JP2019532092A - Il−12、il−23および/またはifnアルファ応答の調節剤として有用なヘテロ二環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月28日出願の米国仮出願62/414,158に基づく利益を主張し、その開示を全体として引用により本明細書に包含させる。
本発明は、Tyk−2に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことによりIL−12、IL−23および/またはIFNαの調節に有用である化合物に関する。ここに提供されるのは、置換ヘテロ二環化合物、当該化合物を含む組成物およびそれらの使用方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるIL−12、IL−23および/またはIFNαの調節と関係する状態の処置に有用である、本発明の化合物の少なくとも一つを含む、医薬組成物に関する。
共通p40サブユニットを共有するヘテロ二量体型サイトカイン類インターロイキンIL−12およびIL−23は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫に重要な役割を演ずる2つのエフェクターT細胞系譜であるTh1およびTh17細胞の分化および増殖に重要である。IL−23は、特異なp19サブユニットと共にp40サブユニットからなる。IL−23RおよびIL−12Rβ1からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用するIL−23は、IL−17A、IL−17F、IL−6およびTNF−αなどの炎症促進性サイトカイン類を産生するTh17細胞の生存および増大に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスを含む多数の自己免疫性疾患の病理生物学的介在に重要である。IL−12は、IL−23と共通するp40サブユニットに加えて、p35サブユニットを含み、IL−12Rβ1およびIL−12Rβ2からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用する。IL−12は、Th1細胞発達のならびにMHC発現刺激、IgGサブクラスへのB細胞のクラススイッチングおよびマクロファージ活性化により免疫に重要な役割を演ずるサイトカインであるIFNγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
本発明は、Tyk2介在シグナル伝達阻害により、IL−12、IL−23および/またはIFNαの調節剤として有用な、下記式Iの化合物に関する。
本発明の第一態様において、式(I)
Xは−N−または−CH−であり;
Yは−N−または−CH−であり;
R1は水素、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R2はC5−8アリールまたはC5−8ヘテロアリールであり、0〜4個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bは水素またはC1−4アルキルであり;
R2cは水素またはC1−4アルキルであり;
R2dは水素またはC1−4アルキルであり;
Rbは水素またはC1−4アルキルであり;
R3はC(O)−C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリルであり、各基は0〜4個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環、C(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環または2−ピロリドンであり;
R3bは水素またはC1−4アルキルであり;
R3cは水素またはC1−4アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R1は水素、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R2はC5−8アリールまたはC5−8ヘテロアリールであり、0〜4個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bは水素またはC1−4アルキルであり;
R2cは水素またはC1−4アルキルであり;
R2dは水素またはC1−4アルキルであり;
Rbは水素またはC1−4アルキルであり;
R3はC(O)−C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリルであり、各基は0〜4個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bは水素またはC1−4アルキルであり;
R3cは水素またはC1−4アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R1は水素、C1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R2はC5−8アリールまたはC5−8ヘテロアリールであり、0〜3個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bは水素またはC1−4アルキルであり;
R2cは水素またはC1−4アルキルであり;
R2dは水素またはC1−4アルキルであり;
Rbは水素またはC1−4アルキルであり;
R3はC(O)−C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリルであり、各基は0〜4個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bは水素またはC1−4アルキルであり;
R3cは水素またはC1−4アルキルである;
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R1は水素またはC1−4アルキルであり;
R2はフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bは水素またはC1−4アルキルであり;
R2cは水素またはC1−4アルキルであり;
R2dは水素またはC1−4アルキルであり;
Rbは水素またはC1−4アルキルであり;
R3はC(O)−C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリルであり、各基は0〜4個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bは水素またはC1−4アルキルであり;
R3cは水素またはC1−4アルキルである;
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R1はC1−4アルキルであり;
R2はフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bは水素またはC1−4アルキルであり;
R2cは水素またはC1−4アルキルであり;
R2dは水素またはC1−4アルキルであり;
Rbは水素またはC1−4アルキルであり;
R3はC(O)−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、0〜4個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bは水素またはC1−4アルキルであり;
R3cは水素またはC1−4アルキルである;
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R1はC1−4アルキルであり;
R2はフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2C1−4アルキル、C(O)NH2または0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
Rbは水素またはC1−4アルキルであり;
R3はC(O)−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、0〜4個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bは水素またはC1−4アルキルであり;
R3cは水素またはC1−4アルキルである;
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R1はC1−4アルキルであり;
R2はフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2C1−4アルキル、C(O)NH2または0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
Rbは水素またはC1−4アルキルであり;
R3はC(O)−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、0〜2個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、CF3、CN、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NH2、モルホリニルまたはC(O)−モルホリニルである;
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R1はC1−4アルキルであり;
R2はフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、CH3、OCH3、−S(O)2CH3またはC(O)NH2であり;
R3はC(O)−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、0〜2個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、CF3、CN、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NH2、モルホリニルまたはC(O)−モルホリニルである;
式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに記載するある基または用語についての最初の定義は、特に断らない限り、個々にまたは他の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲をとおして、その基または用語に適用される。
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むIL−23刺激およびIFNα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、IL−12刺激応答を含むが、これに限定されない。
本発明の組成物は、上記のとおり他の治療剤を含んでよく、例えば、医薬製剤の分野で周知のような技法に従い、慣用の固体または液体媒体または希釈剤および所望の投与方式に適するタイプの医薬品添加物(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、製剤化し得る。
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物の製造のための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、ここに開示する化合物の製造に当業者が使用し得る可能性のある技法を制限するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者に明らかである。さらに、所望の1以上の化合物を得るために、合成の種々の工程を別の順序で実施し得る。一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物の例を、下に示す製造および実施例セクションに示す。ホモキラル例の製造は、当業者に知られる技法により実施され得る。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取HPLCによるラセミ生成物の分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物をエナンチオマーが富化された生成物をもたらすことが知られる方法により製造し得る。
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
塩水=飽和塩化ナトリウム水溶液
DCM=ジクロロメタン
DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
rt=環境室温(一般に約20〜25℃)
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
方法A:
カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子
移動相:(A)5:95アセトニトリル:水;(B)95:5アセトニトリル:水
緩衝液:10mM 酢酸アンモニウム
勾配範囲:0〜100%B
勾配時間:3分
流速:1.11mL/分
温度=50℃
分析時間:4分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
検出器3:ELSD
カラム=Waters Acquity BEH C18 1.7μm 2.0×50mm
開始%B=0
最終%B=100
勾配時間=1.5分
流速=1mL/分
温度=40℃
注入体積=1μL
波長=220nm
検出=MS(ESI+)
溶媒A=90%水− 10%アセトニトリル − 0.1%TFA
溶媒B=10%水− 90%アセトニトリル − 0.1%TFA
N2−(4−フルオロフェニル)−8−メチル−N6−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
2−クロロ−8−メチル−N−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−プリン−6−アミン(36mg、0.077mmol)、4−フルオロアニリン(11mg、0.10mmol)、K2CO3(21.3mg、0.15mmol)およびBrettPhos(6.2mg、0.012mmol)を磁気撹拌棒を備えた反応バイアルに仕込み、内容物を窒素でフラッシュした。ジオキサン(0.3mL)を次いで加え、得られた混合物に数分間窒素を通気させて、Pd(OAc)2(3.4mg、0.015mmol)を加え、予熱した加熱ブロックで115℃に加熱した。この温度で3時間加熱後、反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、有機溶液を不溶性無機物からピペットで除き、溶液を減圧下濃縮した。この残留物をTFA(1.5mL)に溶解し、30分撹拌した。次いで混合物を50℃で1時間温めた。混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物を、次の条件下、分取LC/MSにより精製した。カラム:Waters XBridge C18、19×250mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19×10mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:10mM酢酸アンモニウム含有水;勾配:25分かけて5〜100%B、次いで100%Bに5分維持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、1.2mg(4%)の所望の生成物を得た。LC/MS(M+H): 413.2; LC保持時間: 1.34分 (分析的HPLC 方法A); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.73 (s, 1H), 9.73 - 9.69 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.15 - 9.10 (m, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.89 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)
N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチル−N7−(2−(メチルスルホニル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5,7−ジアミン
バイアルに中間体2G(60mg、0.128mmol)、5−フルオロピリジン−2−アミン(17.3mg、0.154mmol)、BrettPhos(8.27mg、0.015mmol)およびPd2(dba)3(11.76mg、0.013mmol)のジオキサン(0.6mL)溶液を仕込み、得られた混合物に窒素を数分間通気した。通気後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中1M、0.283mL、0.283mmol)を滴下して暗琥珀色溶液を得て、これを予熱した加熱ブロックで110℃に加熱した。1時間、110℃で加熱後、混合物をrtに冷却し、減圧下濃縮した。この粗製物質をDCM(0.2mL)に溶解し、TFA(1.5mL)で、rtで30分間処理し、続いて減圧下再濃縮して、粗製生成物を得た。この物質を、次の条件の分取LC/MSで精製した;カラム:Waters XBridge C18、19×150mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水;移動相B:95:5アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム含有水;勾配:15分間かけて10〜100%B、次いで100%Bに5分維持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、34.9mg(65%)の所望の生成物を得た。LC/MS(M+H): 413.2; LC保持時間: 1.38分 (分析的HPLC 方法A); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 8.02 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=9.2, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
プローブ置換(Probe Displacement)アッセイ(SPA形式)
プローブ置換アッセイを次のとおり実施した。385ウェルプレートで、試験化合物を、2.5nMのヒトTyk2のアミノ酸575〜869に対応する組み換え発現Hisタグ付タンパク質(配列は下に示す)、40nM ((R)−N−(1−(3−(8−メチル−5−(メチルアミノ)−8H−イミダゾ[4,5−d]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)フェニル)エチル)−2−([3H]メチルスルホニル)ベンズアミド)(調製法は下記)および80μg/mL 銅Hisタグシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、100μg/mL ウシ血清アルブミンおよび5%DMSO含有50mM HEPES、pH7.5中、30分間、室温でインキュベートした。次いでTyk2に結合した放射標識プローブ(調製法は下記)をシンチレーション計数により定量し、阻害剤非含有(0%阻害)またはTyk2非含有(100%阻害)何れかのウェルとの比較により、試験化合物による阻害を計算した。EC50値は、放射標識プローブ結合を50%阻害するのに必要な試験化合物の量として定義する。
アッセイ緩衝液(20mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、2mM DTT、50μg/mL BSAおよび0.015%Brij 35)中の10μL 26nMフルオレセイン標識プローブと0.2nM 抗6xHis−テルビウム標識抗体(Medarex, labeled by Cisbio)に、10μL 組み換えヒトHisタグ付Tyk2シュードキナーゼドメイン(His−TVMV−Tyk2、575−869)を、最終濃度0.5nMまで加えた。1時間、室温の後、HTRFシグナル(520nmでのフルオレセインレセプターと495nmでのテルビウムドナーの放出波長での蛍光強度比)をEnvision Plate Readerで測定した。阻害%を阻害剤無しの対照およびタンパク質無しの対照との比較により計算した。用量応答曲線を作成して、HTRFシグナルの50%阻害に必要な濃度を決定した(EC50)。
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL(配列番号1)
2−([3H]メチルスルホニル)安息香酸:2−メルカプト安息香酸(2.3mg、0.015mmol)および炭酸セシウム(2mg、0.006mmol)を、5mL丸底フラスコに仕込んだ。フラスコにポーテッドガラス真空ラインを接続し、無水DMF(0.5mL)を磁気撹拌しながら導入した。1アンプルのトリチル化ヨウ化メチル(200mCi、Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに加え、撹拌をrtで3時間維持した。放射測定検出を伴うインプロセスHPLC分析分析は、基準標品と比較して所望の生成物への80%変換を示した。精製せずに、粗製生成物を、CH2Cl2(1mL)に予め溶解したmCPBA(10mg、0.058mmol)と、室温で撹拌しながら反応させた。反応物を7時間撹拌し、さらにmCPBA(10mg、0.058mmol)を加えた。反応物を約24時間撹拌し、HPLC分析は、所望のスルホネート生成物への35〜40%変換を示した。粗製生成物を半分取HPLC(Luna 5μm C18(10×250cm);A:MeOH/H2O=15/85(0.1%TFA);B:MeOH;270nm;0〜8分 0%B 1ml/分;8〜10分 0%B 1〜3ml/分;10〜55分 0%B 3ml/分;55〜65分 0〜10%B 3ml/分;65〜75分 10〜50%B 3ml/分;75〜80分 50〜100%B 3ml/分)により精製して、HPLCでの基準標品との同時溶出により同定される81mCi(40%放射化学収率)の2−([3H]メチルスルホニル)安息香酸生成物を得た。放射化学純度をHPLCで測定して、99%であった(Luna 5μ C18(4.6×150cm);A:H2O(0.1%TFA);B:MeOH;1.2ml/分;270nm;0〜10分 20%B;10〜15分 20〜100%B;15〜25分 100%B)。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、5.8mCi/mLの最終溶液活性を得た。
(特に断らない限りSPAアッセイ形式を使用)
安定に統合されたSTAT依存性ルシフェラーゼレポーターを有するKit225 T細胞を、10%熱不活性化FBS(Gibco)および100U/mL PenStrep(Gibco)を含むRPMI(GIBCO)に播種した。次いで細胞を20ng/mL ヒト組み換えIL−23または200U/mL ヒト組み換えIFNα(PBL InterferonSource)何れかで5〜6時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造業者の指示に従い、STEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(Promega(登録商標))で測定した。阻害データを、無阻害剤対照ウェルを0%阻害とし、非刺激対照ウェルを100%阻害として比較することにより計算した。用量応答曲線を作成し、非線形回帰分析により導かれる50%の細胞応答に必要な濃度(IC50)を決定した。
Claims (11)
- 式I
Xは−N−または−CH−であり;
Yは−N−または−CH−であり;
C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキル;
R2はC5−8アリールまたはC5−8ヘテロアリールであり、0〜4個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bは水素またはC1−4アルキルであり;
R2cは水素またはC1−4アルキルであり;
R2dは水素またはC1−4アルキルであり;
Rbは水素またはC1−4アルキルであり;
R3はC(O)−C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリルであり、各基は0〜4個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環、C(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環または2−ピロリドンであり;
R3bは水素またはC1−4アルキルであり;
R3cは水素またはC1−4アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式
R1は水素、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R2はC5−8アリールまたはC5−8ヘテロアリールであり、0〜4個のR2aで置換されており;
R2aは、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bは水素またはC1−4アルキルであり;
R2cは水素またはC1−4アルキルであり;
R2dは水素またはC1−4アルキルであり;
Rbは水素またはC1−4アルキルであり;
R3はC(O)−C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリルであり、各基は0〜4個のR3aで置換されており;
R3aは、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bは水素またはC1−4アルキルであり;
R3cは水素またはC1−4アルキルである。〕
である、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R1が水素、C1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R2がC5−8アリールまたはC5−8ヘテロアリールであり、0〜3個のR2aで置換されており;
R2aが、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bが水素またはC1−4アルキルであり;
R2cが水素またはC1−4アルキルであり;
R2dが水素またはC1−4アルキルであり;
Rbが水素またはC1−4アルキルであり;
R3がC(O)−C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリルであり、各基が0〜4個のR3aで置換されており;
R3aが、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bが水素またはC1−4アルキルであり;
R3cが水素またはC1−4アルキルである、
請求項2に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R1が水素またはC1−4アルキルであり;
R2がフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aが、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bが水素またはC1−4アルキルであり;
R2cが水素またはC1−4アルキルであり;
R2dが水素またはC1−4アルキルであり;
Rbが水素またはC1−4アルキルであり;
R3がC(O)−C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリルであり、各基が0〜4個のR3aで置換されており;
R3aが、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bが水素またはC1−4アルキルであり;
R3cが水素またはC1−4アルキルである、
請求項3に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R1がC1−4アルキルであり;
R2がフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aが、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2R2b、C(O)NR2cR2dまたは0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R2bが水素またはC1−4アルキルであり;
R2cが水素またはC1−4アルキルであり;
R2dが水素またはC1−4アルキルであり;
Rbが水素またはC1−4アルキルであり;
R3がC(O)−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、0〜4個のR3aで置換されており;
R3aが、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bが水素またはC1−4アルキルであり;
R3cが水素またはC1−4アルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R1がC1−4アルキルであり;
R2がフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aが、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2C1−4アルキル、C(O)NH2または0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
Rbが水素またはC1−4アルキルであり;
R3がC(O)−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、0〜4個のR3aで置換されており;
R3aが、各場合独立して、水素、ハロ、OH、OCF3、CF3、CHF2、CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)NR3bR3c、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環またはC(O)−N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
R3bが水素またはC1−4アルキルであり;
R3cが水素またはC1−4アルキルである、
請求項5に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R1がC1−4アルキルであり;
R2がフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aが、各場合独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−S(O)2C1−4アルキル、C(O)NH2または0〜2個のRbで置換されたN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環であり;
Rbが水素またはC1−4アルキルであり;
R3がC(O)−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、0〜2個のR3aで置換されており;
R3aが、各場合独立して、水素、ハロ、OH、CF3、CN、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NH2、モルホリニルまたはC(O)−モルホリニルである;
請求項6に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R1がC1−4アルキルであり;
R2がフェニルまたはピリジルであり、0〜2個のR2aで置換されており;
R2aが、各場合独立して、水素、CH3、OCH3、−S(O)2CH3またはC(O)NH2であり;
R3がC(O)−C3−6シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニルまたはピリダジニルであり、0〜2個のR3aで置換されており;
R3aが、各場合独立して、水素、ハロ、OH、CF3、CN、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NH2、モルホリニルまたはC(O)−モルホリニルである、
請求項7に記載のまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 1以上の請求項1〜8の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に治療有効量の請求項1〜8の何れかに記載の化合物を投与することを含み、ここで、疾患が炎症性または自己免疫性疾患である、方法。
- 自己免疫性疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患またはループスである、請求項10に記載の方法。
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