KR102186633B1 - Il-12, il-23 및/또는 ifn알파 반응의 조정제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물 - Google Patents

Il-12, il-23 및/또는 ifn알파 반응의 조정제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물 Download PDF

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춘졘 류
춘?? 류
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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112016052788067-pct00116

상기 식에서
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

IL-12, IL-23 및/또는 IFN알파 반응의 조정제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물 {ALKYL-AMIDE-SUBSTITUTED PYRIDYL COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFNALPHA RESPONSES}
본 발명은 Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정에 유용한 화합물에 관한 것이다. 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 포유동물에서 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
공통의 p40 서브유닛을 공유하는 이종이량체 시토카인 인터류킨 (IL)-12 및 IL-23은 활성화된 항원-제시 세포에 의해 생산되고, 자가면역에서 주요 역할을 하는 2종의 이펙터 T 세포 계열인 Th1 및 Th17 세포의 분화 및 증식에 있어서 중요하다. IL-23은 고유의 p19 서브유닛과 함께 p40 서브유닛으로 구성된다. IL-23R 및 IL-12Rβ1로 구성된 이종이량체 수용체를 통해 작용하는 IL-23은 염증유발 시토카인 예컨대 IL-17A, IL-17F, IL-6 및 TNF-α를 생산하는 Th17 세포의 생존 및 확장에 필수적이다 (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). 이들 시토카인은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 및 루푸스를 포함한 다수의 자가면역 질환의 병리생물학을 매개하는데 있어서 중요하다. IL-12는 IL-23과 공통인 p40 서브유닛에 더하여 p35 서브유닛을 함유하고, IL-12Rβ1 및 IL-12Rβ2로 구성된 이종이량체 수용체를 통해 작용한다. IL-12는 Th1 세포 발생, 및 MHC 발현, IgG 하위부류로의 B 세포의 부류 전환, 및 대식세포의 활성화를 자극함으로써 면역에서 중요한 역할을 하는 시토카인인 IFNγ의 분비에 필수적이다 (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
자가면역에서 p40-함유 시토카인의 중요성은 p40, p19, 또는 IL-23R이 결핍된 마우스가 특히 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스 및 건선 모델에서 질환으로부터 보호된다는 발견에 의해 입증된다 (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
인간 질환에서, 건선성 병변에서 p40 및 p19의 높은 발현이 측정된 바 있고, Th17 세포는 MS 환자로부터의 뇌 내 및 활성 크론병을 갖는 환자의 장 점막 내의 활성 병변에서 확인된 바 있다 (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). 활성 SLE 환자에서 p19, p40, 및 p35의 mRNA 수준은 불활성 SLE 환자에서의 그것과 비교하여 유의하게 더 높고 (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), 루푸스 환자로부터의 T 세포는 우세한 Th1 표현형을 갖는 것 (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))으로 또한 제시되었다.
더욱이, 게놈-전반 연관 연구는 IL-23 및 IL-12 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는 만성 염증성 및 자가면역 질환과 연관된 다수의 유전자좌를 확인한 바 있다. 이들 유전자는 IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, 및 STAT4를 포함한다 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
실제로, IL-12 및 IL-23 둘 다를 억제하는 항-p40 치료, 뿐만 아니라 IL-23-특이적 항-p19 요법은 건선, 크론병 및 건성성 관절염을 포함한 질환에서 자가면역의 치료에 효과적인 것으로 제시된 바 있다 (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). 따라서, IL-12 및 IL-23의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 장애에서 치료 이익을 가질 것으로 예상될 수 있다.
IFNα 구성원 뿐만 아니라 IFNβ, IFNε, IFNκ 및 IFNω를 포함하는 제I형 군의 인터페론 (IFN)은 이종이량체 IFNα/β 수용체 (IFNAR)를 통해 작용한다. 제I형 IFN은 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다의 활성화 뿐만 아니라 자가항원의 발현 및 방출을 증진시키는 것을 포함한 선천성 및 적응성 면역계 둘 다에서 다중 효과를 갖는다 (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
잠재적으로 치명적인 자가면역 질환인 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 갖는 환자에서, 증가된 인터페론 (IFN)α (제I형 인터페론)의 혈청 수준 또는 말초 혈액 단핵 세포 및 이환된 기관에서의 증가된 제I형 IFN-조절된 유전자 (소위 IFNα 서명)의 증가된 발현은 대부분의 환자에서 입증된 바 있고 (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), 여러 연구는 혈청 IFNα 수준이 질환 활성 및 중증도 둘 다와 상관관계가 있음을 제시한 바 있다 (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). 루푸스의 병리생물학에서 IFNα의 직접적인 역할은 악성 또는 바이러스성 질환을 갖는 환자에의 IFNα의 투여가 루푸스-유사 증후군을 유발할 수 있다는 관찰에 의해 입증된다. 더욱이, 루푸스-경향 마우스에서의 IFNAR의 결실은 자가면역, 질환 중증도 및 사망률로부터 높은 보호를 제공하고 (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), 게놈-전반 연관 연구는 IRF5, IKBKE, TYK2, 및 STAT4를 포함한 제I형 인터페론 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는 루푸스 연관 유전자좌를 확인한 바 있다 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). 루푸스에 더하여, 제I형 인터페론-매개 경로의 비정상적 활성화가 다른 자가면역 질환 예컨대 쇼그렌 증후군 및 경피증의 병리생리학에서 중요하다는 증거가 존재한다 (Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). 따라서, 제I형 인터페론 반응의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 장애에서 치료 이익을 가질 것으로 예상될 수 있다.
티로신 키나제 2 (Tyk2)는 비수용체 티로신 키나제의 야누스 키나제 (JAK) 패밀리의 구성원이고, 마우스 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) 및 인간 (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)) 둘 다에서 IL-12, IL-23 및 제I형 인터페론에 대한 수용체의 신호 전달 캐스케이드 하류를 조절하는데 있어서 중요한 것으로 제시된 바 있다. Tyk2는 STAT 단백질의 이량체 및 STAT-의존성 염증유발 유전자의 전사를 유발하는 필수 신호인 전사 인자의 STAT 패밀리의 구성원의 수용체-유도 인산화를 매개한다. Tyk2-결핍 마우스는 결장염, 건선 및 다발성 경화증의 실험 모델에 대해 내성이고, 이는 자가면역 및 관련 장애에 있어서 Tyk2-매개 신호전달의 중요성을 입증한다 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol. 183:7539-7546 (2009)).
인간에서, Tyk2의 불활성 변이체를 발현하는 개체는 다발성 경화증 및 아마도 다른 자가면역 장애로부터 보호된다 (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain 134:693-703 (2011)). 게놈-전반 연관 연구는 Tyk2의 다른 변이체가 자가면역 장애 예컨대 크론병, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 및 류마티스 관절염과 연관이 있는 것으로 제시하고, 자가면역에서의 Tyk2의 중요성을 추가로 입증한 바 있다 (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)).
시토카인 및/또는 인터페론의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있는 상태의 관점에서, 시토카인 및/또는 인터페론, 예컨대 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조정할 수 있는 신규 화합물, 및 이들 화합물을 사용하는 방법은 그를 필요로 하는 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있다.
본 발명은 Tyk2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 또한 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, Tyk-2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 증식성, 대사성, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
바람직한 실시양태는 염증성 및 자가면역 질환 또는 질환을 치료하는 방법이다. 본 발명의 목적을 위해, 염증성 및 자가면역 질환 또는 장애는 염증 또는 자가면역 요인을 갖는 임의의 질환을 포함한다.
대안적인 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병 및 아테롬성동맥경화증을 포함한 대사 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 또한 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로부터 선택된 적어도 1종의 화학 물질이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112016052788067-pct00001
상기 식에서,
R1은 0-7개의 R1a에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
R1a는 각 경우에 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, CF3 또는 CN이고;
R2는 0-4개의 R2a로 치환된 C1-6 알킬, 0-4개의 R2a로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-4개의 R2a로 치환된 C6-10 아릴, 0-4개의 R2a로 치환된 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-14원 헤테로사이클, NR6R6 또는 ORb이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된 탄소 원자 또는 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 1개의 R2a 및 또 다른 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 융합된 5-6원 고리를 형성하고, 여기서 상기 융합된 고리는 0-2개의 Ra로 치환될 수 있고;
R3은 0-5개의 R3a로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클이고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로 (F), OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-3개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Ra로 치환된 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-10원 헤테로사이클이거나;
또는 2개의 R3a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 융합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 페닐, 및 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클로부터 선택되며, 상기 융합된 고리는 Ra에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 0-1개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)-5-7원 헤테로사이클이고;
R6 및 R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 C1-4 알킬, CF3, 0-1개의 Rf로 치환된 C3-10 시클로알킬, 0-3개의 Rd로 치환된 (CH)r-페닐, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Ra는 각 경우에 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
Rb는 각 경우에 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-C3-6 시클로알킬 또는 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-6 알킬 또는 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 각 경우에 수소, 할로, CN, NH2, OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1- 6알킬), 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로아릴이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서 R2가 메틸, 에틸, 프로필, 푸릴, 피라닐, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 피롤로피리디닐이며, 각각의 기가 원자가가 허용함에 따라 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환되거나; 또는 R2가 NR6R6 또는 ORb인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서 R3이 C3- 6시클로알킬 또는 C6-10 아릴이며, 각각의 기가 0-5개의 R3a로 치환된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다. 보다 바람직한 실시양태에서, R3은 바람직하게는 0-5개의 R3a로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5가 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
Figure 112016052788067-pct00002
상기 식에서,
R1은 0-7개의 중수소 원자에 의해 치환된 C1-3 알킬이고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 푸릴, 피라닐, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 피롤로피리디닐이며, 각각의 기는 원자가가 허용함에 따라 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환되거나;
또는 R2는 NR6R6 또는 ORb이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, -(CH2)rORb, (CH2)rNR11R11, C1-6 할로알킬 (CF3), 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클 (페닐), 0-2개의 Ra로 치환된 탄소 원자 또는 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클 (피리딜)이거나;
또는 1개의 R2a 및 또 다른 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 융합된 5-6원 고리 (페닐)를 형성하고, 여기서 상기 융합된 고리는 0-2개의 Ra로 치환될 수 있고;
R3은 C3- 6시클로알킬 또는 C6-10 아릴이며, 각각의 기는 0-5개의 R3a로 치환되고 (R3은 바람직하게는 0-5개의 R3a로 치환된 페닐임);
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 (F), -(CH2)rORb 또는 -S(O)pRc이고;
R6은 각 경우에 독립적으로 수소 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬 (메틸)이고;
R11은 각 경우에 수소이고;
Ra는 독립적으로 각 경우에 수소, -(CH2)rORb 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬 (메틸)이고;
Rb는 독립적으로 각 경우에 수소 또는 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬 (바람직하게는 Rb는 메틸임)이고;
Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬 (바람직하게는 Rc는 메틸임)이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 (바람직하게는 할로는 F임) 또는 -OH이고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, CN, OH 또는 O(C1- 6알킬)이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
또 다른, 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
Figure 112016052788067-pct00003
상기 식에서,
R1은 0-7개의 중수소 원자에 의해 치환된 C1-3 알킬이고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 푸릴, 피라닐, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 피롤로피리디닐이며, 각각의 기는 원자가가 허용함에 따라 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환되거나;
또는 R2는 NR6R6 또는 ORb이고;
R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, -(CH2)rORb, (CH2)rNR11R11, C1-6 할로알킬 (CF3), 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 0-2개의 Ra로 치환된 탄소 원자 또는 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이거나;
또는 1개의 R2a 및 또 다른 R2a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 융합된 5-6원 고리를 형성하고, 여기서 상기 융합된 고리는 0-2개의 Ra로 치환될 수 있고;
R3a는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 (F), -(CH2)rORb, 0-3개의 Ra로 치환된 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클 또는 -S(O)pRc이고;
R6은 각 경우에 독립적으로 수소, 페닐 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 수소, 시클로프로필 또는 0-1개의 Rf로 치환된 C1- 4알킬이고;
Ra는 각 경우에 수소, 할로, -(CH2)rORb 또는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb는 각 경우에 수소 또는 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬 (메틸)이고;
Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 또는 -OH이고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, CN, OH 또는 O(C1- 6알킬)이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
대안적 실시양태에서, R2가 메틸, 에틸, 프로필 (n 및 i), 푸릴, 피라닐, 시클로프로필, 피리딜, 시클로부틸 또는 시클로헥실이며, 각각의 기가 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다. 바람직한 실시양태에서, R2는 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환된 시클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R2가 NR6R6인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R2가 ORb인 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, R2가
Figure 112016052788067-pct00004
로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른, 보다 바람직한 실시양태에서,
R3a가 각 경우에 독립적으로 수소, Ph, CN, NH2, OCF3, ORb, 할로, 시클로알킬, C(O)NR11R11 S(O)2NR11R11, C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, 할로알킬 (CF3), CN, 0-3개의 Ra로 치환된 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클 및 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는 1개의 R3a 및 제2 R3a가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합되어 융합된 고리를 형성하고, 여기서 고리가 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클이고;
R11이 수소, 시클로프로필 또는 0-1개의 Rf로 치환된 C1- 4알킬이고;
Ra가 각 경우에 독립적으로 할로 또는 ORb이고;
Rb가 각 경우에 독립적으로 수소, 0-3개의 Rf로 치환된 탄소 원자 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rd가 각 경우에 독립적으로 할로 (바람직하게는 F) 또는 OH이고;
Rc가 각 경우에 독립적으로 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rf가 각 경우에 독립적으로 수소, 할로 또는 OH이고;
p가 2인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른, 보다 바람직한 실시양태에서, R3이 허용되는 염을 갖고, R3이 화학식
Figure 112016052788067-pct00005
를 가지며,
상기 식에서
R3aa가 0-3개의 Ra2로 치환된 C1-6 알킬, S(O)pRc2 또는 ORb2이고;
R3ab, R3ac, 또는 R3ad가 독립적으로 수소, Cl, F, 또는 Br이거나;
또는 R3ab, R3ac, 또는 R3ad가 독립적으로 피라졸릴, 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴이며, 각각의 기가 0-3개의 Ra2로 치환되고;
R11이 각 경우에 독립적으로 수소이고;
Ra2가 각 경우에 독립적으로 할로, OH 또는 0-3개의 Rf2로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb2가 수소 또는 0-2개의 Rd2로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rc2가 0-3개의 Rf2로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rd2가 독립적으로 각 경우에 F 또는 OH이고;
Rf2가 할로, CN 또는 OH이고;
p가 0-2인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
추가 실시양태에서, R3aa가 S(O)pCH3 또는 OCH3인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다. 바람직하게는 p는 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 2이다.
보다 바람직한 실시양태에서, R3이
Figure 112016052788067-pct00006
로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, R1이 CH3, C2H5, CD3 또는 CD2CD3 (바람직하게는 CH3 또는 CD3임)인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정과 연관된 질환을 치료하는데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 또한 제공한다.
본 발명은 증식성, 대사성, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 염증성 장 질환, 건선, 크론병, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 궤양성 결장염, 그레이브스병, 원판상 홍반성 루푸스, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염, 제1형 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 시겔라증, 췌장염 (급성 또는 만성), 사구체신염, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 중증 근무력증, 췌장염 (급성 또는 만성), 강직성 척추염, 심상성 천포창, 굿패스쳐병, 항인지질 증후군, 특발성 혈소판감소증, ANCA-연관 혈관염, 천포창, 가와사키병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 피부근염, 다발근염, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 자가면역 폐 염증, 자가면역 갑상선염, 자가면역 염증성 안질환 및 만성 탈수초성 다발신경병증인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증인 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염을 치료하는 방법 (또는 류마티스성 관절염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
또한, 본 발명은 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종, B 세포 림프종, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반스 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증, 심상성 천포창 및 천식으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법 (또는 이들 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환은 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα에 의해 조정되는 질환인, 상기 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 또한 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예시된 화합물 또는 예시된 화합물 또는 본원의 다른 실시양태의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 하기 기재된 검정 중 적어도 하나에서 IC50 < 1000 nM을 갖는 화합물이다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 나타낸 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 바람직한 실시양태의 각각의 개별 요소는 그의 고유의 독립적인 바람직한 실시양태인 것으로 또한 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
다음은 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어의 정의이다. 달리 나타내지 않는 한, 본원의 기 또는 용어에 대해 제공되는 처음의 정의는 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 청구범위 전반에 걸친 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성질체가 또한 화합물 내에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스-기하 이성질체가 기재되어 있고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 어떻게 광학 활성 형태를 제조하는지가 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 구체적 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 나타내어지지 않는 한, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R3으로 치환된 것으로 나타난 경우에, 이때 상기 기는 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있으며, 각 경우에 R3은 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이때 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 어떤 원자를 통해 결합되는지 를 나타내지 않고 치환기가 열거된 경우에, 이때 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들을 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 모든 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 고려된다.
관련 기술분야에서 사용되는 규정에 따라,
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는 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에서 사용된다.
2개의 글자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시 "-"는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착되어 있다.
화학식 I의 화합물의 특정한 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된" (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기)은 0, 1, 2개 또는 그 초과의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포괄한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기가 입체적으로 비실행적이고, 합성적으로 비-실현가능하고/거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "적어도 1종의 화학 물질"은 용어 "화합물"과 상호교환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 그의 수소 중 1개 이상이 또 다른 화학적 기에 의해 대체되도록 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이며 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 표시 "CO2"가 본원에서 사용되는 경우에, 기
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를 지칭하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다.
용어 "알킬"이 "아릴알킬"에서와 같이 또 다른 기와 함께 사용되는 경우에, 이러한 연결어는 치환된 알킬이 함유하게 될 치환기들 중 적어도 1개를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은, 치환기 중 적어도 1개가 아릴, 예컨대 벤질인 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 아릴(C0-4)알킬은 적어도 1개의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고, 또한 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉, 아릴(C0)알킬을 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 헤테로아릴인, 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기가 언급된 경우에, 이들 기는 치환된 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 기 -O-C1- 6알킬 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어, 알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬을 포함한 모든 기에 대한 선택은 안정한 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것임이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소 또는 케토 (즉, =O)인 경우에, 이때 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조 쪽을 향해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거되는 경우에, 코어 구조에 대한 이러한 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 오직 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고, 후속적으로 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 암시하는 것으로 의도된다. 본원에 언급되는 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. C3 -7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄)의 정의에 포함된다. 바람직한 카르보사이클은 달리 명시되지 않는 한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 및 나프틸 기를 지칭하며, 이들 각각은 치환될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물에서, 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로옥틸 등, 뿐만 아니라 하기 고리 시스템
Figure 112016052788067-pct00009
등을 포함하며, 이는 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및
Figure 112016052788067-pct00010
를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노, 비, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
따라서, 아릴 기의 예는
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등을 포함하며, 이는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로-치환된 페닐이다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치환 및 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 기, 7- 내지 11-원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고, 상기 헤테로원자 함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이며, 단 추가로 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화, 또는 완전 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릴"은 하기 정의된 바와 같은 "헤테로아릴" 기를 포함한다.
하기 기재된 헤테로아릴 기에 더하여, 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다. 추가의 모노시클릭 헤테로시클릴 기는
Figure 112016052788067-pct00012
를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 중 적어도 1개에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 오직 탄소 원자만을 함유할 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하나, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 원자가가 허용함에 따라, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우에, 이는 =O (옥소)로 추가적으로 임의로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직한 헤테로아릴 기는
Figure 112016052788067-pct00013
등을 포함하며, 이는 임의로 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 구체적으로-명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 및 푸릴)이 언급된 경우에, 언급은 적절한 경우에 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 또한 보다 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노- 및 비시클릭 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있으며, 이 경우에 치환기는 시클로알킬 및 아릴 기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
용어 "불포화"가 고리 또는 기를 지칭하기 위해 본원에서 사용되는 경우에, 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 (이온화되지 않음)로 존재할 수 있거나, 또는 본 발명의 범주 내인 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 유리 형태 및 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 추가로, 용어 "염 (들)"은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어, 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 일정량의 산 또는 염기, 예컨대 등량과, 염이 침전하는 것과 같은 매질에서 또는 수용성 매질에서 반응시키고, 이어서 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산으로 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소로 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산으로 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산으로 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산으로 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과 같은 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)와의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 기타에 의해 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물이 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로, 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 보유를 통한 광학 이성질체인 화합물, 뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 이는 매우 특히, 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포괄한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상의 방법, 예컨대, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이은 결정화로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은, 대상체에게 투여 시, 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환이 일어나 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 수득하는 화합물을 나타낸다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내에서 전구약물이다. 예를 들어, 카르복시 기를 함유하는 화합물은, 체내에서 가수분해되어 그 자체가 화학식 I 화합물을 수득함으로써 전구약물로서 작용하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 다수의 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈액 중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1- 6알카노일옥시-C1- 6알킬, 예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬, 예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸 및 예를 들어, 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예는 하기를 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); 및
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992).
화학식 I의 화합물 및 그의 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동되고, 그 결과 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 것인 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 유전자 전사를 포함한 IL-23-자극되고 IFNα-자극된 세포 기능을 조정한다. 본 발명의 화합물에 의해 조정될 수 있는 다른 유형의 세포 기능은 IL-12-자극된 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 IL-23 또는 IFNα의 기능의 조정과 연관된 상태를 치료하는데 있어서, 및 특히 Tyk2에 작용하여 신호 전달을 매개하는 것에 의한 IL-23, IL-12 또는 IFNα의 기능의 선택적 억제에서 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 병원성 메카니즘이 이들 시토카인에 의해 매개되는 것인 IL-23-, IL-12-, 또는 IFNα-연관 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포괄하며, (a) 포유동물에서, 특히, 이러한 포유동물이 질환 상태에 취약하지만 아직 질환을 갖는 것으로 진단된 바 없는 경우에, 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하는 것, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화, 개선, 감소, 또는 치유하는 것을 포괄한다.
IL-23-, IL-12 및 IFNα-자극된 세포 반응의 조정제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관 질환 예컨대, 비제한적으로, 염증성 질환 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 건선; 자가-염증성 질환 예컨대 CAPS, TRAPS, FMF, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염; 대사 질환 예컨대 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색; 파괴성 골 장애 예컨대 골 재흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애 예컨대 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상성 손상에 의해 유발된 뇌 허혈 또는 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS 각각을 치료하는데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증 [저산소증이어야 함], 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태 및 심상성 천포창을 포함한다. 바람직한 치료 방법은 상태가 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것인 치료 방법이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 상태가 허혈 재관류 손상, 예컨대 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것인 치료 방법이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 치료 방법이다.
용어 "IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관된 상태" 또는 "IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관된 질환 또는 장애"가 본원에 사용되는 경우에, 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 IL-23, IL-12 또는 IFNα에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명은 따라서 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 IL-23, IL-12 또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 질환을 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관된 상태를 치료하는 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 IL-23, IL-12 또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα와 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 또한 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항말라리아제 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 나타내어지거나 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 Tyk2-매개 신호 전달을 억제함으로써 상기 기재된 바와 같은 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-매개 질환을 포함한 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관된 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것들과 같은 기술에 따라, 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 동물, 특히, 포유동물에의 생물학적 활성제의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 특성; 작용제-함유 조성물을 투여할 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적으로 하는 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유로, 예를 들어, 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 화합물은 치료할 상태에 적합한 임의의 방법에 의해 투여될 수 있고, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달할 약물의 양에 의존할 수 있다. 다른 전달 방식이 고려될지라도, 국소 투여가 피부-관련 질환에 일반적으로 바람직하고, 암성 또는 전암성 상태를 위한 바람직한 전신 치료가 고려된다. 예를 들어, 화합물은 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함한 액체 제제의 형태로; 국소적으로, 예컨대 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대, 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액)에 의해; 비강내로 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로 예컨대 좌제 형태로; 또는 리포좀형으로 전달될 수 있다. 비-독성, 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물을 사용하여 달성되거나, 또는 특히 연장 방출의 경우에, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치를 사용하여 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체 예컨대 플라스티베이스(PLASTIBASE)® (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 관련 기술분야에 공지된 것들과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스 및/또는 관련 기술분야에 공지된 것들과 같은 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 성형, 압축, 또는 동결-건조된 정제로의 설하 및/또는 협측 투여에 의해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은 신속-용해 희석제 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스, 및/또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또한, 고분자량 부형제 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하기 위한 부형제 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(GANTREZ)®); 및 방출을 제어하기 위한 작용제 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL) 934®)가 이러한 제제에 포함될 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 제조 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 관련 기술분야에 공지된 것들과 같은 다른 가용화제 또는 분산제를 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 적합한 비-독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 지방산, 예컨대 올레산을 함유할 수 있는 주사액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는, 통상의 온도에서 고체이지만 직장강에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출하는 좌제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 포유동물에 대해 1일에 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg 체중의 활성 화합물의 예시적인 투여량을 포함하고, 이는 단일 용량으로 또는 개별의 분할 용량의 형태로, 예컨대 1일에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 특정한 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종 예컨대 인간, 및 가축 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용된 경우에, 이 용어는 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα-매개 기능의 조정에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하는 것으로 의도된다.
생물학적 검정
프로브 변위 검정
프로브 변위 검정을 하기와 같이 수행하였다: 385 웰 플레이트에서, 시험 화합물을 2.5 nM에서의 인간 Tyk2의 아미노산 575-869에 상응하는 재조합적으로 발현된 His-태그부착된 단백질 (하기 제시된 서열), 40 nM ((R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드) (하기 기재된 제조) 및 80 μg/mL 구리 His-태그 섬광 근접 검정 비드 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그 #RPNQ0095)와 함께 100 μg/mL 소 혈청 알부민 및 5% DMSO를 함유하는 50 mM HEPES, pH 7.5 중에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, Tyk2에 결합된 방사성표지된 프로브 (하기 기재된 제조)의 양을 섬광 계수에 의해 정량화하고, 시험 화합물에 의한 억제를 억제제 무함유 (0% 억제) 또는 Tyk2 부재 (100% 억제) 웰과 비교하여 계산하였다. IC50 값은 방사성표지된 프로브 결합을 50%까지 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도로서 정의된다.
재조합 His-태그부착된 Tyk2의 단백질 서열 (575-869):
Figure 112016052788067-pct00014
방사성표지된 프로브, (R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드의 제조를 하기 기재된 바와 같이 수행하였다:
2-([3H]메틸술포닐)벤조산: 2-메르캅토벤조산 (2.3 mg, 0.015 mmol) 및 탄산세슘 (2 mg, 0.006 mmol)을 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 포트식 유리 진공 라인에 부착하고, 무수 DMF (0.5 mL)를 자기 교반하면서 도입하였다. 삼중수소화 메틸 아이오다이드 (200 mCi, 퍼킨-엘머 로트 3643419)의 앰플을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반을 실온에서 3시간 동안 유지하였다. 방사측정 검출과 함께 공정중 HPLC 분석은 인증 표준물과의 비교에 의해 목적 생성물로의 80% 전환을 나타내었다. 정제 없이, 조 생성물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에서 사전-용해시킨 mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)와 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 반응물을 7시간 동안 교반하고, 추가의 mCPBA (10 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 대략 24시간 동안 교반하였고, HPLC 분석은 목적 술포네이트 생성물로의 35-40% 전환을 나타내었다. 조 생성물을 반정제용 HPLC (루나(Luna) 5μm C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=15/85(0.1%TFA); B: MeOH; 270nm; 0-8분 0%B 1ml/분; 8-10분 0%B 1-3ml/분; 10-55분 0%B 3ml/분; 55-65분 0-10%B 3ml/분; 65-75분 10-50%B 3ml/분; 75-80분 50-100%B 3ml/분)로 정제하여, 진정 표준물과의 그의 HPLC 공동-용리에 의해 확인된 2-([3H]메틸술포닐)벤조산 생성물 81 mCi (40% 방사화학적 수율)를 수득하였다. 방사화학적 순도는 HPLC에 의해 99% (루나 5μ C18 (4.6x150 cm); A: H2O(0.1%TFA); B: MeOH; 1.2ml/분; 270nm; 0-10분 20%B; 10-15분 20-100%B; 15-25분 100%B)로 측정되었다. 생성물을 무수 아세토니트릴 중에서 용해시켜 5.8 mCi/mL의 최종 용액 활성을 수득하였다.
(R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-([3H]메틸술포닐)벤즈아미드: 아세토니트릴 중 2-([3H]메틸술포닐)벤조산 (23.2 mCi)의 용액을 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 다음, 이를 진공 라인에 부착하고, 조심스럽게 증발 건조시켰다. 무수 DMF (1.5 mL) 중에서 용해시킨 (R)-2-(3-(1-아미노에틸)페닐)-N,8-디메틸-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-아민 (WO 2004/106293 및 문헌 [Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)]에 기재된 바와 같이 제조됨) (1.1 mg, 0.0033 mmol) 및 PyBOP (2 mg, 0.0053 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.010 mL)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 (루나 5μ C18 (4.6x150 cm); A: H2O(0.1%TFA); B: MeOH; 1.2ml/분; 335nm; 0-20분 50% B; 20-25분 50-100% B; 25-30분 100%B)은 비-방사성표지된 (R)-N-(1-(3-(8-메틸-5-(메틸아미노)-8H-이미다조[4,5-d]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐)에틸)-2-(메틸술포닐)벤즈아미드의 샘플에 대한 체류 시간 비교에 의해 목적 생성물로의 대략 20% 전환을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 반정제용 HPLC (루나 5μ C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=50/50(0.1%TFA); B: MeOH; 335nm; 0-40분 0%B 3ml/분; 40-45분 0-100%B 3ml/분)에 의해 정제하였다. 정제 상용법을 두 번째로 수행하여 목적 생성물 총 1.7 mCi (7% 방사화학적 수율)를 99.9% 방사화학적 순도로 수득하였다. 삼중수소화 생성물 (m/z M+H 527.33)의 질량 스펙트럼 분석을 사용하여 80.6 Ci/mmol에서 비활성을 확립하였다.
Kit225 T 세포 검정
안정적으로-통합된 STAT-의존성 루시페라제 리포터를 갖는 Kit225 T 세포를 10% 열-불활성화 FBS (깁코(Gibco)) 및 100 U/mL 펜스트렙(PenStrep) (깁코)을 함유하는 RPMI (깁코)에 플레이팅하였다. 이어서, 세포를 20 ng/mL 인간 재조합 IL-23 또는 200 U/mL 인간 재조합 IFNα (PBL 인터페론소스(PBL InterferonSource))로 5-6시간 동안 자극하였다. 루시페라제 발현은 스테디-글로(STEADY-GLO)® 루시페라제 검정 시스템 (프로메가(Promega))을 제조업체의 지침에 따라 사용하여 측정하였다. 억제 데이터는 0% 억제를 위한 억제제 무함유 대조군 웰 및 100% 억제를 위한 비-자극된 대조군 웰과 비교하여 계산하였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 비-선형 회귀 분석에 의해 유도 시 세포 반응의 50%를 억제하는데 요구되는 농도 (IC50)를 결정하였다.
검정 데이터
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Figure 112016052788067-pct00016
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식은 하기에 기재되어 있다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용하는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다. 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 제조예 및 실시예 섹션에 주어진다. 기재된 여러 화합물은 키랄 화합물이었고, 일부는 라세미 혼합물로서 제조되었으며, 다른 것들은 단일 거울상이성질체로서 제조되었다. 각 경우에 호모키랄 실시예의 제조, 또는 반대 거울상이성질체의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 수득하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들은, 변형의 부분입체선택성을 조절하도록 작용하는 라세미 중간체로의 키랄 보조 관능기의 혼입 (이는 키랄 보조기의 절단시 거울상이성질체-풍부 생성물을 제공함)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
<반응식 1> 할로-피리딘 II와 아미드 III의 커플링
Figure 112016052788067-pct00017
반응식 1은 중간체 할로-피리딘 (II) 및 아미드/우레아 (III)로부터의 본 발명의 표제 화합물 (I)의 제조를 예시한다. 이러한 커플링은 이러한 기에 의한 2-할로-피리딘의 치환을 달성하기 위해 공지된 다수의 방식에 의해 영향을 받을 수 있다. 이는 아미드의 팔라듐 촉매화된 N-아릴화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 팔라듐(II) 염 (예를 들어 디아세트산팔라듐) 뿐만 아니라 중성 팔라듐 (예컨대 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐) 둘 다를 포함한 다양한 팔라듐 공급원을 사용하여 커플링에 영향을 미칠 수 있다. 비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (BrettPhos) 및 합성 화학에 정통한 자들에게 친숙한 다수의 다른 것들을 포함한 다수의 촉매 리간드가 이러한 변형에 적합하다 (문헌 [Surry, D.S. et al., XXXVII. Chem. Sci., 2:27-50 (2011)] 참조). 다양한 염기 (예컨대 탄산칼륨, 소듐 tert-부톡시드, 탄산세슘 등) 뿐만 아니라 다수의 용매 (예컨대 1,4-디옥산, 톨루엔 및 디메틸아세트아미드 등)가 사용될 수 있다. 대안적으로 6-아미노-니코틴아미드 (IV)는 카르복실레이트 유도체 (V) 또는 이소시아네이트 (VI)와 커플링되어 I을 제조할 수 있다 (반응식 2). I을 제조하기 위한 V에 대한 IV의 커플링은 카르복스아미드를 제조하기 위해 공지된 무수한 방식에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 산 (V, X = OH)과 아민 (IV)의 축합은 N-히드록시 트리아졸 (HOAt 또는 HOBt 등) 및 아민 (IV)의 존재 하에 염기 (바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 적절한 극성 비양성자성 용매 (N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등) 중에서 활성화 시약, 예컨대 수용성 카르보디이미드 (EDC)로의 V의 처리에 의해 수행될 수 있다. 활성화 시약 및 히드록시 트리아졸을 조합한 시약인 대안적인 조합 시약, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)는 염기의 존재 하에 사용될 수 있다. 이어서, 대안적으로, 아실 할라이드 (V, X = F, Cl) 또는 이소시아네이트 (VI)와 아민 IV의 축합 (전형적으로 비양성자성 용매 중 염기 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에 수행됨)으로 목적 생성물 I을 제공할 수 있다.
<반응식 2> 아미노-니코틴아미드 IV와 V/VI의 커플링
Figure 112016052788067-pct00018
<반응식 3> 할로-피리딘 II와 VII의 커플링
Figure 112016052788067-pct00019
반응식 3은 6-아미노-니코틴아미드 IV의 합성을 예시한다. 암모니아의 신규 직접 커플링이 개발되었을지라도, 전통적으로 이는 2 단계 절차를 사용하여 달성되며, 여기서, 암모니아 등가물은 클로라이드와 커플링된 다음, 개별 단계에서 보호기 또는 활성화기가 제거되어 1급 아민으로 보여진다 (예를 들어 문헌 [Lundgren, R.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 49:4071-4074 (2010)] 참조). 대부분이 팔라듐-촉매화된 교차-커플링 및 보호된 아민을 사용할지라도 -NH2 기를 도입하기 위한 다양한 다단계 전략이 공지되어 있다. 4-메톡시벤질아민 (반응식 1과 유사한 방식으로 커플링되고, 극성 용매 중 양성자성 산의 존재 하에 제거됨)을 포함한 수많은 다른 아민이 사용될 수 있을지라도, 이들 조건은 벤조페논 이민과 같은 기를 암모니아 공급원으로서 종종 사용한다 (참조: 문헌 [Wolfe, J.P. et al., Tetrahedron Lett., 38:6367-6370 (1997)]).
<반응식 4> 할로-피리딘 VIII과 아민 IX의 커플링
Figure 112016052788067-pct00020
반응식 4는 중간체 II를 제공하기 위한 아민 IX에 의한 VIII의 4-클로로 기의 선택적 치환을 예시한다. 디할라이드의 치환은 염기, 예컨대 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 관련 물질의 존재 하에 매우 종종 달성되지만, 이는 상승된 열 조건 하에 촉매의 부재 하에, 또는 산 촉매의 존재 하에 달성될 수 있음이 또한 가능하다. 모든 경우에 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한 다수의 용매가 적합하였다. 4,6-디클로로니코틴아미드의 6-위치 대비 4-위치의 증가된 반응성으로 인해, 화학 합성의 기술분야의 통상의 기술자에 의해 대안적 전략이 또한 고려될 수 있음을 가정하는 것이 합리적이다.
<반응식 5> 카르복실산 X과 앙민 XI의 커플링
Figure 112016052788067-pct00021
반응식 5는 상업적으로 입수가능한 (또는 문헌 [Platts, M.Y. et al., Tetrahedron Lett., 52:512-514 (2011)]에 따라 디에틸 1,3-아세톤디카르복실레이트로부터 제조됨) 카르복실산 X로부터의 중간체 VIII의 제조를 예시한다. 아미드 VIII은 카르복실산 및 아민의 탈수 축합에 의해 카르복스아미드를 제조하는 것으로 공지된 무수한 방식에 의해 X로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 X와 아민 (NH2R1, XI, 여기서 이들 목적을 위해 R1은 CH3, CD3, CH2CH3, 및 CD2CD3에 제한됨)의 축합은 N-히드록시 트리아졸 (HOAt 또는 HOBt 등) 및 아민의 존재 하에 염기 (바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 적절한 극성 비양성자성 용매 (N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등) 중에서 활성화 시약, 예컨대 수용성 카르보디이미드 (EDC)로의 X의 처리에 의해 수행될 수 있다. 대안적 조합 시약, 예컨대 HATU 또는 BOP는 염기의 존재 하에 사용될 수 있다. 카르복실산 X는 또한 적절한 염소화제 (티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등)로의 처리에 의해 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 유사하게, X는 플루오린화제 (예컨대 시아누르산 플루오라이드)에의 노출 시 아실 플루오라이드로 전환될 수 있다. 이어서, 아실 할라이드 (클로라이드 또는 플루오라이드)와 아민 XI의 축합 (전형적으로 비양성자성 용매 중 염기 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에 수행됨)은 아미드 VIII을 제공할 수 있다.
<반응식 6> 술폰 및 술폭시드로의 펜던트 술피드 XII의 산화
Figure 112016052788067-pct00022
반응식 6은 펜던트 술피드가 어떻게 상응하는 술폰 또는 술폭시드로 산화될 수 있는지를 예시하고, 예시되지 않았을지라도, II에 대한 이들 산화를 수행한 다음, 반응식 1에 제시된 바와 같이 C6 위치에서 과능화시키는 것이 또한 가능하다. 술피드 (XII)는 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 아세트산 중 산화제 예컨대 텅스텐산나트륨 또는 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 술폰 (XIIIa)으로 산화될 수 있다. 술폭시드 (XIIIb)로의 부분 산화는 일반적으로 보다 더 온화한 조건 예컨대 아세트산 중 과산화수소를 필요로 하지만; 적절한 시간에 반응을 켄칭하는 경우에, 술폰을 표적화할 때와 동일한 조건을 사용하는 것이 가능하다.
<반응식 7> 아닐린 IX의 합성
Figure 112016052788067-pct00023
반응식 4에서 사용된 다수의 아닐린은 상업적으로 입수가능하였지만; 일부는 그렇지 않았다. 다수의 상업적으로 입수가능하지 않은 아닐린의 합성 전략은 반응식 7에 기재되어 있다. 상업적으로 입수가능한 XIV는 윌리암슨(Williamson) 에테르 합성을 사용하여 에테르 XV로 전환될 수 있다. 윌리암슨 에테르 형성은 에테르 합성에 대한 통상의 프로토콜이며, 반응은 알콜 및 염기, 예컨대 탄산칼륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 또는 임의의 수의 다른 것들의 조합, 이어서 이탈기의 특색을 갖는 상용성 친전자체, 예컨대 지방족, 벤질계 또는 알릴계 관능기의 첨가로 이루어지며, 가장 통상적으로는 할라이드, 그러나 메실레이트/토실레이트 및 다른 기가 또한 상용성이고, 첨가된다. 반응은 전형적으로 극성 비양성자성 용매 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 이어서, XI의 니트로 기는 불균질 촉매 예컨대 팔라듐, 아연 또는 철 및 수소 공급원 예컨대 수소 (기체), 염화암모늄 또는 염산을 사용하여 아민 (XVI)으로 환원되며, 이러한 반응은 전형적으로 알콜성 용매 중에서 수행된다. 아릴 브로마이드의 보릴화는 팔라듐 촉매작용을 사용하여 달성될 수 있지만 (문헌 [Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem., 60:7508 (1995)] 참조); 금속 할로겐 교환에 이어서, 친전자성 보란과의 반응이 또 다른 통상의 접근이다. 보론산 에스테르 (XVII)는 다수의 상이한 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 사용하여 스즈키 커플링을 통해 매우 다양한 아릴 및 헤테로아릴 할라이드에 커플링될 수 있다. 시약의 하나의 통상의 조합은 촉매로서의 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 염화팔라듐, 염기로서의 (물 중) 삼염기성 인산칼륨 (아릴 브로마이드와 반응함), 디옥산을 용매로서 사용하는 것이나; 다수의 잠재적 조합이 존재하며, 일부 설명을 위해 문헌 [Barder, T.E. et al., J. Am. Chem. Soc., 127:4685-4696 (2005); 및 Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995)]을 참조한다.
<반응식 8> I의 대안적 제조
Figure 112016052788067-pct00024
반응식 8은 합성 순서의 마지막에 R9 (I)에서의 다양성을 도입할 수 있는 방법을 예시한다. 이 전략에서 VIII 및 XVI은 반응식 4에 기재된 동일한 절차에 따라 커플링될 수 있다. 중간체 XVIII은 보호된 아민의 첨가를 통해 1급 아민으로 전환 (열, 또는 선택적 팔라듐 촉매화된 N-아릴화 조건을 통해)되고, 이어서 탈보호되고, 예를 들어 4-(메톡시페닐)메탄아민은 엄격한 열 조건 하에 도입되고, 이어서 양성자성 산 (예컨대 트리플루오로아세트산)으로의 탈보호에 의해 XIX를 제공할 수 있다. 유리 아민으로의 V/VI의 첨가는 반응식 2에 기재된 동일한 기술을 사용하여 달성될 수 있다. I로의 전환은 반응식 7에 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 반응, 뿐만 아니라 다른 교차-커플링 전략 예컨대 스틸(Stille) 및 네기시(Negishi) 교차-커플링을 사용하여 달성될 수 있다 (문헌 [Stanforth, S.P., Tetrahedron., 54:263-303 (1998)] 참조).
<반응식 9> 아닐린 IX의 대안적 합성
Figure 112016052788067-pct00025
반응식 9는 일부 헤테로사이클이 전이 금속 촉매화된 커플링 반응을 사용하지 않고 어떻게 카르보닐 관능기로부터 직접 형성되어 아닐린 IX에 도달할 수 있는 지를 예시한다. 상업적으로 입수가능한 XXI은 반응식 7에 기재된 기술을 통해 에테르 XXII로 전환될 수 있으며, 유사하게 XXIII은 XXIV로 전환될 수 있다. XXII는 메탄올 중 암모니아 및 수산화암모늄을 사용하여 직접 아미드 XXV로 전환될 수 있거나, 또는 수성 염기와 극성 유기 공-용매 예컨대 테트라히드로푸란 및 알콜 공-용매 예컨대 메탄올을 사용하여 달성되는 비누화, 및 아미드 형성 (반응식 5에 기재됨)을 통해 전환될 수 있다. 아미드 XXV는 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 또는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 시약을 사용하는 아미딘의 형성에 이어서, 아세트산의 존재 하에 히드라진에의 노출을 통해 트리아졸로 전환될 수 있다. 대안적으로 테트라졸 XXVII은 트리아지도클로로실란 (테트라클로로실란 및 나트륨 아지드로부터 계내 생성됨, 문헌 [El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett., 38:1257-1260 (1997)] 참조)과의 반응에 의해 XXV로부터 제조될 수 있다. 히드라지드 XXVIII은 열 또는 산 촉매화된 조건 하에 오르토포르메이트 또는 오르토아세테이트와의 축합 반응을 통해, 종종 오르토포르메이트/오르토아세테이트를 용매로서 사용하여 옥사디아졸로 전환될 수 있다. 대안적으로 히드라지드 XXVIII의 아세토 변형체는 술폰화 시약 예컨대 라웨슨(Lawesson) 시약에의 노출, 및 이어서 열 조건 하에, 전형적으로 극성 비양성자성 용매 예컨대 디옥산 중에서의 축합에 의해 티아졸로 전환될 수 있다. 케톤 XXIV는 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 또는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (또는 관련 물질)과의 축합에 이어서, 아세트산의 존재 하에 히드라진과의 반응에 의해 피라졸 XXXI로 전환될 수 있다. XXVI, XXVII, 및 XXXI의 경우에, 헤테로사이클은 친전자체 예컨대 유기-할라이드, 에폭시드 또는 활성화된 카르보닐 종 (무기 염기 예컨대 탄산칼륨, 3급 아민 예컨대 트리에틸아민, 또는 강염기 예컨대 수소화나트륨을 사용한 염기성 조건 하에)과 또는 비닐 에테르 예컨대 에톡시에텐 (산성 조건 하에)과 추가로 반응할 수 있다. 다른 친전자체 예컨대 실릴 할라이드는 또한 선택적 팔라듐 촉매화된 N-아릴화에서 가능한 바와 같이 성공적일 것이다. 최종적으로 니트로 화합물은 반응식 7에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 환원을 통해 아닐린 IX로 전환될 수 있다. 이러한 목록은 카르보닐 모이어티 및 그의 유도체 (예컨대 시아니드)의 통상의 관능기 조작으로부터 이용가능한 헤테로사이클의 철저한 모음은 결코 아니며, 문헌 [Caron, S., Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011)] 및 그 안의 참조문헌을 참조한다.
<반응식 10> 티오아닐린 XXXVI의 합성
Figure 112016052788067-pct00026
반응식 10은 IX의 티오-변형체의 합성을 예시한다. 상업적으로 입수가능한 산 XXXIII으로부터 출발하였으며, 이는 양성자성 산의 존재 하에 메탄올과의 가열을 통한 것, 뿐만 아니라 산으로부터의 에스테르의 합성에 대해 이용가능한 임의의 수의 기술, 예컨대 산 할라이드의 형성 (반응식 5에 기재됨)에 이어서, 메탄올과의 반응에 의해 에테르로 전환될 수 있다. XXXV를 제공하기 위한 클로라이드의 치환은 소듐 티오메톡시드를 사용하는 친핵성 첨가를 통해 달성될 수 있다. 관능화된 아닐린 XXXVI으로의 전환은 반응식 9에 예시되고 기재된 동일한 기술을 따른다. 추가적으로 최종 술피드 생성물은 반응식 6에 기재된 산화 조건을 사용하여 술폰으로 산화될 수 있다.
<반응식 11> 최종 화합물 XLII의 합성
Figure 112016052788067-pct00027
반응식 11은 최종 화합물 I의 또 다른 형태를 예시한다. 이 전략에서 아닐린 XXXVII (반응식 7과 유사하게 니트로 화합물 XXII의 환원을 통해 제조됨)은 반응식 4로부터의 기술을 사용하여 디클로라이드 VIII에 첨가된다. XXXIX로의 전환은 반응식 1에 기재된 동일한 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 산 XL을 제공하기 위한 메틸 에스테르 (XXXIX)의 비누화는 전형적으로 수용성 강염기 예컨대 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하는 수성 조건 하에 테트라히드로푸란 및 알콜 공-용매를 사용하여 달성된다. 산 XL은 반응식 9에 기재된 기술을 사용하여 다양한 헤테로사이클로 전환될 수 있거나, 또는 이는 반응식 5에 기재된 바와 같이 아민과 커플링되어 아미드 XLII를 최종 생성물로서 생성할 수 있다.
<반응식 12> 아닐린 XLV의 합성 (IX의 변형체)
Figure 112016052788067-pct00028
반응식 12는 IX의 또 다른 변형체를 예시하며, 여기서 아닐린은 탄소-질소 결합을 통해 헤테로사이클로 치환된 바 있다. 상업적으로 입수가능한 XIV로부터 출발하여 울만(Ullmann) 축합 (최근의 검토를 위해 문헌 [Mannier, F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48:6954-6971 (2009)] 참조)이 사용될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 구리 염 (예컨대 산화구리 (I)), 무기 염기 (예컨대 탄산세슘) 및 종종 리간드 (일부 용매 예컨대 DMF는 리간드의 역할을 취할 수 있을지라도)의 존재 하에 수행된다. 페놀 XLIII은 반응식 7에 기재된 바와 같이 윌리암슨 에테르 조건을 사용하여 에테르 XLIV로 전환될 수 있다. 아닐린 (XLV)으로의 전환은 반응식 7에 기재된 바와 같이 니트로 기의 환원에 의해 달성된다.
<반응식 13> 아닐린 XLVI 및 XLIX의 합성 (IX의 변형체)
Figure 112016052788067-pct00029
반응식 13은 아닐린 XLVI 및 XLIX의 합성을 기재한다. XXVIII/XV와 에티닐트리메틸실란의 소노가시라(Sonogashira) 커플링에 이어서, 온화한 염기 (예컨대 양성자성 용매 예컨대 메탄올 중 탄산칼륨) 또는 플루오라이드 공급원 (예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 플루오린화칼륨)을 사용한 실릴 기의 제거를 사용하여 말단 알킨 XLVI 및 XLVII을 제공할 수 있다. 소노가시라 커플링은 팔라듐 촉매 (예컨대 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐), 구리 촉매 예컨대 아이오딘화구리 (I), 및 염기 (전형적으로 아민 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민)를 사용하여, 염기를 용매로서 사용하거나 극성 용매 예컨대 디메틸포름아미드를 사용하여 수행되지만; 상이한 리간드 및 첨가제를 사용하여, 및 심지어 촉매의 부재 하에서도 반응을 수행하는 많은 작업이 수행된 바 있으며, 문헌 [Chinchilla, R., Chem. Rev., 107:874-923 (2007); Chinchilla, R., Chem. Soc. Rev., 40:5084-5121 (2011)]을 참조한다. 아닐린 XLVI는 반응식 4에 기재된 바와 같이 VIII에 커플링되고, 이어서 반응식 1에 기재된 바와 같이 표적 리간드 I로 전환되고, (이어서) XLVIII에 대해 기재된 기술을 사용하여 추가로 정교화될 수 있다. XLVII은 휘스겐(Huisgen) 고리화첨가 (또는 "클릭 화학")를 사용하여 1,2,3-트리아졸로 전환될 수 있다. 이 반응은 구리 촉매 (통상적으로 황산구리 (II)), 환원제 (예컨대 아스코르브산나트륨)를 사용하여 알킨과 아지드 사이에서 수행되며, 반응은 다수의 용매/공-용매 예컨대 물, tert-부틸 알콜, 테트라히드로푸란 및 톨루엔 중에서 수행될 수 있다. 이러한 고리화부가반응의 다양성 및 다목적성을 기재하는 많은 작업이 수행된 바 있으며, 검토를 위해 문헌 [Kolb, H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:2004-2021 (2001) 및 Meldal, M. et al., Chem. Rev., 108:2952-3015 (2008)]을 참조한다. 휘스겐 고리화부가반응은 제거가능한 기 예컨대 메틸 피발레이트로 수행되는 경우에, 이는 반응식 9에 기재된 바와 같이 제거되고, 트리아졸 알킬화될 수 있다. 달리 니트로 기는 반응식 7에 기재된 바와 같이 환원될 수 있고, XLIX는 반응식 4에 기재된 바와 같이 VIII과 반응하도록 진행될 수 있다.
<반응식 14> LII의 합성
Figure 112016052788067-pct00030
반응식 14는 끝에서 두 번째 화합물 LII (반응식 1에 기재된 커플링 절차를 사용하여 표적 리간드로 전환됨)의 합성을 예시한다. 중간체 L (반응식 13 및 반응식 4에 기재된 기술을 사용하여 제조됨)은 니트릴 옥시드와의 [3+2] 고리화부가반응을 사용하여 이속사졸 LII (N-히드록시이미도일 클로라이드 및 온화한 비-친핵성 염기로부터 계내 형성됨)로 전환될 수 있다. 반응은 비양성자성 용매 (예컨대 디클로로에탄) 중에서 열적으로 수행될 수 있으나, 최근의 작업에서는 반응에서의 촉매의 유용성이 기재된 바 있으며, 문헌 [Grecian, S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47:8285-8287 (2008)]을 참조한다.
<반응식 15> LVIII의 합성
Figure 112016052788067-pct00031
반응식 15는 표적 화합물 LVII 및 LVIII의 합성을 예시한다. 상업적으로 입수가능한 LIII은 반응식 7에 개략된 전략에 따라 아닐린 LV로 전환될 수 있다. VIII로의 LV의 첨가는 반응식 4에 기재된 기술에 따라 LVI를 제공하며, 이는 반응식 1에 기재된 전략에 따라 III과 커플링될 수 있다. 옥사디아졸 LVIII로의 시아노-함유 LVII의 전환은 전형적으로 극성 양성자성 용매 예컨대 물 또는 알콜 중 염기성 조건 하에 수행되는 시아나이드에의 히드록실아민의 친핵성 첨가에 이어서, 아실화 및 극성 비양성자성 용매 중에서 중간체를 아세트산 무수물과 가열함으로써 수행되는 아세트산 무수물과의 축합을 통해 달성될 수 있다.
실시예
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 제조는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 실시예에서 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화학식 I의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 입증하기 위해 의도된다. 이들 실시예에서 사용되는 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조시키고, 농축시킴"은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서의 유기 용매 중의 용액의 건조에 이어서, 여과 및 여과물로부터의 용매의 제거 (일반적으로 제조되는 물질의 안정성에 적합한 감압 하에 및 온도에서)를 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피는 이스코(Isco) 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하여 지정된 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키면서 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지로 수행되었다. 화학 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버전 9.0.5 (캠브리지소프트(CambridgeSoft))를 사용하여 결정되었다. 하기 약어가 사용된다:
NaHCO3 (aq) = 포화 수성 중탄산나트륨
염수 = 포화 수성 염화나트륨
DCM = 디클로로메탄
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EDC = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
rt = 주위 실온 (일반적으로 약 20-25℃)
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
제조예
하기 제시된 제조예는 상업적 공급원으로부터 수득되지 않고 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 시약의 합성을 위한 것이다. 표 및 반응식에서 모든 키랄 화합물은 달리 명시되지 않는 한 라세미이다.
역상 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")는 YMC S5 ODS 칼럼 (20 x 100, 20 x 250, 또는 30 x 250 밀리미터 ("mm"))을 사용하여 시마즈(Shimadzu) 8A 액체 크로마토그래프로 수행되었다. 0.1% 트리플루오로아세트산 ("TFA")의 존재 하에 메탄올 ("MeOH")/물 혼합물을 사용하여 구배 용리가 수행되었다.
실시예의 특징화에 사용된 분석용 HPLC 방법
분석용 HPLC는 하기 방법을 사용하여 시마즈 LC10AS 액체 크로마토그래프 상에서 수행되었다:
방법 A (달리 나타내지 않는 한 모든 경우에 사용됨):
4분 ("분")에 걸쳐 0에서 100% 용매 B의 선형 구배, 100% B에서 1분 ("분") 유지.
220 나노미터 ("nm")에서의 자외선 ("UV") 가시화
칼럼: YMC S5 ODS 발리스틱(Ballistic) 4.6 x 50 mm
유량: 4 밀리리터 ("mL")/분
용매 A: 0.2% 인산, 90% 물, 10% 메탄올
용매 B: 0.2% 인산, 90% 메탄올, 10% 물
방법 B:
칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 μm
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 C:
칼럼: 워터스 선파이어(Waters SunFire) C18, 4.6 x 50 mm x 5 μm
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 D:
칼럼: 페노메넥스® 루나 C18(2), 4.6 x 50 mm x 5 μm
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 E:
칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 3분
유량: 1.11 mL/분
분석 시간: 4분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 F:
칼럼: 워터스 선파이어 C18 (4.6 x 150 mm), 3.5 μm
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 12분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 15분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: 254 nm에서의 UV
방법 G:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 3분
유량: 1.11 mL/분
분석 시간: 4분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
검출기 3: ELSD
방법 H:
칼럼: (LCMS) 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 I:
칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 4.6 x 50 mm, 5 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 J:
칼럼: (LCMS) BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 물; (B) 아세토니트릴
완충제: 0.05% TFA
구배 범위: 2%-98% B (0에서 1분) 98%B (1.5분까지) 98%-2% B (1.6분까지)
구배 시간: 1.6분
유량: 0.8 mL/분
분석 시간: 2.2분
검출:
검출기 1: 254 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 K:
칼럼: (LCMS) BEH C18, 3.0 x 50 mm, 1.7 μm 입자
이동상: (A) 5:95 아세토니트릴:물; (B) 95:5 아세토니트릴:물
완충제: 10 mM 아세트산암모늄
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 1.8분
유량: 1.2 mL/분
분석 시간: 4분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 L:
칼럼: (LCMS) 선파이어 C18 2.1 x 30 mm, 2.5 μm 입자
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 2분
유량: 1 mL/분
분석 시간: 3분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 M:
칼럼: (LCMS) 선파이어 C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm 입자
이동상: (A) 10:90 메탄올:물; (B) 90:10 메탄올:물
완충제: 0.1% TFA
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 1 mL/분
분석 시간: 5분
검출:
검출기 1: 220 nm에서의 UV
검출기 2: MS(ESI+)
방법 N:
칼럼: YMC ProC18 ODS, 4.6 x 50 mm
이동상: (A) 10:90 MeOH:물; (B) 90:10 MeOH:물
완충제: 0.2% H3PO4
구배 범위: 0-100% B
구배 시간: 4분
유량: 4 mL/분
분석 시간: 4분
검출: 220 nm
제조예 1
Figure 112016052788067-pct00032
단계 1
4,6-디클로로니코틴산 (60 g, 313 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름 (500 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)의 단일 방울을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (82 mL, 938 mmol)를 후속적으로 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 반응 용기를 클로로포름으로 재충전하고, 재농축시키고, 이를 1회 추가로 반복하여, 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 클로로포름 (500 mL) 중에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각 반응 용기에 점진적 방식으로 메틸아민 (THF 중 2 M, 390 mL, 780 mmol)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 반응을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수 (포화 수성 염화나트륨 용액)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (52 g)을 조 물질 (27 g)의 또 다른 배치와 합한 다음, 석유 에테르 중 40-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 생성물 Int1 73 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.60 (bm, 1H), δ 8.47 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H). LC 체류 시간 1.25분 [A]. 질량 분광측정법 ("MS") (E+) m/z: 205 (MH+).
단계 2
테트라히드로푸란 (THF, 68 mL) 중 Int1 (1.8 g, 8.78 mmol)의 용액에 2-(메틸티오)아닐린 (1.83 g, 13.2 mmol)에 이어서, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (NaHMDS, THF 중 1M, 61 mL, 61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 자동화 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 Int2 (2.16 g, 80% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H). LC 체류 시간 0.86분 [J]. MS (E+) m/z: 308 (MH+).
단계 3
Int2 (900 mg, 2.92 mmol)를 아세트산 (AcOH, 9.7 mL) 중에서 현탁시키고, 과산화수소 (30% 수용액, 6.0 mL, 58.5 mmol) 및 텅스텐산나트륨 2수화물 (964 mg, 2.92 mmol)을 후속적으로 첨가하였다. 반응은 30분 후에 완결되었고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중아황산나트륨으로 1회 및 물로 1회 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 술폰 생성물 Int3을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3H). LC 체류 시간 0.72분 [J]. MS (E+) m/z: 339 (MH+).
실시예 1
Figure 112016052788067-pct00033
시클로프로판카르복스아미드 (22.5 mg, 0.26 mmol)를 Int3 (30 mg, 0.088mmol)과 합하였다. 용기에 디메틸아세트아미드 (DMA, 0.6 mL)에 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2dba3, 8.1 mg, 0.0088 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos, 10 mg, 0.018 mmol) 및 탄산세슘 (115 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용기를 3회 배기시키고, 질소로 다시 채운 다음, 145℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (EtOAc, ~250 mL)로 희석하였다. 용액을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 TFA 염으로서 수집한 다음, ~15 mL 물 중에서 용해시키고, 이때 포화 중탄산나트륨 (NaHCO3, 수용액) 약 100 mL를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄 (DCM)을 사용하여 슬러리로부터 추출 (x3)하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 수집하여 1을 16.3 mg (48% 수율) 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.10 - 1.05 (m, 2H), 0.98 (dq, J=7.4, 4.0 Hz, 2H). LC 체류 시간 1.11분 [E]. MS (E+) m/z: 389 (MH+).
하기 실시예를 실시예 1의 생성물과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112016052788067-pct00034
Figure 112016052788067-pct00035
제조예 2
Figure 112016052788067-pct00036
Int1 (250 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3,4-디플루오로-2-메톡시아닐린 (194 mg, 1.22 mmol)에 이어서, NaHMDS (THF 중 1M, 8.5 mL, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 수행한 다음, 수성 1N HCl을 첨가하여 pH를 ~5로 조정하였다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 잔류 고체를 순수한 생성물로서 수집하였다. 여과물을 DCM으로 추출하고, 물로 3x 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 자동화 크로마토그래피 (0%-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 여과 동안 수집된 고체와 합하여 Int4 (400 mg, 100% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 7.02 (ddd, J=9.0, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.00 (d, J=2.2 Hz, 3H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H). LC 체류 시간 0.90분 [J]. MS (E+) m/z: 328 (MH+).
실시예 23
Figure 112016052788067-pct00037
2-메톡시아세트아미드 (37 mg, 0.42 mmol)를 Int4 (100 mg, 0.305 mmol)와 합하였다. 용기에 디메틸아세트아미드 (1 mL)에 이어서, Pd2dba3 (27 mg, 0.030 mmol), Xantphos (35 mg, 0.061 mmol) 및 탄산세슘 (297 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용기를 3회 배기시키고, 질소로 다시 채운 다음, 145℃로 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 DMF로 희석하고, 여과한 후, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 23을 28 mg (24% 수율) 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3H). LC 체류 시간 6.14분 [F]. MS (E+) m/z: 381 (MH+).
하기 실시예를 실시예 23의 생성물과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112016052788067-pct00038
제조예 3
Figure 112016052788067-pct00039
2-시아노아세트아미드 (11 mg, 0.13 mmol)를 Int3 (30 mg, 0.088 mmol)과 합하였다. 용기에 디메틸아세트아미드 (DMA, 0.6 mL)에 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2dba3, 8.1 mg, 0.0088 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos, 10 mg, 0.018 mmol) 및 탄산세슘 (58 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용기를 3회 배기시키고, 질소로 다시 채운 다음, 145℃로 1시간 동안 가열하였다. 의도된 생성물은 형성되지 않았으나; Int5는 LCMS에 의해 관찰되었고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조 용액을 실리카 상에서 흡수하고, 자동화 크로마토그래피 (0-100% MeOH/DCM)에 의해 정제함으로써 후속적으로 수집하였다. LC 체류 시간 0.55분 [J]. MS (E+) m/z: 321 (MH+).
실시예 27
Figure 112016052788067-pct00040
Int5 (40 mg, 0.125 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 중에서 이소시아네이토벤젠 (15 mg, 0.125 mmol)과 합하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 조 용액을 DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 27 (15.8 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (br. s., 1H), 7.07 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). LC 체류 시간 1.39분 [E]. MS (E+) m/z: 440 (MH+).
제조예 4
Figure 112016052788067-pct00041
단계 1
Figure 112016052788067-pct00042
실온에서 DMF (100 mL) 중 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트 (10 g, 50.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (14.02 g, 101 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 아이오다이드 (6.34 mL, 101 mmol)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 이때 LCMS 분석은 예상 생성물과 일치하는 주요 생성물로의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내었다 (관찰치 MH+ 212). 실온으로 냉각되도록 하고, 분쇄 얼음 (~100 mL)에 이어서, 물을 ~400 mL의 총 부피로 첨가하여 양호한 황색 고체가 용액으로부터 결정화되도록 하였다. 수 분 동안 교반하여 양호한 슬러리를 수득한 다음, 진공 여과에 의해 고체를 수집하고, 초기에 생성된 황색 고체를 모든 황색이 여과물로 헹구어져 깔때기에서 거의 백색 고체가 수득될 때까지 추가의 물 (~100 mL)로 헹구었다. 이어서, 깔때기에서 부분적으로 공기-건조시킨 고체를 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 진공 하에 밤새 추가로 건조시켜 황색 고체 10.5 g (98%)을 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트로서 수득하였다. LCMS MH+ 212.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00043
메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트 (2.85 g, 13.50 mmol)를 뜨거운 메탄올 (10 mL) 중에서 75℃에서 용해시켜 투명한 용액을 제조하고, 1N 수성 수산화나트륨 (28.3 mL, 28.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 15분 동안 가열하였다. 이때 HPLC 분석이 보다 더 극성 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 메탄올을 제거하고, 생성된 수용액을 빙조에서 냉각시키고, pH가 ~1일 때까지 1M HCl (40 mL)의 적가에 의해 산성으로 만들었다. 생성된 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 필터 상에서 건조시켜 생성물 2-메톡시-3-니트로벤조산 (2.48 g, 12.58 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 1.57분.
단계 3
Figure 112016052788067-pct00044
4,6-디클로로-N-메틸니코틴아미드 (Int1, 150 mg, 0.732 mmol) 및 3-아미노-2-메톡시벤조산 (159 mg, 0.951 mmol)을 DMA (2 mL) 중에서 용해시키고, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M) (2.93 mL, 2.93 mmol)를 시린지를 통해 실온에서 ~5분에 걸쳐 적가하여 약간의 발열을 유발하였다. 반응물이 실온에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 분쇄 얼음을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. ~30분 동안 교반한 후, 혼합물의 pH를 수성 1N HCl을 사용하여 ~1로 조정하고, 침전된 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 필터 상에서 건조시켜 제조예 4, 3-((2-클로로-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조산 (156 mg, 0.465 mmol, 63.5% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC RT (방법 N) = 2.57분. LCMS MH+ 336.1.
제조예 5
Figure 112016052788067-pct00045
실온에서 디클로로메탄 (90 mL) 중 4,6-디클로로니코틴산 (3 g, 15.63 mmol)의 슬러리에 옥살릴 클로라이드 (1.778 mL, 20.31 mmol)에 이어서, 3 방울의 DMF를 첨가하여 약간의 발포를 유발하였다. 혼합물이 실온에서 ~1.5시간 동안 교반되도록 하였으며, 이때 혼합물은 거의 투명한 용액이 되었다. 작은 분취물을 제거하고, 농축 건조시키고, MeOH 중에서 용해시키고, LCMS (이는 산 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었음)에 의해 분석하여 메틸 에스테르를 수득하였으며, 이는 목적 산 클로라이드로의 산의 완전한 전환이 일어났음을 나타내었다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로에탄 (~20 mL) 중에서 용해시키고, 재농축시키고, 과정을 반복하여 과량의 옥살릴 클로라이드의 완전한 제거를 보장하였다. 생성된 조 산 클로라이드를 디클로로메탄 (~100 mL) 중에서 용해시키고, 메틸-d3-염화암모늄 (1.433 g, 20.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 이때 휘니그 염기 (8.19 mL, 46.9 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, LCMS 분석은 목적 CD3-아미드 생성물로의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내었다 (관찰치 MH+ 208). 혼합물을 디클로로메탄 (~100 mL)으로 희석하고, 1 N 수성 HCl (3 x 100 mL)에 이어서, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 회백색 고체 2.7 g을 수득하였으며, 이를 정제용 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하였다. 주요 uv 활성 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체 2.42 g (74%)을 순수한 생성물 (제조예 5)로서 수득하였다. LCMS MH+ 209.2.
제조예 6
단계 1
Figure 112016052788067-pct00046
메틸 2-메톡시-3-니트로벤조에이트 (제조예 4 중 단계 1로부터, 11 g, 52.1 mmol)를 메탄올 중 암모니아의 차가운 용액 (7N, 250 mL) 중에서 용해시키고, 진한 수성 수산화암모늄 (100 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 정지시키고, 생성된 용액이 실온에서 밤새 (~17시간) 온화하게 교반되도록 하였다. LCMS 분석은 목적 아미드 생성물과 일치하는 보다 더 극성 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다 (관찰치 MH+ 197). 반응 혼합물을 약간 따뜻한 수조를 사용하여 회전증발기 상에서 농축시켜 생성물의 수성 슬러리를 수득하였다. 이 슬러리를 추가의 물 (~300 mL)로 희석하고, 간략히 초음파처리한 다음, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 생성된 황색 고체를 추가의 물 (~100 mL)로 헹구었다. 고체를 깔때기에서 수시간 동안 공기 건조시킨 다음, 진공 하에 건조시켜 황색 고체 7.12 g을 순수한 생성물 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드로서 수득하였다. 생성물의 제2 수확물을 여과물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 이어서 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 진공 하에 농축시켜 추가 생성물 1.67 g을 황색 고체 (86% 전체 합한 수율)로서 수득하였다. LCMS 관찰치 MH+ 197.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00047
단계 1로부터의 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드 (7.1 g, 36.2 mmol)를 DMF-DMA (48.5 mL, 362 mmol) 중에서 슬러리화하고, 혼합물을 95℃로 가열하여 투명, 연황색 용액을 수득하였다. 이 온도에서 ~30분 동안 가열한 후, LCMS는 출발 물질의 거의 완전한 전환을 나타내어, 약간 덜 극성 성분을 DMF-DMA 반응으로부터의 예상 중간체로서의 포르밀화 생성물과 일치하는 명백한 MH+ 225를 갖는 주요 성분으로서 수득하였다. 반응물을 냉각시키고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 생성된 황색 오일을 DCE (40 mL 부분)와 2x 공비혼합하여 임의의 잔류 DMF-DMA의 완전한 제거를 보장하였다. 수득된 조 오일을 따라서 에탄올 35 mL 중에서 즉시 용해시키고, 후속 단계에서 즉시 사용하였다.
분리형 플라스크에서 에탄올 (150 mL) 및 AcOH (35 mL)의 혼합물을 제조하고, 생성된 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 냉각 시, 히드라진 수화물 (17.59 mL, 362 mmol)을 적가하였다. 이때, 상기 제조된 기질의 조 DMF-DMA 부가물을 함유하는 용액을 ~15분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 히드라진을 함유하는 미리 제조된 잘 교반된 빙냉 혼합물에 적가하여 옮겼다. 첨가 동안, 용액 중에서 연황색 고체가 형성되었다. 첨가가 완결된 후, 생성된 탁한 황색 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, ~4시간 동안 교반하였다. 이때 LCMS 분석은 목적 트리아졸을 주요 생성물로서 주로 나타내었다 (관찰치 MH+ 221). 이때 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 농축시켜 일부 에탄올을 제거하고, 추가의 물로 희석하고, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 추가 부분의 물로 세척하고, 깔때기에서 공기 건조시킨 다음, 진공 하에 건조시켜 연황색 고체 5.5 g (69%)을 목적 생성물로서 수득하였다. LCMS 관찰치 MH+ 221.
단계 3
Figure 112016052788067-pct00048
단계 2로부터의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 (2.23 g, 10.13 mmol)을 DMF (20 mL) 중에서 용해시키고, 탄산칼륨 (4.20 g, 30.4 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 생성된 혼합물을 냉각시킨 후, DMF (5 mL) 중 아이오도메탄 (0.855 mL, 13.67 mmol)의 용액을 시린지를 통해 2분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 ~4시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 각각 ~2:1 비의 생성물의 위치이성질체 혼합물로의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (~50 mL)로 희석하고, 용액을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 10% 수성 LiCl (2 x 20 mL), 물 (20 mL)에 이어서, 염수로 세척한 후, 농축시켜 황색 오일 2.17 g (91%)을 조 생성물로서 수득하였으며, 이는 정치 시 황색 고체로 응고되었다. LCMS 분석은 비교적 순수한 생성물을 위치이성질체의 혼합물 (~2:1)로서 나타내었다. LCMS 관찰치 MH+ 235. 이 조 물질을 이전의 유사한 반응으로부터의 또 다른 배치의 추가의 조 생성물 (~0.45 g)과 합하고, 물질을 SFC 크로마토그래피에 의해 정제하여 이성질체를 분해 (조건: 칼럼 = 키랄 IC 3x25cm, 5μm; 칼럼 온도 = 35℃; 유량 = 200 mL/분; 이동상 = CO2/MeOH = 80/20; 주입 프로그램 = 스태킹 (2.3분/주기), 2.5 ml/주입; 샘플러 농도 (mg/mL): 60mg/mL; 검출기 파장 = 220 nm)하여 주요 이성질체 1.87 g (65%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS MH+ 235.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
단계 4
Figure 112016052788067-pct00049
단계 3으로부터의 3-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (1.87 g, 7.98 mmol)의 용액을 에탄올 (50 mL) 중에서 용해시키고, 용액을 질소로 수 분 동안 폭기한 후, 5% Pd-C (0.850 g, 0.399 mmol)를 첨가하고, 이어서 풍선으로부터의 수소로 수 분 동안 폭기한 다음, 혼합물을 수소의 풍선 하에 1.5시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내어 예상 아닐린 생성물과 일치하는 단일의 보다 더 극성 생성물을 수득하였다 (관찰치 MH+ 205). 이어서, 혼합물을 질소로 폭기하여 촉매를 비활성화시키고, 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 추가량의 EtOH로 세척하고, 생성물을 함유하는 생성된 투명, 무색 여과물을 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 이 물질을 2 부분의 건조 톨루엔 (각각 ~25 mL)과 공비혼합하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 추가로 건조시켜 유리-유동 백색 고체 1.5 g (92%)을 순수한 생성물로서 수득하였다. LCMS MH+ 205.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
제조예 7
Figure 112016052788067-pct00050
단계 1
Figure 112016052788067-pct00051
실온에서 DMF (100 mL) 중 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트 (10 g, 50.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (14.02 g, 101 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 아이오다이드 (6.34 mL, 101 mmol)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 이때 LCMS 분석은 예상 생성물과 일치하는 주요 생성물로의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내었다 (관찰치 MH+ 212). 실온으로 냉각되도록 하고, 분쇄 얼음 (~100 mL)에 이어서, 물을 총 부피 ~400 mL로 첨가하여 양호한 황색 고체가 용액으로부터 결정화되도록 하였다. 수 분 동안 교반하여 양호한 슬러리를 생성한 다음, 진공 여과에 의해 고체를 수집하고, 초기에 생성된 황색 고체를 모든 황색이 여과물로 헹구어져 깔때기에서 거의 백색 고체가 수득될 때까지 추가의 물 (~100 mL)로 헹구었다. 이어서, 깔때기에서 부분적으로 공기-건조시킨 고체를 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 진공 하에 밤새 추가로 건조시켜 황색 고체 10.5 g (98%)을 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트로서 수득하였다. LCMS MH+ 212.
제조예 8
Figure 112016052788067-pct00052
단계 1
Figure 112016052788067-pct00053
DMF (20 mL) 중 1-(2-히드록시-3-니트로페닐)에타논 (1.00 g, 5.52 mmol) 및 탄산칼륨 (3.05 g, 22.08 mmol)의 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (1.338 mL, 16.56 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. LCMS는 일부 미반응 출발 물질이 남아있음을 나타내었으며, 따라서 추가의 아이오도메탄 (1.338 mL, 16.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 2일에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하여 용액을 수득하고, 이어서 1N HCl을 사용하여 pH를 ~7로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물, 1-(2-메톡시-3-니트로페닐)에타논 (1.05 g, 5.38 mmol, 97% 수율)을 황갈색 오일로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 1.86분.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00054
DMF-DMA (8.148 g, 68.4 mmol) 중 1-(2-메톡시-3-니트로페닐)에타논 (450 mg, 2.306 mmol)의 슬러리를 80℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 온도에서 ~30분 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc 100 mL로 희석하고, 물 (3x)에 이어서, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 오일을 조 중간체 (432 mg)로서 수득하였다. 이 물질에 에탄올 (4.0 mL)을 첨가하여 균질 황갈색 용액을 제조하고, 이어서 빙조에서 냉각시켰다. 이때, 히드라진 수화물 (0.217 mL, 6.92 mmol)을 잘 교반하면서 시린지를 통해 천천히 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, EtOAc 100 mL로 희석하고, 물로 3회에 이어서, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 반고체를 조 피라졸 중간체로서 수득하였다. 이 중간체에 아세톤 4 mL 및 탄산칼륨 (956 mg, 6.92 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.577 mL, 9.22 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기부를 물 (3x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황갈색 오일을 조 생성물로서 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/EtOAc 혼합물을 사용하여 정제하였다. 주요 uv 활성 성분을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 황갈색 오일 155 mg (29% 전체 수율)을 수득하였으며, 이는 위치이성질체의 혼합물 (~4-5:1)로서의 목적 생성물로 결정되었다. HPLC (방법 N) RT = 2.50분 (비분해된 위치이성질체). LCMS (m+1) = 235.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.07 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
단계 3
Figure 112016052788067-pct00055
EtOH (10 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (0.15 g, 0.643 mmol)의 투명한 용액에 Pd/C (탄소상 10%) (0.021 g, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 풍선으로부터의 수소 기체로 3시간 동안 공급하였다. 수소 풍선을 제거하고, 반응물을 질소로 플래쉬하고, EtOH 50 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아닐린 (120 mg, 0.590 mmol, 92% 수율)을 제조예 8로서 수득하였으며, 이는 ~20%의 부차 위치이성질체를 함유하였다. HPLC (방법 N) RT = 0.96분 (주요) 및 1.12분 (부차). LCMS (m+1) = 204.
제조예 9
Figure 112016052788067-pct00056
단계 1
Figure 112016052788067-pct00057
실온에서 물 (150 mL) 중 1H-피라졸 (10 g, 147 mmol)의 슬러리에 NBS (26.1 g, 147 mmol)를 한번에 첨가 (주의: 발열)하였으며, 혼합물은 유백색이 되었으며, 이를 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물, 4-브로모-1H-피라졸 (21.5 g, 146 mmol, 100% 수율)을 초기 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고되었다. HPLC (방법 N) RT = 0.87분.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00058
디클로로메탄 (400 mL) 중 단계 1로부터의 4-브로모-1H-피라졸 (21.6 g, 147 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 N) (2.204 mL, 8.82 mmol) 및 에톡시에텐의 용액 (12.72 g, 176 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 수득된 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 28 g을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 정제하였다. 주요 uv 활성 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 투명한 오일 13.2 g (41%)을 목적 생성물로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.34분.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.48 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (dq, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H).
단계 3
Figure 112016052788067-pct00059
오븐 건조시킨 바이알에 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 염화리튬 착물 (THF 중 1.0 M) (6.32 ml, 8.22 mmol)의 용액을 실온에서 충전하고, 단계 2로부터의 4-브로모-1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸 (1.00 g, 4.56 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수득된 용액을 -20℃로 냉각시키고, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.731 g, 10.95 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 이때 수성 포화 NH4Cl (15 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였으며, 이는 백색 침전물이 형성되도록 하였다. 물을 첨가 (20 mL)하고, 혼합물을 헥산 (140 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 1.20 g (99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.55 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 1.67 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 12H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 4
Figure 112016052788067-pct00060
실온에서 메탄올 (2.152 mL, 53.2 mmol) 및 THF (10 mL) 중 2-아미노-6-브로모페놀 (4.00 g, 21.27 mmol)의 슬러리에 트리페닐포스핀 (11.16 g, 42.5 mmol)을 첨가하였다. 수 분 동안 교반한 후, 이어서 DIAD (12.41 mL, 63.8 mmol)를 시린지를 통해 ~5분에 걸쳐 적가하였다 (발열). 첨가가 완결된 후, 발열 반응으로 인해 가온된 반응물을 실온에서 ~1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 주요 uv 활성 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 암갈색 오일 2.35 g (55%)을 목적 생성물로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 1.33분. LCMS MH+ 202/204 (관찰치 브로마이드 동위원소 패턴).
단계 5
Figure 112016052788067-pct00061
디옥산 (2 ml) 중 단계 4로부터의 3-브로모-2-메톡시아닐린 (0.30 g, 1.485 mmol) 및 단계 3으로부터의 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.435 g, 1.633 mmol)이 충전된 반응 바이알에 수성 인산칼륨 (2.0 M) (1.485 ml, 2.97 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤을 혼합물을 통해 ~5분 동안 버블링함으로써 탈산소화시켰다. 이어서, PdCl2(dppf) (0.033 g, 0.045 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 오일을 조 생성물 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물을 사용하여 정제하였다. 주요 uv 활성 성분을 함유하는 분획을 수집하고, 합한 다음, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물, 제조예 9 (355 mg, 1.358 mmol, 91% 수율)를 오일로서 수득하였으며, 정치 시 응고되었다. HPLC (방법 N) RT = 1.58분. LCMS (m+1) = 262.1.
제조예 10
Figure 112016052788067-pct00062
디옥산 (6 mL) 중 3-브로모-2-메톡시아닐린 (제조예 9의 단계 4로부터, 1.12 g, 5.54 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.499 g, 7.21 mmol)로 충전된 반응 바이알에 수성 인산칼륨 (2.0 M) (5.54 ml, 11.09 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤을 혼합물을 통해 ~5분 동안 버블링함으로써 탈산소화시켰다. 이어서, PdCl2(dppf) (0.122 g, 0.166 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 오일을 조 생성물 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (제조예 10) 0.87 g (77%)을 오일로서 수득하였으며, 정치 시 응고되었다. HPLC (방법 N) = 0.89분. LCMS MH+ 204.1.
제조예 11
Figure 112016052788067-pct00063
단계 1
Figure 112016052788067-pct00064
아지드화나트륨 (1.193 g, 18.35 mmol)을 아세토니트릴 (10.0 mL) 중에서 실온에서 현탁시키고, 사염화규소 (0.772 mL, 6.73 mmol)를 첨가하여 반응 혼합물이 유백색의 색상이 되도록 하였다. 이때, 제조예 6의 단계 1로부터의 2-메톡시-3-니트로벤즈아미드 (1.20 g, 6.12 mmol)를 고체로서 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하여 슬러리를 수득하였으며, 이를 초음파처리하고, 형성된 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 필터 상에서 건조시켜 생성물, 5-(2-메톡시-3-니트로페닐)-2H-테트라졸 (1.20 g, 5.43 mmol, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 1.57분. LCMS MH+ 222.1.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00065
DMF (6.0 mL) 중 단계 1로부터의 5-(2-메톡시-3-니트로페닐)-2H-테트라졸 (1.20 g, 5.43 mmol)의 용액에 DMF 1 mL 중 아이오도메탄 (0.679 mL, 10.85 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (~100 mL)로 희석하고, 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 10% 수성 LiCl (2 x 40 mL), 물 (40 mL)에 이어서, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 HPLC 분석에 의해 황색 오일 1.30 g을 위치이성질체의 혼합물 (~2:1)로서의 조 생성물로서 수득하였다. 이성질체를 분해하기 위해, 이 물질을 SFC 크로마토그래피에 의해 조건 - 칼럼: 셀(Cell) 45x25cm, 5μm; 칼럼 온도 40℃; 유량: 200mL/분; 이동상: CO2/MEOH=80/20; 주입 프로그램: 스태킹 (2.5분/주기), 3.5ml/주입; 샘플러 농도 (mg/mL): 30mg/mL; 검출기 파장: 220 nm를 사용하여 정제하였다. 이와 같이 하여 주요 이성질체 5-(2-메톡시-3-니트로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸로서 할당된 황갈색 고체 0.735 g (58%) 및 부차 이성질체 5-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-테트라졸로서 할당된 황갈색 고체 0.334 g (26%)을 수득하였다.
주요 이성질체: HPLC (방법 N) RT = 2.14분. LCMS MH+ 236.1.
부차 이성질체: HPLC (방법 N) RT = 1.57분. LCMS MH+ 236.1.
단계 3
Figure 112016052788067-pct00066
EtOH (20 mL) 중 단계 2로부터의 5-(2-메톡시-3-니트로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸 (0.73 g, 3.10 mmol)의 용액을 수 분 동안 질소로 폭기한 후, 5% Pd-C (0.165 g, 0.155 mmol)를 첨가하고, 이어서 풍선으로부터의 수소로 수 분 동안 폭기한 후, 혼합물이 수소의 풍선 하에 1.5시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내어 예상 아닐린 생성물과 일치하는 단일의 보다 더 극성 생성물을 수득하였다 (관찰치 MH+ 206). 이어서, 혼합물을 질소로 폭기하여 촉매를 비활성화시키고, 혼합물을 밀리포어 45μ 필터를 통해 여과하면서 추가량의 EtOH로 세척하고, 생성물을 함유하는 생성된 투명, 무색 여과물을 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 이 물질을 2 부분의 건조 톨루엔 (각각 ~25 mL)과 공비혼합한 다음, 진공 하에 추가로 건조시켜 초기 무색 오일을 수득하였으며, 이를 결국 응고시켜 백색 고체를 생성물 (제조예 11), 2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아닐린 (630 mg, 3.07 mmol, 99% 수율)으로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 0.74분. LCMS (m+1) = 206.1.
제조예 12
Figure 112016052788067-pct00067
단계 1
Figure 112016052788067-pct00068
DMF (18 ml) 중 2-브로모-6-니트로페놀 (5 g, 22.94 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (9.51 g, 68.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (2.87 ml, 45.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 및 LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 냉수를 첨가 (75 mL)하고, 교반/초음파처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 이 물질을 EtOAc (150 mL) 중에서 용해시켰다. 이 용액을 1x 10% LiCl, 1x 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 120g 실리카 겔 카트리지 상에서 로딩한 다음, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 연황색 고체를 생성물 1-브로모-2-메톡시-3-니트로벤젠 (4.997 g, 20.46 mmol, 89% 수율)으로서 수득하였다. LCMS로 매우 약한 MH+를 얻었다.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00069
EtOH (50 mL) 및 물 (7.14 mL) 중 단계 1로부터의 1-브로모-2-메톡시-3-니트로벤젠 (3 g, 11.64 mmol), 아연 금속 (7.61 g, 116 mmol) 및 염화암모늄 (6.22 g, 116 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 이 물질을 디클로로메탄 중에서 재용해시키고, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제를 위해 80g 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 3-브로모-2-메톡시아닐린 (2.11 g, 9.92 mmol, 85% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
Figure 112016052788067-pct00070
플라스크에서 디옥산 (32 mL) 중 단계 2로부터의 3-브로모-2-메톡시아닐린 (1.94 g, 9.60 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.66 g, 14.40 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 착물 (0.392 g, 0.480 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.83 g, 28.8 mmol)의 용액을 밤새 환류 하에 가열 (~100℃)한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 셀라이트® 상에서 농축시켰다. 이 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 120g 실리카 겔 칼럼 (고체 로딩)을 사용하여 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획 (거의 25% EtOAc/헥산 용리됨)을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.47 g, 5.78 mmol, 60.2% 수율)을 결정질 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS MH+ 250.1.
단계 4
Figure 112016052788067-pct00071
디옥산 (4 mL) 중 4-브로모-2-메틸티아졸 (128 mg, 0.719 mmol), 단계 3으로부터의 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (197 mg, 0.791 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (14.06 mg, 0.022 mmol)의 교반 혼합물을 질소를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 2M 수성 인산칼륨 이염기성 용액 (1.078 mL, 2.157 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 목적 생성물 질량으로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (75mL)로 희석하였다. 이어서, 이 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 2-메톡시-3-(2-메틸티아졸-4-일)아닐린 (제조예 12, 122 mg, 0.543 mmol, 75% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS MH+ 221.1.
실시예 28
Figure 112016052788067-pct00072
단계 1
Figure 112016052788067-pct00073
제조예 4 (300 mg, 0.894 mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (142 mg, 1.072 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.187 mL, 1.072 mmol)을 DMF (3 mL) 중에서 용해시키고, 수 분 동안 교반되도록 한 후, BOP 시약 (435 mg, 0.983 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 ~30분 동안 교반한 후, 냉수를 첨가하여 고체가 침전되도록 하였다. 슬러리를 간략히 초음파처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 상에서 건조시켜 생성물, tert-부틸 2-(3-((2-클로로-5-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조일)히드라진카르복실레이트 (356 mg, 0.791 mmol, 89% 수율)를 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.81분. LCMS (m+1) = 450/452.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00074
DCM (2 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (356 mg, 0.791 mmol)의 슬러리에 TFA (0.610 mL, 7.91 mmol)를 첨가하여 투명한 용액을 제조하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 농축시켜 DCM 및 TFA를 제거하고, DCM (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축 건조시키고, 이어서 이 과정을 1회 추가로 반복하였다. 수득된 생성된 연황색 오일을 에테르 (30 mL x2)로 연화처리하여 거의 백색 고체를 최종 생성물, 6-클로로-4-((3-(히드라진카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드의 추정된 TFA 염 (356 mg, 0.768 mmol, 97% 수율)으로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 1.81분. LCMS (m+1) = 350.
단계 3
Figure 112016052788067-pct00075
1,1,1-트리메톡시에탄 (1844 mg, 15.35 mmol) 중 단계 2로부터의 생성물 (356 mg, 0.768 mmol)을 90℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켜 과량의 1,1,1-트리메톡시에탄을 제거하였다. 빙조에서 잔류물을 냉각시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하여 슬러리를 수득하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 필터 상에서 건조시켜 생성물을 황갈색 고체 (186 mg, 0.498 mmol, 64.8% 수율)로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.81분. LCMS (m+1) = 375.
단계 4
Figure 112016052788067-pct00076
디옥산 (0.5 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (15 mg, 0.040 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (6.83 mg, 0.080 mmol), Xantphos (4.64 mg, 8.03 μmol), 4A 분말 분자체 (20 mg) 및 탄산세슘 (26.1 mg, 0.080 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (7.35 mg, 8.03 μmol)을 첨가하고, 반응물을 예열된 105℃ 가열 블록에 넣었다. 이 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, 역상 정제용 LCMS에 의해 하기 조건에 따라 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 20분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물 (실시예 28)의 수율은 6.9 mg (41%)이었다. HPLC (방법 E) RT = 1.17분. HPLC (방법 G) RT = 0.91분. LCMS 관찰치 MH+ = 423.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 1H), 0.78 (d, J=6.1 Hz, 4H).
실시예 29
단계 1
Figure 112016052788067-pct00077
제조예 4 (1.09 g, 3.25 mmol), 휘니그 염기 (1.701 mL, 9.74 mmol) 및 염화암모늄 (0.347 g, 6.49 mmol)을 DMF (4 mL) 중에서 실온에서 수 분 동안 혼합한 다음, BOP (1.867 g, 4.22 mmol)를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 슬러리가 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 분쇄 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 간략히 초음파처리한 다음, 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 깔때기에서 공기 건조시켜 생성물, 4-((3-카르바모일-2-메톡시페닐)아미노)-6-클로로-N-메틸니코틴아미드 (1.07 g, 3.20 mmol, 98% 수율)를 담황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.24분. LCMS (m+1) = 335.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00078
DMF-DMA (2.400 mL, 17.93 mmol) 중 단계 1로부터의 생성물 (300 mg, 0.896 mmol)의 슬러리를 110℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 온도에서 3시간 동안 가열한 후, 반응물을 냉각시키고, 농축시켜 DMF-DMA를 제거하고, 생성된 반고체 잔류물을 에탄올 (0.7 mL) 및 아세트산 (3.50 mL) 중에서 용해시켜 투명한 용액을 제조하였으며, 이를 즉시 염수/빙조에서 -10℃로 냉각시키고, 이때 히드라진 수화물 (0.281 mL, 8.96 mmol)을 잘 교반하면서 시린지를 통해 천천히 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 슬러리를 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 에탄올 및 아세트산을 제거하고, 생성된 수성 슬러리를 물로 희석하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 헹구고, 필터 상에서 건조시켜 생성물, 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드 (280 mg, 0.780 mmol, 87% 수율)를 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.51분. LCMS (m+1) = 359/361.
단계 3
Figure 112016052788067-pct00079
반응 바이알에 단계 2로부터의 생성물 (20 mg, 0.056 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (4.74 mg, 0.056 mmol) 및 BrettPhos (3.59 mg, 6.69 μmol)를 첨가하고, 내용물을 질소로 퍼징한 후, DMA (0.10 mL) 및 디옥산 (0.20 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 질소로 추가로 몇 분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (5.10 mg, 5.57 μmol)에 이어서, LiHMDS (THF 중 1 M) (0.139 mL, 0.139 mmol)를 첨가하고, 반응 바이알을 질소 하에 마개로 막고, 예열된 110℃ 가열 블록에 놓고, 혼합물을 그 온도에서 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 하기 조건을 갖는 역상 정제용 LCMS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유); 구배: 20분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물 (실시예 29)의 수율은 15.4 mg (49%)이었다. HPLC (방법 E) RT = 0.98분. HPLC (방법 G) RT = 0.76분. LCMS 관찰치 MH+ = 408.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br. s., 1H), 10.82 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.91 (br. s., 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H).
실시예 30
단계 1
Figure 112016052788067-pct00080
실온에서 DMF (0.5 mL) 중 실시예 SW50의 단계 2로부터의 생성물 (80 mg, 0.223 mmol) 및 탄산칼륨 (61.6 mg, 0.446 mmol)의 슬러리에 0.3 mL 아이오도메탄 용액 (아세토니트릴 2 mL 중 240 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 한 후, 냉수로 켄칭하였다. 생성된 슬러리의 간략한 초음파처리 및 진공 여과로 고체를 수득하였으며, 이를 물로 헹구고, 건조시켜 생성물 39 mg (47%)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.61분. LCMS (m+1) = 373.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00081
실시예 30을 단계 1의 생성물로부터 실시예 28의 단계 4에 상기 기재된 조건을 사용하여 제조하여 실시예 30 (8%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.05분. LCMS MH+ 422.2.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 4.06 (d, J=0.4 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H).
실시예 31
Figure 112016052788067-pct00082
단계 1
Figure 112016052788067-pct00083
THF (2.50 ml) 중 제조예 5 (150 mg, 0.721 mmol) 및 제조예 6 (155 mg, 0.757 mmol)의 투명한 용액에 THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 (2.52 ml, 2.52 mmol)을 적가하여 암호박색 용액을 수득하였다. 실온에서 ~40분 동안 교반한 후, 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 수성 1N HCl (2.5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, 물 15 mL로 희석하고, 간략히 초음파처리한 다음, ~1시간 동안 교반하여 미세 분산된 슬러리를 수득하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 건조시켜 목적 생성물 256 mg (94%)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.65분. LCMS (m+1) = 376.3.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00084
디옥산 (0.8 mL) 중 단계 1로부터의 생성물 (30 mg, 0.080 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (13.59 mg, 0.160 mmol), Xantphos (9.24 mg, 0.016 mmol) 및 탄산세슘 (78 mg, 0.239 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (7.31 mg, 7.98 μmol)을 첨가하고, 반응물을 예열된 130℃ 가열 블록에 1시간 동안 넣었다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, DMSO로 희석하고, 하기 조건을 갖는 역상 정제용 LCMS에 의해 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 20분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 26.3 mg (69%)이었다. HPLC (방법 E) RT = 1.09분. HPLC (방법 G) RT = 0.89분. LCMS 관찰치 MH+ = 425.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br. s., 1H), 10.61 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.62 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 3H), 3.69 (br. s., 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 0.85 - 0.69 (m, J=4.4 Hz, 4H).
실시예 32 및 실시예 33
Figure 112016052788067-pct00085
단계 1
Figure 112016052788067-pct00086
4,6-디클로로-N-메틸니코틴아미드 (Int1, 110 mg, 0.536 mmol) 및 위치이성질체의 혼합물로서의 제조예 8 (120 mg, 0.590 mmol)을 DMA (1 mL) 중에서 용해시키고, LiHMDS (THF 중 1 M) (1.341 mL, 1.341 mmol)를 시린지를 통해 실온에서 ~5분에 걸쳐 적가하여 살짝 발열을 유발하여 투명한 암호박색 용액을 형성하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 추가의 LHMDS (THF 중 1 M) (0.6 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 수성부를 1N HCl을 적가함으로써 pH를 ~4로 조정하여 고체가 침전되도록 하였다. 생성된 슬러리를 물로 ~40 mL 부피로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 목적 생성물, 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드 (155 mg, 0.417 mmol, 78% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC 분석 (방법 N)은 위치이성질체의 ~4-5:1 혼합물을 나타내었다 (RT = 3.04, 주요, 및 3.12분, 부차). LCMS MH+ = 372.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00087
디옥산 (0.5 mL) 중 단계 1로부터의 위치이성질체 생성물 혼합물 (25 mg, 0.067 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (11.44 mg, 0.134 mmol), Xantphos (7.78 mg, 0.013 mmol) 및 탄산세슘 (43.8 mg, 0.134 mmol)을 질소로 5분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (12.31 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고, 반응물을 예열된 110℃ 가열 블록에 넣었다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO로 희석하고, 하기 조건을 갖는 역상 정제용 LCMS에 의한 정제로 처리하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 20분에 걸쳐 5-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분.
주요 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 32 14.9 mg (51%)을 수득하였다. HPLC (방법 E) RT = 1.35분. HPLC (방법 G) RT = 1.12분. LCMS 관찰치 MH+ = 421.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.09 - 1.83 (m, 1H), 0.87 - 0.67 (m, 4H).
부차 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 33 5.3 mg (17%)을 수득하였다. HPLC (방법 E) RT = 1.35분. HPLC (방법 G) RT = 1.05분. LCMS 관찰치 MH+ = 421.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.36 (br. s., 3H), 2.78 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.98 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 4H).
실시예 34 및 실시예 35
Figure 112016052788067-pct00088
실시예 34 및 실시예 35를 실시예 32 및 실시예 33의 제조에 대해 기재된 절차를 사용하고, Int1을 실시예 32 및 실시예 33의 제조의 단계 1에서의 제조예 5로 대체함으로써 제조하였다. 이와 같이 하여 실시예 33 3.9 mg (11%)을 수득하였다. HPLC (방법 E) RT = 1.30분. HPLC (방법 G) RT = 1.07분. LCMS 관찰치 MH+ = 424.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H).
또한 실시예 35 10.8 mg (30%)을 수득하였다. HPLC (방법 E) RT = 1.35분. HPLC (방법 G) RT = 1.04분. LCMS 관찰치 MH+ = 424.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 4H).
실시예 36
Figure 112016052788067-pct00089
단계 1
Figure 112016052788067-pct00090
3-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-3-일)-2-메톡시아닐린 (제조예 9, 500 mg, 1.913 mmol) 및 4,6-디클로로-N-d3-메틸니코틴아미드 (제조예 5, 379 mg, 1.822 mmol)를 실온에서 THF (10 mL) 중에서 용해시키고, 생성된 용액을 빙조에서 냉각시키고, 이때 LiHMDS (THF 중 1 M, 4.56 mL)를 시린지를 통해 ~1분에 걸쳐 적가하였다. 이때, 반응물을 수 방울의 MeOH로 켄칭하고, 반응물을 농축시키고, 생성된 고체를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 용매 혼합물을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 중간 갈색 고체 720 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.65분. LCMS MH+ 433.3/435.3 (관찰치 클로라이드 동위원소 패턴).
단계 2
Figure 112016052788067-pct00091
단계 1로부터의 생성물을 사용하여, 상기 반응을 실시예 31의 단계 2에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 수행하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물을 86% 수율로 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS MH+ 482.4.
단계 3
Figure 112016052788067-pct00092
단계 2로부터의 생성물 (335 mg, 0.696 mmol)에 EtOH (5 mL)를 첨가하여 미세 슬러리를 수득하였다. 이어서, 실온에서 이 혼합물에 HCl (EtOH 중 2.5 M) (2.78 mL, 6.96 mmol)을 첨가하여 투명한, 황색 용액을 수득하였다. 실온에서 총 ~3시간 동안 교반한 후, LCMS 분석은 목적 생성물과 일치하는 보다 더 극성 생성물로의 완전하고 깨끗한 전환을 나타내었다. 생성된 슬러리를 진공 하에 농축시켜 대부분의 EtOH를 제거하고, 이어서 물 (~10 mL)을 첨가하고, 이어서 pH ~7을 얻을 때까지 교반하면서 포화 수성 중탄산나트륨을 천천히 적가하였다. 슬러리를 밤새 교반한 다음, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 헹구고, 깔때기에서 공기 건조시켜 고체의 살짝 습윤인 필터 케이크를 수득하였다. 이 습윤 고체를 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, MeOH 중에서 슬러리화하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 회백색 고체 251 mg (88%)을 목적 생성물로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.23분. LCMS MH+ 410.4.
단계 4
Figure 112016052788067-pct00093
실온에서 DMF (0.3 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (25 mg, 0.061 mmol) 및 탄산칼륨 (25.3 mg, 0.183 mmol)의 혼합물에 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (13.27 mg, 0.092 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 (~16시간) 교반하였다. LCMS는 이때 단지 ~30% 전환을 나타내었으며, 따라서 추가의 탄산칼륨 (25.3 mg, 0.183 mmol) 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (13.27 mg, 0.092 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가로 2시간 동안 계속되도록 하였다. 이때 LCMS는 생성물로 대부분 전환되었음을 나타내었다 (LCMS 관찰치 MH+ 474). 냉각되도록 하고, DMSO로 희석하고, 여과하고, 하기 조건을 갖는 역상 정제용 LCMS를 사용하여 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 15분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 주요 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물 (실시예 36)의 수율은 13.9 mg (48%)이었다. HPLC (방법 E) RT = 1.52분. HPLC (방법 G) RT = 1.27분. LCMS 관찰치 MH+ = 474.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br. s., 1H), 10.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.26 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H).
실시예 37 및 실시예 38
Figure 112016052788067-pct00094
실시예 36, 실시예 37 및 실시예 38의 단계 3으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 36의 단계 4에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하고, 알킬화 시약으로서의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄을 아이오도에탄으로 대체함으로써 제조하였다. 이와 같이 하여 실시예 37 13.5 mg (51%) 및 실시예 38 8.2 mg (31%)을 수득하였다.
실시예 37: HPLC (방법 E) RT = 1.45분. HPLC (방법 G) RT = 1.20분. LCMS 관찰치 MH+ = 438.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.65 - 11.27 (m, 1H), 11.08 - 10.78 (m, 1H), 9.08 - 8.75 (m, 1H), 8.63 - 8.23 (m, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.98 - 0.78 (m, 4H).
실시예 38: HPLC (방법 E) RT = 1.44분. HPLC (방법 G) RT = 1.13분. LCMS 관찰치 MH+ = 438.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br. s., 1H), 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.95 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.91 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.96 - 0.76 (m, 4H).
실시예 39
Figure 112016052788067-pct00095
실시예 36, 실시예 39의 단계 3으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 36의 단계 4에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하고, 알킬화 시약으로서의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄을 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄으로 대체함으로써 제조하였다. 이와 같이 하여 실시예 39 5.2 mg (17%)을 수득하였다. HPLC (방법 E) RT = 1.58분. HPLC (방법 G) RT = 1.38분. LCMS 관찰치 MH+ = 492.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.20 (q, J=9.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 0.88 - 0.69 (m, 4H).
실시예 40
Figure 112016052788067-pct00096
실시예 36의 단계 4로부터의 생성물 (20 mg, 0.049 mmol) 및 탄산세슘 (47.7 mg, 0.147 mmol)을 DMF (0.2 mL) 중에서 혼합하고, 2,2-디메틸옥시란 (7.04 mg, 0.098 mmol)을 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 (~16시간) 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 하기 조건을 갖는 역상 정제용 LCMS에 의한 정제로 직접 처리하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 19분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물 (실시예 40)의 수율은 13.3 mg (56%)이었다. HPLC (방법 E) RT = 1.32분. HPLC (방법 G) RT = 1.11분. LCMS 관찰치 MH+ = 482.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br. s., 1H), 10.63 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.07 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.09 (s, 6H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H).
실시예 41
Figure 112016052788067-pct00097
실시예 36의 단계 4로부터의 생성물 (20 mg, 0.049 mmol)을 아세토니트릴 (0.2 mL) 중에서 혼합하여 슬러리를 생성하고, DBU (8.10 μl, 0.054 mmol)를 첨가하고, 이어서 아크릴로니트릴 (2.236 μl, 0.059 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 ~1시간 동안 교반한 다음, 60℃로 밤새 (~15시간) 가온하였다. 반응물을 냉각시키고, 하기 조건을 갖는 역상 정제용 LCMS에 의한 정제로 직접 처리하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물 (10-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 19분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물 (실시예 40)의 수율은 14.6 mg (65%)이었다. HPLC (방법 E) RT = 1.33분. HPLC (방법 G) RT = 1.11분. LCMS 관찰치 MH+ = 463.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 0.77 (d, J=5.5 Hz, 4H).
실시예 42
단계 1
Figure 112016052788067-pct00098
단계 1을 실시예 32 및 실시예 33의 제조의 단계 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 수행하여 82% 수율의 목적 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 3.04분. LCMS MH+ 372.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00099
단계 2를 실시예 32 및 실시예 33의 제조의 단계 2에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 79% 수율의 목적 생성물 (실시예 42)을 수득하였다. HPLC (방법 E) RT = 1.33분. HPLC (방법 G) RT = 1.08분. LCMS 관찰치 MH+ = 421.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H).
실시예 43
단계 1
Figure 112016052788067-pct00100
단계 1을 실시예 32 및 실시예 33의 제조의 단계 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 수행하여 81% 수율의 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS MH+ 375.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00101
단계 2를 실시예 31의 제조의 단계 2에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 수행하여 67% 수율의 목적 생성물 (실시예 43)을 수득하였다. HPLC (방법 E) RT = 1.35분. HPLC (방법 G) RT = 1.03분. LCMS 관찰치 MH+ = 424.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 44
단계 1
Figure 112016052788067-pct00102
단계 1을 실시예 32 및 실시예 33의 제조의 단계 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 84% 수율의 목적 생성물을 중간 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC (방법 N) RT = 2.88분. LCMS MH+ 377.3.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00103
단계 1을 실시예 31의 제조의 단계 2에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 수행하여 69% 수율의 목적 생성물 (실시예 44)을 수득하였다. HPLC (방법 E) RT = 1.31분. HPLC (방법 G) RT = 1.16분. LCMS 관찰치 MH+ = 426.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 10.72 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.97 (br. s., 1H), 0.77 (d, J=5.0 Hz, 4H).
실시예 45
Figure 112016052788067-pct00104
단계 1
Figure 112016052788067-pct00105
단계 1을 실시예 32 및 실시예 33의 제조의 단계 1에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 81% 수율의 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS MH+ 392.1.
단계 2
Figure 112016052788067-pct00106
단계 2를 실시예 31의 제조의 단계 2에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 67% 수율의 목적 생성물 (실시예 45)을 수득하였다. HPLC (방법 E) RT = 1.63분. HPLC (방법 G) RT = 1.27분. LCMS 관찰치 MH+ = 441.3.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (br. s., 1H), 10.73 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 0.80 (d, J=5.7 Hz, 4H).
실시예 46
Figure 112016052788067-pct00107
실시예 46을 제조예 12로부터의 절차 (단계 4에서 4-브로모-2-메틸티아졸 대신 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용함) 및 실시예 45에 개략된 절차를 이용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 10.66 (s, 1H), 9.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 1H), 7.56 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 4H). LC 체류 시간 0.68분 [J]. MS (E+) m/z: 440 (MH+).
Figure 112016052788067-pct00108
Figure 112016052788067-pct00109
Figure 112016052788067-pct00110
Figure 112016052788067-pct00111
Figure 112016052788067-pct00112

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016052788067-pct00113

    상기 식에서,
    R1은 0-7개의 중수소 원자에 의해 치환된 C1-3 알킬이고;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 푸릴, 피라닐, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로헥실, 시클로펜틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 피롤로피리디닐이며, 각각의 기는 원자가가 허용함에 따라 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환되고;
    R2a는 각 경우에 독립적으로 수소, =O, 할로, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, 0-3개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-2개의 Ra로 치환된 탄소 원자 또는 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    R3은 화학식
    Figure 112016052788067-pct00114
    를 갖고;
    R3aa는 0-3개의 Ra2로 치환된 C1-6 알킬, S(O)pRc2 또는 ORb2이고;
    R3ab, R3ac, 또는 R3ad는 독립적으로 수소, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 옥사디아졸릴이며, 각각의 기는 0-3개의 Ra2로 치환되고;
    Ra2는 각 경우에 독립적으로 할로, OH 또는 0-3개의 Rf2로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rb2는 수소 또는 0-2개의 Rd2로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rc2는 0-3개의 Rf2로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rd2는 독립적으로 각 경우에 F 또는 OH이고;
    Rf2는 할로, CN 또는 OH이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소이고;
    R11은 각 경우에 독립적으로 수소이고;
    Ra는 각 경우에 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0-3개의 Rf로 치환된 C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -(CH2)r-3-14원 카르보사이클, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클이고;
    Rb는 각 경우에 수소, 0-3개의 Rd로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 또는 0-3개의 Rf로 치환된 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클, 또는 0-3개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rc는 0-3개의 Rf로 치환된 C1-6 알킬, 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-C3-6 시클로알킬 또는 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rd는 각 경우에 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-6 알킬 또는 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Re는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 0-3개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 각 경우에 수소, 할로, CN, NH2, OH, C3-6 시클로알킬, CF3, O(C1-6알킬), 또는 탄소 원자 및 N, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5-7원 헤테로아릴이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 CH3, C2H5, CD3 또는 CD2CD3인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R2a로부터 선택된 0-4개의 기에 의해 치환된 시클로프로필인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3aa가 S(O)2CH3 또는 OCH3인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4 및 R5 둘 다가 수소인 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식
    Figure 112019003250509-pct00115

    를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
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