ES2787625T3 - Activadores de hERG policíclicos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, o sal de este, de formula (I): **(Ver fórmula)** donde R1 se selecciona entre: CO2H o tetrazol y R2 se selecciona entre: H, halogeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halogeno, o R1 es H y R2 es CO2H o tetrazol; X se selecciona entre: H, halogeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), NR8R9, alquilo (C1-C4) sustituido con halogeno, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre O, N o S, donde dicho fenilo o heteroarilo estan sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halogeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halogeno, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C4) sustituido con alquilamino (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con dimetilamino; R8 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4); R9 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4); R3 es **(Ver fórmula)** o donde R3a se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halogeno; R3b se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o considerado junto con R3a forma un cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre O, S o N; R3c se selecciona entre: H o CH3; R3d se selecciona entre: H o CH3; R4 se selecciona entre: **(Ver fórmula)** donde la linea discontinua indica el punto de union; R5 se selecciona entre: H o CH3; R6 se selecciona independientemente entre: halogeno, nitrilo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halogeno, alquilo (C1-C4) sustituido con nitrilo, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halogeno, alcoxi (C1-C4) sustituido con nitrilo, alquileno (C1-C4), N-acetilo, trifluouroacetilo, alquiltio (C1-C4), tio sustituido con halogeno, alquiltio (C1-C4) sustituido con halogeno, cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4) sustituido con metilamino, alquilo (C1-C4) sustituido con dimetilamino, hidroxialquilo (C1-C4) sustituido con halogeno, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre O, S o N, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroatomos cada uno seleccionado independientemente entre O, N o S, donde dicho heterociclo o heteroarilo estan sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-C4), haogeno, hidroxilo, amino o alcoxi (C1-C4); R7 se selecciona entre: H o halogeno; n es 1, 2 o 3; m es 0, 1 o 2.
Description
DESCRIPCIÓN
Activadores de hERG policíclicos
Antecedentes de la invención
La contractibilidad cardiaca coordinada está governada por cambios eléctricos que se producen en los cardiomiocitos. El potencial de acción o impulso cardiaco está determinado por una apertura y cierre sucesivos de los canales iónicos de la membrana que regulan las corrientes de despolarización (principalmente Na+ y Ca++) y repolarización (principalmente K+) (Nerbonne y Kass, 2005). Los defectos genéticos que dan como resultado el funcionamiento defectuoso de estos canales y las corrientes iónicas asociadas pueden conllevar trastornos del ritmo cardiaco descritos generalmente como canalopatías cardiacas (Webster y Berul, 2013). Las mutaciones heredadas en canales iónicos cardiacos que dan como resultado una ganancia o pérdida de la función de los canales pueden alterar el potencial de acción atrial y ventricular y provocar varios síndromes de arritmia cardiaca, incluidos el síndrome del QT largo (LQTS, por sus siglas en inglés), síndrome del QT corto, síndrome de Brugada y fibrilación atrial familiar (Giudicessi y Ackerman, 2012). La prolongación del intervalo QT provocada por una repolarización cardiaca anómala está asociada con un incremento del riesgo de taquiarritmia potencialmente mortal. En la actualidad, se han identificado 16 genes asociados con LQTS con diferentes signos y síntomas, dependiendo del locus afectado. La mayoría de los casos tienen mutaciones en los genes KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2) y SCN5A (LQT3) (Schwartz et al. 2013).
La repolarización cardiaca está mediada principalmente por la corriente rectificadora tardía lenta, IKs (KCNQ1) y la corriente rectificadora tardía rápida IKr (KCNH2) que llevan a cabo los canales hERG (Sanguinetti y Tristani-Firouzi, 2006). La deficiencia o pérdida de la función de los canales de K+ retrasa la repolarización cardiaca, conlleva una prolongación excesiva de la duración del potencial de acción y el intervalo QT asociado en el electrocardiograma y predispone a los individuos afectados a un riesgo elevado de desarrollar arritmia de tipo taquicardia ventricular polimorfa en entorchado y muerte súbita de origen cardiaco (Ravens y Cerbai, 2008). El síndrome de Jervell y Lange-Nielsen (JLN) es una causa rara de LQTS caracterizada por sordera, prolongación grave del QT y arritmias mortales (Crotti et al. 2008). La mayoría de los pacientes mueren debido a este trastorno en la infancia antes de los 10 años de edad a pesar de una terapia agresiva que incluye modificación del comportamiento, betabloqueantes, desfibriladores y simpatectomía. Este síndrome está provocado por mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas en los genes KCNQ1 y KCNE1 que son responsables de la corriente de repolarización rectificadora tardía IKs (Crotti et al. 2008). A menudo se observa LQTS adquirido en el contexto de una enfermedad cardiaca estructural o funcional tal como la cardiomiopatía isquémica o diabética. El sustrato alterado en la enfermedad coronaria (isquemia o cicatriz) puede reducir el umbral para una posdespolarización. Por lo tanto, la disfunción de IKs subclínica con reducción asociada en la reserva de repolarización puede estar exacerbada en estas afecciones.
Los activadores de los canales hERG descritos en la bibliografía incluyen NS1643, NS3623, RPR260243, PD-118057, PD307243, ICA105574, A935142 y KBI30015 (Zhou et al., 2011). Estos compuestos actúan alterando la activación, inactivación o desactivación de los canales (Perry et al. 2010). Se espera que la activación farmacológica de los canales de K+ hERG normalice el intervalo QT, mitigue desde un punto de vista funcional el sustrato arrítmico y por consiguiente reduzca la arritmia cardiaca en pacientes con LQTS heredado o adquirido. Es probable que esta estrategia sea eficaz en LQTS resultado de mutaciones en genes que no son KCNQ1 ya que tiene como diana la alteración en QT per se y no defectos genéticos específicos. Los activadores de los canales hERG también pueden funcionar como antiarritmicos generales ya que supuestamente reducen la heterogeneidad eléctrica en el miocardio y, de esta manera, reducen la posibilidad de reentrada (Grunnet et al. 2008). Por lo tanto, la presente invención se refiere a activadores de hERG útiles como agentes farmacéuticos para el tratamiento de síndromes del QT largo genéticos o adquiridos y como una clase novedosa de agentes para el tratamiento de arritmias de otras etiologías.
1. Nerbonne JM, Kass RS. Molecular physiology of cardiac repolarization. Physiol Rev. 2005;85:1205-53.
2. Webster G, Berul CI. An update on channelopathies: from mechanisms to management. Circulation.
2013;127:126-40.
3. Giudicessi, J. R. & Ackerman, M. J. Potassium-channel mutations and cardiac arrhythmias—diagnosis and therapy. Nat Rev Cardiol. 2012;9:319-32.
4. Schwartz PJ, Ackerman MJ, George AL Jr, Wilde AA. Impact of Genetics on the Clinical Management of Channelopathies. J Am Coll Cardiol. 15 de mayo de 2013 (publicación electrónica previa a la impresión)
5. Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature.
2006;440:463-9.
6. Ravens U, Cerbai E. Role of potassium currents in cardiac arrhythmias. Europace. 2008;10:1133-7.
7. Crotti L, Celano G, Dagradi F, Schwartz PJ. Congenital long QT syndrome. Orphanet J Rare Dis.
2008;3:18.
8. Zhou PZ, Babcock J, Liu LQ, Li M, Gao ZB. Activation of human ether-a-go-go related gene (hERG) potassium channels by small molecules. Acta Pharmacol Sin. 2011;32:781-8.
9. Perry M, Sanguinetti M, Mitcheson J. Revealing the structural basis of action of hERG potassium channel activators and blockers. J Physiol. 2010;588(Pt 17):3157-67.
10. Grunnet M, Hansen RS, Olesen SP. hERG1 channel activators: a new anti-arrhythmic principle. Prog Biophys Mol Biol. 2008;98:347-62.
Las siguientes publicaciones describen compuestos de benzofurano como intermedios:
BE 671 060 A, en la página 6, Ejemplo II.
MOSE M CÓTERON ET AL: "Falcipain Inhibitors: Optimization Studies of the 2-Pyrimidinecarbonitrile Lead Series", Journal of Medicinal Chemistry vol. 53, n.° 16, 30 de julio de 2010, páginas 6129 - 6152: compuesto intermedio 279 en la página S48, ácido 5-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1-benzofuran-2 -carboxílico.
Chim. Therap., 1966, N.° 2, págs. 87-97, compuesto intermedio en el esquema de síntesis de la página 88.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Se siguen necesitando nuevos compuestos que activen hERG. La invención proporciona compuestos, sales de estos, formulaciones farmacéuticas de estos y combinaciones de estos donde los compuestos son activadores de hERG. La invención proporciona además métodos para tratar, prevenir o mejorar las afecciones relacionadas con hERG, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un modulador de hERG (por ejemplo, un compuesto de la invención).
En la presente se describen varias realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales. En ciertos aspectos, los moduladores de hERG proporcionados en la presente son compuestos de Fórmula I y sales de estos:
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula (I), o subfórmulas de esta, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la invención proporciona una combinación, en particular una combinación farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la definición de la fórmula (I), o subfórmulas de esta, y uno o más agentes terapéuticamente activos.
Una realización de la invención es proporcionar un método para tratar, prevenir o mejorar las afecciones relacionadas con hERG, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un modulador de hERG de Fórmula (I), o una composición farmacéutica que lo comprenda.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que modulan la actividad de hERG. Tales compuestos se pueden utilizar in vivo o in vitro para modular la actividad de hERG en varios contextos. En una primera realización, la invención proporciona compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de
estos, que modulan la actividad de hERG. Los compuestos de Fórmula I están representados por la estructura, o sal de esta, de fórmula (I):
donde R1 se selecciona entre: CO2H o tetrazol y R2 se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, o R1 es H y R2 es CO2H o tetrazol; X se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), NR8R9 , alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, N o S, dicho fenilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1 -C4), alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C4) sustituido con alquilamino (C1-C4 ), alquilo (C1-C4) sustituido con dimetilamino; R8 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4); R9 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4);
R3 es
o ; donde R3a se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno; R3b se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o considerado junto con R3a forma un cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; R3c se selecciona entre: H o CH3 ; R3d se selecciona entre: H o CH3 ; R4 se selecciona entre:
o
donde la línea discontinua indica el punto de unión; R5 se selecciona entre: H o CH3 ; R6 se selecciona independientemente entre: halógeno, nitrilo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4 ) sustituido con nitrilo, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4 ) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4 ) sustituido con nitrilo, alquileno (C1-C4), N-acetilo, trifluouroacetilo, alquiltio (C1-C4), tio sustituido con halógeno, alquiltio (C1-C4) sustituido con halógeno, cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4 ) sustituido con metilamino, alquilo (C1-C4) sustituido con dimetilamino, hidroxialquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, N o S, donde dicho heterociclo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-C4), halógeno, hidroxilo, amino o alcoxi (C1-C4); R7 se selecciona entre: H o halógeno; n es 1, 2 o 3; m es 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una segunda realización, la invención es un compuesto, o una sal de este, de acuerdo con la primera realización, donde R1 se selecciona entre: CO2H o tetrazol; R2 se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno; X se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), NR8R9 , alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, N o S, dicho fenilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C4 ) sustituido con alquilamino (C1-C4 ), alquilo (C1-C4 ) sustituido con dimetilamino; R8 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4); R9 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4);
R3 es
Rüa RÜh R3d
' \ x n ' N ' r 4
o ; donde R3a se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno; R3b se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o considerado junto con R3a forma un cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; R3c se selecciona entre: H o CH3 ; R3d se selecciona entre: H o CH3 ; R4 se selecciona entre:
o
donde la línea discontinua indica el punto de unión; R5 se selecciona entre: H o CH3 ;
R6 se selecciona independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4 ), alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4) sustituido con nitrilo, alquileno (C1-C4), N-acetilo, trifluouroacetilo, alquiltio (C1-C4), tio sustituido con halógeno, alquiltio (C1-C4) sustituido con halógeno, cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4 ) sustituido con metilamino, alquilo (C1-C4) sustituido con dimetilamino, hidroxialquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, N o S, donde dicho heterociclo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-C4), halógeno, hidroxilo, amino o alcoxi (C1-C4); R7 se selecciona entre: H o halógeno; n es 1, 2 o 3; m es 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización, la invención es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, donde R1 es tetrazol.
En otra realización, la invención es el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, donde R2 es hidrógeno.
En una tercera realización, la invención es el compuesto de acuerdo con la primera o segunda realizaciones, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (II):
(II).
En una cuarta realización, la invención es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de la primera a tercera realizaciones, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (III):
(III).
En una quinta realización, la invención es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de la primera a tercera realizaciones, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (IV):
(IV).
En una sexta realización, la invención es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de la primera a cuarta realizaciones, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (V):
(V).
En una séptima realización, la invención es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de la primera a cuarta o sexta realizaciones, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (VI):
(VI);
donde R2 se selecciona entre: H, CH3 o CF3 ; X se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno; R6 se selecciona independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4 ) sustituido con halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una octaba realización, la invención es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de la primera o segunda realizaciones, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (VII):
(VII).
En una novena realización, la invención es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de la primera, segunda u octava realizaciones, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (VIII):
(VIII).
En una décima realización, la invención es el compuesto de acuerdo con una cualquiera de la primera, segunda u octava realizaciones, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (IX):
(IX).
En una undécima realización, la invención es el compuesto, o una sal de este, de acuerdo con una cualquiera de la primera a décima realizaciones, donde X se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno; R3b es H; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una duodécima realización, la invención es el compuesto, o una sal de este, donde el compuesto se selecciona entre: N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-4-etoxi-5-fluoroanilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-4-(trifluorometil)anilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3,5-dibromo-4-(difluorometoxi)anilina;
3.5- dicloro-N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-etoxianilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-fluoro-4-((trifluorometil)tio)anilina;
3-cloro-N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)anilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-fluoro-3-(trifluorometoxi)anilina;
W-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-etoxi-3-(trifluorometil)anilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-(prop-1-en-2-il)-4-(trifluorometoxi)anilina;
3- cloro-W-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-propilanilina;
4- cloro-N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-(trifluorometoxi)anilina;
W-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3,4-bis(trifluorometil)anilina;
3.4.5- tricloro-W-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)anilina;
N-((2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-propil-3-(trifluorometil)anilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-cloro-4-(difluorometoxi)anilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-isopropoxi-3-(trifluorometil)anilina;
W-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3,4,5-tricloroanilina;
W-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-cloro-4-((trifluorometil)tio)anilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-metil-4-(trifluorometoxi)anilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)anilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina;
3-cloro-W-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-((trifluorometil)tio)anilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(difluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(metiltio)-3-(trifluorometil)anilina;
W-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)anilina;
W-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-(metiltio)anilina;
2-(4-(((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)amino)-2-(trifluorometil)fenoxi)acetonitrilo;
1-(4-(((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)fen¡l)-2,2,2-trifluoroetanona;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-doroan¡lma;
3-bromo-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡lan¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4,5-d¡fluoroan¡l¡na;
3-bromo-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-bromo-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-am¡na;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4-b¡s(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-prop¡lan¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)an¡lma;
5-(6-((2-(3,4,5-tr¡clorofen¡l)h¡draz¡n¡l)met¡l)benzofuran-2-¡l)-2H-tetrazol;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-bromo-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,5-d¡doro-4-etox¡an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4-b¡s(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na;
3-bromo-N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromoan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4,5-trimetox¡an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-amma; N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-doro-3-prop¡lan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-5-met¡l-4-prop¡lan¡lma;
3-doro-N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma; N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-4-prop¡lan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-fluoro-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
W-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3,4,5-tr¡cloroan¡l¡na;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3-doro-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-5-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-et¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
W-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-prop¡lan¡l¡na;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-met¡l-4-prop¡lan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; W-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-am¡na; N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3-doro-4-prop¡lan¡lma;
ác¡do 6-(((3,4,5-tr¡bromofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,4,5-tr¡clorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((3-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((3-(tr¡fluoromet¡l)-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((4-(tr¡fluorometox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((3-cloro-4-prop¡lfen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ácido 6-(((2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]d¡oxm-6-¡l)ammo)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ácido 6-(((4-prop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(met¡lt¡o)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-(met¡lt¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-morfol¡nofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(pentafluorot¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-et¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,4-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-met¡l-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,4-b¡s(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((2,3-d¡h¡drobenzo[¿][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4,5-d¡fluorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((3-doro-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-morfol¡nofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-doro-4-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-prop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((5-(tr¡fluoromet¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((2-met¡lbenzo[d]t¡azol-5-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-doro-4-metox¡fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-metox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((2,6-d¡dorop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-(((3,4,5-tr¡dorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-(((3-doro-4-prop¡lfen¡l)ammo)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-(((4-prop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-(((3,4-d¡dorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-(((4-et¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-(((3-prop¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ácido 5-(((4-doro-3-prop¡lfen¡l)ammo)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3.4- d¡doro-N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)an¡lma;
N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 3- bromo-N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
4- (d¡fluorometox¡)-N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4-bromo-N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 3- bromo-N-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
4- bromo-N-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-doro-N-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3.4- d¡doro-W-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)an¡l¡na;
3- bromo-W-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(tr¡fluorometox¡)an¡l¡na;
4- (d¡fluorometox¡)-N-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4-bromo-N-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4-(d¡fluorometox¡)-N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 3- bromo-N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
4- doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
4-bromo-N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
4-(d¡fluorometox¡)-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-metox¡-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 2-(4-(((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)-2-(trifluoromet¡l)fenox¡)aceton¡trilo; W-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na; N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2-d¡fluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
4-bromo-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
3- bromo-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡soprop¡lamlma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
4- etox¡-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
4-(2,2-d¡fluoroetox¡)-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4-(d¡fluorometox¡)-N-((5-metox¡-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4-(d¡fluorometox¡)-N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-etox¡an¡lma;
N-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-metox¡an¡lma;
N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-bromo-W-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na;
N-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
6- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-5-(trifluoromet¡l)pmdm-4-amma; 3-bromo-4-doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
3-bromo-4-et¡l-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-doroan¡lma;
3-bromo-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 3,5-d¡bromo-4-(d¡fluorometox¡)-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
3- doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 7- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-2-met¡lbenzofuran-5-amma;
4- bromo-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡lan¡lma;
N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 3-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
3-bromo-N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-7-doro-2-met¡lbenzofuran-5-amma;
N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-met¡l-5-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
2- (d¡fluorometox¡)-5-(((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)benzon¡trilo; 3- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)an¡lma;
5-(((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)-2-(d¡fluorometox¡)benzon¡trilo; 3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-fluoro-5-(trifluoromet¡l)an¡lma; 5-(((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)-2-(d¡fluorometox¡)benzon¡trilo;
3-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-6-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡ridm-3-amma;
3-doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)an¡lma;
N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡soprop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3,4-d¡doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-met¡lbenzo[d]¡sot¡azol-5-amma;
2- (4-(((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)-2-(trifluoromet¡l)fenox¡)aceton¡trilo; 3- doro-4-etox¡-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
3- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-5-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-met¡l-5-(trifluoromet¡l)an¡lma;
4- doro-3-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
3-doro-4-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-¡sobutox¡an¡l¡na;
3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-2-fluoro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[d][1,3]d¡oxm-6-amma; 3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-5-met¡l-4-prop¡lan¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroet¡l)an¡lma;
N,N-b¡s((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-¡sobutox¡an¡lma;
7-(((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)-4-(trifluoromet¡l)-2H-cromen-2-ona;
ác¡do 5-doro-6-(((4-(d¡fluorometox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-cloro-6-(((4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-bromo-3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(d¡fluorometox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-fluoro-6-(((4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-fluoro-6-(((3,4,5-tr¡clorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; y
N-((3-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluorometox¡)an¡lma.
En otra real¡zac¡ón, la ¡nvenc¡ón es el compuesto de acuerdo con la pr¡mera o duodéc¡ma real¡zac¡ones, o una sal de este, donde el compuesto se selecc¡ona entre:
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-5-fluoro-4-metox¡an¡lma; N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-etox¡-5-fluoroan¡l¡na;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,5-d¡bromo-4-(d¡fluorometox¡)an¡lma;
3.5- d¡doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-fluoro-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(prop-1-en-2-¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
3- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡lan¡lma;
4- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
3.4.5- tridoro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(d¡fluorometox¡)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4,5-tridoroan¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-met¡l-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(met¡lt¡o)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(met¡lt¡o)an¡lma;
2- (4-(((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)am¡no)-2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)aceton¡tr¡lo; 1-(4-(((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)am¡no)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetanona;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-doroan¡lma;
3-bromo-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡lan¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4,5-d¡fluoroan¡l¡na;
3-bromo-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-bromo-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-am¡na;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4-b¡s(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-prop¡lan¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)an¡lma;
5-(6-((2-(3,4,5-tridorofen¡l)h¡drazm¡l)met¡l)benzofuran-2-¡l)-2H-tetrazol;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-bromo-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,5-d¡doro-4-etox¡an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-bromo-N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromoan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4,5-trimetox¡an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-amma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-doro-3-prop¡lan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-5-met¡l-4-prop¡lan¡lma;
3-doro-N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-4-prop¡lan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-fluoro-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3,4,5-tridoroan¡lma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3-doro-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-5-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-et¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
W-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-prop¡lan¡l¡na;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-met¡l-4-prop¡lan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-amma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3-doro-4-prop¡lan¡lma;
ácido 6-(((3,4,5-tr¡bromofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,4,5-tr¡clorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-(tr¡fluoromet¡l)-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((4-(tr¡fluorometox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-prop¡lfen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]d¡oxm-6-¡l)ammo)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((4-prop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(met¡lt¡o)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-(met¡lt¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-morfol¡nofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(pentafluorot¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-et¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,4-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-met¡l-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,4-b¡s(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((2,3-d¡h¡drobenzo[¿][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4,5-d¡fluorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((3-cloro-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-morfol¡nofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-prop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((2-met¡lbenzo[d]t¡azol-5-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ácido 6-(((3-cloro-4-metoxifenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 6-(((3,5-bis(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 6-(((4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 6-(((4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 6-(((2,6-dicloropiridin-4-il)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((3,4,5-triclorofenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((3-cloro-4-propilfenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((4-propil-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((3,4-diclorofenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((4-etil-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((3-propil-4-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico; y
ácido 5-(((4-cloro-3-propilfenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico.
En una realización, la invención es el compuesto, o sal de este: N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina.
En otra realización, la invención es el compuesto, o sal de este: N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina.
En una decimotercera realización, la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En una decimocuarta realización, la invención es una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de este y uno o más coagentes terapéuticamente activos.
En una decimoquinta realización, la invención es un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de una cualquiera de las realizaciones anteriores para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de una afección relacionada con hERG, donde la afección relacionada con hERG se selecciona entre síndrome LQT, síndrome Na, síndrome de Jervell y síndrome de Lange-Nielsen.
En una realización, la invención es un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como un medicamento.
En otra realización, la invención es un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una afección relacionada con hERG. En otra realización más, la invención es el compuesto de acuerdo con la realización anterior, donde la afección relacionada con hERG se selecciona entre síndrome LQT, síndrome GOF, síndrome Na, síndrome de Jervell y síndrome de Lange-Nielsen.
En otra realización, la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de este para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección relacionada con hERG.
En otra realización más, la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la realización anterior, donde la afección relacionada con hERG se selecciona entre síndrome LQT, síndrome GOF, síndrome Na, síndrome de Jervell y síndrome de Lange-Nielsen.
A efectos de interpretación de esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y, cuando proceda, los términos utilizados en singular también incluirán el plural y viceversa.
La expresión «alquilo C-m », tal como se utiliza en la presente, se refiere a un resto hidrocarbonado ramificado o no ramificado totalmente saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Las expresiones «alquilo C1-6» y «alquilo C1-10» deben interpretarse de forma correspondiente. Los ejemplos representativos de alquilo C1-10 incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferf-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, nhexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
La expresión «alquileno C1-4», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo divalente tal como se ha definido anteriormente en la presente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Las expresiones «alquileno C1-6» y «alquileno C1-10» deben interpretarse de forma correspondiente. Los ejemplos representativos de alquileno C1-10 incluyen, sin carácter limitante, metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, sec-butileno, isobutileno, fert-butileno, npentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 3-metilhexileno, 2,2-dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno y n-decileno.
La expresión «alquilo (C1-4) sustituido con halógeno», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo C1-4 tal como se define en la presente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un átomo de halógeno. El grupo haloalquilo C1-4 puede ser monohaloalquilo C1-4 , dihaloalquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-4 , que incluye perhaloalquilo C1-4. Un monohaloalquilo C1-4 puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo C1-4 y polihaloalquilo C1-4 pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquilo. Normalmente, el grupo polihaloalquilo C1-4 contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo C1-4 incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un grupo perhaloalquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo C1-4 que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno.
La expresión «alquiltio C1-4», tal como se utiliza en la presente, se refiere a alquil C1-4-S-, donde el alquilo C1-4 se ha definido anteriormente en la presente. Las expresiones «alquiltio C1-6» y «alquiltio C1-10» deben interpretarse de forma correspondiente. Los ejemplos representativos de alquiltio C1-4 incluyen, sin carácter limitante, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, isobutiltio y fert-butiltio.
La expresión «haloalquiltio C1-4», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquiltio C1-4 tal como se define en la presente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un átomo de halógeno. El grupo haloalquiltio C1-4 puede ser monohaloalquiltio C1-4 , dihaloalquiltio C1-4 o polihaloalquiltio C1-4 , que incluye perhaloalquiltio C1-4. Un monohaloalquiltio C1-4 puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquiltio. Los grupos dihaloalquiltio C1-4 y polihaloalquiltio C1-4 pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alquiltio. Normalmente, el grupo polihaloalquiltio C1-4 contiene hasta 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de haloalquiltio C1-10 incluyen fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, pentafluoroetiltio, heptafluoropropiltio, difluoroclorometiltio, heptafluoropropiltio, difluoroclorometiltio, diclorofluorometiltio, difluoroetiltio, difluoropropiltio, dicloroetiltio y dicloropropiltio. Un grupo perhaloalquiltio C1-4 se refiere a un grupo alquiltio C1-10 que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno.
El término «arilo» se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6-20 átomos de carbono en la porción anular. Normalmente, el arilo es un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 6-20 átomos de carbono e incluye uno o más anillos aromáticos fusionados con uno o más anillos hidrocarbonados no aromáticos. Algunos ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
La expresión «alcoxi C1-4» o «alcoxilo C1-4», tal como se utiliza en la presente, se refiere a alquilo C1-4-O- donde el alquilo C1-4 se ha definido anteriormente en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi C1-4 incluyen, sin carácter limitante, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, fert-butoxi.
La expresión «alcoxi (C1-4) sustituido con halógeno», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi C1-4 tal como se define en la presente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un átomo de halógeno. El grupo haloalcoxi C1-4 puede ser monohaloalcoxi C1-4, dihaloalcoxi C1-4 o polihaloalcoxi C1-4 , que incluye perhaloalcoxi C1-4. Un monohaloalcoxi C1-4 puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alcoxi. Los grupos dihaloalcoxi C1-4 y polihaloalcoxi C1-4 pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes grupos halógeno dentro del alcoxi. Normalmente, el grupo polihaloalcoxi C1-4 contiene hasta 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo C1-4 incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, pentafluoroetoxi, heptafluoropropoxi, difluoroclorometoxi, diclorofluorometoxi, difluoroetoxi, difluoropropoxi, dicloroetoxi y dicloropropoxi. Un grupo perhaloalcoxi C1-4 se refiere a un grupo alcoxi C1-4 que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno.
El término «heterociclilo» o «heterociclo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo o sistema anular no aromático saturado o insaturado, que es un anillo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, un sistema anular bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que contiene 1,
2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o un sistema anular tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 o 15 miembros y que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, donde el N y el S también pueden estar oxidados opcionalmente en varios estados de oxidación. El grupo heterocíclico puede estar unido mediante un heteroátomo o un átomo de carbono. Los heterociclos pueden incluir anillos condensados o con puentes, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano y tiomorfolina.
La expresión «cicloalquilo C3-6», tal como se utiliza en la presente, se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados o insaturados de 3-6 átomos de carbono. La expresión «cicloalquilo C3-6» se refiere a un grupo hidrocarbonado monocíclico totalmente saturado o insaturado de 3-8 átomos de carbono. Los grupos hidrocarbonados monocíclicos a modo de ejemplo incluyen, sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
El término «heteroarilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, un sistema anular bicíclico condensado de 8, 9 o 10 miembros que contiene 1,2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o un sistema anular tricíclico condensado de 11, 12, 13 o 14 miembros que contiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, donde al menos uno de los anillos de los sistemas anulares bicíclico o tricíclico es totalmente aromático. Los grupos heteroarilo habituales incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-indolizinilo, 1- , 3-, 4-, 5-, 6- o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-purinilo, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6- o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-4aH-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-carbazaolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- o 10-fenatrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-bencisoqinolinilo, 2-, 3-, 4- o tieno[2,3-jb]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - u 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6- o 7-2H-furo[3,2-jb]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- u 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3- o 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4- o 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, 3-, 5- u 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5- o 6- imidazo[2,1-¿]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- o 9-furo[3,4-c]cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 u 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-imidazo[1,2-jb][1,2,4]triaz¡nilo, 7-benzo[¿]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-u 11-1H-pirrolo[1,2-¿][2]benzazapinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 2-, 4- , 5-, 6- o 7-benzotiazolilo y tetrazol.
El término «tetrazol», tal como se utiliza en la presente, se refiere tanto a 1-tetrazol como a 2-tetrazol, es decir,
y
El término «halógeno» o «halo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término «isómeros», tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la disposición y configuración de los átomos, por ejemplo, 1-tetrazol y 2-tetrazol son isómeros inseparables. Asimismo, la expresión «un isómero óptico» o «un estereoisómero», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto determinado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se sobreentiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los «enantiómeros» son un par de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no se pueden superponer entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla «racémica». El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando proceda. Los «diastereoisómeros» son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos, cuya configuración absoluta es desconocida, pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que hacen girar el plano de la luz
polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de su estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Se pretende que la presente invención incluya todos los isómeros posibles de este tipo, incluidas las mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de intermedios. Se pueden preparar isómeros (R) y (S) con actividad óptica utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
Los términos «sal» o «sales», tal como se utilizan en la presente, se refieren a una sal de adición de ácido o base de un compuesto de la invención. El término «sales» incluye, en particular, «sales farmacéuticamente aceptables». La expresión «sales farmacéuticamente aceptables» se refiere a sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que normalmente no son indeseadas desde un punto de vista biológico o de otra forma. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares. Se pueden formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En determinadas realizaciones, las sales se obtienen a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; algunas sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto precursor, un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Las reacciones de este tipo normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, cuando sea posible, es deseable el uso de medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden consultar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en «Remington's Pharmaceutical Sciences», 20.a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use» de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente represente formas no marcadas, así como formas marcadas con isotópos de los compuestos. Los compuestos marcados con isotópos tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados con isotópos tal como se definen en la presente, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos marcados con isotópos son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios de la cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o la tomografía computarizada de
emisión monofotónica (SPECT, por sus siglas en inglés), que incluyen ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado o 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados con isotópos de esta invención y los profármacos de estos se pueden preparar en general llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen más adelante sustituyendo un reactivo no marcado con isotópos por un reactivo marcado con isotópos que se pueda adquirir fácilmente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, puede estar definida por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión «factor de enriquecimiento isotópico», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, dicho compuesto tendrá un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).
Los compuestos de fórmula (I) marcados con isotópos pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos utilizando unos reactivos marcados con isotópos apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como dadores y/o aceptores de enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos de formación de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen moler, calentar, cosublimar, cofundir o poner en contacto en solución los compuestos de fórmula (I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por ende, la invención proporciona además cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).
La expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de una actividad enzimática o proteica, o mejorará los síntomas, aliviará las afecciones, ralentizará o retrasará la progresión de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección o un trastorno o una enfermedad mediados por hERG; o (2) activar la actividad de hERG.
En otra realización no limitante, la expresión «una cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para activar al menos parcialmente la actividad de hERG; o activar al menos parcialmente la expresión de hERG.
Las expresiones «cantidad terapéuticamente eficaz» y «cantidad eficaz» se utilizan en la presente para referirse a una cantidad suficiente para reducir al menos en aproximadamente un 15 por ciento, preferentemente en al menos un 50 por ciento, más preferentemente en al menos un 90 por ciento y de la manera más preferente prevenir, un déficit significativo desde un punto de vista clínico en la actividad, función y respuesta del hospedador. Como alternativa, una cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para provocar una mejora en una afección/síntoma significativo desde un punto de vista clínico en el hospedador.
La cantidad eficaz puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad o el compuesto particular de la invención. Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar a lo que constituye una «cantidad eficaz». Un experto en la técnica tendría la capacidad de estudiar los factores contenidos en la presente y hacer la determinación con respecto a la cantidad eficaz de los compuestos de la invención sin demasiada experimentación.
El régimen de administración puede afectar a lo que constituye una cantidad eficaz. El compuesto de la invención se puede administrar al sujeto antes o después del inicio de una afección relacionada con hERG. Además, se pueden administrar varias dosis divididas, así como también dosis escalonadas, a diario o de manera secuencial, o la dosis se puede infundir de forma continuada, o puede ser una inyección en bolo. Además, las dosificaciones del (de los) compuesto(s) de la invención se pueden aumentar o reducir proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
El término «sujeto», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal. Normalmente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
El término «inhibir», «inhibición» o «que inhibe», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma, trastorno o enfermedad concretos, o una disminución significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biológico.
El término «tratar», «que trata» o «tratamiento» de cualquier enfermedad o trastorno, tal como se utiliza en la presente, se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de esta). En otra realización, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluidos los que pueden no ser perceptibles por el paciente. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, mediante la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, mediante la estabilización de un parámetro físico) o ambas. En otra realización más, «tratar», «que trata» o «tratamiento» se refiere a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o avance de la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza en la presente, un sujeto «necesita» un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría, desde un punto de vista biológico, médico o en su calidad de vida, de dicho tratamiento.
Tal como se utiliza en la presente, se debe interpretar que el término «un», «una», «el/la» y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) cubren tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente.
Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje a modo de ejemplo (por ejemplo, «tal/es como») proporcionados en la presente tiene por objeto únicamente ilustrar mejor la invención y no supone ninguna limitación del alcance de la invención que por lo demás se reivindica.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del (de los) compuesto(s) de la presente invención puede estar presente en forma racémica o enriquecida enantioméricamente, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50% de exceso enantiomérico, al menos un 60% de exceso enantiomérico, al menos un 70% de exceso enantiomérico, al menos un 80% de exceso enantiomérico, al menos un 90% de exceso enantiomérico, al menos un 95% de exceso enantiomérico o al menos un 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis (Z) o trans (E).
Por consiguiente, tal como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de estos, por ejemplo, como racematos, isómeros ópticos (enantiómeros), diastereómeros, isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros o mezclas de estos.
Cualesquiera mezclas resultantes de isómeros se pueden separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los enantiómeros ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de estos, obtenidas con una base o ácido con actividad óptica, y la liberación del compuesto ácido o básico con actividad óptica. En particular, se puede emplear de este modo un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus enantiómeros ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido con actividad óptica, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Los compuestos de la presente invención se obtienen en forma libre, como una sal de estos, o como derivados de tipo profármaco de estos.
Cuando hay tanto un grupo básico como un grupo ácido presente en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwitteriónicas.
Además, los compuestos de la presente invención, incluidas sus sales, también se pueden obtener en forma de sus hidratos o pueden incluir otros disolventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos de forma inherente o por diseño con disolventes farmacéuticamente aceptables (que incluyen agua); por lo tanto, se pretende que la invención englobe tanto formas solvatadas como no solvatadas. El término «solvato» se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de este) con una o más moléculas de disolvente. Tales moléculas de disolvente son aquellas utilizadas comúnmente en el campo farmacéutico, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término «hidrato» se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, incluidas las sales, hidratos y solvatos de estos, pueden formar polimorfos de manera inherente o por diseño.
La invención incluye además cualquier variante de los procesos de la presente, en la que se utilice un producto intermedio que se pueda obtener en cualquier etapa de estos como material de partida y se lleven a cabo los pasos restantes, o en la que los materiales de partida se formen in situ en las condiciones de reacción, o en la que los componentes de reacción se utilicen en forma de sus sales o material ópticamente puro.
Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir los unos en los otros de acuerdo con métodos generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías particulares de administración tales como la administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden elaborar en forma sólida (que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (que incluye, sin carácter limitante, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales, así como también adyudantes tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Habitualmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con
diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con películas o tener un recubrimiento entérico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y las composiciones de este tipo pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente atractivos y de gusto agradable. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes atóxicos, farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por
ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no están recubiertos o se recubren mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tubo digestivo y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para el uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en las que el principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las que el principio activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y se preparan ventajosamente supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas desde el punto de vista terapéutico. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente un 0,1-75%, o contienen aproximadamente un 1-50%, del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad, y condiciones de baja humectación o baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua de modo que se puedan incluir en kits de vademécum adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, sin carácter limitante, envases de láminas metálicas selladas de manera hermética, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases de tipo blíster y envases de tiras.
La invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención en forma de un principio activo. Tales agentes, que se denominan en la presente «estabilizantes», incluyen, sin carácter limitante, antioxidantes tales como el ácido ascórbico, tampones de pH o tampones salinos, etc.
Los compuestos de fómula I en forma libre o en forma salina, presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como las indicadas en las pruebas in vitro tal como se proporciona en las siguientes secciones y, por lo tanto, están indicadas para terapia o para su uso como productos químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos de referencia.
Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal de este en terapia. En una realización adicional, la terapia se selecciona entre una enfermedad que se puede tratar modulando la producción de la proteína hERG. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, por ejemplo, síndrome LQT, síndrome GOF, síndrome Na, síndrome de Jervell y síndrome de Lange-Nielsen.
En otra realización, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad que se trata modulando la producción de la proteína hERG que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o una sal de este a un paciente que necesite una terapia de este tipo. En una realización adicional, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, convenientemente síndrome LQT, síndrome GOF, síndrome Na, síndrome de Jervell y síndrome de Lange-Nielsen.
Por tanto, como una realización adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal de este para la elaboración de un medicamento. En una realización adicional, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que puede tratarse modulando la producción de la proteína hERG. En otra realización, la enfermedad se selecciona de la lista mencionada anteriormente, convenientemente síndrome LQT, síndrome GOF, síndrome Na, síndrome de Jervell y síndrome de Lange-Nielsen.
La combinación o composición farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1-1000 mg del (de los) principio(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o de aproximadamente 1-500 mg o de aproximadamente 1-250 mg o de aproximadamente 1-150 mg o de aproximadamente 0,5-100 mg, o de aproximadamente 1-50 mg de los principios activos. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica o las combinaciones de estas depende de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o enfermedad que se esté tratando, o su gravedad. Un facultativo, médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesaria para prevenir, tratar o inhibir el avance del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo que utilizan convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparados de
estos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, convenientemente por vía intravenosa, por ejemplo, en forma de una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede oscilar entre concentraciones de aproximadamente 10-3 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar en función de la vía de administración, entre aproximadamente 0,1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos diferentes o antes o después de estos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, mediante una vía de administración idéntica o diferente, o de forma conjunta en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos un agente terapéutico diferente como un preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una atrofia muscular espinal. Los productos proporcionados como un preparado combinado incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (I) y el (los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable, tal como se ha descrito anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, y al menos una de ellas contiene un compuesto de fórmula (I). En una realización, el kit comprende medios para mantener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como los utilizados habitualmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención normalmente comprende instrucciones para su administración.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo fabricante o por fabricantes diferentes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico se pueden integrar en una terapia combinada: (i) antes de dispensar el producto combinado a los facultativos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por parte de los propios médicos (o bajo la dirección del médico) poco antes de la administración; (iii) en los propios pacientes, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invención y no se deben interpretar como limitaciones de esta. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, bloques estructurales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la técnica (Houben-Weyl 4.a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
Preparaciones de los compuestos
Intermedios y Ejemplos
Se pretende que los siguientes Ejemplos sean únicamente ilustrativos y de ningún modo limitantes. A menos que se indique lo contrario, los siguientes Intermedios y Ejemplos se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando columnas RediSep® Rf de Teledyne Isco, Inc. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica o las siguientes:
AcOH ácido acético
AIBN azobisisobuti ronitrilo
AlCla cloruro de aluminio
ac. acuoso
Ar arilo
atm atmósfera
BOC carbonato de ferf-butilo
PE punto de ebullición
Br bromo
s.a., sa singulete ancho
°C Celsius
CaCl2 cloruro de calcio
CC cromatografía en columna
CD2CI2 diclorometano deuterado
CDCla cloroformo deuterado
CH2CI2, DCM diclorometano
CHaCN, MeCN acetonitrilo
CO monóxido de carbono
Cs2COa carbonato de cesio
CuI yoduro de cobre (I)
d doblete
DCE 1,2-dicloroeteno
dd doblete de dobletes
ddd doblete de doblete de dobletes
DIPEA W-etildiisopropilamina
DME 1,4-dimetoxietano
DMF W,W-dimetilformamida
DMAP dimetilaminopiridina
DMSO sulfóxido de dimetilo
DPPF bis(difenilfosfino)ferroceno
dc doblete de cuartetes
dt doblete de tripletes
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
FCC cromatografía en columna ultrarrápida
g gramos
h hora
HCl ácido clorhídrico
HMPA hexametilfosforamida
H2O agua
HPLC cromatografía líquida de alta presión
HT de gran capacidad
Hz hercio
IBX ácido 2-yodobenzoico
/-PrOH alcohol isopropílico
H2O agua
K kelvin
K2CO3 carbonato de potasio
K4Fe(CN)6 ferrocianuro de potasio
KOH hidróxido de potasio
LC cromatografía líquida
LCMS cromatografía líquida-espectroscopía de masas LiOH hidróxido de litio
M molar
m meta
m multiplete
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
mg miligramo
MHz megahercio
mL mililitro
mm milímetro
mmol milimol
min. minuto
MS espectroscopía de masas
MO microondas
N normal
N2 nitrógeno
NaBH4 borohidruro de sodio
NaH hidruro de sodio
NaHMDS hexametildisilazano de sodio NaOEt etóxido de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2CO3 carbonato de sodio
NaHCOa bicarbonato de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
Na2S2O3 tiosulfato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NEt3, TEA tri etilamina
ng nanogramo
NH3 amoniaco
RMN resonancia magnética nuclear quint. quintuplete
Pd/C paladio sobre carbón
PdCl2(PPh3)2 dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) Pd(OAc)2 acetato de paladio
PPh3 trifenilfosfina
PPT precipitado
c cuartete
Fr factor de retraso
ta, TA temperatura ambiente
Tr Tiempo de rentención
rxn reacción
s singulete
sat. saturado
MP material de partida
SOCI2 cloruro de tionilo
sxt sextete
t triplete
TFA ácido trifluoroacético
TFAA anhídrido trifluoroacético
TFE 2,2,2-trifluoroetanol
THF tetrahidrofurano
Ti(O/Pr)4 isopropóxido de titanio(IV)
TLC cromatografía en capa fina
TMS-CHN2 trimetilsilildiazometano
UPLC cromatografía líquida de ultrarresolución
p peso
|jg microgramo
jL microlitro
Especificidad de LC:
[0104]
Método 1 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema Acquity SDS de Waters con una columna Acquity BEH 1,7 |jm 2,1 x 50mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,1% de ácido fórmico)/CH3CN (+ 0,1% de ácido fórmico) de 98/2 a 2/98 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,24 min. (1,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 50 °C.
Método 2 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema Acquity SDS de Waters con una columna Acquity BEH C18 1,7 jm 2,1 x 50mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,1% de ácido fórmico)/CH3CN (+ 0,1% de ácido fórmico) de 98/2 a 2/98 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (1,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 50 °C.
Método 3 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna XBridge C18, columna de 3,5 jm , 2,1 x 50 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,1% de ácido fórmico)/CH3CN (+ 0,1% de ácido fórmico) de 95/5 a 5/95 durante 1,2 min., a continuación se mantuvo durante 0,5 min. (1,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 50 °C.
Método 4 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna Sunfire C18, columna de 3,5 jm , 3,0 x 30 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,05% de ácido trifluoroacético)/CH3CN (+ 0,05% de ácido trifluoroacético) de 95/5 a 5/95 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (2,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 40 °C.
Método 5 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna XBridge C18, columna de 3,5 jm , 3,0 x 30 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,05% de hidróxido de amonio)/CH3CN (+ 0,05% de hidróxido de amonio) de 98/2 a 2/98 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (2,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 40 °C.
Método 6 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema Acquity SDS de Waters con una columna Acquity CSH 1,7 jm 2,1 x 50mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 2% de CH3CN acetato de amonio 3,75 mM)/CH3CN (+ 5% de agua acetato de amonio 3,75 mM) de 98/2 a 2/98 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (1,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 50 °C.
Método 7 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema Acquity SDS de Waters con una columna Acquity CSH 1,7 |jm 2,1 x 5omm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ acetato de amonio 3,75 mM 2% de CH+3CN)/CH3CN de 98/2 a 2/98 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (1,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 50 °C.
Método 8 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna XBridge C18, columna de 3,5 jm , 3,0 x 30 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (formiato de amonio 5 mM, 2% de CHs CN)/CH3CN de 95/5 a 5/95 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3
min. (2,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 40 °C.
Método 9 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna XBridge C18, columna de 3,5 jm , 3,0 x 30 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ hidróxido de amonio 5 mM)/CH3CN de 98/5 a 5/95 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (2,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 40 °C.
Método 10 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna XBridge C18, columna de 3,5 jm , 3,0 x 30 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ hidróxido de amonio 5 mM)/CH3CN de 95/5 a 5/95 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (2,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 40 °C.
Método 11 de LC: Los tiempos de retención (Tr) se obtuvieron en un sistema 1100 de Agilent con una Columna Sunfire C18, columna de 3,5 jm , 3,0 x 30 mm. Se aplicó un gradiente de H2O (+ 0,05% de ácido trifluoroacético)/CH3CN (+ 0,05% de ácido trifluoroacético) de 95/5 a 5/95 durante 1,7 min., a continuación se mantuvo durante 0,3 min. (2,0 mL/min. como flujo de disolvente) con una temperatura del horno de 40 °C.
Procesos para preparar los compuestos de la invención
La presente invención también incluye procesos para preparar los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de conformidad con la práctica estándar, por ejemplo, remítase a T.W. Greene y P. G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic Chemistry», John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar procediendo de la siguiente manera:
N-((2-(2H-Tetrazol-5-il)benzofuran-6-N)metil)-3-bromo-4-(tNfluorometoxi)amlma
Paso 1: Síntesis de acetato de 2-formil-5-metilfenilo
[0108]
A una solución a 0-5 °C de 2-hidroxi-4-metilbenzaldehído (15 g, 110 mmol) en 250 mL de DCM se añadió TEA (30,7 ml, 220 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de acetilo (8,65 g, 110 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A este residuo se añadieron 100 mL de HCl 1 N. La mezcla cruda se extrajo con EtOAc x 2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener un aceite amarillo, acetato de 2-formil-5-metilfenilo (18 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,34 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H).
Paso 2: Síntesis de acetato de 2-(2,2-dibromovinil)-5-metilfenilo
A una mezcla agitada de acetato de 2-formil-5-metilfenilo (12,8 g, 71,8 mmol), tetrabromuro de carbono (47,6 g, 144 mmol) y 150 mL de DCM a 0°C (solución translúcida transparente/amarilla) en nitrógeno se añadió una solución de trifenilfosfina (75 g, 287 mmol) en 140 mL de DCM gota a gota durante 15 min. Inicialmente se obtiene una solución naranja transparente. Después de 1 h se obtiene una supesión de color similar al morado. La reacción se agitó durante 2 h a TA. Después de 2 h, se añadieron 100 mL de heptano. La mezcla se filtró para eliminar los sólidos y el filtrado recogido se concentró a presión reducida para obtener una goma marrón oscuro. Esta se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se filtró a través de un tapón de gel de sílice que se lavó con un 70% de heptano/30% de EtOAc. Los lavados combinados del tapón de sílice se concentraron a presión reducida para obtener un aceite amarillo, acetato de 2-(2,2-dibromovinil)-5-metilfenilo (16,7 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Paso 3: Síntesis de 2-(2,2-dibromovinil)-5-metilfenol
Una solución de acetato de 2-(2,2-dibromovinil)-5-metilfenilo (16,5 g, 49,4 mmol) en 100 mL de MeOH se trató con una solución de K2CO3 (10,24 g, 74,1 mmol) disuelto en 5,0 mL de agua y se agitó a TA. La mezcla de reacción se volvió inmediatamente amarilla y turbia. Después de 30 min, la mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH. El material crudo se diluyó con agua y el pH se ajustó con cuidado a ~ 5-6 mediante la adición de HCl 2 M. La mezcla cruda se extrajo con EtOAc x 2, se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un aceite naranja, 2-(2,2-dibromovinil)-5-metilfenol (13,5 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,21 (s, 3H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 9,83 (s, 1H).
Paso 4: Síntesis de 6-metilbenzofuran-2-carbonitrilo
Se añació a un matraz de 500 mL de 3 bocas 2-(2,2-dibromovinil)-5-metilfenol (17,7 g, 60,6 mmol), Cul (1,16 g, 6,06 mmol), Na2CO3 (12,85 g, 121 mmol) y DMF (120 mL). La reacción se calentó hasta 80 °C durante 6 h. Después de 6 h, la reacción se enfrió hasta TA y se añadieron K4Fe(CN)6 anhidro (4,47 g, 12,12 mmol), Pd(OAc)2 (2,04 g, 3,03 mmol) y PPh3 (0,32 g, 1,21 mmol) a la reacción y la reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min. La reacción se calentó a continuación hasta 120 °C durante 18 h. Después de 18 h, la reacción se enfrió hasta TA y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de sílice para eliminar los sólidos y se lavó con EtOAc. Los filtrados recogidos se diluyeron con agua y salmuera y se extrajeron con EtOAc x 2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante
FCC en gel de sílice, 100% de heptano - 20% de EtOAc/80% de heptano para obtener un sólido amarillo, 6-metilbenzofuran-2-carbonitrilo (5,1 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,47 (s, 3H), 7,27 (ddd, J = 8,2, 1,4, 0,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
Paso 5: Síntesis de 6-(bromometil)benzofuran-2-carbonitrilo
[0116]
Se disolvieron 6-metilbenzofuran-2-carbonitrilo (12 g, 76 mmol), NBS (13,59 g, 76 mmol) y AIBN (1,25 g, 7,64 mmol) en tetracloruro de carbono (191 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de 18 h, la reacción se enfrió hasta TA y se concentró a presión reducida. El producto se hizo precipitar a continuación utilizando MeOH y la suspensión espesa se colocó en la nevera durante toda la noche. La suspensión espesa se filtró y el PPT recogido se lavó con MeoH. El PPT recogido fue 6-(bromometil)benzofuran-2-carbonitrilo puro (13,864 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,87 (s, 2H), 7,52 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
Paso 6: Síntesis de 6-(((3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo
[0118]
Se disolvió 6-(bromometil)benzofuran-2-carbonitrilo (0,5 g, 2,12 mmol) en DMF (21,2 mL). Se añadió K2CO3 (0,44 g, 3,18 mmol), después 3-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina (314 |jL, 2,12 mmol), y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua x 6, salmuera, se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla cruda se diluyó con DCM y se añadió gel de sílice. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener material para una carga en seco para la purificación. La mezcla cruda se purificó mediante FCC en gel de sílice, 100% de heptano - 50% de EtoAc/50% de heptano para obtener 6-(((3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo (651 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,57 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 412,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 54,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,95 (m, 2H), 7,17 (dq, J = 9,0, 1,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
Paso 7: Síntesis de N-((2-(2H-tetrazol-5-M)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-4-(trifluorometoxi)amlma
Se disolvieron 6-(((3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo (651 mg, 1,58 mmol), azida de sodio (0,12 g, 1,90 mmol) y cloruro de amonio (0,10 g, 1,90 mmol) en DMF (15,84 mL). La mezcla se agitó a TA durante 18 h. Después de 18 h, la reacción no se había completado y la reacción se calentó hasta 50 °C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta TA y se diluyó con agua (pH ~1). El material crudo se extrajo de la capa acuosa diluida con pH = 1 tres veces con una mezcla de un 10% de MeOH/90% de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 5 x con agua con pH = 1 para eliminar el DMF y la azida de sodio, se lavaron a continuación con salmuera, se secaron con Na2SO4, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla cruda se purificó en HPLC básico (hidróxido de amonio como modificador) 15-40% de MeCN/agua para obtener N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina (413 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,35 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 454,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 54,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6 , 66 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 1,1 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,64 (m, 2H).
Ácido 6-(((3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico
Paso 1: Síntesis de 2-(2-formil-5-metilfenoxi)acetonitrilo
A una solución de 2-hidroxi-4-metilbenzaldehído (12 g, 88 mmol) en 432 mL de CH3CN se añadió Cs2CO3 (34,5 g, 106 mmol) y después 2-bromoacetonitrilo (6,75 mL, 97 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, la mezcla se filtró a través de Celite para eliminar el sólido, se lavó con DCM y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 20% de acetato de etilo/80% de heptano) para obtener un sólido blanco, 2-(2-formil-5-metilfenoxi)acetonitrilo (14,2 g). Tiempo de retención en LCMS = 1 , 06 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 175,8. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-cfe) 52,41 (s, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 10,26 (d, J = 0,8 Hz, 1 H).
Paso 2: Síntesis de ácido 6-metilbenzofuran-2-carboxílico
A una solución de 2-(2-formil-5-metilfenoxi)acetonitrilo (11,12 g, 63,5 mmol) en 244 mL de EtOH se añadió KOH (14,85 g, 265 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y el disolvente se evaporó hasta que se obtuvo una suspensión espesa densa, que se diluyó con 204 mL de H2O. A la solución resultante, se añadió HCl concentrado, se formó un precipitado blanco y la mezcla se filtró, el sólido se lavó con H2O y se secó en un horno a vacío a 50 °C para generar ácido 6-metilbenzofuran-2-carboxílico (11,2 g). Tiempo de retención en LCMS = 1,00 minutos (LC Método 3); MS (m-1) = 175,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,45 (s, 3 H), 7,13-7,18 (m, 1 H), 7,47 (s, 2 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
Paso 3: Síntesis de 6-metilbenzofuran-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 6-metilbenzofuran-2-carboxílico (11 g, 62,4 mmol) en 468 mL de tolueno y 156 mL de MeOH se añadió gota a gota TMS-CHN2 2 N (46,8 mL, 94 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición gota a gota de ácido acético a 0 °C hasta que se desvaneció el color amarillo y cesó el desprendimento de gas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 10% de acetato de etilo/90% de heptano, para obtener 6-metilbenzofuran-2-carboxilato de metilo (7,96 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 2,46 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,0 Hz, 1 H).
Paso 4: 6-(bromometil)benzofuran-2-carboxilato de metilo
Se preparó 6-(bromometil)benzofuran-2-carboxilato de metilo como se describe en el procedimiento de bromación general, ejemplo 37, paso 5, utilizando como material de partida 6-metilbenzofuran-2-carboxilato de metilo. Tiempo de retención en LCMS = 1,24 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 269,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53,90 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 7,46 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H).
Paso 5: Ácido 6-(((3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico
[0131]
Se disolvió 6-(bromometil)benzofuran-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0,56 mmol) en DMF (5,57 mL). Se añadió K2CO3 (116 mg, 0,84 mmol), después 3-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina (143 mg, 0,56 mmol), y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. En este punto se añadió UO HH 2O (117 mg, 2,79 mmol) a la reacción y después 4 mL de THF y 1 mL de agua y la reacción se agitó durante 18 h más a TA. La reacción se concentró a presión reducida para eliminar el THF. La mezcla cruda se diluyó con EtOAc y agua y se acidificó hasta pH = 1. La capa acuosa se extrajo x 3 con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla cruda se purificó en HPLC básico (hidróxido de amonio como modificador) 15-40% de MeCN/agua para obtener N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina (413 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,38 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 431,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 54,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,14 -7,20 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
N-((5-Fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina
Paso 1: Síntesis de 5-fluoro-6-metilbenzofuran-2-carbonitrilo
A la solución de 5-fluoro-2-hidroxi-4-metilbenzaldehído (500 mg, 3,24 mmol) en 10,5 mL de acetonitrilo en un vial para microondas se añadió Cs2CO3 (1,268 g, 3,885 mmol) y después 2-bromoacetonitrilo (271 uL, 3,885 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. LC/MS mostró que todo el material de partida se había convertido en un intermedio con anillo abierto, 2-(4-fluoro-2-formil-5-metilfenoxi)acetonitrilo. Tiempo de retención en LCMS = 1,19 minutos (RXNMON-Ácido:ZQ12); MS (m+1) = 194,1. A continuación, el vial de reacción se selló y la mezcla se calentó hasta 150 °C en microondas durante 20 min. Esta reacción se repitió 20 veces. La mezcla de reacción combinada se filtró, se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (100% de heptano - 10% de acetato de etilo/heptano) para obtener 5-fluoro-6-metilbenzofuran-2-carbonitrilo (5,55 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,38 (d, J = 2,2 Hz, 3 H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ,8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1 H).
Paso 2: Síntesis de 6-(bromometil)-5-fluorobenzofuran-2-carbonitrilo
A la solución de 5-fluoro-6-metilbenzofuran-2-carbonitrilo (1,44 g, 8,22 mmol) en 82 mL de CCI4 se añadieron NBS (1,536 g, 8,63 mmol) y AIBN (0,067 g, 0,411 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (100% de heptano - 7% de acetato de etilo/heptano) para obtener 6-(bromometil)-5-fluorobenzofuran-2-carbonitrilo (1,6 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,82 (d, J = 1,1 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 0,86 Hz, 1 H).
Paso 3: Síntesis de 5-fluoro-6-(((4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo
La mezcla de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)anilina (448 mg, 1,828 mmol), K2CO3 (49,0 mg, 0,354 mmol) y 6 -(bromometil)-5-fluorobenzofuran-2-carbonitrilo (387mg, 1,523 mmol) en 2,3 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM, la capa orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto crudo resultante se utilizó directamente en la reacción del siguiente paso sin purificación.
Paso 4: Síntesis de N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-M)benzofuran-6-M)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina
A la solución de 5-fluoro-6-(((4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo (637 mg, 1,523 mmol) en 15 mL de DMF se añadió NH4Cl (326 mg, 6,09 mmol) y NaN3 (198 mg, 3,05 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante toda la noche, el pH de la mezcla se ajustó a 1 mediante la adición de una solución de HCl acuoso 1 N. La mezcla se diluyó a continuación con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó en HPLC básico (hidróxido de amonio como modificador) 15-45% de MeCN/agua para obtener N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina (194 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,41 minutos (LC Método 1); MS (m+1 ) = 462,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,50 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 6,93 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1 H), 7,00 (s a., 1 H), 7,05 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,61 - 7,69 (m, 2 H), 7,75 (d, J = 5,7 Hz, 1 H).
Intermedio 1: 5-(((4-prop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carbon¡tr¡lo
Paso 1: Síntesis de 2-(2-formil-4-metilfenoxi)acetato de etilo
A una solución de 2-hidroxi-5-metilbenzaldehído (2 g, 14,69 mmol) en 22 mL de DMF se añadió K2CO3 (4,06 g, 29,4 mmol) en N2 a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitara durante 10 min, se añadió 2-bromoacetato de etilo (1,625 mL, 14,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró a través de Celite para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 20% de acetato de etilo/80% de heptano, para obtener un sólido blanco, 2-(2-formil-4-metilfenoxi)acetato de etilo (2,5 g). Tiempo de retención en LCMS = 1,19 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 222,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,45 (ddd, J = 8,6, 2,5, 0,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 10,41 (s, 1 H).
Paso 2: Síntesis de 5-metilbenzofuran-2-carboxilato de etilo
[0145]
A una solución de 2-(2-formil-4-metilfenoxi)acetato de etilo (2,24 g, 10,08 mmol) en 15 mL de DMF se añadió K2CO3 (2,79 g, 20,16 mmol), y la mezcla se agitó en nitrógeno a 90 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente,
la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado combinado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 20% de acetato de etilo/80% de heptano, para obtener un sólido blanco, 5-metilbenzofuran-2-carboxilato de etilo (1,2 g). Tiempo de retención en LCMS = 1,54 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 204,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,34 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 2 H), 7,68 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
Paso 3: Síntesis de 5-metilbenzofuran-2-carboxamida
Se suspendió 5-metilbenzofuran-2-carboxilato de etilo, (1,19 g, 5,83 mmol) en 20 mL de NH37 M en MeOH. La mezcla se agitó a 50 °C en un tubo sellado durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 5-metilbenzofuran-2-carboxamida pura como un sólido blanco (1,02 g). Tiempo de retención en LCMS = 1,00 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 175,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,40 (s, 3 H), 7,45 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,63 (s a., 1 H), 8,05 (s a., 1 H).
Paso 4: Síntesis de 5-metilbenzofuran-2-carbonitrilo
[0149]
A la suspensión de 5-metilbenzofuran-2-carboxamida (5,17 g, 29,5 mmol) en 66 mL de THF anhidro se añadió TEA (8,23 mL, 59,0 mmol). Se añadió gota a gota TFAA (6,25 mL, 44,3 mmol) a la mezcla anterior a 0°C (la temperatura interna no excedió los 15 °C). Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la reacción se completó según TLC. La mezcla de reacción se vertió sobre 610 mL de H2O y se extrajo con EtOAc 3 veces. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 8% de acetato de etilo/92% de heptano, para generar 5-metilbenzofuran-2-carbonitrilo (3,65 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,42 (s, 3 H), 7,42 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
Paso 5: Síntesis de 5-(bromometil)benzofuran-2-carbonitrilo
[0151]
Se preparó 5-(bromometil)benzofuran-2-carbonitrilo como se describe en el procedimiento de bromación general, ejemplo 37, paso 5, utilizando como material de partida 5-metilbenzofuran-2-carbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,86 (s, 2 H), 7,66 - 7,70 (m, 1 H), 7,73 - 7,77 (m, 1 H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 0,7 Hz, 1 H).
Paso 6: Síntesis de 5-formilbenzofuran-2-carbonitrilo
Se añadió N-óxido de trimetilamin (6,75 g, 90 mmol) a una solución de 5-(bromometil)benzofuran-2-carbonitrilo (4,46 g, 18,89 mmol) en 57 mL de DMSO y 6 mL de H2O. La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. Después de que la reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 72 mL de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 20 mL), salmuera, se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 30% de acetato de etilo/70% de heptano, para obtener 5-formilbenzofuran-2-carbonitrilo (1,5 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,96 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1 H), 10,11 (s, 1 H).
Paso 7: Síntesis de 5-(((4-propil-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo
Se añadió 5-formilbenzofuran-2-carbonitrilo (168 mg, 0,98 mmol) a 2 mL de TFE y se agitó a 35-40 °C. Después de 5 min, la solución se volvió transparente, se añadió 4-propil-3-(trifluorometil)anilina (199 mg, 0,982 mmol) y se formó un precipitado amarillo. La mezcla se agitó vigorosamente a la misma temperatura durante 0,5 h, se añadió NaBH4 (44,6 mg, 1,18 mmol) y la reacción se agitó a esta temperatura durante otra 0,5 h más. LCMS indicó que la reacción se había completado, la mezcla se filtró y el residuo se lavó con TFE (2 mL). El disolvente se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 10% de acetato de etilo/90% de heptano, para obtener 5-(((4-propil-3 (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo (243 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,76 minutos (LC Método 3); MS (m+1 ) = 358,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 50,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,48 (sxt, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,47 (s a., 2 H) 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,64 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
Intermedio 2: 6-(((3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)metil)-3-metilbenzofuran-2-carbonitrilo
Paso 1: Síntesis de 6-bromo-3-metilbenzofuran-2-carboxilato de metilo
A una suspensión de ácido 6-bromo-3-metilbenzofuran-2-carboxílico (5 g, 19,6 mmol) en 196 mL de MeOH se añadió SOCI2 (2,9 mL, 39,2 mmol). Después de que la mezcla se calentara a reflujo durante 1 h, la solución de reacción se volvió transparente y el color cambió a verde. La mezcla se concentró para eliminar parte del disolvente y el color de la solución cambió a amarillo. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se formó un PPT blanco y la suspensión se filtró y el sólido se lavó con pequeñas cantidades de EtOAc. El sólido se secó al vacío a 50 °C para obtener 6-bromo-3-metilbenzofuran-2-carboxilato de metilo puro (3,56 g). Tiempo de retención en LCMS = 1,58 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 270,9. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 52,59 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
Paso 2 y 3: Síntesis de 2-carbamoíl-3-metilbenzofuran-6-carboxilato de metilo
Se convirtió 6-bromo-3-metilbenzofuran-2-carboxilato de metilo (3,65 g, 13,56 mmol) en 6-bromo-3-metilbenzofuran-2-carboxamida (2,99 g) mediante el método que se describe en la preparación del Intermedio 1, Paso 3. Tiempo de retención en LCMS = 1,05 minutos (RXNMON-Ácido:SQ4); MS (m+1) = 256,2.
A una mezcla de 6-bromo-3-metilbenzofuran-2-carboxamida (2,99 g, 11,77 mmol) en 238 mL de DMSO y 119 mL de MeOH se añadió TEA (8,20 mL, 58,8 mmol) y después Pd(OAc)2 (264 mg, 1,18 mmol) y DPPF (6,52 g, 11,77 mmol). La mezcla resultante se purgó con CO gaseoso y se calentó a 85 °C en 1 atm de CO gaseoso durante 3 horas. La reacción se monitorizó por LCMs . Después de que la solución se enfriara hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con
600 mL de EtOAc y 600 mL de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 50% de acetato de etilo/50% de heptano, para obtener 2-carbamoíl-3-metilbenzofuran-6-carboxilato de metilo (2,19 g). Tiempo de retención en LCMS = 1,26 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 234,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,54 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 7,75 (s a., 1 H), 7,85 - 7,90 (m, 1 H), 7,90 - 7,96 (m, 1 H), 8,01 (s a., 1 H), 8,06 (s, 1 H).
Paso 4: Síntesis de 2-ciano-3-metilbenzofuran-6-carboxilato de metilo
Se preparó 2-ciano-3-metilbenzofuran-6-carboxilato como se describe en el Intermedio 1, Paso 4, utilizando como material de partida 2-carbamoíl-3-metilbenzofuran-6-carboxilato. Tiempo de retención en LCMS = 1,52 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 216,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,48 (s, 3 H), 3,90 - 3,92 (m, 3 H), 7,96 - 8,03 (m, 2 H), 8,22 - 8,25 (m, 1 H).
Paso 5: Síntesis de 6-(hidroximetil)-3-metilbenzofuran-2-carbonitrilo
Se disolvió 2-ciano-3-metilbenzofuran-6-carboxilato (540 mg, 2,51 mmol) en 17 mL de EtOH, y se añadió CaCh (557 mg, 5,02 mmol) y la mezcla se agitó brevemente en el baño de ultrasonidos. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió una solución de NaBH4 (380 mg, 10,04 mmol) en 17 mL de THF. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 h y a continuación, se añadió con cuidado HCl 1 N. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 7 mL), las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 que se separó por filtración y se evaporaron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de DCM - 7% de MeOH/93% de DCM, para obtener 6-(hidroximetil)-3-metilbenzofuran-2-carbonitrilo (233 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,44 (s, 3 H), 4,65 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 5,42 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H).
Paso 6: Síntesis de 6-formil-3-metilbenzofuran-2-carbonitrilo
A una solución de 6-(hidroximetil)-3-metilbenzofuran-2-carbonitrilo (116 mg, 0,62 mmol) en 6 mL de DCM se añadió NaHCO3 (125 mg, 1,49 mmol), y después peryodinano de Dess-Martin (315 mg, 0,74 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se desactivó mediante la adición de 2 mL de NaHCO3 sat. y 2 mL de Na2S2O3 sat. y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 50 mL), la capa orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 50% de acetato de etilo/50% de heptano, para obtener 6formil-3-metilbenzofuran-2-carbonitrilo (96 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,51 (s a., 3 H), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1 H), 8,04 - 8,09 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H).
Paso 7: Síntesis de 6-(((3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)metil)-3-metilbenzofuran-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento de aminación reductora general, utilizando como material de partida 3-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina y 6-formil-3-metilbenzofuran-2-carbonitrilo, Intermedio 4. Tiempo de retención en LCMS = 1,64 minutos (método 3 de lC); MS (m+1) = 426,0.
Procedimiento de aminación reductora general
Síntesis de 5-(((4-propil-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo
Se añadió 5-formilbenzofuran-2-carbonitrilo (168 mg, 0,98 mmol) a 2 mL de TFE y se agitó a 35-40 °C. Después de 5 min, la solución se volvió transparente, se añadió 4-propil-3-(trifluorometil)anilina (199 mg, 0,982 mmol) y se formó un precipitado amarillo. La mezcla se agitó vigorosamente a la misma temperatura durante 0,5 h, se añadió NaBH4 (44,6 mg, 1,18 mmol) y la reacción se agitó a esta temperatura durante otra 0,5 h más. La mezcla se filtró a continuación y el residuo se lavó con TFE (2 mL). El disolvente se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 10% de acetato de etilo/90% de heptano, para obtener 5-(((4-propil-3 (trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo (243 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,76 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 358,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,48 (sxt, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,47 (s a., 2 H) 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,64 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
Reacción de acoplamiento de bromometilbenzofurano y anilina general
Síntesis de 6-(((3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo
[0172]
Se disolvió 6-(bromometil)benzofuran-2-carbonitrilo (0,5 g, 2,12 mmol) en DMF (21,2 mL). Se añadió K2CO3 (0,44 g, 3,18 mmol), después 3-bromo-4-(trifluorometoxi)anilina (314 |jL, 2,12 mmol), y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua x 6, salmuera, se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró
a presión reducida. La mezcla cruda se diluyó con DCM y se añadió gel de sílice. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener material para una carga en seco para la purificación. La mezcla cruda se purificó mediante FCC en gel de sílice, 100% de heptano - 50% de EtOAc/50% de heptano para obtener 6-(((3-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carbonitrilo (651 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,57 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 412,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 84,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,95 (m, 2H), 7,17 (dq, J = 9,0, 1,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
Intermedio 3: 2-(5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetil)fenoxi)acetato de etilo
Paso 1: Síntesis de 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-4-metilfenil)etanona
A una solución enfriada previamente (0 °C) de m-cresol (5,84 mL, 83 mmol) en 333 mL de DCE se añadió TFAA (16,75 mL, 119 mmol) durante 20 min. A continuación, se añadió en porciones tricloruro de aluminio (36,2 g, 271 mmol) a lo largo de 30 min. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente a lo largo de 2 h y a continuación, se calentó hasta 40 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y vertió sobre hielo-agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHCO3 sat. (1500 mL), después una solución de salmuera (1500 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 5% de acetato de etilo/95% de heptano, para obtener 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-4-metilfenil)etanona (6,77 g). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 82,41 (s, 3 H), 6,82 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,70 (dq, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 11,11 (s, 1 H).
Paso 2: Síntesis de 2-(5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetil)fenoxi)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, Paso 1, utilizando como material de partida 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidroxi-4-metilfenil)etanona. Tiempo de retención en LCMS = 1,33 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 291,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 81,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 4,28 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
Paso 3: Síntesis de 6-etil-3-(trifluorometil)benzofuran-2-carboxilato de etilo
La mezcla de 2-(5-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetil)fenoxi)acetato de etilo (7,3 g, 25,2 mmol) y K2CO3 secado previamente en horno (5,21 g, 37,7 mmol) en 25 mL de CH3CN en un tubo sellado se calentó y agitó a 90°C durante dos días. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se filtró y el sólido se lavó con CH3CN anhidro. El filtrado combinado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 2% de acetato de etilo/98% de heptano, para obtener 6-metil-3-(trifluorometil)benzofuran-2-carboxilato de etilo (2,35 g). Tiempo de retención en LCMS = 1,52 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 273,3. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 4,50 (c, J=7,2 Hz, 2 H), 7,24 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,69 - 7,77 (m, 1 H).
Intermedio 4: 5-(1-((3-cloro-4-propilfenil)amino)etil)benzofuran-2-carbonitrilo
A una suspensión de benzofuran-2-carboxamida (4,07 g, 25,3 mmol) en 200 mL de DCM se añadió cloruro de acetilo (5,34 mL, 75 mmol). Se añadió en pequeñas porciones AlCl3 (13,5 g, 101 mmol) a la mecla anterior mientras se agitaba y la solución se volvió transparente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se añadió a 200 mL de HCl 0,1 N, a continuación se extrajo con DCM (3 x 150 mL), la capa orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 50% de acetato de etilo/50% de heptano - 75% de acetato de etilo/25% de heptano, para obtener 5-acetilbenzofuran-2-carboxamida (2,69 g). Tiempo de retención en LCMS = 0,81 minutos (método 3 de LC); MS (m+1) = 203,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,65 (s, 3 H), 7,67 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,72 - 7,78 (m, 2 H), 8,02 - 8,07 (m, 1 H), 8,20 (s a., 1 H), 8,46 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Paso 2: Síntesis de 5-acetilbenzofuran-2-carbonitrilo
Se preparó 5-acetilbenzofuran-2-carbonitrilo como se describe en el Intermedio 1, Paso 4, utilizando como material de partida 5-acetilbenzofuran-2-carboxamida. Tiempo de retención en LCMS = 1,05 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 186,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,66 (s, 3 H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 1,8 Hz, 1 H).
Paso 3: Síntesis de (±)-5-(1-((3-cloro-4-propilfenil)amino)etil)benzofuran-2-carbonitrilo
Una mezcla de 5-acetilbenzofuran-2-carbonitrilo (64 mg, 0,35 mmol), 3-doro-4-propilanilina (140 mg, 0,82 mmol) y Ti(OiPr)4 (205 |j L, 0,69 mmol) se calentó hasta 50 °C durante 3 h y a continuación a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de DCM y se añadió celite a la solución (suficiente para igualar el volumen de la mezcla). La reacción se desactivó con 5 mL de NaHCO3 sat.:H2O = 1:1, y se filtró. La capa orgánica separada se lavó con H2O, salmuera, se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residu se disolvió en 1,4 mL de TFE y se añadió NaBH4 (15,69 mg, 0,415 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de DCM, la cual se lavó a continuación con H2O, salmuera, se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 30% de acetato de etilo/70% de heptano, para obtener (±)-5-(1-((3-cloro-4-propilfenil)amino)etil)benzofuran-2-carbonitrilo (113 mg). Tiempo de retención en LCMs = 1,66 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 339,3.
Intermedio 5: 5-formil-3-met¡lbenzofuran-2-carboxam¡da
Paso 1: Síntesis de 5-formil-3-metilbenzofuran-2-carboxilato de etilo
En un matraz de 10 mL, equipado con una aguja de entrada, se colocaron PdCh (PPh3)2 (179 mg, 0,25 mmol), 5-bromo-3-metilbenzofuran-2-carboxilato de etilo (3,6 g, 12,72 mmol) y formiato de sodio (1,30 g, 19,07 mmol). Después de que la mezcla se hubiera desagasificado con CO gaseoso, se añadieron 13 mL de DMF mediante jeringa y se pasó una corriente lenta de CO a la suspensión. La mezcla se agitó vigorosamente a 110 °C durante 5 h. Después de que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente, se añadieron 2 mL de NaOH 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se diluyó con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con H2O, salmuera, se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 15% de acetato de etilo/85% de heptano, para generar 5-formil-3-metilbenzofuran-2-carboxilato (1,33 g). Tiempo de retención en LCMS = 1,15 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 233,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 4,38 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,7, 1,71 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1 H), 10,11 (s, 1 H).
Paso 2: Síntesis de 5-formil-3-metilbenzofuran-2-carboxamida
Se preparó 5-formil-3-metilbenzofuran-2-carboxamida como se describe en el Intermedio 1, Paso 3, utilizando como material de partida 5-formil-3-metilbenzofuran-2-carboxilato. Tiempo de retención en LCMS = 1,17 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 203,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,58 (s, 3 H), 7,72 (s a., 1 H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 2 H), 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 10,10 (s, 1 H).
Intermedio 6
4-Propil-3-(trifluorometil)anilina
Paso 1: Síntesis de 4-propil-3-(trifluorometil)anilina
A una solución de 1-alil-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno (750 mg, 3,24 mmol) en 18 mL de THF y 3,6 mL de H2O se añadió 10% de Pd/C (250 mg, 3,24 mmol). La reacción se agitó a la temperatura ambiente en un globo de H2 durante 24 h. Después de filtrar para eliminar el Pd/C, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 10% de acetato de etilo/90% de heptano, para obtener 4-propil-3-(trifluorometil)anilina (440 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,53 minutos (método 3 de LC); MS (m+1) = 203,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 50,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,54 (sxt, J =7,6 Hz, 2 H), 2,51 - 2,56 (m, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 6,44 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1 H).
Intermedio 7
3-Fluoro-4-propilanilina
Paso 1: Síntesis de 1-alil-2-fluoro-4-nitrobenceno
Se añadió 2-fluoro-4-nitroanilina (5 g, 32,0 mmol) a una solución de 3-bromoprop-1-eno (41,5 mL, 480 mmol) y nitrito de ferf-butilo (5,76 mL, 48,0 mmol) en 32 mL de CH3CN anhidro desgasado a 18-19 °C en nitrógeno. Al final de la adición de la arilamina, se añadió otro medio equivalente de nitrito de ferf-butilo (1,180 mL, 16,01 mmol); la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida para eliminar el material volátil. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 5% de acetato de etilo/95% de heptano, para obtener 1-alil-2-fluoro-4-nitrobenceno (2,98 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53,51 (dd, J = 6,4, 1,1 Hz, 2 H), 5,05 - 5,16 (m, 2 H), 5,96 (ddt, J = 16,8, 10,2, 6,6, 6,6 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 8,03 - 8,11 (m, 2 H).
Paso 2: Síntesis de 3-fluoro-4-propilanilina
Se preparó 3-fluoro-4-propilanilina como se describe en el Intermedio 6, paso 1, utilizando como material de partida 1-alil-2-fluoro-4-nitrobenceno. Tiempo de retención en LCMS = 1,21 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 154,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 50,85 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,47 (sxt, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,37 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 6,24 -6,32 (m, 2 H), 6,81 - 6,88 (m, 1 H).
Intermedio 8
3-Metoxi-4-propilanilina
Paso 1: Síntesis de 1-alil-2-metoxi-4-nitrobenceno
Se preparó 1-alil-2-metoxi-4-nitrobenceno como se describe en el Intermedio 7, paso 1, utilizando como material de partida 2-metoxi-4-nitroanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53,41 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 5,04 - 5,07 (m, 1 H), 5,08 - 5,11 (m, 1 H), 5,89 - 6,00 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H).
Paso 2: Síntesis de 3-metoxi-4-propilanilina
Se preparó 3-metoxi-4-propilanilina como se describe en el Intermedio 6, paso 1, utilizando como material de partida 1-alil-2-metoxi-4-nitrobenceno. Tiempo de retención en LCMS = 1,08 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 165,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 50,84 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,43 (sxt, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,30 - 2,36 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 4,85 (s a., 2 H), 6,05 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
Intermedio 9
4-Propil-3-(trifluorometoxi)anilina
Paso 1: Síntesis de 4-propil-3-(trifluorometoxi)anilina
Se preparó 4-propil-3-(trifluorometoxi)anilina como se describe en el Intermedio 6, paso 1, utilizando como material de partida 1-alil-4-nitro-2-(trifluorometoxi)benceno. Tiempo de retención en LCMS = 1,50 minutos (LC Método 3); MS (m+1) = 219,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 50,86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,47 (sxt, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,36 - 2,43 (m, 2 H), 5,29 (s a., 2 H), 6,45 - 6,50 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Intermedio 10
3-Cloro-5-metil-4-propilanilina
Paso 1: Síntesis de 2-alil-1-cloro-3-metil-5-nitrobenceno
Se preparó 2-alil-1-cloro-3-metil-5-nitrobenceno como se describe en el Intermedio 7, paso 1, utilizando como material de partida 2-cloro-6-metil-4-nitroanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,44 (s, 3 H), 3,61 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 4,90 (dd, J = 17,2, 1,7 Hz, 1 H), 5,07 (dq, J = 10,2, 1,6 Hz, 1 H), 5,83 - 5,94 (m, 1 H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Paso 2: Síntesis de 3-cloro-5-metil-4-propilanilina
Una solución de 2-alil-1-doro-3-metil-5-nitrobenceno (450 mg, 2,13 mmol) en 43 mL de MeOH se colocó en un H-Cube con un cartucho de Ni-Ra, la reacción tuvo lugar a temperatura ambiente y en 2 atm de H2 durante 3 h. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, 100% de heptano - 15% de acetato de etilo/85% de heptano, para obtener 3-cloro-5-metil-4-propilanilina (212 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,34 minutos (LC Método 1); MS (m+1) = 184,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 50,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,34 -1,48 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,48 - 2,52 (m, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 6,32 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1 H).
Intermedio 11
3-(Prop-1-en-2-il)-4-(trifluorometoxi)anilina
Paso 1: Síntesis de 4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)-1-(trifluorometoxi)benceno
Se combinaron 2-bromo-4-nitro-1-(trifluorometoxi)benceno (0,56 g, 1,97 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,50 g, 2,96 mmol), aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,16 g, 0,20 mmol) y Na2CO3 (0,63 g, 5,92 mmol) en un vial para microondas de 20 mL y se añadieron DME (15,78 mL) y agua (3,94 mL). La mezcla se agitó a TA durante 6 s y a continuación se calentó hasta 120 °C en un microondas durante 30 min. La mezcla cruda se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se diluyó con DCM y se añadió gel de sílice. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener material para una carga en seco para la purificación. El crudo se purificó mediante FCC en gel de sílice, 100% de heptano - 100% de EtOAc para obtener 4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)-1-(trifluorometoxi)benceno (456 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 52,08 -2,13 (m, 3H), 5,21 (p, J = 1,0 Hz, 1H), 5,43 (p, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dq, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H).
Paso 2: Síntesis de 3-(prop-1-en-2-il)-4-(trifluorometoxi)anilina
A una solución de 4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)-1-(trifluorometoxi)benceno (275 mg, 1,11 mmol) en tolueno (9,85 mL) se añadió hierro (1,24 g, 22,25 mmol) y HCl concentrado (3,38 |j L, 0,11 mmol) (3 gotas). La mezcla se agitó vigorosamente a reflujo, se añadió agua (0,20 mL, 11,13 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla cruda se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El crudo se diluyó con EtOAc, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 3-(prop-1-en-2-il)-4-(trifluorometoxi)anilina (230 mg). Tiempo de retención en LCMS = 1,46 minutos (método 5 de LC); MS (m+1) = 218,2.
Intermedio 12
5-Fluoro-6-metilbenzofuran-2-carbonitrilo
A una solución de 5-fluoro-2-hidroxi-4-metilbenzaldehído (500 mg, 3,24 mmol) en 10,5 mL de acetonitrilo en un vial para microondas se añadió Cs2CO3 (1,268 g, 3,885 mmol) y después 2-bromoacetonitrilo (271 uL, 3,885 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. LC/Ms mostró que todo el material de partida se había convertido en un intermedio con anillo abierto, 2-(4-fluoro-2-formil-5-metilfenoxi)acetonitrilo. Tiempo de retención en LCMS = 1,19 minutos ((RXNMON-Ácido:ZQ12); MS (m+1) = 194,1. A continuación, el vial de reacción se selló y la mezcla se calentó hasta 150 °C en microondas durante 20 min. Esta reacción se repitió 20 veces. La mezcla de reacción combinada se filtró, se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (100% de heptano - 10% de acetato de etilo/heptano) para obtener 5-fluoro-6-metilbenzofuran-2-carbonitrilo (5,55 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,38 (d, J = 2,2 Hz, 3 H) 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1 H).
Intermedio 13
Síntesis de 6-fluoro-5-metilbenzofuran-2-carbonitrilo
Se preparó 6-fluoro-5-metilbenzofuran-2-carbonitrilo como se describe en el Intermedio 12 utilizando como material de partida 4-fluoro-2-hidroxi-5-metilbenzaldehído, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,31 - 2,36 (m, 3 H) 7,67 - 7,77 (m, 2 H) 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1 H).
Los compuestos de la presente invención se preparan con los procedimientos e intermedios anteriores y se ejemplifican a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
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Ejemplo biológico 1:
Se empleó un ensayo de pinzamiento zonal en el sistema de pinzamiento zonal automático QPatch© para evaluar si los compuestos potencian desde un punto de vista funcional el canal de potasio hERG (human ether-a-go-go-related gene) rectificador tardío cardiaco. El ensayo mide la corriente eléctrica que pasa a través de los canales hERG que son expresados de manera heterogénea en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) estable. Los canales son abiertos mediante un protocolo de voltaje específico para hERG y el efecto del compuesto está caracterizado directamente
p o r l a a c t i v a c i ó n d e l a c o r r i e n t e d e h E R G . L o s v a l o r e s d e C E 50 s e o b t i e n e n a p a r t i r d e l a j u s t e d e c u r v a s d e d o s i s - r e s p u e s t a d e 4 c o n c e n t r a c i o n e s ( 1 , 1 , 3 , 3 , 10 y 30 u M ) p o r t r i p l i c a d o e n 4 s e c c i o n e s d i f e r e n t e s d e l p r o t o c o l o d e v o l t a j e ( a m p l i t u d d e l a c o r r i e n t e e n e l e s t a d o e s t a c i o n a r i o a 10 m V , a 30 m V , a m p l i t u d d e l a c o r r i e n t e d e l a c o l a d e l p i c o y a m p l i t u d d e l a c o r r i e n t e d e l a c o l a a l o s 7 s e g u n d o s ) . E n a u s e n c i a d e u n a t e n d e n c i a c l a r a d e s a t u r a c i ó n a 30 u M , s o l o s e u t i l i z a n l o s 5 v a l o r e s d e % d e c o r r i e n t e i n c r e m e n t a d o s p a r a l o s 4 p a r á m e t r o s .
T a b l a d e a c t i v i d a d : C E d e a c t i v a d o r e s d e h E R G - % d e c a m b i o e n e l e n s a y o d e C E 50 Q P a t c h c o n 4 c o n c e n t r a c i o n e s d e i r h E R
* a 3 , 3 u M
* * M
*a 3,3 uM
***a 30 uM
Claims (16)
1. Un compuesto, o sal de este, de fórmula (I):
donde
R1 se selecciona entre: CO2H o tetrazol y R2 se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, o R1 es H y R2 es CO2H o tetrazol;
X se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), NR8R9 , alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, N o S, donde dicho fenilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4 ) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C4 ) sustituido con alquilamino (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con dimetilamino;
R8 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4);
R9 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4);
R3 es
o
donde R3a se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1 -C4) sustituido con halógeno;
R3b se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o considerado junto con R3a forma un cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R3c se selecciona entre: H o CH3 ;
R3d se selecciona entre: H o CH3 ;
R4 se selecciona entre:
donde la línea discontinua indica el punto de unión;
R5 se selecciona entre: H o CH3 ;
R6 se selecciona independientemente entre: halógeno, nitrilo, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) sustituido con nitrilo, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4 ) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4 ) sustituido con nitrilo, alquileno (C1-C4), N-acetilo, trifluouroacetilo, alquiltio (C1-C4), tio sustituido con halógeno, alquiltio (C1-C4) sustituido con halógeno, cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C1-C4) sustituido con metilamino, alquilo (C1-C4) sustituido con dimetilamino, hidroxialquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, N o S, donde dicho heterociclo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-C4), halógeno, hidroxilo, amino o alcoxi (C1-C4);
R7 se selecciona entre: H o halógeno;
n es 1, 2 o 3;
m es 0 , 1 o 2.
2. Un compuesto, o sal de este, de acuerdo con la reivindicación 1, donde
R1 se selecciona entre: CO2H o tetrazol;
R2 se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;
X se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), NR8R9 , alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, N o S, donde dicho fenilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4 ) sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C4 ) sustituido con alquilamino (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con dimetilamino;
R8 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4);
R9 se selecciona entre: H, o alquilo (C1-C4);
R3 es
o
donde R3a se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;
R3b se selecciona entre: H, alquilo (C1-C4) o considerado junto con R3a forma un cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros o un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
R3c se selecciona entre: H o CH3 ;
R3d se selecciona entre: H o CH3 ;
R4 se selecciona entre:
donde la línea discontinua indica el punto de unión;
R5 se selecciona entre: H o CH3 ;
R6 se selecciona independientemente entre: halógeno, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4) sustituido con nitrilo, alquileno (C1-C4), N-acetilo, trifluouroacetilo, alquiltio (C1-C4), tio sustituido con halógeno, alquiltio (C1-C4) sustituido con halógeno, cicloalquilo (C3-C6),
alquilo (C1-C4 ) sustituido con metilamino, alquilo (C1-C4) sustituido con dimetilamino, hidroxialquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre O, N o S, donde dicho heterociclo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con de 1 a 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-C4), halógeno, hidroxilo, amino o alcoxi (C1-C4);
R7 se selecciona entre: H o halógeno;
n es 1, 2 o 3;
m es 0, 1 o 2.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (II):
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (III):
(III).
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (IV):
(IV).
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (V):
(V).
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o 6, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (VI):
(VI);
donde
R2 se selecciona entre: H, CH3 o CF3 ;
X se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;
R6 se selecciona independientemenet entre: halógeno, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4 ) sustituido con halógeno, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4 ) sustituido con halógeno.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (VII):
(VII).
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (VIII):
(VIII).
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8, o una sal de este, donde el compuesto es de fórmula (IX):
11. El compuesto, o sal de este, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde X se selecciona entre: H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halógeno;
R3b es H.
12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal de este, donde el compuesto se selecciona entre:
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-5-fluoro-4-metoxianilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-4-etoxi-5-fluoroanilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-bromo-4-(trifluorometil)anilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3,5-dibromo-4-(difluorometoxi)anilina;
3.5- dicloro-N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-etoxianilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-fluoro-4-((trifluorometil)tio)anilina;
3-cloro-W-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)anilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-fluoro-3-(trifluorometoxi)anilina;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-etoxi-3-(trifluorometil)anilina;
N-((2-(2H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-(prop-1-en-2-il)-4-(trifluorometoxi)anilina;
3- cloro-W-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-4-propilanilina;
4- cloro-N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-(trifluorometoxi)anilina;
W-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3,4-bis(trifluorometil)anilina;
3.4.5- tricloro-W-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)anilina;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(d¡fluorometox¡)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4,5-tridoroan¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-met¡l-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(met¡lt¡o)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(met¡lt¡o)an¡lma;
2- (4-(((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)am¡no)-2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)aceton¡tr¡lo; 1-(4-(((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)am¡no)fen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetanona;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-doroan¡lma;
3-bromo-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡lan¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4,5-d¡fluoroan¡l¡na;
3-bromo-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-bromo-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4-b¡s(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-prop¡lan¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)an¡lma;
5-(6-((2-(3,4,5-tr¡clorofen¡l)h¡draz¡n¡l)met¡l)benzofuran-2-¡l)-2H-tetrazol;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-bromo-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,5-d¡doro-4-etox¡an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-bromo-N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromoan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4,5-trimetox¡an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-doro-3-prop¡lan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-5-met¡l-4-prop¡lan¡lma;
3-doro-N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-4-prop¡lan¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-fluoro-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3,4,5-tridoroan¡lma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3-doro-4-((trifluoromet¡l)t¡o)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-doro-5-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3-doro-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-et¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
W-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-fluoro-4-prop¡lan¡l¡na;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-met¡l-4-prop¡lan¡lma;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-4-prop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((3-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-4-prop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)an¡lma; N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-3-doro-4-prop¡lan¡lma;
ác¡do 6-(((3,4,5-tr¡bromofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,4,5-tr¡clorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-(tr¡fluoromet¡l)-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((4-(tr¡fluorometox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((3-cloro-4-prop¡lfen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-prop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(met¡lt¡o)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-(met¡lt¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-morfol¡nofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(pentafluorot¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-et¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,4-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-met¡l-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,4-b¡s(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4,5-d¡fluorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((3-cloro-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-morfol¡nofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((4-prop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; ác¡do 6-(((5-(tr¡fluoromet¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-metox¡fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-metox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ácido 6-(((2,6-didoropiridin-4-il)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((3,4,5-tridorofenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((3-cloro-4-propilfenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((4-propil-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((3,4-diclorofenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((4-etil-3-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((3-propil-4-(trifluorometil)fenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
ácido 5-(((4-cloro-3-propilfenil)amino)metil)benzofuran-2-carboxílico;
N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)anilma; N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-propil-3-(trifluorometil)anilma;
3.4- didoro-N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)anilma;
N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilma; 3- bromo-N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(trifluorometoxi)anilma;
4- (difluorometoxi)-N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-3-(trifluorometil)anilma; 4-bromo-N-((6-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-3,5-bis(trifluorometil)anilma;
N-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(difluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilma; N-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)anilma; 3- bromo-N-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(trifluorometoxi)anilma;
4- bromo-W-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-3,5-bis(trifluorometil)anilina;
3-doro-N-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(trifluorometil)anilma;
3.4- didoro-W-((6-doro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)anilina;
3- bromo-N-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(trifluorometoxi)anilma;
4- (difluorometoxi)-W-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-3-(trifluorometil)anilina; W-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)anilina; 4-bromo-W-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-3,5-bis(trifluorometil)anilina;
W-((4-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina; 4-(difluorometoxi)-W-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-3-(trifluorometil)anilina; W-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)anilina; W-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)anilina; 3- bromo-N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-5-il)metil)-4-(trifluorometoxi)anilma;
4- doro-W-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3-(trifluorometil)anilina;
4-bromo-N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-il)benzofuran-6-il)metil)-3,5-bis(trifluorometil)anilma;
4-(d¡fluorometox¡)-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-metox¡-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 2- (4-(((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)-2-(trifluoromet¡l)fenox¡)aceton¡trilo; N-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2-d¡fluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; W-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,4-b¡s(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na;
4-bromo-W-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na;
3- bromo-W-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡soprop¡lan¡l¡na;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
4- etox¡-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
4-(2,2-d¡fluoroetox¡)-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4-(d¡fluorometox¡)-N-((5-metox¡-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4-(d¡fluorometox¡)-N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((5-met¡l-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-etox¡an¡lma;
N-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡sopropox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-metox¡an¡lma;
N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-bromo-W-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na;
N-((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
6-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-5-(trifluoromet¡l)pmdm-3-amma;
3-bromo-4-doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
3-bromo-4-et¡l-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-doroan¡lma;
3-bromo-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 3,5-d¡bromo-4-(d¡fluorometox¡)-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
3- doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 4- bromo-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3,5-b¡s(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-fluoro-W-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-prop¡lan¡l¡na;
N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)-3-(trifluoromet¡l)an¡lma; 3-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
3-bromo-N-((7-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-met¡l-5-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
2- (d¡fluorometox¡)-5-(((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)benzon¡trilo; 3- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(d¡fluorometox¡)an¡lma;
5- (((5-bromo-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)-2-(d¡fluorometox¡)benzon¡trilo; 3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-fluoro-5-(trifluoromet¡l)an¡lma; 5-(((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)-2-(d¡fluorometox¡)benzon¡trilo;
3-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-6-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡ridm-3-amma;
3-doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-(2,2,2-trifluoroetox¡)an¡lma;
N-((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-¡soprop¡l-3-(trifluoromet¡l)an¡lma;
3,4-d¡doro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
2- (4-(((7-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)ammo)-2-(trifluoromet¡l)fenox¡)aceton¡trilo; 3- doro-4-etox¡-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
3- doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-5-(trifluorometox¡)an¡lma;
N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-met¡l-5-(trifluoromet¡l)an¡lma;
4- doro-3-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
3-doro-4-fluoro-N-((5-fluoro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)an¡lma;
W-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-¡sobutox¡an¡l¡na;
3-doro-N-((5-doro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-etox¡an¡lma;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-2-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)an¡l¡na;
3-cloro-N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-5-met¡l-4-prop¡lan¡l¡na;
N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-4-fluoro-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)an¡l¡na;
N,N-b¡s((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-¡sobutox¡an¡l¡na;
ác¡do 5-doro-6-(((4-(d¡fluorometox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-doro-6-(((4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((3-cloro-4-((tr¡fluoromet¡l)t¡o)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-bromo-3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((4-(d¡fluorometox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)-5-fluorobenzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-fluoro-6-(((4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 5-fluoro-6-(((3,4,5-tr¡clorofen¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co; y
N-((3-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-bromo-4-(tr¡fluorometox¡)an¡l¡na.
13. Un compuesto o sal de este, donde el compuesto se selecc¡ona entre:
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-am¡na;
N-((2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)met¡l)-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-am¡na;
N-(1-(2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-5-¡l)et¡l)-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-am¡na;
ác¡do 6-(((2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((2,3-d¡h¡drobenzo[jb][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-(((2-met¡lbenzo[d]t¡azol-5-¡l)am¡no)met¡l)benzofuran-2-carboxíl¡co;
7-cloro-N-((5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-2-met¡lbenzofuran-5-am¡na;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-7-cloro-2-met¡lbenzofuran-5-am¡na;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-3-met¡lbenzo[d]¡sot¡azol-5-am¡na;
N-((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)-2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[d][1,3]d¡ox¡n-6-am¡na; y
7-(((2-(2H-tetrazol-5-¡l)benzofuran-6-¡l)met¡l)am¡no)-4-(tr¡fluoromet¡l)-2H-cromen-2-ona.
14. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, o una sal farmacéut¡camente aceptable de este, y uno o más portadores farmacéut¡camente aceptables.
15. Una comb¡nac¡ón que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13 o una sal farmacéut¡camente aceptable de este y uno o más coagentes terapéut¡camente act¡vos.
16. Un compuesto o sal de este de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento, prevención o mejora de una afección relacionada con hERG seleccionada entre síndrome LQT, síndrome GOF, síndrome Na, síndrome de Jervell y síndrome de Lange-Nielsen.
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