JP2017512749A - Il−12、il−23および/またはifnアルファ応答の調節因子として有用なアルキル−アミド−置換ピリジル化合物 - Google Patents
Il−12、il−23および/またはifnアルファ応答の調節因子として有用なアルキル−アミド−置換ピリジル化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017512749A JP2017512749A JP2016528221A JP2016528221A JP2017512749A JP 2017512749 A JP2017512749 A JP 2017512749A JP 2016528221 A JP2016528221 A JP 2016528221A JP 2016528221 A JP2016528221 A JP 2016528221A JP 2017512749 A JP2017512749 A JP 2017512749A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- mmol
- alkyl
- hydrogen
- heteroatoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 title claims description 9
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 title abstract description 50
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 title abstract description 49
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 title abstract description 42
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 title abstract description 41
- 230000004044 response Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 174
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 59
- -1 pyrrolopyridinyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 49
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000203 mixture Chemical class 0.000 description 90
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 85
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 73
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 31
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 18
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 14
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 14
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 9
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- ZLWYEPMDOUQDBW-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 ZLWYEPMDOUQDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 7
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 7
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 7
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 7
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 6
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 6
- 102000015774 TYK2 Kinase Human genes 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIBVYEHAFBEVFI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O NIBVYEHAFBEVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)CBr JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLODWCIXZJMLJL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1Br ZLODWCIXZJMLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGIYIBRECHOFLC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-nitrobenzamide Chemical compound COC1=C(C(N)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O VGIYIBRECHOFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100030698 Interleukin-12 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 229940040731 human interleukin-12 Drugs 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVYRYSOURMZRGI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound COC1=C(C(C)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O VVYRYSOURMZRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAYBLVOBUIXMQY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O YAYBLVOBUIXMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazole Chemical compound ON1C=CN=N1 FQKFPGMGQXQHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMDAOQLUHOAYAP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl DMDAOQLUHOAYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMIEWNDXAKVNI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl ILMIEWNDXAKVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYRXILTUZBBMNS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC(Br)=CS1 LYRXILTUZBBMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZLPCRBNEMXJHF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-2-methyltetrazole Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=NN(C)N=N1 AZLPCRBNEMXJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWEBEKSFPGLHGM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=NNN=N1 KWEBEKSFPGLHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101100508538 Homo sapiens IKBKE gene Proteins 0.000 description 2
- 101000852980 Homo sapiens Interleukin-23 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100021857 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon Human genes 0.000 description 2
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100020792 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 2
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 2
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100036705 Interleukin-23 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 2
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012098 association analyses Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L ditert-butyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 108040001844 interleukin-23 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000010472 type I IFN response Effects 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQQZEFAUOMUXLS-UHFFFAOYSA-N (1-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=C2C(C)(C)C3=CC=CC=C3OC2=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQQZEFAUOMUXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazol-5-one Chemical compound OC1=CNN=N1 QEASJVYPHMYPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQZGSPSZLMKODN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O XQZGSPSZLMKODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical group O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCC(C)(C)C([O-])=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOBRHADLNRMHOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-bromophenol Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1O LOBRHADLNRMHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJSIOPQKQXJAT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O VEJSIOPQKQXJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical group FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCNDHVXFXQCHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)aniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C1=CSC(C)=N1 ITCNDHVXFXQCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZZJAWSMSXCSIB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JZZJAWSMSXCSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(N)=O MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC=C1N WBRPQQSADOCKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=CN=N1 VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHHWQYSRANYIX-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(N)C=CC(F)=C1F OHHHWQYSRANYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKFSKCYGHODCE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=NN(C)C=N1 ORKFSKCYGHODCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFLSHUZCOYZNS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1-ethoxyethyl)pyrazol-3-yl]-2-methoxyaniline Chemical compound CCOC(C)N1C=CC(C=2C(=C(N)C=CC=2)OC)=N1 ODFLSHUZCOYZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCDVUCSAMRAMMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-chloro-5-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC JCDVUCSAMRAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQFWVIYNLHFMO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(N)C=CC=C1C(O)=O ZBQFWVIYNLHFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ICNFHJVPAJKPHW-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Thiodianiline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SC1=CC=C(N)C=C1 ICNFHJVPAJKPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVYHPUXNYVYFW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyridine-3-carboxamide Chemical group NC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl IQVYHPUXNYVYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSLUGNIIHLYAI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-carbamoyl-2-methoxyanilino)-6-chloro-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C(N)=O)=C1OC XKSLUGNIIHLYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXRSNUJYPTUFF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(1-ethoxyethyl)pyrazole Chemical compound CCOC(C)N1C=C(Br)C=N1 DZXRSNUJYPTUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMSYODOBBOEWCM-UHFFFAOYSA-N 40751-88-0 Chemical compound COC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O GMSYODOBBOEWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMGVPTUXPJERNL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C1=NC=NN1 CMGVPTUXPJERNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGASUTDTBIEKJB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[2-methoxy-3-(1-methylpyrazol-3-yl)anilino]-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C2=NN(C)C=C2)=C1OC OGASUTDTBIEKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNFVCKPYCGBAY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[2-methoxy-3-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)anilino]-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(C=2NN=CN=2)=C1OC BNNFVCKPYCGBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SMDCNRBQSZTVPM-UHFFFAOYSA-N Cl[SiH3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] Chemical compound Cl[SiH3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] SMDCNRBQSZTVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 108091006054 His-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 101001011442 Homo sapiens Interferon regulatory factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001003142 Homo sapiens Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001003138 Homo sapiens Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001010600 Homo sapiens Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000852992 Homo sapiens Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000853012 Homo sapiens Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100371344 Homo sapiens TYK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100030131 Interferon regulatory factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710103840 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036701 Interleukin-12 subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010050551 Lupus-like syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000034943 Primary Sjögren syndrome Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005700 Stille cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 101150033562 TYK2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 238000010751 Ullmann type reaction Methods 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000001265 acyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADNRFNXACMWMJ-UHFFFAOYSA-N benzene;isocyanic acid Chemical compound N=C=O.C1=CC=CC=C1 OADNRFNXACMWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N cyanuric fluoride Chemical compound FC1=NC(F)=NC(F)=N1 VMKJWLXVLHBJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000017214 establishment of T cell polarity Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000047536 human TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018615 immunodeficiency 35 Diseases 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PDQVHYWBXXTBTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1OC PDQVHYWBXXTBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004784 molecular pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-NIIDSAIPSA-N trideuteriomethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.[2H]C([2H])([2H])N NQMRYBIKMRVZLB-NIIDSAIPSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
Abstract
Description
本明細書において、式I:
[式中、
R1は、適宜0〜7のR1aで置換されていてもよいC1−3アルキルであり;
R1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、CF3またはCNであり;
R2は、0〜4のR2aで置換されているC1−6アルキル、0〜4のR2aで置換されているC3−6シクロアルキル、0〜4のR2aで置換されているC6−10アリール、0〜4のR2a、NR6R6またはORbで置換されている、1〜4のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびSから選ばれる)であり;
R2aは、それぞれ独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)pRc、0〜3のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜1のRaで置換されている−(CH2)r−3〜14員炭素環、または0〜2のRaで置換されている、炭素原子もしくは1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
あるいは、1のR2aともう1つのR2aは、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員縮合環を形成し、当該縮合環は0〜2のRaで置換されていてもよく;
R3は、0〜5のR3aで置換されている−(CH2)r−3〜14員炭素環であり;
R3aは、それぞれ独立して、水素、=O、ハロ(F)、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)pRc、0〜3のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3のRaで置換されている−(CH2)r−3〜14員炭素環、または0〜3のRaで置換されている、炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜10員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
あるいは、2のR3aは、それらが結合している原子と一緒になって縮合環を形成し、ここに、当該環は、フェニル、並びに炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、SまたはOから選ばれる)から選ばれ、当該縮合環はさらにRaで置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、0〜1のRfで置換されているC1−4アルキル、0〜3のRdで置換されている(CH2)r−フェニル、または炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
R6およびR11は、それぞれ独立して、水素、0〜3のRfで置換されているC1−4アルキル、CF3、0〜1のRfで置換されているC3−10シクロアルキル、0〜3のRdで置換されている(CH)r−フェニル、または0〜3のRdで置換されている、炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
Raは、それぞれ、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜3のRfで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−3〜14員炭素環、または0〜3のRfで置換されている、炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
Rbは、それぞれ、水素、0〜3のRdで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜2のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、0〜3のRfで置換されている、炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)、または0〜3のRdで置換されている(CH2)r−フェニルであり;
Rcは、0〜3のRfで置換されているC1−6アルキル、0〜3のRfで置換されている(CH2)r−C3−6シクロアルキル、または0〜3のRfで置換されている(CH2)r−フェニルであり;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または0〜3のRfで置換されている(CH2)r−フェニルであり;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、および0〜3のRfで置換されている(CH2)r−フェニルから選ばれ;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)、または炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロアリール(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
pは、0、1または2;かつ、
rは、0、1、2、3または4である。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる少なくとも1の化学物質を提供する。
式I:
[式中、
R1は、0〜7の重水素原子で置換されているC1−3アルキルであり;
R2は、メチル、エチル、プロピル、フリル、ピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであり、各基は原子価の範囲内でR2aから選ばれる0〜4の基で置換されており;
あるいは、R2は、NR6R6またはORbであり;
R2aは、それぞれ独立して、水素、−(CH2)rORb、(CH2)rNR11R11、C1−6ハロアルキル(CF3)、0〜1のRaで置換されている−(CH2)r−3〜14員炭素環(フェニル)、または0〜2のRaで置換されている、炭素原子もしくは1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)(ピリジル)であり;
あるいは、1のR2aともう1つのR2aは、それらが結合している原子と一緒になって5〜6員縮合環(フェニル)を形成し、当該縮合環は0〜2のRaで置換されていてもよく;
R3は、C3−6シクロアルキルまたはC6−10アリールであり、各基は0〜5のR3a(R3は、好ましくは0〜5のR3aで置換されているフェニルである)で置換されており;
R3aは、それぞれ独立して、水素、ハロ(F)、−(CH2)rORbまたは−S(O)pRcであり;
R6は、それぞれ独立して、水素、または0〜3のRfで置換されているC1−6アルキル(メチル)であり;
R11は、それぞれ水素であり;
Raは、それぞれ独立して、水素、−(CH2)rORb、または0〜3のRfで置換されているC1−6アルキル(メチル)であり;
Rbは、それぞれ独立して、水素、または0〜3のRdで置換されているC1−6アルキル(Rbは、好ましくはメチルである)であり;
Rcは、0〜3のRfで置換されているC1−6アルキル(Rcは、好ましくはメチルである)であり;
Rdは、それぞれ独立して、水素、ハロ(ハロは、好ましくはFである)または−OHであり;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロ、CN、OHまたはO(C1−6アルキル)であり;
pは、0、1または2であり;かつ、
rは、0、1または2である。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は、0〜7の重水素原子で置換されているC1−3アルキルであり;
R2は、メチル、エチル、プロピル、フリル、ピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであり、各基は原子価の範囲内でR2aから選ばれる0〜4の基で置換されており;
あるいは、R2は、NR6R6またはORbであり;
R2aは、それぞれ独立して、水素、−(CH2)rORb、(CH2)rNR11R11、C1−6ハロアルキル(CF3)、0〜1のRaで置換されている−(CH2)r−3〜14員炭素環、または0〜2のRaで置換されている、炭素原子もしくは1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
あるいは、1のR2aともう1つのR2aは、それらが結合している原子と一緒になって、5〜6員縮合環を形成し、ここに、当該縮合環は0〜2のRaで置換されていてもよく;
R3aは、それぞれ独立して、水素、ハロ(F)、−(CH2)rORb、0〜3のRaで置換されている、炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)、または−S(O)pRcであり;
R6は、それぞれ独立して、水素、フェニル、または0〜3のRfで置換されているC1−6アルキルであり;
R11は、それぞれ独立して、水素、シクロプロピル、または0〜1のRfで置換されているC1−4アルキルであり;
Raは、それぞれ、水素、ハロ、−(CH2)rORb、または0〜3のRfで置換されているC1−6アルキルであり;
Rbは、それぞれ、水素、または0〜3のRdで置換されているC1−6アルキルであり;
Rcは、0〜3のRfで置換されているC1−6アルキル(メチル)であり;
Rdは、それぞれ独立して、水素、ハロまたは−OHであり;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロ、CN、OHまたはO(C1−6アルキル)であり;
pは、0、1または2であり;かつ、
rは、0、1または2である。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
R11が、水素、シクロプロピル、または0〜1のRfで置換されているC1−4アルキルであり;
Raが、それぞれ独立して、ハロまたはORbであり;
Rbが、それぞれ独立して、水素、0〜3のRfで置換されている、炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、SまたはOから選ばれる)、または0〜3のRdで置換されているC1−6アルキルであり;
Rdが、それぞれ独立して、ハロ(好ましくはF)またはOHであり;
Rcが、それぞれ独立して、0〜3のRfで置換されているC1−6アルキルであり;
Rfが、それぞれ独立して、水素、ハロまたはOHであり;かつ、
pが、2である、
式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R3aaは、0〜3のRa2で置換されているC1−6アルキル、S(O)pRc2またはORb2であり;
R3ab、R3acまたはR3adは、独立して、水素、Cl、FまたはBrであり;
あるいは、R3ab、R3acまたはR3adは、独立して、ピラゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、各基は0〜3のRa2で置換されており;
R11は、それぞれ独立して、水素であり;
Ra2は、それぞれ独立して、ハロ、OH、または0〜3のRf2で置換されているC1−6アルキルであり;
Rb2は、水素、または0〜2のRd2で置換されているC1−6アルキルであり;
Rc2は、0〜3のRf2で置換されているC1−6アルキルであり;
Rd2は、それぞれ独立して、FまたはOHであり;
Rf2は、ハロ、CNまたはOHであり;かつ、
pは、0〜2である。]
を有し、その許容される塩を有する、式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
以下に本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる用語の定義を示す。特記しない限り、本明細書の基または用語に対して最初に記載した定義は、明細書および特許請求の範囲を通して、その基または用語に個々にまたは他の基の一部として適用する。
が本明細書の構造式において用いる。
を指すことを意図していることを理解するであろう。
などを含み、これらは、環(群)の任意の置換可能な原子において適宜置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
が挙げられる。
などが挙げられ、これらは、任意の置換可能な炭素または窒素原子において適宜置換されていてもよい。好ましいアリール基は、適宜置換されていてもよいフェニルである。
が挙げられる。
などが挙げられ、これらは、任意の置換可能な炭素または窒素原子において適宜置換されていてもよい。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5,「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
本発明の化合物は、遺伝子の転写を含む、IL−23により刺激された、およびIFNαにより刺激された細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節されてもよい他のタイプの細胞機能としては、これらに限定されないが、IL−12により刺激された応答が挙げられる。
プローブ置換アッセイ
プローブ置換アッセイは以下のように実施する:385ウェルプレート内で、試験化合物と共に、2.5nMの濃度で組み換え発現したヒトTyk2のアミノ酸575〜869(下記の配列)に対応するHisタグタンパク質、40nM ((R)−N−(1−(3−(8−メチル−5−(メチルアミノ)−8H−イミダゾ[4,5−d]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)フェニル)エチル)−2−([3H]メチルスルホニル)ベンズアミド)(下記に調製法を記載)、および80μg/mL 銅Hisタグシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer、Catalog #RPNQ0095)を、100μg/mL ウシ血清アルブミンおよび5%DMSOを含むpH7.5の50mM HEPES中、室温で30分間インキュベートした。次いでTyk2に結合した放射性標識プローブ(下記に調製法を記載)の量をシンチレーション計測により定量し、試験化合物による阻害を、阻害剤なし(0%阻害)またはTyk2なし(100%阻害)のいずれかのウェルと比べることにより算出した。IC50値は、放射性標識プローブの結合を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度として定義される。
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL.
安定に取り込まれたSTAT依存性ルシフェラーゼレポーターを有するKit225T細胞を、加熱不活性化した10%FBS(Gibco)および100U/mL PenStrep (Gibco)を含むRPMI(Gibco)に播種した。次いで、20ng/mL ヒト組み換えIL−23、または200U/mL ヒト組み換えIFNα(PBL InterferonSource)のいずれかを用いて、細胞を5〜6時間刺激した。メーカーの指示に従ってSTEADY−GLO(登録商標)ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を用いて、ルシフェラーゼの発現を測定した。阻害データを、0%阻害である阻害剤を含まない対照ウェルと100%阻害である刺激していない対照ウェルを比較することにより算出した。細胞応答(IC50)を50%阻害するのに必要な濃度を決定するために、非線形回帰分析から導かれる用量反応曲線を作成した。
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者が利用できる多くの方法により合成してもよい。本発明の化合物を調製するための概略的な合成スキームは、以下に記載されている。これらのスキームは説明のためのものであり、当業者が本明細書で開示されている化合物を調製するのに用いる可能性がある技術を制限するものではない。本発明の化合物を調製するための異なる方法は、当業者に明白となるであろう。さらに、所望の化合物または化合物群をもたらすために、合成における様々なステップは、代替の順序で実施してもよい。概略スキームに記載されている方法により調製される本発明の化合物の実施例は、以下に設けられた調製項および実施例項に記載されている。記載された化合物の中にはキラルのものもあり、ラセミ混合物として調製したものもあるが、単一のエナンチオマーとして調製したものもある。ホモキラルな実施例の調製、または反対のエナンチオマーの調製のいずれの場合も、当業者に既知の技術により実施してもよい。例えばホモキラル化合物は、ラセミ生成物をキラル相分取HPLCで分割することにより調製してもよい。代わりに、実施例化合物は、エナンチオ純度が高められた生成物をもたらすことが知られている方法により調製してもよい。当該方法としては、これらに限定されないが、ラセミ中間体にキラル補助官能基(変換のジアステレオ選択性を制御する働きをする)を取り込むことが挙げられ、キラル補助基が開裂するとエナンチオ純度が高められた生成物をもたらす。
ハロ−ピリジンIIとアミドIIIとのカップリング
スキーム1は、中間体ハロ−ピリジン(II)およびアミド/ウレア(III)からの本発明の表題化合物(I)の調製を説明している。このカップリングは、そのような基による2−ハロ−ピリジンの置換を達成することが知られている多くの方法に影響されることがある。当該方法としては、これに限定されないが、パラジウム触媒によるアミドのN−アリール化が挙げられる。パラジウム(II)塩(例えば二酢酸パラジウム)と中性型(neutral)パラジウム(テトラキス トリフェニルホスフィン パラジウムまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなど)の両方を含む様々なパラジウム源を用いてカップリングに作用することができる。ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル(BrettPhos)、および合成化学に精通した者に慣用の他の多くのもの(Surry, D.S. et al., XXXVII. Chem. Sci., 2:27-50 (2011)を参照のこと)を含む多くの触媒リガンドは、この変換に適している。様々な塩基(炭酸カリウム、ナトリウム tert−ブトキシド、炭酸セシウムなど)、および多くの溶媒(1,4−ジオキサン、トルエンおよびジメチルアセトアミドなど)を用いることができる。代わりに、6−アミノ−ニコチンアミド(IV)は、カルボン酸塩誘導体(V)またはイソシアネート(VI)とカップリングさせてIを作製することができる(スキーム2)。Iを得るためのIVとVとのカップリングは、カルボキサミドをもたらすことが知られている無数の方法により達成することができる。例えば酸(V、X=OH)とアミン(IV)との縮合は、適切な非プロトン性極性溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、または同様のもの)中、N−ヒドロキシトリアゾール(HOAt、HOBt、または同様のもの)、アミン(IV)および塩基(好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または同様のもの)の存在下、Vを水溶性のカルボジイミド(EDC)のような活性化剤を用いて処理することにより達成してもよい。代替の組み合わせの試薬として、塩基の存在下、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)または(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)のようなヒドロキシトリアゾールと活性化剤とを結合させる試薬を用いることができる。代わりに、ハロゲン化アシル(V、X=F、Cl)またはイソシアネート(VI)と、アミンIVとの縮合(典型的には、非プロトン性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で実施する)により、次いで所望の生成物Iを得てもよい。
スキーム2.アミノ−ニコチンアミドIVとV/VIとのカップリング
スキーム3は、6−アミノ−ニコチンアミドIVの合成を説明している。アンモニアの新規な直接的カップリングが開発されているものの(例えば:Lundgren, R.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 49:4071-4074 (2010)を参照のこと)、伝統的に当該合成は2段階法を用いて達成し、当該2段階法では、アンモニア等価体を塩化物とカップリングさせ、次いで別のステップにおいて保護基または活性化基を除去して第1級アミンを露出させる。−NH2基を導入するための様々な多段階戦略が既知であるものの、大部分のものでは、パラジウム触媒によるクロスカップリングおよび保護されたアミンを用いる。これらの条件では、しばしばアンモニア源としてベンゾフェノンイミンのような基を用いる(Wolfe, J.P. et al., Tetrahedron Lett., 38:6367-6370 (1997)を参照のこと)ものの、4−メトキシベンジルアミンを含む多数の他のアミンも用いることができる(スキーム1に類似の方法でカップリングさせ、極性溶媒中、プロトン酸の存在下で除去する)。
スキーム4は、中間体IIを得るための、アミンIXによるVIIIの4−クロロ基の選択的な置換を説明している。ジハロゲン化物の置換は、ほとんどの場合、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、または関連するもののような塩基の存在下で達成するが、触媒の非存在下または酸触媒の存在下、高い熱条件下でもまた達成することができるものと考えられる。全ての場合において、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびN−メチル−2−ピロリドンを含む多くの溶媒は適している。4,6−ジクロロニコチンアミドの4位は6位と比べて反応性が高いために、化学合成分野における当業者により、代替の戦略もまた想像され得ると想定することは、理にかなっている。
スキーム5は、市販の(またはPlatts, M.Y. et al., Tetrahedron Lett., 52:512-514 (2011)に従って、1,3−アセトンジカルボン酸ジエチルから調製する)カルボン酸Xからの中間体VIIIの調製を説明している。アミドVIIIは、カルボン酸とアミンとの脱水縮合によりカルボキサミドをもたらすことが知られている無数の方法により、Xから調製してもよい。例えば酸Xとアミン(NH2R1、XI、ここに、これらの目的のために、R1はCH3、CD3、CH2CH3およびCD2CD3に制限される)との縮合は、適切な非プロトン性極性溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、または同様のもの)中、N−ヒドロキシトリアゾール(HOAt、HOBt、または同様のもの)、アミンおよび塩基(好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または同様のもの)の存在下、Xを水溶性のカルボジイミド(EDC)のような活性化剤を用いて処理することにより達成してもよい。塩基の存在下、HATUまたはBOPのような代替の組み合わせの試薬を用いることができる。カルボン酸Xはまた、適切な塩素化剤(塩化チオニル、塩化オキサリル、または同様のもの)を用いる処理により酸塩化物に変換してもよい。同様に、Xは、フッ素化剤(フッ化シアヌルなど)に作用させて、フッ化アシルに変換してもよい。次いで、ハロゲン化アシル(塩化物またはフッ化物)とアミンXIとの縮合(典型的には、非プロトン性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で実施する)により、アミドVIIIを得てもよい。
スキーム6は、どのようにしてペンダント硫化物を対応するスルホンまたはスルホキシドに酸化することができるのかを説明しており、説明していないものの、これらの酸化をIIについて実施し、スキーム1に示されるように、次いでC6位を官能基化することもまた可能である。硫化物(XII)は、ジクロロメタンまたは酢酸のような有機溶媒中で、タングステン酸ナトリウムまたは3−クロロ過安息香酸のような酸化剤を用いて、スルホン(XIIIa)に酸化することができる。スルホキシド(XIIIb)への部分的な酸化は、一般的に、酢酸中における過酸化水素のような、より温和な条件を必要とする;しかしながら、スルホンを標的としながら適切な時点で反応をクエンチする場合、同じ条件を用いることが可能である。
スキーム4で用いた多くのアニリンは市販されていた;しかしながら、いくつかのものは市販されていなかった。市販されていない多くのアニリンを合成するための戦略は、スキーム7に記載されている。市販のXIVは、ウィリアムソンエーテル合成を用いてエーテルXVに変換することができる。ウィリアムソンエーテル生成はエーテル合成のための一般的なプロトコルであり、反応は、アルコールおよび塩基(炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、または任意の数の他のものなど)の組み合わせからなり、続いて、脱離基を有する、脂肪族、ベンジルまたはアリル官能基のような相性の良い求電子剤を加え、ここに、当該脱離基は、通常はハロゲン化物であるが、メシレート/トシル酸塩および他の基もまた相性がよい。反応は、典型的にはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒中で行う。次いでXIのニトロ基を、不均一系触媒(パラジウム、亜鉛または鉄など)および水素源(水素(気体)、塩化アンモニウムまたは塩酸など)を用いてアミン(XVI)に還元し、そのような反応は、典型的にはアルコール溶媒中で行う。臭化アリールのホウ素化は、パラジウム触媒作用を用いて達成することができる(Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem., 60:7508 (1995)を参照のこと);しかしながら、金属ハロゲン交換、続く求電子的なボランとの反応は、もう1つの一般的なアプローチである。ボロン酸エステル(XVII)は、多くの様々な触媒、リガンド、塩基および溶媒を用いて、鈴木カップリングにより、多種多様なアリールおよびハロゲン化ヘテロアリールとカップリングさせることができる。一般的な試薬の組み合わせの1つは、触媒として1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド、塩基として三塩基性のリン酸カリウム(水中で)、溶媒としてジオキサンを用いて、臭化アリールと反応させる;しかしながら、多数の潜在的な組み合わせが存在しており、一部の記載については:Barder, T.E. et al., J. Am. Chem. Soc., 127:4685-4696 (2005); and Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995)を参照のこと。
スキーム8は、一連の合成の終わりに、R9(I)に多様性を導入し得る方法を説明している。この戦略において、VIIIおよびXVIは、スキーム4に記載されているものと同じ手順に従ってカップリングさせることができる。中間体XVIIIは、保護されたアミンを付加させ(熱、またはパラジウム触媒による選択的N−アリール化条件のいずれかにより)、続いて脱保護することにより第1級アミンに変換することができ、例えば(4−メトキシフェニル)メタンアミンは、厳しい熱条件下で導入することができ、続いてプロトン酸(トリフルオロ酢酸など)を用いて脱保護することにより、XIXが得られる。遊離アミンへのV/VIの付加は、スキーム2に記載されているものと同じ技術を用いて達成することができる。Iへの変換は、スキーム7に記載されているように、鈴木カップリング反応、スティルクロスカップリングおよび根岸クロスカップリングのような他のクロスカップリング戦略(Stanforth, S.P., Tetrahedron., 54:263-303 (1998)を参照のこと)を用いて達成することができる。
スキーム9は、遷移金属触媒によるカップリング反応を用いないで、どのようにしてカルボニル官能基からいくつかのヘテロ環を直接形成させてアニリンIXをもたらすことができるのかを説明している。市販のXXIは、スキーム7に記載されている技術によりエーテルXXIIに変換することができ、同様にXXIIIはXXIVに変換することができる。XXIIは、メタノール中でアンモニアおよび水酸化アンモニウムを用いて直接アミドXXVに変換することができるか、あるいは鹸化(水性塩基、並びにテトラヒドロフランのような極性有機共溶媒およびメタノールのようなアルコール共溶媒用いて達成する)およびアミドの生成(スキーム5に記載されている)によりアミドXXVに変換することができる。アミドXXVは、N,N−ジメチルアセトアミド ジメチル アセタールまたはN,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタールのような試薬を用いてアミジンを生成させ、続いて、酢酸の存在下、ヒドラジンに作用させることによりトリアゾールに変換することができる。代わりに、テトラゾールXXVIIは、トリアジドクロロシラン(テトラクロロシランおよびアジ化ナトリウムからin situで生成させる、El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett., 38:1257-1260 (1997)を参照のこと)との反応により、XXVから調製することができる。ヒドラジドXXVIIIは、しばしば溶媒としてオルトギ酸エステル/オルト酢酸エステルを用いて、熱条件下または酸触媒条件下で、オルトギ酸エステルまたはオルト酢酸エステルとの縮合反応により、オキサジアゾールに変換することができる。代わりに、ヒドラジドXXVIIIのアセト異型(aceto variant)は、ローソン試薬のようなスルホン化試薬に作用させ、次いで、典型的にはジオキサンのような非プロトン性極性溶媒中、熱条件下で縮合することにより、チアゾールに変換することができる。ケトンXXIVは、N,N−ジメチルアセトアミド ジメチル アセタールまたはN,N−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(または関連するもの)との縮合、続いて、酢酸の存在下、ヒドラジンとの反応により、ピラゾールXXXIに変換することができる。XXVI、XXVIIおよびXXXIの場合、ヘテロ環はさらに、有機ハロゲン化物のような求電子剤、エポキシドまたは活性化されたカルボニル種(炭酸カリウムのような無機塩基、トリエチルアミンのような第3級アミン、または水素化ナトリウムのような強塩基を用いる塩基性条件下で)、またはエトキシエテンのようなビニルエーテル(酸性条件下で)と反応させることができる。ハロゲン化シリルのような他の求電子剤もまた、パラジウム触媒による選択的N−アリール化として成功するであろう。最後に、ニトロ化合物は、スキーム7に記載されているものと同様の条件を用いて、還元によりアニリンIXに変換することができる。このリストは、カルボニル部分およびそれらの誘導体(シアン化物など)の官能基の一般的な操作により利用できるヘテロ環の網羅的なコレクションとはほど遠く、Caron, S., Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011)、およびその中の参考文献を参照のこと。
スキーム10は、IXのチオ異型(thio−variant)の合成を説明している。市販の酸XXXIIIから始めて、プロトン酸の存在下でのメタノールとの加熱や、酸からのエステルの合成に利用できる任意の数の技術(酸ハロゲン化物の生成(スキーム5に記載されている)、続くメタノールとの反応など)により、エステルに変換することができる。XXXVを得るための塩化物の置換は、メチルメルカプタンナトリウムを用いる求核付加により達成することができる。官能基化されたアニリンXXXVIへの変換は、スキーム9において説明および記載されているものと同じ技術に従う。さらに、最終の硫化物生成物は、スキーム6に記載されている酸化条件を用いてスルホンに酸化することができる。
スキーム11は、もう1つの形態の最終化合物Iを説明している。この戦略では、スキーム4の技術を用いて、アニリンXXXVII(スキーム7に類似の方法により、ニトロ化合物XXIIを還元することにより作製する)をジクロライドVIIIに付加させる。XXXIXへの変換は、スキーム1に記載されているものと同じ技術を用いて達成することができる。酸XLを得るためのメチルエステル(XXXIX)の鹸化は、典型的には、テトラヒドロフランおよびアルコール共溶媒を用いて、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような水溶性の強塩基を用いる水性条件下で達成する。酸XLは、スキーム9に記載されている技術を用いて様々なヘテロ環に変換することができるか、あるいは、スキーム5に記載されているように、アミンとカップリングさせて最終生成物としてアミドXLIIを生成することができる。
スキーム12は、アニリンが炭素−窒素結合を介してヘテロ環で置換された、IXのもう1つの異型を説明している。市販のXIVから始めて、ウルマン縮合(最近の総説については、Mannier, F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48:6954-6971 (2009)を参照のこと)を用いることができる。この反応は、典型的には、銅塩(酸化銅(I)など)、無機塩基(炭酸セシウムなど)、およびしばしばリガンド(DMFのようないくつかの溶媒はリガンドとしての役割を担うことができるものの)の存在下で実施する。フェノールXLIIIは、スキーム7に記載されているウィリアムソンエーテル条件を用いてエーテルXLIVに変換することができる。アニリン(XLV)への変換は、スキーム7に記載されているように、ニトロ基の還元により達成する。
スキーム13は、アニリンXLVIおよびXLIXの合成について記載する。XXVIII/XVとエチニルトリメチルシランとの薗頭カップリング、続く弱塩基(メタノールのようなプロトン性溶媒中における炭酸カリウムなど)またはフッ化物源(フッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ化カリウムなど)を用いるシリル基の除去は、末端アルキンXLVIおよびXLVIIを得るのに用いることができる。薗頭カップリングは、パラジウム触媒(テトラキス トリフェニルホスフィン パラジウムなど)、銅触媒(ヨウ化銅(I)など)および塩基(典型的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのようなアミン塩基)を用いて実施し、ここに、塩基は、溶媒またはジメチルホルムアミドのような極性溶媒のいずれかとして用いる;しかしながら、多くの研究により、様々なリガンドおよび添加物を用いて、さらには触媒の非存在下で反応が行われており、Chinchilla, R., Chem. Rev., 107:874-923 (2007); Chinchilla, R., Chem. Soc. Rev., 40:5084-5121 (2011)を参照のこと。アニリンXLVIは、スキーム4に記載されているようにVIIIとカップリングさせることができ、次いで、スキーム1に記載されているように標的リガンドIに変換することができるか、あるいは、XLVIII(後に続くものとして)について記載されている技術を用いてさらに変化させることができる。XLVIIは、ヒュスゲン付加環化(または「クリックケミストリー」)を用いて1,2,3−トリアゾールに変換することができ、この反応は、銅触媒(通常、硫酸銅(II))および還元剤(アスコルビン酸塩ナトリウムなど)を用いてアルキンとアジドとの間で行い、反応は、水、tert−ブチルアルコール、テトラヒドロフランおよびトルエンを含む多くの溶媒/共溶媒中で行うことができる。多くの研究により、この付加環化の多様性および多用途性が記載されており、総説については、Kolb, H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:2004-2021 (2001)、およびMeldal, M. et al., Chem. Rev., 108:2952-3015 (2008)を参照のこと。ピバル酸メチルのような除去可能な基を用いてヒュスゲン付加環化を実施する場合、これは除去することができ、トリアゾールは、スキーム9に記載されているようにアルキル化されている。そうでない場合、ニトロ基は、スキーム7に記載されているように還元することができる、XLIXは、スキーム4に記載されているように、さらにVIIIと反応させることができる。
スキーム14は、最後から2番目の化合物LII(スキーム1に記載されているカップリング手順を用いて、標的リガンドに変換する)の合成を説明している。中間体L(スキーム13およびスキーム4に記載されている技術を用いて調製する)は、ニトリル酸化物(N−ヒドロキシイミドイル クロライドおよび弱い非求核塩基からin situで生成させる)および[3+2]付加環化を用いてイソオキサゾールLIIに変換することができる。反応は、非プロトン性溶媒(ジクロロエタンなど)中で加熱して行うことができるが、最近の研究により、反応における触媒の有用性についても記載されており、Grecian, S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47:8285-8287 (2008)を参照のこと。
スキーム15は、標的化合物LVIIおよびLVIIIの合成を説明している。市販のLIIIは、スキーム7に概説された戦略に従ってアニリンLVに変換することができる。VIIIへのLVの付加は、スキーム4に記載されている技術に従ってLVIを得て、スキーム1に記載されている戦略に従ってIIIとカップリングさせることができる。シアノを含むLVIIのオキサジアゾールLVIIIへの変換は、ヒドロキシルアミンのシアン化物への求核付加により達成することができ、典型的には水またはアルコールのようなプロトン性極性溶媒中、塩基性条件下で実施し、続くアシル化および無水酢酸との縮合は、非プロトン性極性溶媒中で、中間体を無水酢酸と共に加熱することにより行う。
NaHCO3(aq)=飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
ブライン=飽和塩化ナトリウム水溶液
DCM=ジクロロメタン
DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc=酢酸エチル
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
rt=周囲室温(一般的に約20〜25℃)
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
以下に設けられた調製項は、市販されているものから入手しなかった試薬、および本発明の式Iの化合物の調製に用いた試薬を合成するためのものである。特記しない限り、表およびスキーム中の全てのキラル化合物はラセミ化合物である。
以下の方法を用いてShimadzu LC10AS 液体クロマトグラフで分析用HPLCを実施した:
方法A(特記しない限り全ての場合に用いた):
4分間(「分」)かけて0〜100%溶媒Bで線形グラジエント、100%Bで1分間(「分」)ホールド。
220ナノメートル(「nm」)の紫外線(「UV」)による可視化
カラム:YMC S5 ODS Ballistic 4.6×50mm
流速:4ミリリットル(「mL」)/分
溶媒A:0.2%リン酸、90%水、10%メタノール
溶媒B:0.2%リン酸、90%メタノール、10%水
方法B:
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18(2)、4.6×50mm×5μm
移動相:(A)10:90 メタノール:水;(B)90:10 メタノール:水
緩衝液:0.1%TFA
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
検出器3:ELSD
方法C:
カラム:Waters SunFire C18、4.6×50mm×5μm
移動相:(A)10:90 メタノール:水;(B)90:10 メタノール:水
緩衝液:0.1%TFA
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
検出器3:ELSD
方法D:
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18(2)、4.6×50mm×5μm
移動相:(A)10:90 メタノール:水;(B)90:10 メタノール:水
緩衝液:0.1%TFA
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
検出器3:ELSD
方法E:
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子
移動相:(A)5:95 アセトニトリル:水;(B)95:5 アセトニトリル:水
緩衝液:10mM 酢酸アンモニウム
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:3分
流速:1.11mL/分
分析時間:4分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
検出器3:ELSD
方法F:
カラム:Waters SunFire C18(4.6×150mm)、3.5μm
移動相:(A)5:95 アセトニトリル:水;(B)95:5 アセトニトリル:水
緩衝液:0.1%TFA
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:12分
流速:4mL/分
分析時間:15分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:254nmのUV
方法G:
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子
移動相:(A)5:95 アセトニトリル:水;(B)95:5 アセトニトリル:水
緩衝液:0.05%TFA
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:3分
流速:1.11mL/分
分析時間:4分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
検出器3:ELSD
方法H:
カラム:(LCMS)Ascentis Express C18、4.6×50mm、2.7μm粒子
移動相:(A)5:95 アセトニトリル:水;(B)95:5 アセトニトリル:水
緩衝液:10mM 酢酸アンモニウム
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
方法I:
カラム:Waters XBridge C18、4.6×50mm、5μm粒子
移動相:(A)5:95 アセトニトリル:水;(B)95:5 アセトニトリル:水
緩衝液:0.05%TFA
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
方法J:
カラム:(LCMS)BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子
移動相:(A)水;(B)アセトニトリル
緩衝液:0.05%TFA
グラジエント範囲:2%〜98%B(0〜1分)98%B(〜1.5分)98%〜2%B(〜1.6分)
グラジエント時間:1.6分
流速:0.8mL/分
分析時間:2.2分
検出:
検出器1:254nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
方法K:
カラム:(LCMS)BEH C18、3.0×50mm、1.7μm粒子
移動相:(A)5:95 アセトニトリル:水;(B)95:5 アセトニトリル:水
緩衝液:10mM 酢酸アンモニウム
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:1.8分
流速:1.2mL/分
分析時間:4分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
方法L:
カラム:(LCMS)SunFire C18 2.1×30mm、2.5μm粒子
移動相:(A)10:90 メタノール:水;(B)90:10 メタノール:水
緩衝液:0.1%TFA
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:2分
流速:1mL/分
分析時間:3分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
方法M:
カラム:(LCMS)SunFire C18 2.1×30mm、3.5μm粒子
移動相:(A)10:90 メタノール:水;(B)90:10 メタノール:水
緩衝液:0.1%TFA
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:4分
流速:1mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
方法N:
カラム:YMC ProC18 ODS、4.6×50mm
移動相:(A)10:90 MeOH:水;(B)90:10 MeOH:水
緩衝液:0.2%H3PO4
グラジエント範囲:0〜100%B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:4分
検出:220nm
ステップ1
4,6−ジクロロニコチン酸(60g,313mmol)を入れた丸底フラスコに、クロロホルム(500mL)、および1滴のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を加えた。反応液を0℃まで冷却し、続いて塩化オキサリル(82mL,938mmol)を5分間かけて加えた。反応液を0℃に1時間保ち、次いで減圧下で濃縮した。反応容器に再びクロロホルムを入れて再濃縮し、これをもう一回繰り返し、褐色油状物を得た。この油状物をクロロホルム(500mL)に溶解し、0℃まで冷却した。冷却した反応容器に、メチルアミン(2M THF溶液,390mL,780mmol)を徐々に加えた。撹拌を0℃で1時間継続し、次いで水を加えて反応をクエンチした。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、集めた有機層を水およびブライン(飽和塩化ナトリウム水溶液)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。粗生成物(52g)を他のバッチの粗物質(27g)と混合し、次いで、フラッシュ・クロマトグラフィーを用いて40〜50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して精製し、73gの生成物である中間体1を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.60 (bm, 1H), δ 8.47 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。LC保持時間 1.25分[A]。質量分析(「MS」)(E+)m/z:205(MH+)。
中間体1(1.8g,8.78mmol)のテトラヒドロフラン(THF,68mL)溶液に、2−(メチルチオ)アニリン(1.83g,13.2mmol)、続いてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(NaHMDS,1M THF溶液,61mL,61mmol)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、次いで水でクエンチした。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、自動クロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、中間体2(2.16g,80%収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H)。LC保持時間 0.86分[J]。MS(E+)m/z:308(MH+)。
中間体2(900mg,2.92mmol)を酢酸(AcOH,9.7mL)に懸濁し、続いて過酸化水素(30%水溶液,6.0mL,58.5mmol)、およびタングステン酸ナトリウム二水和物(964mg,2.92mmol)を加えた。反応を30分後に完了させ、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルを用いて1回抽出した。集めた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で1回、水で1回洗浄した。次いで集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、自動シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、スルホン生成物である中間体3を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3H)。LC保持時間 0.72分[J]。MS(E+)m/z:339(MH+)。
シクロプロパンカルボキサミド(22.5mg,0.26mmol)を中間体3(30mg,0.088mmol)と混合した。容器に、ジメチルアセトアミド(DMA,0.6mL)、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3,8.1mg,0.0088mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス,10mg,0.018mmol)、および炭酸セシウム(115mg,0.35mmol)を加えた。次いで容器を真空にして窒素で3回置換し、次いで145℃で1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル(EtOAc,〜250mL)で希釈した。溶液を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取HPLCを用いて精製した。生成物をTFA塩として回収し、次いで〜15mLの水に溶解し、これに約100mLの飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3,水溶液)を加え、10分間撹拌した。生成物をスラリーからジクロロメタン(DCM)で抽出し(×3)、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、回収し、16.3mgの1(48%収率)を得た。1H NMR (500MHz, methanol-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.10 - 1.05 (m, 2H), 0.98 (dq, J=7.4, 4.0 Hz, 2H)。LC保持時間 1.11分[E]。MS(E+)m/z:389(MH+)。
中間体1(250mg,1.22mmol)の溶液に、撹拌しながら、3,4−ジフルオロ−2−メトキシアニリン(194mg,1.22mmol)、続いてNaHMDS(1M THF溶液,8.5mL,8.5mmol)を室温で加えた。反応を2時間行い、次いで1N HCl水溶液を加えてpHを〜5に調整した。スラリーを濾別し、水で洗浄し、残留固体を純粋な生成物として回収した。ろ液をDCMで抽出し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、自動クロマトグラフィー(0%〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製した。純粋なフラクションをろ過中に回収した固体と混合し、中間体4(400mg,100%収率)を得た。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 7.02 (ddd, J=9.0, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.00 (d, J=2.2 Hz, 3H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H)。LC保持時間 0.90分[J]。MS(E+)m/z:328(MH+)。
2−メトキシアセトアミド(37mg,0.42mmol)を中間体4(100mg,0.305mmol)と混合した。容器に、ジメチルアセトアミド(1mL)、続いてPd2dba3(27mg,0.030mmol)、キサントホス(35mg,0.061mmol)、および炭酸セシウム(297mg,0.92mmol)を加えた。次いで容器を真空にして窒素で3回置換し、次いで145℃で2時間加熱した。粗生成物をDMFで希釈し、ろ過した後、分取HPLCを用いて精製し、28mg(24%収率)の23を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3H)。LC保持時間 6.14分[F]。MS(E+)m/z:381(MH+)。
2−シアノアセトアミド(11mg,0.13mmol)を中間体3(30mg,0.088mmol)と混合した。容器に、ジメチルアセトアミド(DMA,0.6mL)、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3,8.1mg,0.0088mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス,10mg,0.018mmol)、および炭酸セシウム(58mg,0.18mmol)を加えた。次いで容器を真空にして窒素で3回置換し、次いで145℃で1時間加熱した。意図した生成物は生成しなかった;しかしながら、中間体5はLCMSにより観察され、また、反応混合物を室温まで冷却し、粗溶液をシリカ上に吸収させ、自動クロマトグラフィー(0〜100%MeOH/DCM)により精製することによって、続いて回収された。LC保持時間 0.55分[J]。MS(E+)m/z:321(MH+)。
1,4−ジオキサン(1mL)中で、中間体5(40mg,0.125mmol)をイソシアナートベンゼン(15mg,0.125mmol)と混合し、反応液を一晩撹拌した。粗溶液をDMFで希釈し、ろ過し、分取HPLCを用いて精製し、27(15.8mg,27%)を得た。1H NMR (500MHz, methanol-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (br. s., 1H), 7.07 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). LC保持時間 1.39分[E]。MS(E+)m/z:440(MH+)。
ステップ1
メチル 2−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾエート(10g,50.7mmol)の室温のDMF(100mL)溶液に、炭酸カリウム(14.02g,101mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(6.34mL,101mmol)を加え、得られた橙色混合物を60℃で1時間加熱した。この時点でLCMS分析をすると、予想された生成物(MH+ 212に観察された)と一致する主生成物に完全かつきれいに変換されたことが示された。室温まで冷却し、クラッシュ・アイス(〜100mL)、続いて全液量が〜400mLになるように水を加え、溶液から良好な黄色固体を結晶化させた。数分間撹拌して良好なスラリーを得、次いで真空ろ過して固体を回収し、得られた、最初は黄色の固体を黄色味が全てろ液中へ洗い流されるまで追加の水(〜100mL)ですすぎ、漏斗内にほとんど白色の固体を得た。次いで漏斗内にある部分的に風乾された固体を丸底フラスコに移し、真空下でさらに一晩乾燥し、メチル 2−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾエートとして10.5g(98%)の黄色固体を得た。LCMS MH+ 212。
メチル 2−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾエート(2.85g,13.50mmol)を75℃で熱メタノール(10mL)に溶解して透明な溶液を作製し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(28.3mL,28.3mmol)を滴下した。混合物を還流下で15分間加熱するとすぐ、HPLC分析により、より極性の高い生成物に完全に変換されたことが示された。反応液を室温まで冷却し、濃縮してメタノールを留去し、得られた水溶液を氷浴中で冷却し、pHが〜1になるまで1M HCl(40mL)を滴下して酸性にした。得られた、析出した固体をろ過して回収し、水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、白色固体として生成物2−メトキシ−3−ニトロ安息香酸(2.48g,12.58mmol,93%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=1.57分。
4,6−ジクロロ−N−メチルニコチンアミド(中間体1,150mg,0.732mmol)、および3−アミノ−2−メトキシ安息香酸(159mg,0.951mmol)をDMA(2mL)に溶解し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液)(2.93mL,2.93mmol)を室温でシリンジにより〜5分間かけて滴下すると、わずかに発熱した。反応液を室温で30分間撹拌し、次いでクラッシュ・アイスを加えて反応をクエンチした。〜30分間撹拌した後、1N HCl水溶液で混合物のpHを〜1に調整し、得られた、析出した固体を真空ろ過して回収し、水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、褐色固体として調製例4の3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)−2−メトキシ安息香酸(156mg,0.465mmol,63.5%収率)を得た。HPLC RT(方法N)=2.57分。LCMS MH+ 336.1。
4,6−ジクロロニコチン酸(3g,15.63mmol)の室温のジクロロメタン(90mL)スラリーに、塩化オキサリル(1.778mL,20.31mmol)、続いて3滴のDMFを加えると、多少泡立った。混合物を室温で〜1.5時間撹拌し、この時点で混合物はほとんど透明な溶液になった。少量を取って、乾固するまで濃縮し、MeOHに溶解し、LCMSにより分析すると、出発物質の酸が完全に変換されてメチルエステルが得られたことが示されたことから、酸が所望の酸塩化物に完全に変換されたことが示された。反応液を濃縮し、残渣をジクロロエタン(〜20mL)に溶解し、再濃縮し、確実に過剰な塩化オキサリルを完全に留去するために、この過程を繰り返した。得られた粗酸塩化物をジクロロメタン(〜100mL)に溶解し、メチル−d3−アンモニウムクロライド(1.433g,20.31mmol)を加え、混合物を氷浴中で冷却するとすぐ、ヒューニッヒ塩基(8.19mL,46.9mmol)をシリンジにより滴下した。滴下が完了した後、氷浴を取り外し、得られた混合物を室温まで昇温させ、撹拌した。室温で一晩撹拌した後、LCMS分析をすると、所望のCD3−アミド生成物(MH+ 208に観察された)に完全かつきれいに変換されたことが示された。混合物をジクロロメタン(〜100mL)で希釈し、1N HCl水溶液(3×100mL)、次いでブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、真空下で濃縮した。これにより2.7gの黄色がかった白色固体を得、溶離液にEtOAc/ヘキサンを用いて分収シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主要なuv活性生成物を含むフラクションを回収し、真空下で濃縮し、純粋な生成物(調製例5)として2.42g(74%)の白色固体を得た。LCMS MH+ 209.2。
ステップ1
メチル 2−メトキシ−3−ニトロベンゾエート(調製例4のステップ1で得た,11g,52.1mmol)をアンモニアのメタノール(7N,250mL)***液に溶解し、濃水酸化アンモニウム水溶液(100mL)を加えた。フラスコに栓をし、得られた溶液を室温で一晩(〜17時間)穏やかに撹拌した。LCMS分析をすると、所望のアミド生成物(MH+ 197に観察された)と一致するより極性の高い生成物に完全に変換されたことが示された。反応混合物をやや温かい水浴を用いてロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物の水性スラリーを得た。このスラリーを追加の水(〜300mL)で希釈し、短時間超音波処理し、次いで固体を真空ろ過して回収し、得られた黄色固体を追加の水(〜100mL)ですすいだ。固体を漏斗内で数時間風乾させ、次いで真空下で乾燥し、純粋な生成物2−メトキシ−3−ニトロベンズアミドとして7.12gの黄色固体を得た。第二の生成物を、ろ液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、続いて抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、真空下で濃縮することにより、黄色固体として1.67gの追加の生成物を得た(全体で合わせて86%収率)。LCMSでMH+ 197に観察された。
DMF−DMA(48.5mL,362mmol)中で、ステップ1で得た2−メトキシ−3−ニトロベンズアミド(7.1g,36.2mmol)をスラリーにし、混合物を95℃まで加熱し、淡黄色透明溶液を得た。この温度で〜30分間加熱した後、LCMS分析をすると、出発物質がほぼ完全に変換されて、225に明白なMH+を有する主成分としてやや極性の低い成分が得られたことが示され、これは、DMF−DMA反応から予想された中間体であるホルミル化生成物と一致した。反応液を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、確実に残留している全てのDMF−DMAを完全に留去するために、得られた黄色油状物を、DCE(40mL量)を用いて2回共沸させた。このようにして得られた粗油状物を直ちに35mLのエタノールに溶解し、直ちに次のステップに用いた。
ステップ2からの3−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール(2.23g,10.13mmol)をDMF(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(4.20g,30.4mmol)を加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却した後、ヨードメタン(0.855mL,13.67mmol)のDMF(5mL)溶液をシリンジにより2分間かけてゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温まで昇温させた。室温で〜4時間撹拌した後、LCMS分析をすると、生成物の位置異性体をそれぞれ〜2:1の比で含む混合物に完全かつきれいに変換されたことが示された。反応液を氷浴内で冷却し、水(〜50mL)で希釈し、溶液をEtOAc(3×40mL)で抽出し、集めた抽出液を10%LiCl水溶液(2×20mL)、水(20mL)、次いでブラインで洗浄した後、濃縮し、粗生成物として、置いておくと凝固して黄色固体になる2.17g(91%)の黄色油状物を得た。LCMS分析をすると、位置異性体の混合物(〜2:1)として比較的純粋な生成物が示された。LCMSでMH+ 235に観察された。この粗物質を、上記の同様の反応で得た追加の粗生成物(〜0.45g)の他のバッチと混合し、当該物質をSFCクロマトグラフィーにより精製して異性体を分割し(条件:カラム=キラル IC 3×25cm、5μm;カラム温度=35℃;流速=200mL/分;移動相=CO2/MeOH=80/20;注入プログラム=スタックド(stacked)(2.3分/サイクル)、2.5ml/注入;サンプラー濃度(mg/mL):60mg/mL;検出器の波長=220nm)、淡黄色固体として1.87g(65%)の主異性体を得た。LCMS MH+ 235。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。
ステップ3で得た3−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(1.87g,7.98mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、溶液に窒素を数分間拡散させた後、5%Pd−C(0.850g,0.399mmol)を加え、続いて風船から水素を数分間拡散させ、次いで混合物を風船からの水素下で室温で1.5時間撹拌した。この時点でLCMS分析をすると、出発物質が完全かつきれいに変換されて、予想されたアニリン生成物(MH+ 205に観察された)と一致する単一のより極性の高い生成物が得られたことが示された。次いで混合物に窒素を拡散させて触媒を不活性化し、混合物をCELITE(登録商標)パッドを通してろ過し、追加量のEtOHで洗浄し、得られた、生成物を含む透明無色のろ液を真空下で濃縮し、無色の油状物を得た。この物質を、2回分の乾燥トルエン(各〜25mL)を用いて共沸させて黄色がかった白色固体を得、真空下でさらに乾燥し、純粋な生成物として1.5g(92%)の自由流動白色固体を得た。LCMS MH+ 205。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
ステップ1
メチル 2−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾエート(10g,50.7mmol)の室温のDMF(100mL)溶液に、炭酸カリウム(14.02g,101mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(6.34mL,101mmol)を加え、得られた橙色混合物を60℃で1時間加熱した。この時点でLCMS分析をすると、予想された生成物(MH+ 212に観察された)と一致する主生成物に完全かつきれいに変換されたことが示された。室温まで冷却し、クラッシュ・アイス(〜100mL)、続いて全液量が〜400mLとなるように水を加えると、溶液から良好な黄色固体が晶出した。数分間撹拌して良好なスラリーを得、次いで固体を真空ろ過して回収し、得られた、最初は黄色の固体を黄色味が全てろ液中へ洗い流されるまで追加の水(〜100mL)ですすぎ、漏斗内にほとんど白色の固体を得た。次いで漏斗内にある部分的に風乾された固体を丸底フラスコに移し、真空下でさらに一晩乾燥し、メチル 2−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾエートとして10.5g(98%)の黄色固体を得た。LCMS MH+ 212。
ステップ1
1−(2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)エタノン(1.00g,5.52mmol)、および炭酸カリウム(3.05g,22.08mmol)のDMF(20mL)スラリーを室温で30分間撹拌し、次いでヨードメタン(1.338mL,16.56mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSにより、未反応の出発物質が多少残っていることが示されたため、追加のヨードメタン(1.338mL,16.56mmol)を加え、混合物を2日間にわたって50℃まで昇温させた。水を加えて反応をクエンチして溶液を得、続いて1N HClでpHを〜7に調整した。得られた溶液をEtOAc(80mL×3)で抽出し、集めた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、褐色油状物として生成物1−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)エタノン(1.05g,5.38mmol,97%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=1.86分。
1−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)エタノン(450mg,2.306mmol)のDMF−DMA(8.148g,68.4mmol)スラリーを80℃まで加熱し、透明な溶液を得た。この温度で〜30分間撹拌した後、反応を冷却し、100mLのEtOAcで希釈し、水(3×)、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗中間体(432mg)として褐色油状物を得た。この物質に、エタノール(4.0mL)を加えて均一な褐色溶液を作製し、続いて氷浴中で冷却した。この時点で、よく撹拌しながら、ヒドラジン水和物(0.217mL,6.92mmol)をシリンジによりゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、反応液を室温まで昇温させ、次いで80℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮してエタノールを留去し、100mLのEtOAcで希釈し、水で3回、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗ピラゾール中間体として褐色半固体を得た。この中間体に、4mLのアセトンおよび炭酸カリウム(956mg,6.92mmol)を加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した後、ヨードメタン(0.577mL,9.22mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。層を分離し、有機画分を水(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粗生成物として褐色油状物を得た。この物質を、溶離液にヘキサン/EtOAc混合物を用いてフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。主要なuv活性成分を含むフラクションを集め、真空下で濃縮し、所望の生成物の位置異性体混合物(〜4−5:1)であると決定された155mg(29%全収率)の褐色油状物を得た。HPLC(方法N)RT=2.50分(分割されていない位置異性体)。LCMS(m+1)=235。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 8.07 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。
ステップ2で得た生成物(0.15g,0.643mmol)の透明なEtOH(10mL)溶液に、Pd/C(炭素上にて10%)(0.021g,0.019mmol)を加えた。フラスコを真空にして風船から水素ガスを3時間供給し、水素の風船を取り外した。反応を窒素でフラッシュし、50mLのEtOHを加え、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、調製例8として、〜20%の副位置異性体を含む2−メトキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アニリン(120mg,0.590mmol,92%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=0.96分(主位置異性体)および1.12分(副位置異性体)。LCMS(m+1)=204。
ステップ1
1H−ピラゾール(10g,147mmol)の室温の水(150mL)スラリーに、NBS(26.1g,147mmol)を一度に加えると(注意:発熱性)、混合物は乳白色になり、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。集めた有機抽出液をNa2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、置いておくと凝固する最初は油状物として所望の生成物4−ブロモ−1H−ピラゾール(21.5g,146mmol,100%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=0.87分。
ステップ1で得た4−ブロモ−1H−ピラゾール(21.6g,147mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液に、HCl(4N ジオキサン溶液)(2.204mL,8.82mmol)、およびエトキシエテン(12.72g,176mmol)の溶液を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した後、反応をNaHCO3水溶液(30mL)で反応をクエンチし、室温で1時間撹拌し、得られた2層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、28gの粗生成物を得た。この物質を、溶離液にヘキサン/EtOAc混合物を用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主要なuv活性生成物を含むフラクションを集め、真空下で濃縮し、所望の生成物として13.2g(41%)の透明な油状物を得た。HPLC(方法N)RT=2.34分。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.48 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (dq, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H)。
炉内乾燥したバイアルに、イソプロピルマグネシウムクロライド−リチウムクロライド錯体の溶液(1.0M THF溶液)(6.32ml,8.22mmol)を室温で入れ、ステップ2で得た4−ブロモ−1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール(1.00g,4.56mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで得られた溶液を−20℃まで冷却し、2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.731g,10.95mmol)をシリンジにより滴下した。滴下が完了した後、反応液をゆっくりと室温まで昇温させ、室温で2時間撹拌した。この時点で飽和NH4Cl水溶液(15mL)を加えて反応をクエンチすると、白色沈殿が生成した。水(20mL)を加え、混合物をヘキサン(140mL×2)で抽出した。集めた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、無色の油状物として1.20g(99%)の所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.55 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 1.67 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 12H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
2−アミノ−6−ブロモフェノール(4.00g,21.27mmol)の室温のメタノール(2.152mL,53.2mmol)およびTHF(10mL)スラリーに、トリフェニルホスフィン(11.16g,42.5mmol)を加えた。数分間撹拌した後、次いでDIAD(12.41mL,63.8mmol)をシリンジにより〜5分間かけて滴下した(発熱性)。滴下が完了した後、発熱反応により昇温した反応液を室温で〜1時間撹拌した。次いで得られた混合物を濃縮して揮発性物質を留去し、得られた残渣を、溶離液にヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主要なuv活性生成物を含むフラクションを集め、真空下で濃縮し、所望の生成物として2.35g(55%)の暗褐色油状物を得た。HPLC(方法N)RT=1.33分。LCMS MH+ 202/204(臭化物の同位体パターンが観察された)。
ステップ4で得た3−ブロモ−2−メトキシアニリン(0.30g,1.485mmol)、およびステップ3で得た1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.435g,1.633mmol)を含むジオキサン(2ml)を入れた反応バイアルに、リン酸カリウム水溶液(2.0M)(1.485ml,2.97mmol)を加えた。得られた混合物に〜5分間アルゴンの気泡を通すことにより、混合物から酸素を除去した。次いでPdCl2(dppf)(0.033g,0.045mmol)を加え、混合物を110℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物混合物として黒色油状物を得た。この物質を、溶離液にヘキサン/酢酸エチル溶媒混合物を用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主要なuv活性成分を含むフラクションを回収し、集め、次いで真空下で濃縮し、置いておくと凝固する油状物として所望の生成物である調製例9(355mg,1.358mmol,91%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=1.58分。LCMS(m+1)=262.1。
3−ブロモ−2−メトキシアニリン(調製例9のステップ4で得た,1.12g,5.54mmol)、および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.499g,7.21mmol)を含むジオキサン(6mL)を入れた反応バイアルに、リン酸カリウム水溶液(2.0M)(5.54ml,11.09mmol)を加えた。得られた混合物に〜5分間アルゴンの気泡を通すことにより、混合物から酸素を除去した。次いでPdCl2(dppf)(0.122g,0.166mmol)を加え、混合物を110℃で2時間加熱した。反応を冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物混合物として褐色油状物を得た。この物質を、溶離液にヘキサン/EtOAc混合物を用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを回収し、集め、真空下で濃縮し、置いておくと凝固する油状物として0.87g(77%)の所望の生成物(調製例10)を得た。HPLC(方法N)=0.89分。LCMS MH+ 204.1。
ステップ1
アジ化ナトリウム(1.193g,18.35mmol)をアセトニトリル(10.0mL)に室温で懸濁し、四塩化ケイ素(0.772mL,6.73mmol)を加えると、反応混合物の色が乳白色になった。この時点で、調製例6のステップ1で得た2−メトキシ−3−ニトロベンズアミド(1.20g,6.12mmol)を固体として加え、混合物を75℃で4時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水(50mL)を加えてスラリーを得、超音波処理し、得られた、生成した固体を真空ろ過して回収し、水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、黄色固体として生成物5−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)−2H−テトラゾール(1.20g,5.43mmol,89%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=1.57分。LCMS MH+ 222.1。
ステップ1で得た5−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)−2H−テトラゾール(1.20g,5.43mmol)のDMF(6.0mL)溶液に、ヨードメタン(0.679mL,10.85mmol)を含む1mLのDMFを加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷浴内で冷却し、水(〜100mL)で希釈し、溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、集めた抽出液を10%LiCl水溶液(2×40mL)、水(40mL)、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、HPLC分析によると粗生成物の位置異性体混合物(〜2:1)として1.30gの黄色油状物を得た。異性体を分割し、この物質を、以下の条件を用いるSFCクロマトグラフィーにより精製した−カラム:Cell 45×25cm、5μm;カラム温度 40℃;流速:200mL/分;移動相:CO2/MEOH=80/20;注入プログラム:スタックド(2.5分/サイクル)、3.5ml/注入;サンプラー濃度(mg/mL):30mg/mL;検出器の波長:220nm。これにより、主異性体5−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾールとして帰属される0.735g(58%)の褐色固体、および副異性体5−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−テトラゾールとして帰属される0.334g(26%)の褐色固体を得た。
ステップ2で得た5−(2−メトキシ−3−ニトロフェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール(0.73g,3.10mmol)のEtOH(20mL)溶液に、窒素を数分間拡散させた後、5%Pd−C(0.165g,0.155mmol)を加え、続いて風船から水素を数分間拡散させ、次いで混合物を風船からの水素下で室温で1.5時間撹拌した。この時点でLCMS分析をすると、出発物質が完全かつきれいに変換されて、予想されたアニリン生成物(MH+ 206に観察された)と一致する単一のより極性の高い生成物が得られたことが示された。次いで混合物に窒素を拡散させて触媒を不活性化し、混合物をミリポア45μフィルターを通してろ過し、追加量のEtOHで洗浄し、得られた、生成物を含む透明無色のろ液を真空下で濃縮し、無色の油状物を得た。この物質を、2回分の乾燥トルエン(各〜25mL)を用いて共沸させ、次いで真空下でさらに乾燥し、生成物(調製例11)2−メトキシ−3−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アニリン(630mg,3.07mmol,99%収率)として、最終的に凝固して白色固体を与える最初は無色の油状物を得た。HPLC(方法N)RT=0.74分。LCMS(m+1)=206.1.
ステップ1
2−ブロモ−6−ニトロフェノール(5g,22.94mmol)のDMF(18ml)溶液に、炭酸カリウム(9.51g,68.8mmol)を加え、得られた混合物を15分間撹拌し、次いでヨードメタン(2.87ml,45.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。HPLCおよびLCMSにより、生成物に完全に変換されたことが示された。冷水(75mL)を加え、撹拌/超音波処理し、固体をろ過して回収した。次いでこの物質をEtOAc(150mL)に溶解した。この溶液を10%LiCl(×1)およびブライン(×1)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでろ過し、濃縮した。120gのシリカゲルカートリッジ上に載せ、次いでフラッシュ・クロマトグラフィーを用いて0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、生成物1−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロベンゼン(4.997g,20.46mmol,89%収率)として淡黄色固体を得た。LCMSでは、非常に弱いMH+しか観察されなかった。
ステップ1で得た1−ブロモ−2−メトキシ−3−ニトロベンゼン(3g,11.64mmol)、亜鉛金属(7.61g,116mmol)、および塩化アンモニウム(6.22g,116mmol)のEtOH(50mL)および水(7.14mL)混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応をジクロロメタン(200mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮した。この物質をジクロロメタンに再溶解し、フラッシュ・クロマトグラフィーを用いて0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するために、80gのシリカゲルカラム上に載せた。無色の油状物として3−ブロモ−2−メトキシアニリン(2.11g,9.92mmol,85%収率)を得た。
ステップ2で得た3−ブロモ−2−メトキシアニリン(1.94g,9.60mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.66g,14.40mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2錯体(0.392g,0.480mmol)、および酢酸カリウム(2.83g,28.8mmol)のジオキサン(32mL)溶液をフラスコ内で一晩加熱して還流(〜100℃)させ、次いで室温まで冷却し、CELITE(登録商標)上で真空下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィーを用いて0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製した。適当なフラクション(25%EtOAc/ヘキサン付近で溶出した)を回収し、真空下で濃縮し、結晶質の黄色がかった白色固体として2−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.47g,5.78mmol,60.2%収率)を得た。LCMS MH+ 250.1。
4−ブロモ−2−メチルチアゾール(128mg,0.719mmol)、ステップ3で得た2−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(197mg,0.791mmol)、および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン パラジウム ジクロライド(14.06mg,0.022mmol)のジオキサン(4mL)混合物に、撹拌しながら、窒素の気泡を通すことにより、混合物から酸素を除去した。2M sq リン酸二カリウム溶液(1.078mL,2.157mmol)を素早く加え、反応混合物を100℃で1時間加熱した。LC−MSにより、所望の生成物の質量を有するものに完全に変換されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、次いでEtOAc(75mL)で希釈した。次いでこの溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーを用いて0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。黄色油状物として2−メトキシ−3−(2−メチルチアゾール−4−イル)アニリン(調製例12,122mg,0.543mmol,75%収率)を得た。LCMS MH+ 221.1。
ステップ1
調製例4(300mg,0.894mmol)、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシレート(142mg,1.072mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.187mL,1.072mmol)をDMF(3mL)に溶解し、数分間撹拌した後、BOP試薬(435mg,0.983mmol)を加えた。室温で〜30分間撹拌した後、冷水を加えると、固体が析出した。スラリーを短時間超音波処理し、固体をろ過して回収し、フィルター上で乾燥し、生成物tert−ブチル 2−(3−((2−クロロ−5−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)−2−メトキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキシレート(356mg,0.791mmol,89%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=2.81分。LCMS(m+1)=450/452。
ステップ1で得た生成物(356mg,0.791mmol)のDCM(2mL)スラリーに、TFA(0.610mL,7.91mmol)を加えて透明な溶液を作製し、続いて室温で1時間撹拌した。次いで得られた混合物を濃縮してDCMおよびTFAを留去し、DCM(10mL)を加え、混合物を乾固するまで再び濃縮し、続いてこの過程をもう一回繰り返した。得られた淡黄色油状物をエーテル(30mL×2)を用いて粉末にし、最終生成物6−クロロ−4−((3−(ヒドラジンカルボニル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−N−メチルニコチンアミド(356mg,0.768mmol,97%収率)の推定されるTFA塩としてほとんど白色の固体を得た。HPLC(方法N)RT=1.81分。LCMS(m+1)=350。
ステップ2で得た生成物(356mg,0.768mmol)を含む1,1,1−トリメトキシエタン(1844mg,15.35mmol)を90℃で4時間加熱し、次いで冷却し、濃縮して過剰な1,1,1−トリメトキシエタンを留去した。残渣を氷浴中で冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)を加え、混合物を超音波処理してスラリーを得、固体を真空ろ過して回収し、水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、褐色固体として生成物(186mg,0.498mmol,64.8%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=2.81分。LCMS(m+1)=375。
ステップ3で得た生成物(15mg,0.040mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(6.83mg,0.080mmol)、キサントホス(4.64mg,8.03μmol)、4A粉末モレキュラー・シーブ(20mg)、および炭酸セシウム(26.1mg,0.080mmol)のジオキサン(0.5mL)混合物に、窒素を5分間拡散させ、次いでPd2(dba)3(7.35mg,8.03μmol)を加え、反応液を予熱した105℃の加熱ブロック内に置いた。この温度で4時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、DMFで希釈し、ろ過し、以下の条件を用いて逆相分取LCMSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;グラジエント:20分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで5分間ホールド;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去(centrifugal evaporation)により乾燥した。生成物(実施例28)の収率は6.9mg(41%)であった。HPLC(方法E)RT=1.17分。HPLC(方法G)RT=0.91分。LCMSでMH+=423.2に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 1H), 0.78 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
ステップ1
調製例4(1.09g,3.25mmol)、ヒューニッヒ塩基(1.701mL,9.74mmol)、および塩化アンモニウム(0.347g,6.49mmol)を含むDMF(4mL)を室温で数分間混合し、次いでBOP(1.867g,4.22mmol)を加えてスラリーを得た。スラリーを室温で1時間撹拌し、次いで反応混合物にクラッシュ・アイスを加え、得られた懸濁液を短時間超音波処理し、次いで沈殿した固体を真空ろ過して回収し、漏斗内で風乾させ、淡褐色固体として生成物4−((3−カルバモイル−2−メトキシフェニル)アミノ)−6−クロロ−N−メチルニコチンアミド(1.07g,3.20mmol,98%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=2.24分。LCMS(m+1)=335。
ステップ1で得た生成物(300mg,0.896mmol)のDMF−DMA(2.400mL,17.93mmol)スラリーを110℃まで加熱して透明な溶液を得た。この温度で3時間加熱した後、反応を冷却し、濃縮してDMF−DMAを留去し、得られた半固体残渣をエタノール(0.7mL)および酢酸(3.50mL)に溶解して透明な溶液を作製し、直ちにブライン/氷浴中で−10℃まで冷却し、よく撹拌しながら、すぐにヒドラジン水和物(0.281mL,8.96mmol)をシリンジによりゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、得られたスラリーを室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を濃縮して大部分のエタノールおよび酢酸を留去し、得られた水性スラリーを水で希釈し、固体を真空ろ過して回収し、追加の水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、生成物6−クロロ−4−((2−メトキシ−3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−N−メチルニコチンアミド(280mg,0.780mmol,87%収率)を得た。HPLC(方法N)RT=2.51分。LCMS(m+1)=359/361。
反応バイアルに、ステップ2で得た生成物(20mg,0.056mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(4.74mg,0.056mmol)、およびBrettPhos(3.59mg,6.69μmol)を加え、内容物に窒素を拡散させた後、DMA(0.10mL)およびジオキサン(0.20mL)を加えた。得られたスラリーに窒素をさらに数分間拡散させ、次いでPd2(dba)3(5.10mg,5.57μmol)、続いてLiHMDS(1M THF溶液)(0.139mL,0.139mmol)を加え、窒素下で反応バイアルに蓋をし、予熱した110℃の加熱ブロック内に置き、混合物をその温度で1.5時間撹拌した。冷却した後、反応をMeOHでクエンチし、濃縮して揮発性物質を留去し、以下の条件を用いる逆相分取LCMSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸を含む水;移動相B:95:5 アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸を含む水;グラジエント:20分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで5分間ホールド;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物(実施例29)の収率は15.4mg(49%)であった。HPLC(方法E)RT=0.98分。HPLC(方法G)RT=0.76分。LCMSでMH+=408.2に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br. s., 1H), 10.82 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.91 (br. s., 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H)。
ステップ1
実施例SW50(80mg,0.223mmol)のステップ2で得た生成物、および炭酸カリウム(61.6mg,0.446mmol)の室温のDMF(0.5mL)スラリーに、0.3mLのヨードメタン(2mLのアセトニトリル中に240mgが含まれる)溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、冷水でクエンチした。得られたスラリーを短時間超音波処理し、真空ろ過し、固体を得、水ですすぎ、乾燥し、黄色がかった白色固体として39mg(47%)の生成物を得た。HPLC(方法N)RT=2.61分。LCMS(m+1)=373。
実施例28のステップ4に記載した条件を用いて、ステップ1の生成物から実施例30を調製し、褐色固体として実施例30(8%)を得た。HPLC(方法N)RT=2.05分。LCMS MH+ 422.2。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 4.06 (d, J=0.4 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H)。
ステップ1
調製例5(150mg,0.721mmol)および調製例6(155mg,0.757mmol)の透明なTHF(2.50ml)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M THF(2.52ml,2.52mmol)溶液を滴下し、暗琥珀色溶液を得た。室温で〜40分間撹拌した後、反応を氷浴内で冷却し、1N HCl水溶液(2.5mL)を加えてクエンチした。次いで混合物を濃縮して大部分のTHFを留去し、15mLの水で希釈し、短時間超音波処理し、次いで1時間撹拌し、微細分散したスラリーを得た。固体を真空ろ過して回収し、水ですすぎ、乾燥し、黄色がかった白色固体として256mg(94%)の所望の生成物を得た。HPLC(方法N)RT=2.65分。LCMS(m+1)=376.3。
ステップ1で得た生成物(30mg,0.080mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(13.59mg,0.160mmol)、キサントホス(9.24mg,0.016mmol)、および炭酸セシウム(78mg,0.239mmol)のジオキサン(0.8mL)混合物に、窒素を5分間拡散させ、次いでPd2(dba)3(7.31mg,7.98μmol)を加え、反応液を予熱した130℃の加熱ブロック内に1時間置いた。次いで反応液を冷却し、DMSOで希釈し、以下の条件を用いる逆相分取LCMSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;グラジエント:20分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで0分間ホールド;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物の収率は26.3mg(69%)であった。HPLC(方法E)RT=1.09分。HPLC(方法G)RT=0.89分。LCMSでMH+=425.3に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br. s., 1H), 10.61 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.62 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 3H), 3.69 (br. s., 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 0.85 - 0.69 (m, J=4.4 Hz, 4H)。
ステップ1
4,6−ジクロロ−N−メチルニコチンアミド(中間体1,110mg,0.536mmol)、および位置異性体混合物(120mg,0.590mmol)として調製例8をDMA(1mL)に溶解し、LiHMDS(1M THF溶液)(1.341mL,1.341mmol)をシリンジにより室温で〜5分間かけて滴下すると、わずかに発熱して暗琥珀色透明溶液が生成した。反応液を室温で30分間撹拌し、次いで追加のLHMDS(1M THF溶液)(0.6mL,0.6mmol)を加えた。室温でさらに30分間撹拌した後、得られた混合物を氷浴内で冷却し、水を加えて透明な溶液を生成させた。溶液を真空下で濃縮して揮発性物質を留去し、得られた水性画分に1N HClを滴下してpHを〜4に調整すると、固体が析出した。得られたスラリーを液量が〜40mLになるように水で希釈し、1時間撹拌し、固体を真空ろ過して回収し、乾燥し、褐色固体として所望の生成物6−クロロ−4−((2−メトキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル)アミノ)−N−メチルニコチンアミド(155mg,0.417mmol,78%収率)を得た。HPLC分析(方法N)により、位置異性体の〜4−5:1混合物(主位置異性体 RT=3.04、および副位置異性体 3.12分)が示された。LCMS MH+=372。
ステップ1で得た生成物の位置異性体混合物(25mg,0.067mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(11.44mg,0.134mmol)、キサントホス(7.78mg,0.013mmol)、および炭酸セシウム(43.8mg,0.134mmol)を含むジオキサン(0.5mL)に窒素を5分間拡散させ、次いでPd2(dba)3(12.31mg,0.013mmol)を加え、反応液を予熱した110℃の加熱ブロック内に置いた。この温度で1時間撹拌した後、反応を室温まで冷却し、DMSOで希釈し、以下の条件を用いる逆相分取LCMSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;グラジエント:20分間かけて5〜100%B、次いで100%Bで5分間ホールド;流速:20mL/分。
実施例32および実施例33を調製するために記載された手順を用いて、実施例32および実施例33の調製のステップ1において中間体1を調製例5に置き換えることにより、実施例34および実施例35を調製した。これにより、3.9mg(11%)の実施例33を得た。HPLC(方法E)RT=1.30分。HPLC(方法G)RT=1.07分。LCMSでMH+=424.3に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
ステップ1
3−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メトキシアニリン(調製例9,500mg,1.913mmol)および4,6−ジクロロ−N−d3−メチルニコチンアミド(調製例5,379mg,1.822mmol)を室温でTHF(10mL)に溶解し、得られた溶液を氷浴内で冷却するとすぐ、LiHMDS(1M THF溶液,4.56mL)をシリンジにより〜1分間かけて滴下した。この時点で、数滴のMeOHで反応をクエンチし、反応液を濃縮し、得られた固体を、溶離液にヘキサン/酢酸エチル溶媒混合物を用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮し、真空下で乾燥し、所望の生成物として720mgの中褐色固体を得た。HPLC(方法N)RT=2.65分。LCMS MH+ 433.3/435.3(塩化物の同位体パターンが観察された)。
ステップ1で得た生成物を用いて、実施例31のステップ2に記載されているものと同様の手順を用いて、上記の反応を実施した。これにより、淡黄色固体として所望の生成物を86%収率で得た。LCMS MH+ 482.4。
ステップ2で得た生成物(335mg,0.696mmol)に、EtOH(5mL)を加えて微細なスラリーを得た。次いでこの混合物に、室温でHCl(2.5M EtOH溶液)(2.78mL,6.96mmol)を加えて黄色透明溶液を得た。室温で合計〜3時間撹拌した後、LCMS分析をすると、所望の生成物と一致するより極性の高い生成物に完全かつきれいに変換されたことが示された。得られたスラリーを真空下で濃縮して大部分のEtOHを留去し、水(〜10mL)を加え、続いて撹拌しながら、pHが〜7になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下した。スラリーを一晩撹拌し、次いで固体を真空ろ過して回収し、追加の水ですすぎ、漏斗内で風乾させて固体のやや湿ったフィルターケーキを得た。この湿った固体を丸底フラスコに移し、MeOH中でスラリーにし、濃縮し、真空下で乾燥し、所望の生成物として251mg(88%)の黄色がかった白色固体を得た。HPLC(方法N)RT=2.23分。LCMS MH+ 410.4。
ステップ3で得た生成物(25mg,0.061mmol)、および炭酸カリウム(25.3mg,0.183mmol)の室温のDMF(0.3mL)混合物に、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(13.27mg,0.092mmol)を加え、混合物を室温で一晩(〜16時間)撹拌した。この時点で、LCMSにより、〜30%しか変換されていないことが示されたため、追加の炭酸カリウム(25.3mg,0.183mmol)、および2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(13.27mg,0.092mmol)を加え、反応をさらに2時間継続した。この時点で、LCMSにより、大部分が生成物に変換されたことが示された(LCMSでMH+ 474に観察された)。冷却し、DMSOで希釈し、ろ過し、以下の条件を用いる逆相分取LCMSを用いて精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;グラジエント:15分間かけて10〜100%B、次いで100%Bで5分間ホールド;流速:20mL/分。所望の主生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物(実施例36)の収率は13.9mg(48%)であった。HPLC(方法E)RT=1.52分。HPLC(方法G)RT=1.27分。LCMSでMH+=474.3に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br. s., 1H), 10.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.26 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
実施例36のステップ3で得た生成物を用いて、実施例36のステップ4に記載されているものと同様の手順を用いて、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタンをアルキル化試薬にヨードエタンで置き換えることにより、実施例37および実施例38を調製した。これにより、13.5mg(51%)の実施例37、および8.2mg(31%)の実施例38を得た。
実施例36のステップ3で得た生成物を用いて、実施例36のステップ4に記載されているものと同様の手順を用いて、2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタンをアルキル化試薬に2−ブロモ−1,1,1−トリフルオロエタンで置き換えることにより、実施例39を調製した。これにより、5.2mg(17%)の実施例39を得た。HPLC(方法E)RT=1.58分。HPLC(方法G)RT=1.38分。LCMSでMH+=492.3に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.20 (q, J=9.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 0.88 - 0.69 (m, 4H)。
実施例36のステップ4の生成物(20mg,0.049mmol)、および炭酸セシウム(47.7mg,0.147mmol)をDMF(0.2mL)中で混合し、2,2−ジメチルオキシラン(7.04mg,0.098mmol)を加え、続いて得られた混合物を60℃で一晩(〜16時間)加熱した。反応液を冷却し、以下の条件を用いて逆相分取LCMSにより直接精製した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;グラジエント:19分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで5分間ホールド;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物(実施例40)の収率は13.3mg(56%)であった。HPLC(方法E)RT=1.32分。HPLC(方法G)RT=1.11分。LCMSでMH+=482.3に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br. s., 1H), 10.63 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.07 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.09 (s, 6H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
実施例36のステップ4で得た生成物(20mg,0.049mmol)をアセトニトリル(0.2mL)中で混合してスラリーを得、DBU(8.10μl,0.054mmol)、続いてアクリロニトリル(2.236μl,0.059mmol)を加え、得られたスラリーを室温で〜1時間撹拌し、次いで一晩(〜15時間)60℃まで昇温させた。反応を冷却し、以下の条件を用いる逆相分取LCMSによる精製に直接供した:カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;移動相B:95:5 アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウムを含む水;グラジエント:19分間かけて0〜100%B、次いで100%Bで5分間ホールド;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物(実施例40)の収率は14.6mg(65%)であった。HPLC(方法E)RT=1.33分。HPLC(方法G)RT=1.11分。LCMSでMH+=463.2に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 0.77 (d, J=5.5 Hz, 4H)。
ステップ1
実施例32および実施例33の調製のステップ1に記載されている手順を用いてステップ1を実施し、褐色固体として所望の生成物を82%収率で得た。HPLC(方法N)RT=3.04分。LCMS MH+ 372。
実施例32および実施例33の調製のステップ2に記載されている手順を用いてステップ2を実施し、所望の生成物(実施例42)を79%収率で得た。HPLC(方法E)RT=1.33分。HPLC(方法G)RT=1.08分。LCMSでMH+=421.2に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
ステップ1
実施例32および実施例33の調製のステップ1に記載されている手順を用いてステップ1を実施し、淡黄色固体として所望の生成物を81%収率で得た。LCMS MH+ 375。
実施例31の調製のステップ2に記載されている手順を用いてステップ2を実施し、所望の生成物(実施例43)を67%収率で得た。HPLC(方法E)RT=1.35分。HPLC(方法G)RT=1.03分。LCMSでMH+=424.3に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
ステップ1
実施例32および実施例33の調製のステップ1に記載されている手順を用いてステップ1を実施し、中褐色固体として所望の生成物を84%収率で得た。HPLC(方法N)RT=2.88分。LCMS MH+ 377.3。
実施例31の調製のステップ2に記載されている手順を用いてステップ1を実施し、所望の生成物(実施例44)を69%収率で得た。HPLC(方法E)RT=1.31分。HPLC(方法G)RT=1.16分。LCMSでMH+=426.3に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 10.72 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.97 (br. s., 1H), 0.77 (d, J=5.0 Hz, 4H)。
ステップ1
実施例32および実施例33の調製のステップ1に記載されている手順を用いてステップ1を実施し、黄色がかった白色固体として所望の生成物を81%収率で得た。LCMS MH+ 392.1。
実施例31の調製のステップ2に記載されている手順を用いてステップ2を実施し、所望の生成物(実施例45)を67%収率で得た。HPLC(方法E)RT=1.63分。HPLC(方法G)RT=1.27分。LCMSでMH+=441.3に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (br. s., 1H), 10.73 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 0.80 (d, J=5.7 Hz, 4H)。
調製例12の手順(ステップ4において4−ブロモ−2−メチルチアゾールの代わりに2−クロロ−5−フルオロピリミジンを用いた)、および実施例45のために概説された手順を用いて、実施例46を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 10.66 (s, 1H), 9.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 1H), 7.56 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 4H)。LC保持時間 0.68分[J]。MS(E+)m/z:440(MH+)。
Claims (8)
- 以下の式(I):
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩
[式中、
R1は、0〜7の重水素原子で置換されているC1−3アルキルであり;
R2は、メチル、エチル、プロピル、フリル、ピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであり、各基は原子価の範囲内でR2aから選ばれる0〜4の基で置換されており、
R2aは、それぞれ独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)pRc、0〜3のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜1のRaで置換されている−(CH2)r−3〜14員炭素環、または0〜2のRaで置換されている、炭素原子もしくは1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
R3は式;
を有し;
R3aaは、0〜3のRa2、S(O)pRc2またはORb2で置換されている、C1−6アルキルであり;
R3ab、R3acまたはR3adは独立して、水素、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニルまたはオキサジアゾリルであり、各基は0〜3のRa2で置換されており;
Ra2は、それぞれ独立して、ハロ、OH、または0〜3のRf2で置換されているC1−6アルキルであり;
Rb2は、水素、または0〜2のRd2で置換されているC1−6アルキルであり;
Rc2は、0〜3のRf2で置換されているC1−6アルキルであり;
Rd2は、それぞれ独立してFまたはOHであり;
Rf2は、ハロ、CNまたはOHであり;
R4およびR5は、独立して水素であり;
R11は、それぞれ独立して水素であり;
Raは、それぞれ、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜3のRfで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−3〜14員炭素環、または0〜3のRfで置換されている、炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
Rbは、それぞれ、水素、0〜3のRdで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜2のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、0〜3のRfで置換されている、炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロ環(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)、または0〜3のRdで置換されている(CH2)r−フェニルであり;
Rcは、0〜3のRfで置換されているC1−6アルキル、0〜3のRfで置換されている(CH2)r−C3−6シクロアルキル、または0〜3のRfで置換されている(CH2)r−フェニルであり;
Rdは、それぞれ独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または0〜3のRfで置換されている(CH2)r−フェニルであり;
Reは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、および0〜3のRfで置換されている(CH2)r−フェニルから選ばれ;
Rfは、それぞれ独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)、または炭素原子および1〜4のヘテロ原子を含む−(CH2)r−5〜7員ヘテロアリール(ここに、当該ヘテロ原子は、N、OおよびS(O)pから選ばれる)であり;
pは、0,1または2であり、かつ、
rは、0、1、2、3または4である。]。 - R1がCH3、C2H5、CD3またはCD2CD3である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- R2がR2aから選ばれる0〜4の基で置換されているシクロプロピルである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- R3aaがS(O)2CH3またはOCH3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- R4およびR5の両方が水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- 式:
を有する、請求項1〜5のいずれか一項の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の1以上の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に治療的有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物を投与することを特徴とし、当該疾患が炎症性または自己免疫性の疾患である、方法。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ARP130104090A AR094537A1 (es) | 2013-11-07 | 2013-11-07 | COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa |
ARP130104090 | 2013-11-07 | ||
TW102140574A TWI582077B (zh) | 2013-11-07 | 2013-11-07 | 作爲IL-12、IL-23及/或IFNα反應調節劑之經烷基-醯胺取代之吡啶化合物 |
VE2013/1400 | 2013-11-11 | ||
VE140013 | 2013-11-11 | ||
PCT/US2014/011769 WO2015069310A1 (en) | 2013-11-07 | 2014-01-16 | Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017512749A true JP2017512749A (ja) | 2017-05-25 |
JP6312823B2 JP6312823B2 (ja) | 2018-04-18 |
Family
ID=56241743
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016528221A Active JP6312823B2 (ja) | 2013-11-07 | 2014-01-16 | Il−12、il−23および/またはifnアルファ応答の調節因子として有用なアルキル−アミド−置換ピリジル化合物 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9663467B2 (ja) |
EP (2) | EP3590926A1 (ja) |
JP (1) | JP6312823B2 (ja) |
KR (1) | KR102186633B1 (ja) |
CN (1) | CN106660960B (ja) |
AR (1) | AR094537A1 (ja) |
AU (1) | AU2014347275B2 (ja) |
CA (1) | CA2930060C (ja) |
CL (1) | CL2016001101A1 (ja) |
CY (1) | CY1122065T1 (ja) |
DK (1) | DK3066078T3 (ja) |
EA (1) | EA033272B1 (ja) |
ES (1) | ES2738826T3 (ja) |
HK (1) | HK1226400A1 (ja) |
HR (1) | HRP20191368T1 (ja) |
HU (1) | HUE046052T2 (ja) |
IL (1) | IL245448B (ja) |
LT (1) | LT3066078T (ja) |
MA (1) | MA39001A1 (ja) |
MX (1) | MX369394B (ja) |
MY (1) | MY174453A (ja) |
NZ (1) | NZ720710A (ja) |
PE (1) | PE20160961A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500779A1 (ja) |
PL (1) | PL3066078T3 (ja) |
PT (1) | PT3066078T (ja) |
RS (1) | RS59125B1 (ja) |
SI (1) | SI3066078T1 (ja) |
TN (1) | TN2016000153A1 (ja) |
TW (1) | TWI582077B (ja) |
WO (1) | WO2015069310A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021504443A (ja) * | 2017-11-21 | 2021-02-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物 |
JP2022505987A (ja) * | 2018-10-22 | 2022-01-14 | エスカー セラピューティクス,インコーポレイテッド | Tyk2阻害剤およびその使用 |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2890935A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl amide-substituted pyrimidine compounds useful in the modulation of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. |
EP4071144A1 (en) | 2012-11-08 | 2022-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses |
EP3016932B1 (en) | 2013-07-01 | 2019-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Ido inhibitors |
UA119050C2 (uk) | 2013-11-11 | 2019-04-25 | Ґілеад Саєнсиз, Інк. | ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ |
WO2015089143A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses |
TW201713663A (zh) | 2015-06-24 | 2017-04-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物 |
UY36748A (es) | 2015-06-24 | 2016-12-30 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware | Compuestos de aminopiridina sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4, y composiciones farmacéuticas que los contienen |
EP3526222B1 (en) * | 2016-10-14 | 2022-08-17 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
CN110114357B (zh) | 2016-10-28 | 2022-05-31 | 百时美施贵宝公司 | 可用作IL-12、IL-23和/或IFNα反应的调节剂的杂双环化合物 |
JP7012082B2 (ja) * | 2016-11-17 | 2022-01-27 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Il-12、il-23および/またはifn-アルファのイミダゾピリダジン調節剤 |
US10294256B2 (en) * | 2016-12-13 | 2019-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphine oxide alkyl amide substituted heteroaryl compounds as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses |
BR112019020163A2 (pt) | 2017-03-30 | 2020-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | forma cristalina de 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-n-(metil-d3) piridazina-3-carboxamida |
EP3621960B1 (en) | 2017-05-11 | 2021-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Thienopyridines and benzothiophenes useful as irak4 inhibitors |
AR117398A1 (es) | 2018-03-12 | 2021-08-04 | Abbvie Inc | Inhibidores de la señalización mediada por tirosina cinasa 2 |
JP2021534180A (ja) * | 2018-08-16 | 2021-12-09 | イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッドInnate Tumor Immunity, Inc. | 置換4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン化合物およびその製造の改良法 |
US20230020273A1 (en) * | 2018-10-30 | 2023-01-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Amide-substituted heterocyclic compounds for the treatment of conditions related to the modulation of il-12, il-23 and/or ifn-alpha |
JP2022524279A (ja) * | 2019-01-28 | 2022-05-02 | 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 | ピリダジン系誘導体阻害剤、その製造方法及び使用 |
BR112021014709A2 (pt) * | 2019-01-30 | 2021-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compostos piridina ou piridazina dissubstituídos por amida |
IL287665A (en) | 2019-04-30 | 2022-07-01 | Celgene Corp | Combined treatments including apremilaste and tyk2 inhibitors |
US20220204495A1 (en) * | 2019-05-03 | 2022-06-30 | Valo Health, Inc. | Inhibiting trabid |
WO2021011513A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs in the modulation of interleukin |
CA3170773A1 (en) * | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Xiangyang Chen | Heterocyclic compounds for inhibiting tyk2 activities |
WO2021204626A1 (en) * | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Almirall, S.A. | Aryl and heteroaryl-carboxamide substituted heteroaryl compounds as tyk2 inhibitors |
EP4136073A1 (en) * | 2020-04-14 | 2023-02-22 | Gossamer Bio Services, Inc. | Substituted pyridines for the treatment of inflammatory diseases |
CN113563309A (zh) * | 2020-04-28 | 2021-10-29 | 浙江海正药业股份有限公司 | 吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
US20230167092A1 (en) * | 2020-04-28 | 2023-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide or n-(methyl-d3)-nicotinamide compounds as il-12, il-23 and/or ifnalpha modulators |
WO2021237121A1 (en) * | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Gossamer Bio Services, Inc. | Substituted pyridines |
EP3944859A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-02 | Assistance Publique Hôpitaux de Paris | Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors |
TW202227430A (zh) * | 2020-11-17 | 2022-07-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 含氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
CN112625030A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 杭州澳赛诺生物科技有限公司 | 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法 |
TW202233600A (zh) * | 2021-02-06 | 2022-09-01 | 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 | 含聯環的tyk2抑制劑化合物、藥物組合物及其用途 |
EP4308556A1 (en) * | 2021-03-16 | 2024-01-24 | Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. | Amino heteroaryl compounds and compositions |
JP2024517453A (ja) * | 2021-05-04 | 2024-04-22 | シャンハイ ゼイ バイオテクノロジー カンパニー リミテッド | 含窒素複素環ピリジン化合物 |
WO2022253335A1 (zh) * | 2021-06-02 | 2022-12-08 | 南京明德新药研发有限公司 | 含磺酰基的芳基类化合物及其应用 |
CA3232812A1 (en) | 2021-09-23 | 2023-03-30 | Ian MacQuarie CATLETT | Methods of treating hair-loss disorders with tyk2 inhibitors |
WO2023076161A1 (en) | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tyk2 degraders and uses thereof |
WO2023109954A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. | Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof |
WO2023108536A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. | Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof |
WO2023213308A1 (zh) * | 2022-05-05 | 2023-11-09 | 苏州隆博泰药业有限公司 | 酰胺取代的杂环化合物及其医药用途 |
WO2024020221A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Arvinas Operations, Inc. | Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use |
WO2024042363A1 (en) * | 2022-08-24 | 2024-02-29 | Sudo Biosciences Limited | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
WO2024042361A1 (en) * | 2022-08-24 | 2024-02-29 | Sudo Biosciences Limited | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010129802A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of jak |
JP2012529470A (ja) * | 2009-06-11 | 2012-11-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ヤーヌスキナーゼ阻害剤化合物および方法 |
WO2013054351A1 (en) * | 2011-08-08 | 2013-04-18 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds |
WO2013092854A1 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Cellzome Limited | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7176214B2 (en) | 2003-05-21 | 2007-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
US20050049276A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-03-03 | Warner-Lambert Company, Llc | Imidazopyridines and triazolopyridines |
EP2794569B1 (en) * | 2011-12-21 | 2017-05-10 | Biota Europe Ltd | Heterocyclic urea compounds |
CA2890929A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. responses |
CA2890935A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl amide-substituted pyrimidine compounds useful in the modulation of il-12, il-23 and/or ifn.alpha. |
EP4071144A1 (en) | 2012-11-08 | 2022-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses |
WO2015089143A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses |
-
2013
- 2013-11-07 AR ARP130104090A patent/AR094537A1/es active IP Right Grant
- 2013-11-07 TW TW102140574A patent/TWI582077B/zh active
-
2014
- 2014-01-16 JP JP2016528221A patent/JP6312823B2/ja active Active
- 2014-01-16 MY MYPI2016701601A patent/MY174453A/en unknown
- 2014-01-16 PL PL14702707T patent/PL3066078T3/pl unknown
- 2014-01-16 HU HUE14702707A patent/HUE046052T2/hu unknown
- 2014-01-16 LT LTEP14702707.2T patent/LT3066078T/lt unknown
- 2014-01-16 PT PT14702707T patent/PT3066078T/pt unknown
- 2014-01-16 EP EP19173861.6A patent/EP3590926A1/en not_active Withdrawn
- 2014-01-16 TN TN2016000153A patent/TN2016000153A1/en unknown
- 2014-01-16 AU AU2014347275A patent/AU2014347275B2/en active Active
- 2014-01-16 CN CN201480072423.2A patent/CN106660960B/zh active Active
- 2014-01-16 MX MX2016005853A patent/MX369394B/es active IP Right Grant
- 2014-01-16 RS RS20191041A patent/RS59125B1/sr unknown
- 2014-01-16 EA EA201690865A patent/EA033272B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-01-16 US US15/034,915 patent/US9663467B2/en active Active
- 2014-01-16 KR KR1020167014612A patent/KR102186633B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-16 EP EP14702707.2A patent/EP3066078B1/en active Active
- 2014-01-16 DK DK14702707.2T patent/DK3066078T3/da active
- 2014-01-16 NZ NZ720710A patent/NZ720710A/en unknown
- 2014-01-16 ES ES14702707T patent/ES2738826T3/es active Active
- 2014-01-16 MA MA39001A patent/MA39001A1/fr unknown
- 2014-01-16 WO PCT/US2014/011769 patent/WO2015069310A1/en active Application Filing
- 2014-01-16 PE PE2016000603A patent/PE20160961A1/es unknown
- 2014-01-16 CA CA2930060A patent/CA2930060C/en active Active
- 2014-01-16 SI SI201431231T patent/SI3066078T1/sl unknown
-
2016
- 2016-04-27 PH PH12016500779A patent/PH12016500779A1/en unknown
- 2016-05-03 IL IL245448A patent/IL245448B/en active IP Right Grant
- 2016-05-06 CL CL2016001101A patent/CL2016001101A1/es unknown
- 2016-12-23 HK HK16114678A patent/HK1226400A1/zh unknown
-
2017
- 2017-04-06 US US15/480,787 patent/US9987266B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-30 HR HRP20191368 patent/HRP20191368T1/hr unknown
- 2019-08-14 CY CY20191100878T patent/CY1122065T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010129802A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of jak |
JP2012529470A (ja) * | 2009-06-11 | 2012-11-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ヤーヌスキナーゼ阻害剤化合物および方法 |
WO2013054351A1 (en) * | 2011-08-08 | 2013-04-18 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds |
WO2013092854A1 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Cellzome Limited | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021504443A (ja) * | 2017-11-21 | 2021-02-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物 |
JP7258903B2 (ja) | 2017-11-21 | 2023-04-17 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物 |
JP2022505987A (ja) * | 2018-10-22 | 2022-01-14 | エスカー セラピューティクス,インコーポレイテッド | Tyk2阻害剤およびその使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6312823B2 (ja) | Il−12、il−23および/またはifnアルファ応答の調節因子として有用なアルキル−アミド−置換ピリジル化合物 | |
JP6585231B2 (ja) | IL−12、IL−23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なアミド置換ヘテロ環式化合物 | |
KR102233252B1 (ko) | IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 반응의 조절제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물 | |
JP6458038B2 (ja) | IL−12、IL−23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物 | |
KR102531036B1 (ko) | Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 이미다조피리다진 화합물 | |
JP2019501125A (ja) | IL−12、IL−23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物 | |
JP6266639B2 (ja) | IL−12、IL−23および/またはIFNαの調節に有用なアルキルアミド置換ピリミジン化合物 | |
EP4143180A1 (en) | Substituted n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide or n-(methyl-d3)-nicotinamide compounds as il-12, il-23 and/or ifnalpha modulators | |
EP3555111B1 (en) | Phosphine oxide alkyl amide substituted heteroaryl compounds as modulators of il-12, il-23, and/or ifn alpha responses | |
US20230150979A1 (en) | Amide-disubstituted pyridine or pyridazine compounds | |
JP2019532092A (ja) | Il−12、il−23および/またはifnアルファ応答の調節剤として有用なヘテロ二環化合物 | |
BR112016010172B1 (pt) | Compostos de piridila substituída por alquil- amida úteis no tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune e composição farmacêutica que os compreende |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171024 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180115 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180320 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6312823 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |