JP2017520562A - コロニー刺激因子1受容体(csf1r)に結合する抗体で疾患を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)に結合する抗体で疾患を治療する方法が提供される。そのような方法は、関節リウマチを治療する方法が含むが、これに限定されない。
他に定義されない限り、本発明と関連して使用される科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって特に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
抗CSF1R抗体は、限定されないが、本明細書に記載のヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体並びに重鎖及び/又は軽鎖CDRを含む抗体を含む。
いくつかの実施態様では、CSF1Rに結合するヒト化抗体が提供される。ヒト化抗体は、抗体治療剤に対する免疫応答及び治療剤の有効性の低下をもたらし得る非ヒト抗体に対するヒト免疫応答(ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答など)を低減又は排除することから、治療分子として有用である。
いくつかの実施態様では、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み;また配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、一又は複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、及びIgDより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。そのようないくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P突然変異を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、少なくとも一の非ヒト可変領域及び少なくとも一のヒト定常領域を含む。いくつかのそのような実施態様では、抗CSF1R抗体の可変領域のすべてが非ヒト可変領域であり、抗CSF1R抗体の定常領域のすべてがヒト定常領域である。いくつかの実施態様では、キメラ抗体の一又は複数の可変領域は、マウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、それが置換する非ヒト定常領域がもし存在したとしても、非ヒト定常領域と同じアイソタイプである必要はない。キメラ抗体は、例えば米国特許第4816567号;及びMorrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)で論じられている。
いくつかの実施態様では、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み;また配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、一又は複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、及びIgDより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。そのようないくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P突然変異を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
ヒト抗体は、任意の適切な方法によって作製することができる。非限定的な例示的方法は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を作製することを含む。例として、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994);並びに米国特許第5545807号;第6713610号;;第6673986号;第6162963号;第5545807号;第,300129号;第6255458号;第5877397号;第5874299号;及び第5545806号を参照されたい。
例示的な抗CSF1R抗体は、限定されないが、例えば本明細書に記載のCDR配列の一又は複数を含むマウス、ヒト化、ヒト、キメラ、及び操作された抗体も含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域及び本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、並びに本明細書に記載の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、及び39から45より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む重鎖を含み;また配列番号10、12、14、及び46から52より選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である可変領域配列を含む軽鎖を含み、この場合抗体はCSF1Rに結合する。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、一又は複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、及びIgDより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλより選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。そのようないくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P突然変異を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体重鎖可変領域が提供される。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体重鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域又はヒト化可変領域である。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域が提供される。いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域又はヒト化可変領域である。
いくつかの実施態様では、CSF1Rに結合するさらなる分子が提供される。そのような分子は、限定されないが、例えば抗calin、アドネクチン、アンキリンリピート等の非標準的足場を含む。例として、Hosseら Prot. Sci. 15:14 (2006); Fiedler, M. 及びSkerra, A., 「Non-Antibody Scaffolds」 467-499頁, Handbook of Therapeutic Antibodies, Dubel, S.編., Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2007を参照のこと。
いくつかの実施態様では、上記の構造を有する抗体は、1nM未満の結合親和性(KD)でCSF1Rに結合し、CSF1R及び/又はIL−34のCSF1Rへの結合をブロックし、かつCSF1R及び/又はIL−34により誘発されるリン酸化を阻害する。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、標識及び/又は細胞傷害性剤にコンジュゲートされる。本明細書で使用される場合、標識は、抗体の検出を容易にし、かつ/又は抗体が結合する分子の検出を容易にする部分である。非限定的な例示的標識は、放射性同位体、蛍光団、酵素団、化学発光団、ビオチン、エピトープタグ、金属結合タグ等を含むが、これらに限定されない。当業者は、意図する用途に応じて適切な標識を選択することができる。
いくつかの分泌タンパク質が大量に発現及び分泌するためには、異種タンパク質由来のリーダー配列が望ましい可能性がある。いくつかの実施態様では、リーダー配列は、軽鎖及び重鎖リーダー配列である配列番号3及び4からそれぞれ選択される。いくつかの実施態様では、異種リーダー配列を用いることは、リーダー配列が分泌プロセスの際にERにおいて除去されることから、結果として生じる成熟ポリペプチドが変化しないままであり得るという点で有利であり得る。異種のリーダー配列の付加は、いくつかのタンパク質を発現及び分泌するために必要とされ得る。
抗CSF1R抗体の一又は複数の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。いくつかの実施態様では、核酸分子は、抗CSF1R抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様では、核酸分子は、抗CSF1R抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。いくつかの実施態様では、第一の核酸分子は、重鎖をコードする第一のポリヌクレオチドを含み、第二の核酸分子は、軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチドを含む。
ベクター
抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。また、抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。そのようなベクターは、限定されないが、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等を含む。いくつかの実施態様では、ベクターは、重鎖をコードする第一のポリヌクレオチド配列及び軽鎖をコードする第二のポリヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施態様では、重鎖及び軽鎖は、二の別個のポリペプチドとしてベクターから発現される。いくつかの実施態様では、重鎖及び軽鎖は、例えば抗体がscFvである場合などに、単一のポリペプチドの一部として発現される。
様々な実施態様において、抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖は、細菌細胞などの原核細胞においてか、又は真菌細胞(例えば酵母)、植物細胞、昆虫細胞、及び哺乳細胞等の真核細胞において発現され得る。そのような発現は、例えば当技術分野で既知の手順に従って実施することができる。ポリペプチドを発現させるために使用され得る例示的な真核細胞は、限定されないが、COS細胞(COS7細胞を含む);293細胞(293−6E細胞を含む);CHO細胞(CHO−S及びDG44細胞を含む);PER.C6(登録商標)細胞(Crucell);及びNS0細胞を含む。いくつかの実施態様では、抗CSF1R重鎖及び/又は抗CSF1R軽鎖は、酵母において発現され得る。例として、米国特許出願公開第2006/0270045号を参照されたい。いくつかの実施態様では、特定の真核宿主細胞は、抗CSF1R重鎖及び/または抗CSF1R軽鎖に対する所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。いくつかの実施態様では、例えばCHO細胞は、293細胞において生成された同じポリペプチドよりも高いレベルのシアリル化を有するポリペプチドを生成する。
抗CSF1R抗体は、任意の適切な方法によって精製することができる。そのような方法は、限定されないが、親和性マトリックス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用を含む。適切な親和性リガンドは、CSF1R ECD及び抗体定常領域に結合するリガンドを含む。例えば、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G又は抗体アフィニティーカラムを使用して、定常領域に結合し、抗CSF1R抗体を精製することができる。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えばブチル又はフェニルカラムも、いくつかのポリペプチドを精製するのに適している。ポリペプチドを精製する多くの方法が、当該分野で知られている。
いくつかの実施態様では、抗CSF1R抗体は、無細胞系において産生される。非限定的な例示的な無細胞系は、例えばSitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003)に記載されている。
抗CSF1R抗体を用いた疾患の治療方法
本明細書では、CSF1Rに結合し、CSF1及びIL−34リガンド結合をブロックする抗体でCD16+障害を治療する方法が提供される。本明細書では、CSF1Rに結合し、CSF1及びIL−34リガンド結合をブロックする抗体で関節リウマチを治療する方法が提供される。
様々な実施態様において、抗CSF1R抗体は、限定されないが、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心臓内、脳室内、気管内、舌下、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、及び髄腔内を含む種々の経路により、又は移植若しくは吸入によりインビボ投与することができる。本発明の主題の組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、浣腸剤、注射剤、吸入剤、及びエアロゾルを含むがこれらに限定されない固体、半固体、液体又は気体の形態の調製物に製剤化することができる。抗CSF1R抗体をコードする核酸分子を金微粒子上にコーティングし、文献に記載されているように粒子衝撃装置又は「遺伝子銃」によって皮内送達することができる(例えば、Tang et al., Nature356:152-154 (1992)を参照)。適切な製剤及び投与経路は、意図する用途に応じて選択することができる。
抗CSF1R抗体は、単独又は他の治療法との併用で投与され得る。抗CSF1R抗体は、例えば手術、化学療法、放射線療法又は別の治療用抗体などの生物学的製剤の投与といった他の治療法の前に、実質的に同時に又は後に提供され得る。関節リウマチの治療のために、抗CSF1R抗体は、他の治療剤、例えばメトトレキサート、レミケード(インフリキシマブ)、ヒュミラ(アダリムマブ)、シンポニー(ゴリムバム)、及びエンブレル(エタネルセプト)などの抗TNF薬剤;プレドニゾンなどのグルココルチコイド;レフルノミド;アゾチオプリン;CP590690などのJAK阻害剤;R788などのSYK阻害剤;抗IL−6抗体;トシリズマブなどの抗IL−6R抗体;リツキシマブなどの抗CD−20抗体;抗CD19抗体;抗GM−CSF抗体;抗GM−CSF−R抗体;アナキンラなどのIL−1受容体アンタゴニスト;アバタセプトなどのCTLA−4アンタゴニスト;シクロスポリンなどの免疫抑制剤とともに投与されてもよい。
種々のヒト化抗CSF1R抗体が以前に開発された。例として、国際公開第2011/140249号を参照されたい。
huAb1の薬物動態(PK)は、カニクイザルでの3の静脈内(IV)試験で調査されている。試験した用量範囲は、単回投与後3〜150mg/kg、及び反復投与後3〜150mg/kgであった。注入液の持続時間は30分であった。反復投与試験における投薬間隔は1週間に1回であり、各動物は合計4回の投薬を受けた。
t=0時間(h)(投与前60分まで収集することができる)
t=25(注入の開始から25分後)、t=30分(注入の終了)
t=35分(注入開始から35分、注入終了から5分に相当)
t=45(注入開始から45分、注入終了から15分に相当)
t=60(注入開始から60分、注入終了から30分に相当)
その後、採取は、注入の開始に対して2時間、4時間、8時間、24時間、36時間、48時間、及び72時間で、次いで試験8、15、22、29、57、及び85日目に行った。
huAb1の投与は、CSF1RリガンドであるCSF1及びIL−34を劇的に増加させることが示されている。その増加を利用して、市販のELISA(ミネソタ州ミネアポリスのR&D Systems)を使用して被験者由来の血清中のCSF1及び/又はIL−34のレベルを決定することにより、盲検試料をhuAb1コホートである可能性が高いコホート及びプラセボコホートである可能性が高いコホートに分類した。図9を参照。試料を可能性の高いコホートに分割した後、血清CTxを測定して、huAb1がこの骨吸収のマーカーを抑制するのに有効かどうかを決定した。血清CTxも、市販のELISA(IDS Serum CrossLaps ELISA)を用いて測定した。血清試料は、前もって凍結させた。
huAb1は、CD16−単球レベルを実質的に変化させずに残しながら、カニクイザルのCD16+単球レベルを抑制することが以前に示された。以下の通り、フローサイトメトリーにより用量レベル当たり8名の被験者(huAb1を受けた6名の被験者及びプラセボを受けた2名の被験者)のそれぞれにおいてCD16+単球レベルを測定した。Cyto−Chex(登録商標)採血管(Streck)に全血を採取し、採取から48時間以内に分析した。75μLの血液を抗CD45、抗CD14、抗CD16(すべてBD Biosciences)及び抗HLA−DR(R&D Systems)モノクローナル抗体で染色した。AccuCheck(登録商標)Counting Beads(Life Technologies)を細胞の絶対数の決定のために加えた。試料をFACSCantoTMII(BD Biosciences)で試験し、FlowJoソフトウェア(Tree Star Inc.)を用いて分析した。CD45+HLA−DR+SSCintCD14+細胞として同定された単球を、古典的単球(CD14++CD16−)、中間単球(CD14++CD16+)、及び非古典的単球(CD14+CD16++)と同定され、かつ血液1μLにつき計数された3つの単球サブセットに細分した。
huAb1を、20mMのL−ヒスチジン、142mMのL−アルギニン、及び0.01%のポリソルベート20を含有するpH6.3の緩衝液中に20mg/mlの濃度で調製した。2名の成人健常ボランティア及び3名のRA患者が、3mg/kgのhuAb1の2回投与を、14日の間隔を空けて受けた。huAb1を静脈内注入により30分かけて投与し、観察期間がそれに続いた。注入の開始はゼロ時間とみなされた。
CD16+単球レベルを、3mg/kg、14日間隔で2回のhuAb1投与を受けた2名の健常ボランティアのそれぞれにおいて決定した。CD16+単球レベルを、3mg/kg、14日間隔で2回のhuAb1投与を受けた3名のRA患者のそれぞれにおいても決定した。Cyto−Chex(登録商標)採血管に全血を採取し、実施例4に記載の通り分析した。
Claims (33)
- コロニー刺激因子1(CSF1R)を結合する抗体の有効量を関節リウマチを有するヒト被験者に投与することを含む関節リウマチを治療する方法であって、抗体はコロニー刺激因子1(CSF1)のCSF1Rへの結合をブロックし、かつIL−34のCSF1Rへの結合をブロックし、有効量は被験者におけるCD16+単球の数を2回投与後少なくとも4週間で少なくとも50%減少させるのに十分である、方法。
- 有効量が0.2mg/kgから10mg/kgの間、又は1から10mg/kgの間、又は1から5mg/kgの間である、請求項1に記載の方法。
- 抗体が2週間又はそれ以上の期間に1回の投与頻度で投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)に結合する抗体を関節リウマチを有するヒト被験者に投与することを含む関節リウマチを治療する方法であって、抗体はコロニー刺激因子1(CSF1)のCSF1Rへの結合をブロックし、かつIL−34のCSF1Rへの結合をブロックし、0.2mg/kgから10mg/kgの間の用量で2週間又はそれ以上の期間に1回の投与頻度で投与される、方法。
- 投与頻度が2週間に1回未満、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、1ヶ月に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回又は年に4回である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 1用量の抗体を投与することを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 2用量の抗体を投与することを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が少なくとも1週間間隔で投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記用量が少なくとも2週間間隔で投与される、請求項7に記載の方法。
- 用量が1mg/kgから10mg/kgの間である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 用量が3mg/kgから10mg/kgの間である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1用量の抗体の投与後、CD16+単球の数が被験者において少なくとも50%減少する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- CD16−単球の数が減少しないか又は20%未満減少する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- CD16+単球の数が被験者において少なくとも75%減少する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- CD16+単球の数が少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間又は少なくとも8週間で少なくとも50%減少する、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- CD16+単球がCD16+末梢血単球である、請求項2から15のいずれか一項に記載の方法。
- 骨吸収の少なくとも一つのマーカーのレベルが少なくとも1用量の抗体の投与後に減少する、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 骨吸収の少なくとも一つのマーカーのレベルが少なくとも20%減少する、請求項17に記載の方法。
- 骨吸収の少なくとも一つのマーカーのレベルが少なくとも50%減少する、請求項17に記載の方法。
- 骨吸収の少なくとも一つのマーカーがCTx及びTRAP5bから選択される、請求項17から19のいずれか一項に記載の方法。
- 骨吸収の少なくとも一つのマーカーがCTxである、請求項20に記載の方法。
- 抗体が、
a) 配列番号39の配列を含む重鎖及び配列番号46の配列を含む軽鎖を含む抗体;
b) 配列番号15の配列を有する重鎖(HC)CDR1、配列番号16の配列を有するHC CDR2、及び配列番号17の配列を有するHC CDR3を有する重鎖と、配列番号18の配列を有する軽鎖(LC)CDR1、配列番号19の配列を有するLC CDR2、及び配列番号20の配列を有するLC CDR3を有する軽鎖とを含む抗体;並びに
c) 配列番号53の配列を含む重鎖及び配列番号60の配列を含む軽鎖を含む抗体
から選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。 - 抗体がヒト化抗体である、請求項22に記載の方法。
- 抗体がFab、Fv、scFv、Fab’、及び(Fab’)2から選択される、請求項22又は請求項23に記載の方法。
- 抗体が用量投与後少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも6週間又は少なくとも2ヶ月間、被験者からの血清中に検出可能である、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体が用量投与後少なくとも4週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも6週間又は少なくとも2ヶ月間、被験者からの血清中に検出可能である、請求項25に記載の方法。
- 用量が3mg/kgから10mg/kgの間である、請求項26に記載の方法。
- 被験者における抗体の半減期が2日を超える、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体の半減期が4日を超える、請求項28に記載の方法。
- 抗体の半減期が15日を超える、請求項28に記載の方法。
- 抗体の半減期が28日を超える、請求項28に記載の方法。
- 抗体の半減期が42日を超える、請求項28に記載の方法。
- 用量が3mg/kgから10mg/kgの間である、請求項28から32のいずれか一項に記載の方法。
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