JP2017537619A - 球状核酸ナノ粒子複合体の配列特異的細胞内取込 - Google Patents
球状核酸ナノ粒子複合体の配列特異的細胞内取込 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017537619A JP2017537619A JP2017527295A JP2017527295A JP2017537619A JP 2017537619 A JP2017537619 A JP 2017537619A JP 2017527295 A JP2017527295 A JP 2017527295A JP 2017527295 A JP2017527295 A JP 2017527295A JP 2017537619 A JP2017537619 A JP 2017537619A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sna
- polynucleotide
- nanoparticles
- domain
- nanoparticle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/88—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microencapsulation, e.g. using amphiphile liposome vesicle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5115—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2014年11月21日に出願された米国仮特許出願第62/083,092号の優先権の利益を請求するものであり、前記米国仮特許出願の開示はその全体が参照によって本明細書に援用される。
本発明は、空軍科学研究局によって授与された助成金第FA9550−11−1−0275号;並びにアメリカ国立衛生研究所によって授与された助成金第U54CA151880号および第U54CA159341号を基に、政府援助を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本願は、個別の開示部分として、その全体が参照によって援用され、以下と確認される、コンピュータで読み込み可能な形式の配列表を含む:ファイル名:2014−183_Seqlisting.txt;10,070バイト、作成日2015年11月20日。
機構研究によって、クラスAスカベンジャー受容体(SR−A)がそのような構造の認識に関与する主要な細胞受容体であることが特定されており、SR−AへのSNAの結合によって、カベオラ介在性エンドサイトーシスがもたらされる[Choi et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 110: 7625-7630 (2013)]。グアニル酸(G)に富む直鎖状核酸がSR−Aによって天然に認識されるが、これは、グアニン四重鎖として知られる二次構造に折り畳まるそれらの能力が原因であると提唱されている[Pearson et al., J Biol Chem268: 3546-3554 (1993)]。対照的に、アデニル酸(A)、チミジル酸(T)、およびシチジル酸(C)の直鎖状重合体は、SR−Aによって認識される二次構造に折り畳まれないため、天然リガンドではない[Pearson et al., J Biol Chem268: 3546-3554 (1993)]。
ナノ粒子に結合したポリヌクレオチドを有するように官能基化されたナノ粒子が提供される。概して、企図されるナノ粒子は、例えば、限定はされないが、金属、半導体、リポソーム粒子、絶縁体粒子成分、およびデンドリマー(有機物対無機物)を含む、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの高い積載能力を有するあらゆる化合物または物質を包含する。
用語「ヌクレオチド」またはその複数形は、本明細書で使用される場合、本明細書において考察される修飾形態または当該技術分野において公知のその他の修飾形態と互換的である。ある特定の場合では、自然発生的なヌクレオチド、および修飾ヌクレオチドを含む非自然発生的ヌクレオチドを包含する用語「核酸塩基」が、当該技術分野において使用される。従って、ヌクレオチドまたは核酸塩基は、自然発生的な核酸塩基A、G、C、T、およびUを意味する。非自然発生的核酸塩基としては、例えば、限定はされないが、キサンチン、ジアミノプリン、8−オキソ−N6−メチルアデニン、7−デアザキサンチン、7−デアザグアニン、N4,N4−エタノシトシン(ethanocytosin)、N’,N’−エタノ−2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン(mC)、5−(C3−C6)−アルキニル−シトシン、5−フルオロウラシル、5−ブロモウラシル、偽イソシトシン、2−ヒドロキシ−5−メチル−4−トリアゾロピリジン、イソシトシン、イソグアニン、イノシン、並びにBenner et al.、米国特許第5,432,272号およびSusan M. Freier and Karl-Heinz Altmann,1997, Nucleic Acids Research, vol. 25: pp 4429-4443に記載される「非自然発生的」核酸塩基が挙げられる。また用語「核酸塩基」には、公知のプリンおよびピリミジン複素環だけでなく、そのヘテロ環式類似体および互変異性体も包含される。さらに、自然発生的核酸塩基および非自然発生的核酸塩基には、米国特許第3,687,808号(Merigan, et al.)、Sanghviによる第15章、AntisenseResearch and Application, Ed. S. T. Crooke and B. Lebleu,CRC Press, 1993、Englisch et al., 1991, Angewandte Chemie, International Edition, 30: 613-722(特に622頁および623頁を参照、並びにConcise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, J. I. Kroschwitz Ed., John Wiley & Sons, 1990, pages 858-859,Cook, Anti-Cancer Drug Design 1991, 6, 585-607(これらはそれぞれ参照によってその全体が本明細書に援用される)において開示されるものが包含される。種々の態様において、ポリヌクレオチドはまた、最も古典的な意味ではヌクレオシド塩基ではないが、ヌクレオシド塩基として機能するある特定の「ユニバーサル塩基(universal base)」を含む、核酸塩基のように機能することができるヘテロ環式化合物等の化合物を含む非自然発生的ヌクレオチドの分類である、一つまたは複数の「ヌクレオシド塩基」または「基本単位(base unit)」を含む。ユニバーサル塩基としては、3−ニトロピロール、所望により置換されたインドール(例えば、5−ニトロインドール)、および所望により置換されたヒポキサンチンが挙げられる。他の望ましいユニバーサル塩基としては、当該技術分野において公知のユニバーサル塩基を含む、ピロール、ジアゾールまたはトリアゾール誘導体が挙げられる。
本明細書に記載のオリゴヌクレオチド官能基化ナノ粒子の一部であるドメインは、ナノ粒子が細胞に取り込まれる効率に影響を与えることが示されている。従って、ドメインは、効率を増加させるか、または(ドメインの欠如により)効率を減少させる。本明細書で使用される場合、「効率」とは、細胞における/によるナノ粒子の取り込みの数、量または速度を指す。ナノ粒子が細胞を出入りするプロセスは動的なものであることから、より多くのナノ粒子を取り込むことにより、または、細胞に進入するナノ粒子をより長い期間保持することにより、効率は増加し得る。同様に、より少ないナノ粒子を取り込むことにより、または、細胞に進入するナノ粒子をより短い期間保持することにより、効率は減少し得る。
前述の通り、修飾オリゴヌクレオチドはナノ粒子の官能基化用に企図される。種々の態様において、ナノ粒子上で官能基化されたオリゴヌクレオチドは、完全修飾または部分修飾されている。従って、種々の態様において、ポリヌクレオチド内のヌクレオチド単位の、一つもしくは複数もしくは全ての糖、並びに/または、一つもしくは複数もしくは全てのヌクレオチド間結合は、「非自然発生的な」基で置換されている。
本方法での使用に企図されるオリゴヌクレオチドには、あらゆる手段を介してナノ粒子に結合したものが包含される。オリゴヌクレオチドがナノ粒子に結合している手段にかかわらず、結合は、種々の態様において、5’結合、3’結合、いくつかの種類の内部結合、またはこれらの結合のあらゆる組合せにより達成される。
ある態様では、オリゴヌクレオチドおよびドメインがスペーサーを介してナノ粒子に結合しているものを含む、官能基化ナノ粒子が企図される。「スペーサー」は、本明細書で使用される場合、それ自体は遺伝子発現の調節に関与しないが、ナノ粒子とオリゴヌクレオチド官能基との間の距離を増加させる働きをする、または、複数のコピーとしてナノ粒子に結合している場合、個々のオリゴヌクレオチド間の距離を増加させる働きをする、部分を意味する。従って、スペーサーは、オリゴヌクレオチドが同一の配列を有していようと、あるいは異なる配列を有していようと、個々のオリゴヌクレオチド間に縦列をなして位置していることが企図される。ドメインがナノ粒子に直接結合している本発明の態様において、ドメインは、所望により、スペーサーを介してナノ粒子に対して官能基化されている。別の態様では、ドメインは、スペーサー末端とは反対のオリゴヌクレオチドの末端上に存在する。縦列をなしているドメインがナノ粒子に対して官能基化されている態様において、スペーサーは、所望により、縦列構造のドメイン単位のいくつかまたは全ての間に存在する。一つの態様において、スペーサーは、存在する場合、有機質部分である。別の態様では、スペーサーはポリマーであり、例えば、限定はされないが、水溶性ポリマー、核酸、ポリペプチド、オリゴ糖、炭水化物、脂質、エチルグリコール、またはこれらの組合せが挙げられる。
本明細書において提供されるナノ粒子は、種々の態様において、ナノ粒子間および単一のナノ粒子上のポリヌクレオチド鎖間での協同的挙動をもたらすのに十分な、ナノ粒子の表面上のポリヌクレオチドの充填密度を有する。別の態様では、ナノ粒子間の協同的挙動は、ポリヌクレオチドのヌクレアーゼ分解に対する抵抗性を増加させる。さらに別の態様では、細胞によるナノ粒子の取り込みは、ナノ粒子と結合したポリヌクレオチドの密度によって影響を受ける。米国特許出願公開番号第2008/0306016号(その全体が参照によって本明細書に援用される)に記載されているように、ナノ粒子の表面上のポリヌクレオチドのより高い密度は、細胞によるナノ粒子の取り込みの増加と関連している。本開示は、ナノ粒子表面上のポリヌクレオチドのより高い密度によるナノ粒子の取り込みの増加が、本明細書に記載のドメインの存在との組合せにおいて働く、実施形態を提供する。例えば、限定はされないが、本明細書に記載されるようなポリGドメインをさらに含んでなる、ナノ粒子の表面上の所与の密度のポリヌクレオチドを有するナノ粒子は、ポリGドメインを欠く、ナノ粒子の表面上の同一密度のポリヌクレオチドを有するナノ粒子と比較して、細胞による官能基化ナノ粒子の取り込みの増加を示す。種々の態様において、ポリGドメインをさらに含んでなる官能基化ナノ粒子の細胞による取り込みの増加は、ポリGドメインを欠く官能基化ナノ粒子との比較で、1%である。さらなる態様において、ポリGドメインをさらに含んでなる官能基化ナノ粒子の細胞による取り込みの増加は、ポリGドメインを欠く官能基化ナノ粒子との比較で、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約150倍、約200倍、約250倍、約300倍、約350倍、約400倍、約450倍、約500倍、約550倍、約600倍、約650倍、約700倍、約750倍、約800倍、約850倍、約900倍、約950倍、約1000倍、約1500倍、約2000倍、約2500倍、約3000倍、約3500倍、約4000倍、約4500倍、約5000倍、約5500倍、約6000倍、約6500倍、約7000倍、約7500倍、約8000倍、約8500倍、約9000倍、約9500倍、約10000倍またはそれ以上である。
いくつかの態様では、本開示は特定の核酸を標的とする方法を提供する。あらゆる種類の核酸が使用され得る。前記方法は例えば、治療的な遺伝子発現調節に使用を使用し得る(例えば、米国特許出願公開番号2009/0209629号(この開示は参照によって本明細書に援用される)を参照されたい)。本発明の方法により標的とされ得る核酸の例としては、限定はされないが、遺伝子(例えば、特定の疾患に関連した遺伝子)、細菌性のRNAもしくはDNA、ウイルス性のRNA、またはmRNA、RNA、もしくは一本鎖核酸が挙げられる。
SNA上の核酸塩基種類は金ナノ粒子表面上のDNAオリゴヌクレオチド殻の積載および厚さを決定する
最初に、同量の、異なる核酸塩基種類のアルキルチオールで修飾された30塩基対長の一本鎖DNAオリゴヌクレオチド(ssDNA)(図1a;配列情報については下記の表1を参照)を、クエン酸被覆10ナノメートル(nm)直径金ナノ粒子(AuNP)の水性懸濁液に添加することにより、異なる核酸塩基種類(A、T、C、またはG)から構成されるSNAを作製した。Cに富んだSNA(ポリC SNA)およびGに富んだSNA(ポリG SNA)を作製するために、TをCおよびGの線状重合体に沿って一定の間隔で意図的に挿入して、それぞれ(CCT)10および(GGT)10の配列を得た。ポリC SNAおよびポリG SNAについて、これらの設計特徴は、i−モチーフ[Gehring et al.,Nature 363: 561-565 (1993)]およびグアニン四重鎖[Sen et al.,Nature 334: 364-366 (1988)]の形成により困難にされる、ポリC配列およびポリG配列を合成する際の問題を軽減する。一方、AおよびTの線状重合体は安定な二次構造に自然には折り畳まれないため、Aに富んだSNA(ポリA SNA)およびTに富んだSNA(ポリT SNA)を作製する際に、AおよびTの線状重合体を別の核酸塩基で薄める必要がない。動的光散乱測定によれば、全てのSNAは22±4nmの流体力学的径を有しており、このことは、オリゴヌクレオチド殻が5〜8nmの厚さであることを示唆している(図2)。厚さの変動はおそらく積載の変動によるものである(下記参照)。UV−Vis分光測定によれば、全てのSNAはサイズにおいて概して単分散であり、オリゴヌクレオチド殻の共有結合後の局所的な屈折率の変化により、無修飾AuNPとの比較で、表面プラズモンピークにおいておよそ4nmの赤方偏移を示す(520nmに対し524nm)[Kumar et al., Nat Protoc 3: 314-320 (2008)](図3)。次に、オリゴヌクレオチドがそれらの5’末端にCy5フルオロフォアを含有するSNAを作製することにより、オリゴヌクレオチドの積載を核酸塩基種類の関数として測定した(図4)。30塩基の一定のオリゴヌクレオチド長を前提として、ピリミジン塩基(すなわち、CおよびT)に富むSNAは、著しくより高いオリゴヌクレオチド積載を有し、これにより、ポリT SNAおよびポリC SNAはそれぞれ、AuNP当たりおよそ180個のssDNAおよびおよそ140個のssDNAを有する。対照的に、プリン塩基に富むSNAはより少ないオリゴヌクレオチド積載を有し:ポリG SNAおよびポリA SNAはそれぞれ、AuNP当たりおよそ75個のssDNAおよびおよそ45個のssDNAのみを有する(図1a)。
ポリG SNAは試験された全ての核酸塩基種類の中で最多の量で複数の哺乳類細胞種に進入する。
次に、異なる核酸塩基種類のSNAの細胞内取り込み動態を誘導結合プラズマ質量分析(ICP−MS)によってモニターした。SNAの細胞内取り込みを仲介する重要な受容体であるSR−Aの発現から、C166細胞を選択した[Choi et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 110: 7625-7630 (2013)](図5a)。2時間のインキュベーションの後、ポリG SNAは、試験された全ての核酸塩基種類の中で最高レベルの細胞結合を示し、細胞当たり5×105個の粒子を蓄積する。ポリG SNAとは対照的に、ポリT SNAは、5倍超より低い細胞結合を示し、これは全ての核酸塩基種類の中で最低レベルの細胞結合である。ポリA SNAおよびポリC SNAは、ポリT SNAおよびポリG SNAとの比較で、中間レベルの細胞結合を示す。同様のデータが図13に示される。また、ポリG SNAが、ポリA、ポリT、およびポリC SNAよりも、C166細胞とのより高い細胞結合を示すことを示している、図12も参照されたい。ポリG SNAが、ポリG SNAの細胞結合の増加に関与する、組換えクラスAスカベンジャー受容体(SR−A)との最高の結合を示すことが、改変ELISAアッセイによって示される。
コア組成にかかわらずポリG殻は細胞内送達を最大化する。
ポリG SNAのポリG殻がポリA、ポリT、およびポリC SNAと比較して細胞内取り込みの増加を促進することを証明するために、5nm AuNPまたはセレン化カドミウム(CdSe)量子ドット(QD)のいずれかである、異なるコア組成を有するTリッチ SNAおよびポリG SNAを合成した(配列情報については表2を参照されたい)。表2に列挙されるオリゴヌクレオチドから構成される5ナノメートルAuNP−SNAおよびQD−SNAを作製して、異なるコア組成のSNAの細胞内取り込みに対するポリG殻の影響を研究した(図6)。全ての配列は28塩基長であり、ジベンゾシクロオクチル(DBCO)基で終結している。AuNP−SNAおよびQD−SNAを、前述の戦略[Zhang et al., Nat Mater 12: 741-746 (2013)(その全体が参照によって本明細書に援用される)]を用いて合成した。ある一連の実験では、C166細胞を等濃度のTリッチQD−SNAおよびポリG AuNP−SNAで処理した。別の一連の実験では、細胞を等濃度のTリッチAuNP−SNAおよびポリG QD−SNAで処理した。次に、共焦点顕微鏡を用いて、細胞に進入したQDの蛍光シグナルを追跡した。TリッチQD−SNAおよびポリG AuNP−SNAで処理されたC166細胞は非常に小さな細胞内蛍光を示した。しかし、TリッチAuNP−SNAおよびポリG QD−SNAで処理されたC166細胞は有意により高い細胞内蛍光(図6a)を示し、このことは、C166細胞内へのポリG殻を有するSNAの取り込みがより高いことを示している。さらなる確認のため、ICP−MSを用いて、TリッチAuNP−SNAまたはQD−SNA単独、ポリG AuNP−SNAまたはQD−SNA単独、TリッチAuNP−SNAおよびポリG QD−SNAの組合せ、並びにTリッチQD−SNAおよびポリG AuNP−SNAの組合せで処理されたC166細胞内のAu含量およびCd含量を分析した。ポリG AuNP−SNAで処理されたC166細胞は、TリッチAuNP−SNAで処理された細胞よりも3倍より高いAu含量を有する。対照的に、ポリG QD−SNAで処理された細胞は、TリッチQD−SNAで処理された細胞よりも3倍より高いCd含量を示す(図6b)。ポリG AuNP−SNAおよびTリッチQD−SNAで処理された細胞は、Cd含量と比較してより高いAu含量を有し、この傾向はTリッチAuNP−SNAおよびポリG QD−SNAで処理された細胞では逆転している(図6b)。この競合的細胞内取り込みアッセイによって、コア組成にかかわらず、ポリG殻を有するSNAが優先的に細胞に進入することが示され、このことは、ポリG殻が細胞表面受容体に対してより大きな親和性を有することを示している。
オリゴヌクレオチドの最末梢のおよそ10塩基がSNAの細胞内取り込みを決定する。
幾何学的観点から細胞内取り込み特性を特徴付けるために、SNAの細胞内取り込みに大きく寄与するDNAオリゴヌクレオチドの断片を調べた。繰り返しになるが、全てのオリゴヌクレオチド構成物が30塩基に一定に保たれた場合の(配列情報については表3を参照)SNAの細胞結合を比較した。表3に列挙されるオリゴヌクレオチドから構成されるSNAを作製して、SNAの細胞内取り込みに対するヌクレオチド位置の影響を精査した(図7)。全ての配列は30塩基長であり、最少6個のチミジル酸(T)残基を3’末端に含有する。この3’末端におけるポリ(T)モチーフは、配列に無関係な、AuNPの表面上へのオリゴヌクレオチドのほぼ一定の積載を可能にする。オリゴヌクレオチドの断片はいかなる核酸塩基も含有せず;これらの塩基脱落領域は、dスペーサーCEホスホラミダイト(d;リボース単位およびリン酸骨格の両方を有する)またはスペーサーホスホラミダイトC3(c;リン酸骨格のみを有する)のいずれかを用いて作製した。
ポリG SNAはがん細胞への小分子化学療法剤(例えばカンプトテシン)の細胞内送達を最大化させ得る。
ICP−MS測定およびTEMイメージングによって得られた実験データに加えて、薬剤含有SNAの細胞内取り込みの増加ががん細胞に対するそれらの細胞毒性の増加に対応していることを示すことにより、ポリG SNAが全ての核酸塩基種類の中で最も効率的に哺乳類細胞に進入するという機能的証明も提供される。概念実証として、小分子化学療法剤であるカンプトテシン(CPT)をオリゴヌクレオチド構成物の最末梢位置に共有結合させることにより、カンプトテシン含有SNA(CPT−SNA)を作製し、その後、核酸塩基種類の関数として、がん細胞を殺傷するそれらの能力を調べた。共にSNAの細胞内取り込みに必須のタンパク質であるSR−Aおよびカベオリン−1が低発現であることから、A549ヒト肺腺癌上皮細胞(図5cにて考察)をモデル細胞株として選択した[Choi et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 110: 7625-7630 (2013)]。A549細胞によるSNAの中程度の細胞内取り込みを前提として、観察可能なあらゆる細胞毒性は、核酸塩基種類の関数としてのCPT−SNAの作用強度を強調する。CPT分子をDNA鎖上に結合させるために、文献の前例に従って、CPTの−OH基をアジド含有リンカーと反応させて、カンプトテシン−アジド(CPT−N3)を合成した[Parrish et al., Bioconjug Chem 18: 263-267 (2007)]。一方の末端にジベンゾシクロオクチル(DBCO)基を有し、他方の末端にチオール基を有する二官能性一本鎖DNA(ssDNA)上にCPT−N3を直接結合させるために、銅を使用しないクリックケミストリーを利用した。得られた複合体、カンプトテシン−DNA−チオール(CPT−DNA−SH)、を次に、前述のようにAuNPの表面に共有結合させることで、CPT−SNAを得ることができる(図8aおよび図9)。
細胞へのSNAナノ粒子複合体の取り込みを増加させるための方法が、上記の非限定例によって示される。高いG含量を有する三次元オリゴヌクレオチド殻を有するSNAは、主にA、T、およびCから構成されるSNAよりも多量に、細胞によって内部に取り入れられる。さらに、GリッチSNAを用いることで、核酸および小分子薬剤の両方の細胞内送達を増強することができる。このことは、配列組成が、濃度に加えて、SNAの細胞内送達の調整に使用することができるもう一つの調整可能な特性であることを示している。配列組成を調整するこの戦略は、所望の細胞取り込み特性を有するナノ粒子構築物の合理的設計を可能にすることから、ナノ粒子に基づく診断および治療への応用において強力な手段となる。
材料および方法
以下の材料および方法を用いて上記実施例に記載されたデータを得た。
標準的な固相合成法および試薬(グレン・リサーチ社(Glen Research))を用いて、MM48オリゴヌクレオチド合成装置(バイオオートメイション社(BioAutomation))でDNAを合成した。特に記載がない限り、DNAは全て、Microsorb C18カラム(バリアン社(Varian))を備えたProStar HPLC(バリアン社)を用いて精製した。表1はDNAの詳細な配列情報を含む。
チオール化DNAを、0.1%Tween20で懸濁した10nM AuNPの1mL当たり1ODのDNAの濃度で、10nmクエン酸被覆AuNPに添加した。室温で1時間撹拌した後、6時間かけてNaClを徐々に添加しながら溶液を熟成させて、最終NaCl濃度を0.5Mにした。50kDa Amicon MWCO膜(ミリポア社)を用いたNanopure水に対する透析を介して、官能基化AuNPを遊離DNA鎖から分離した。AuNP濃度およびDNA濃度を、Cary5000UV−Vis分光光度計(アジレント社)を用いて、それぞれ524nmおよび260nmにおけるそれらの吸光度を測定することにより決定した。カンプトテシン含有SNA(CPT−SNA)を作製するために、この溶液を5時間かけてNaClで熟成させて、最終NaCl濃度を0.3Mにした。
10マイクロリットル(μL)の、異なる核酸塩基種類の10nM Cy5標識SNAを、100μLの1M DTTに添加した。この混合物を40℃で15分間振盪しながらインキュベートし、その後14000×gで遠心分離して、あらゆる金沈殿物を除去した。100μLの上清を96ウェルプレートに入れ、Synergy H4 Multimode Microplate Reader(バイオテック社(Biotek))を用いて蛍光シグナル(励起:633nm;発光フィルター:660〜710nm)を測定した。オリゴヌクレオチドの濃度を検量線(calibration standard curve)との比較により決定した。オリゴヌクレオチド濃度をAuNP濃度(520nmにおけるUV−Vis分光測定で測定)で割ることにより、オリゴヌクレオチド積載が得られる。
20μLの100nM SNAを、炭素およびフォルムバール(formvar)(エレクトロン・マイクロスコピー・サイエンス社(Electron Microscopy Sciences))で被覆された各々のグロー放電200メッシュ銅グリッド上にドロップキャスト(drop-cast)した。乾燥後、20μLの2%酢酸ウラニルをグリッド上に添加して、オリゴヌクレオチド殻を1分間染色した。濾紙片を用いて、過剰な酢酸ウラニルを吸い取り除去した。80kVのビーム電圧の、TEMモードのHD−2300(日立社)顕微鏡を用いて、乾燥グリッドをイメージングした。Orius SC1000CCDカメラ(ガタン社(Gatan))を用いて、画像を記録した。
5×104細胞/ウェルの集団として24ウェルプレート内に播種し、12時間後、C166(マウス内皮)、3T3(マウス線維芽細胞)、HaCaT(ヒトケラチノサイト)、またはA549(ヒト肺腺癌上皮)細胞を、37℃、5%CO2で、0.3mL/ウェルのSNA(OptiMEM中10nM)と一緒にインキュベートした。SNAを異なる時点で除去し、その後OptiMEMでリンスし、血球計数器を用いた計数用にトリプシン処理し、8000rpmで5分間遠心分離してペレット化した。後のICP−MS解析のために、細胞ペレットを、0.3mLの濃HNO3中3%HClを用いて室温(RT)で一晩消化した。
5μLの5ppmインジウム(内部標準)および5mLのマトリックス溶液(2%HClおよび2%HNO3)を添加した後、X Series II ICP−MS(サーモフィッシャー社(ThermoFisher))によって、未処理細胞のバックグラウンド金含量の減算後、得られた溶液のAu−197含量を測定した。報告された値は、3つの独立した実験の、平均値±平均値からのSEを表す。
細胞ペレットを、0.2mLの、50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH=8)中の溶融2%アガロース中で、40℃で5分間、穏やかに混合した。細胞−アガロース混合物を、ガラスピペットを用いて室温の水中に穏やかに消す(expunge)ことで、エンローブされた(enrobed)麺状ゼリーを形成させた。このアガロースゼリー中に包埋して、100mMカコジル酸ナトリウム緩衝液(pH=7.4)中の2.5%グルタルアルデヒド中で細胞を固定し、1%OsO4、並びに0.9%OsO4および0.3%K4Fe(CN)6で染色し、全ての段階は4℃で2時間実行された。エタノールおよび酸化プロピレンで徐々に脱水した後、細胞ペレットをEpon812樹脂(エレクトロン・マイクロスコピー・サイエンス社)中に包埋した。80ナノメートル厚の切片を200メッシュ銅グリッド(EMS社)上に堆積させ、80kVのビーム電圧を用いたJEM1230顕微鏡(JEOL社)下での可視化のために、2%酢酸ウラニル(SPIサプライズ社(SPI Supplies))およびレイノルズ(Reynolds)クエン酸鉛で染色した。Orius SC1000CCDカメラ(ガタン社)を用いて、画像を記録した。
ナノ粒子表面に直接DNA鎖を共有結合させる代わりに、CdSe量子ドットおよび5nm金ナノ粒子をまずアジド含有両親媒性高分子で被覆し、次に、歪促進(strain−promoted)アジド−アルキン環化付加を用いてDNAを高分子被覆粒子に結合させた。簡潔に説明すると、市販の疎水性リガンドキャップナノ粒子をまず、疎水性アルキル鎖並びに親水性カルボン酸塩およびアジド修飾エチレングリコール基の両方を含有する両親媒性高分子で官能基化させて、粒子を水性溶媒中に可溶化させた。次に、粒子をアジド−アルキンクリックケミストリーによって、ジベンゾシクロオクチル(DBCO)終結DNA鎖で官能基化させて、ナノ粒子の周りに密なDNA殻を生成した。
カンプトテシン−アジド(CPT−N3)の調製を、以前に公開された手順[Parrish et al., Bioconjugate Chem. 18:263-267 (2006)]から、適合および改変した。乾燥器で乾燥させた、スターラーを伴う50mL丸底フラスコに、カンプトテシン(200mg、0.54mmol)、6−アジドヘキサン酸(170mg、1.08mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(8mg)、および無水ジクロロメタン(10mL)を添加した。この懸濁液を0℃に冷却し、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(220mg、1.08mmol)を添加した。この反応混合物を不活性雰囲気下で12時間撹拌し、室温まで温め、その後、100mLのエーテルに注いだ。このエーテル懸濁液を0℃に冷却してジシクロヘキシル尿素(DCU)を沈殿させ、固体を減圧濾過で除去した。濾液を−40℃に冷却し、得られた黄色沈殿物を集め、メタノールから再結晶させて、20−O−(6−アジドヘキサノイル)カンプトテシン(108mg)を得た。回収したDCUをメタノールで繰り返し洗浄して、さらなる生成物を得た(120mg;全収率228mg、87%)。
全てがそれらの5’末端にジベンゾシクロオクチル(DBCO)基を有する、様々な配列の一本鎖DNA(図9d)を、DBCO−TEGホスホラミダイトを用いる固体合成(Glen Research, 10-1941)によって作製した。DNA−DBCO複合体の精製を、1200 Series HPLC(アジレント社)を用いて、310nmにDBCOの吸光度ピークを有する画分を収集することにより、行った。銅を用いないクリックケミストリーによってCPT部分をDNAに結合させるために、80nmolのDNA−DBCOおよび3mgのCPT−アジド(およそ100倍過剰)を1.5mLの無水ジメチルスルホキシド中に溶解させた。反応物を40℃で18時間、連続的に振盪した。その後、3.5mLの脱イオン水を混合物に添加して過剰CPTを沈殿させ、次に5mLの酢酸エチルを添加してCPTを除去した。液液抽出工程をさらに4回繰り返した。水相(DMSO/水中のDNA−CPT)を凍結乾燥して生成物を回収し、その化学的同一性をMALDI−ToFで確認した。
35mm FluoroDish(ワールド・プレシジョン・インストルメンツ社(World Precision Instruments))に播種して、A549細胞をOptiMEM中で20nMのCPT−SNAと一緒に18時間インキュベートした。CPT−SNAを細胞から除去し、完全DMEM(10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したDMEM)で3日間または5日間置換した。処理細胞をPBSでリンスして、PBS中3.7%パラホルムアルデヒドで15分間固定し、Zeiss LSM 510倒立共焦点走査型顕微鏡下でのイメージングのためにHoechst核染色で染色した。CPTの励起波長および発光波長はそれぞれ370nmおよび440nmであった。
24ウェルプレートにウェル当たり104個の細胞集団で播種し、A549細胞を0.3mLのSNA(OptiMEM中20nM)と一緒に18時間インキュベートした。その後、SNAを細胞から除去し、次に細胞を1mLの完全DMEMと共にインキュベートした。様々な期間の後、20μLのMTT原液(PBS中5mg/mL MTT;モレキュラープローブス社)を、300μLの完全DMEMと共にプレインキュベートされた細胞の各ウェルに添加した。2時間後、300μLのSDS溶液(50%ジメチルホルムアミド中200mg/mL)をさらに各ウェルに添加し、次に、ピペッティングにより細胞を再懸濁させた。一晩のインキュベーションの後、細胞可溶化物を14000×gで10分間遠心してあらゆる金凝集物を除去した。細胞可溶化物から収集された上清画分の620nmにおける吸光度を、Synergy H4 Multimode Microplate Reader(バイオテック社)を用いて測定した。報告された値は、3つの独立した実験の、平均値±平均値からのSEを表す。
6ウェルプレートに播種して、A549細胞を1mLのSNA(OptiMEM中20nM)と一緒に18時間インキュベートした。処理後、CPT−SNAを除去し、細胞を完全DMEM中で126時間増殖させた。次に細胞をトリプシン処理し、洗浄し、0.5mL PBS中に懸濁した。0.5mLの3.7%パラホルムアルデヒドを、15分間、各ウェルから得られた細胞懸濁液に添加した。2回のPBSリンスの後、PBS希釈標準溶液中の1mLのヨウ化プロピジウム(サンタクルーズバイオテクノロジー社(Santa Cruz Biotechnology)、sc−3541)染色溶液(50mg/mL)を用いて細胞を染色した。フローサイトメトリー解析の前は、染色した試料を4℃で保存し、光から保護した。BD LSR IIフローサイトメーターを用いて10,000細胞の蛍光強度を測定した。
6−アジドヘキサン酸はEMDミリポア社(ビルリカ、マサチューセッツ州)から購入した。CdSe量子ドットはオーシャン・ナノテック社(Ocean NanoTech)から購入した。ドデカンチオール官能基化Auナノ粒子はナノプローブス社(Nanoprobes)から購入した。DBCO−NHSエステルはクリックケミストリーツールズ社(Clickchemistrytools)から購入した。他の試薬は全て、シグマ−アルドリッチ社(セントルイス、MO)から購入し、受取ったままの状態で使用した。
Nano Zetasizer(マルバーン・インストルメンツ社(Malvern Instruments))を用い、AuNPの屈折率として0.47を用いて、測定を行った。流体力学的径(HD)の測定値は数平均値から導かれる。各々のヒストグラムは、6回の反復測定後のAuNPのサイズ分布を表す。
マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間(MALDI−ToF)データを、2,5−ジヒドロキシアセトフェノン(DHAP)をマトリックス材料として採用するブルカー社製AutoFlex III MALDI−ToF質量分析計上で収集した。
1H NMRスペクトルをブルカー社製Avance 400 MHz NMR分光計上で記録した。1H NMRスペクトルは重水素化溶媒中の残留水素イオンシグナルを内部標準とした。
A549細胞を6ウェルプレート内に100,000細胞/ウェルの密度で播種し、OptiMEM中20nM CPT−SNAで処理した。18時間後、細胞をPBSで洗浄し、完全DMEM(10%ウシ胎児血清および1%ストレプトマイシン/ペニシリンを添加)と共にさらにインキュベートした。6日後、細胞を溶解させ、タンパク質を抽出した。活性化カスパーゼ3の相対レベルを製造業者の説明書(Cell Signaling 7190S)に従いELISAにより検出した。
Claims (27)
- ポリヌクレオチドおよびドメインで官能基化されたナノ粒子であって、前記ドメインが、(i)ナノ粒子に対して末梢側のポリヌクレオチドの終端に位置し、(ii)少なくとも50%、ただし100%未満のグアニル酸であるヌクレオチド配列を含んでなる、前記ナノ粒子。
- ドメインがポリヌクレオチドの5’末端に位置する、請求項1に記載のナノ粒子。
- ドメインがポリヌクレオチドの3’末端に位置する、請求項1に記載のナノ粒子。
- ドメインがポリヌクレオチド内の内部領域に位置する、請求項1に記載のナノ粒子。
- ドメインが約2〜約50ヌクレオチド長である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- ドメインが少なくとも3つの(GGX)モチーフを含んでなる、請求項1〜5のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- Xがデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドである、請求項6に記載のナノ粒子。
- Xがアデニル酸、チミジル酸、ウリジル酸、またはシチジル酸である、請求項6または請求項7に記載のナノ粒子。
- Xが修飾ヌクレオチドである、請求項6〜8のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 追加のポリヌクレオチドで官能基化された、請求項1〜9のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 追加のポリヌクレオチドがドメインを含んでなる、請求項10に記載のナノ粒子。
- ドメインが2つ以上のグアニル酸を含んでなるポリグアニル酸(ポリG)ヌクレオチド配列を含んでなる、請求項1〜11のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- ドメインが2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個のグアニル酸ヌクレオチドを含んでなるポリグアニル酸(ポリG)配列を含んでなる、請求項1〜12のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- ポリヌクレオチドがDNAである、請求項1〜13のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- ポリヌクレオチドがRNAである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 追加のポリヌクレオチドがDNAである、請求項10〜15のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 追加のポリヌクレオチドがRNAである、請求項10〜15のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- ポリヌクレオチド官能基化ナノ粒子の細胞内取り込みを増加させる方法であって、
ドメインを欠くオリゴヌクレオチド官能基化ナノ粒子と比較して、オリゴヌクレオチド官能基化ナノ粒子の細胞内取り込みを増加させるドメインをさらに含んでなるように、ナノ粒子を修飾する段階、
を含んでなる、前記方法。 - ドメインが2つ以上のグアニル酸を含んでなるポリグアニル酸(ポリG)ヌクレオチド配列を含んでなる、請求項18に記載の方法。
- ドメインが2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個のグアニル酸ヌクレオチドを含んでなるポリG配列を含んでなる、請求項18または請求項19に記載の方法。
- ドメインがポリヌクレオチドの5’末端に位置する、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
- ドメインがポリヌクレオチドの3’末端に位置する、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
- ドメインがポリヌクレオチド内の内部領域に位置する、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
- ドメインがポリヌクレオチドと共線的である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- ポリヌクレオチドがDNAである、請求項18〜24のいずれか一項に記載の方法。
- ポリヌクレオチドがRNAである、請求項18〜24のいずれか一項に記載の方法。
- オリゴヌクレオチド官能基化ナノ粒子が請求項1〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子である、請求項18〜26のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462083092P | 2014-11-21 | 2014-11-21 | |
US62/083,092 | 2014-11-21 | ||
PCT/US2015/062005 WO2016081911A2 (en) | 2014-11-21 | 2015-11-20 | The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017537619A true JP2017537619A (ja) | 2017-12-21 |
Family
ID=56014693
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017527295A Pending JP2017537619A (ja) | 2014-11-21 | 2015-11-20 | 球状核酸ナノ粒子複合体の配列特異的細胞内取込 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11213593B2 (ja) |
EP (1) | EP3220895B1 (ja) |
JP (1) | JP2017537619A (ja) |
KR (1) | KR20170078843A (ja) |
CN (1) | CN107106493A (ja) |
AU (1) | AU2015349680A1 (ja) |
CA (1) | CA2968531A1 (ja) |
WO (1) | WO2016081911A2 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100233270A1 (en) | 2009-01-08 | 2010-09-16 | Northwestern University | Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles |
EP3452598A4 (en) | 2016-05-06 | 2020-04-29 | Exicure, Inc. | LIPOSOMAL SPHERIC NUCLEIC ACID (SNA) CONSTRUCTS WITH ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES (ASO) FOR THE SPECIFIC KNOCKDOWN OF INTERLEUKIN-17 RECEPTOR MRNA |
WO2018039629A2 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Northwestern University | Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates |
US11696954B2 (en) | 2017-04-28 | 2023-07-11 | Exicure Operating Company | Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties |
WO2018209270A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Northwestern University | Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas) |
US10973927B2 (en) | 2017-08-28 | 2021-04-13 | The Chinese University Of Hong Kong | Materials and methods for effective in vivo delivery of DNA nanostructures to atherosclerotic plaques |
CN109975540B (zh) * | 2019-04-04 | 2022-02-11 | 扬州大学 | 一种核酸抗体修饰的免疫金探针及其制备方法和应用 |
CN110964816A (zh) * | 2019-11-20 | 2020-04-07 | 深圳市鲲鹏未来科技有限公司 | 包含血液稳定性纳米颗粒的溶液、其制备方法及miRNA标志物的检测方法 |
US11951211B2 (en) * | 2020-01-31 | 2024-04-09 | Yale University | DNA brick-assisted liposome sorting |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080292545A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-11-27 | Yuehe Lin | Functionalized Encoded Apoferritin Nanoparticles and Processes for Making and Using Same |
JP2010523595A (ja) * | 2007-04-04 | 2010-07-15 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ポリ(アミノ酸)ターゲッティング部分 |
JP2011517279A (ja) * | 2007-10-29 | 2011-06-02 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ | 核酸(siRNA)送達用の酵母細胞壁粒子(YCWP)多層状ナノ粒子 |
JP2012509674A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | ノースウェスタン ユニバーシティ | 多価rna−ナノ粒子組成物 |
US20130095039A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-04-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nucleic acid-mediated shape control of nanoparticles |
US20130178610A1 (en) * | 2009-12-24 | 2013-07-11 | Chad A. Mirkin | Oligonucleotide specific uptake of nanoconjugates |
JP2013240323A (ja) * | 2012-05-21 | 2013-12-05 | Samsung Electronics Co Ltd | 核酸コンストラクト及びそれを利用したナノ粒子の製造方法 |
Family Cites Families (489)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3445102A (en) | 1965-09-24 | 1969-05-20 | Messer Griesheim Gmbh | Cutting torch carriage mount |
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4489055A (en) | 1978-07-19 | 1984-12-18 | N.V. Sopar S.A. | Process for preparing biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and their use |
US4289872A (en) | 1979-04-06 | 1981-09-15 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
JPS5927900A (ja) | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
FR2540122B1 (fr) | 1983-01-27 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application |
US4605735A (en) | 1983-02-14 | 1986-08-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Oligonucleotide derivatives |
US4948882A (en) | 1983-02-22 | 1990-08-14 | Syngene, Inc. | Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis |
US4824941A (en) | 1983-03-10 | 1989-04-25 | Julian Gordon | Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems |
US4587044A (en) | 1983-09-01 | 1986-05-06 | The Johns Hopkins University | Linkage of proteins to nucleic acids |
US5118802A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US5008050A (en) | 1984-06-20 | 1991-04-16 | The Liposome Company, Inc. | Extrusion technique for producing unilamellar vesicles |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
US5430136A (en) | 1984-10-16 | 1995-07-04 | Chiron Corporation | Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites |
US5258506A (en) | 1984-10-16 | 1993-11-02 | Chiron Corporation | Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains |
US4828979A (en) | 1984-11-08 | 1989-05-09 | Life Technologies, Inc. | Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US4762779A (en) | 1985-06-13 | 1988-08-09 | Amgen Inc. | Compositions and methods for functionalizing nucleic acids |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US5317098A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Hiroaki Shizuya | Non-radioisotope tagging of fragments |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
JPS638396A (ja) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体 |
EP0260032B1 (en) | 1986-09-08 | 1994-01-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers |
US5541308A (en) | 1986-11-24 | 1996-07-30 | Gen-Probe Incorporated | Nucleic acid probes for detection and/or quantitation of non-viral organisms |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5229490A (en) | 1987-05-06 | 1993-07-20 | The Rockefeller University | Multiple antigen peptide system |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
ATE113059T1 (de) | 1987-06-24 | 1994-11-15 | Florey Howard Inst | Nukleosid-derivate. |
PT88550A (pt) | 1987-09-21 | 1989-07-31 | Ml Tecnology Ventures Lp | Processo para a preparacao de reagentes de ligacao nao nucleotidicos para sondas nucleotidicas |
US5585481A (en) | 1987-09-21 | 1996-12-17 | Gen-Probe Incorporated | Linking reagents for nucleotide probes |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5525465A (en) | 1987-10-28 | 1996-06-11 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same |
DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1989-05-24 | Max Planck Gesellschaft | Modifizierte oligonukleotide |
EP0348458B1 (en) | 1987-11-30 | 1997-04-09 | University Of Iowa Research Foundation | Dna molecules stabilized by modifications of the 3'-terminal phosphodiester linkage and their use as nucleic acid probes and as therapeutic agents to block the expression of specifically targeted genes |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
US5082830A (en) | 1988-02-26 | 1992-01-21 | Enzo Biochem, Inc. | End labeled nucleotide probe |
JPH03503894A (ja) | 1988-03-25 | 1991-08-29 | ユニバーシィティ オブ バージニア アランミ パテンツ ファウンデイション | オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデート |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5109124A (en) | 1988-06-01 | 1992-04-28 | Biogen, Inc. | Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5262536A (en) | 1988-09-15 | 1993-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides |
US5194599A (en) | 1988-09-23 | 1993-03-16 | Gilead Sciences, Inc. | Hydrogen phosphonodithioate compositions |
US5512439A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-30 | Dynal As | Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof |
US5599923A (en) | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
US5457183A (en) | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
US5391723A (en) | 1989-05-31 | 1995-02-21 | Neorx Corporation | Oligonucleotide conjugates |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US4958013A (en) | 1989-06-06 | 1990-09-18 | Northwestern University | Cholesteryl modified oligonucleotides |
US5451463A (en) | 1989-08-28 | 1995-09-19 | Clontech Laboratories, Inc. | Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5254469A (en) | 1989-09-12 | 1993-10-19 | Eastman Kodak Company | Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5721218A (en) | 1989-10-23 | 1998-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides with inverted polarity |
DK0497875T3 (da) | 1989-10-24 | 2000-07-03 | Gilead Sciences Inc | 2'-modificerede oligonukleotider |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5292873A (en) | 1989-11-29 | 1994-03-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5486603A (en) | 1990-01-08 | 1996-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide having enhanced binding affinity |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5578718A (en) | 1990-01-11 | 1996-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Thiol-derivatized nucleosides |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5955589A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-21 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5214136A (en) | 1990-02-20 | 1993-05-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anthraquinone-derivatives oligonucleotides |
WO1991013080A1 (en) | 1990-02-20 | 1991-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
DE69032425T2 (de) | 1990-05-11 | 1998-11-26 | Microprobe Corp., Bothell, Wash. | Teststreifen zum Eintauchen für Nukleinsäure-Hybridisierungsassays und Verfahren zur kovalenten Immobilisierung von Oligonucleotiden |
US5637459A (en) | 1990-06-11 | 1997-06-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: chimeric selex |
US5270163A (en) | 1990-06-11 | 1993-12-14 | University Research Corporation | Methods for identifying nucleic acid ligands |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
ATE154246T1 (de) | 1990-07-27 | 1997-06-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5138045A (en) | 1990-07-27 | 1992-08-11 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5218105A (en) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5245022A (en) | 1990-08-03 | 1993-09-14 | Sterling Drug, Inc. | Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides |
HU217036B (hu) | 1990-08-03 | 1999-11-29 | Sanofi | Eljárás génexpresszió gátlására alkalmas vegyületek előállítására |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5512667A (en) | 1990-08-28 | 1996-04-30 | Reed; Michael W. | Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
CA2092002A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-03-21 | Mark Matteucci | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
CA2095212A1 (en) | 1990-11-08 | 1992-05-09 | Sudhir Agrawal | Incorporation of multiple reporter groups on synthetic oligonucleotides |
US5672697A (en) | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US7223833B1 (en) | 1991-05-24 | 2007-05-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid conjugates |
US5719262A (en) | 1993-11-22 | 1998-02-17 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having amino acid side chains |
US5371241A (en) | 1991-07-19 | 1994-12-06 | Pharmacia P-L Biochemicals Inc. | Fluorescein labelled phosphoramidites |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
ATE239484T1 (de) | 1991-10-24 | 2003-05-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Derivatisierte oligonukleotide mit verbessertem aufnahmevermögen |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
TW393513B (en) | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
ATE226093T1 (de) | 1991-11-26 | 2002-11-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Gesteigerte bildung von triple- und doppelhelices aus oligomeren mit modifizierten pyrimidinen |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
US5595726A (en) | 1992-01-21 | 1997-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Chromophore probe for detection of nucleic acid |
US5565552A (en) | 1992-01-21 | 1996-10-15 | Pharmacyclics, Inc. | Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
CA2118130A1 (en) | 1992-04-14 | 1993-10-28 | Jean M. J. Frechet | Dendritic based macromolecules and method of production |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
WO1993021528A1 (en) | 1992-04-22 | 1993-10-28 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Lipid membrane sensors |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5272250A (en) | 1992-07-10 | 1993-12-21 | Spielvogel Bernard F | Boronated phosphoramidate compounds |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
US5472881A (en) | 1992-11-12 | 1995-12-05 | University Of Utah Research Foundation | Thiol labeling of DNA for attachment to gold surfaces |
US5574142A (en) | 1992-12-15 | 1996-11-12 | Microprobe Corporation | Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
EP0691968B1 (en) | 1993-03-30 | 1997-07-16 | Sanofi | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
WO1994022891A1 (en) | 1993-03-31 | 1994-10-13 | Sterling Winthrop Inc. | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
DE4311944A1 (de) | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Degussa | Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen |
NL9301919A (nl) | 1993-05-27 | 1994-12-16 | Pelt & Hooykaas | Werkwijze voor het afvangen van milieuschadelijke stoffen uit met dergelijke stoffen verontreinigd materiaal. |
WO1995003428A1 (en) | 1993-07-20 | 1995-02-02 | University Of Massachusetts Medical Center | In vivo nucleic acid hybridization method |
ES2186690T3 (es) | 1993-09-02 | 2003-05-16 | Ribozyme Pharm Inc | Acido nucleico enzimatico que contiene no-nucleotidos. |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
DE69415343T2 (de) | 1993-10-27 | 1999-08-26 | Ribozyme Pharmaceuticals | 2'-amido-und 2'-peptido-modifizierte oligonukleotide |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
ATE196311T1 (de) | 1993-12-09 | 2000-09-15 | Univ Jefferson | Verbindungen und verfahren zur ortsspezifischen mutation in eukaryotischen zellen |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5646269A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Method for oligonucleotide analog synthesis |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5932536A (en) | 1994-06-14 | 1999-08-03 | The Rockefeller University | Compositions for neutralization of lipopolysaccharides |
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
ATE328890T1 (de) | 1994-07-15 | 2006-06-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US20030026782A1 (en) | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
US5597696A (en) | 1994-07-18 | 1997-01-28 | Becton Dickinson And Company | Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5580731A (en) | 1994-08-25 | 1996-12-03 | Chiron Corporation | N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith |
US5792747A (en) | 1995-01-24 | 1998-08-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Highly potent agonists of growth hormone releasing hormone |
CA2219119C (en) | 1995-05-04 | 2012-10-23 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid ligand complexes |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
US5912340A (en) | 1995-10-04 | 1999-06-15 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Selective binding complementary oligonucleotides |
US5780448A (en) | 1995-11-07 | 1998-07-14 | Ottawa Civic Hospital Loeb Research | DNA-based vaccination of fish |
US20050059016A1 (en) | 2002-11-05 | 2005-03-17 | Ecker David J. | Structural motifs and oligomeric compounds and their use in gene modulation |
AU3379597A (en) | 1996-06-19 | 1998-01-07 | Hybridon, Inc. | Modulation of tetraplex formation by chemical modifications of a g4-containing oligonucleotide |
EP1818417B1 (en) | 1996-07-29 | 2014-02-12 | Nanosphere, Inc. | Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor |
US6506564B1 (en) | 1996-07-29 | 2003-01-14 | Nanosphere, Inc. | Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor |
US6361944B1 (en) | 1996-07-29 | 2002-03-26 | Nanosphere, Inc. | Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor |
US6750016B2 (en) | 1996-07-29 | 2004-06-15 | Nanosphere, Inc. | Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor |
US7098320B1 (en) | 1996-07-29 | 2006-08-29 | Nanosphere, Inc. | Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor |
US6767702B2 (en) | 1996-07-29 | 2004-07-27 | Nanosphere, Inc. | Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor |
US20020172953A1 (en) | 1996-07-29 | 2002-11-21 | Mirkin Chad A. | Movement of biomolecule-coated nanoparticles in an electric field |
US6582921B2 (en) | 1996-07-29 | 2003-06-24 | Nanosphere, Inc. | Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses thereof |
US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
US20060002949A1 (en) | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. | Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
EP0985033A4 (en) | 1997-04-04 | 2005-07-13 | Biosite Inc | POLYVALENT AND POLYCLONAL LIBRARIES |
US6426334B1 (en) | 1997-04-30 | 2002-07-30 | Hybridon, Inc. | Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal |
US20030104044A1 (en) | 1997-05-14 | 2003-06-05 | Semple Sean C. | Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response |
US6974669B2 (en) | 2000-03-28 | 2005-12-13 | Nanosphere, Inc. | Bio-barcodes based on oligonucleotide-modified nanoparticles |
WO1999011655A1 (en) | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Gryphon Sciences | Modular protein libraries and methods of preparation |
EP2253639A1 (en) | 1997-09-12 | 2010-11-24 | Exiqon A/S | Bi- and tri-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues |
US6242246B1 (en) | 1997-12-15 | 2001-06-05 | Somalogic, Inc. | Nucleic acid ligand diagnostic Biochip |
US6271209B1 (en) | 1998-04-03 | 2001-08-07 | Valentis, Inc. | Cationic lipid formulation delivering nucleic acid to peritoneal tumors |
US6287765B1 (en) | 1998-05-20 | 2001-09-11 | Molecular Machines, Inc. | Methods for detecting and identifying single molecules |
EP1077722B1 (en) | 1998-05-22 | 2006-08-09 | Ottawa Health Research Institute | Methods and products for inducing mucosal immunity |
US6562798B1 (en) | 1998-06-05 | 2003-05-13 | Dynavax Technologies Corp. | Immunostimulatory oligonucleotides with modified bases and methods of use thereof |
FR2783170B1 (fr) | 1998-09-11 | 2004-07-16 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Emulsion immunostimulante |
US6080580A (en) | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of tumor necrosis factor-α (TNF-α) expression |
US6228642B1 (en) | 1998-10-05 | 2001-05-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of tumor necrosis factor-(α) (TNF-α) expression |
US6403312B1 (en) | 1998-10-16 | 2002-06-11 | Xencor | Protein design automatic for protein libraries |
US6827979B2 (en) | 1999-01-07 | 2004-12-07 | Northwestern University | Methods utilizing scanning probe microscope tips and products therefor or produced thereby |
AR022404A1 (es) | 1999-01-25 | 2002-09-04 | Photogen Inc | Metodo y agentes para la terapia de radiacion mejorada |
DE60032235T2 (de) | 1999-04-30 | 2007-11-15 | Cyclops Genome Sciences Ltd., West Kirby | Ribonukleinsäurederivate |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
WO2001000876A1 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Mirkin Chad A | Nanoparticles having oligonucleotides attached thereto and uses therefor |
EP1072679A3 (en) | 1999-07-20 | 2002-07-31 | Agilent Technologies, Inc. (a Delaware corporation) | Method of producing nucleic acid molecules with reduced secondary structure |
DE19935756A1 (de) | 1999-07-27 | 2001-02-08 | Mologen Forschungs Entwicklung | Kovalent geschlossenes Nukleinsäuremolekül zur Immunstimulation |
US7479285B1 (en) | 1999-08-19 | 2009-01-20 | Dynavax Technologies Corporation | Methods of modulating an immune response using immunostimulatory sequences and compositions for use therein |
DK1221955T3 (da) | 1999-09-25 | 2006-01-30 | Univ Iowa Res Found | Immunstimulerende nukleinsyre |
US6949520B1 (en) | 1999-09-27 | 2005-09-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
US6585947B1 (en) | 1999-10-22 | 2003-07-01 | The Board Of Trustess Of The University Of Illinois | Method for producing silicon nanoparticles |
US7223398B1 (en) | 1999-11-15 | 2007-05-29 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory compositions containing an immunostimulatory sequence linked to antigen and methods of use thereof |
KR20020064915A (ko) | 1999-11-29 | 2002-08-10 | 에이브이아이 바이오파마 인코포레이티드 | 안티센스 항박테리아 방법 및 조성물 |
US20030181412A1 (en) | 1999-12-21 | 2003-09-25 | Ingeneus Corporation | Method for modifying transcription and/or translation in an organism for therapeutic, prophylactic and/or analytic uses |
WO2001049869A1 (fr) | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Aventis Pharma S.A. | Compositions comprenant des acides nucleiques incorpores dans des particules minerales bilamellaires |
US6287860B1 (en) | 2000-01-20 | 2001-09-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of MEKK2 expression |
AT409085B (de) | 2000-01-28 | 2002-05-27 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen |
US7491805B2 (en) | 2001-05-18 | 2009-02-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US8202979B2 (en) | 2002-02-20 | 2012-06-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid |
US7833992B2 (en) | 2001-05-18 | 2010-11-16 | Merck Sharpe & Dohme | Conjugates and compositions for cellular delivery |
US8273866B2 (en) | 2002-02-20 | 2012-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SINA) |
US20020156033A1 (en) | 2000-03-03 | 2002-10-24 | Bratzler Robert L. | Immunostimulatory nucleic acids and cancer medicament combination therapy for the treatment of cancer |
US20040131628A1 (en) | 2000-03-08 | 2004-07-08 | Bratzler Robert L. | Nucleic acids for the treatment of disorders associated with microorganisms |
US20030129251A1 (en) | 2000-03-10 | 2003-07-10 | Gary Van Nest | Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof |
US7129222B2 (en) | 2000-03-10 | 2006-10-31 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory formulations and methods for use thereof |
US6534062B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-03-18 | The Regents Of The University Of California | Methods for increasing a cytotoxic T lymphocyte response in vivo |
JP2004515208A (ja) | 2000-03-28 | 2004-05-27 | ナノスフェアー インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチドを付着させたナノ粒子とその使用方法 |
US7291284B2 (en) | 2000-05-26 | 2007-11-06 | Northwestern University | Fabrication of sub-50 nm solid-state nanostructures based on nanolithography |
US6991900B2 (en) | 2000-06-28 | 2006-01-31 | California Institute Of Technology | Methods for identifying an essential gene in a prokaryotic microorganism |
CA2415494C (en) | 2000-07-11 | 2007-09-18 | Northwestern University | Method of detection by enhancement of silver staining |
US6806289B1 (en) | 2000-07-14 | 2004-10-19 | Stephen J. Lippard | Coordination complexes, and methods for preparing by combinatorial methods, assaying and using the same |
ATE384072T1 (de) | 2000-09-26 | 2008-02-15 | Idera Pharmaceuticals Inc | Modulation der immunostimulatorischen aktivität von immunostimulierenden oligonukleotidanaloga durch positionelle chemische veränderungen |
US6678548B1 (en) | 2000-10-20 | 2004-01-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Unified probabilistic framework for predicting and detecting seizure onsets in the brain and multitherapeutic device |
US7083958B2 (en) | 2000-11-20 | 2006-08-01 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Membrane scaffold proteins |
EP1345959B1 (en) | 2000-11-20 | 2011-05-25 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Membrane scaffold proteins |
CZ302719B6 (cs) | 2000-12-01 | 2011-09-21 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Izolovaná molekula dvouretezcové RNA, zpusob její výroby a její použití |
ES2307568T3 (es) | 2000-12-08 | 2008-12-01 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Acidos nucleicos de tipo cpg y metodos de uso de los mismos. |
DE10065475A1 (de) | 2000-12-28 | 2002-07-18 | Switch Biotech Ag | Verwendung von "intermediate-conductance" Kaliumkanälen und Modulatoren zur Diagnose und Behandlung von Krankheiten mit gestörter Keratinozytenfunktion |
US7563618B2 (en) | 2001-03-23 | 2009-07-21 | Geron Corporation | Oligonucleotide conjugates |
US7667004B2 (en) | 2001-04-17 | 2010-02-23 | Abmaxis, Inc. | Humanized antibodies against vascular endothelial growth factor |
US7176296B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-02-13 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides |
US20060019917A1 (en) | 2001-05-18 | 2006-01-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
US7514099B2 (en) | 2005-02-14 | 2009-04-07 | Sirna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules |
AU2002239726A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-12-09 | Northwestern University | Non-alloying core shell nanoparticles |
JP4323949B2 (ja) | 2001-05-30 | 2009-09-02 | ザ・スクリプス・リサーチ・インステイチユート | 核酸用送達系 |
EP2423335B1 (en) | 2001-06-21 | 2014-05-14 | Dynavax Technologies Corporation | Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same |
ATE388691T1 (de) | 2001-07-10 | 2008-03-15 | Univ North Carolina State | Träger zur freisetzung von nanopartikeln |
US7666674B2 (en) | 2001-07-27 | 2010-02-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of sterically stabilized cationic liposomes to efficiently deliver CPG oligonucleotides in vivo |
WO2003014316A2 (en) | 2001-08-07 | 2003-02-20 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory compositions, formulations, and methods for use thereof |
US20030044354A1 (en) | 2001-08-16 | 2003-03-06 | Carpenter Alan P. | Gas microsphere liposome composites for ultrasound imaging and ultrasound stimulated drug release |
ATE447967T1 (de) | 2001-09-14 | 2009-11-15 | Cytos Biotechnology Ag | Verpackung von immunstimulierendem cpg in virusähnlichen partikeln: herstellungsverfahren und verwendung |
US20030134810A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-07-17 | Chris Springate | Methods and compositions comprising biocompatible materials useful for the administration of therapeutic agents |
US6942972B2 (en) | 2001-10-24 | 2005-09-13 | Beckman Coulter, Inc. | Efficient synthesis of protein-oligonucleotide conjugates |
US7276489B2 (en) | 2002-10-24 | 2007-10-02 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends |
TW200303759A (en) | 2001-11-27 | 2003-09-16 | Schering Corp | Methods for treating cancer |
WO2003046173A1 (fr) | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. | Systeme d'expression d'arn si et procede de production de cellules d'inactivation de genes fonctionnelles et analogues au moyen de ce systeme |
AU2002350332A1 (en) | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Tao Chen | Methods of parallel gene cloning and analysis |
EP3415625A1 (en) | 2002-02-01 | 2018-12-19 | Life Technologies Corporation | Double-stranded oligonucleotides |
US8088388B2 (en) | 2002-02-14 | 2012-01-03 | United Biomedical, Inc. | Stabilized synthetic immunogen delivery system |
US20040038303A1 (en) | 2002-04-08 | 2004-02-26 | Unger Gretchen M. | Biologic modulations with nanoparticles |
CA2488048A1 (en) | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Kinase suppressor of ras inactivation for therapy of ras mediated tumorigenesis |
CA2388049A1 (en) | 2002-05-30 | 2003-11-30 | Immunotech S.A. | Immunostimulatory oligonucleotides and uses thereof |
US7569553B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-08-04 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
KR20050052467A (ko) | 2002-08-12 | 2005-06-02 | 다이나박스 테크놀로지 코퍼레이션 | 면역조절 조성물, 이의 제조방법 및 이의 이용방법 |
AR040996A1 (es) | 2002-08-19 | 2005-04-27 | Coley Pharm Group Inc | Acidos nucleicos inmunoestimuladores |
DE10238298A1 (de) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Antisense-Oligonucleotiden zur Behandlung von degenerativen Hauterscheinungen |
US7923547B2 (en) | 2002-09-05 | 2011-04-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
US20060035344A1 (en) | 2002-10-18 | 2006-02-16 | Pachuk Catherine J | Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same |
US20040219565A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-11-04 | Sakari Kauppinen | Oligonucleotides useful for detecting and analyzing nucleic acids of interest |
JP2006515277A (ja) | 2002-10-29 | 2006-05-25 | コーリー ファーマシューティカル グループ, リミテッド | C型肝炎ウィルス感染の処置および予防に関する方法および製品 |
WO2006006948A2 (en) | 2002-11-14 | 2006-01-19 | Dharmacon, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY |
US20040158051A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-08-12 | Mihri Ozkan | Mono and dual conjugation of nanostructures and methods of making and using thereof |
GB0227738D0 (en) | 2002-11-28 | 2003-01-08 | Univ Liverpool | Nanoparticle conjugates and method of production thereof |
US8158768B2 (en) | 2002-12-23 | 2012-04-17 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory sequence oligonucleotides and methods of using the same |
KR101309501B1 (ko) | 2002-12-23 | 2013-09-24 | 다이나박스 테크놀로지 코퍼레이션 | 면역자극성 서열 올리고뉴클레오타이드 및 이의 이용방법 |
AU2003300184B8 (en) | 2002-12-30 | 2009-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
US20060105343A1 (en) | 2003-01-09 | 2006-05-18 | Children's Medical Center Corporation | Methods for diagnosis and prognosis of cancer |
US7138520B2 (en) | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
MXPA05007652A (es) | 2003-01-16 | 2006-02-22 | Hybridon Inc | Modulacion de propiedades inmunoestimulantes de compuestos basados en oligonucleotido mediante la utilizacion de dinucleotidos inmunoestimulantes modificados. |
US7354907B2 (en) | 2003-02-07 | 2008-04-08 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Short immunomodulatory oligonucleotides |
US7569554B2 (en) | 2003-05-16 | 2009-08-04 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic treatment of cancer using immunomers in conjunction with therapeutic agents |
DE602004022943D1 (de) | 2003-05-30 | 2009-10-15 | Nanosphere Inc | Verfahren zum nachweis von analyten auf grundlage von evaneszenzbelichtung und auf streuung beruhender nachweis von nanopartikelsondenkomplexen |
US7727969B2 (en) | 2003-06-06 | 2010-06-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery |
GB0313259D0 (en) | 2003-06-09 | 2003-07-16 | Consejo Superior Investigacion | Magnetic nanoparticles |
AU2004252505B2 (en) | 2003-06-11 | 2010-10-28 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized immunomodulatory oligonucleotides |
US20050096263A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Keay Susan K. | Novel antiproliferative factor and methods of use |
US20060251623A1 (en) | 2003-07-10 | 2006-11-09 | Caytos Biotechnology Ag | Packaged virus-like particles |
EP2363141A1 (en) | 2003-07-15 | 2011-09-07 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Compsition comprising two oligonucleotides linked directly at their 3'ends wherein at leat one oligonucleotide has an accessible 5'end and the compound further comprising IL-2 used for synergistically stimulating an immune response in a patient. |
US20080057128A1 (en) | 2003-07-18 | 2008-03-06 | Omeros Corporation | Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefore, and hydrogels and biomaterials made there from |
US7611728B2 (en) | 2003-09-05 | 2009-11-03 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement |
PT1667522T (pt) | 2003-09-09 | 2018-03-20 | Geron Corp | Oligonucleótidos modificados por inibição da telomerase |
JP4989225B2 (ja) | 2003-09-25 | 2012-08-01 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | 核酸親油性接合体 |
US6979738B2 (en) | 2003-10-22 | 2005-12-27 | Academia Sinica | Quadruplex stabilizer |
KR101138131B1 (ko) | 2003-12-08 | 2012-04-23 | 이데라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 작은 올리고뉴클레오티드-기초 화합물에 의한 면역자극특성의 조절 |
US7846412B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-12-07 | Emory University | Bioconjugated nanostructures, methods of fabrication thereof, and methods of use thereof |
KR20060129469A (ko) | 2004-02-18 | 2006-12-15 | 크로모셀 코포레이션 | 신호 프로브를 이용하는 방법 및 물질 |
CN1918293A (zh) | 2004-02-20 | 2007-02-21 | 莫洛根股份公司 | 用于对人及高等动物进行治疗性和预防性免疫刺激的取代的非编码核酸分子 |
DK1718660T3 (da) | 2004-02-26 | 2011-03-21 | Layerlab Aktiebolag | Oligonukleotider forbundet med lipidmembranbindinger |
US8084599B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-27 | City Of Hope | Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded RNA |
US20060019916A1 (en) | 2004-04-02 | 2006-01-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for inducing IL-10 responses |
WO2005108614A2 (en) | 2004-04-07 | 2005-11-17 | Northwestern University | Reversible and chemically programmable micelle assembly with dna block-copolymer amphiphiles |
US20050287593A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-12-29 | Schering Corporation | Use of cytokine expression to predict skin inflammation; methods of treatment |
GB0409940D0 (en) | 2004-05-04 | 2004-06-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
EP1744620A2 (en) | 2004-05-12 | 2007-01-24 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
GB0411537D0 (en) | 2004-05-24 | 2004-06-23 | Midatech Ltd | Nanoparticles comprising rna ligands |
US20080213177A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-09-04 | Thomas William Rademacher | Nanoparticles Comprising Rna Ligands |
EP1773303A2 (en) | 2004-05-25 | 2007-04-18 | Chimeracore, Inc. | Self-assembling nanoparticle drug delivery system |
US20060008907A1 (en) | 2004-06-09 | 2006-01-12 | The Curators Of The University Of Missouri | Control of gene expression via light activated RNA interference |
US7427405B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-09-23 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory oligonucleotide multimers |
EP2901856B1 (en) | 2004-06-15 | 2017-08-09 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory oligonucleotide multimers |
EP1766089A1 (en) | 2004-06-30 | 2007-03-28 | Applera Corporation | Analog probe complexes |
WO2006012695A1 (en) | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Panvax Limited | An immunogenic composition |
WO2006015560A1 (de) | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Mologen Ag | Immunmodulierendes mittel in verbindung mit chemotherapeutischen massnahmen |
WO2006044660A2 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Vanderbilt University | Functionalized solid lipid nanoparticles and methods of making and using same |
TW200616606A (en) | 2004-10-19 | 2006-06-01 | Schering Ag | Treatment and prevention of multi-drug resistance |
MY159370A (en) | 2004-10-20 | 2016-12-30 | Coley Pharm Group Inc | Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides |
KR100721928B1 (ko) | 2004-11-05 | 2007-05-28 | 주식회사 바이오씨에스 | CpG 올리고데옥시뉴클레오티드를 함유하는 피부질환의치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
US20060135459A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-06-22 | Epstein Alan L | Targeted innate immunity |
ATE521621T1 (de) | 2004-11-29 | 2011-09-15 | Changchun Huapu Biotechnology Co Ltd | Cpg-einzelstrang-desoxynukleotide zur verwendung als adjuvans |
JP2008524203A (ja) | 2004-12-17 | 2008-07-10 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 分子イメージングのためのターゲティング剤 |
JP2008524202A (ja) | 2004-12-17 | 2008-07-10 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 分子イメージング及び治療用のターゲティング造影剤又はターゲッティング治療剤 |
EP1674128A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Steinbeis-Transferzentrum für Herz-Kreislaufforschung | Magnetic pole matrices useful for tissue engineering and treatment of disease |
WO2006078777A2 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | William Marsh Rice University | Method to fabricate inhomogeneous particles |
US7404969B2 (en) | 2005-02-14 | 2008-07-29 | Sirna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules |
AR052289A1 (es) | 2005-02-14 | 2007-03-07 | Wyeth Corp | Anticuerpos para interleucina-17f y otros antagonistas de la senalizacion de il-17f y sus usos |
KR100704011B1 (ko) | 2005-02-16 | 2007-04-04 | 한국과학기술원 | 금속나노입자와 양자점의 fret에 의한 생체분자특이결합 검출 방법 |
CA2600036A1 (en) | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Dynavax Technologies Corporation | Vaccines comprising oligonucleotides having immunostimulatory sequences (iss) wherein the iss are conjugated to antigens and stabilized by buffer conditions and further excipients |
US8246995B2 (en) | 2005-05-10 | 2012-08-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Hydrophobic nanotubes and nanoparticles as transporters for the delivery of drugs into cells |
US20090018028A1 (en) | 2005-05-12 | 2009-01-15 | Stuart Lindsay | Self-Assembled Nucleic Acid Nanoarrays and Uses Therefor |
US8252756B2 (en) * | 2005-06-14 | 2012-08-28 | Northwestern University | Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications |
MX2008000379A (es) | 2005-07-07 | 2008-03-18 | Coley Pharm Group Inc | Anticuerpo anti-citla-1 y terapia de combinacio con oligodesoxinucleotido sintetico que contiene motivo cpg. |
US8067571B2 (en) | 2005-07-13 | 2011-11-29 | Avi Biopharma, Inc. | Antibacterial antisense oligonucleotide and method |
AU2006302022A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | University Of Delaware | G-rich polynucleotides for the treatment of Huntington's Disease |
JP2007101498A (ja) | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Fujifilm Corp | 蛍光プローブ及び蛍光検出方法 |
US20090221095A1 (en) | 2005-10-13 | 2009-09-03 | Northwestern University | Colorimetric Screening of DNA Binding/Intercalating Agents with Gold Nanoparticle Probes |
WO2007050059A2 (en) | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Idera Pharmaceuticals | Short immunolomodulatory oligonucleotides |
US20070093439A1 (en) | 2005-10-25 | 2007-04-26 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Short immunomodulatory oligonucleotides |
FR2892819B1 (fr) | 2005-10-28 | 2008-02-01 | Centre Nat Rech Scient | Nanoparticules a luminescence persistance pour leur utilisation en tant qu'agent de diagnostic destine a l'imagerie optique in vivo |
EP1945653A4 (en) | 2005-11-07 | 2012-03-14 | Idera Pharmaceuticals | IMMUNOSTIMULATORY PROPERTIES OF OLIGONUCLEOTIDE-BASED COMPOUNDS COMPRISING MODIFIED IMMUNOSTIMULATORY DINUCLEOTIDES |
US7776834B2 (en) | 2005-11-07 | 2010-08-17 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
US7470674B2 (en) | 2005-11-07 | 2008-12-30 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
CA2628306C (en) | 2005-11-07 | 2014-06-17 | Sudhir Agrawal | Immunostimulatory oligonucleotide-based compounds with glycerol-linked dinucleotides and modified guanosines at cpg and uses thereof |
WO2007064857A2 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Pronai Therapeutics, Inc. | Amphoteric liposome formulation |
US20090317802A1 (en) | 2005-12-09 | 2009-12-24 | Bhatia Sangeeta N | Compositions and Methods to Monitor RNA Delivery to Cells |
EP1973608A1 (en) | 2005-12-14 | 2008-10-01 | Cytos Biotechnology AG | Immunostimulatory nucleic acid packaged particles for the treatment of hypersensitivity |
CN101379195B (zh) | 2005-12-20 | 2012-05-09 | 艾德拉药物股份有限公司 | 含有不同长度回文片段的回文免疫调节性寡核苷酸(imotm)的免疫刺激活性 |
JP2009520502A (ja) | 2005-12-20 | 2009-05-28 | イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cgジヌクレオチド修飾物を含有するトール様受容体の新規な合成アゴニスト |
US20070148251A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Hossainy Syed F A | Nanoparticle releasing medical devices |
EP1986609A2 (en) | 2006-01-26 | 2008-11-05 | University of Massachusetts | Rna silencing agents for use in therapy and nanotransporters for efficient delivery of same |
US20080045473A1 (en) | 2006-02-15 | 2008-02-21 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Compositions and methods for oligonucleotide formulations |
EP1820804A1 (en) | 2006-02-20 | 2007-08-22 | Humboldt-Universität zu Berlin | Lipidated oligonucleotides |
US20100167051A1 (en) | 2006-03-31 | 2010-07-01 | Goia Dan V | Process for Manufacture of Silver-Based Particles and Electrical Contact Materials |
GB0607866D0 (en) | 2006-04-20 | 2006-05-31 | Isis Innovation | Nanostructures |
PT2027266E (pt) | 2006-05-11 | 2011-03-14 | Mologen Ag | Multímero para a imunoestimulação |
US20110052697A1 (en) | 2006-05-17 | 2011-03-03 | Gwangju Institute Of Science & Technology | Aptamer-Directed Drug Delivery |
US20090280188A1 (en) | 2006-06-23 | 2009-11-12 | Northwestern University | Asymmetric functionalizated nanoparticles and methods of use |
WO2008014979A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Curevac Gmbh | NUCLEIC ACID OF FORMULA (I): GIXmGn, OR (II): CIXmCn, IN PARTICULAR AS AN IMMUNE-STIMULATING AGENT/ADJUVANT |
CA2664919A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-21 | Board Of Regents Of The University Of Texas | Multistage delivery of active agents |
WO2008030624A2 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nanoparticles for two-photon activated photodynamic therapy and imaging |
PT2468300T (pt) | 2006-09-26 | 2018-01-30 | Infectious Disease Res Inst | Composição para vacina contendo adjuvante sintético |
WO2008042156A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-10 | Northwestern University | Maximizing oligonucleotide loading on gold nanoparticle |
EP2079305A4 (en) | 2006-12-12 | 2010-01-27 | Idera Pharmaceuticals Inc | SYNTHETIC AGONISTS OF TLR9 |
US20080181928A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-31 | Miv Therapeutics, Inc. | Coatings for implantable medical devices for liposome delivery |
WO2008089248A2 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Amphiphilic substances and triggered liberation from lipid vesicles |
WO2008089771A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Syddansk Universitet | Dna controlled assembly of lipid membranes |
MX2009008470A (es) | 2007-02-09 | 2009-11-26 | Univ Northwestern | Particulas para detectar objetivos intracelulares. |
MX2009009127A (es) | 2007-02-27 | 2009-10-19 | Univ Northwestern | Unión de moléculas a nanopartículas. |
US8323694B2 (en) | 2007-05-09 | 2012-12-04 | Nanoprobes, Inc. | Gold nanoparticles for selective IR heating |
WO2008141289A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Northwestern University | Silver nanoparticle binding agent conjugates based on moieties with triple cyclic disulfide anchoring groups |
DK2170353T3 (en) | 2007-05-18 | 2015-07-27 | Adiutide Pharmaceuticals Gmbh | The phosphate-modified oligonucleotide analogs with immunostimulatory activity |
EP2826863B1 (en) | 2007-05-30 | 2017-08-23 | Northwestern University | Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications |
CN103961315A (zh) | 2007-05-31 | 2014-08-06 | 安特里奥公司 | 核酸纳米粒子和其用途 |
WO2009045579A2 (en) | 2007-06-14 | 2009-04-09 | The Regents Of The University Of California | Multimodal imaging probes for in vivo targeted and non-targeted imaging and therapeutics |
US20080317768A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Boeing Company | Bioconjugated nanoparticles |
EP2357231A2 (en) | 2007-07-09 | 2011-08-17 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized immune modulatory RNA (SIMRA) compounds |
EP2176411B1 (en) | 2007-07-23 | 2012-04-18 | Aarhus Universitet | Nanoparticle-mediated treatment for inflammatory diseases |
CN101878311A (zh) | 2007-08-01 | 2010-11-03 | 艾德拉药物股份有限公司 | Tlr9的新型合成性激动剂 |
NZ582972A (en) | 2007-08-13 | 2011-09-30 | Coley Pharm Gmbh | Rna sequence motifs in the context of defined internucleotide linkages inducing specific immune modulatory profiles |
US8853375B2 (en) | 2007-08-15 | 2014-10-07 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Toll like receptor modulators |
US8563527B2 (en) | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
WO2009026412A1 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Children's Medical Center Corporation | Treatment of airway hyperreactivity |
US10463609B2 (en) | 2007-10-05 | 2019-11-05 | Wayne State University | Dendrimers for sustained release of compounds |
KR101198354B1 (ko) | 2007-10-17 | 2013-03-14 | 주식회사 삼양바이오팜 | 핵산 전달용 저밀도 지단백질 유사(LDL-like) 양이온성 나노입자, 그의 제조방법 및 이를 이용한 핵산의 전달 방법 |
WO2009058907A2 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Targeting micrornas for the treatment of liver cancer |
US7632868B2 (en) | 2007-10-31 | 2009-12-15 | Meta Cosmetics, Llc | Prostaglandin analog compositions to treat epithelial-related conditions |
CA2703852A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Northeastern University | Self-assembling micelle-like nanoparticles for systemic gene delivery |
US9265729B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-02-23 | The University Of Tokushima | Nanofunctional silica particles and manufacturing method thereof |
US20090148384A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-11 | Fischer Katrin | Functionalized, solid polymer nanoparticles comprising epothilones |
CA2708719A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | University Health Network | High-density lipoprotein-like peptide-phospholipid scaffold ("hpps") nanoparticles |
WO2009091582A1 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Indigene Pharmaceuticals, Inc. | PRODUCTION OF R-α-LIPOIC ACID BY FERMENTATION USING GENETICALLY ENGINEERED MICROORGANISMS |
RU2496482C2 (ru) | 2008-03-05 | 2013-10-27 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Композиции и способы для доставки лекарственных средств |
CA2719614C (en) | 2008-03-25 | 2018-05-01 | Juvaris Biotherapeutics, Inc. | Enhancement of an immune response by administration of a cationic lipid-dna complex (cldc) |
EP2105145A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-09-30 | ETH Zürich | Method for muscle-specific delivery lipid-conjugated oligonucleotides |
MX2010011680A (es) | 2008-04-25 | 2011-05-03 | Univ Northwestern | Nanoestructuras adecuadas para secuestrar colesterol y otras moleculas. |
WO2009143157A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Cornell University | Self-assembly of nanoparticles through nucleic acid engineering |
US8268796B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-09-18 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Lipophilic nucleic acid delivery vehicle and methods of use thereof |
WO2010043039A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | University Of Saskatchewan | Combination adjuvant formulation |
CN102215820A (zh) * | 2008-11-17 | 2011-10-12 | 安龙制药公司 | 用于核酸输送***的可释放融合脂质 |
SI2759306T1 (sl) | 2008-12-09 | 2016-05-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Imunostimulacijski oligonukleotidi |
WO2010078516A2 (en) | 2009-01-01 | 2010-07-08 | Cornell University | Multifunctional nucleic acid nano-structures |
US20100233270A1 (en) | 2009-01-08 | 2010-09-16 | Northwestern University | Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles |
EP2385760A4 (en) | 2009-01-08 | 2015-09-30 | Univ Northwestern | INHIBITION OF THE PRODUCTION OF BACTERIAL PROTEINS BY POLYVALENT CONJUGATES OF OLIGONUCLEOTIDE MODIFIED NANOPARTICLES |
CA2750499A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Novel synthetic agonists of tlr9 |
KR20120022938A (ko) | 2009-04-15 | 2012-03-12 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 올리고뉴클레오티드 관능화된 나노입자의 전달 |
EP2246433A1 (de) | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Mologen AG | Concatemere zur Immunmodulation |
CN102612561A (zh) | 2009-06-01 | 2012-07-25 | 艾德拉药物股份有限公司 | 使用tlr7和tlr9的免疫调节寡核苷酸(iro)拮抗剂强化自身免疫性及炎症性疾病治疗 |
KR101435953B1 (ko) | 2009-07-17 | 2014-09-02 | 한림대학교 산학협력단 | 리포좀에 포집된 올리고뉴클레오타이드 및 에피토프를 포함하는 면역증강용 조성물 |
US20120277283A1 (en) | 2009-08-04 | 2012-11-01 | Mirkin Chad A | Localized Delivery of Gold Nanoparticles for Therapeutic and Diagnostic Applications |
US20120269730A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-10-25 | Northwestern University | Intracellular Delivery of Contrast Agents with Functionalized Nanoparticles |
PL2470656T3 (pl) | 2009-08-27 | 2015-08-31 | Idera Pharmaceuticals Inc | Kompozycja do hamowania ekspresji genów i jej zastosowanie |
US20120283316A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-11-08 | Northwestern University | Delivery of Therapeutic Agents Using Oligonucleotide-Modified Nanoparticles As Carriers |
WO2011028847A1 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Northwestern University | Polyvalent polynucleotide nanoparticle conjugates as delivery vehicles for a chemotherapeutic agent |
US20110053829A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
US20120288935A1 (en) | 2009-09-23 | 2012-11-15 | Northwestern University | "Click" Nanoparticle Conjugates |
WO2011044545A2 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Sigalov Alexander B | Methods and compositions for targeted imaging |
US20110111974A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-05-12 | Northwestern University | Short Duplex Probes for Enhanced Target Hybridization |
KR20120136345A (ko) | 2009-10-30 | 2012-12-18 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | 주형화된 나노컨쥬게이트 |
ES2734973T3 (es) | 2009-12-01 | 2019-12-13 | Translate Bio Inc | Administración de ARNm para el aumento de proteínas y enzimas en enfermedades genéticas humanas |
WO2011091065A2 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Northwestern University | Synthetic nanostructures including nucleic acids and/or other entities |
EP2399608B1 (en) | 2010-03-05 | 2020-07-08 | Sebastian Fuchs | Immunomodulating nanoparticulate composition for use in inhalation therapy |
WO2011113054A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Aurasense Llc | Crosslinked polynucleotide structure |
US20110262347A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-27 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods and compositions for enhanced delivery of compounds |
EP3023496B1 (en) | 2010-05-13 | 2020-07-29 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Compounds which modulate interleukins 17 and 23 signaling activity |
KR20130108983A (ko) | 2010-05-26 | 2013-10-07 | 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. | 커플링되지 않은 애주번트를 갖는 나노담체 조성물 |
US20130089614A1 (en) | 2010-06-14 | 2013-04-11 | Xuefeng Zhang | Magnetic Nanoparticles and Uses Thereof |
MX336839B (es) | 2010-07-30 | 2016-02-03 | Curevac Gmbh | Formacion de complejos de acidos nucleicos con componentes cationicos entrelazados por disulfuro para transfeccion e inmunoestimulacion. |
WO2012031205A2 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lipid-polymer hybrid particles |
GB201021873D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Mologen Ag | DNA expression construct |
GB201021867D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Mologen Ag | Non-coding immunomodulatory DNA construct |
CA2824526C (en) | 2011-01-11 | 2020-07-07 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Pegylated lipids and their use for drug delivery |
US9675561B2 (en) | 2011-04-28 | 2017-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof |
US9517277B2 (en) | 2011-07-15 | 2016-12-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Immune-stimulating photoactive hybrid nanoparticles |
EP2548571A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-23 | Institut Curie | Compositions having means for targeting at least one antigen to dendritic cells |
CN103702687A (zh) | 2011-07-29 | 2014-04-02 | 西莱克塔生物科技公司 | 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞(ctl)免疫应答的合成纳米载体 |
WO2013033513A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Apoptosis-targeting nanoparticles |
EP2756080B1 (en) | 2011-09-14 | 2019-02-20 | Translate Bio MA, Inc. | Multimeric oligonucleotide compounds |
EP2755692B1 (en) | 2011-09-14 | 2020-11-25 | Northwestern University | Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier |
CN113876945A (zh) | 2011-10-06 | 2022-01-04 | 免疫疫苗技术有限公司 | 包括激活或增加tlr2活性的佐剂的脂质体组合物及其应用 |
WO2013113326A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen |
CN104271591B (zh) | 2012-02-17 | 2017-09-26 | 梅约医学教育与研究基金会 | 用于生成能够识别表达HER2/neu多肽的癌细胞的CD8+T细胞的方法和材料 |
EP3563872A1 (en) | 2012-04-05 | 2019-11-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunostimulatory compositions and methods of use thereof |
MX2014014196A (es) | 2012-05-23 | 2015-08-14 | Univ Ohio State | Composiciones de nanoparticulas de albumina recubiertas con lipido y metodos de preparacion y metodo de uso de las mismas. |
WO2014025795A1 (en) | 2012-08-07 | 2014-02-13 | Northeastern University | Compositions for the delivery of rna and drugs into cells |
US9868955B2 (en) | 2012-09-29 | 2018-01-16 | Dynavax Technologies Corporation | Human toll-like receptor inhibitors and methods of use thereof |
MX2015010083A (es) | 2013-02-05 | 2016-04-26 | 1Globe Health Inst Llc | Nanoparticulas biodegradables y clinicamente compatibles como portadores para administracion de farmacos. |
JP6251294B2 (ja) | 2013-03-01 | 2017-12-20 | カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー | 標的化ナノ粒子 |
CN103212089B (zh) | 2013-04-07 | 2016-08-24 | 中国科学院上海应用物理研究所 | 一种碳纳米材料-免疫刺激序列复合物的制备方法及其应用 |
SG10201708712SA (en) | 2013-04-26 | 2017-12-28 | Univ Nanyang Tech | Modified g-quadruplex nanoparticles |
AU2014292928A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-03-03 | Exicure, Inc. | Spherical nucleic acid-based constructs as immunoregulatory agents |
KR101465365B1 (ko) | 2013-10-15 | 2014-11-25 | 성균관대학교산학협력단 | 리포좀 내 고분자 충진된 다중 기능 복합 입자체 및 이의 제조방법 |
JP6527516B2 (ja) | 2013-12-03 | 2019-06-05 | ノースウェスタン ユニバーシティ | リポソーム粒子、前述のものを作製する方法及びその使用 |
JPWO2015108046A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤 |
JPWO2015108048A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
EP3095461A4 (en) | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator |
GB2523187A (en) | 2014-02-18 | 2015-08-19 | Mologen Ag | Covalently closed non-coding immunomodulatory DNA construct |
MX2016010993A (es) | 2014-02-28 | 2017-05-01 | Bayer Animal Health Gmbh | Plasmidos inmunoestimuladores. |
EP3129391A4 (en) | 2014-04-03 | 2017-12-20 | Exicure, Inc. | Self assembling nucleic acid nanostructures |
KR102208588B1 (ko) | 2014-04-04 | 2021-01-28 | (주)바이오니아 | 신규 이중 나선 올리고 rna 및 이를 포함하는 섬유증 또는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
KR102290205B1 (ko) | 2014-06-04 | 2021-08-20 | 엑시큐어, 인크. | 예방 또는 치료 용도를 위한 리포솜성 구형 핵산에 의한 면역 조절인자의 다가 전달 |
MX2017002085A (es) | 2014-08-19 | 2017-08-21 | Univ Northwestern | Tratamientos con nanopartículas núcleo-corteza de proteína/oligonucleótido. |
WO2016028995A1 (en) | 2014-08-20 | 2016-02-25 | Northwestern University | Biocompatible infinite coordination polymer nanoparticle-nucleic acid conjugates for antisense gene regulation |
MX2017004448A (es) | 2014-10-06 | 2017-10-23 | Exicure Inc | Compuestos anti-factor de necrosis tumoral (tnf). |
CA2965034C (en) | 2014-10-24 | 2023-05-02 | Astrazeneca Ab | Combination of an immunomodulatory agent and an antisense oligonucleotide |
LT3240801T (lt) | 2014-12-31 | 2021-02-25 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Kombinuota navikų imunoterapija |
WO2016118932A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Dynavax Technologies Corporation | Branched and linear chimeric compounds, polynucleotides, uses and methods for preparation thereof |
WO2016196178A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of an anti-il-10 antibody and a cpg-c type oligonucleotide for treating cancer |
DK3302502T3 (da) | 2015-05-29 | 2019-10-28 | Dynavax Tech Corp | Intrapulmonal administration af polynukleotid-agonister af toll-lignende receptor-9 til behandling af lungecancer |
AU2016271018A1 (en) | 2015-05-29 | 2017-11-30 | Dynavax Technologies Corporation | Combination of a PD-1 antagonist and CPG-C type oligonucleotide for treating cancer |
US20190233825A1 (en) | 2015-06-26 | 2019-08-01 | Bayer Animal Health Gmbh | Methods of modulating cytosolic dna surveillance molecules |
US10449212B2 (en) | 2015-07-09 | 2019-10-22 | National Institute For Materials Science | Immunostimulating oligonucleotide complex |
WO2017011618A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | The Curators Of The University Of Missouri | Targeted nanoparticle conjugate and method for co-delivery of sirna and drug |
AU2016312530A1 (en) | 2015-08-24 | 2018-03-01 | Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. | Polynucleotide nanoparticles for the modulation of gene expression and uses thereof |
LU92821B1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-20 | Mologen Ag | Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides |
GB2542425A (en) | 2015-09-21 | 2017-03-22 | Mologen Ag | Means for the treatment of HIV |
US10940201B2 (en) | 2015-09-30 | 2021-03-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Nucleic acid derivative having immunostimulatory activity |
WO2017066639A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | City Of Hope | Compounds and compositions including phosphorothioated oligodeoxynucleotide, and methods of use thereof |
CA3003267A1 (en) | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Translate Bio Ma, Inc. | Nanoparticle formulations for delivery of nucleic acid complexes |
WO2018039629A2 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Northwestern University | Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates |
WO2018152327A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Northwestern University | Enhancing stability and immunomodulatory activity of liposomal spherical nucleic acids |
WO2018209270A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Northwestern University | Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas) |
US20200291394A1 (en) | 2017-05-17 | 2020-09-17 | Northwestern University | Conjugation of peptides to spherical nucleic acids (snas) using traceless linkers |
US20200384104A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-12-10 | Northwestern University | Structure-Function Relationships in the Development of Immunotherapeutic Agents |
-
2015
- 2015-11-20 WO PCT/US2015/062005 patent/WO2016081911A2/en active Application Filing
- 2015-11-20 KR KR1020177016918A patent/KR20170078843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-11-20 EP EP15860671.5A patent/EP3220895B1/en active Active
- 2015-11-20 AU AU2015349680A patent/AU2015349680A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-20 CA CA2968531A patent/CA2968531A1/en active Pending
- 2015-11-20 CN CN201580073536.9A patent/CN107106493A/zh active Pending
- 2015-11-20 US US15/527,840 patent/US11213593B2/en active Active
- 2015-11-20 JP JP2017527295A patent/JP2017537619A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080292545A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-11-27 | Yuehe Lin | Functionalized Encoded Apoferritin Nanoparticles and Processes for Making and Using Same |
JP2010523595A (ja) * | 2007-04-04 | 2010-07-15 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ポリ(アミノ酸)ターゲッティング部分 |
JP2011517279A (ja) * | 2007-10-29 | 2011-06-02 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ | 核酸(siRNA)送達用の酵母細胞壁粒子(YCWP)多層状ナノ粒子 |
JP2012509674A (ja) * | 2008-11-24 | 2012-04-26 | ノースウェスタン ユニバーシティ | 多価rna−ナノ粒子組成物 |
US20130178610A1 (en) * | 2009-12-24 | 2013-07-11 | Chad A. Mirkin | Oligonucleotide specific uptake of nanoconjugates |
US20130095039A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-04-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nucleic acid-mediated shape control of nanoparticles |
JP2013240323A (ja) * | 2012-05-21 | 2013-12-05 | Samsung Electronics Co Ltd | 核酸コンストラクト及びそれを利用したナノ粒子の製造方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, JPN6019048234, 12 November 2014 (2014-11-12), pages 527 - 531, ISSN: 0004514359 * |
ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER., vol. 43, no. 11, JPN7019003990, 1999, pages 2689 - 2696, ISSN: 0004380845 * |
BIOCONJUGATE CHEM., vol. 19, JPN6020042279, 2008, pages 1009 - 1016, ISSN: 0004514361 * |
J. BIOL. CHEM., vol. 268, no. 5, JPN6019048231, 1993, pages 3546 - 3554, ISSN: 0004514360 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3220895B1 (en) | 2022-08-31 |
KR20170078843A (ko) | 2017-07-07 |
CN107106493A (zh) | 2017-08-29 |
CA2968531A1 (en) | 2016-05-26 |
WO2016081911A2 (en) | 2016-05-26 |
US20180344873A1 (en) | 2018-12-06 |
EP3220895A2 (en) | 2017-09-27 |
US11213593B2 (en) | 2022-01-04 |
AU2015349680A1 (en) | 2017-06-08 |
EP3220895A4 (en) | 2018-08-01 |
WO2016081911A3 (en) | 2016-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017537619A (ja) | 球状核酸ナノ粒子複合体の配列特異的細胞内取込 | |
US10370661B2 (en) | Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications | |
US10370656B2 (en) | Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications | |
Narayan et al. | The sequence‐specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates | |
CN112107693B (zh) | 脂质体颗粒、制备所述脂质体颗粒的方法以及其用途 | |
US20170044544A1 (en) | Oligonucleotide specific uptake of nanoconjugates | |
JP6797108B2 (ja) | タンパク質/オリゴヌクレオチドコアシェルナノ粒子治療薬 | |
DK2494075T3 (en) | TABLE-MANAGED NANOCONJUGATES | |
JP2015017124A (ja) | 担体としてオリゴヌクレオチド修飾されたナノ粒子を使用する治療薬の送達 | |
US20160159834A1 (en) | Alkyne phosphoramidites and preparation of spherical nucleic acid constructs | |
AU2014262264B2 (en) | Nucleic Acid Functionalized Nanoparticles For Therapeutic Applications | |
AU2018279030A1 (en) | Nucleic Acid Functionalized Nanoparticles For Therapeutic Applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200304 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200501 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201104 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210528 |