JP2017532348A - 新規な小分子抗癌剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、細胞増殖性疾患を処置する方法に関する。本発明はさらに、細胞増殖性疾患、特に癌を処置するための医薬品組成物に関する。【選択図】図１

Description

関連出願の参照
本出願は、２０１４年１０月１７日出願の米国特許仮出願第６２／０６５，４６７号の優先権を主張し、参照により同出願の内容を全体として本明細書に組み込む。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ：Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ファミリーに属するＥＧＦＲであるヒト上皮成長因子受容体−２（ＨＥＲ２：Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２）およびヒト上皮成長因子受容体−３（ＨＥＲ３：Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−３）は、ヒト癌の発生および進行において重要な役割を演じる原癌遺伝子であることが十分立証されている［非特許文献１〜３］。ＥＧＦＲは、肺癌において変異により活性化されることが多く、ＦＤＡ認可薬物セツキシマブ、パニツムマブおよびエルロチニブの標的である。乳癌においてＥＧＦＲが変異することは多くないが、野生型タンパク質は***腫瘍において過剰発現することが多く、ＥＧＦＲはトリプルネガティブ（エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性およびＨＥＲ２陰性）乳癌における治療標的であると示唆されている［非特許文献４］。
ＨＥＲ２は、通常は遺伝子増幅の結果としてヒト***腫瘍の約２０〜２５％において過剰発現される膜貫通チロシンキナーゼである［非特許文献５］。ＨＥＲ２には知られているリガンドがなく、リガンド依存性受容体チロシンキナーゼならびにＨＥＲ２ファミリーに属するＥＧＦＲおよびＨＥＲ３とヘテロ二量体を形成することによってシグナル伝達する。ＨＥＲ２は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＣ１およびＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／Ｅｒｋカスケードを含む、細胞増殖および生存を促進するいくつかの経路を活性化することによって***腫瘍発生を推進する。
ＨＥＲ２の発現について***腫瘍がスクリーニングされ、ＨＥＲ２陽性腫瘍を有する患者がＨＥＲ２特異的モノクローナル抗体トラスツズマブ、トラスツズマブ＋ペルツズマブ、ＨＥＲ２／ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性阻害剤ラパチニブ、またはトラスツズマブ＋ラパチニブのどれかと併用された化学療法によって処置された［非特許文献６、７］。これらの剤は、ＨＥＲ２陽性癌の処置において有効であるが、腫瘍抵抗性が共通の問題である。実際、６６〜８８％の患者において転移性乳癌に対する単独療法としてのトラスツズマブへの初期抵抗性が観測された［非特許文献８〜１０］。トラスツズマブをタキサン類であるパクリタキセルまたはドセタキセルと併用すると患者の結果は改善された［１］が、患者の１５％はこの療法でもうまく行かなかった［非特許文献１１］。同様に、ラパチニブへの抵抗性は重要な問題であり、トラスツズマブおよびラパチニブへの抵抗性の原因となる機序の検討は詳しく研究されている分野である［非特許文献１２〜１４］。ＨＥＲ２特異性モノクローナル抗体ペルツズマブは、ＨＥＲ２とＥＧＦＲまたはＨＥＲ３との二量化を遮断し、トラスツズマブおよびドセタキセルとの併用がＦＤＡに承認されている。残念ながら、この併用療法では患者の＞３０％が心毒性［非特許文献１５］またはアナフィラキシー／過敏症反応を含む他の重い副作用を経験する。したがって、ＨＥＲ２陽性乳癌の処置のために標的型治療薬が利用可能であるが、依然として一次抵抗性または獲得抵抗性が原因で多くの患者が転移性疾患によって死亡しており、これらの療法は依然として有害反応を伴う。
乳癌におけるＨＥＲ２過剰発現は芳しくない予後と関連するが、トラスツズマブ（ハーセプチン）およびペルツズマブなどのＨＥＲ２標的型抗体、ならびにラパチニブなどのＥＲ２／ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の出現はＨＥＲ２陽性乳癌の処置に革命を起こしている。残念ながら、単剤療法としてのトラスツズマブに対してＨＥＲ２陽性腫瘍の６６〜８８％が一次抵抗性を示す［非特許文献１６〜１８］。さらに、トラスツズマブを中心とする標準療法は、許容される抗癌効力を提供するためにタキサンまたはアントラサイクリンを含むが、患者の１５％がこれらの併用レジメンに対する抵抗性も獲得する［非特許文献１９］。これらのレジメンは、心毒性およびアナフィラキシーを含む顕著な副作用を伴う［非特許文献２０］。明らかに、ＨＥＲ２標的型治療法の毒性を減らし、かつ薬剤抵抗性を克服するために新たな治療法が求められている。
トラスツズマブおよびラパチニブに対する多数の抵抗性機序が記載されている［非特許文献２１〜２４］。部分的に重複して機能するこれら３種のタンパク質の能力がこれらの機序の多くに関与している。たとえば、トラスツズマブがＨＥＲ２を不活性化するときＥＧＦＲおよびＨＥＲ３は依然としてヘテロ二量化し、***促進シグナル伝達および生存シグナル伝達を推進することができる［非特許文献２５］。同様に、ペルツズマブはＨＥＲ２とＥＧＦＲまたはＨＥＲ３との二量化を遮断するが、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ３二量化およびシグナル伝達を妨げない。ラパチニブは、ＨＥＲ２とＥＧＦＲとの両方のキナーゼ活性を遮断する。ＨＥＲ３にはごくわずかな固有チロシンキナーゼ活性しかない［非特許文献２６、２７］が、ｃ−Ｍｅｔのための基質として使用され、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２機能がないときにＰＩ３Ｋ依存シグナル伝達を活性化することができる［非特許文献２８〜３０］。したがって、ＨＥＲ２依存乳癌の処置用の剤が改善されれば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３を同時に不活性化し、癌の処置において単剤として有効であり、機序的にはＨＥＲ２標的型モノクローナル抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤と相補的であろう。
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の細胞外ドメインの検討［非特許文献３１〜３４］は、ジスルフィド結合によって形成されている複雑なパターンの構造反復を明らかにする。ジスルフィド結合を撹乱することができる薬剤は、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ３の構造を優先的に不安定化させ、それらの発癌機能を阻害する場合がある。最適なジスルフィド結合撹乱剤（ＤＤＡ：ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄ ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、細胞外のジスルフィド結合を標的とし、標的外効果を小さくするために生理的ｐＨにおいて帯電して細胞内への進入を最小化し、核酸に影響を及ぼさない化学作用を使用するだろう。これらの基準を満たすＤＤＡは、増殖および生存のためにＨＥＲ２に依存する癌細胞に対して毒性であるが正常な組織によって良好に受け入れられると予測される。本明細書においては、これらの基準を満たす分子の種類の同定を記載する。
Ａｒｓｌａｎ，Ｍ．Ａ．，Ｋｕｔｕｋ，Ｏ．ａｎｄ Ｂａｓａｇａ，Ｈ．（２００６）「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ」Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ６巻、ｐ．６２３−６３４ Ｙａｎ，Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｈｗａｂ，Ｒ．ａｎｄ Ｋｕｒｚｒｏｃｋ，Ｒ．（２０１４）「ＨＥＲ２ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ」Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ ４０巻、ｐ．７７０−７８０ Ｆｏｌｅｙ，Ｊ．，Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｋ．，Ｎａｍ，Ｓ．，Ａｌｌｅｎ，Ｋ．Ｔ．，Ｇｉｌｍｏｒｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｎｅｐｈｅｗ，Ｋ．Ｐ．ａｎｄ Ｒｉｅｓｅ，Ｄ．Ｊ．，２ｎｄ（２０１０）「ＥＧＦＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｂａｄ ｔｏ ｔｈｅ ｂｏｎｅ」Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２１巻、ｐ．９５１−９６０ Ｐａｒｋ，Ｈ．Ｓ．，Ｊａｎｇ，Ｍ．Ｈ，Ｋｉｍ，Ｅ．Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｈ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｈ．Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｙ．Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｈ．，Ｋａｎｇ，Ｅ．，Ｋｉｍ，Ｓ．Ｗ．，Ｋｉｍ，Ｉ．Ａ．ａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｙ．（２０１４）「Ｈｉｇｈ ＥＧＦＲ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｐｏｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ Ｇｏｒｉ Ｓ，Ｍｏｎｔｅｍｕｒｒｏ Ｆ，Ｓｐａｚｚａｐａｎ Ｓ，Ｍｅｔｒｏ Ｇ，Ｆｏｇｌｉｅｔｔａ Ｊ，ｅｔ ａｌ（２０１２）「Ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ−ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｌａｂａｔｉｎｉｂ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．」Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２３巻：ｐ．１４３６−１４４１ Ｂａｓｅｌｇａ Ｊ，Ｔｒｉｐａｔｈｙ Ｄ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｊ，Ｂａｕｇｈｍａｎ Ｓ，Ｂｅｎｚ ＣＣ，ｅｔ ａｌ（１９９６）「Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｗｅｅｋｌｙ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ−ｐ１８５ＨＥＲ２ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２／ｎｅｕ−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １４巻：ｐ．７３７−７４４ Ｖｏｇｅｌ ＣＬ，Ｃｏｂｌｅｉｇｈ ＭＡ，Ｔｒｉｐａｔｈｙ Ｄ，Ｇｕｔｈｅｉｌ ＪＣ，Ｈａｒｒｉｓ ＬＮ，ｅｔ ａｌ（２００２）「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｓ ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｇｅｎｔ ｉｎ ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＥＲ２−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０巻：ｐ．７１９〜７２６ Ｃｏｂｌｅｉｇｈ ＭＡ，Ｖｏｇｅｌ ＣＬ，Ｔｒｉｐａｔｈｙ Ｄ，Ｒｏｂｅｒｔ ＮＪ，Ｓｃｈｏｌｌ Ｓ，ｅｔ ａｌ（１９９９）「Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ−ＨＥＲ２ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｈｏ ｈａｖｅ ＨＥＲ２−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈａｔ ｈａｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １７巻：ｐ．２６３９−２６４８ Ｓｌａｍｏｎ ＤＪ，Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ Ｂ，Ｓｈａｋ Ｓ，Ｆｕｃｈｓ Ｈ，Ｐａｔｏｎ Ｖ，ｅｔ ａｌ（２００１）「Ｕｓｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＥＲ２ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｓ ＨＥＲ２．」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４４巻：ｐ．７８３−７９２ Ｐｉｃｃａｒｔ−Ｇｅｂｈａｒｔ ＭＪ，Ｐｒｏｃｔｅｒ Ｍ，Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ Ｂ，Ｇｏｌｄｈｉｒｓｃｈ Ａ，Ｕｎｔｃｈ Ｍ，ｅｔ ａｌ（２００５）「Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｆｔｅｒ ａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５３巻：ｐ．１６５９−１６７２ Ｇａｙｌｅ ＳＳ，Ｃａｓｔｅｌｌｉｎｏ ＲＣ，Ｂｕｓｓ ＭＣ，Ｎａｈｔａ Ｒ（２０１３）「ＭＥＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｖｉａ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＦＯＸＭ１．」Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０巻：ｐ．２４８６−２４９９ Ｗｅｔｔｅｒｓｋｏｇ Ｄ，Ｓｈｉｕ ＫＫ，Ｃｈｏｎｇ Ｉ，Ｍｅｉｊｅｒ Ｔ，Ｍａｃｋａｙ Ａ，ｅｔ ａｌ（２０１４）「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎ ＥＲＢＢ２−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｃａｎｃｅｒｓ．」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３３巻：ｐ．９６６−９７６ Ｆａｂｉ Ａ，Ｍｅｒｏｌａ Ｒ，Ｆｅｒｒｅｔｔｉ Ｇ，Ｄｉ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｏ Ａ，Ａｎｔｏｎｉａｎｉ Ｂ，ｅｔ ａｌ（２０１３）「Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｍａｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｔｈｅｒ １４巻：ｐ．６９９−７０６ Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ ＧＭ，Ｓｃｈｅｒ ＮＳ，ＣｏｒｔａｚａｒＰ，Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙ Ｓ，Ｔａｎｇ Ｓ，ｅｔ ａｌ（２０１３）「Ｆｉｒｓｔ ＦＤＡ ａｐｐｒｏｖａｌ ｏｆ ｄｕａｌ ａｎｔｉ−ＨＥＲ２ ｒｅｇｉｍｅｎ： ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｎｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｆｏｒ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．」Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９巻：ｐ．４９１１−４９１６ Ｏｇｉｓｏ Ｈ，Ｉｓｈｉｔａｎｉ Ｒ，Ｎｕｒｅｋｉ Ｏ，Ｆｕｋａｉ Ｓ，Ｙａｍａｎａｋａ Ｍ，ｅｔ ａｌ（２００２）「Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｏｍａｉｎｓ．」Ｃｅｌｌ １１０巻：ｐ．７７５−７８７ Ｂａｓｅｌｇａ，Ｊ．，Ｔｒｉｐａｔｈｙ，Ｄ．，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｊ．，Ｂａｕｇｈｍａｎ，Ｓ．，Ｂｅｎｚ，Ｃ．Ｃ．，Ｄａｎｔｉｓ，Ｌ．，Ｓｋｌａｒｉｎ，Ｎ．Ｔ．，Ｓｅｉｄｍａｎ，Ａ．Ｄ．，Ｈｕｄｉｓ，Ｃ．Ａ．，Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．，Ｒｏｓｅｎ，Ｐ．Ｐ．，Ｔｗａｄｄｅｌｌ，Ｔ．，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｉ．Ｃ．ａｎｄ Ｎｏｒｔｏｎ，Ｌ．（１９９６）「Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｗｅｅｋｌｙ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ−ｐ１８５ＨＥＲ２ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２／ｎｅｕ−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １４巻、ｐ．７３７−７４４ Ｖｏｇｅｌ，Ｃ．Ｌ，Ｃｏｂｌｅｉｇｈ，Ｍ．Ａ．，Ｔｒｉｐａｔｈｙ，Ｄ．，Ｇｕｔｈｅｉｌ，Ｊ．Ｃ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｌ．Ｎ．，Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ｌ．，Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｍ．，Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｗ．Ｆ．，Ｂｕｒｃｈｍｏｒｅ，Ｍ．，Ｓｈａｋ，Ｓ．，Ｓｔｅｗａｒｔ．Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｐｒｅｓｓ，Ｍ．（２００２）「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｓ ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｇｅｎｔ ｉｎ ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＥＲ２−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０巻：ｐ．７１９〜７２６ Ｃｏｂｌｅｉｇｈ，Ｍ．Ａ．，Ｖｏｇｅｌ，Ｃ．Ｌ．，Ｔｒｉｐａｔｈｙ，Ｄ．，Ｒｏｂｅｒｔ，Ｎ．Ｊ．，Ｓｃｈｏｌｌ，Ｓ．，Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ，Ｌ．，Ｗｏｌｔｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｐａｔｏｎ，Ｖ．，Ｓｈａｋ，Ｓ．，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｇ．ａｎｄ Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．（１９９９）「Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ−ＨＥＲ２ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｈｏ ｈａｖｅ ＨＥＲ２−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈａｔ ｈａｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １７巻、ｐ．２６３９−２６４８ Ｐｉｃｃａｒｔ−Ｇｅｂｈａｒｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｐｒｏｃｔｅｒ，Ｍ．，Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．，Ｇｏｌｄｈｉｒｓｃｈ，Ａ．，Ｕｎｔｃｈ，Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｉ．，Ｇｉａｎｎｉ，Ｌ．，Ｂａｓｅｌｇａ，Ｊ．，Ｂｅｌｌ，Ｒ．，Ｊａｃｋｉｓｃｈ，Ｃ．，Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｄ．，Ｄｏｗｓｅｔｔ，Ｍ．，Ｂａｒｒｉｏｓ，Ｃ．Ｈ．，Ｓｔｅｇｅｒ，Ｇ．，Ｈｕａｎｇ，Ｃ．Ｓ．，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｍ．，Ｉｎｂａｒ，Ｍ．，Ｌｉｃｈｉｎｉｔｓｅｒ，Ｍ．，Ｌａｎｇ，Ｉ．，Ｎｉｔｚ，Ｕ．，Ｉｗａｔａ，Ｈ．，Ｔｈｏｍｓｓｅｎ，Ｃ．，Ｌｏｈｒｉｓｃｈ，Ｃ．，Ｓｕｔｅｒ，Ｔ．Ｍ．，Ｒｕｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．，Ｓｕｔｏ，Ｔ．，Ｇｒｅａｔｏｒｅｘ，Ｖ．，Ｗａｒｄ，Ｃ．，Ｓｔｒａｅｈｌｅ，Ｃ．，ＭｃＦａｄｄｅｎ，Ｅ．，Ｄｏｌｃｉ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｇｅｌｂｅｒ，Ｒ．Ｄ．（２００５）「Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｆｔｅｒ ａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５３巻、ｐ．１６５９−１６７２ ＭｃＫｅａｇｅ，Ｋ．ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ，Ｃ．Ｍ．（２００２）「Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ＨＥＲ２」Ｄｒｕｇｓ ６２巻、ｐ．２０９−２４３ Ｖｕ，Ｔ．，ａｎｄ Ｃｌａｒｅｔ，Ｆ．Ｘ．（２０１２）「Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ： ｕｐｄａｔｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ ２巻、ｐ．６２ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｌ．（２０１０）「Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ： Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ ｃｏｎｆｅｒｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌａｐａｔｉｎｉｂ」Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ７巻、ｐ．４２４ Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｇ．，Ｇｉｌｌｉｈａｎ，Ｒ．，Ｇｕｏ，Ｊ．，Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｍ．，Ｆｕ，Ｘ．，Ｂｏｔｅｒｏ，Ｍ．Ｆ．，Ｈｅａｌｙ，Ｎ．Ａ．，Ｈｉｌｓｅｎｂｅｃｋ，Ｓ．Ｇ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｇ．Ｌ．，Ｃｈａｍｎｅｓｓ，Ｇ．Ｃ．，Ｒｉｍａｗｉ，Ｍ．Ｆ．，Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｃ．Ｋ．ａｎｄ Ｓｃｈｉｆｆ，Ｒ．（２０１１）「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ−−ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ＨＥＲ２ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １３巻、ｐ．Ｒ１２１ Ｇａｙｌｅ，Ｓ．Ｓ．，Ａｒｎｏｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｏ'Ｒｅｇａｎ，Ｒ．Ｍ．ａｎｄ Ｎａｈｔａ，Ｒ．（２０１２）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍＴＯＲ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＨＥＲ２−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ」Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １２巻、ｐ．１５１−１６２ Ｎａｒａｙａｎ，Ｍ．，Ｗｉｌｋｅｎ，Ｊ．Ａ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｌ．Ｎ．，Ｂａｒｏｎ，Ａ．Ｔ．，Ｋｉｍｂｌｅｒ，Ｋ．Ｄ．ａｎｄ Ｍａｉｈｌｅ，Ｎ．Ｊ．（２００９）「Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ ＨＥＲ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｉｎ "ｒｅｓｉｓｔａｎｔ" ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６９巻，ｐ．２１９１−２１９４ Ｋｏｌ，Ａ．，Ｔｅｒｗｉｓｓｃｈａ ｖａｎ Ｓｃｈｅｌｔｉｎｇａ，Ａ．Ｇ．，Ｔｉｍｍｅｒ−Ｂｏｓｓｃｈａ，Ｈ．，Ｌａｍｂｅｒｔｓ，Ｌ．Ｅ．，Ｂｅｎｓｃｈ，Ｆ．，ｄｅ Ｖｒｉｅｓ，Ｅ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｃ．Ｐ．（２０１４）「ＨＥＲ３，ｓｅｒｉｏｕｓ ｐａｒｔｎｅｒ ｉｎ ｃｒｉｍｅ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＨＥＲ３−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １４３巻、ｐ．１−１１ Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｗ．Ｊ．（１９９６）「Ｔｈｅ ｃ−ｅｒｂＢ３／ＨＥＲ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ」Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｒｖ ２７巻、ｐ．３３９−３４９ Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｚｅｊｎｕｌｌａｈｕ，Ｋ．，Ｍｉｔｓｕｄｏｍｉ，Ｔ．，Ｓｏｎｇ，Ｙ．，Ｈｙｌａｎｄ，Ｃ．，Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｏ．，Ｌｉｎｄｅｍａｎ，Ｎ．，Ｇａｌｅ，Ｃ．Ｍ．，Ｚｈａｏ，Ｘ．，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｔ．，Ｈｏｌｍｅｓ，Ａ．Ｊ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ａ．Ｍ．，Ｃａｐｐｕｚｚｏ，Ｆ．，Ｍｏｋ，Ｔ．Ｌｅｅ，Ｃ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｅ．，Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｌ．Ｃ．ａｎｄ Ｊａｎｎｅ，Ｐ．Ａ．（２００７）「ＭＥＴ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ＥＲＢＢ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１６巻、ｐ．１０３９−１０４３ Ｍｉｎｕｔｉ，Ｇ．，Ｃａｐｐｕｚｚｏ，Ｆ．，Ｄｕｃｈｎｏｗｓｋａ，Ｒ．，Ｊａｓｓｅｍ，Ｊ．，Ｆａｂｉ，Ａ．Ｏ'Ｂｒｉｅｎ，Ｔ．，Ｍｅｎｄｏｚａ，Ａ．Ｄ．，Ｌａｎｄｉ，Ｌ．，Ｂｉｅｒｎａｔ，Ｗ．，Ｃｚａｒｔｏｒｙｓｋａ−Ａｒｌｕｋｏｗｉｃｚ，Ｂ．，Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ，Ｔ．，Ｚｕｚｉａｋ，Ｄ．，Ｚｏｋ，Ｊ．，Ｓｚｏｓｔａｋｉｅｗｉｃｚ，Ｂ．，Ｆｏｓｚｃｚｙｎｓｋａ−Ｋｌｏｄａ，Ｍ．，Ｔｅｍｐｉｎｓｋａ−Ｓｚａｌａｃｈ，Ａ．，Ｒｏｓｓｉ，Ｅ．，ａｎｄ Ｖａｒｅｌｌａ−Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．（２０１２）「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＭＥＴ ａｎｄ ＨＧＦ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ」Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １０７巻、ｐ．７９３−７９９ Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｔ．，Ｋｉｍ，Ｈ．，Ｌｉｓｋａ，Ｄ．，Ｇａｏ，Ｓ．，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｇ．，ａｎｄ Ｗｅｉｓｅｒ，Ｍ．Ｒ．（２０１２）「ＭＥＴ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ２−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ」Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １１巻，ｐ．６６０−６６９ Ｇａｒｒｅｔｔ ＴＰ，ＭｃＫｅｒｎ ＮＭ，Ｌｏｕ Ｍ，Ｅｌｌｅｍａｎ ＴＣ，Ａｄａｍｓ ＴＥ，ｅｔ ａｌ（２００３）「Ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ＥｒｂＢ２ ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｒｅｖｅａｌｓ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｐｏｉｓｅｄ ｔｏ ｉｎｔｅｒａｃｔ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ＥｒｂＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．」Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １１巻：ｐ４９５−５０５ Ｃｈｏｕ ＨＳ，Ｍａｓｏｎ Ｋ，Ｒａｍｙａｒ ＫＸ，Ｓｔａｎｌｅｙ ＡＭ，Ｇａｂｅｌｌｉ ＳＢ，ｅｔ ａｌ（２００３）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ２ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ Ｆａｂ．」Ｎａｔｕｒｅ ４２１巻：ｐ．７５６−７６０ Ｃｈｏｕ ＨＳ，Ｌｅａｈｙ ＤＪ（２００２）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ３ ｒｅｖｅａｌｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｄｏｍａｉｎ ｔｅｔｈｅｒ．」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９７巻：ｐ．１３３０−１３３３ Ｆｉｅｌｄ Ｌ，Ｋｈｉｍ ＹＨ（１９７２）「Ｏｒｇａｎｉｃ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．３３．Ｓｏｄｉｕｍ ４−（２−ａｃｅｔａｍｉｄｏｅｔｈｙｌｄｉｔｈｉｏ）ｂｕｔａｎｅｓｕｌｆｉｎａｔｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ａｎｔｉｒａｄｉａｔｉｏｎ ｄｒｕｇｓ．」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １５巻：ｐ．３１２−３１５
一側面において、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｚは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ）（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し；
式中、Ｘ、Ｙ、およびＺがすべて同時にＳであれば、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つは、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
である。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。
別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｚは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し；
式中、Ｘ、Ｙ、およびＺがすべて同時にＳであれば、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つは、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
である。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。
別の側面において、本発明は、式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し；
式中、ＸおよびＹがともにＳであれば、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つはＮＨ２、Ｎ３またはＯＨである。
別の側面において、本発明は、式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキルまたはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキルまたはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分、または任意選択として置換されているアリール部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し；
式中、ＸおよびＹがともにＳであれば、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つはＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキルまたはＯＨである。
一側面において、本発明は、細胞増殖性疾患にかかっているかまたはさらされている対象を処置する方法を提供する。この方法は、投与を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｚは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
一側面において、本発明は、細胞増殖性疾患にかかっているかまたはさらされている対象を処置する方法を提供する。この方法は、投与を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、各Ｘは、独立にＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｚは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ、
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、細胞増殖性疾患にかかっているかまたはさらされている対象を処置する方法を提供する。この方法は、投与を必要とする対象に治療有効量の式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性意乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって推進される。
別の側面において、本発明は、細胞増殖性疾患にかかっているかまたはさらされている対象を処置する方法を提供する。この方法は、投与を必要とする対象に治療有効量の式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分または任意選択として置換されているアリール部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性意乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、細胞増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを細胞に投与するステップを含む。
式中、各Ｘは、独立にＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｚは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌細胞は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌細胞は、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞である。別の側面において、乳癌細胞は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、細胞増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを細胞に投与するステップを含む。
式中、各Ｘは、独立にＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｚは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌細胞は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌細胞は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌細胞は、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞である。別の側面において、乳癌細胞は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、細胞増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを細胞に投与するステップを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌細胞は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌細胞は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌細胞は、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞である。別の側面において、乳癌細胞は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、細胞増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを細胞に投与するステップを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分、または任意選択として置換されているアリール部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌細胞は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌細胞は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌細胞は、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞である。別の側面において、乳癌細胞は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、癌細胞転移を阻害する方法を提供する。この方法は、投与を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｚは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から独立に選ばれ；
各Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から独立に選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、癌細胞転移を阻害する方法を提供する。この方法は、投与を必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｚは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、癌細胞転移を阻害する方法を提供する。この方法は、投与を必要とする対象に治療有効量の式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、癌細胞転移を阻害する方法を提供する。この方法は、投与を必要とする対象に治療有効量の式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分、または任意選択として置換されているアリール部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、細胞増殖性疾患は、癌である。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、対象の細胞増殖性疾患を処置するためのキットを提供する。このキットは、式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと、取扱説明書とを含む。
式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｚは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。特定の実施形態において、本発明は、細胞増殖を阻害し、対象における抗細胞増殖処置の効力を評価し、細胞増殖阻害剤で処置されている対象の経過を監視し、細胞増殖阻害剤による処置に合った細胞増殖性疾患を有する対象を選び出し、および／または癌にかかっているかまたは癌にさらされている対象を処置するためのキットを提供する。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、対象における細胞増殖性疾患を処置するためのキットを提供する。このキットは、式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと取扱説明書とを含む。
式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｚは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。特定の実施形態において、本発明は、細胞増殖を阻害し、対象における抗細胞増殖処置の効力を評価し、細胞増殖阻害剤で処置されている対象の経過を監視し、細胞増殖阻害剤による処置に合った細胞増殖性疾患を有する対象を選び出し、および／または癌にかかっているかまたはさらされている対象を処置するためのキットを提供する。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、対象の細胞増殖性疾患を処置するためのキットを提供する。このキットは、式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと取扱説明書とを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。特定の実施形態において、本発明は、細胞増殖を阻害し、対象における抗細胞増殖処置の効力を評価し、細胞増殖阻害剤で処置されている対象の経過を監視し、細胞増殖阻害剤による処置に合った細胞増殖性疾患を有する対象を選び出し、および／または癌にかかっているかまたはさらされている対象を処置するためのキットを提供する。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、対象の細胞増殖性疾患を処置するためのキットを提供する。キットは、式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと取扱説明書とを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分、または任意選択として置換されているアリール部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。特定の実施形態において、本発明は、細胞増殖を阻害し、対象における抗細胞増殖処置の効力を評価し、細胞増殖阻害剤で処置されている対象の経過を監視し、細胞増殖阻害剤による処置に合った細胞増殖性疾患を有する対象を選び出し、および／または癌にかかっているかまたはさらされている対象を処置するためのキットを提供する。さらに別の側面において、癌は、ＨＥＲ２媒介される。さらに別の側面において、癌は、乳癌である。さらに別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。別の側面において、乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される。
別の側面において、本発明は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｚは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。別の側面において、この化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３のうち少なくとも２つを阻害するか、または阻害能力を有することができる。別の側面において、この化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の３つすべてを阻害するか、または阻害能力を有する。
別の側面において、本発明は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
各Ｙは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｚは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＯＡｃ、ＮＨ−Ｒ３、
から選ばれ；
各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルであり；
各ｎは、独立に、０または１であり；
各ｏは、独立に、０または１であり；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、式Ｉの化合物は、
である。別の側面において、この化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３のうち少なくとも２つを阻害するか、または阻害能力を有する。別の側面において、この化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の３つすべてを阻害するか、または阻害能力を有する。
別の側面において、本発明は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、またはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、この化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３のうち少なくとも２つを阻害するか、または阻害能力を有する。別の側面において、この化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の３つすべてを阻害するか、または阻害能力を有する。
別の側面において、本発明は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、治療有効量の式ＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを投与するステップを含む。
式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキルまたはＯＨから選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキルまたはＯＨから選ばれ；
あるいは、Ｒ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分、または任意選択として置換されているアリール部分を形成し；
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す。別の側面において、この化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３のうち少なくとも２つを阻害するか、または阻害能力を有する。別の側面において、この化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の３つすべてを阻害するか、または阻害能力を有する。
別の側面において、本発明は、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
４−（２−（４−スルフィナトブチルスルホニルチオ）エチルチオスルホニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトナトリウム；
４−（２−（４−スルフィナトブチルチオスルホニル）エチルスルホニルチオ）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
４−（２−（４−スルフィナトブチルスルホニルスルホニル）エチルスルホニルスルホニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
４，４’−ジセランジイルジブタン−１−セレニン酸ナトリウム；
５，１０−ジチア−６，９−ジセレナテトラデカン−１，１４−ジスルフィン酸ナトリウム；
６，９−ジチア−５，１０−ジセレナテトラデカン−１，１４−ジセレニン酸ナトリウム；
４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジセランジイル））ジブタン−１−セレニン酸ナトリウム；
（２Ｚ，２’Ｚ）−４，４’−ジスルファンジイルジブタ−２−エン−１−スルフィン酸ナトリウム；
（２Ｅ，２’Ｅ）−５，５’−ジスルファンジイルジペンタ−２−エン−１−スルフィン酸ナトリウム；
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジオキソブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｒ，２'Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４'−ジスルファンジイルビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−ジスルファンジイルビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム；
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−ジスルファンジイルビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム；
（２Ｒ，２'Ｒ，３Ｒ，３'Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィネート）；
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィネート）；
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジオキソブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム；
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム；
１，２−ジセレナン−１，１−ジオキシド；
３，６−ジヒドロ−１，２−ジチイン−１，１−ジオキシド；
ｔｒａｎｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジオール−１，１−ジオキシド；
ｔｒａｎｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアミノ−１，１−ジオキシド；
ｔｒａｎｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアジド−１，１−ジオキシド；
ｃｉｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジオール−１，１−ジオキシド；
ｃｉｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアミノ−１，１−ジオキシド；
ｃｉｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアジド−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−４，５−ジオン−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｓ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｒ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｒ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｓ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｒ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｓ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−４−アミノ−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−４−アジド−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−５−アミノ−１，１−ジオキシド；
１，２−ジチアン−５−アジド−１，１−ジオキシド；
である化合物を提供する。
別の側面において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式中、各Ｒ４は、独立に、
から選ばれ；
各Ｒ５は、独立に、
からなる群から選ばれ：
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルである。別の側面において、式ＩＩＩの化合物は、式Ｖによって表される。
別の側面において、本発明は、式Ｖの化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式中、この化合物は、
からなる群から選ばれる。
別の側面において、本発明は、式ＩＶの化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式中、各Ｒ６は、独立に、
および
から選ばれ；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、任意選択として置換されているアルキル、任意選択として置換されているアリール、または任意選択として置換されているアリールアルキルである。別の側面において、式ＩＶの化合物は、式ＶＩによって表される。
下記に本発明のその他の側面および実施形態が開示される。
以下の非限定的な例を参照し、以下の図を参照して以下に本発明がさらに記載される。
図１は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の細胞外ドメインのＸ線結晶構造を示す。システイン残基を赤色で示す。ジスルフィド結合の数が多いことに注意。 図２Ａは、２５μＭのＮＳＣ６２４２０５またはビヒクル対照で２４時間処置したＭＤＡ−ＭＢ−４６８またはＢｘＰＣ３細胞の顕微鏡写真を示す。図２Ｂは、図に示した濃度のＮＳＣ６２４２０３、ＮＳＣ６２４２０４およびＮＳＣ６２４２０５でＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を２４時間処置し、クリスタルバイオレット染色によって細胞生存率（質量）を測定した。図２Ｃは、１０μＭのＮＳＣ６２４２０５またはビヒクル対照で２４時間処置したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞、ＳＫＢＲ３細胞またはＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の顕微鏡写真を示す。図２Ｄは、ＮＳＣ６２４２０３、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤、またはこれら２種の化合物の組み合わせを用いたＭＤＡＭＢ−４６８細胞およびＳＫＢＲ３細胞の２４時間処置でのチミジン取り込みによって細胞増殖を測定した。結果を３回測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として示す。図２Ｅは、２０μＭのＮＳＣ６２４２０５またはビヒクルで図に示した癌細胞系統を２４時間処置し、細胞抽出物を免疫ブロットによって分析した。泳動対照としてアクチンが供用される。 図３Ａは、図示したように２４時間処置したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞のＥＧＦＲおよびＥＧＦＲリン酸化レベルを求める免疫ブロットによる分析を示す。図３Ｂは、図示したように２４時間処置したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞のＰＡＲＰ開裂を求める免疫ブロットによる分析を示す。図３Ｃは、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を未処置のままにするかまたは２０μＭのＮＳＣ６２４２０５で２４時間処置した。ＮＳＣ６２４２０５で処置した細胞を次に洗浄し、薬物のない状態で図示した期間インキュベートした。ＥＧＦＲ電気泳動移動度を免疫ブロットによって分析した。図３Ｄは、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を２５μＭのＮＳＣ６２４２０５またはビヒクルで１５時間前処理し、次に未処置のままにするかまたは２０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで１５分間刺激した後に細胞抽出物を免疫ブロットによって分析した。図３Ｅは、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を図示したように２４時間処置し、免疫ブロットによって分析した。 図４Ａは、２０μＭのＮＳＣ６２４２０５またはビヒクルでベクター対照Ｔ４７Ｄ細胞またはＥＧＦＲ過剰発現２４時間処置し、次に写真撮影したＴ４７Ｄ細胞を示す。Ｔ４７Ｄ．ＥＧＦＲ細胞では多数の細胞死が観測されたが、Ｔ４７Ｄ．ベクター細胞では観測されなかった。図４Ｂは、図４Ａのように処置し、免疫ブロット分析に付した細胞を示す。図４Ｃは、増加する濃度のＮＳＣ６２４２０３またはＬＹ２９４００２で２４時間処置し、図２Ｄのように測定したベクター対照（Ｔ４７Ｄ．Ｐｕｒｏ）細胞またはＥＧＦＲ過剰発現（Ｔ４７Ｄ．ＥＧＦＲ）細胞のチミジン取り込みを示す。対応なしスチューデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ）ｔ−検定を用いてｐ値を計算した。 図５Ａは、２０μＭの図に示した化合物で２４時間処置したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の顕微鏡写真を示す。図５Ｂは、図５Ａと同じように処置したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の免疫ブロット分析を示す。図５Ｃは、ジスルフィド結合撹乱剤（ＤＤＡ）の化学構造である。左側に活性化合物を示し、ファルマコフォアをジェネリックファルマコフォアとともに赤色で強調している。不活性化合物は、スルフィネート基またはジスルフィド基がないか、あるいはこれらの基の間の適切な４炭素「スペーサー」がないかのどちらかである。この規則の例外は、異なるファルマコフォアを代表するＮＳＣ６２７１７５／ＤＴＤＯである。図５Ｄは、指定した濃度の図に示した薬物で２４時間処置し、ＭＴＴアッセイにおいて測定したＢＴ４７４細胞またはＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の生存率を示す。３回測定法でアッセイを行い、結果を平均値±Ｓ．Ｄ．として示した。図５Ｅは、図に示した濃度のＲＢＦ３で２４時間インキュベーションした後に、図２Ｄに記載したチミジン取り込みアッセイで測定したｔｅｒｔ−不死化ヒト***上皮細胞（ＨＭＥＣ−ｔｅｒｔ）ならびにＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＢＴ４７４およびＳＫＢＲ３乳癌細胞の増殖を示す。図５Ｆ〜図５Ｈは、特に断らない限り２０μＭの図に示した化合物で２４時間処置し、免疫ブロットによって分析した図に示した細胞系統を示す。 図６Ａは、ＤＤＡがジスルフィド結合に挿入する（ａ）か、またはジスルフィド結合のつながり方を変える（ｂ）ことによって、ジスルフィド結合をどのように撹乱するかについて提案したモデルを示す。図６Ｃは、質量分析法によって同定した反応生成物に基づいて提案した反応を示す。 図７Ａは、ビヒクル（水；赤色の線）または４０ｍｇ／ｋｇのＲＢＦ３（青色の線）のどちらかで処置したマウス中のＢＴ４７４細胞から誘導した腫瘍の成長を示す。月曜から金曜まで１日１回投与した腹腔内注射によって動物を処置した。図７Ｂは、時間に対する動物の体重のプロットを示す。図７Ｃは、ビヒクル処置またはＲＢＦ３処置したマウスからの腫瘍のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片の顕微鏡写真を示す。ビヒクルまたは１６０ｍｇ／ｋｇのＲＢＦ３で処置したマウスからの正常組織（脳、肺、肝臓、腎臓）および腫瘍組織の写真を示す。ＲＢＦ３処置した腫瘍に多数の壊死が存在することに注意。 図８Ａは、図示したように２４時間処置したＨＣＣ１９５４細胞のＭＴＴアッセイで測定した生存率を示す。図８Ｂは、ビヒクル（対照）あるいは２０μＭのＲＢＦ３、１００ｎＭのラパマイシンまたは２０μＭのラパチニブの単独または１対１の組み合わせによって２４時間処置したＨＣＣ１９５４細胞の顕微鏡写真を示す。図８Ｃ（Ｃ）は、図８Ｂのように処置したＨＣＣ１９５４細胞の免疫ブロット分析を示す。
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３は、ジスルフィド結合によって安定化され、進化的に保存されている細胞外ドメインを共有する（図１）［Ｏｇｉｓｏ，Ｈ．，Ｉｓｈｉｔａｎｉ，Ｒ．，Ｎｕｒｅｋｉ，Ｏ．，Ｆｕｋａｉ，Ｓ．，Ｙａｍａｎａｋａ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｈ．，Ｓａｉｔｏ，Ｋ．，Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ａ．，Ｉｎｏｕｅ，Ｍ．，Ｓｈｉｒｏｕｚｕ，Ｍ．，ａｎｄ Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｓ．（２００２）「Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｏｍａｉｎｓ」Ｃｅｌｌ １１０巻、ｐ．７７５−７８７；Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｔ．Ｐ．，ＭｃＫｅｒｎ，Ｎ．Ｍ，，Ｌｏｕ，Ｍ．，Ｅｌｌｅｍａｎ，Ｔ．Ｃ．，Ａｄａｍｓ，Ｔ．Ｅ．，Ｌｏｖｒｅｃｚ，Ｇ．Ｏ．，Ｋｏｆｌｅｒ，Ｍ．，Ｊｏｒｉｓｓｅｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｎｉｃｅ，Ｅ．Ｃ．，Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ａ．Ｗ．，ａｎｄ Ｗａｒｄ，Ｃ．Ｗ．（２００３）「Ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ＥｒｂＢ２ ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｒｅｖｅａｌｓ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， ｐｏｉｓｅｄ ｔｏ ｉｎｔｅｒａｃｔ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ＥｒｂＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １１巻、ｐ．４９５−５０５；Ｃｈｏｕ，Ｈ．Ｓ．，Ｍａｓｏｎ，Ｋ．，Ｒａｍｙａｒ，Ｋ．Ｘ．，Ｓｔａｎｌｅｙ，Ａ．Ｍ．，Ｇａｂｅｌｌｉ，Ｓ．Ｂ．，Ｄｅｎｎｅｙ，Ｄ．Ｗ．，Ｊｒ．，ａｎｄ Ｌｅａｈｙ，Ｄ．Ｊ．（２００３）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ２ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ Ｆａｂ」Ｎａｔｕｒｅ ４２１巻、ｐ．７５６−７６０；Ｃｈｏｕ，Ｈ．Ｓ．，ａｎｄ Ｌｅａｈｙ，Ｄ．Ｊ．（２００２）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ３ ｒｅｖｅａｌｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｄｏｍａｉｎ ｔｅｔｈｅｒ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９７巻、ｐ．１３３０−１３３３］。これらの受容体中のジスルフィド結合の複雑かつ大規模なネットワークに鑑みれば、ジスルフィド結合を撹乱することができる化合物（たとえば本明細書中の化合物または本明細書において提示される式のいずれか）は、これらの発癌タンパク質を優先的に不活性化するだろう。
１．定義
本発明をさらに記載する前に、かつ本発明をより容易に理解することができるように、便宜を図って特定の用語を最初に定義し、ここに集めておく。
用語「投与」または「投与する」は、本発明（単数または複数）の化合物を対象に導入して意図されるそれらの機能を果させる経路を含む。用いられることがある投与経路の例は、注射（皮下、静脈、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）、髄腔内）、経口、吸入、直腸および経皮を含む。医薬調製物は、各投与経路に適した形で与えることができる。たとえば、これらの調製物は、錠剤形またはカプセル形で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐薬等によって、注射、灌流または吸入による投与によって；ローションまたは軟膏により局所で；坐薬によって直腸で投与される。経口投与が好ましい。注射はボーラスであってもよく、連続灌流であってもよい。本発明の化合物は、投与経路に応じて、意図されるその機能を果すその能力に悪影響を及ぼすことがある自然条件からそれを保護する選ばれた材料で被覆するかまたは材料中に配置することができる。本発明の化合物は、単独で、あるいは上記で説明した別の剤もしくは薬学的に許容される担体のどちらかまたは両方とともに投与することができる。本発明の化合物は、他の剤の投与より前に、その剤と同時に、またはその剤の投与より後に投与することができる。さらに、本発明の化合物はまた、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）でその活性代謝物、またはより活性な代謝産物に変換されるプロドラッグの形で投与することができる。
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。用語アルキルは、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素を置き換える酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子、たとえば酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子をさらに含むことができるアルキル基をさらに含む。好ましい実施形態において、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その主鎖に３０以下（たとえば直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖ではＣ３〜Ｃ３０）、好ましくは２６以下、より好ましくは２０以下、さらにより好ましくは４以下の炭素原子を有する。同じように、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に３つ、４つ、５つ、６つまたは７つの炭素を有する。
さらに、本明細書および文章の全体にわたって用いられる用語アルキルは、「非置換アルキル」と「置換アルキル」との両方を含むものとし、これらのうち後者は、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、たとえばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。炭化水素鎖において置換されている部分は、適切であればそれ自体が置換されてよいことが当業者によって理解される。シクロアルキルは、たとえば上記の置換基でさらに置換されてよい。「アルキルアリール」部分は、アリールで置換されたアルキル（たとえばフェニルメチル（ベンジル））である。用語「アルキル」はまた、長さおよび可能な置換が上記のアルキルと類似しているが少なくとも１つの二重結合または三重結合をそれぞれ含む不飽和脂肪族基を含む。
炭素の数が特に指定されていない限り、本明細書において用いられる「低級アルキル」は、上記で定義されたアルキル基であるが１から１０の炭素、より好ましくは１から６、さらにより好ましくは１から４の炭素原子をその主鎖構造中に有するアルキル基を意味し、主鎖構造は、直鎖または分岐鎖であってよい。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。特定の実施形態において、用語「低級アルキル」は、その主鎖に４つ以下の炭素原子を有する直鎖アルキル、たとえばＣ１〜Ｃ４アルキルを含む。
用語「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、上記のように、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素を置き換える酸素、窒素または硫黄原子、たとえば酸素、窒素または硫黄原子をさらに含むアルキル基を指す。
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、長さおよび可能な置換が上記のアルキルに類似しているが少なくとも１つの二重結合または三重結合をそれぞれ含む不飽和脂肪族基を指す。たとえば、本発明は、シアノ基およびプロパルギル基を意図する。
本明細書において用いられる用語「アリール」は、０から４のヘテロ原子、たとえばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む場合がある５員および６員の単環芳香族基を含むアリール基のラジカルを指す。アリール基はまた、多環縮合芳香族基、たとえばナフチル、キノリル、インドリルなどを含む。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれる場合がある。芳香環は、１つ以上の環位置において上記のような置換基、たとえばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてよい。アリール基はまた、芳香族でない脂環または複素環と縮合するかまたは架橋して多環化合物（たとえばテトラリン）を形成することができる。
本発明の化合物の「生物活性」という文言は、本発明の化合物によって応答細胞中で誘発されるすべての活性を含む。それは、これらの化合物によって誘発されるゲノム活性および非ゲノム活性を含む。
「生物組成物」または「生体試料」は、細胞またはバイオポリマーを含有するかあるいは細胞またはバイオポリマーから誘導される組成物を指す。細胞含有組成物は、たとえば、哺乳類血液、赤血球血小板濃厚液、白血球濃厚液、血液細胞タンパク質、血漿、多血小板血漿、血漿濃厚液、血漿のいずれかの画分からの沈殿物、血漿のいずれかの画分からの上清、血漿タンパク質画分、精製または部分精製血液タンパク質または他の成分、血清、***、哺乳類の初乳、ミルク、唾液、胎盤抽出物、低温沈殿物、低温上清、細胞溶解物、哺乳類細胞培養物または培地、発酵製品、腹水液、血液細胞中に誘導されたタンパク質、および正常細胞またはトランスフォーム細胞（たとえば組換えＤＮＡまたはモノクローナル抗体技術による）によって細胞培養物中に作り出された産物を含む。生物組成物は、無細胞であってよい。一実施形態において、適当な生物組成物または生物試料は、赤血球懸濁液である。実施形態によっては、血液細胞懸濁液は、哺乳類血液細胞を含む。好ましくは、血液細胞は、ヒト、ヒトではない霊長類、犬、猫、馬、牛、山羊、羊または豚から得られる。特定の実施形態において、血液細胞懸濁液は、赤血球および／または血小板および／または白血球および／または骨髄細胞を含む。
用語「キラル」は、鏡像相手と重ね合わせることができないという性質を有する分子を指し、用語「非キラル」は、鏡像相手と重ね合わせることができる分子を指す。
用語「ジアステレオマー」は、２つ以上の非対称中心を有し、分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。
用語「有効量」は、所望の結果、たとえば細胞増殖性疾患を処置するのに十分な結果を実現するために必要な薬量および期間にわたり有効な量を含む。本発明の化合物の有効量は、対象の疾病状態、年齢および体重、ならびに対象において所望の応答を誘発する本発明の化合物の能力などの要因に応じて変化する場合がある。投与計画は、最適治療応答を提供するために調節される場合がある。有効量はまた、本発明の化合物のいずれかの毒性効果または有害効果（たとえば副作用）が治療として有用な効果によって凌駕される量である。
治療有効量（すなわち有効薬量）の本発明の化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の場合がある。疾病または疾患の重さ、過去の処置、対象の総合的な健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾病を含むがこれに限定されるものではない特定の要因が対象を有効に処置するために必要な薬量に影響を及ぼす場合があることは当業者に自明である。さらに、治療有効量の本発明の化合物による対象の処置は、１回の処置を含んでもよく、または一連の処置を含んでもよい。一例において、対象は、約１から１０週間の間、または２から８週間の間、または約３から７週間の間、または約４、５もしくは６週間の間、週あたり１回、約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲で本発明の化合物で処置される。処置のために用いられる有効薬量の本発明の化合物が特定の処置の途中で増加または減少する場合があることも自明である。
用語「エナンチオマー」は、重ね合わすことができない互いの鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
用語「ハロアルキル」は、ハロゲンによって一、二または多置換されている上記定義のアルキル基、たとえばフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含むものとする。
用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示す。
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する。
本明細書において用いられる用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
用語「ホメオスタシス」は、体内環境における静的なまたは一定の条件の維持を意味すると当技術分野で認識されている。
文言「向上した生物特性」は、本発明の化合物に固有の活性であって、その有効性をインビボで増強するいずれかの活性を指す。特定の実施形態において、この用語は、定性的または定量的に向上した本発明の化合物のいずれかの治療特性、たとえば低下した毒性を指す。
用語「細胞増殖性疾患」は、望ましくないかまたは制御されない細胞の増殖が関与する疾患を含む。そのような疾患の例は、腫瘍（たとえば脳、肺（小細胞および非小細胞）、卵巣、前立腺、乳腺または結腸）あるいは他の癌腫または肉腫（たとえば、白血病、リンパ腫）を含むがこれに限定されるものではない。
用語「任意選択として置換されている」は、置換されていないかあるいは１つ以上の利用可能な位置において水素以外によって、典型的には１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの位置において１つ以上の適当な基（同じ場合も異なる場合もある）によって置換されている基を包含するものとする。そのような任意選択の置換基は、たとえばヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３〜Ｃ８アルカノン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、および／またはモノもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）スルホンアミドならびに炭素環および複素環基を含む。任意選択の置換はまた、句、「０からＸの置換基で置換される」によって示される。ここでＸは、可能な置換基の最大数である。任意選択として置換されている特定の基は、０から２、３または４の独立に選ばれた置換基で置換されている（すなわち置換されていないかまたは記載されている最大数までの置換基で置換されている）。
用語「異性体」または「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間中の配置が異なる化合物を指す。
用語「調節する」は、たとえば本発明の化合物への曝露の応答としての細胞の増殖する能力の増加または減少、たとえば所望の最終結果、たとえば治療結果が実現されるように動物中の細胞の少なくとも部分集団の増殖を阻害することを指す。
用語「ＣＤＣＰ１を阻害することができる化合物を得ること」における「得ること」とは、この化合物を購入すること、合成することまたは他の方法によって取得することを含むものとする。
本明細書において用いられる句「非経口投与」および「非経口投与される」は、腸内投与および局所投与以外の、通常は注射による投与モードを意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管内、皮下、表皮下、関節内（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒｅ）、包嚢下、髄膜、髄腔内ならびに胸骨内注射および灌流を含むがこれに限定されるものではない。
用語「多環」または「多環ラジカル」は、２つ以上の炭素が２つの隣り合う環に共通している、たとえば環が「縮合環」である２環以上の環のラジカル（たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を指す。隣り合っていない原子を介してつながっている環は、「橋架けされた」環と呼ばれる。多環化合物の環のそれぞれは、上に記載のような置換基、たとえばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換することができる。
用語「プロドラッグ」または「プロ−ドラッグ」は、インビボで代謝することができる部分を有する化合物を含む。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼによってまたは他の機序によってインビボで活性薬物へ代謝される。プロドラッグの例およびそれらの使用は、当分野において周知である（たとえばＢｅｒｇｅら（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６巻：ｐ．１〜１９参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で、または精製した化合物をその遊離酸の形もしくはヒドロキシルで適当なエステル化剤で別々に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処理によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例は、置換および非置換、分岐または非分岐の低級アルキルエステル部分（たとえばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、二低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（たとえばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（たとえばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（たとえばピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（たとえばベンジルエステル）、置換（たとえばメチル、ハロまたはメトキシ置換基で）アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドを含む。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。他の機序によってインビボで活性形に変換されるプロドラッグも含まれる。
化合物の「予防有効量」という文言は、患者に単回または多回用量投与したとき細胞増殖性疾患の予防または処置において有効である本明細書中のいずれかの式または本明細書中に他の方法で記載した本発明の化合物の量を指す。
文言「低下した毒性」は、インビボで投与されたとき本発明の化合物によって誘発されるいずれかの望ましくない副作用の低下を含むものとする。
用語「スルフヒドリル」または「チオール」は、−ＳＨを意味する。
用語「対象」は、細胞増殖性疾患にかかり得るかまたは他の状況において本発明の化合物の投与から利益を受けることができるだろう生物、たとえばヒトおよびヒトではない動物を含む。好ましいヒトは、本明細書に記載されている細胞増殖性疾患または関連病態にかかっているかまたはかかる傾向があるヒト患者を含む。本発明の「ヒトではない動物」という用語は、すべての脊椎動物、たとえば哺乳類、たとえば齧歯類；たとえばマウスおよび非哺乳類、たとえばヒトではない霊長類；たとえば羊、犬、牛、鶏、両生類、爬虫類等を含む。
用語「細胞増殖性疾患にかかりやすい」は、細胞増殖の疾患を進行するリスクのある対象、たとえば、癌、すなわち、癌を引き起こすウイルスによるウイルス感染にかかっている対象、電離放射線または発癌性化合物に曝露された対象、癌の家族または癌の病歴を有する対象などを含むことを意味する。
本明細書において用いられる句「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「抹消投与される」は、本発明（単数または複数）の化合物、薬物または他の物質の、それが患者の系に入り、したがって代謝および他の類似の過程の対象となる投与、たとえば皮下投与を意味する。
本発明の化合物の「治療有効量」という文言は、患者に単回または多回用量投与したとき細胞増殖性疾患の細胞増殖および／または症状を抑制する上で、またはそのような処置がない場合に予測される生存可能性を超えてそのような細胞増殖性疾患を有する患者の生存可能性を長くする上で、有効な剤の量を指す。
キラル中心の命名法に関し、用語「ｄ」および「ｌ」立体配座は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義されている通りである。これらの用語の使用について、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよびエナンチオマーは、調製物の立体化学を記述するそれらの正常な状況において用いられる。
２．本発明の化合物
一側面において、本発明は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害するか、または阻害能力を有する化合物を提供する。別の側面において、化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３のうち少なくとも２つを阻害するか、または阻害能力を有する。別の側面において、化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の三つすべてを阻害するか、または阻害能力を有する。別の側面において、化合物は、ＨＥＲ２陽性乳癌を処置することができる。別の側面において、化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３によって調節される乳癌を処置することができる。
天然異性体または合成異性体は、当分野において知られているいくつかの方法で分離することができる。２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離するための方法は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを含む（たとえば「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」、Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、ニューヨーク（１９８９）参照）。エナンチオマーはまた、古典的な分割技法によって分離することができる。たとえば、ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化を用いてエナンチオマーを分離することができる。カルボン酸のエナンチオマーの分離のために、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、たとえばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、などの付加によってジアステレオマー塩を形成させることができる。あるいは、エナンチオマー的に純粋なキラルアルコール、たとえばメントールを用いてジアステレオマーエステルを形成させ、続いてジアステレオマーエステルの分離および加水分解を行って、遊離のエナンチオマー的に濃縮されたカルボン酸を得ることができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸またはスルホン酸、たとえばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の付加で、ジアステレオマー塩が形成される結果となり得る。
３．本発明の化合物の使用
本明細書において下に記載のように、今や驚くべきことに本発明の化合物および類縁体がＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を不活性化し、それによって癌を含む細胞増殖の疾患を処置することができることが見いだされた。したがって、本発明の化合物は、単一の受容体ＨＥＲ２を特異的に標的とするだけであってＨＥＲ２陽性腫瘍の６６〜８８％がそれに対する一次抵抗性を示すＨＥＲ２標的化抗体（たとえばトラスツズマブおよびペルツズマブ）による乳癌の処置の弱点を克服する。
したがって、一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物（たとえば本明細書中のいずれかの式または他の方法で本明細書に記載されている化合物）を対象に投与することによって対象の細胞増殖性疾患を処置するための方法を提供する。細胞増殖性疾患は、癌を含む。特定の実施形態において、対象は哺乳類、たとえば霊長類、たとえばヒトである。
さらに別の側面は、有効量の本発明の化合物（たとえば本明細書中のいずれかの式または他の方法で本明細書に記載されている化合物）を対象に投与し、それによって癌にかかっているかまたは癌にかかりやすい対象を処置することを含む、癌にかかっているかまたはかかりやすい対象を処置する方法を提起する。
特定の実施形態において、本発明の方法は、治療有効量の本発明の化合物を別の薬学的に活性な化合物と組み合わせて対象に投与することを含む。薬学的に活性な化合物の例は、細胞増殖性疾患を処置することが知られている化合物、たとえばイマチニブ（グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ））を含む。参照によって本明細書に内容全体が明示的に組み込まれる「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、第１３版、編者Ｔ．Ｒ．Ｈａｒｒｉｓｏｎら、マグロー−ヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）ニューヨーク市、ニューヨーク州；およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ第５０版、１９９７、Ｏｒａｄｅｌｌ、ニュージャージー（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．に、使用される場合がある薬学的に活性なその他の化合物を見いだすことができる。本発明の化合物と薬学的に活性な化合物とは、同じ医薬品組成物中または別個の医薬品組成物中で（同時にまたは異なる時間に）対象に投与される場合がある。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、通常の癌化学療法剤との併用療法で用いることができる。白血病のためのおよび他の腫瘍のための通常の処置計画は、放射線、外科手術、薬物、またはそれらの組み合わせを含む。急性白血病を処置するために放射線に加えて以下の薬物、ビンクリスチン、プレドニゾン、メトトレキセート、メルカプトプリン、シクロホスファミドおよびシタラビンを通常は互いに組み合わせて用いることが多い。たとえば、慢性白血病においてブスルファン、メルファランおよびクロラムブシルを組み合わせて用いることができる。大部分の通常の抗癌剤は、毒性が高く、処置を受けている間に患者の体調が非常に悪くなる傾向がある。積極的な療法は、すべての癌細胞が破壊されなければ残留細胞が増殖し、再発の原因となるという前提に基づいている。
本発明の化合物の治療として有効な抗増殖量または予防として有効な抗増殖量の決定は、既知の技法を用いておよび類似の状況において得られる結果を観察することにより、当業者としての医師または獣医（「受け持ち臨床医」）によって容易に行うことができる。薬量は、受け持ちの臨床医の判断において患者の要件；処置する病態の重さおよび使用する特定の化合物に応じて変化する場合がある。治療として有効な抗増殖量または用量、および予防として有効な抗増殖量または用量の決定においては、関与する特定の細胞増殖性疾患；特定の剤の薬力学特性およびその投与のモードおよび経路；所望の処置の時間経過；哺乳類の種；その大きさ、年齢および全体的な健康；関与する特定の疾病；疾病の度合いあるいは関与または重さ；個々の患者の応答；投与する特定の化合物；投与のモード；投与する調製物の生体利用特性；選んだ用量計画；同時処置の種類（すなわち本発明の化合物と他の同時投与治療薬との相互作用）；ならびに他の関連状況を含むがこれに限定されるものではない複数の要因が受け持ち臨床医によって考慮される。
処置は、化合物の最適用量未満の少なめの薬量で開始することができる。その後、状況に合わせて最適な効果に達するまで薬量を少しずつ増加させる場合がある。便宜上、望ましければ合計１日薬量を分割し、その日の間に小分けして投与する場合がある。本発明の化合物の治療として有効な量および予防として有効な抗増殖量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日まで変化すると予測される。
動物、たとえば犬、鶏、および齧歯類の細胞増殖性疾患の予防または処置に有効であると決定された化合物はまた、ヒトの腫瘍の処置において有用な場合がある。ヒトの腫瘍を処置する分野の当業者は、動物試験において得られたデータに基づいて、ヒトへの化合物の薬量および投与経路を知るだろう。一般に、ヒトの場合の薬量および投与経路は、動物の場合のものと同様であると予測される。
細胞増殖性疾患に対する予防処置を必要とする患者の特定は、当業者の能力および知識の十分範囲内である。主題の方法によって処置することができる細胞増殖性疾患を発症するリスクにさらされている患者の特定のための方法のいくつか、たとえば家族の履歴、および対象患者におけるその疾病状態の発症と関連のあるリスク要因の存在が医術において認識されている。当分野において通常の知識を有する臨床医は、たとえば臨床試験、身体検査および医療／家族履歴を用いてそのような候補患者を容易に特定することができる。
対象における処置の効力を評価する方法は、当分野において公知の方法によって処置前の細胞増殖性疾患の程度を決定すること（たとえば腫瘍サイズを決定するかまたは細胞増殖性疾患が癌である場合に腫瘍マーカーをスクリーニングすること）、次に治療有効量の本発明による細胞増殖阻害剤（たとえば本明細書中のいずれかの式または他の方法で本明細書に記載されている化合物）を対象に投与することを含む。化合物の投与後適切な期間（たとえば１日、１週、２週、１ヶ月、６ヶ月）後に細胞増殖性疾患の程度を再び決定する。細胞増殖性疾患の程度または侵襲性の調節（たとえば減少）は、処置の効力を示す。細胞増殖性疾患の程度または侵襲性は、処置の間を通して定期的に決定される場合がある。たとえば、細胞増殖性疾患の程度または侵襲性は、数時間ごと、数日ごとまたは数週間ごとに検査されて処置のその後の効力を評価する場合がある。細胞増殖性疾患の程度または侵襲性の減少は、処置が有効であることを示す。記載されている方法は、細胞増殖性疾患の阻害剤による処置から利益を受ける場合がある患者を選抜または選択するために用いられる場合がある。
本明細書において用いられる「対象から生体試料を得る」は、本明細書に記載されている方法において用いられる試料を得ることを含む。生体試料は、上に記載されている。
さらに別の側面は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害するかまたは不活性化する化合物の能力を測定することによって、細胞増殖を阻害する化合物を同定する方法を示す。この方法は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の相同性モデルを利用することを含む場合がある。化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３阻害化合物を同定する相同性モデルのＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位の中でまたは上でコンピュータモデル化される場合がある。阻害化合物候補が同定されたら、それらの化合物は、細胞アッセイ、たとえば実施例において下記で特定される細胞アッセイおよび当分野において公知の競合アッセイを用いてスクリーニングされる場合がある。ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達に影響を及ぼすことが同定された化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合の阻害剤または活性化剤（より好ましくは阻害剤）とすることができ、有用な治療薬剤とすることができよう。
別の側面によると、本発明は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合ポケットと結合する化合物を設計、評価および同定するための方法を提供する。これらの方法は、結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）を含む分子または分子複合体の３次元グラフィック構造の使用を含む。そのような化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害剤候補である。
構造データは、それらの座標を、結合ポケットを含む分子または分子複合体の３次元構造に変換するソフトウェアがプログラムされたコンピュータで用いられるとき、さまざまな目的、たとえば薬物発見のために用いられる場合がある。
たとえば、データによってコード化された構造が化学的な実体と会合する能力をコンピュータで評価する場合がある。ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の結合部位と会合する化学的な実体は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３、あるいはＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害する場合があり、薬物候補となる可能性がある。あるいは、データによってコード化された構造がコンピュータスクリーン上にグラフィック３次元表現として表示される場合がある。これによって、目視による構造の検査ならびに目視による構造と化学的実体との会合の検査が可能になる。
したがって、別の実施形態によると、本発明は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の構造座標によって定義される結合ポケットを含む分子または分子複合体と会合する化学的実体の可能性を評価するための方法に関する。
本方法は、
ｉ）計算機的な手段を使用して化学的実体と分子または分子複合体の結合ポケット（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）との間の適合操作を実行するステップと；
ｉｉ）適合操作の結果を解析して化学的実体と結合ポケットとの間の会合を定量化するステップと
を含む。この実施形態は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位と会合するかまたは結合する化学的実体の可能性を評価することに関する。
本明細書において用いられる用語「化学的実体」は、化合物、少なくとも２つの化合物の複合体、およびそのような化合物または複合体の断片を指す。
特定の実施形態において、この方法は、本明細書に記載されているＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３のアミノ酸のすべての構造座標によって定義される分子または分子複合体、あるいは前記分子または分子複合体の同族体と会合する化学的実体の可能性を評価する。
さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている結合ポケットの１つの構造座標は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の作動薬または拮抗薬の候補を同定するための方法において利用することができる。この方法は、
ａ）ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３タンパク質（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）の原子座標を用いてＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）の３次元構造を発生させるステップと；
ｂ）３次元構造を使用して作動薬または拮抗薬の候補を設計または選択するステップと
を含む。この方法は、
ｃ）作動薬または拮抗薬を合成する任意選択のステップ；およびｄ）作動薬または拮抗薬をＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／もしくはＨＥＲ３、またはそれらの同族体、あるいは拮抗薬と接触させてＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３、またはそれらの同族体と相互作用させる任意選択のステップをさらに含む。
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）と結合するかまたは阻害する本発明による化合物の設計は、一般に、いくつかの要因の考慮を含む。第一に、実体は、物理的におよび構造的にＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）の一部または全部と会合する場合がある。この会合において重要な非共有結合分子相互作用は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用および静電相互作用を含む。第二に、実体は、それがＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）と直接会合することを可能にする立体配座となる場合がある。実体の特定の部分はこれらの会合に直接参加しないが、実体のそれらの部分は、依然として分子の立体配座全体に影響を及ぼし、これが今度は、効能に顕著な影響を及ぼす場合がある。そのような立体配座の要件は、３次元構造全体および結合ポケット（単数または複数）のすべてまたは一部分に対する化学的実体の配向、あるいは結合ポケットまたはその同族体と直接相互作用するいくつかの化学的実体を含む実体の官能基の間の間隔を含む。
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）に対する化学的実体の阻害または結合効果の可能性が、化学的実体の実際の合成および試験の前にコンピュータモデリング技法を用いて解析される場合がある。所定の実体の理論構造が、実体と標的結合ポケットとの間の不十分な相互作用および会合を示唆したら、実体の試験は不要とされる。しかし、コンピュータモデリングが強い相互作用を示したら、分子は、合成され、結合部位に結合するその能力を試験される場合がある。これは、たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害する分子の能力を、たとえば本明細書に記載されているかまたは当分野において公知のアッセイを用いて試験することによって実現される場合がある。このようにして、効力のない化合物の合成を避けることができる。
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）と会合する能力によって化学的実体または断片をスクリーニングし、かつ選択する一連のステップによってＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）の阻害剤候補が計算機的に評価される場合がある。
当業者は、いくつかの方法の１つを用いてＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）と会合する能力により化学的実体または断片をスクリーニングする場合がある。このプロセスは、たとえば本明細書に記載したＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３構造座標、または機械読み取り可能な記憶媒体から発生した類似の形状を画定する他の座標に基づくコンピュータスクリーン上のＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）の目視検査によって開始される場合がある。次に、選ばれた断片または化学的実体が上記定義のその結合部位内にさまざまな配向で配置されるかまたはドッキングされる場合がある。ドッキングは、ソフトウェア、たとえばクォンタ（Ｑｕａｎｔａ）およびドック（ＤＯＣＫ）を用いて実現され、続いて標準的な分子内力学の力の場、たとえばチャーム（ＣＨＡＲＭＭ）およびアンバー（ＡＭＢＥＲ）でエネルギー最小化および分子動力学を実行することができる。
断片または化合物を選択するプロセスにおいて専用のコンピュータプログラム（たとえば当分野において知られているものおよび／または市販されているものおよび／または本明細書に記載されているもの）も援けとなる場合がある。
適当な化学的実体または断片が選択されたら、それらを単一の化合物または複合体に組立てることができる。組立てる前に標的結合部位の構造座標に対してコンピュータスクリーン上に表示された３次元画像で断片の互いに対する関係を目視検査する場合がある。
上記のように同時に１つの断片または化学的実体という段階式で結合ポケットの阻害剤を構築するように進む代りに、空の結合部位を用いるかまたは任意選択として既知の阻害剤（類）の一部分（単数または複数）を含めて阻害化合物または他の結合化合物を全体として、すなわち「新たに（ｄｅ ｖｏｎｏ）」設計する場合がある。当分野において知られている多くの新たな（ｄｅ ｖｏｎｏ）リガンド設計方法があり、そのいくつかは市販されている（たとえばミズーリ州、セントルイスのＴｒｉｐｏｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓから入手可能なリープフロッグ（ＬｅａｐＦｒｏｇ））。
他の分子モデリング技法も使用される場合がある（たとえばＮ．Ｃ．Ｃｏｈｅｎら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉａｎｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｙｒ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３巻、ｐ．８８３−８９４（１９９０）参照；Ｍ．Ａ．Ｎａｖｉａ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｍｕｒｃｋｏ、「Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２巻、ｐ．２０２〜２１０（１９９２）；Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第５巻、Ｋ．Ｂ．Ｌｉｐｋｏｗｉｔｚ ａｎｄ Ｄ．Ｂ．Ｂｏｙｄ編、ＶＣＨ、ニューヨーク、ｐ．３３７−３８０（１９９４）中のＬ．Ｍ．Ｂａｌｂｅｓら、「Ａ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」も参照；Ｗ．Ｃ．Ｇｕｉｄａ、「Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｆｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌｏｇｙ）、４巻、ｐ．７７７−７８１（１９９４）も参照。
化合物が設計されるかまたは選択されたら、その実体が結合ポケットと結合し得る効率を計算機評価によって試験し、かつ最適化することができる。
化合物変形エネルギーおよび静電相互作用を評価するために特定のコンピュータソフトウェアが当分野において利用可能である。そのような使用に向けて設計されたプログラムの例は、アンバー；クォンタ／チャーム（ウィスコンシン州マディソンのＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｉｎｃ．）などを含む。これらのプログラムは、たとえば市販のグラフィクスワークステーションを用いて実装することができる。当業者には他のハードウェアシステムおよびソフトウェアパッケージが知られていよう。別の技法は、たとえば本明細書に記載の化合物の仮想ライブラリのインシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）スクリーニングを含む。何千もの化合物を迅速にスクリーニングすることができ、さらなるスクリーニング（たとえば合成およびインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）試験による）のために最良の仮想化合物を選ぶことができる。全体としてまたは一部分でＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３結合部位（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３中の結合部位）と結合することができる化学的実体または化合物を求めて小分子データベースをスクリーニングすることができる。このスクリーニングにおいて、結合部位へのそのような実体の適合の性質は、形状の相補性または推定相互作用エネルギーによって判定することができる。
別の側面において、本発明の化合物は、治療有効量で薬学的に許容される担体または希釈剤とともに包装される。組成物は、細胞増殖性疾患にかかっているかまたはかかりやすい対象を処置するために製剤化され、および細胞増殖性疾患にかかっているかまたはかかりやすい対象を処置するための取扱説明書とともに包装される場合がある。
別の側面において、本発明は、細胞増殖を阻害するための方法を提供する。一実施形態において、本発明による細胞増殖（または細胞増殖性疾患）を阻害する方法は、細胞をＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物と接触させることを含む。別の実施形態において、本発明による細胞増殖（または細胞増殖性疾患）を阻害する方法は、細胞を細胞中のＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物と接触させることを含む。どちらの実施形態においても、接触させることは、インビトロ、たとえば細胞の周りの流体への、たとえば細胞が生きているかまたは存在する成長培地への化合物の添加による場合がある。接触はまた、化合物を細胞に直接接触させることによる場合がある。あるいは、接触させることは、インビボ、たとえば対象を通る化合物の通過による場合があり、たとえば、投与後、投与経路に応じて、化合物は、消化管または血流中を移動する場合があり、あるいは処置を必要とする細胞に直接適用または投与される場合がある。
別の側面において、対象の細胞増殖性疾患を抑制する方法は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。投与は、医薬品分野において知られているいずれの投与経路によってであってよい。対象は、細胞増殖性疾患を有する場合もあり、細胞増殖性疾患を発症するリスクにさらされている場合もあり、あるいは細胞増殖性疾患へのかかりやすさを増加させ得る条件への予測される曝露または予測されない曝露、たとえば発癌物質または電離放射線への曝露の前に予防処置を必要とする場合もある。
一側面において、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害することができる化合物で処置されている対象の経過を観察する方法は、細胞増殖性疾患の処置前状態（たとえば腫瘍の大きさ、成長速度または侵襲性）を決定するステップ、治療有効量のＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３阻害剤を対象に投与するステップ、およびＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３阻害剤による初期治療期間の後、細胞増殖性疾患の状態を決定するステップを含み、状態の変調は、処置の効力を示す。
一側面において、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物による処置を受けている対象の経過を観察する方法は、細胞増殖性疾患の処置前状態（たとえば腫瘍の大きさ、成長速度または侵襲性）を決定するステップ、治療有効量のＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物を対象に投与するステップ、ならびにＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物による処置の初期後に細胞増殖性疾患の状態（たとえば腫瘍の大きさ、成長速度または侵襲性）を決定するステップを含み、状態の調節は、処置の効力を示す。
一側面において、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物による処置を受けている対象の経過を観察する方法は、細胞増殖性疾患の処置前状態（たとえば腫瘍の大きさ、成長速度または侵襲性）を決定するステップ、治療有効量のＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物を対象に投与するステップ、ならびにＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物による処置の初期後に細胞増殖性疾患の状態（たとえば腫瘍の大きさ、成長速度または侵襲性）を決定するステップを含み、状態の調節は、細胞増殖性疾患がＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物による処置に対して有利な臨床効果を有する可能性が高いことの指標である。
対象は、細胞増殖性疾患のリスクにさらされている場合もあり、細胞増殖性疾患の症状を示している場合もあり、細胞増殖性疾患にかかりやすい場合もありおよび／または細胞増殖性疾患であると診断されている場合もある。
初期処置期間は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／もしくはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物の安定な、および／もしくは治療として有効な血清レベルを確立するために必要な時間、または対象が化合物の大部分をクリアするために必要な時間、または対象もしくは処置に関連する保健医療専門家によって選ばれたいずれかの時間であってよい。
対象が処置に対して好ましい臨床応答を有する場合があることを状態の調節が示せば、対象はこの化合物で処置される場合がある。たとえば、対象は、この化合物の治療として有効な１回または複数回の用量を投与される場合がある。
別の側面において、本発明は、細胞中のＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害するための方法を提供する。これらの方法は、細胞をＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３シグナル伝達を阻害することができる化合物の有効量と接触させ、これによってＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３のシグナル伝達を低下させることを含む。接触させることは、インビトロ、たとえば細胞の周りの流体への、たとえば細胞が生きているかまたは存在している成長培地への化合物の添加による場合がある。接触させることはまた、化合物を細胞に直接接触させることによる場合がある。あるいは、接触させることは、インビボ、たとえば対象を通る化合物の通過による場合があり、たとえば、投与後、投与経路に応じて、化合物は、消化管または血流中を移動するかまたは処置を必要とする細胞に直接適用または投与される場合がある。
別の側面において、本発明は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の阻害剤を同定するための方法を提供する。これらの方法は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害することができる化合物と接触させ、これによってＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３のシグナル伝達が阻害されることを含む。
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３は、細胞内にあるか、組換体として発現されたか、細胞または組換体発現系から精製または単離されたか、あるいは細胞または組換体発現系から部分的に精製または単離された細胞である場合がある。
接触させることは、インビトロ、たとえば精製されたＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を含有する溶液への化合物の添加によるか、あるいはＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３が細胞中に存在すれば、細胞の周りの流体に、たとえば細胞が生きているかまたは存在している成長培地に化合物を加えることによる場合がある。接触させることはまた、化合物を細胞に直接接触させることによる場合がある。あるいは、接触させることは、インビボ、たとえば対象を通る化合物の通過による場合があり、たとえば投与後、投与経路に応じて、化合物は、消化管または血流中を移動するかまたは処置を必要とする細胞に直接的に適用または投与される場合がる。
本発明のキットは、対象中の細胞増殖性疾患を処置するためのキットを含む。本発明はまた、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の発現を下方調節し、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３の相互作用を安定させ、対象の細胞増殖性疾患に対する処置の効力を評価し、細胞増殖性疾患に対して処置されている対象の経過を観察し、本発明による処置に合った細胞増殖性疾患を有する対象を選び、ならびに／または細胞増殖性疾患にかかっているかまたはかかりやすい対象を処置するためのキットを含む。キットは、本発明の化合物（たとえば本明細書におけるいずれかの式または他の方法で本明細書に記載されている化合物）と取扱説明書とを含む場合がある。取扱説明書は、薬量、送達方法、キットの貯蔵などに関する情報を含む場合がある。キットはまた、試薬、たとえば試験化合物、バッファ、培地（たとえば細胞成長培地）、細胞などを含む場合がある。試験化合物は、公知の化合物または新たに発見された化合物、たとえば化合物のコンビナトリアルライブラリーを含む場合がある。本発明のキットの１つ以上が一緒に包装される場合があり、たとえば、細胞増殖性疾患に対する処置の効力を評価するためのキットが本発明による細胞増殖性疾患に対して処置されている対象の経過を観察するためのキットとともに包装される場合がある。
この方法は、培養中の細胞に対してたとえばインビトロまたはエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で、または動物対象中に存在する細胞に対してたとえばインビボで実施することができる。本発明の化合物は最初に、増殖中の細胞、たとえばトランスフォーム細胞、腫瘍細胞系統などの初代培養を用いてインビトロで試験することができる。
あるいは、本発明の化合物の効果は、動物モデルを用いてインビボでキャラクタリゼーションすることができる。
４．医薬品組成物
本発明はまた、有効量の本発明の化合物（たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３を阻害することができる化合物、この化合物とＥＧＦＲ、ＨＥＲ２および／またはＨＥＲ３との間の相互作用を安定化することができる化合物、または本明細書中のいずれかの式またはその他の方法で本明細書に記載された化合物）と薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物を提供する。さらに別の実施形態において、有効量は、既に記載されているように、細胞増殖性疾患を処置するために有効である。
実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される。これは、たとえば薬学的に許容される製剤が対象に投与された後に少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間、対象への本発明の化合物の持続した送達を提供する薬学的に許容される製剤である。
特定の実施形態において、これらの医薬品組成物は、対象への局所投与または経口投与に適している。他の実施形態において、以下に詳しく記載するように、本発明の医薬品組成物は、以下、（１）経口投与、たとえば飲薬（水溶液もしくは非水溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、ペースト；（２）非経口投与、たとえば無菌の溶液または懸濁液としてたとえば皮下注射、筋肉内注射もしくは静脈内注射によるもの；（３）局所施用、たとえばクリーム、軟膏もしくはスプレーとして皮膚に施用されるもの；（４）膣内または直腸内、たとえばペッサリー、クリームもしくは発泡体としてのもの；または（５）エアロゾル、たとえば化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物または固体粒子としてのものに合わせて適応したものを含む、固体形または液体形での投与のために特に製剤化される場合がある。
句「薬学的に許容される」は、正常な医療判断の範囲内で過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしく合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合っている本発明の化合物、そのような化合物を含有する組成物、および／または剤形を指す。
用語「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書に記載されている化合物に見いだされる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製された活性な化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形をそのままでまたは適当な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウムの塩、あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、そのような化合物の中性形をそのままでまたは適当な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導されたもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタン硫酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導された塩を含む。アミノ酸の塩、たとえばアルギン酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（たとえばＢｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６巻：ｐ．１−１９（１９７７）参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、これらの化合物が塩基付加塩または酸付加塩のどちらかに変換されることを可能にする塩基性官能基と酸性官能基との両方を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に適している。
医薬品担体として供用することができる物質のいくつかの例は、糖、たとえばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント（ｔｒａｇａｎｃａｎｔｈ）粉末；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、たとえば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油；ポリオール、たとえばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコール；寒天；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸緩衝溶液；脱脂粉乳；ならびにたとえばビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアなどの医薬品製剤中で用いられる他の非毒性適合物質である。湿潤剤および潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムならびに着色剤、着香料、潤滑剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤および防腐剤も存在してよい。たとえばクレマフォア（ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ）およびβ−シクロデキストリンを含む可溶化剤も本明細書における医薬品組成物中に用いることができる。
これらの化合物の中性形は、塩を塩基または酸と接触させ、通常の方法で親化合物を単離することによって再生される場合がある。化合物の親形は、特定の物理的性質、たとえば極性溶媒中の溶解度がさまざまな塩の形態と異なるが、それ以外では塩は本発明の目的のために化合物の親形態と等価である。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物へ変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬とともに経皮パッチ貯めに配置されたときゆっくり本発明の化合物へ変換されることができる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在する場合がある。一般に、すべての物理形態は、本発明によって意図される使用にとって同等であり、本発明の範囲内にあるものとする。
本発明はまた、有効量の本明細書記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物を提供する。実施形態において、化合物は、薬学的に許容される製剤、たとえば、薬学的に許容される製剤が対象に投与された後に少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間、対象への化合物の持続した送達を提供する薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される。
本明細書において用いられる「薬学的に有効な量」とは、正常な医療判断の範囲内で治療される病態を有意に良い方向に改変するのに十分高いが重い副作用を避けるのに十分低い（妥当な利益／リスク比で）本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的に有効な量は、実現される特定の目的、処置されている患者の年齢および肉体的条件、根底にある疾病の重さ、処置の長さ、同時療法の性質および使用される特定の化合物によって変化する。たとえば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療として有効な量は、正常な医療判断に従って比例法で減らされる。本発明の化合物の有効な量はしたがって、所望の効果を提供する最小量である。
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および賦香剤、防腐剤および酸化防止剤はまた、本組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される酸化防止剤の例は、（１）水溶性酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、たとえばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、たとえばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
本発明（単数または複数）の化合物を含有する組成物は、経口投与、鼻腔内投与、局所投与（口腔内投与および舌下投与を含む）、直腸投与、膣内投与、エアロゾル投与および／または非経口投与に適しているものを含む。組成物は、単位剤形の形態で便利に提示される場合があり、薬学の分野において周知のいずれかの方法によって調製される場合がある。単位剤形を製造するために担体物質と組み合わすことができる活性成分の量は、処置されているホスト、特定の投与のモードに依存して変化する。単位剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療効果を生み出す化合物の量である。一般に、１００パーセントの中で、この量は、活性成分の約１パーセントから約９９％、または約５パーセントから約７０パーセント、または約１０パーセントから約３０パーセントの範囲である。
これらの組成物を調製する方法は、本発明（単数または複数）の化合物を担体、および任意選択として１種以上のアクセサリー成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体または微粉化した固体担体、あるいは両者と均一かつ緊密に会合させ、次に必要なら生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の組成物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、薬用キャンディー（風味をつけた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態であり、あるいは水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油または油中水液体乳濁液として、あるいはエリキシルまたはシロップとして、あるいはトローチ（不活性基材、たとえばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを用いる）としておよび／またはマウスウォッシュなどである場合があり、それぞれ活性成分として本発明（単数または複数）の化合物の予め定められた量を含有する。化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与される場合がある。
経口投与（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）のための本発明の固体剤形において、活性成分は、１種以上の薬学的に許容される担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または以下、（１）充填剤または増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）バインダー、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；（３）保湿剤、たとえばグリセロール；（４）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、たとえばパラフィン；（６）吸収促進剤、たとえば第四アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、たとえばアセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収材、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；および（１０）着色剤のいずれかと混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬品組成物はまた、緩衝剤を含む場合がある。同様な型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いるソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用される場合がある。
錠剤は、任意選択として１種以上のアクセサリー成分とともに、圧縮または成形によって作られる場合がある。圧縮された錠剤は、バインダー（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（たとえばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製される場合がある。成形された錠剤は、適当な機械の中で不活性な液体希釈剤で湿らせた粉体化された活性成分の混合物を成形することによって作られる場合がある。
本発明の医薬品組成物の錠剤、および他の固体剤形、たとえば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は、任意選択として刻み目をつけられるかまたはコーティングおよびシェル、たとえば医薬品製剤技術において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングを付けて調製される場合がある。それらはまた、それらの中の有効成分の遅い放出または徐放を提供するように、たとえば所望の放出プロファイルを提供するさまざまな割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて製剤化される場合がある。それらは、たとえば、細菌止めフィルターを通す濾過によって、または使用の直前に無菌水またはなんらかの他の無菌注射可能媒質に溶解することができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌される場合がある。これらの組成物はまた、任意選択として不透明化剤を含有する場合があり、それらが消化管の特定の部分においてだけ、または優先的に、任意選択として遅延させて、活性成分（類）を放出する組成である場合がある。使用することができる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。活性成分はまた、適切な場合、上記の賦形剤の１種以上を有するマイクロカプセル化された形態であってよい。
経口投与のための本発明（単数または複数）の化合物の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、微細乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当分野において普通に使用されている不活性希釈剤、たとえば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸ジエチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有する場合がある。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、補助剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、賦香剤および防腐剤を含むことができる。
たとえば、懸濁液は、本発明（単数または複数）の活性化合物に加えて懸濁剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有する場合がある。
直腸投与または膣内投与のための本発明の医薬品組成物は、坐薬として提示される場合がある。座薬は、１種以上の本発明（単数または複数）の化合物をたとえばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製される場合がある。座薬は、室温において固体であるが体温において液体であり、したがって直腸腔または膣腔の中で融解し、活性剤を放出する。
膣内投与に適している本発明の組成物はまた、当分野において適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ジェル製剤、ペースト製剤、発泡体製剤またはスプレー製剤を含む。
局所投与または経皮投与のための本発明（単数または複数）の化合物の剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチおよび吸入薬を含む。本発明（単数または複数）の活性化合物は、薬学的に許容される担体、および必要になる場合があるいずれかの防腐剤、バッファまたは推薬と無菌条件において混合される場合がある。
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルは、本発明の発明（単数または複数）の化合物に加えて、賦形剤、たとえば動物脂肪および野菜脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有する場合がある。
粉末およびスプレーは、本発明（単数または複数）の化合物に加えて、賦形剤、たとえばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、あるいはこれらの物質の混合物を含有してよい。スプレーは、さらに慣習的な推薬、たとえばクロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、たとえばブタンおよびプロパンを含有してよい。
あるいは、本発明（単数または複数）の化合物は、エアロゾルによって投与することができる。これは、化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム調製物または固体粒子を調製することによって実現される。非水懸濁液（たとえばフルオロカーボン推薬）を用いることができるだろう。音波ネブライザーは、化合物を分解させる結果となり得るせん断への剤の曝露を最小にするので好ましい。
通常、水性エアロゾルは、剤の水溶液または懸濁液を通常の薬学的に許容される担体および安定剤と共に製剤化することによって作られる。担体および安定剤は、特定の化合物の要件に応じて変化するが、典型的には非イオン界面活性剤（トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸たとえばグリシン、緩衝液、塩、糖または糖アルコールを含む。一般に、エアロゾルは、等張溶液から調製される。
経皮パッチは、体への本発明（単数または複数）の化合物の制御された送達を提供するという付加された利点を有する。そのような剤形は、剤を適切な媒質中に溶解するかまたは分散させることによって作ることができる。皮膚を通る活性成分の流れを増加させるために吸収促進薬も用いることができる。そのような流れの速度は、速度制御膜を提供するかまたは活性成分をポリマーマトリックスまたはジェル中に分散させることによって制御することができる。
眼科製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内にあるものとする。
非経口投与に適した本発明の医薬品組成物は、１種以上の薬学的に許容される無菌等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、あるいは無菌粉末と組み合わされた１種以上の本発明（単数または複数）の化合物を含む。無菌粉末は、使用の直前に無菌注射溶液または分散液に再構成される場合があり、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、製剤を意図される受剤者の血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有する場合がある。
本発明の医薬品組成物中に使用される場合がある適当な水性担体および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適当なそれらの混合物、植物油、たとえばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、たとえばオレイン酸エチルを含む。たとえば、コーティング材料、たとえばレシチンの使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物はまた、補助剤、たとえば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有する場合がある。微生物の作用の予防は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含によって保証される場合がある。また、等張剤、たとえば糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含むことが望ましい場合がある。さらに、吸収を遅らせる剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの包含によって注射可能剤型の持続的吸収がもたらされる場合がある。
場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、高くない水溶性を有する結晶材料または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって実現される場合がある。すると、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度の方は結晶のサイズ及び結晶形に依存する。あるいは、薬物を油ビヒクル中に溶解するかまたは懸濁させることによって非経口投与した薬物形の遅延吸収が実現される。
生分解性ポリマー、たとえばポリラクチド−ポリグリコリド中の本発明（単数または複数）の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって注射可能デポー形が作られる。ポリマーに対する薬物の比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射可能製剤はまた、薬物を体組織と適合するリポソームまたは微細乳濁液中に捕捉することによって調製される。
本発明（単数または複数）の化合物をヒトおよび動物に医薬品として投与するとき、それら自体でまたはたとえば薬学的に許容される担体と組み合わせた０．１から９９．５％、より好ましくは０．５から９０％の活性成分を含有する医薬品組成物として与えることができる。
選ばれた投与経路に関係なく、適当な水和形で用いられる場合がある本発明（単数または複数）の化合物および／または本発明の医薬品組成物は、当業者に公知の通常の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
特定の患者、組成物および投与モードについて患者に有毒であることなく所望の治療応答を実現するために有効である活性成分の量を得るように、本発明の医薬品組成物中の有効成分の投与の実際の薬量レベルおよび時間経過を変える場合がある。用量範囲の例は、１日あたり０．１ｍｇから１０ｍｇである。
本発明のための本発明の化合物の好ましい用量は、患者が耐えることができ、重い副作用を発症しない最大値である。好ましくは、本発明の化合物は、体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で投与される。上記の値の中間にある範囲も、本発明の一部であるものとする。
鼻腔内投与の場合、あるいは吸入または送気による投与の場合、活性化合物（類）またはプロドラッグ（類）は、適当な推薬、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するバルブを設けることによって薬量単位を定量することができる。化合物と適当な粉末基材たとえばラクトースまたはデンプンとの粉末ミックスを含有する、吸入器または送気器に用いられるカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）を製剤化することができる。
市販の鼻腔内スプレー装置を用いる鼻腔内投与に適した水性懸濁液製剤の特定の例は、以下の成分、活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ツイーン（登録商標）８０；０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）；およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、ｐＨ約５からｐＨ７の範囲にあり、ｐＨ約５．５のｐＨが典型的であるように調節することができる。
持続する送達のために、活性化合物（類）またはプロドラッグ（類）は、インプラント法または筋肉内注射による投与のためのデポー調製物として製剤化することができる。活性成分は、適当なポリマー材料または疎水性材料またはイオン交換樹脂を用いて（たとえば許容される油の中の乳濁液として）、あるいは微溶性の誘導体として、たとえば微溶性の塩として製剤化することができる。あるいは、経皮吸収のために活性化合物（類）をゆっくり放出する粘着ディスクまたはパッチとして製造される経皮送達システムを用いることができる。この目的で、活性化合物（類）の経皮浸透を容易にするために透過促進剤を用いることができる。たとえば、参照によって本明細書中にそれぞれが全体として取り込まれる米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号に適当な経皮パッチが記載されている。
あるいは、他の医薬品送達システムを使用することができる。リポソームおよび乳濁液は、活性化合物（類）またはプロドラッグ（類）を送達するために用いることができる送達ビヒクルの周知の例である。特定の有機溶媒、たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）も使用することができる。
望ましければ、医薬品組成物は、活性化合物（類）を含有する１個以上の単位剤形を収容することができるパックまたはディスペンサー装置中で提示することができる。パックは、たとえば金属箔またはプラスチック箔、たとえばブリスターパックを含むことができる。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための取扱説明書を付属させることができる。
本開示の主題の活性化合物（類）またはプロドラッグ（類）、あるいはその組成物は、一般に、意図される結果を実現するために有効な量で、たとえば処置を受ける特定の疾患を処置するかまたは予防するために有効な量で用いられる。化合物（類）は、治療利益を実現するために治療として、または予防利益を実現するために予防的に、投与することができる。治療利益とは、処置される原疾患の根治もしくは寛解および／または患者が依然として原疾患で苦しんでいるとしても患者が感覚または状態における改善を報告するような原疾患と関連する症状の１つ以上の根治または寛解を意味する。たとえば、アレルギーにかかっている患者への化合物の投与は、原アレルギー反応が根治されるかまたは寛解されたときだけでなくアレルゲンへの曝露後のアレルギーと関連する症状の重さまたは長さの減少を患者が報告したときにも、治療利益を提供する。別の例として、喘息の状況における治療利益は、喘息発作の開始後の呼吸の改善、または喘息症状の頻度または重さの低下を含む。治療利益はまた、改善が実現されたかどうかに関係なく、疾病の進行の停止または減速を含む。
予防的な投与の場合、化合物は、既に記載した疾病の一つを発症するリスクにさらされている患者に投与することができる。疾病を発症するリスクにさらされている患者は、その患者を適切な医療専門家または集団によって定義される、リスクにさらされている患者の指定された群に分類する特性を有する患者であってよい。リスクにさらされている患者はまた、本発明による金属酵素阻害剤の投与によって処置される場合がある原疾病の発症が起こり得るだろう状況に普通にまたは日常的にある患者である場合がある。言い換えると、リスクにさらされている患者は、普通にまたは日常的に疾病または病気の原因となる条件に曝露されているかまたは限られた時間急激に曝露される場合がある者である。あるいは、予防投与は、原疾患を有すると診断された患者における症状の開始を避けるために適用することができる。
投与される化合物の量は、たとえば、処置されている特定の指標、投与モード、所望の利益が予防であるかまたは治療であるか、処置されている指標の重さ、ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生体利用性などを含むいろいろな要因に依存する。有効な薬量の決定は、当業者の能力の十分範囲内にある。
有効薬量は、最初にインビトロアッセイから推定することができる。たとえば、動物に用いられる初期薬量は、インビトロ、たとえば実施例の部に記載したインビトロ真菌ＭＩＣまたはＭＦＣおよび他のインビトロアッセイにおいて測定した特定の化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を実現するように定式化することができる。特定の化合物の生体利用性を考慮してそのような循環血液または血清濃度を実現する薬量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１章、ｐ．１−４６、最新版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ（Ｐａｇａｍｏｎｏｎ） Ｐｒｅｓｓ中の、参照によって本明細書に組み込まれるＦｉｎｇｌｅ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」参照。
初期薬量はまた、インビボデータ、たとえば動物モデルから推定することができる。上記のさまざまな疾病を処置するかまたは予防する化合物の効力を試験するために有用な動物モデルが当分野において周知である。
投薬量は、典型的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、とりわけ、化合物の活性、その生体利用性、投与モードおよび上記で考察したさまざまな要因に応じてこれらの範囲より高いかまたは低くてよい。治療効果または予防効果を維持するのに十分である化合物（類）の血漿レベルを提供するために投薬量および間隔を個別に調節することができる。局所投与または選択取り込み、たとえば局所投与の場合、活性化合物（類）の有効な局所濃度を血漿濃度と関連付けることができない。当業者は、過度の実験をしないで有効な局所薬量を最適化することができる。
化合物（類）は、とりわけ、処置されている症状および処方医師の判断に応じて１日あたり１回、１日あたり２、３回もしくは数回、または１日あたり複数回投与することができる。
好ましくは、化合物（類）は、あまり毒性を引き起こさずに治療利益または予防利益を提供する。化合物（類）の毒性は、標準的な医薬品手順を用いて決定することができる。毒性作用と治療（または予防）作用との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物（類）が好ましい。
本明細書における変数のいずれかの定義における化学基の一覧の記載は、いずれかの単一の基としての、または列挙された基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書における変数についての実施形態の記載は、いずれかの単一の実施形態としての、またはいずれかの他の実施形態もしくはそれらの部分と組み合わされたその実施形態を含む。本明細書における実施形態の記載は、いずれかの単一の実施形態としての、またはいずれかの他の実施形態もしくはそれらの部分と組み合わされたその実施形態を含む。
本発明の別の目的は、金属酵素媒介疾患または疾病の処置に用いられる医薬品の製造における本明細書に記載の（たとえば本明細書中のいずれかの式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介疾患または疾病の処置に用いられる本明細書に記載の（たとえば本明細書におけるいずれかの式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、農業環境または農事環境における金属酵素媒介疾患または疾病の処置または予防に用いられる農業組成物の製造における本明細書に記載の（たとえば本明細書中のいずれかの式の）化合物の使用である。
以下の実施例によって本発明をさらに例示する。これら実施例は、本発明を例示するが、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１：化合物スクリーニング
ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ３は、ジスルフィド結合によって安定化されている進化的に保存された細胞外ドメインを共有する（図１）［Ｏｇｉｓｏ，Ｈ．，Ｉｓｈｉｔａｎｉ，Ｒ．，Ｎｕｒｅｋｉ，Ｏ．，Ｆｕｋａｉ，Ｓ．，Ｙａｍａｎａｋａ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｈ．，Ｓａｉｔｏ，Ｋ．，Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ａ．，Ｉｎｏｕｅ，Ｍ．，Ｓｈｉｒｏｕｚｕ，Ｍ．，ａｎｄ Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｓ．（２００２）「Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｏｍａｉｎｓ」Ｃｅｌｌ １１０巻、ｐ．７７５−７８７；Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｔ．Ｐ．，ＭｃＫｅｒｎ，Ｎ．Ｍ，，Ｌｏｕ，Ｍ．，Ｅｌｌｅｍａｎ，Ｔ．Ｃ．，Ａｄａｍｓ，Ｔ．Ｅ．，Ｌｏｖｒｅｃｚ，Ｇ．Ｏ．，Ｋｏｆｌｅｒ，Ｍ．，Ｊｏｒｉｓｓｅｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｎｉｃｅ，Ｅ．Ｃ．，Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ａ．Ｗ．，ａｎｄ Ｗａｒｄ，Ｃ．Ｗ．（２００３）「Ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ＥｒｂＢ２ ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｒｅｖｅａｌｓ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， ｐｏｉｓｅｄ ｔｏ ｉｎｔｅｒａｃｔ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ＥｒｂＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １１巻、ｐ．４９５−５０５；Ｃｈｏｕ，Ｈ．Ｓ．，Ｍａｓｏｎ，Ｋ．，Ｒａｍｙａｒ，Ｋ．Ｘ．，Ｓｔａｎｌｅｙ，Ａ．Ｍ．，Ｇａｂｅｌｌｉ，Ｓ．Ｂ．，Ｄｅｎｎｅｙ，Ｄ．Ｗ．，Ｊｒ．，ａｎｄ Ｌｅａｈｙ，Ｄ．Ｊ．（２００３）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ２ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ Ｆａｂ」Ｎａｔｕｒｅ ４２１巻：ｐ．７５６−７６０；Ｃｈｏｕ，Ｈ．Ｓ．，ａｎｄ Ｌｅａｈｙ，Ｄ．Ｊ．（２００２）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ＨＥＲ３ ｒｅｖｅａｌｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｄｏｍａｉｎ ｔｅｔｈｅｒ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９７巻：ｐ．１３３０−１３３３］。これらの受容体におけるジスルフィド結合の複雑かつ大規模なネットワークに鑑み、ジスルフィド結合を撹乱することができる化合物（たとえば本明細書中のいずれかの式の、または他の方法で本明細書に記載されているいずれかの化合物）がこれらの発癌タンパク質を優先的に不活性化すると仮定した。
スルフィン酸の硫黄原子は求核試薬として作用し、ジスルフィド結合を切断することができる。したがって本発明者らは、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ）の治療薬開発計画（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＮＣＩ／ＤＴＰ）からいくつかのスルフィン酸塩含有化合物を入手し、初期スクリーンとしてさまざまなヒト癌細胞系統の生存率を減少させるそれらの能力を調べた。ＮＳＣ６２４２０５はＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞に対しては致命的であったが、ＢｘＰＣ３膵臓癌細胞に対してはほとんど影響を及ぼさず、ＮＳＣ６２４２０５が総合的な細胞毒性剤ではないことを示した（図２Ａ）。ＮＳＣ６２４２０５ならびに二つの関連化合物ＮＳＣ６２４２０３およびＮＳＣ６２４２０４は、３．７〜３３μＭの範囲で細胞生存率を５０％減少させた（図２Ｂ）。２４時間にわたって、１０μＭのＮＳＣ６２４２０５は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２をそれぞれ過剰発現させるＭＤＡＭＢ−４６８細胞およびＳＫＢＲ３細胞を死滅させたが、ＥＧＦＲもＨＥＲ２も過剰発現させないベーサル−ライク（Ｂａｓｌａ−ｌｉｋｅ）／トリプル−ネガティブＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞系統に対してはほとんど影響を及ぼさなかった（図２Ｃ）。ＮＳＣ６２４２０３がＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の増殖を阻害する能力を市販のＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤（カルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、カタログ番号３２４６７３）の能力と比較したところ、同じ濃度で用いたときＮＳＣ６２４２０３が両細胞系統の増殖をより効果的に抑制する（ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ）ことが明らかになった（図２Ｄ）。ヒト癌細胞系統の小パネルにおける細胞シグナル伝達に対するＮＳＣ６２４２０５の影響の検査は、ＳＫＢＲ３細胞のＡｋｔリン酸化およびＳＫＢＲ３、ＨＣＣ１９５４およびＴ４７Ｄ細胞のＥｒｋリン酸化を阻害するという細胞系統によって変る影響を示した（図２Ｅ）。全体として、スルフィン酸塩化合物による細胞死滅は、Ｔｈｒ３０８におけるＡｋｔリン酸化の低下と最も密接に相関していた。
上記のように、スルフィン酸塩化合物は、ＥＧＦＲファミリーメンバーを不安定化する上で有用な場合があるとの仮説が設けられ、したがって本発明者らは、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞におけるＥＧＦＲのレベルおよびリン酸化に対するＮＳＣ６２４２０５の影響を調べた。ＮＳＣ６２４２０５は、濃度に応じたＥＧＦＲ電気泳動移動度の増加を誘導し、この増加は、リン酸化特異的抗体を用いて検出されるリン酸化の減少と相関していた（図３Ａ）。ＮＳＣ６２４２０５はまた、濃度に応じたＰＡＲＰ開裂の増加を引き起こし、アポトーシスの誘導と矛盾しなかった（図３Ｂ）。ＮＳＣ６２４２０５作用の可逆性を調べるために、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞をＮＳＣ６２４２０５で２４時間処置し、次に化合物を洗い流し、さまざまな期間細胞が回復できるようにした。この実験は、処置後２４時間にＥＧＦＲ電気泳動移動度が対照レベル近くまで回復することを明らかにし、この化合物の影響がゆっくり可逆的であることを示した（図３Ｃ）。ＮＳＣ６２４２０５がＥＧＦへの細胞応答を抑制する（ｓｕｐｐｒｅｓｓ）ことができるかどうかを調べるために、ＮＳＣ６２４２０５処置を行うかまたは行わないかのどちらかでＥＧＦにより細胞を刺激した。ＮＳＣ６２４２０５は、ＥＧＦ誘起細胞チロシンリン酸化全体とＴｙｒ８４５におけるＥＧＦＲチロシンリン酸化との両方を減少させた（図３Ｄ）。ＮＳＣ６２４２０３をＡＧ４９０またはＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤と比較し、ＮＳＣ６２４２０３がＡｋｔリン酸化の減少、ＰＡＲＰ開裂の増加ならびにＥＧＦＲチロシンリン酸化および細胞チロシンリン酸化のレベル全体の低下においてより有効であることを示した（図３Ｅ）。興味深いことに、ＮＳＣ６２４２０３とカルバイオケム＃３２４６７３のＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせは、Ｅｒｋリン酸化をどちらの薬物単独より効果的に遮断した。
Ｔ４７Ｄ細胞がＮＳＣ６２４２０５によって死滅しないことに鑑み、本発明者らは、これはこれらの細胞がＥＧＦＲを過剰発現させないからであるかどうかを調べた。興味深いことに、ＥＧＦＲ発現を強制されたＴ４７Ｄ細胞は、ＮＳＣ６２４２０５に応答して細胞死したが、ベクター対照細胞は死滅しなかった（図４Ａ）。上記観察のように、ＮＳＣ６２４２０５媒介細胞死は、ＥＧＦＲ電気泳動移動度シフトおよびＡｋｔリン酸化減少と相関していた（図４Ｂ）。細胞増殖アッセイは、ＥＧＦＲを過剰発現するＴ４７Ｄ細胞がＮＳＣ６２４２０３に対して対照細胞より敏感であることを同様に示した（図４Ｃ）。しかし、ＰＩ３キナーゼ阻害剤ＬＹ２９４００２を用いて増殖を抑制する（ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ）と２つの細胞系統の間に差異は観測されなかった。
次に、ＮＳＣ６２４２０３およびＮＳＣ６２４２０５と構造的に類似するスルフィン酸塩含有化合物のパネルをスクリーニングした。細胞生存性（図５Ａ）またはＥＧＦＲおよびＡｋｔリン酸化（図５Ｂ）に対する追加ＮＳＣ化合物の影響の解析は、ＮＳＣ３３３８３９がＮＳＣ６２４２０５と類似の活性を有することを示した。ＮＳＣ６０６９６８は、ＥＧＦＲ電気泳動移動度に対して部分的な効果があったが、Ａｋｔリン酸化に対しては弱い効果しかなかった。これらの結果の全体評価は、化合物活性とジスルフィド結合から４炭素離れたスルフィネート基の存在との間の相関を示唆した。
実施例２：化合物合成
初期のＮＳＣ化合物を上回る増強された活性を有する化合物を作り出すことができるかどうかを決定するために、および化合物活性にとってスルフィネート部分が必要かどうかを決定するために、追加の化合物を合成することができる。これらの化合物は、以下の４つ一般的な合成方法を用いて調製することができる。
方法Ａ：環状類縁体の合成
ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の適切なジチオールまたはジセレノール（２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（８．８ｍＬ）を、温度が３５℃より高くならないようにゆっくり加える。適切な時間撹拌した後に真空下で溶媒を除去し、残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、トルエン（４×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を真空下で除去する。得られた固体を再結晶して（たとえばＥｔ２Ｏから）生成物を得ることができる。
方法Ｂ：モノジスルフィド非環状類縁体の合成
アルゴン雰囲気において室温（ｒｔ）の無水ＭｅＯＨ（６．４ｍＬ）中の適切なジチアン−ジオキシドまたはジセレナン−ジオキシド（２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅの溶液（５．１ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の５８．９ｍｇのＮａ０から調製する）を滴下して加える。混合物を撹拌する。次に、沈殿物が形成されるまで真空下で反応混合物を濃縮し、次にアセトンを加えてさらに沈殿を促進する。固体を濾過し、アセトン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥してモノジスルフィド非環状生成物を得る。
方法Ｃ：ポリジスルフィド非環状類縁体の合成
無水ＭｅＯＨ中の適切なジチアン−ジオキシドまたはジセレナン−ジオキシド（３．２８ｍｍｏｌ）と１，２−エタンジチオール（９２μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）との混合物を氷浴中で撹拌し、ＮａＯＭｅの溶液（２．２ｍＬの無水ＭｅＯＨ中５０ｍｇのＮａ０の溶解によって調製する）をゆっくり加える。添加が完了したら、沈殿物がそれ以上形成しなくなるまで反応混合物に無水Ｅｔ２Ｏを加える。固体は真空下で濾過し、最小限の量のＭｅＯＨで溶解させる。溶液を遠心管に移し、溶液が濁るまでＥｔ２Ｏを注意深く加える。遠心分離によって沈殿物を除去し、上澄みを別のフラスコへ移し、沈殿が完了するまでＥｔ２Ｏを加える。真空濾過によって固体を集め、減圧下で乾燥してポリジスルフィド非環状生成物を得る。
方法Ｄ：色素への結合
本明細書に記載される化合物はまた、本発明の化合物中に存在するさまざまな官能基（たとえばアミノ、カルボン酸、チオール等）を介し、当分野において周知の通常化学を用いて色素と共役させることができる。単なる１つの非限定的な例として、色素は、色素のさまざまな求電子源との反応によってアミノ部分を介して本明細書に記載されている化合物に結合させることができる。そのような求電子性部分の例は、活性化エステル（たとえばスクシニミジルエステル、スルホスクシニミジルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、スルホジクロロフェノールエステル）、イソチオシアネート、塩化スルホニル、ジクロロトリアジン、ハロゲン化物およびアシルアジドである。色素の例は、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）およびテキサスレッド（登録商標）である。
化合物１０ｂ／１０ｂ＊（またはそれらの混合物）をスキームＩに示すようにさまざまな色素（たとえばビオチン）の活性化エステル（たとえばスクシニミジルエステル）と反応させて共役類縁体（たとえば実施例１１）を得ることができる。
スキームＩＩに示すように、プロパルギル部分でキャップされたさまざまな色素（たとえばビオチン−ＮＨＣＨ２−≡）をアジド１０ｃ／１０ｃ＊と反応させてトリアゾール１２を得ることができる。
スキームＩＩＩは、チオイソシアネート色素（たとえばフルオレセイン−ＮＣＳ）を使用してさまざまな色素（たとえばフルオレセイン）を本発明の化合物に結合させて対応するチオ尿素結合化合物（たとえば実施例６６）を得る合成方法を示す。
あるいは、イソシアネート色素類縁体（たとえばフルオレセイン−ＮＣＳ）を対応するプロパルギル（ｐｒｏｐｏａｒｇｙｌ）−チオ尿素中間体に変換することができ、これをアジド１０ｃ／１０ｃ＊と反応させると実施例６７が得られる（スキームＩＶ）。
以下の実施例は、方法Ａ、Ｂ、Ｃおよび／またはＤのうち１つに従って調製することができる。
実施例１
１，２−ジセレナン−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例２
４，４’−ジセランジイルジブタン−１−セレニン酸ナトリウム（方法Ｂ）
実施例３
５，１０−ジチア−６，９−ジセレナテトラデカン−１，１４−ジスルフィン酸ナトリウム（方法Ｃ）
実施例４
６，９−ジチア−５，１０−ジセレナテトラデカン−１，１４−ジセレニン酸ナトリウム（方法Ｃ）
実施例５
４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジセランジイル））ジブタン−１−セレニン酸ナトリウム（方法Ｃ）
実施例６
３，６−ジヒドロ−１，２−ジチイン−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例（Ｚ，Ｚ）−７
（２Ｚ，２’Ｚ）−４，４’−ジスルファンジイルジブタ−２−エン−１−スルフィン酸ナトリウム（方法Ｂ）
実施例（Ｅ，Ｅ）−７
（２Ｅ，２’Ｅ）−５，５’−ジスルファンジイルジペンタ−２−エン−１−スルフィン酸ナトリウム（方法Ｂ）
実施例８ａ
ｔｒａｎｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジオール−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例８ｂ
ｔｒａｎｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアミノ−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例８ｃ
ｔｒａｎｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアジド−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例８ｄ
１，２−ジチアン−４，５−ジオン−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例８ｅ
１，２−ジチアン−４−アミノ−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例８ｆ
１，２−ジチアン−４−アジド−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例８ｇ
１，２−ジチアン−５−アミノ−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例８ｈ
１，２−ジチアン−５−アジド−１，１−ジオキシド（方法Ａ）
実施例８ｉ
実施例９ａ
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ａ＊
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｂ
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｂ＊
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｃ
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｃ＊
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｄ
４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジオキソブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｅ
（３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｅ＊
（３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｆ
（３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｆ＊
（３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｇ
（２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｇ＊
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｈ
（２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｈ＊
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸塩）ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｉ
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−ジスルファンジイルビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム（方法Ｂ）
実施例９ｉ＊
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−ジスルファンジイルビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム（方法Ｂ）
実施例１０ａ
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ａ＊
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｂ
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｂ＊
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィネート）（方法Ｃ）
実施例１０ｃ
（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィネート）（方法Ｃ）
実施例１０ｃ＊
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｄ
４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジオキソブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｅ
（３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｅ＊
（３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｆ
（３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｆ＊
（３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｇ
（２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｇ＊
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｈ
（２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｈ＊
（２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｉ
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム（方法Ｃ）
実施例１０ｉ＊
（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム（方法Ｃ）
以下の式ＩＩＩの化合物は、本明細書に示した一般的な手順によって調製することができる。
実施例１１
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例１２
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例１３
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例１４
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例１５
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例１６
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例１７
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例１８
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例１９
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２０
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２１
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２２
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２３
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２４
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２５
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２６
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２７
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２８
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２８
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例２９
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３０
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３１
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３２
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３３
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３４
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３５
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３６
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３７
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３８
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例３９
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４０
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４１
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４２
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４３
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４４
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４５
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４６
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４７
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４８
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例４９
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５０
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５１
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５２
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５３
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５４
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５５
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５６
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５７
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５８
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例５９
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例６０
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例６１
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例６２
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例６３
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例６４
である、式ＩＩＩの化合物。
実施例６５
である、式ＩＩＩの化合物。
以下の式ＩＶの化合物は、本明細書に示す一般的手順によって調製することができる。
実施例６６
である、式ＩＶの化合物。
実施例６７
である、式ＩＶの化合物。
実施例６８
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム。
実施例６９
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム。
実施例７０
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム。
実施例７１
（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム。
実施例７２
４−（２−（４−スルフィナトブチルスルホニルチオ）エチルチオスルホニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム。
実施例７３
４−（２−（４−スルフィナトブチルチオスルホニル）エチルスルホニルチオ）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム。
実施例７４
４−（２−（４−スルフィナトブチルスルホニルスルホニル）エチルスルホニルスルホニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム。
実施例７５
ｃｉｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジオール−１，１−ジオキシド。
実施例７６
ｃｉｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアミノ−１，１−ジオキシド。
実施例７７
ｃｉｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアジド−１，１−ジオキシド。
実施例７８
１，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｓ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド。
実施例７９
１，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｒ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド。
実施例８０
１，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｒ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド。
実施例８１
１，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｓ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド。
実施例８２
１，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド。
実施例８３
１，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｒ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド。
実施例８４
１，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド。
実施例８５
１，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｓ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド。
実施例８６
実施例８７
実施例８８
実施例８９
実施例９０
実施例９１
試験した化合物と癌細胞に対するそれらの活性とのまとめを図５Ｃに示す。ＲＢＦ３は、５〜１０μＭの間でＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞およびＨＥＲ２を過剰発現するＢＴ４７４細胞の生存率を５０％減少させた（図５Ｄ）。２μＭという低濃度において細胞増殖に対するＲＢＦ３の影響が観察されたが、この濃度においてＲＢＦ３は不死化ヒト***上皮細胞の増殖に対して影響を及ぼさなかった（図５Ｅ）。
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（図５Ｆ）、ＳＫＢＲ３（図５Ｇ）およびＢＴ４７４（図５Ｈ）の細胞に対するＲＢＦ３の生化学的影響の検査は、ＲＢＦ３がＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３のレベルを同時に減少させることを明らかにした。ＲＢＦ３は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞での同時比較の際にＥＧＦＲの下方調節およびＰＡＲＰ開裂の上方調節においてＮＳＣ６２４２０３より有効であった。ＲＢＦ１およびＲＢＦ３の高い活性とは対照的に、スルフィネート基がスルホネート基に酸化されたこれらの化合物の誘導体ＲＢＦ４およびＲＢＦ６は、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中でＥＧＦＲ、ＨＥＲ２またはＨＥＲ３を下方調節せず、ＰＡＲＰ開裂を増加させず、Ａｋｔリン酸化を低下させなかった（図５Ｆ）。これらの観察は、これらの化合物に存在するスルホネート基が癌細胞に対するそれらの活性に影響を及ぼす１つの要因であることを示す。これらのデータの１つの可能な解釈は、スルホネートの硫黄がスルフィネートの硫黄と異なって求核試薬として挙動せず、したがってＥＧＦＲ、ＨＥＲ２およびＨＥＲ３の細胞外ジスルフィド結合を撹乱することおよびこれらのタンパク質を不安定化させることができないから、スルフィネート基のスルホネートへの酸化が活性の低下の原因となるということである。
ＨＥＲ２およびＥＧＦＲを過剰発現する乳癌細胞系統の生存率に対するＲＢＦ３の有望な影響に鑑み、ＲＢＦ３がヒト乳癌の異種移植片に対して活性を有するかどうかを調べた。驚くべきことに、４０ｍｇ／ｋｇのＲＢＦ３は、ＢＴ４７４細胞から誘導される腫瘍の成長を強く抑制した（ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ）（図７Ａ）。対照的に、ビヒクル（水）処置した腫瘍は、迅速に成長した。処置期間に、動物の体重は、薬物処置によってあまり影響を受けなかった（図７Ｂ）。ＲＢＦ３処置した腫瘍の残遺物の組織の検査は、腫瘍組織のほとんどが壊死性または線維性であること、およびこれらの腫瘍のごく一部分だけが生存可能な癌細胞で構成されていること明らかにした（図７Ｃ）。別の実験において、担腫瘍マウスを最大１６０ｍｇ／ｋｇ／日の薬量のＲＢＦ３で処置した。これらの条件において、腎臓、肝臓、肺および脳の組織の組織学的検査によれば毒性の証拠は観察されなかった（図７Ｄ）。対照的に、ＲＢＦ３処置した動物からの腫瘍組織は、高頻度の癌細胞死滅を示した。
ＨＥＲ２陽性乳癌の臨床管理における大きな問題は、ＨＥＲ２標的型薬物たとえばトラスツズマブおよびラバチニブへの抵抗性獲得である。トラスツズマブ抵抗性の原因となる１つの可能な機序は、ホスファチジルイノシトール３’−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路を介する構成的シグナル伝達の獲得であり、これは、過剰ＰＩＰ３を産生するＰＩ３Ｋ点変異の活性化またはＰＩＰ３ホスファターゼＰＴＥＮの変異による不活性化のどちらかが原因である。ＨＣＣ１９５４乳癌細胞系統は、ＰＩＫ３ＣＡにおけるＨ１０４７Ｒ変異が原因となってトラスツズマブに対して抵抗性である［Ｗｅｉｇｅｌｔ，Ｂ．，Ｗａｒｎｅ，Ｐ．Ｈ．，ａｎｄ Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｊ．（２０１１）「ＰＩＫ３ＣＡ ｍｕｔａｔｉｏｎ， ｂｕｔ ｎｏｔ ＰＴＥＮ ｌｏｓｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｍＴＯＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３０巻，ｐ．３２２２−３２３３］。細胞生存率アッセイは、ＨＣＣ１９５４細胞がＲＢＦ３およびラパマイシン処置に対して比較的抵抗性があり、ラバチニブ処置に対して若干応答性が高いことを示した（図８Ａ）。しかし、これら３種の薬物のうち２種を一対として組み合わせるとこれら薬物単独でのどれよりも細胞生存率の減少に有効であった。特に、ＲＢＦ３とラバチニブとの組み合わせは、大量のＨＣＣ１９５４細胞死という結果となった（図８Ｂ）。免疫ブロット分析は、ＲＢＦ３がＨＥＲ２およびＥＧＦＲ発現を減少させるがＥ−カドヘリンレベルを減少させないことを示した（図８Ｃ）。ＲＢＦ３とラバチニブとによる併用処置は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲを検知されないレベルまで減少させた。予測したとおりに、ラパマイシン処置は、Ｓ６リン酸化を抑制した（ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ）が、ＡｋｔもＥｒｋリン酸化も変化させなかった。ＲＢＦ３はＡｋｔリン酸化を減少させたがＥｒｋリン酸化を変化させず、その一方でラバチニブはＡｋｔリン酸化に影響を及ぼすことなくＥｒｋリン酸化を低下させた。ＲＢＦ３およびラバチニブ併用処置は、Ａｋｔリン酸化をＲＢＦ３単独より大きな程度に低下させ、Ｅｒｋリン酸化をラバチニブ単独と同じ程度に減少させた。３種類の二元薬物併用のうちでＲＢＦ３＋ラバチニブがＰＡＲＰ開裂の割合の最大の増加を誘導した。
考察
ＨＥＲ２、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ３に作用する従来の薬物は、モノクローナル抗体またはチロシンキナーゼ阻害剤のどちらかである。ＤＤＡは、これらの発癌遺伝子をタンパク質レベルで下方調節することによって不活性化する新しい方法を代表する。
ＥＧＦＲファミリーメンバーの細胞外ドメインにある保存されたジスルフィド結合パターンは、これらの発癌遺伝子の標的化に向けた新たな手法を提供する。ＲＢＦ３はＨＥＲ２／ＥＧＦＲ／ＨＥＲ３下方調節と同時にＡｋｔリン酸化を止め、一方で同じ細胞のラバチニブ処置はＡｋｔリン酸化に影響を及ぼすことなくＥｒｋリン酸化を遮断するという図８における観察は、ＲＢＦ３とラバチニブとの作用機序の間の差異が、併用療法において一対となったとき加成的または相乗効果的な抗癌効果を生むことを示唆する。これは、ＲＢＦ３＋ラバチニブがトラスツズマブ抵抗性ＨＣＣ１９５４細胞の生存率をどちらかの薬物単独より効果的に低下させるという観察によって支持される。この協同効果は、より大きな程度のＥＧＦＲおよびＨＥＲ２下方調節、より高い割合のＰＡＲＰ開裂およびＴｈｒ３０８におけるより完全なＡｋｔ脱リン酸化と相関する。
チオール反応性基はまた、ＡＴＰ結合ポケットを標的とする不可逆的なキナーゼ阻害剤の合成において使用されている［Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．（１９９９）「Ｔｈｅ ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｕｓｅｄ ｔｏ ｄｅｖｅｌｏｐ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ，ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ」Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６巻，ｐ．８２５−８４３；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．，Ｄｅｎｎｙ，Ｗ．Ａ．，Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ａ．，Ｇｒｅｉｓ，Ｋ．Ｄ．，Ｈｉｃｋｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｈｏｏｋ，Ｋ．Ｅ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｐ．Ｒ．，Ｌｅｏｐｏｌｄ，Ｗ．Ｒ．，Ｌｏｏ，Ｊ．Ａ．，ＭｃＮａｍａｒａ，Ｄ．Ｊ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｈｅｒｗｏｏｄ，Ｖ．，Ｓｍａｉｌｌ，Ｊ．Ｂ．，Ｔｒｕｍｐｐ−Ｋａｌｌｍｅｙｅｒ，Ｓ．，ａｎｄ Ｄｏｂｒｕｓｉｎ，Ｅ．Ｍ．（１９９８）「Ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｅｒｂＢ２，ｂｙａｎｅｗｃｌａｓｓｏｆｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５巻、ｐ．１２０２２−１２０２７；Ｓｉｎｇｈ，Ｊ．，Ｄｏｂｒｕｓｉｎ，Ｅ．Ｍ．，Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．，Ｈａｓｋｅ，Ｔ．，Ｗｈｉｔｔｙ，Ａ．，ａｎｄ ＭｃＮａｍａｒａ，Ｄ．Ｊ．（１９９７）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａ ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｒｂＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４０巻、１１３０−１１３５；Ｌｅｐｒｏｕｌｔ，Ｅ．，Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，Ｓ．，Ｍｏｒａｓ，Ｄ．，Ｗｕｒｔｚ，Ｊ．Ｍ．，ａｎｄ Ｗｉｎｓｓｉｎｇｅｒ，Ｎ．（２０１１）「Ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｍａｐｐｉｎｇ ｉｎ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｋｉｎａｓｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５４巻、ｐ．１３４７−１３５５］。これら事例において、チオール反応性基は、チオール反応性基がシステイン残基の側鎖と共有結合を形成するようにＡＴＰ競合阻害剤に付加される。この手法の利点は、得られるキナーゼ阻害剤の選択性を、必要な位置にシステイン残基を保持するようなキナーゼにだけ劇的に向上させることができるということである。同様に、標的タンパク質を特異的に不安定化させるため、タンパク質特異性ドッキング能力を有する別のリガンドに付加することができるジスルフィド結合反応性部分としてＤＤＡを利用することが可能な場合がある。
要約すると、ＤＤＡは、マウスにおいてめざましい抗癌活性を示し、明らかな毒性はない。この種類の剤は、ＨＥＲ２−およびＥＧＦＲ−依存性***腫瘍の処置において有用であり、これらの酵素を標的とするモノクローナル抗体またはチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有する癌の処置に有効な場合がある。

Claims (28)

  1. （式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
    各Ｙは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｚは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ；
    各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ；
    各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
    あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
    各ｎは、独立に、０または１であり；
    各ｏは、独立に、０または１であり；
    は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し；
    Ｘ、Ｙ、およびＺがすべて同時にＳであれば、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つは、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    である）
    によって表される式Ｉの化合物またはその塩。
  2. 式ＩＩ
    （式中、Ｘは、ＳまたはＳｅであり；
    Ｙは、ＳまたはＳｅであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
    Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨから選ばれ；
    あるいはＲ１、Ｒ２とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分または任意選択として置換されているアリール部分を形成し；
    は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し；
    ＸおよびＹが両方同時にＳであれば、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも１つは、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＡｃ、アルキル、またはＯＨである）
    の化合物またはその塩。
  3. 細胞増殖性疾患にかかっているかまたはかかりやすい対象を処置する方法であって、投与を必要とする前記対象に治療有効量の下式
    （式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
    各Ｙは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｚは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ；
    各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ；
    各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
    あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
    各ｎは、独立に、０または１であり；
    各ｏは、独立に、０または１であり；
    は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す）
    の化合物またはその塩を投与するステップを含む方法。
  4. 前記細胞増殖性疾患は、癌である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記癌は、ＨＥＲ２媒介される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記癌は、乳癌である、請求項４に記載の方法。
  7. 前記乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記乳癌は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって媒介される、請求項６に記載の方法。
  9. 前記化合物は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＥＧＦＲのうち少なくとも１つを阻害する、請求項８に記載の方法。
  10. 前記化合物は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＥＧＦＲのうち少なくとも２つを阻害する、請求項８に記載の方法。
  11. 前記化合物は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＥＧＦＲを阻害する、請求項８に記載の方法。
  12. 細胞増殖を阻害する方法であって、投与を必要とする対象に治療有効量の下式
    （式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
    各Ｙは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｚは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ、
    各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ、
    各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
    あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
    各ｎは、独立に、０または１であり；
    各ｏは、独立に、０または１であり；
    は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す）
    の化合物またはその塩を投与するステップを含む方法。
  13. 前記細胞は、癌細胞である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記癌細胞は、ＨＥＲ２媒介される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記癌細胞は、乳癌細胞である、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記乳癌細胞は、ＨＥＲ２陽性乳癌細胞である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記乳癌細胞は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３および／またはＥＧＦＲによって調節される、請求項１５に記載の方法。
  18. 癌細胞転移を抑制する方法であって、投与を必要とする対象に治療有効量の下式
    （式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
    各Ｙは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｚは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ、
    各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ、
    各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
    あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
    各ｎは、独立に、０または１であり；
    各ｏは、独立に、０または１であり；
    は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す）
    の化合物またはその塩を投与するステップを含む方法。
  19. 細胞増殖性疾患を処置するためのキットであって、下式
    （式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
    各Ｙは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｚは、独立にＳ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ、
    各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ；
    各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
    あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
    各ｎは、独立に、０または１であり；
    各ｏは、独立に、０または１であり；
    は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す）
    の化合物またはその塩と、取扱説明書と、を含むキット。
  20. 下式
    （式中、各Ｘは、独立に、ＳまたはＳｅであり；
    各Ｙは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｚは、独立に、Ｓ、ＳＯ２またはＳｅであり；
    各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ；
    各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＨ、オキソ、ＮＨ−Ｒ３、ＯＡｃ、
    から選ばれ；
    各Ｒ３は、独立に、ビオチン、フルオレセイン、アレクサフルオル（登録商標）色素、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）、カスケードブルー（登録商標）、クマリン、オレゴングリーン（登録商標）、パシフィックブルー（商標）、パシフィックグリーン（商標）、パシフィックオレンジ（商標）、ローダミングリーン（商標）、ローダミンレッド（商標）またはテキサスレッド（登録商標）から選ばれ；
    あるいは、隣り合うＲ１部分、Ｒ２部分とそれらが結合している炭素原子とは、任意選択として置換されているシクロアルキル部分を形成し；
    各ｎは、独立に、０または１であり；
    各ｏは、独立に、０または１であり；
    は、炭素−炭素単結合または二重結合を示す）
    の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬品組成物。
  21. 追加の治療薬剤をさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記追加の治療薬剤は、追加の抗癌剤である、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記追加の抗癌剤は、ラバチニブまたはトラスツズマブである、請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記化合物は、
    （２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
    （２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
    （２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジアセトキシ−４−（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−スルフィナトブチル）ジスルファニル）エチル）ジスルファニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
    ４−（２−（４−スルフィナトブチルスルホニルチオ）エチルチオスルホニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
    ４−（２−（４−スルフィナトブチルチオスルホニル）エチルスルホニルチオ）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
    ４−（２−（４−スルフィナトブチルスルホニルスルホニル）エチルスルホニルスルホニル）ブタン−１−スルフィン酸ナトリウム；
    ４，４’−ジセランジイルジブタン−１−セレニン酸ナトリウム；
    ５，１０−ジチア−６，９−ジセレナテトラデカン−１，１４−ジスルフィン酸ナトリウム；
    ６，９−ジチア−５，１０−ジセレナテトラデカン−１，１４−ジセレニン酸ナトリウム；
    ４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジセランジイル））ジブタン−１−セレニン酸ナトリウム；
    （２Ｚ，２’Ｚ）−４，４’−ジスルファンジイルジブタ−２−エン−１−スルフィン酸ナトリウム；
    （２Ｅ，２’Ｅ）−５，５’−ジスルファンジイルジペンタ−２−エン−１−スルフィン酸ナトリウム；
    （２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    ４，４’−ジスルファンジイルビス（２，３−ジオキソブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−ジスルファンジイルビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−ジスルファンジイルビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム；
    （１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−ジスルファンジイルビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム；
    （２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジヒドロキシブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアミノブタン−１−スルフィネート）；
    （２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィネート）；
    （２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジアジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    ４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２，３−ジオキソブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （３Ｒ，３’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （３Ｓ，３’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（３−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アミノブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｒ，２’Ｒ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （２Ｓ，２’Ｓ）−４，４’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（２−アジドブタン−１−スルフィン酸）ナトリウム；
    （１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム；または
    （１Ｒ，１’Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ）−３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（ジスルファンジイル））ビス（メチレン）ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル）ジメタンスルフィン酸ナトリウム
    である、請求項１に記載の化合物。
  25. 前記化合物は、
    １，２−ジセレナン−１，１−ジオキシド；
    ３，６−ジヒドロ−１，２−ジチイン−１，１−ジオキシド；
    ｔｒａｎｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジオール−１，１−ジオキシド；
    ｔｒａｎｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアミノ−１，１−ジオキシド；
    ｔｒａｎｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアジド−１，１−ジオキシド；
    ｃｉｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジオール−１，１−ジオキシド；
    ｃｉｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアミノ−１，１−ジオキシド；
    ｃｉｓ−１，２−ジチアン−４，５−ジアジド−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−４，５−ジオン−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｓ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｒ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｒ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｓ−ジアセトキシ）−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｓ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｒ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−（４Ｒ，５Ｒ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−（４Ｓ，５Ｓ−ジヒドロキシ）−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−４−アミノ−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−４−アジド−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−５−アミノ−１，１−ジオキシド；
    １，２−ジチアン−５−アジド−１，１−ジオキシド；
    である、請求項２に記載の化合物。
  26. 式Ｖ
    （式中、各Ｒ４は、独立に、
    および
    から選ばれ、各Ｒ５は、独立に、
    からなる群から選ばれる）
    による、請求項１に記載の化合物。
  27. 前記化合物は、
    からなる群から選ばれる、請求項２６に記載の化合物。
  28. 式ＶＩ
    （式中、各Ｒ６は、独立に、
    および
    から選ばれる）
    による、請求項１に記載の化合物。

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