGリンカー+1アミノ酸のスペースを伴う15アミノ酸を有するECD配列に基づいて順序付けた。ペプチドライブラリーを表24に示す。
表面プラズモン共鳴による抗BCMA抗体組換え抗原
ET140−153 mIgG1(または「ET140−3 mIgG1」)、ET140−174 mIgG1(または「ET140−24 mIgG1」)、ET140−204 mIgG1(または「ET140−54 mIgG1」)とBCMA組換え抗原との相互作用のカイネティクスを、BIAcore X100 instrumentを使用して測定した。簡単に述べると、50μg/mLの改変ストレプトアビジンを、Biotin CAPture Reagentをフローセルを通して毎分2μLで5分間流すことにより、Sensor Chip CAP上に固定化した。10μg/mLのビオチン化BCMA−Fcタンパク質をフローセル上に毎分30μLの速度で3分間ローディングした。カイネティクスに関する標準のプロトコールに従って、一連のESK1の注入を0.6μg/mLから15μg/mLの間で実施し、各ステップは、毎分30μLで3分間の注入と3分間の解離からなった。その後、75%v/vの8M グアニジン−HCl、および25%v/vの1M NaOHからなる溶液を用いて2分間表面を再生させた。BIAcore X100 Evaluation Software(バージョン2.0.1)を使用し、グローバルフィッティング(1:1Langmuir結合モデル)によって速度定数を導き出した。結合親和性データを表25に示す。
Claims (116)
- 細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを含み、前記細胞外抗原結合ドメインが、B細胞成熟抗原(BMCA)に特異的に結合するヒト単鎖可変断片(scFv)である、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記CARの前記ヒトscFvが、B細胞成熟抗原(BMCA)に、約1×10−9Mから約3×10−6Mまでの結合親和性(KD)で結合する、請求項1に記載のCAR。
- 前記CARの前記ヒトscFvが、B細胞成熟抗原(BMCA)に、約1×10−9Mから約1×10−8Mの結合親和性(KD)で結合する、請求項1または2に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項6に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項6に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項6に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項6に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む、請求項6に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同である配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項14に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項14に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項14に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項14に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域を含む、請求項14に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域、ならびに
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、および65からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、ならびに
(b)配列番号2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、および66からなる群から選択される配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号1に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号2に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号5に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号6に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号9に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号10に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号13に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号14に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号17に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号18に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号25に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号26に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号29に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号30に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号33に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号34に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号37に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号38に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号41に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号42に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号45に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号46に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(m)配列番号49に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号50に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(n)配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(o)配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;
(p)配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域;または
(q)配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項22に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項23に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号53に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および
配列番号54に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項23に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号57に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および
配列番号58に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項23に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号61に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域、および
配列番号62に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項23に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号65に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域;および
配列番号66に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項23に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、該ヒトscFvの重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間にリンカーを含む、請求項1から28のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号91、97、103、109、115、121、127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、および187からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域CDR3;ならびに
(b)配列番号94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、および190からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、およびからなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域CDR2;ならびに
(b)配列番号93、99、105、111、117、123、129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、および189からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR2
を含む、請求項30に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、および185からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む重鎖可変領域CDR1;ならびに
(b)配列番号92、98、104、110、116、122、128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、および188からなる群から選択されるアミノ酸配列、ならびにその保存的改変を含む軽鎖可変領域CDR1
を含む、請求項30または31に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、149、155、161、167、173、179、および185からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号90、96、102、108、114、120、126、132、138、144、150、156、162、168、174、180、および186からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号91、97、103、109、115、121、127、133、139、145、151、157、163、169、175、181、および187からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号92、98、104、110、116、122、128、134、140、146、152、158、164、170、176、182、および188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号93、99、105、111、117、123、129、135、141、147、153、159、165、171、177、183、および189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;ならびに
(f)配列番号94、100、106、112、118、124、130、136、142、148、154、160、166、172、178、184、および190からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号89に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号90に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号91に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号95に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号96に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号97に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号101に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号102に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号103に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号107に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号108に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号109に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号113に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号114に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号115に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号119に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号120に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号121に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号125に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号126に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号127に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号131に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号132に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号133に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号137に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号138に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号139に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号143に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号144に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号145に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号149に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号150に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号151に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号155に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号156に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号157に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号161に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号162に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号163に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号167に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号168に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号169に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号173に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号174に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号175に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号179に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号180に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号181に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;または
(q)配列番号185に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号186に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号187に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1から33のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、配列番号167に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号168に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号169に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む、請求項34に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号173に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号174に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号175に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む、請求項34に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号185に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号186に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号187に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む、請求項34に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号119に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号120に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号121に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む、請求項34に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号179に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;配列番号180に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;および配列番号181に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3を含む、請求項34に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号92に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号93に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号94に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号98に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号99に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号100に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号104に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号105に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号106に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号110に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号111に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号112に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号116に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号117に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号118に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号122に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号123に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号124に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号128に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号129に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号130に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号134に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号135に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号136に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号140に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号141に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号142に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号146に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号147に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号148に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号152に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号153に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号154に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号158に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号159に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号160に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号164に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号165に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号166に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号170に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号171に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号172に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号176に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号177に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号178に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号182に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号183に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号184に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;または
(q)配列番号188に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号189に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号190に記載の配列またはその保存的改変を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項1から39のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、配列番号170に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項40に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号176に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号177に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号178に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項40に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号188に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号189に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号190に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項40に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号122に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号123に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号124に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項40に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号182に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;配列番号183に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および配列番号184に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、請求項40に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、
(a)配列番号89に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号90に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号91に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号92に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号93に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号94に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(b)配列番号95に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号96に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号97に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号98に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号99に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号100に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(c)配列番号101に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号102に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号103に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号104に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号105に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号106に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号107に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号108に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号109に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号110に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号111に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号112に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(e)配列番号113に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号114に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号115に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号116に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号117に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号118に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(f)配列番号119に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号120に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号121に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号122に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号123に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号124に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(g)配列番号125に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号126に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号127に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号128に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号129に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号130に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(h)配列番号131に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号132に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号133に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号134に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号135に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号136に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(i)配列番号137に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号138に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号139に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号140に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号141に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号142に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(j)配列番号143に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号144に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号145に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号146に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号147に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号148に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(k)配列番号149に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号150に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号151に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号152に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号153に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号154に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(l)配列番号155に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号156に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号157に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号158に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号159に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号160に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(m)配列番号161に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号162に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号163に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号164に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号165に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号166に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(n)配列番号167に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号168に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号169に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号170に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(o)配列番号173に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号174に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号175に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号176に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号177に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号178に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
(p)配列番号179に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号180に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号181に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号182に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号183に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号184に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;または
(q)配列番号185に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号186に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号187に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号188に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号189に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号190に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む、請求項1から45のいずれか一項に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号167に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号168に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号169に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号170に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号171に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号172に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項46に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号173に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号174に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号175に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号176に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号177に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号178に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項46に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号185に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号186に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号187に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号188に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号189に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号190に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項46に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号119に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号120に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号121に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号122に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号123に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号124に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項46に記載のCAR。 - 前記ヒトscFvが、
配列番号179に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR1;
配列番号180に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR2;
配列番号181に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域CDR3;
配列番号182に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR1;
配列番号183に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR2;および
配列番号184に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域CDR3
を含む、請求項46に記載のCAR。 - 前記BCMAが、配列番号71に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1から51までのいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号71のアミノ酸14〜22を含むエピトープ領域に結合する、請求項1から52までのいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号21に記載の配列を有するアミノ酸を含むVHおよび配列番号22に記載の配列を有するアミノ酸を含むVLを含む、請求項53に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、配列番号119に記載の配列を有するアミノ酸を含むVH CDR1、配列番号120に記載の配列を有するアミノ酸を含むVH CDR2、配列番号121に記載の配列を有するアミノ酸を含むVH CDR3、配列番号122に記載の配列を有するアミノ酸を含むVL CDR1、配列番号123に記載の配列を有するアミノ酸を含むVL CDR2、および配列番号124に記載の配列を有するアミノ酸を含むVL CDR3を含む、請求項53または54に記載のCAR。
- 前記ヒトscFvが、該細胞外抗原結合ドメインの5’末端に共有結合によって結合されたシグナルペプチドを含む、請求項1から55のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチド、CD28ポリペプチド、CD3ζポリペプチド、CD4ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはこれらの組合せを含む、請求項1から56のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含む、請求項57に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含む、請求項57に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含む、請求項1から59のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、少なくとも1つのシグナル伝達領域をさらに含む、請求項1から60のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つのシグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、DAP−10ポリペプチド、PD−1ポリペプチド、CTLA−4ポリペプチド、LAG−3ポリペプチド、2B4ポリペプチド、BTLAポリペプチド、合成ペプチド(免疫応答と関連するタンパク質に基づかない)、またはこれらの組合せを含む、請求項61に記載のCAR。
- 前記シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達領域である、請求項61または請求項62に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つの共刺激シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチド、4−1BBポリペプチド、OX40ポリペプチド、ICOSポリペプチド、DAP−10ポリペプチド、またはこれらの組合せを含む、請求項63に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つの共刺激シグナル伝達領域が、CD28ポリペプチドを含む、請求項64に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つの共刺激シグナル伝達領域が、4−1BBポリペプチドを含む、請求項64に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD28ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含み、前記シグナル伝達ドメインが、CD28ポリペプチドを含む、請求項61から65のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8ポリペプチドを含み、前記細胞内ドメインが、CD3ζポリペプチドを含み、前記シグナル伝達ドメインが、4−1BBポリペプチドを含む、請求項61から64および66のいずれか一項に記載のCAR。
- 組換えにより発現させた、請求項1から68のいずれか一項に記載のCAR。
- ベクターから発現させた、請求項1から69のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記ベクターが、γ−レトロウイルスベクターである、請求項70に記載のCAR。
- 前記請求項のいずれか一項に記載のCARを含む単離された免疫応答性細胞。
- 前記CARを形質導入された、請求項72に記載の単離された免疫応答性細胞。
- 前記CARを、前記免疫応答性細胞の表面上に構成的に発現させる、請求項72または73に記載の単離された免疫応答性細胞。
- 少なくとも1つの共刺激リガンドを発現させるように、該少なくとも1つの共刺激リガンドがさらに形質導入された、請求項72から74のいずれか一項に記載の単離された免疫応答性細胞。
- 前記少なくとも1つの共刺激リガンドが、4−1BBL、CD80、CD86、CD70、OX40L、CD48、TNFRSF14、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項75に記載の単離された免疫応答性細胞。
- 少なくとも1つのサイトカインを分泌するように、該少なくとも1つのサイトカインがさらに形質導入された、請求項72から76のいずれか一項に記載の単離された免疫応答性細胞。
- 前記少なくとも1つのサイトカインが、IL−2、IL−3、IL−6、IL−7、IL−11、IL−12、IL−15、IL−17、IL−21、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項77に記載の単離された免疫応答性細胞。
- T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、調節性T細胞、ヒト胚性幹細胞、リンパ系始源細胞、T細胞前駆細胞、および多能性幹細胞であってそれからリンパ系細胞が分化しうる多能性幹細胞からなる群から選択される、請求項72から78のいずれか一項に記載の単離された免疫応答性細胞。
- T細胞である、請求項79に記載の単離された免疫応答性細胞。
- 請求項1から71のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離された核酸分子。
- 配列番号207に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号208に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号209に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号229に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号230に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号231に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号232に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号233に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号234に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号235に記載の配列を有する核酸を含む、請求項81に記載の単離された核酸分子。
- 請求項81から91のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含むベクター。
- 前記ベクターが、γ−レトロウイルスベクターである、請求項92に記載のベクター。
- 請求項81から91のいずれか一項に記載の核酸分子を発現する宿主細胞。
- T細胞である、請求項94に記載の宿主細胞。
- 被験体における腫瘍負荷を軽減する方法であって、有効量の、請求項72から80のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞を該被験体に投与し、これにより、該被験体における腫瘍細胞死を誘導するステップを含む方法。
- 腫瘍細胞の数を低減させる、請求項96に記載の方法。
- 腫瘍サイズを低減させる、請求項96に記載の方法。
- 前記被験体における前記腫瘍を根絶する、請求項96に記載の方法。
- 前記腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項96から99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項96から101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫応答性細胞が、T細胞である、請求項96から102のいずれか一項に記載の方法。
- 新形成を有する被験体の生存を延長または延伸させる方法であって、有効量の、請求項72から80のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞を、該被験体に投与し、これにより、該被験体の生存を延長または延伸させるステップを含む方法。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項104に記載の方法。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫である、請求項105に記載の方法。
- 前記方法が、前記被験体における腫瘍負荷を軽減または根絶する、請求項104から106のいずれか一項に記載の方法。
- BMCAに結合する、免疫応答性細胞を生成するための方法であって、該免疫応答性細胞に、
細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含み、該細胞外抗原結合ドメインが、BMCAに特異的に結合するヒトscFvを含む、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列
を導入するステップを含む方法。 - 有効量の、請求項72から80のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 新形成を処置するためのものである、請求項109に記載の医薬組成物。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項110に記載の医薬組成物。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫である、請求項111に記載の医薬組成物。
- 新形成を処置するためのキットであって、請求項72から80のいずれか一項に記載の免疫応答性細胞を含むキット。
- 新形成を有する被験体を処置するための、前記免疫応答性細胞の使用についての指示書をさらに含む、請求項113に記載のキット。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、神経膠芽腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項113または114に記載のキット。
- 前記新形成が、多発性骨髄腫である、請求項115に記載のキット。
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