JP2017508729A - フロ−３−カルボキサミド誘導体および使用方法 - Google Patents

フロ−３−カルボキサミド誘導体および使用方法 Download PDF

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バスデバン，アニル
ビラミル，クララ
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Abstract

式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２およびｎは、本明細書に定義されるとおりである。）の化合物およびその医薬として許容されるこれらの塩、エステル、アミドまたは放射性標識形態は、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）により予防または改善される状態または障害の処置に有用である。本化合物を製造する方法が開示される。式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法も開示される。

Description

本発明は、ＴｒｋＡ（トロポミオシン受容体キナーゼアイソフォームＡ）の阻害剤であり、ＴｒｋＡによって媒介および調節される疾患および状態を処置するのに有用であるフロ−３−カルボキサミドに関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物およびこれらの調製方法に関する。
ＴｒｋＡは、Ｔｒｋ（トロポミオシン受容体）受容体ファミリーのメンバーである。現在、このファミリーは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣと呼ばれる、３つの非常に相同なアイソフォームを含むことが公知である。Ｔｒｋ受容体（Ｔｒｋｓ）は、高い親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋｓは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合し、標的タンパク質およびペプチドの特定のチロシン残基をリン酸化することができるそれらのキナーゼ酵素活性を介して細胞内シグナル伝達を調節する。各Ｔｒｋ受容体アイソフォームは、Ｔｒｋ受容体のアゴニストとして作用するニューロトロフィン（ＮＴ）として知られる内因性ペプチド系因子によって活性化され得る。ＮＧＦ（神経成長因子）は、ＴｒｋＡの高親和性活性化物質である。ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）およびＮＴ−４／５は、ＴｒｋＢ（トロポミオシン受容体キナーゼアイソフォームＢ）の高親和性活性化物質である。ＮＴ３は、ＴｒｋＣ（トロポミオシン受容体キナーゼアイソフォームＣ）の高親和性活性化物質である。Ｔｒｋｓは、ニューロンで発現され、神経系の発達および機能の他に、他の生理学的過程にも関与している。
ニューロトロフィンおよびこれらのＴｒｋ受容体は、痛覚および炎症に関与している。Ｐｅｚｅｔ Ｓら、Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００６年；２９：５０７−５３８頁；Ｍａｎｔｙｈ ＰＷら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１１年；１１５：１８９−２０４頁；およびＰａｔａｐｏｕｔｉａｎ Ａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２００１年；１１：２７２−２８０頁。研究は、ＴｒｋＡのアゴニストであるＮＧＦが成人哺乳動物における疼痛を調節することを示した。Ｄｙｃｋ ＰＪら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９７年；４８：５０１−５０５頁；およびＤｅｉｓｉｎｇ Ｓら、Ｐａｉｎ ２０１２年；１５３：１６７３−１６７９頁。研究は、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路の阻害剤が疼痛の遮断に有効であることも示した。Ｌａｎｅ ＮＥら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ ２０１０年；３６３：１５２１−１５３１頁；Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ ＴＪら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２０１１年；１９：６３９−６４６頁；Ｋａｔｚ Ｎら、Ｐａｉｎ ２０１１年；１５２：２２４８−２２５８頁；Ｅｖａｎｓ ＲＪら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ ２０１１年；１８５：１７１６−１７２１頁；Ｓｈｅｌｔｏｎ ＤＬら、Ｐａｉｎ ２００５年；１１６：８−１６頁；Ｒｏ ＬＳら、Ｐａｉｎ １９９９年；７９：２６５−２７４頁；およびＵｇｏｌｉｎｉ Ｇら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＡ ２００７年；１０４：２９８５−２９９０頁。ＴｒｋＡ阻害剤は、その受容体（ＴｒｋＡ）を介してのＮＧＦシグナル伝達を遮断し、動物モデルにおける疼痛の軽減に有効であるとわかった。Ｇｈｉｌａｒｄｉ ＪＲら、Ｂｏｎｅ ２０１１年；４８：３８９−２９８頁；Ｇｈｉｌａｒｄｉ ＪＲら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ ２０１０年；６：８７頁；Ｍａｎｔｙｈ，ＷＧら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年；１７：５８８−５９８頁；およびＨａｙａｓｈｉ Ｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ ２０１１年；１２：１０５９−１０６８頁。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣアイソフォームは、高い構造的相同性を有する。記載された強力なＴｒｋ阻害剤の構造的クラスの中から、アイソフォーム選択性の試験は、いずれの特定のＴｒｋアイソフォームに対しても選択性の欠如を明らかにし、したがって、それらは、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣを阻害することができる「ｐａｎ−Ｔｒｋ」阻害剤と称された（Ａｌｂａｕｇｈ Ｐら、ＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１２年；３：１４０−１４５頁）。Ｗａｎｇ Ｔら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ２００９年；１９：３０５−３１９頁。
Ｐｅｚｅｔ Ｓら、Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００６年；２９：５０７−５３８頁 Ｍａｎｔｙｈ ＰＷら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１１年；１１５：１８９−２０４頁 Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ Ａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２００１年；１１：２７２−２８０頁 Ｄｙｃｋ ＰＪら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９７年；４８：５０１−５０５頁 Ｄｅｉｓｉｎｇ Ｓら、Ｐａｉｎ ２０１２年；１５３：１６７３−１６７９頁 Ｌａｎｅ ＮＥら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ ２０１０年；３６３：１５２１−１５３１頁 Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ ＴＪら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２０１１年；１９：６３９−６４６頁 Ｋａｔｚ Ｎら、Ｐａｉｎ ２０１１年；１５２：２２４８−２２５８頁 Ｅｖａｎｓ ＲＪら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ ２０１１年；１８５：１７１６−１７２１頁 Ｓｈｅｌｔｏｎ ＤＬら、Ｐａｉｎ ２００５年；１１６：８−１６頁 Ｒｏ ＬＳら、Ｐａｉｎ １９９９年；７９：２６５−２７４頁 Ｕｇｏｌｉｎｉ Ｇら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＡ ２００７年；１０４：２９８５−２９９０頁 Ｇｈｉｌａｒｄｉ ＪＲら、Ｂｏｎｅ ２０１１年；４８：３８９−２９８頁 Ｇｈｉｌａｒｄｉ ＪＲら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ ２０１０年；６：８７頁 Ｍａｎｔｙｈ，ＷＧら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年；１７：５８８−５９８頁 Ｈａｙａｓｈｉ Ｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ ２０１１年；１２：１０５９−１０６８頁 Ａｌｂａｕｇｈ Ｐら、ＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１２年；３：１４０−１４５頁 Ｗａｎｇ Ｔら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ２００９年；１９：３０５−３１９頁
疼痛を処置するために臨床的に使用される化合物および機構は存在するが、異なるタイプの疼痛を有効に処置し得る新規な化合物に対する必要性がある。様々なタイプの疼痛（例えば、炎症性疼痛、術後疼痛、変形性関節炎疼痛、神経因性疼痛）が事実上ヒトおよび動物のすべてを一度ならず苦しめ、相当な数の医学的障害および状態が、処置を必要とする最大の懸念事項として何らかの疼痛を生じている。したがって、様々なタイプの疼痛を処置するための新規な化合物を特定することは特に有益である。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2017508729
 ｛式中、
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素もしくは１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルもしくは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；または
Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素、および場合によって１個の環酸素もしくは１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
Figure 2017508729
 （式中、
Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３もしくは４であり；または
ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）；
Figure 2017508729
 ［式中、
Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；
Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニ；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
であり；
Ｚ１は、ＮＲ２またはＣＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル、ジ（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびシアノから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。）からなる群からそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２もしくは３個のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノもしくはオキソで置換されていてもよいＭ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成し；
Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択され；および
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の１個以上は、水素以外である；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環（ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、オキソおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。）を形成する。｝
の構造を有するフロ−３−カルボキサミドまたは医薬として許容されるこの塩、エステル、アミドもしくは放射性標識形態に関する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、典型的にはＴｒｋ受容体キナーゼ（特に、ＴｒｋＡキナーゼ）活性に関連した状態または障害の処置または予防のための治療レジメンの一部として、本発明の方法によって投与され得る。
本発明のさらに別の態様は、ＴｒｋＡ受容体キナーゼ活性を選択的に調節する方法に関する。本方法は、哺乳動物におけるＴｒｋＡ調節に関連した状態および障害を処置または予防するために有用である。より特には、本方法は、疼痛、神経障害、炎症、自己免疫疾患、線維症、慢性腎臓疾患およびがんに関連した状態および障害を処置または予防するために有用である。したがって、本発明の化合物および組成物は、ＴｒｋＡ受容体キナーゼ調節疾患を処置または予防するための薬剤として有用である。
本化合物、本化合物を含む組成物、本化合物を製造する方法、および本化合物の投与によって状態および障害を処置または予防する方法が、本明細書中にさらに記載される。
本発明のこれらおよび他の目的は、以下の段落に記載される。これらの目的は、本発明の範囲を狭めると見なされるべきではない。
Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２およびｎが本発明の概要で上に定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物が本発明で開示される。
Figure 2017508729
このような化合物を含む組成物ならびにこのような化合物および組成物を使用して状態および障害を処置するための方法も開示される。
様々な実施形態において、本発明は、任意の置換基または本発明の化合物もしくは本明細書での任意の他の式で２回以上出現する少なくとも１つの可変要素を与える。各出現での可変要素の定義は、別の出現でのその定義と無関係である。さらに、置換基の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限って許容できる。安定な化合物は、反応混合物から単離され得る化合物である。
用語の定義
本明細書で使用される場合のある特定の用語は、以下に詳述されるとおりに、以下の定義を意味することが意図される。
本明細書で使用される場合の用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表例には、限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書で定義されるとおりに、別のアルコキシ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルコキシアルキルアミノ」は、本明細書で定義されるとおりに、アミノ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシアルキル基を意味する。アルコキシアルキルアミノの代表例には、限定されないが、エトキシエチルアミノ、メトキシエチルアミノおよびメトキシプロピルアミノが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルコキシアルキルアミノカルボニル」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシアルキルアミノ基を意味する。アルコキシアルキルアミノカルボニルの代表例には、限定されないが、エトキシエチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニルおよびメトキシプロピルアミノカルボニルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシアルキル基を意味する。アルコキシアルキルカルボニルの代表例には、限定されないが、エトキシエチルカルボニル、メトキシエチルカルボニルおよびメトキシプロピルカルボニルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルコキシアルキルカルボニルアミノ」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシアルキルカルボニルアミノの代表例には、限定されないが、エトキシエチルカルボニルアミノ、メトキシエチルカルボニルアミノおよびメトキシプロピルカルボニルアミノが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「（アルコキシアルキル）（ヒドロキシアルキル）アミノ」は、本明細書で定義されるとおりの、アミノ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりに、１個のアルコキシアルキル基および１個のヒドロキシアルキル基を意味する。（アルコキシアルキル）（ヒドロキシアルキル）アミノの代表例には、限定されないが、（メトキシエチル）（ヒドロキシエチル）アミノ、（エトキシエチル）（ヒドロキシエチル）アミノおよび（メトキシエチル）（ヒドロキシプロピル）アミノなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキレン基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、限定されないが、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」は、１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で定義されるとおりに、アミノ基を介して親分子部分に付けられているアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例には、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノおよびｓｅｃ−ブチルアミノが含まれる。
用語「アルキルアミノカルボニル」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられているアルキルアミノ基を意味する。アルキルアミノカルボニルの代表例には、限定されないが、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルおよびイソプロピルアミノカルボニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、限定されないが、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルなどが含まれる。
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
用語「アルキルカルボニルアルキル」は、アルキレン部分を介して親分子部分に付けられているアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、限定されないが、プロパン−２−オニルおよび３−メチル−ブタン−２−オニルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、限定されないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれる。
用語「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、アルキレン部分を介して親分子部分に付けられているアルキルカルボニルオキシ基を意味する。アルキルカルボニルオキシアルキルの代表例には、限定されないが、２−（アセチルオキシ）エチル、３−（アセチルオキシ）プロピルおよび３−（プロピオニルオキシ）プロピルが含まれる。
用語「アルキレン」は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で定義されるとおりに、スルホニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、限定されないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルキルスルホニルアミノ」は、本明細書で定義されるとおりに、アミノ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアミノの代表例には、限定されないが、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびｎ−ブチルスルホニルアミノなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルキルスルホニルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキレン基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アルキルスルホニルアミノ基を意味する。アルキルスルホニルアミノアルキルの代表例には、限定されないが、メチルスルホニルアミノエチル、エチルスルホニルアミノエチルおよびイソプロピルスルホニルアミノエチルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
用語「アミノカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせての）は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「アミノアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキレン基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、少なくとも１種のアミノ基を意味する。アミノアルキルの代表例には、限定されないが、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび４−アミノ−２−エチルヘプチルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アリール」は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニルまたは単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリール基の代表例には、限定されないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが含まれる。二環式アリールは、二環式環系内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、非置換であり得るまたは置換され得る。
本明細書で使用される場合の用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキレン基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、限定されないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「アリールオキシ」は、本明細書で定義されるとおりに、オキシ部分を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、アリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」は、単環式または二環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７または８個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する。４員環系は１つの二重結合を有し、５または６員環系は、１または２つの二重結合を有し、７または８員環系は、１、２または３つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例には、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが含まれる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニル、または単環式環の２個の非隣接炭素原子が１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系が含まれる。二環式シクロアルケニル基の代表例には、限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンが含まれる。単環式および二環式シクロアルケニルは、環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができ、非置換であり得るまたは置換され得る。
本明細書で使用される場合の用語「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合されたシクロアルケニル基を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「シクロアルキル」または「シクロアルカン」は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子およびゼロ個の二重結合を有する炭素環式環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキル、または単環式環の２個の非隣接炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキレン架橋により連結されている架橋単環式環系である。二環式環系の代表例には、限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれる。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキル、または環系の２個の非隣接炭素原子が１、２、３または４個の炭素原子のアルキレン架橋により連結されている二環式シクロアルキルによって例示される。三環式環系の代表例には、限定されないが、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が含まれる。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、非置換であり得または置換され得、環系内に含まれる任意の置換可能原子を介して親分子部分に結合している。
本明細書で使用される場合の用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキル基を介して親分子部分に付けられているシクロアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「シクロアルキルアルコキシ」は、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、シクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルコキシの代表例には、限定されないが、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルエトキシなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「シクロアルキルカルボニル」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、シクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、限定されないが、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「シクロアルキルオキシ」は、本明細書で定義されるとおりに、酸素原子を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、シクロアルキル基を意味する。シクロアルキルオキシの代表例には、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ジ（アルコキシアルキル）アミノ」は、本明細書で定義されるとおりに、アミノ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、２個の独立したアルコキシアルキル基を意味する。ジ（アルコキシアルキル）アミノの代表例には、限定されないが、ジ（メトキシエチル）アミノ、ジ（エトキシプロピル）アミノおよび（メトキシエチル）（エトキシエチル）アミノなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ジ（アルキル）アミノ」は、本明細書で定義されるとおりに、アミノ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、２個の独立したアルキル基を意味する。ジ（アルキル）アミノの代表例には、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ブチルメチルアミノ、エチルヘキシルアミノなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ジ（アルキル）アミノスルホニル」は、本明細書で定義されるとおりに、スルホニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、ジ（アルキル）アミノ基を意味する。ジ（アルキル）アミノスルホニルの代表例には、限定されないが、ジ（メチル）アミノスルホニル、ジ（エチル）アミノスルホニルおよび（メチル）（エチル）アミノスルホニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ジ（ヒドロキシ）アルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキレン基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、２個のヒドロキシ基を意味する。ジ（ヒドロキシ）アルキルの代表例には、限定されないが、プロパン−１，２−ジオールおよびブタン−１，３−ジオールが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ」は、本明細書で定義されるとおりに、アミノ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、２個の独立したヒドロキシアルキル基を意味する。ジ（ヒドロキシアルキル）アミノの代表例には、限定されないが、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル、ジ（３−ヒドロキシエチル）アミノスルホニルおよび（２−ヒドロキシエチル）（２−ヒドロキシプロピル）アミノスルホニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「フルオロアルコキシ」は、１、２、３、４、５、６、７または８個の水素原子がフッ素で置き換えられている、本明細書で定義されるとおりの、アルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例には、限定されないが、フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、１，１，２−トリフルオロイソプロポキシおよびトリフルオロプロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「フルオロアルキル」は、１、２、３、４、５、６、７または８個の水素原子がフッ素で置き換えられている、本明細書で定義されるとおりの、アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、限定されないが、フルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロイソプロピルおよびトリフルオロプロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
本明細書で使用される場合の用語「ハロアルキル」は、１、２、３、４、５、６、７または８個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるとおりの、アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよびトリフルオロプロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。５員環は、２つの二重結合を有する。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および場合によって１個の酸素もしくは硫黄原子を有してもよい。６員環は、３つの二重結合および１、２、３または４個の窒素原子を有する。単環式ヘテロアリールの代表例には、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、インダロリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが含まれる。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換され得または非置換であり得、環系内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合されている。
本明細書で使用される場合の用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、ヘテロアリールを意味する。
本明細書で使用される場合の用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環または三環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する３、４、５、６、７または８員環である。３または４員環は、ゼロまたは１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を有する。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。６員環は、ゼロ、１または２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。７および８員環は、ゼロ、１、２、または３つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。単環式ヘテロ環の代表例には、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２−チアジナニル、１，３−チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが含まれる。二環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した単環式ヘテロ環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロ環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロ環、または単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロ環、または環の２個の非隣接原子が、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている架橋単環式ヘテロ環系である。二環式ヘテロ環の代表例には、限定されないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロイソキノリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。三環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した二環式ヘテロ環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式ヘテロ環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式ヘテロ環、または単環式ヘテロ環に縮合した二環式ヘテロ環、または二環式環の２個の非隣接原子が、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋により連結されている二環式ヘテロ環によって例示される。三環式ヘテロ環の例には、限定されないが、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３．７］デカン）が含まれる。単環式、二環式および三環式ヘテロ環は、環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合されており、非置換であり得または置換され得る。
本明細書で使用される場合の用語「ヘテロ環アルキル」は、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヘテロ環基を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「ヘテロ環カルボニル」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、ヘテロ環を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「ヘテロ環オキシ」は、本明細書で定義されるとおりに、オキシ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、ヘテロ環を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄原子を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「ヒドロキシアルコキシ」は、本明細書で定義されるとおりに、アルコキシ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルコキシの代表例には、限定されないが、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシプロポキシなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキレン基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ヒドロキシアルキルアミノ」は、本明細書で定義されるとおりに、アミノ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、少なくとも１個のヒドロキシアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルアミノの代表例には、限定されないが、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノおよび３−ヒドロキシブチルアミノなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ヒドロキシアルキルアミノカルボニル」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、ヒドロキシアルキルアミノ基を意味する。ヒドロキシアルキルアミノカルボニルの代表例には、限定されないが、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニルおよび３−ヒドロキシブチルアミノカルボニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルキレン基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、ヒドロキシアルコキシ基を意味する。ヒドロキシアルコキシアルキルの代表例には、限定されないが、（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルおよび（３−ヒドロキシル−プロポキシル）−エチルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、本明細書で定義されるとおりに、カルボニル基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、ヒドロキシアルキル基を意味する。代表例には、限定されないが、２−ヒドロキシアセチルおよび４−ヒドロキシブタノイルが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ」は、本明細書で定義されるとおりに、アミノ基を介して親分子部分に付けられている、本明細書で定義されるとおりの、ヒドロキシアルキルカルボニル基を意味する。代表例には、限定されないが、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、１−ヒドロキシエチルカルボニルアミノおよび２−ヒドロキシエチルカルボニルアミノが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「オキソ」は、（＝Ｏ）を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「オキシ」は、−Ｏ−基を意味する。
本明細書で使用される場合の用語「フェニルオキシ」または「フェノキシ」は、本明細書で定義されるとおりに、オキシ部分を介して親分子部分に付けられている、置換されていてもよいフェニル基を意味する。フェニルオキシまたはフェノキシの代表例には、限定されないが、フェノキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「フェニルアルコキシアルコキシ」は、本明細書で定義されるとおりに、アルコキシアルコキシ部分を介して親分子部分に付けられている、置換されていてもよいフェニル基を意味する。フェニルアルコキシアルコキシの代表例には、限定されないが、２−（ベンジルオキシ）エトキシ、２−（１−フェニルエトキシ）エトキシなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「フェニルアルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるとおりに、アルコキシアルキル部分を介して親分子部分に付けられている、置換されていてもよいフェニル基を意味する。フェニルアルコキシアルキルの代表例には、限定されないが、２−（ベンジルオキシ）エチル、２−（１−フェニルエトキシ）エチルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合の用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２基を意味する。
一部の場合において、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ−」によって示され、ここで、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは、置換基における炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキル置換基を意味する。さらに例証すると、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。
本明細書で使用される場合、ヘテロ環式部分における環原子の数は、接頭辞「Ｍｘ−Ｍｙ」によって示され得、ここで、ｘは、ヘテロ環式部分における環原子の最小数であり、ｙは、ヘテロ環式部分における環原子の最大数である。
本明細書で使用される場合、用語「放射性標識」は、原子の少なくとも１個が、放射性原子または放射性同位体である本発明の化合物を意味し、ここで、放射性原子または同位体は、ガンマ線またはエネルギー粒子（例えば、アルファ粒子もしくはベータ粒子、またはポジトロン）を自発的に放出する。このような放射性原子の例には、限定されないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。
本発明の化合物
本発明の化合物は、発明の概要に記載されたとおりの式（Ｉ）を有し得る。
式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の値は、以下のとおりである。このような値は、以上または以下で定義された他の値、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれとも適切な場合に使用され得る。
一実施形態において、ｎは、１または２である。
別の実施形態において、ｎは１である。
別の実施形態において、ｎは２である。
一実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子上に隣接する２個の原子上に存在し得る。
別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得る。
一実施形態において、Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミンカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
Figure 2017508729
 （ここで、Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３または４である；またはｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、０、１、２、３もしくは４であり；Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
Figure 2017508729
 （式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２であり；Ｒｂは水素であり；ＲｃはＣ１−Ｃ６−アルキルである。）
からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ１は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
Figure 2017508729
 ［式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり，またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される］
である。
別の実施形態において、Ｒ１は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
Figure 2017508729
 ［式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；Ｌ１は、結合であり；Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、オキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；Ｒｅは、出現するたびに、水素、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＯおよびＮＲｇからなる群から選択され；Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ホルミル；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される］
である。
一実施形態において、Ｚ１は、ＮＲ２またはＣＲ３Ｒ４である。
別の実施形態において、Ｚ１はＮＲ２である。
別の実施形態において、Ｚ１はＣＲ３Ｒ４である。
一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル、ジ（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
別の実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル、ジ（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシＣ２−Ｃ６−アルキル、およびフェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびシアノから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、フェニルは、１または２個のハロゲンで置換されていてもよい。
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノまたはオキソで置換されていてもよいＭ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成する。
別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成する。
一実施形態において、Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７である。
別の実施形態において、Ｚ２はＯである。
別の実施形態において、Ｚ２はＮＲ５である。
別の実施形態において、Ｚ２はＣＲ６Ｒ７である。
一実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
別の実施形態において、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルからなる群から選択される。
一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成し、ここで、Ｃ３−Ｃ６−アルキルまたはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、オキソおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成し、ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環は、１個のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルで
置換されていてもよい。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＮＲ２であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、発明の概要で定義されたとおりである。別の実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＮＲ２であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり、Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上で存在し得；Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは１であり；Ｚ１はＮＲ２であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；アミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；およびジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上で存在し得；またはＲ１は、単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニルまたはイソオキサゾリルであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上で存在し得；Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；およびＲ６およびＲ７は、それぞれ水素である。
一実施形態において、ｎは１であり；Ｚ１はＮＲ２であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、ピリジルであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；カルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；およびジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６−アルキルである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＮＲ２であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
Figure 2017508729
 （式中、Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭窒素原子に結合している場合、２、３もしくは４である；またはｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの炭素原子に結合している場合、０、１、２、３または４であり；Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく：Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは１であり；Ｚ１はＮＲ２であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、２Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、キノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イルであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
Figure 2017508729
 （式中、Ｒａは、結合、ＯおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；ｍは２であり；Ｒｂは水素であり；ＲｃはＣ１−Ｃ６−アルキルである。）
から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素である。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＮＲ２であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
Figure 2017508729
 ［式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
であり；Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは１または２であり；Ｚ１はＮＲ２であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、（ｉｉ）
Figure 2017508729
 ［式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨでありまたはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３はＮであり；Ｌ１は結合であり；Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；Ｒｅは、出現するたびに、水素であり；Ｒｆは、ＣＨ２、ＯおよびＮＲｇからなる群から選択され；Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニルからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシＣ２−Ｃ６−アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素である。
一実施形態において、ｎは１であり；Ｚ１はＮＲ２であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
Figure 2017508729
 ［式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；Ｌ１は結合であり；Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、オキソで置換されていてもよい。）からなる群から選択され、；Ｒｅは、出現するたびに、水素、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｆは、結合、ＣＨ２およびＮＲｇからなる群から選択され；Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキスルホニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ホルミル；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル、ジ（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、オキソおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。）を形成する。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＮＲ５であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＮＲ５であり；Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素および場合によって、１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＮＲ５であり；Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素および場合によって、１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
Figure 2017508729
 （式中、Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３または４であり；またはｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、０、１、２、３または４であり；Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
からなる群から選択された１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは１であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＮＲ５であり；Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは２Ｈ−インダゾール−５−イルであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素であり；Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＮＲ５であり；Ｒ１は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
Figure 2017508729
 ［式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり；またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
Figure 2017508729
 （式中、Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３または４であり；またはｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、ｍは、０、１、２、３または４であり；Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは１であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イルまたは１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルであり；Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択される；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成する。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
Figure 2017508729
 ［式中、
Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキシで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは１であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は（ｉｉ）
Figure 2017508729
 （式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨでありまたはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３はＮであり；Ｌ１は結合であり；Ｒｄは、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；Ｒｅは、出現するたびに、水素であり；ＲｆはＮＲｇであり；Ｒｇは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキスルホニルから選択される。）
であり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、水素、アミノＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニル（ここで、フェニルは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成する。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＯであり；Ｒ３およびＲ４は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＯであり；Ｒ１は、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、単環式ヘテロアリールのフェニルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；Ｒ３およびＲ４は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＯであり；Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
Figure 2017508729
 （式中、Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３または４であり；またはｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、０、１、２、３または４であり；Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３およびＲ４は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは、１または２であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＯであり；Ｒ１は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
Figure 2017508729
 ［式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨでありまたはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェニキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
であり；Ｒ３およびＲ４は、発明の概要で定義されたとおりである。
一実施形態において、ｎは１であり；Ｚ１はＣＲ３Ｒ４であり；Ｚ２はＯであり；Ｒ１は、（ｉｉ）
Figure 2017508729
 （式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；Ｘ３はＮであり；Ｌ１は結合であり；ＲｄはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；Ｒｅは、出現するたびに、水素であり；ＲｆはＮＲｇであり；ＲｇはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルである。）
であり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成する。
本発明の一部として企図される具体的な実施形態には、限定されないが、定義されたとおりの、式（Ｉ）の化合物、例えば、
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−（キノリン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−オキソ−Ｎ−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−（キノリン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル４−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−｛［（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンゾエート；
Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（４−ヒドロキシブチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−エトキシ−５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛６−［４−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ピペラジン−１−イル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−１−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−イルアセテート；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−イルアセテート；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｒ）−２−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロピルアセテート；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−２−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロピルアセテート；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン−２−イルアセテート；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−エトキシ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル（６−エトキシ−５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセテート；
Ｎ−［２−エトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−２’，３’，４，５’，６’，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，４’−ピラン］−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
１−アセチル−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド；
（６Ｒ）−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５’−（２−ヒドロキシエチル）−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［４−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ピペラジン−１−イル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メトキシ−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−エトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メトキシ−６−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−イソプロポキシ−６−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−４−アセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−４−アセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２，６−ビス（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−エトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−エトキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−エトキシ−５−（｛［５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボン酸；
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
６，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，１’−シクロブタン］−３−カルボキサミド；
６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
６，６−ジメチル−Ｎ−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
６，６−ジメチル−Ｎ−｛５−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，１’−シクロプロパン］−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
メチル６−メチル−３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート；
６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛［６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メトキシフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
６−（メトキシメチル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−５−（アミノメチル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−オキシドチエタン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；および
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
も含まれる。
化合物名はＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ Ｒｅｌｅａｓｅ １２．００ｖ．１２．５命名アルゴリズムまたはＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．１２．０．２の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって与えられる。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在してもよい。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される場合の用語「Ｒ」および「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｒｎ．、１９７６年、４５：１３−３０頁におけるＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに定義されたとおりの立体配置である。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を企図し、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を有する市販の出発原料から、またはラセミ混合物の調製、続いて、当業者に周知の分割方法によって合成的に調製されてもよい。これらの分割方法は、（１）キラル補助基へのエナンチオマーの混合物の結合、得られたジアステオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、およびＦｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、英国に記載されたとおりの補助基からの光学的に純粋な生成物の場合による遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または（３）分別再結晶法によって例示される。
しかしながら、場合により、エナンチオマー対の相対立体化学は知られているが、絶対立体配置は知られていない。その状況で、相対立体化学記述子用語「Ｒ＊」および「Ｓ＊」が使用される。本明細書で使用される場合の用語「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４年；１１９−１２０頁および１２０６頁に定義されている。
本発明の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在してもよく、ここで、環上の置換基は、互いに対して環の同じ側（シス）、または互いに対して環の反対側（トランス）であるように結合していてもよい。例えば、シクロブタンは、シスまたはトランス立体配置で存在してもよく、単一の異性体、またはシスおよびトランス異性体の混合物として存在してもよい。本発明の化合物の個々のシスまたはトランス異性体は、選択的有機変換を使用して市販の出発原料から合成的に調製されても、またはシスおよびトランス異性体の混合物の純化によって単一の異性体形態で調製されてもよい。このような方法は当業者に周知であり、再結晶またはクロマトグラフィーによる異性体の分離を含んでもよい。
本発明の化合物は、互変形態の他に、幾何異性体も有してもよいこと、およびこれらも、本発明の態様を構成することが理解されるべきである。
本発明はまた、同位体標識化合物を含み、これは、１個以上の原子が、天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実以外は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）に列挙されるものと同一である。本発明の化合物における包含に適切な同位体の例は、限定されないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素である。重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少に起因するある特定の治療上の利点を与えることができ、したがって、一部の状況で好ましいことがあり得る。ポジトロン放出同位体を取り込む化合物は、受容体の分布を決定するための医用画像およびポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に取り込まれ得る好適なポジトロン放出同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆである。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の慣用技術によってまたは適当な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用して添付の実施例に記載されたものに類似の方法によって調製され得る。
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、化合物が調製され得る手段を例証する以下の合成スキームおよび方法に関連してより良く理解され得る。
本発明の化合物は、様々な合成手順によって調製され得る。代表的な手順は、限定されないが、スキーム１−スキーム１０に示される。
Figure 2017508729
スキーム１に示したように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が発明の概要で定義されたとおりである、式（１−６）の化合物は、式（１−１）の化合物から調製することができる。式（１−１）の化合物は、商業的に購入することができ、またはＲ２が水素以外である式（１−１）の化合物は、対応するアミノエステルの還元アルキル化によって調製するもしくはアミン（Ｒ２ＮＨ２）とアクリル酸エチルとの間のマイケル反応によって調製することができる。式（１−１）の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で塩化マロニル（塩化エチルマロニルで例証される）と初期に０℃でまたはその近くで反応させ、その後に周囲温度に１−２４時間の全反応時間にわたって加温して、式（１−２）の化合物を得ることができる。式（１−２）の化合物は、エタノール中ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはメタノール中ナトリウムメトキシドまたはメタノールと場合によって室温で添加されたテトラヒドロフランと一緒の水との混合物中水酸化カリウムなどの塩基で還流まで２−２４時間にわたって処理して、式（１−３）の化合物を得る。式（１−３）の化合物は、水または水とアセトニトリルとの混合物中還流で３０分から８時間かけて式（１−４）の化合物に変換することができる。式（１−４）の化合物は、水と場合によって混合されたメタノールまたはエタノールなどの溶媒中水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下でブロモピルベートまたはブロモピルビン酸（ＢｒＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒ１−１）（式中、Ｒ１−１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。）と周囲温度で１−２４時間かけて反応させて、式（１−５）の化合物を得ることができる。フラン環の完全な芳香族化に脱水を必要とし得る。これは、加熱された（７０−１００℃）塩酸水溶液、テトラヒドロフラン中塩酸水溶液またはジオキサン中塩酸中での１−２４時間の処理によって、または１００−１１０℃に加熱された酢酸および無水酢酸による３０分間から２４時間の処理、もしくはジクロロメタン中塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンによる室温で３０分間から２４時間の処理によって行って、式（１−５）の化合物を得ることができる。Ｒ１−１がＣ１−Ｃ６−アルキルである場合、中間体フラニルエステルの加水分解が必要とされ得る。これは、上に記載された酸性条件下、またはメタノールまたはメタノールとテトラヒドロフランとの混合物中水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムによる室温で１５分間から一晩の処理などの塩基性条件下で行って、式（１−５）の化合物を得ることができる。式（１−５）の化合物は、アミン（Ｒ１−ＮＨ２）とカップリングさせて、式（１−６）の化合物を得ることができる。カルボン酸とアミンとの混合物からアミドを生成させるための知られた条件の例には、限定されないが、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰＣｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）などのカップリング試薬の添加が含まれる。カップリング試薬は、固体、液体、または固体担体樹脂に結合した試薬として添加されてもよい。カップリング試薬に加えて、補助−カップリング試薬は、カップリング反応を促進し得る。カップリング反応にしばしば使用される補助カップリング試薬は、限定されないが、（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が含まれる。反応は、場合によってトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行われてもよい。カップリング反応は、限定されないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタンおよび酢酸エチルなどの溶媒中で行われてもよい。反応は、周囲温度または高温で行われてもよい。代わりに、式（１−５）の化合物を、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中トリエチルアミンなどの塩基の存在下でエチルクロロホルメートなどのクロロホルメートと周囲温度で反応させ、次いでアミン（Ｒ１−ＮＨ２）で処理し、４−２４時間にわたってさらに反応させて、式（１−６）の化合物を得ることができる。式（１−６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
Figure 2017508729
スキーム２に示したように、式（２−２）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が発明の概要で定義されたとおりである、式（２−１）の化合物から調製することができる。具体的には、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるまたはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成し、ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、オキソおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。式（２−１）の化合物は、ピペリジン−２，４−ジオンまたはアゼパン−２，４−ジオンのいずれかであり得る。スキーム１に記載された順序は、式（２−１）の化合物を式（２−２）の化合物に変換するために使用することができる。式（２−２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
Figure 2017508729
スキーム３に示したように、Ｒ６およびＲ７が発明の概要で定義されたとおりである、式（３−１）の化合物は、アルキル化して、式（３−２）の化合物を得ることができる。式（３−１）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアルキル化剤Ｒ２−１−ＬＧ１（式中、Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキルであり、ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネートである。）と０℃から室温で４−２４時間反応させて、式（３−２）の化合物を得ることができる。一部の場合、カルボン酸もこれらの反応条件下で反応して、エステルの形成をもたらす。エステルは、スキーム１に記載された条件を使用して加水分解して、式（３−２）の化合物を得ることができる。式（３−２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
Figure 2017508729
スキーム４に示したように、Ｒ６およびＲ７が発明の概要で定義されたとおりである、式（４−１）の化合物は、式（４−２）の化合物に変換することができる。式（４−１）の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ−ＨＣｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）と初期に０℃で、続いて周囲温度に加温して４−２４時間反応させて、式（４−２）の化合物を得ることができる。式（４−２）の化合物は、スキーム１−スキーム３に記載された化学的順序を使用して式（１−６）の化合物に変換することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、これらの順序の過程で除去する。
Figure 2017508729
スキーム５に示したように、Ｒ１が発明の概要で定義されたとおりである、式（５−４）、式（５−５）および式（５−６）の化合物は、式（５−１）の化合物から調製することができる。Ｒ５−１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ＰＧ１が窒素保護基である、式（５−１）の化合物を、エーテルなどの溶媒中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基と初期に０℃で、続いて周囲温度に加温して４−２４時間反応させて、式（５−２）の化合物を得ることができる。式（５−２）の化合物は、スキーム１に記載された化学方法論を使用して式（５−３）および式（５−４）の化合物に変換することができる。ＰＧ１がＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである、式（５−４）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。式（５−４）の化合物は、窒素保護基に依存する条件を使用して脱保護して、式（５−５）の化合物を得ることができ、これは、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。式（５−５）の化合物は、アルキル化、スルホンアミド化、アミド化およびカルバモイル化反応によってさらに官能化して、Ｒ５−２がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである、式（５−６）の化合物を得ることができる。式（５−６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
Figure 2017508729
スキーム６に示したように、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７が発明の概要で定義されたとおりである、式（６−５）の化合物は、式（６−１）の化合物から調製することができる。式（６−１）の化合物を、エタノールと水との混合物中水酸化カリウムなどの塩基の存在下でジメチル２−オキソプロピルホスホネートと初期に０℃で、続いて周囲温度に加温して４−２４時間反応させて、式（６−２）の化合物を得ることができる。式（６−２）の化合物は、メタノール中ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下でマロン酸ジメチルと還流において１−１２時間反応させて、式（６−３）の化合物を得ることができる。式（６−３）の化合物は、２工程プロセスで式（６−４）の化合物に変換することができる。最初の工程は、水酸化ナトリウム水溶液中１−６時間にわたる還流によって行われる加水分解である。その後の工程は、還流まで１−６時間加熱されて、次いで周囲温度で２−２４時間硫酸水溶液中で行われる脱カルボキシル化である。式（６−４）の一部の化合物は、市販されているまたは対応する置換１，５−ジメトキシシクロヘキサ−１，４−ジエンの酸加水分解から得られる。式（６−４）の化合物は、スキーム１に記載されたフラン環化およびアミド結合形成の順序に従って式（６−５）の化合物に変換される。式（６−５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
Figure 2017508729
スキーム７に示したように、Ｒ１およびＲ４が発明の概要に記載されたとおりであり、ＥＷＧがシアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルなどの電子求引基を表す、式（７−４）の化合物は、式（７−１）の化合物から調製することができる。
式（７−１）の化合物を、アセトニトリルなどの溶媒中室温でナトリウムテトラメトキシボラートの存在下でメチルビニルケトンと３−７日間処理して、式（７−２）の化合物を得ることができる。式（７−２）の化合物は、エタノールとテトラヒドロフランとの混合物などの溶媒中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩によって０℃で処理することができる。式（７−３）の化合物は、スキーム１に記載されたフラン環化およびアミド結合形成の順序に従って式（７−４）の化合物に変換される。式（７−４）の化合物の電子求引基は、さらに変換することができる。
Figure 2017508729
スキーム８に示したように、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が発明の概要で定義されたとおりである、式（８−５）の化合物は、式（８−１）の化合物から調製することができる。Ｒ８−１が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、式（８−１）の化合物を、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でブロモ酢酸またはブロモアセテート、例えば、エチルブロモアセテートと周囲温度で６−２４時間にわたって反応させて、式（８−２）の化合物を得ることができる。式（８−２）の化合物は、おおよそ６０℃に加熱されたメタノール中酢酸水銀（ＩＩ）および硫酸と３０分間から４時間反応させて、Ｒ８−２がＣ１−Ｃ６−アルキルである、式（８−３）の化合物を得ることができる。式（８−２）の化合物がカルボン酸を表す場合、式（８−２）の化合物は、対応する式（８−３）のメチルエステルに変換される。式（８−３）の化合物は、エタノールまたはｔ−ブタノールおよびテトラヒドロフラン中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基によって０℃で３０分間から２時間処理して、式（８−４）の化合物を得ることができる。式（８−４）の化合物は、スキーム１に記載されたフラン環化およびアミド結合形成の順序に従って式（８−５）の化合物に変換される。式（８−５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
Figure 2017508729
スキーム９に示したとおりに、式（９−１）の化合物は、Ｒ１が発明の概要で定義されたとおりであり、Ｒ９−１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびシアノから選択される、フェニル環上の０−４個の独立して選択された置換基である、式（９−５）の化合物に変換することができる。式（９−１）の化合物は、ジクロロメタン中３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）によって周囲温度で４−２４時間エポキシ化して、式（９−２）の化合物を得ることができる。式（９−２）の化合物は、メタノール中炭素上パラジウムの存在下にて周囲温度で４−２４時間水素化して、式（９−３）の化合物を得ることができる。式（９−３）の化合物のヒドロキシ基は、最初にジクロロメタン中デスマーチンペルヨージナンなどの試薬で室温にて６−２４時間にわたって酸化し、次いでこのケータルを、８０℃浴中で加熱されたアセトン中塩酸で１−８時間加水分解して、式（９−４）の化合物を得ることができる。式（９−４）の化合物は、スキーム１に記載されたフラン環化およびアミド結合形成の順序に従って式（９−５）の化合物に変換される。式（９−５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
Figure 2017508729
スキーム１０に示したように、式（１０−５）および式（１０−６）の化合物は、式（１０−１）の化合物から調製することができる。式（１０−１）（式中、Ｒ６−１およびＲ７−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルであるまたは式中、Ｒ６−１およびＲ７−１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成し、ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、ハロゲン、オキソおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環は、Ｎ−Ｈを有しない。）の化合物を、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下でアルコールＲ１０−１−ＯＨ（式中、Ｒ１０−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。）と周囲温度から還流で反応させて、式（１０−２）の化合物を得ることができる。式（１０−２）の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基およびアルキル化剤Ｒ３−１−ＬＧ１（式中、Ｒ３−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネートである。）と−２０℃から−７８℃で反応させて、式（１０−３）の化合物を得る。式（１０−３）の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基およびアルキル化剤Ｒ４−１−ＬＧ１（式中、Ｒ４−１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ＬＧ１は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネートである。）と−２０℃から−７８℃で反応させて、式（１０−４）の化合物を得ることができる。式（１０−４）の化合物は、水、メタノールもしくはアセトン、またはこれらの混合物中塩酸などの酸の存在下で加水分解することができる。その後、スキーム１に記載された化学的順序を使用して、縮合フランおよびアミド基を導入し、Ｒ１は、発明の概要で定義されたとおりである、式（１０−５）の化合物を得る。同様に、式（１０−３）の化合物を、式（１０−６）の化合物に変換することができる。式（１０−５）および式（１０−６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者に周知の方法によって単離および精製されてもよい。化合物を単離および精製するための慣用方法の例には、限定されないが、例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌによる「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、第５版（１９８９年）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ刊、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、英国に記載されたとおりに、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基で誘導体化されたシリカなどの固体担体上のクロマトグラフィー、活性炭による場合による前処理とともの高温または低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下の昇華、および粉砕が含まれ得る。
本発明の化合物の多くは、化合物がそれによって酸で処理されて、所望の塩を形成し得る、少なくとも１個の塩基性窒素を有する。例えば、化合物は、酸と室温以上で反応させて、所望の塩を与えてもよく、これは堆積され、冷却後に濾過によって収集される。反応に好適な酸の例には、限定されないが、酒石酸、乳酸、コハク酸の他に、マンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸などが含まれる。
それぞれ個々の工程についての最適反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物質および使用される反応物質に存在する置換基に依存して変わり得る。特に断りのない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、実施例の項で与えられる。反応は、例えば、残渣から溶媒を除去することによって、通常の仕方で後処理され、当技術分野で一般的に知られた方法論、例えば、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーによってさらに精製され得る。特に記載のない限り、出発原料および試薬は、市販されているまたは化学文献に記載された方法を使用して市販原料から当業者によって調製され得る。
反応条件、試薬、および合成経路の順序の適当な操作、反応条件に適合し得ない任意の化学的官能基の保護、および本方法の反応順序における適切な時点での脱保護を含むルーチン的実験は、本発明の範囲内に含まれる。このような適切な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための適切な保護基および方法は、当業者に周知であり；これらの例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＧＭ ＷｕｔｓおよびＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）と表題されたＧｒｅｅｎｅの本、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ（２００６年）に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキームおよび具体的実施例に記載されたものに類似の方法によって行うことができる。
出発原料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術（公知の構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または上記のスキームもしくは合成実施例の項に記載された手順に類似する技術）から選択される手順によって調製することができる。
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要である場合、それは、光学的に活性な出発原料（例えば、適切な反応工程の不斉誘導によって調製された）を使用して本明細書に記載された手順の一つを行うことによって、または標準的な手順を使用しての化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割（例えば、クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素的分割）によって得ることができる。
同様に、本発明の純粋な幾何異性体が必要である場合、それは、出発原料として純粋な幾何異性体を使用して上記手順の一つを行うことによって、またはクロマトグラフィー分離などの標準的な手段を使用しての化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって得ることができる。
合成スキームおよび実施例の項で例証される具体的実施例は、例証的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義されるとおりの本発明の範囲を限定すると読まれるべきでないことが理解され得る。合成方法および具体的実施例の代替、変更および等価のすべては、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
本発明の組成物
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本組成物は、１種以上の無毒性の医薬として許容される担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む。本医薬組成物は、固体もしくは液体形態での経口投与、非経口注射または直腸投与のために製剤化され得る。
用語「医薬として許容される担体」は、本明細書で使用される場合、無毒性で不活性な固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの製剤化助剤を意味する。医薬として許容される担体として役立ち得る材料の一部の例は、糖、例えば、ラクトース、グルコースまたはスクロース；澱粉、例えば、トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉；セルロールおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性食塩液；リンガー液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性相溶性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、同様に、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤の当業者の判断に従って組成物中に存在することができる。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（例えば、散剤、軟膏剤または滴剤）、頬側にまたは口腔もしく鼻内スプレーとして投与され得る。用語「非経口的に」は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与の様式を意味する。
非経口注射のための医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射可能な液剤または分散剤中に再構成するための滅菌散剤を含む。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、およびこれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル、またはこれらの適切な混合物が含まれる。組成物の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合には必要な粒度の維持によって、および界面活性の使用によって維持されてもよい。
これらの組成物はまた、補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散助剤を含有してもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保されてもよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともあり得る。注射用医薬形態の長期吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされてもよい。
一部の場合、薬剤の効果を延長させるために、皮下または筋内注射から薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質または非晶質材料の懸濁液の使用によって行われてもよい。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、そして次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有してもよい。
所望により、より効果的な分布のために、本発明の化合物は、徐放および標的送達系、例えば、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフェア中に組み込まれ得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解させてもよい滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌されてもよい。
注射用デポ形態は、薬物のマイクロカプセル化マトリックスを生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で形成することにより作製される。薬物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても調製される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。用いられてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、米国薬局方リンガー液および等張性塩化ナトリウム液剤がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として慣用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸が注射剤の調製に使用される。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、本発明の１種以上の化合物が、少なくとも１種の不活性な医薬として許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアゴム；ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジュガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー；ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールを使用して軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として用いられてもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングを用いて調製され得る。それらは、不透明化剤を場合によって含有してもよく、それらが活性成分のみ、または優先的に活性成分を胃腸管のある特定の部分に遅延された仕方で放出する組成物のものであることもできる。活性物質の放出を遅延させるために有用であり得る原料の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれ得る。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが、体温で液体である、したがって、直腸または膣腔において溶融し、活性化合物を放出する坐剤ワックスと混合することによって調製され得る坐剤である。
経口投与のための液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤ならびに芳香剤も含み得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。本発明の所望の化合物は、滅菌条件下で医薬として許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲内であると企図される。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、慣用の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素をさらに含有し得る。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与されてもよい。当技術分野で公知であるように、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散される単または多重ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の無毒性の生理学的に許容され、代謝可能な脂質が使用されてもよい。リポソーム形態での本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤などを含有してもよい。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６年）、３３頁以降を参照されたい。
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬として許容される担体および必要とされ得る任意の必要な保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤および液剤は、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物を含む水性液体組成物も企図される。
本発明の化合物は、無機または有機酸に由来する、医薬として許容される塩もしくはエステル、またはアミドの形態で使用され得る。用語「医薬として許容される塩およびエステルおよびアミド」は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適切であり、妥当な利益／危険比に相応であり、それらの意図された使用に有効である、式（Ｉ）の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、双性イオン、ならびにエステルおよびアミドを意味する。
用語「医薬として許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適切であり、妥当な利益／危険比に相応である、それらの塩を意味する。医薬として許容される塩は、当技術分野で周知である。塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間にインサイチューで、または別個に遊離の塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって調製され得る。好適な塩の一例は、塩酸塩である。
代表的な酸付加塩には、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナルタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。本発明の好ましい塩は、酒石酸塩および塩酸塩の塩である。
また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ハロゲン化アリールアルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような作用物質で四級化され得る。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物がそれらにより得られる。
医薬として許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、適切な塩基、例えば、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって本発明の化合物の最終の単離および精製の間にインサイチューで調製され得る。医薬として許容される塩には、限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどを含めた、無毒性の四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
用語「医薬として許容されるエステル」は、本明細書で使用される場合、インビボで加水分解し、人体で容易に分解して、親化合物またはこの塩を残すものを含む、本発明の化合物のエステルを意味する。本発明の医薬として許容される無毒性のエステルの例には、Ｃ１−からＣ６−アルキルエステルおよびＣ５−からＣ７−シクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ１−からＣ４−アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、慣用方法に従って調製されてもよい。例えば、このようなエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物と、酸、例えば、酢酸などのアルキルカルボン酸と、または酸、例えば、安息香酸などのアリールカルボン酸との反応によってヒドロキシ基上に付加されてもよい。カルボン酸基を有する化合物の場合、医薬として許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物から、その化合物と塩基、例えば、トリエチルアミンおよびハロゲン化アルキル、アルキルトリフレートと、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチルとの反応によって調製される。それらはまた、その化合物と、酸、例えば、塩酸およびアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールとの反応によって調製されてもよい。
用語「医薬として許容されるアミド」は、本明細書で使用される場合、アンモニア、第一級Ｃ１−からＣ６−アルキルアミンおよび第二級Ｃ１−からＣ６−ジアルキルアミンに由来する本発明の無毒性アミドを意味する。第二級アミンの場合、アミンはまた、１個の窒素原子を有する５または６員ヘテロ環の形態であってもよい。アンモニア由来のアミド、Ｃ１−からＣ３−アルキル第一級アミドおよびＣ１−からＣ２−ジアルキル第二級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、慣用方法に従って調製されてもよい。医薬として許容されるアミドは、第一級または第二級アミン基を有する化合物から、アミノ基を有するその化合物と、アルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルとの反応によって調製される。カルボン酸基を有する化合物の場合、医薬として許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物から、その化合物と、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、およびアルキルアミン、ジアルキルアミンと、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンとの反応によって調製される。それらはまた、モレキュラーシーブの添加のように脱水条件下で、その化合物と、硫酸などの酸、および酢酸などのアルキルカルボン酸と、またはアリールカルボン酸などの酸、例えば、安息香酸との反応によって調製されてもよい。本組成物は、医薬として許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含有し得る。
本発明は、化学的に合成された、または式（Ｉ）の化合物にインビボ生体内変化によって形成された、のいずれかの医薬として活性な化合物を企図する。
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ヒトおよび動物におけるある特定の疾患および障害を処置および予防するのに有用である。本発明の化合物の細胞中Ｔｒｋの効果を調節する能力の重要な結果として、本発明に記載される化合物は、ヒトおよび動物における生理学的過程に影響を与え得る。このように、本発明に記載される化合物および組成物は、Ｔｒｋにより調節される疾患および障害を処置および予防するのに有用である。典型的には、このような疾患および障害の処置または予防は、本発明の化合物または組成物を、単独または治療レジメンの一部としての別の活性作用物質と組み合わせてのいずれかで投与することによって、哺乳動物におけるＴｒｋを選択的に調節することによって影響を与えられ得る。
本発明の化合物は、限定されないが、実施例で特定されるものを含めて、Ｔｒｋに対する親和性を有し、したがって、本発明の化合物は、骨関節炎疼痛、関節痛、神経因性疼痛、術後疼痛、腰痛、および糖尿病性神経障害、術中疼痛、がん疼痛、化学療法誘導疼痛、頭痛（群発頭痛、緊張性頭痛、片頭痛疼痛を含む）、三叉神経疼痛、帯状疱疹疼痛、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、炎症性疼痛、関節リウマチからの疼痛、結腸炎、間質性膀胱炎の疼痛、内臓痛、腎臓結石からの疼痛、胆石からの疼痛、咽喉痛、線維筋痛、慢性疼痛症候群、視床痛症候群、卒中からの疼痛、幻肢痛、日焼け、神経根障害、複合局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性神経障害、中枢神経障害疼痛症候群、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛、生理痛、歯痛、骨転移からの疼痛、子宮内膜症からの疼痛、子宮筋腫からの疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、ならびに側頭下顎骨関節痛、炎症、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、クローン病、炎症性膀胱炎、炎症性腸疾患、関節腫脹、糖尿病性腎症、腎臓線維症、慢性腎臓疾患、がん、神経芽細胞腫、黒色腫、骨髄腫、膵臓、前立腺、卵巣、結腸、甲状腺、肺、脳、食道、腎臓、骨および血液のがんを含む、疼痛などの疾患または状態の処置および予防に有用であり得る。
本発明の化合物は、疼痛に影響を与える状態または障害の処置および予防に特に有用である。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、骨関節炎の疼痛を処置する能力は、Ｌａｎｅ ＮＥら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ ２０１０年；３６３：１５２１−１５３１頁；Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ ＴＪら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２０１１年；１９：６３９−６４６頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、腰痛疼痛を処置する能力は、Ｋａｔｚ Ｎら、Ｐａｉｎ ２０１１年；１５２；２２４８−２２５８頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、膀胱炎の疼痛を処置する能力は、Ｅｖａｎｓ ＲＪら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ ２０１１年；１８５：１７１６−１７２１頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、自己免疫性関節炎の疼痛を処置する能力は、Ｓｈｅｌｔｏｎ ＤＬら、Ｐａｉｎ ２００５年；１１６：８−１６頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する能力は、Ｒｏ ＬＳら、Ｐａｉｎ １９９９年；７９：２６５−２７４頁；Ｕｇｏｌｉｎｉ Ｇら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＡ ２００７年；１０４：２９８５−２９９０頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、骨折の疼痛を処置する能力は、Ｇｈｉｌａｒｄｉ ＪＲら、Ｂｏｎｅ ２０１１年；４８：３８９−２９８頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、筋膜疼痛症候群を処置する能力は、Ｈａｙａｓｈｉ Ｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ ２０１１年；１２：１０５９−１０６８頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、糖尿病性腎症および病理学的腎臓線維症を処置する能力は、Ｆｒａｇｉａｄａｋｉ Ｍら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１２年；６１：２２８０−２２８９頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、がんを処置する能力は、Ａｌｂａｕｇｈ Ｐら、ＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２年；３：１４０−１４５頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、神経芽細胞腫を処置する能力は、Ｗａｎｇ Ｔら、ＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１２年；３：７０５−７０９頁；Ｔｈｒｅｓｓ Ｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００９年；８：１８１８−１８２７頁によって実証され得る。
限定されないが、実施例で特定されるものを含む、本発明の化合物の、黒色腫を処置する能力は、Ｔｒｕｚｚｉ Ｆら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８年；１２８：２０３１−２０４０頁によって実証され得る。
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式に対する所望の治療反応を得るために有効である活性化合物の量を得るために変えられ得る。選択された投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与の経路、処置される状態の重症度ならびに処置される患者の状態および過去の病歴に依存する。しかしながら、化合物の用量を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで出発し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることは当技術分野の技術の範囲内である。
上記または他の処置で使用される場合、治療有効量の本発明の化合物の１種は、純粋形態、またはこのような形態が存在する場合は、医薬として許容される塩もしくはエステル、またはアミド形態で用いられ得る。代わりに、本化合物は、目的の化合物を１種以上の医薬として許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与され得る。本発明の化合物の「治療有効量」という語句は、いずれの医学的処置に対しても適用可能な妥当な利益／危険比で、障害を処置するための化合物の十分量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および用いられる具体的な化合物の***速度；処置の期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医術で周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存する。例えば、化合物の用量を所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで出発し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることは、当技術分野の技術の十分に範囲内である。
疾患の処置または予防のために、ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０００３から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与のために、より好ましい用量は、約０．０００３から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望により、有効１日用量は、投与の目的のために多回用量に分割され得；その結果として、単回用量組成物は、１日用量を構成するような量またはこの約量を含有し得る。
本発明の化合物および方法は、以下の実施例を参照することによってより良く理解され、これらは、本発明の例証として意図され、本発明の範囲に対する限定としては意図されない。
略語：ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化；ＣＡＳはケミカルアブストラクツサービス；ＣＩは化学イオン化；ＤＣＩは脱離化学イオン化；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー；およびｐｓｉはポンド毎平方インチである。
［実施例１］
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１Ａ］
エチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ）−３−オキソプロパノエート
０℃のジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解したエチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３７．２ｍＬ、０．２７２ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いでエチルマロニルクロリド（１６．８ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで７５ｍＬの塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５０（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
［実施例１Ｂ］
エチル２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボキシレート
ナトリウム金属（４．８４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で室温の乾燥エタノール（２００ｍＬ）に撹拌しながら添加した。ナトリウムが完全に消失した後、混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで実施例１Ａからの生成物（２８．６ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の乾燥エタノール（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を９０℃にて６時間撹拌し、次いで混合物を室温に冷却した。濃ＨＣｌ（１７．５ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン／メタノール（５：１）の混合物で十分に抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．１９−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１Ｃ］
ピペリジン−２，４−ジオン
実施例１Ｂからの生成物（２０．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を４時間還流させ、次いで減圧下で濃縮して、残留物を得、この残留物を、酢酸エチル中０％から１００％のメタノールの勾配で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、３．２８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、２．４３−２．４９（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１Ｄ］
エチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
窒素下０℃の水酸化カリウム（２．９７ｇ、５３ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、実施例１Ｃからの生成物（６ｇ、５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いでブロモピルビン酸エチル（７．０１ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を周囲温度にて２．５時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を、メタノール／ジクロロメタン（０−１０％）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．４ｇの粗生成物を得、この粗生成物を、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム上にてメタノール／水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（０−５０％）で溶出されるＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）ＸＬによりさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１Ｅ］
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１Ｄからの生成物（３．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１６３ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（１６．３ｍＬ）の混合物を、８０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １５．０１（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例１Ｆ］
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１Ｅからの生成物（０．１ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２１０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合した後、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．０８１ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを４時間振盪した。混合物を濃縮し、メタノールとすり混ぜて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｂｔ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２］
５−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例２Ａ］
メチル５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１Ｅからの生成物（７．９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ）中溶液を、氷浴中で０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、５．２３ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ヨウ化メチル（１４ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を１００ｍＬの水で処理し、酢酸エチル（１０×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．９６（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ，５Ｈ）。
［実施例２Ｂ］
５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例２Ａからの生成物（５．３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５．３ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（２５．３ｍＬ）の混合物を、８０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １５．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）。
［実施例２Ｃ］
５−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例２Ｂからの生成物（０．１ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合した後、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．０７５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを４時間振盪した。混合物を濃縮し、メタノールとすり混ぜて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３］
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４ｍＬのバイアル内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）に溶解した実施例１Ｅからの生成物（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）に溶解した２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７ｍＬ）に溶解した４−モルホリノアニリン（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて非希釈トリエチルアミン（７３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃にて終夜振盪し、濃縮乾固した。残留物を１：１ ジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分が１０％Ａ、０．５−６．０分が１０−１００％Ａの直線勾配、６．０−７．０分が１００％Ａ、７．０−８．０分が１００−１０％Ａの直線勾配）。試料をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１．５ｍＬ）に注入した。以下のモジュールからなるＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ精製システムを使用した：ＡＰＩ−エレクトロスプレー源を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ質量分析計；２台のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ分取ポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズアイソクラティックポンプ；分取（０．３ｍｍ）フローセルを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッター、ＩＦＣ−ＰＡＬ画分収集器／オートサンプラー。質量分析計用メークアップポンプは、３：１ メタノール／０．１％ギ酸含有水を１ｍＬ／分の流速で使用した。画分収集は、標的質量の抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）が閾値を超えた時に自動的にトリガーされた。選択された画分を濃縮して、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４］
５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４ｍＬのバイアル内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）に溶解した実施例２Ｂからの生成物（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）に溶解した２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．６ｍＬ）に溶解したｐ−トルイジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて非希釈トリエチルアミン（６８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃にて終夜振盪した。残留物を１：１ ジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分が１０％Ａ、０．５−６．０分が１０−１００％Ａの直線勾配、６．０−７．０分が１００％Ａ、７．０−８．０分が１００−１０％Ａの直線勾配）。試料をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１．５ｍＬ）に注入した。以下のモジュールからなるＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ精製システムを使用した：ＡＰＩ−エレクトロスプレー源を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ質量分析計；２台のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ分取ポンプ；Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズアイソクラティックポンプ；分取（０．３ｍｍ）フローセルを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズダイオードアレイ検出器；Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッター、ＩＦＣ−ＰＡＬ画分収集器／オートサンプラー。質量分析計用メークアップポンプは、３：１ メタノール／０．１％ギ酸含有水を１ｍＬ／分の流速で使用した。画分収集は、標的質量の抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）が閾値を超えた時に自動的にトリガーされた。選択された画分を濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．７０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１Ｅからの生成物（２９５ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃１２４６５３２−９６−６）（５００ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）および２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６８０ｍｇ、１．７８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２６ｍＬ、２．４４０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中３０−８０％酢酸エチルで溶出されるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６］
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５からの生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、室温にて５分間、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、濃ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ジクロロメタン（０．３／３／９７）で溶出されるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７］
Ｎ−［２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド
［実施例７Ａ］
エチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボキシレート
アゼパン−２，４−ジオン（ＣＡＳ＃２９５２０−８８−５、Ｃｏｌｅｍａｎ ＲＳら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００９；１１：２１３３−２１３６）（２．１８ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を、ＫＯＨ（１．１４ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いでエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（３．３５ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を２５℃にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
［実施例７Ｂ］
４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボン酸
実施例７Ａからの生成物であるエチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）および１０％ＨＣｌ（１．１５９ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）中溶液を、１００℃にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｃ１８カラム上にてアセトニトリル／水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（０−２０％）で溶出されるＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）ＸＬにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １６．２３（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｂｔ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７Ｃ］
Ｎ−［２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド
実施例７Ｂからの生成物である４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を、０℃にてクロロギ酸エチル（０．０１９ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（ＣＡＳ＃１０９４７８７−９５−７）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を周囲温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、少量のエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固体を、濃ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ジクロロメタン（０．２／２／９８）で溶出されるシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１５（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９−８．０９（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例８Ａ］
５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（５５．２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびベンジル２−ブロモエチルエーテル（３５６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を、０℃に冷却し、実施例１Ｅからの生成物（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃にて１５分間撹拌し、次いでこれを室温にて終夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、次いでＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ、廃棄）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。このＥｔ２Ｏ層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０％から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出されるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例８Ｂ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（３３．２μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸エチル（９．１４μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて４５分間撹拌し、次いで１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（ＣＡＳ＃１０９４９２７−４４−２）（２０．９６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を約６０時間撹拌し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、酢酸エチル中０％から１００％の［酢酸エチル中２０％エタノール］の勾配で溶出されるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．００（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．６１−３．４１（ｍ，６Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ｂからの生成物および１０％Ｐｄ／Ｃ（約７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を、バルーンを用いたＨ２下で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル中０％から１００％の［酢酸エチル中２０％エタノール］の勾配で溶出されるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．６３−３．４０（ｍ，６Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１Ｆについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５−３．５９（ｍ，６Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１］
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１Ｆについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２］
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１Ｆについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．８０（ｄ，ｂｒ，１Ｈ）、１２．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．３４（ｄ，ｂｒ，１Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３］
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１Ｆについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを４−アミノベンズアミドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４］
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１Ｆについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．０２（ｓ，１Ｈ）、１２．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５］
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１Ｆについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６］
Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１Ｆについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７］
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１Ｆについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔｄ，Ｈ＝４，８，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６からの生成物（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、濃ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ジクロロメタン（０．２／２／９８）で溶出されるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７３（ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．５５（ｍ，６Ｈ）、３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１９］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１Ｅからの生成物（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（９６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸エチル（２６．５μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて４５分間撹拌し、次いで１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（ＣＡＳ＃１０９４９２７−４４−２）（６０．８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、酢酸エチル中０％から１００％の［酢酸エチル中２０％エタノール］の勾配で溶出されるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．４１（ｍ，１０Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２０］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例２０Ａ］
６−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジン
２−メトキシエタノール（１．３４８ｍＬ、１７．１０ｍｍｏｌ）のキシレン（１００ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（０．８０８ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温にて２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（３ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）のキシレン（７０ｍＬ）中溶液で処理した。次いで、反応混合物を室温にて終夜撹拌し、水（５０ｍＬ）で処理し、エーテルとともに分液漏斗に移した。層を分離し、水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得、この標題化合物を精製することなく次のステップにおいて使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）。
［実施例２０Ｂ］
１−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
実施例２０Ａからの生成物（１．８６ｇ、８ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（１．５３８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３５ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃に１時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、約２０ｍＬにまで濃縮した。フラスコをスパチュラで引っ掻くと、黄色固体が沈殿した。１時間静置した後、固体を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５−３．６６（ｍ，８Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
［実施例２０Ｃ］
１−（４−（５−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
実施例２０Ｂからの生成物（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を、ステンレス鋼圧力ボトル内のＲａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル２８００、水スラリー（２．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）に添加し、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下で室温にて６時間撹拌した。混合物をナイロン膜に通して濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
［実施例２０Ｄ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１９について記載した手順を用い、１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例２０Ｃからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，８Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２１］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例２１Ａ］
６−クロロ−３−ニトロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン
標題化合物は、実施例２０Ａについて記載した手順を用い、２−メトキシエタノールをオキセタン−３−オールに置き換え、キシレンをテトラヒドロフラン／キシレンの３：１混合物に置き換えて調製した。残留物を、ヘキサン中２０−１００％の［９：１ ジクロロメタン／酢酸エチル］で溶出されるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．０５−４．９８（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．４，１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例２１Ｂ］
１−（４−（５−ニトロ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
標題化合物は、実施例２０Ｂについて記載した手順を用い、実施例２０Ａからの生成物を実施例２１Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０−４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．５７（ｍ，８Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
［実施例２１Ｃ］
１−（４−（５−アミノ−６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
標題化合物は、実施例２０Ｃについて記載した手順を用い、実施例２０Ｂからの生成物を実施例２１Ｂからの生成物に置き換えて調製した。
［実施例２１Ｄ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１９について記載した手順を用い、１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例２１Ｃからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０−５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｂｓ，１Ｈ）、４．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５−４．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２２］
５−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２Ｃについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２３］
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２Ｃについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．０２（ｓ，１Ｈ）、１２．８０、（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４］
５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２Ｃについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５］
５−メチル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２Ｃについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを４−モルホリノアニリンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ，６Ｈ）、３．０３−３．１０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６］
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２Ｃについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを４−アミノベンズアミドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２７］
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２Ｃについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．０４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２Ｃについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６−３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．１２（ｍ，６Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２９］
５−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２Ｃについて記載した手順を用い、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．０３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０］
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例３について記載した手順を用い、４−モルホリノアニリンを４−メチルアニリンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１］
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを４−アミノフェノールに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ）、６．７２−６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２］
Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンをＮ−（４−アミノフェニル）アセトアミドに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３３］
４−オキソ−Ｎ−（キノリン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンをキノリン−６−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．８８，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４］
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを１Ｈ−インダゾール−６−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３５］
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを２，６−ジメトキシピリジン−３−アミン塩酸塩に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．２５−８．３１（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３６］
Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンをイソオキサゾール−３−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３７］
４−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンをピラジン−２−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９−８．４６（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８］
Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを５−メチルイソオキサゾール−３−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３９］
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを４−アミノベンゾニトリルに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，４Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８ ２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４０］
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを５−フルオロピリジン−２−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．００，４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４１］
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを６−メトキシピリジン−３−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．４３（ｔ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４２］
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを５−クロロピリジン−２−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３８−８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４３］
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを３−アミノベンゾニトリルに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４４］
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを６−エトキシピリジン−３−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．４１（ｔ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３９，３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４５］
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４６］
Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．００−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４７］
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンをベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４８］
メチル５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
４−モルホリノアニリンをメチル５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４９］
Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンをＮ１，Ｎ１−ジエチルベンゼン−１，４−ジアミンに置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ，６Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５０］
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例５０Ａ］
１−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−２−オール
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４４．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７６ｇ、５３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４．４８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中混合物に、１−ブロモプロパン−２−オール（４８．７ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を８０℃にて２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル ２：１で溶出されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をカラムから最初に溶出した異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．２２−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、４．２７−４．４５（ｍ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ）。
［実施例５０Ｂ］
１−（５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン−２−オール
実施例５０Ａのための手順により、標題化合物をカラムから溶出する第２の異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．６６（ｄｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄｔ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．２５−４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，３Ｈ）。
［実施例５０Ｃ］
１−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−２−オール
実施例５０Ａからの生成物（１８ｇ、８１ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（４．３３ｇ）およびメタノール（７５ｍＬ）の混合物を、室温にて６時間水素化（５０ｐｓｉ）した。混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物を、１：２ 石油エーテル／酢酸エチルで溶出されるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５０Ｄ］
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを実施例５０Ｃからの生成物に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０３−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．００，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５１］
Ｎ−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例５１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチルカルバメート
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．０１８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（１７．８６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を８０℃にて３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル ２：１で溶出されるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をカラムから溶出する第２の異性体として得た。
［実施例５１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチルカルバメート
実施例５１Ａのための手順により、標題化合物をカラムから最初に溶出した異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）。
［実施例５１Ｃ］
２−（５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタンアミン塩酸塩
０℃の実施例５１Ａからの生成物（６５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）中混合物を、ＨＣｌガス流で１０分間処理した。混合物を１５℃に加温し、この温度で３時間撹拌を続けた。反応混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
［実施例５１Ｄ］
Ｎ−（２−（５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
１５℃の実施例５１Ｃからの生成物（５０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１．７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロリド（３６．６ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。水層をジクロロメタンでさらに抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製して、標題化合物を得た。
［実施例５１Ｅ］
Ｎ−（２−（５−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド
実施例５１Ｄからの生成物（２０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を、メタノール（２００ｍＬ）に添加した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．９１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５１Ｆ］
Ｎ−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを実施例５１Ｅからの生成物（Ｎ−（２−（５−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド）に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５２］
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例５２Ａ］
２−（５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタノール
１−ブロモプロパン−２−オールを２−ブロモエタノールに置き換えて、実施例５０Ａのための手順により、標題化合物をカラムから溶出する第２の異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８７（ｄｄ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）。
［実施例５２Ｂ］
２−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール
１−ブロモプロパン−２−オールを２−ブロモエタノールに置き換えて、実施例５０Ａのための手順により、標題化合物をカラムから最初に溶出した異性体として得た。
［実施例５２Ｃ］
２−（５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エチルメタンスルホネート
実施例５２Ａからの生成物（４０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｇ、３９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロリド（７９．５ｇ、６９７ｍｍｏｌ）を１５℃にて添加した。混合物を１５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）。
［実施例５２Ｄ］
２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
実施例５２Ｃからの生成物（３０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を１−メチル−ピペラジン（３０ｇ）に添加した。混合物を６０℃にて６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．６８（ｄｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．３５−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
［実施例５２Ｅ］
２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−アミン
実施例５１Ｄからの生成物を実施例５２Ｄからの生成物に置き換えて、実施例５１Ｅのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．９１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．１６（ｍ，８Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５２Ｆ］
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
４−モルホリノアニリンを実施例５２Ｅからの生成物に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をビストリフルオロアセテートとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５３］
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを２−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール（ＣＡＳ＃８８５２７０−９６−２）に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５４］
４−オキソ−Ｎ−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（ＣＡＳ＃６９０２６５−６０−２）に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５５］
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例５５Ａ］
１−（５−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン−２−オール
実施例５１Ｄからの生成物を実施例５０Ｂからの生成物に置き換えて、実施例５１Ｅのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５５Ｂ］
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを実施例５５Ａからの生成物（１−（５−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン−２−オール）に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５６］
Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（ＣＡＳ＃８５４９２１−８０−５）に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５７］
Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例５７Ａ］
２−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート
実施例５２Ａからの生成物を実施例５２Ｂからの生成物に置き換えて、実施例５２Ｃのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）。
［実施例５７Ｂ］
１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
実施例５２Ｃからの生成物を実施例５７Ａからの生成物に置き換えて、実施例５２Ｄのための手順により、標題化合物を得た。
［実施例５７Ｃ］
１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン
実施例５１Ｄからの生成物を実施例５７Ｂからの生成物に置き換えて、実施例５１Ｅのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．１９（ｍ，８Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５７Ｄ］
Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
４−モルホリノアニリンを実施例５７Ｃからの生成物に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物をビストリフルオロアセテートとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５８］
Ｎ−（１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例５８Ａ］
Ｎ−（２−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド
実施例５１Ａの生成物を実施例５１Ｂの生成物に置き換えて、実施例５１Ｃ、５１Ｄおよび５１Ｅのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５８Ｂ］
Ｎ−（１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
４−モルホリノアニリンを実施例５８Ａからの生成物に置き換えて、実施例３のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３−２．７９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５９］
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを４−アミノフェノールに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，１．３７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６０］
Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンをＮ−（４−アミノフェニル）アセトアミドに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．６２（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６１］
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを４−（ピペリジン−１−イル）アニリンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，２Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６２］
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンをキノリン−３−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６３］
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−（キノリン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンをキノリン−６−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ９．０１（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６４］
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを１Ｈ−インダゾール−６−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６５］
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを２，６−ジメトキシピリジン−３−アミン塩酸塩に置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．２０−８．２８（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６６］
５−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを５−メチルイソオキサゾール−３−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６７］
Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを４−アミノベンゾニトリルに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，４Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６８］
Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを５−フルオロピリジン−２−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３１，４．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６９］
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを６−メトキシピリジン−３−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７０］
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを５−クロロピリジン−２−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３８−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７１］
Ｎ−（３−シアノフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを３−アミノベンゾニトリルに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７２］
Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを６−エトキシピリジン−３−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７３］
５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７４］
５−メチル−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７５］
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンをベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７６］
５−メチル−４−オキソ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ８．７４−８．７６（ｍ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７７］
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ｐ−トルイジンを６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて、実施例４のための手順により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７８］
５−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンに置き換えて、実施例２Ｃのための手順により、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １４．３７（ｂｓ，１Ｈ）、１３．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７９］
Ｎ−｛４−［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８に記載した手順を用い、塩化アセチルを３，３−ジメチルブタノイルクロリドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８２−１１．６３（ｍ，１Ｈ）、８．４０−８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７７−６．３９（ｍ，２Ｈ）、５．７２−５．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８６−３．５９（ｍ，６Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８０］
Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８に記載した手順を用い、塩化アセチルをピロリジン−１−カルボニルクロリドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８８−１１．７０（ｍ，１Ｈ）、８．６２−８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．３２−８．０１（ｍ，２Ｈ）、６．７９−６．５１（ｍ，１Ｈ）、５．７０−５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ，４Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例８１］
Ｎ−｛４−［４−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８に記載した手順を用い、塩化アセチルをジメチルスルファモイルクロリドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５−３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．１５−２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８２］
メチル４−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−｛［（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンゾエート
［実施例８２Ａ］
メチル４−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）ベンゾエート
メチル４−ヒドロキシベンゾエート（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．３４２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。０℃にて２５分間撹拌した後、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．３７９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のキシレン（２０ｍＬ）中溶液を５分間かけて添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水層を追加のエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、０−１５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出されるシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例８２Ｂ］
メチル４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）ベンゾエート
実施例８２Ａからの生成物であるメチル４−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）ベンゾエート（４００ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、１−メチルピペラジン（２６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に３０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでエーテル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水層を追加のエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８２Ｃ］
メチル４−（３−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾエート
実施例８２Ｂからの生成物（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル２８００、Ｈ２Ｏ中スラリー（５００ｍｇ）を添加し、混合物を、バルーンを用いた水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、追加のメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンで共沸乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８２Ｄ］
メチル４−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−｛［（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンゾエート
実施例７Ｂからの生成物（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．５７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を、０℃にてクロロギ酸エチル（０．１３１ｍＬ、１．３６７ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。実施例８２Ｃからの生成物であるメチル４−（３−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾエート（３６０ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、濃ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ジクロロメタン（０．２／２／９８）で溶出されるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１１−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．２９（ｍ，６Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８３］
Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド
実施例８２からの生成物（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．２２５ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。反応物を２滴のＨ２Ｏ、２滴の１Ｍ ＮａＯＨおよび６滴のＨ２Ｏでクエンチし、３０分間撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、次いでこの珪藻土を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、濃ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ジクロロメタン（０．３／３／９７）で溶出されるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４３−３．２９（ｍ，６Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８４］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例８４Ａ］
５−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
ベンジル２−ブロモエチルエーテルを２−ブロモエチルメチルエーテルに置き換えて、実施例８Ａのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例８４Ｂ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物を実施例８４Ａからの生成物に置き換えて、実施例８Ｂのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．００（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８５］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例２０Ｃからの生成物に置き換えて、実施例８Ｂのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８６］
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例８６Ａ］
２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン
２−メトキシエタノールを２−ベンジルオキシエタノールに置き換えて、実施例２０Ａのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ）。
［実施例８６Ｂ］
１−（４−（６−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
実施例２０Ａからの生成物を実施例８６Ａからの生成物に置き換えて、実施例２０Ｂのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．６２−４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８６Ｃ］
１−（４−（５−アミノ−６−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
実施例８６Ｂからの生成物（１．９５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（１９５ｍｇ）、炭酸カリウム（３３７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）中混合物を、室温にて３時間水素化（５０ｐｓｉ）した。固体を濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｂｓ，２Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８６Ｄ］
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例８６Ｃからの生成物に置き換えて、実施例８Ｂのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．１９（ｍ，１０Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８７］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ｂからの生成物を実施例８５からの生成物に置き換えて、実施例９のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８８］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ｂからの生成物を実施例８６Ｄからの生成物に置き換えて、実施例９のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｔ，Ｊ＝６．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ，６Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８９］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例８９Ａ］
５−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
ベンジル２−ブロモエチルエーテルをベンジル３−ブロモプロピルエーテルに置き換えて、実施例８Ａのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８９Ｂ］
Ｎ−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル）−５−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物を実施例８９Ａからの生成物に置き換えて、実施例８Ｂのための手順により、標題化合物を得た。
［実施例８９Ｃ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ｂからの生成物を実施例８９Ｂからの生成物に置き換えて、実施例９のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，６Ｈ）、３．６５−３．４９（ｍ，８Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９０］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（４−ヒドロキシブチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例９０Ａ］
５−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
ベンジル２−ブロモエチルエーテルをベンジル４−ブロモブチルエーテルに置き換えて、実施例８Ａのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９０Ｂ］
Ｎ−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル）−５−（４−（ベンジルオキシ）ブチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物を実施例９０Ａからの生成物に置き換えて、実施例８Ｂのための手順により、標題化合物を得た。
［実施例９０Ｃ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（４−ヒドロキシブチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ｂからの生成物を実施例９０Ｂからの生成物に置き換えて、実施例９のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９１］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例９１Ａ］
５−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
ベンジル２−ブロモエチルエーテルを（（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）メチル）ベンゼンに置き換えて、実施例８Ａのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．６４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，４Ｈ）、３．６９−３．５７（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９１Ｂ］
Ｎ−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル）−５−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物を実施例９１Ａからの生成物に置き換えて、実施例８Ｂのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．０８−１１．８９（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．６９−３．５４（ｍ，６Ｈ）、３．５４−３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９１Ｃ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ｂからの生成物を実施例９１Ｂからの生成物に置き換えて、実施例９のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，４Ｈ）、３．５８−３．３５（ｍ，１２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９２］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−エトキシ−５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
［実施例９２Ａ］
６−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン
標題化合物は、実施例２０Ａについて記載した手順を用い、２−メトキシエタノールをエタノールに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例９２Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−エトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例２０Ｂについて記載した手順を用い、実施例２０Ａからの生成物を実施例９２Ａからの生成物に置き換え、１−アセチルピペラジンをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例９２Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例２０Ｃについて記載した手順を用い、実施例２０Ｂからの生成物を実施例９２Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例９２Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−エトキシ−５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１９について記載した手順を用い、１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例９２Ｃからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，８Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９３］
Ｎ−｛６−［４−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ピペラジン−１−イル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例９３Ａ］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
実施例９２Ｄ（０．２２２ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、標題化合物をトリフルオロアセテートとして得た。
［実施例９３Ｂ］
Ｎ−｛６−［４−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ピペラジン−１−イル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
実施例９３Ａ（０．２２８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、メチルＮ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドチオエート（０．０６５ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（０．１７０ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中混合物を、室温にて終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールおよびジメチルスルホキシドの１：１混合物（２．５ｍＬ）に溶かし、濾過し、濾液を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、５０ｍＬ／分の流速で使用した（０−０．５分が１０％Ａ、０．５−７．０分が１０−９５％Ａの直線勾配、７．０−１０．０分が９５％Ａ、１０．０−１２．０分が９５−１０％Ａの直線勾配）。試料をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、２．５ｍＬ）に注入した。以下のモジュールからなるカスタム精製システムを使用した：Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ４０００分取ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ７１７＋オートサンプラー；Ｗａｔｅｒｓ ＳＡＴ／ＩＮモジュール、Ａｌｌｔｅｃｈ Ｖａｒｅｘ ＩＩＩ蒸発光散乱検出器；Ｇｉｌｓｏｎ ５０６Ｃインターフェースボックス；および２台のＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４画分収集器。システムは、画分収集器制御および画分追跡用のＡｂｂＶｉｅの開発によるＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃアプリケーションを使用して自動化されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２ソフトウェアを使用して制御した。画分をＵＶシグナル閾値に基づいて収集し、続いて、選択された画分は、７０：３０ メタノール：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を０．８ｍＬ／分の流速で使用してＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ上でのポジティブＡＰＣＩイオン化を用いるフローインジェクション分析質量分析によって分析した。ＬＣＱ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ １．２ソフトウェアを動作させているＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱおよびＡｂｂＶｉｅの開発によるＶｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃアプリケーションにより制御されている画分注入用のＧｉｌｓｏｎ ２１５液体ハンドラーを用いて、ループインジェクション質量スペクトルを取得した。選択された画分を濃縮して、標題化合物をビストリフルオロアセテートとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９−３．５９（ｍ，１０Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９４］
（２Ｒ）−１−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−イルアセテート
［実施例９４Ａ］
（Ｒ）−エチル３−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロパノエート
（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．２９６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、アクリル酸エチル（０．４２７ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温にて終夜撹拌して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄｑｄ，Ｊ＝９．３，６．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．００−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９４Ｂ］
エチル１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボキシレート
実施例９４Ａからの生成物（０．６９０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．６０４ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）で処理し、トリメチルシリルクロリド（０．５５４ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌し、濃縮乾固し、エーテル（１００ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間で分配した。エーテル層を単離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−エチル３−（２−（トリメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）プロパノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３−２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．１３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−エチル３−（２−（トリメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）プロパノエートをＮ２下でＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．６０４ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、エチルマロニルクロリド（０．５４９ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、エーテル（１００ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間で分配した。エーテル層を単離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（２−（トリメチルシリルオキシ）プロピル）アミノ）−３−オキソプロパノエートを得た。
Ｎ２下のエタノール（４．６０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９７３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物が均一になるまで撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、（Ｒ）−エチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（２−（トリメチルシリルオキシ）プロピル）アミノ）−３−オキソプロパノエートのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液で滴下処理した。室温にて終夜撹拌した後、混合物を濃縮乾固し、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。次いで、混合物をシリカゲル（２．５ｇ）で処理し、濃縮乾固した。このシリカゲル混合物をシリカゲルカラムの頂部上に置き、酢酸エチル中０％から１００％の［２２：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］の勾配で溶出してクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９４Ｃ］
（Ｒ）−５−（２−アセトキシプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例９４Ｂからの生成物（０．７０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）中溶液を、３０分間加熱還流し、次いで０℃に冷却した。この混合物を重炭酸ナトリウム（０．９６７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで３−ブロモピルビン酸（０．５７７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液で４５分間にわたって少量ずつ処理し、室温にて終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸（３０ｍＬ）および無水酢酸（１５ｍＬ）で処理した。この混合物を１１０℃に２時間加熱し、冷却し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中５０−１００％の［２００：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］の勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｄｑｄ，Ｊ＝１２．９，６．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９４Ｄ］
（２Ｒ）−１−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−イルアセテート
窒素下の実施例９４Ｃからの生成物（１１３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（１６８μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、続いてクロロギ酸エチル（３８．６μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて４５分間撹拌し、次いで１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（ＣＡＳ＃１０９４９２７−４４−２）（１０６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、酢酸エチル中０％から１００％の［酢酸エチル中１０％エタノール］の勾配で溶出されるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７−５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５−３．４１（ｍ，１１Ｈ）、３．１２−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９５］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例９４からの生成物（１２６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液を、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。１５分間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４１（ｍ，８Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９６］
（２Ｓ）−１−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−イルアセテート
標題化合物は、実施例９４について記載した手順を用い、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールを（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６−３．４２（ｍ，１２Ｈ）、３．１２−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９７］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９５について記載した手順を用い、実施例９４からの生成物を実施例９６からの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４０（ｍ，８Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９８］
（２Ｒ）−２−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロピルアセテート
標題化合物は、実施例９４について記載した手順を用い、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールを（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例９９］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９５について記載した手順を用い、実施例９４からの生成物を実施例９８からの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．００（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９−３．６６（ｍ，５Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１００］
（２Ｓ）−２−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロピルアセテート
標題化合物は、実施例９４について記載した手順を用い、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールを（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０１］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９５について記載した手順を用い、実施例９４からの生成物を実施例１００からの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１−３．５５（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０２］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１０２Ａ］
２−（３−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イルカルバモイル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロピルアセテート
標題化合物は、実施例９４について記載した手順を用い、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールを２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールに置き換えて調製した。
［実施例１０２Ｂ］
Ｎ−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９５について記載した手順を用い、実施例９４からの生成物を実施例１０２Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．４１（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０３］
１−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン−２−イルアセテート
標題化合物は、実施例９４について記載した手順を用い、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノールを１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４１（ｍ，６Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０４］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９５について記載した手順を用い、実施例９４からの生成物を実施例１０３からの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．６２−３．４１（ｍ，６Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０５］
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２０Ａ、実施例２０Ｂ、実施例２０Ｃおよび実施例１９について記載した手順を順次用い、実施例２０Ａにおいて２−メトキシエタノールを（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランに置き換えることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６−４．００（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２−３．４１（ｍ，６Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０６］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２０Ｂ、実施例２０Ｃおよび実施例１９について記載した手順を順次用い、実施例２０Ｂに記載した手順において実施例２０Ａからの生成物を実施例９２Ａからの生成物に置き換え、実施例２０Ｂに記載した手順において１−アセチルピペラジンをモルホリンに置き換えることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０７］
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１０７Ａ］
２−（２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロポキシ）−６−モルホリノピリジン−３−アミン
標題化合物は、実施例２０Ａ、実施例２０Ｂおよび実施例８６Ｃについて記載した手順を用い、実施例２０Ａにおいて２−メトキシエタノールを２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−１−オールに置き換え、実施例２０Ｂにおいて１−アセチルピペラジンをモルホリンに置き換えて調製した。
［実施例１０７Ｂ］
Ｎ−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロポキシ）−６−モルホリノピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
窒素下の実施例１Ｅからの生成物（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．０３４ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃にて２０分間撹拌した。次いで、実施例１０７Ａからの生成物（９９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ヘキサン中２０％から４０％の酢酸エチルの勾配で溶出されるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例１０７Ｃ］
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９について記載した手順を用い、実施例８Ｂからの生成物を実施例１０７Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０８］
メチル（６−エトキシ−５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセテート
［実施例１０８Ａ］
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（６−エトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート
水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（１．１８５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および実施例９２Ａからの生成物（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中混合物を、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（３．１６ｍＬ、１７．７７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例１０８Ｂ］
メチル２−（６−エトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセテート
実施例１０８Ａからの生成物（４．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１３．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１０分間撹拌し、次いで濃縮乾固して、標題化合物を得た。
［実施例１０８Ｃ］
メチル２−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アセテート
標題化合物は、実施例２０Ｃについて記載した手順を用い、実施例２０Ｂからの生成物を実施例１０８Ｂからの生成物に置き換えて調製した。
［実施例１０８Ｄ］
メチル（６−エトキシ−５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセテート
標題化合物は、実施例１０７Ｂについて記載した手順を用い、実施例１０７Ａからの生成物を実施例１０８Ｃからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，７Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１０９］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１０８Ｄからの生成物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン中溶液を、テトラヒドロフラン中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。混合物を１滴の水、１滴の１Ｍ ＮａＯＨおよび３滴の水で順次処理した。１時間撹拌した後、混合物を、ポリプロピレンハウジング直径２５ｍｍフィルターを備えたＷｈａｔｍａｎ Ｐｕｒａｄｉｓｃ（商標）２５ＴＦ ０．４５μｍポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）膜に通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配、続いて酢酸エチル中０％から１０％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１０］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−２’，３’，４，５’，６’，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，４’−ピラン］−３−カルボキサミド
［実施例１１０Ａ］
１−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）プロパン−２−オン
水酸化カリウム（１．２９ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、０℃に冷却した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．５ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジメチル２−オキソプロピルホスホネート（３．１６ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。この後、混合物を真空中で濃縮してエタノールの大部分を除去し、次いで混合物をエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水層をエーテル（各２０ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．０６（ｓ，１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例１１０Ｂ］
メチル８，１０−ジオキソ−３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−７−カルボキシレート
実施例１１０Ａ（２．４８５ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（２．３４２ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）中混合物を、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）（４．８ｍＬ、２０．９９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を４時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮して、粗標題化合物を橙色ロウ状固体として得、この粗標題化合物をさらに精製することなく次の反応において使用した。
［実施例１１０Ｃ］
３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−８，１０−ジオン
実施例１１０Ｂ（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流させた。混合物を室温に短時間冷却し、５Ｎ Ｈ２ＳＯ４（６．９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間還流させた後、室温に冷却し、終夜撹拌した。この後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機洗液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を金色油状物、０．４４５ｇ（５９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．６７−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、１．４７−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
［実施例１１０Ｄ］
エチル４−オキソ−２’，３’，５，５’，６’，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−６，４’−ピラン］−３−カルボキシレート
実施例１１０Ｃ（０．４４５ｇ、２．４４２ｍｍｏｌ）のエタノール（８．１ｍＬ）中溶液を、重炭酸ナトリウム（２ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（０．３７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）で順次処理し、混合物を室温にて終夜撹拌した。この後、混合物をエタノール（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を酢酸（２３ｍＬ）および無水酢酸（１１ｍＬ）で処理し、混合物を１１０℃にて終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２０から１００％の酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）により、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１０Ｅ］
４−オキソ−２’，３’，５，５’，６’，７−ヘキサヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−６，４’−ピラン］−３−カルボン酸
実施例１１０Ｄからの生成物（０．２０４ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）中で室温にて終夜撹拌した。この後、混合物を真空中で濃縮し、水性残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１ｍＬ）で洗浄した。残った（塩基性）水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、得られた黄褐色沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物、０．０４９ｇ（２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓｍ，１Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、１．６７−１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１０Ｆ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−２’，３’，４，５’，６’，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，４’−ピラン］−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例８Ｂの手順に従い、１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを１−（４−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（ＣＡＳ＃１０９４７８８−３２−５）に置き換え、実施例８Ａからの生成物を実施例１１０Ｅからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．６２（ｍ，１２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１１］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
［実施例１１１Ａ］
１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−オン
メチレンシクロブタン（５ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）中溶液を−４０℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル（３．３ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を１０℃に加温すると、その時点で発熱反応および沈殿物の形成が認められた。混合物を−２０℃に冷却し、この温度にて１時間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１３ｍＬ）で処理し、室温にて１時間激しく撹拌した。この後、追加分の飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１３ｍＬ）を添加し、続いて固体ＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨを調整（約９）した。ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を金色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．０２（ｂｒ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキシレート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１３ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４２ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３２３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、実施例１１１Ａ（２．９３６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を室温にて終夜撹拌した。この後、混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（各１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例１１１Ｃ］
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）酢酸
実施例１１１Ｂ（５．４３５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中溶液を、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２５．７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。エーテル（２３ｍＬ）および水（２３ｍＬ）を添加し、室温にて終夜撹拌を続けた。この後、相を分離した。水性（下部）層をエーテル（各５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いでこれを１０％ＮａＨＳＯ３水溶液でｐＨ約２に酸性化した。形成されたベージュおよび橙色の沈殿物を濾過により収集し、追加の水で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ５．２１（ｂｒ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１１１Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル６，８−ジオキソ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−５−カルボキシレート
実施例１１１Ｃからの生成物（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５０８ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．５９９ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１．２５７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で混合し、混合物を室温にて終夜撹拌した。この後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３２ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（各４０ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮し、次いで残留物を酢酸エチル（６５ｍＬ）に溶かし、３時間還流させた。この後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、標題化合物を黄橙色ロウ状残留物として得、この標題化合物をさらに精製することなく次の反応において直接使用した。
［実施例１１１Ｅ］
エチル４’−オキソ−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１１０Ｄの手順に従い、実施例１１０Ｃからの生成物を実施例１１１Ｄからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８９（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１１Ｆ］
４’−オキソ−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボン酸
標題化合物は、実施例１１０Ｅの手順に従い、実施例１１０Ｄからの生成物を実施例１１１Ｅからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １３．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１１Ｇ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
標題化合物は、実施例８Ｂのための手順に従い、実施例８Ａの生成物を実施例１１１Ｆの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７−３．５６（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０６−２．２７（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１２］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
［実施例１１２Ａ］
エチル３−（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシルアミノ）−３−オキソプロパノエート
０℃のメチル２−（１−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を、エチルマロニルクロリド（０．５９ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加完了後、反応混合物を室温にし、この温度にて１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回（各３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、標題化合物を橙色油状物として得、この標題化合物をさらに精製することなく次の反応において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、１．３５−１．６２（ｍ，１０Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１２Ｂ］
メチル２，４−ジオキソ−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート
ナトリウム金属（０．１０６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（５．６ｍＬ）に溶解した。次いで、実施例１１２Ａ（１．３１５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１７ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を１時間還流させ、次いで室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をエーテル（各２０ｍＬ）で３回洗浄し、次いで水相を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮乾固した。残留物をアセトニトリルでさらに共沸乾燥して、標題化合物を黄色ゲル状残留物として得、この標題化合物をさらに精製することなく次の反応に持ち込んだ。
［実施例１１２Ｃ］
１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
実施例１１２Ｂからの生成物（１．１０３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で１時間還流させ、次いで混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル−メタノール（１：１、約６０ｍＬ）に溶かし、白色固体を濾過により除去した。黄色濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を黄色残留物、１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン（０．８４０ｇ、定量的）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．３７（ｂｒ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，２Ｈ）、１．４０−１．９０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１２Ｄ］
エチル４’−オキソ−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１１０Ｄのための手順に従い、実施例１１０Ｃからの生成物を実施例１１２Ｃからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、１．４６−１．７１（ｍ，１０Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１２Ｅ］
４’−オキソ−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボン酸
標題化合物は、実施例１１０Ｅのための手順に従い、実施例１１０Ｄからの生成物を実施例１１２Ｄからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．１１（ｂｒ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｒ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、１．４７−１．８０（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１２Ｆ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
標題化合物は、実施例８Ｂの手順に従い、実施例８Ａからの生成物を実施例１１２Ｅからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７−３．６０（ｍ，８Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４１−１．７８（ｍ，１０Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３］
１−アセチル−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
［実施例１１３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびメトキシカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン（１０．２５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中で混合し、混合物を２．５時間還流させた後、室温に冷却し、終夜撹拌を続けた。沈殿物を濾過により除去し、フィルターパッドをエーテルで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、次いで残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（１０から５０％の酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）、標題化合物を無色油状物、５．５３２ｇ（８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ５．７９（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．５８−４．６１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１１３Ａからの生成物（２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を、密封管内のアンモニア（エタノール中２Ｍ）（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）中で１２０℃にて終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（５０から１００％の酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）、標題化合物を無色油状物、２．０６２ｇ（９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．７６−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１１２Ａのための手順に従い、メチル２−（１−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩を実施例１１３Ｂからの生成物に置き換えて調製した。物質をさらに精製することなく次の反応において使用した。
［実施例１１３Ｄ］
２−ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル６，８−ジオキソ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート
標題化合物は、実施例１１２Ｂの手順に従い、実施例１１２Ａの生成物を実施例１１３Ｃからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ５．９２（ｂｒ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６２−４．０４（ｍ，５Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル６，８−ジオキソ−２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１１２Ｃの手順に従い、実施例１１２Ｂの生成物を実施例１１３Ｄの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．５７−３．９５（ｍ，６Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３Ｆ］
１−ｔｅｒｔ−ブチル３’−エチル４’−オキソ−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１，３’−ジカルボキシレート
エタノール（３０ｍＬ）中の実施例１１３Ｅの生成物（１．８９７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（６．１４ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでブロモピルビン酸エチル（１．１３ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。この後、混合物をエタノール（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して暗緑色油状物を得、次いでこの暗緑色油状物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（４ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いでこれを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０から１００％の酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）により、標題化合物を黄褐色固体、０．２９６ｇ（１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｂｒ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９％）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３Ｇ］
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４’−オキソ−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボン酸
標題化合物は、実施例１１０Ｅの手順に従い、実施例１１０Ｄの生成物を実施例１１３Ｆの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １４．４８（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３Ｈ］
ｔｅｒｔ−ブチル３’−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−１Ｈ，５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例８Ｂの手順に従い、実施例８Ａの生成物を実施例１１３Ｇの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２６−８．３２（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ，１０Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３Ｉ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例１１３Ｈの生成物（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌した。この後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を真空下で５０℃にて１時間乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．６４（ｓ，１Ｈ）、８．７１−８．９６（ｍ，３Ｈ）、８．２９−８．３７（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．７８（ｍ，１４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１３Ｊ］
１−アセチル−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
実施例１１３Ｉ（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を、室温にて終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（４×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルとすり混ぜて、標題化合物を黄褐色固体、３．５ｍｇ（１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２７−８．３３（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．５７（ｍ，１４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１４］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド
［実施例１１４Ａ］
メチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート
標題化合物は、実施例１１３Ａの手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートをオキセタン−３−オンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１４Ｂ］
メチル２−（３−アミノオキセタン−３−イル）アセテート
標題化合物は、実施例１１３Ｂの手順に従い、実施例１１３Ａの生成物を実施例１１４Ａの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．５０−４．５７（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１４Ｃ］
エチル３−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イルアミノ）−３−オキソプロパノエート
標題化合物は、実施例１１２Ａのための手順に従い、メチル２−（１−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩を実施例１１４Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７４（ｂｒ，１Ｈ）、４．５７−４．７７（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１４Ｄ］
メチル６，８−ジオキソ−２−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１１２Ｂの手順に従い、実施例１１２Ａの生成物を実施例１１４Ｃからの生成物に置き換えて調製した。化合物をさらに精製することなく次の反応において使用した。
［実施例１１４Ｅ］
２−オキサ−５−アザスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン
標題化合物は、実施例１１２Ｃの手順に従い、実施例１１２Ｂの生成物を実施例１１４Ｄの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．６１−４．７１（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １７３（Ｍ＋ＮＨ４）。
［実施例１１４Ｆ］
エチル４−オキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６，３’−オキセタン］−３−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１１３Ｆの手順に従い、実施例１１３Ｅからの生成物を実施例１１４Ｅからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９２（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ，１Ｈ）、４．５７−４．６８（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１４Ｇ］
４−オキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６，３’−オキセタン］−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例１１０Ｅの手順に従い、実施例１１０Ｄの生成物を実施例１１４Ｆの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１４Ｈ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例８Ｂの手順に従い、実施例８Ａの生成物を実施例１１４Ｇの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．２６−８．３２（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．６６（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．５７（ｍ，１０Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１５］
（６Ｒ）−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１１５Ａ］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）エチル）−４，６−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ；１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（０．４９０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５６７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中で混合し、０℃に冷却した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７１１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて終夜撹拌した。次いで、混合物を５％重硫酸ナトリウム水溶液（４×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗物質を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、４時間還流させ、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物、１．２ｇ（定量的）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ３４７（Ｍ−Ｈ）。
［実施例１１５Ｂ］
（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）エチル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート
標題化合物は、実施例１１３Ｆの手順に従い、実施例１１３Ｅからの生成物を実施例１１５Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．３３（ｍ，５Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１５Ｃ］
（Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例１１０Ｅの手順に従い、実施例１１０Ｄの生成物を実施例１１５Ｂの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．４７（ｍ，５Ｈ）、４．４１−４．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１５Ｄ］
（６Ｒ）−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例８Ｂの手順に従い、実施例８Ａの生成物を実施例１１５Ｃの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ，８Ｈ）、２．９１−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１５Ｅ］
（６Ｒ）−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１１５Ｄからの生成物（０．０１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、炭素上１０％パラジウム上で室温にて終夜水素化（バルーン）した。この後、触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）溶離液；２０から５０％（Ａ）、勾配；流速＝５０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３−３．７５（ｍ，１０Ｈ）、２．８４−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１６］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５’−（２−ヒドロキシエチル）−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
［実施例１１６Ａ］
５’−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４’−オキソ−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボン酸
実施例１１１Ｆの生成物（０．１５０ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を、室温にて６０％水素化ナトリウム（０．０６０ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて１５分間撹拌し、次いで（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（０．４３８ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。この後、混合物をエーテル（２０ｍＬ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、エーテル層を追加の０．５Ｎ ＨＣｌ（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（０から１０％の酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２、溶離液）、標題化合物を無色油状物、０．０９９ｇ（４１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．９９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１６Ｂ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５’−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
標題化合物は、実施例８Ｂの手順に従い、実施例８Ａの生成物を実施例１１６Ａの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．６０（ｍ，１２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７４−２．０５（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１６Ｃ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５’−（２−ヒドロキシエチル）−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９の手順に従い、実施例８Ｂの生成物を実施例１１６Ｂの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．００（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．３１（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．５５（ｍ，１２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．７２−２．０６（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
［実施例１１７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル１−（ブロモメチル）シクロプロピルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルカルバメート（ＣＡＳ＃１０７０１７−７３−２；５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１１．９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のエーテル（１２０ｍＬ）中混合物を、室温にて２４時間撹拌した。この後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（０から１０％の酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２、溶離液）、標題化合物を白色固体、３．５９４ｇ（５４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ５．１１（ｂｒ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ ２５０／２５２（Ｍ＋Ｈ＋；７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）。
［実施例１１７Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル１−（シアノメチル）シクロプロピルカルバメート
実施例１１７Ａからの生成物（３．５９４ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（３．４５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２８６ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３３ｍＬ）中で室温にて７２時間撹拌した。この後、混合物を、若干のＮａＣｌを含有する１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせたエーテル抽出物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（２０から１００％の酢酸エチル−ヘキサン、溶離液）、標題化合物を白色固体、１．７３７ｇ（６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ５．１３（ｂｒ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７Ｃ］
メチル２−（１−アミノシクロプロピル）アセテート
実施例１１７Ｂからの生成物（４．０４９ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いでＨＣｌガスを適度な強さの度合で溶液に通して１５分間バブリングした。混合物を、ゆっくりと周囲温度に加温しながら終夜撹拌した。この後、揮発物を真空中で除去した。残留物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液（２５ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（各３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮し、次いで残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（１から１０％のメタノール−ＣＨ２Ｃｌ２、溶離液）、標題化合物を淡黄色油状物（０．９７１ｇ、３６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７Ｄ］
エチル３−（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパノエート
標題化合物は、実施例１１２Ａのための手順に従い、メチル２−（１−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩を実施例１１７Ｃからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７Ｅ］
メチル５，７−ジオキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１１２Ｂの手順に従い、実施例１１２Ａの生成物を実施例１１７Ｄからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．６７（ｂｒ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．６６（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７Ｆ］
４−アザスピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン
標題化合物は、実施例１１２Ｃの手順に従い、実施例１１２Ｂの生成物を実施例１１７Ｅの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．６６（ｂｒ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ １４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７Ｇ］
エチル４’−オキソ−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１１３Ｆの手順に従い、実施例１１３Ｅからの生成物を実施例１１７Ｆからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９０（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｒ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１−０．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７Ｈ］
４’−オキソ−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボン酸
標題化合物は、実施例１１０Ｅの手順に従い、実施例１１０Ｄの生成物を実施例１１７Ｇの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １３．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｂｒ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、．０．９２−０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１７Ｉ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
標題化合物は、実施例８Ｂの手順に従い、実施例８Ａの生成物を実施例１１７Ｈの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２９（ｍ，３Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７−３．５８（ｍ，８Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１８］
Ｎ−｛６−［４−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ピペラジン−１−イル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
［実施例１１８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−エトキシ−５−｛［（４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例８Ｂのための手順に従い、１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例９２Ｃの生成物に置き換え、実施例８Ａからの生成物を実施例１１１Ｆの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．２８（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．０５−２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１８Ｂ］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９３Ａの手順に従い、実施例９２Ｄの生成物を実施例１１８Ａの生成物に置き換えて、トリフルオロアセテートとして調製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をさらに精製することなく次の反応において使用した。
［実施例１１８Ｃ］
Ｎ−｛６−［４−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ピペラジン−１−イル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９３Ｂの手順に従い、実施例９３Ａの生成物を実施例１１８Ｂの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１９］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１１９Ａ］
５−アリル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１２０Ａからの生成物（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（０．５７４ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて１５分間撹拌した。次いで、これを臭化アリル（１．２４ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１５分間撹拌し、次いで５０℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。これを水（６０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性（塩基性）層を濃ＨＣｌで酸性化すると、白色固体が形成された。固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空（周囲温度）下で乾燥して、標題化合物、６４６ｍｇ（５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．６８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｍ，１Ｈ）、５．１９−５．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１９Ｂ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−アリル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例８Ｂの手順に従い、実施例８Ａの生成物を実施例１１９Ａの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｍ，１Ｈ）、５．１４−５．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５９（ｍ，６Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１１９Ｃ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１１９Ｂの生成物（０．２６９ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）中溶液を、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（水中５０重量％溶液）（０．１６ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで四酸化オスミウム（水中４重量％溶液）（０．０５ｍＬ、７．８７μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。この後、混合物をＮａ２ＳＯ３（２００ｍｇ）で処理し、１時間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ３のパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、褐色油状物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）；アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）溶離液；２０から５０％（Ａ）、勾配；流速＝５０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（０．１１９ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２−３．５６（ｍ，１３Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２０］
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１２０Ａ］
６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
６，６−ジメチルピペリジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ＃：５２３９−３９−４、２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＫＯＨ（１．０３３ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は均一になり、これを氷浴中で冷却した後、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（２．８４ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を約２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３７％ＨＣｌで酸性化し、２時間加熱還流した。混合物を（撹拌しながら）冷却し、エーテルで希釈した。固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで洗浄し、乾燥した。生成物である６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（９５５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率３２．２％）を褐色がかった固体として得た。
［実施例１２０Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換えて調製した。
［実施例１２０Ｃ］
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例６について記載した手順を用い、実施例５を実施例１２０Ｂに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．６７−６．３６（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２１］
Ｎ−｛２−メトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１２１Ａ］
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
メタノール（１．９２９ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）のキシレン（２００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２．４７９ｇ、油中６０％分散、６２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次いで、キシレン（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ、９２％、４７．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。混合物を周囲温度にて１６時間撹拌した。次いで、混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏでクエンチし、分配した。水層を追加のエーテルで抽出した。有機洗液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を短いシリカゲルパッドに通過させて、標題化合物を得た。
［実施例１２１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１２１Ａからの生成物である６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（８．８６ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１１．３８ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９．１７ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈すると、生成物が黄色固体として沈殿した。生成物を濾過により収集し、水および少量のエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。
［実施例１２１Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下の実施例１２１Ｂであるｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１．９ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル（約３．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ａｎｄ Ｃｏ．Ｒａｎｅｙ（登録商標）２８００、Ｈ２Ｏ中スラリー）を添加した。反応容器内の雰囲気を水素と交換し、反応物を周囲温度にて５時間撹拌した。雰囲気を窒素と交換し、混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
［実施例１２１Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１２１Ｃに置き換えて調製した。
［実施例１２１Ｅ］
Ｎ−［２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例６について記載した手順を用い、実施例５を実施例１２１Ｄに置き換えて調製した。
［実施例１２１Ｆ］
Ｎ−｛２−メトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８について記載した手順を用い、実施例６を実施例１２１Ｅに置き換え、塩化アセチルを４−モルホリンカルボニルクロリドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８０−１１．５７（ｍ，１Ｈ）、８．５９−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１９−７．９６（ｍ，１Ｈ）、６．４８−６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．５０−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，４．５Ｈｚ，８Ｈ）、３．３５−３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２２］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８について記載した手順を用い、実施例６を実施例１２１Ｅに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８４−１１．６３（ｍ，１Ｈ）、８．６２−８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２２−８．０１（ｍ，１Ｈ）、６．５５−６．３５（ｍ，１Ｈ）、５．４８−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．３，３．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２３］
Ｎ−｛２−メトキシ−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８について記載した手順を用い、実施例６を実施例１２１Ｅに置き換え、塩化アセチルを１−ピロリジンカルボニルクロリドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７７−１１．５６（ｍ，１Ｈ）、８．５９−８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．１７−７．９９（ｍ，１Ｈ）、６．３４−６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．４２−５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．３５（ｍ，８Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、１．８９−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例１２４］
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１２４Ａ］
６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例１２０Ａについて記載した手順を用い、６，６−ジメチルピペリジン−２，４−ジオンを６−メチルピペリジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ＃：１１８２６３−９９−３）に置き換えて調製した。
［実施例１２４Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−｛［（６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２４Ａに置き換えて調製した。
［実施例１２４Ｃ］
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例６について記載した手順を用い、実施例５を実施例１２４Ｂに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２５］
Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８について記載した手順を用い、実施例６を実施例１２０に置き換え、塩化アセチルをメタンスルホニルクロリドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３３−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−６．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，８Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２６］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８について記載した手順を用い、実施例６を実施例１２０に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例１２７］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１２７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例９２Ｃに置き換えて調製した。
［実施例１２７Ｂ］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例６について記載した手順を用い、実施例５を実施例１２７Ｄに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７９−１１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、１．５５−１．３０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２８］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８について記載した手順を用い、実施例６を実施例１２７に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２９］
Ｎ−｛６−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１２９Ａ］
６−クロロ−２−イソプロポキシ−３−ニトロピリジン
標題化合物は、実施例１２１Ａについて記載した手順を用い、メタノールをイソプロピルアルコールに置き換えて調製した。
［実施例１２９Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−５−（６−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｂについて記載した手順を用い、実施例１２１Ａを実施例１２９Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを（３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＭＦＣＤ１２１９８６６１、ＣＡＳ＃３７０８８０−０９−４）に置き換えて調製した。
［実施例１２９Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−アミノ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１２９Ｂに置き換えて調製した。
［実施例１２９Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−５−（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１２９Ｃに置き換えて調製した。
［実施例１２９Ｅ］
Ｎ−｛６−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例６について記載した手順を用い、実施例５を実施例１２９Ｄに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、５．４１−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．５，１１．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄｔ，Ｊ＝２０．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３０］
Ｎ−｛２−メトキシ−６−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１３０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−１−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｂについて記載した手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ＃３７０８８２−３９−６、これは米国特許出願公開第２００５１０１６０２Ａ１号の特許に従って調製することができる。）に置き換えて調製した。
［実施例１３０Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１３０Ａに置き換えて調製した。
［実施例１３０Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−１−（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｄについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｃを実施例１３０Ｂに置き換えて調製した。
［実施例１３０Ｄ］
Ｎ−｛６−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−２−メトキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例６について記載した手順を用い、実施例５を実施例１３０Ｃに置き換えて調製した。
［実施例１３０Ｅ］
Ｎ−｛２−メトキシ−６−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１３０ＤであるＮ−｛６−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］−２−メトキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（２４μＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を添加した。得られた混合物を５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６９．７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＮＨ４ＯＨ（２９％）／メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０．３／３／９７）で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６７−１１．５２（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．７４−２．３２（ｍ，５Ｈ）、２．２７−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３１］
Ｎ−｛６−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１３１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−５−（６−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｂについて記載した手順を用い、実施例１２１Ａを実施例１２９Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ＃：１８５６９３−０２−１）に置き換えて調製した。
［実施例１３１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−アミノ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１３１Ａに置き換えて調製した。
［実施例１３１Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＳ）−５−（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１３１Ｂに置き換えて調製した。
［実施例１３１Ｄ］
Ｎ−｛６−［（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例６について記載した手順を用い、実施例５を実施例１３１Ｃに置き換えて調製した。
［実施例１３１Ｅ］
Ｎ−｛６−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１３１ＤであるＮ−｛６−［（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、２−ブロモエタノール（１３．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＮＨ４ＯＨ（２９％）／メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０．４／４／９６）で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝４０．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝３４．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３２］
Ｎ−｛２−イソプロポキシ−６−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８について記載した手順を用い、実施例６を実施例１２９に置き換え、塩化アセチルを４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３３］
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１３３Ａ］
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４−（６−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｂについて記載した手順を用い、実施例１２１Ａを実施例１２９Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（ＣＡＳ＃：７９６０９６−６４−５）に置き換えて調製した。
［実施例１３３Ｂ］
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４−（５−アミノ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１３３Ａに置き換えて調製した。
［実施例１３３Ｃ］
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４−（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１３３Ｂに置き換えて調製した。
［実施例１３３Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１３３Ｃ（３７０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を、氷浴を用いて冷却した。水素化アルミニウムリチウム（０．９５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ／１Ｎ ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０４ｍＬ／０．０４ｍＬ／０．１２ｍＬ）で順次クエンチした。混合物を１０分間撹拌し、次いでこれを濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、（０−１０％）メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例１３３Ｅ］
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例６について記載した手順を用い、実施例５を実施例１３３Ｄに置き換えて調製した。
［実施例１３３Ｆ］
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８について記載した手順を用い、実施例６を実施例１３３Ｅに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．６３−３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、３．１３−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３４］
Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−４−アセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１３３について記載した手順を用い、実施例１３３Ａにおいて（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（ＣＡＳ＃：７９６０９６−６４−５）を（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（ＣＡＳ＃：３１４７４１−３９−４）に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７−５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．７３−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２２−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３５］
Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１３５Ａ］
Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１３３Ａから１３３Ｅについて記載した手順を用い、実施例１３３Ａにおいて（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（ＣＡＳ＃：）を（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（ＣＡＳ＃：３１４７４１−３９−４）に置き換えて調製した。
［実施例１３５Ｂ］
Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８について記載した手順を用い、実施例６を実施例１３５Ａに置き換え、塩化アセチルを１−モルホリン−１−カルボニルクロリドに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，２Ｈ）、４．５１−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．５７（ｍ，８Ｈ）、３．４４−３．０５（ｍ，８Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３６］
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１３６Ａ］
６−クロロ−２−イソプロポキシピリジン−３−アミン
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順に従い、実施例１２１Ｂを実施例１２９Ａに置き換えて調製した。
［実施例１３６Ｂ］
Ｎ−（６−クロロ−２−イソプロポキシピリジン−３−イル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１３６Ａに置き換えて調製した。
［実施例１３６Ｃ］
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１３６Ｂ（８０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４８．４ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（８．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）中混合物を、窒素でスパージし、マイクロ波反応容器内に密封し、マイクロ波照射（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｓ（商標）、最大３００Ｗ）下で１５０℃に２０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過助剤の層に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＮＨ４ＯＨ（２９％）／メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０．３／３／９７）で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０−５．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．８９−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．２５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３７］
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１３７Ａ］
（Ｓ）−エチル１−（６−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｂについて記載した手順を用い、実施例１２１Ａを実施例１２９Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートをエチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ＃：３７６７５−１８−６）に置き換えて調製した。
［実施例１３７Ｂ］
（Ｓ）−エチル１−（５−アミノ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１３７Ａに置き換えて調製した。
［実施例１３７Ｃ］
エチル（３Ｓ）−１−（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１３７Ｂに置き換えて調製した。
［実施例１３７Ｄ］
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１３３Ｄについて記載した手順を用い、実施例１３３Ｃを実施例１３７Ｃに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２７．４，１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１８．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３８］
Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１３３について記載した手順を用い、実施例１３３Ａにおいて（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレートを（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（ＣＡＳ＃：２５２９９０−０５−９）に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７−５．１６（ｍ，２Ｈ）、４．５８−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．２７−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．６３−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１６−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３９］
Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−４−アセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１３３について記載した手順を用い、実施例１３３Ａにおいて（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレートを（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（ＣＡＳ＃：４３８６３１−７７−７）に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７−５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．７６−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．５５−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２１−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，２６）、１．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４０］
Ｎ−｛６−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１４０Ａ］
２，２’−（（６−イソプロポキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アザンジイル）ジエタノール
標題化合物は、実施例１２１Ｂについて記載した手順を用い、実施例１２１Ａを実施例１２９Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートをジエタノールアミンに置き換えて調製した。
［実施例１４０Ｂ］
２，２’−（（５−アミノ−６−イソプロポキシピリジン−２−イル）アザンジイル）ジエタノール
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１４０Ａに置き換えて調製した。
［実施例１４０Ｃ］
Ｎ−｛６−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１４０Ｂに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、５．２６−５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４１］
Ｎ−［２，６−ビス（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１４１Ａ］
６−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
２−メトキシエタノール（０．１６５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．１０３ｇ、鉱油中６０％分散、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、混合物を０℃にて２５分間撹拌した。次いで、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。次いで、混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏでクエンチし、有機層を分離した。水層を追加のエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
［実施例１４１Ｂ］
２，６−ビス（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−アミン
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１４１Ａに置き換えて調製した。
［実施例１４１Ｃ］
Ｎ−［２，６−ビス（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１４１Ｂに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，６Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４２］
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１４２Ａ］
２−（２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロポキシ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン
標題化合物は、実施例１２１Ａについて記載した手順を用い、メタノールを２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（ＣＡＳ＃：９１９６８−７１−７）に置き換えて調製した。
［実施例１４２Ｂ］
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−アセチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
０℃の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
［実施例１４２Ｃ］
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１４２Ｂである（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−アセチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（６２５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（１４３ｍｇ、６，５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間加熱還流した。混合物を減圧下でより小さな容量に濃縮し、酢酸エチルで希釈した。これを飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、３０−８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例１４２Ｄ］
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１４２Ｃ（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をその温度にて３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水でクエンチし、有機層を分離した。有機層をブラインでさらに洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、３−７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例１４２Ｅ］
（Ｓ）−１−（２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、トリフルオロ酢酸塩
実施例１４２Ｄの生成物（３１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（約２ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで希釈し、再度減圧下で濃縮した。この操作を数回繰り返した。最後に、残留物をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥して、粗標題化合物を得た。
［実施例１４２Ｆ］
（Ｓ）−１−（４−（６−（２−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロポキシ）−５−ニトロピリジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）エタノン
標題化合物は、実施例１２１Ｂについて記載した手順を用い、実施例１２１Ａを実施例１４２Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１４２Ｅに置き換えて調製した。
［実施例１４２Ｇ］
（Ｓ）−１−（４−（５−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）エタノン
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１４２Ｆに置き換えて調製した。
［実施例１４２Ｈ］
Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１４２Ｇに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３１−４．０１（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２７．８，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４３］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１４３Ａ］
６−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン
標題化合物は、実施例１２１Ａについて記載した手順を用い、メタノールをエタノールに置き換えて調製した。
［実施例１４３Ｂ］
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（６−エトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート
０℃の実施例１４３Ａである６−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン（３ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．１８５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（３．１６ｍＬ、１７．７７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を周囲温度にて２時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、０−２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
［実施例１４３Ｃ］
メチル２−（６−エトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセテート
標題化合物は、実施例１４２Ｅについて記載した手順を用い、実施例１４２Ｄを実施例１４３Ｂに置き換えて調製した。
［実施例１４３Ｄ］
メチル２−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）アセテート
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１４３Ｃに置き換えて調製した。
［実施例１４３Ｅ］
メチル（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−エトキシピリジン−２−イル）アセテート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１４３Ｄに置き換えて調製した。
［実施例１４３Ｆ］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１３３Ｄについて記載した手順を用い、実施例１３３Ｃを実施例１４３Ｅに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４４］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１４４Ａ］
６−ヒドロキシ−５−ニトロピコリン酸
実施例１４３Ｂである１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（６−エトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（２．３２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および７０％硝酸（６０ｍＬ）の混合物を、１０時間加熱還流した。これを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＣＨＣｌ３で洗浄し、濾過し、真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
［実施例１４４Ｂ］
エチル６−エトキシ−５−ニトロピコリネート
実施例１４４Ａである６−ヒドロキシ−５−ニトロピコリン酸（２１０ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４７７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２７７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、短いシリカゲルパッドに通過させて、粗標題化合物を得た。
［実施例１４４Ｃ］
エチル５−アミノ−６−エトキシピコリネート
標題化合物は、実施例１２１Ｃについて記載した手順を用い、実施例１２１Ｂを実施例１４４Ｂに置き換えて調製した。
［実施例１４４Ｄ］
エチル５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−エトキシピリジン−２−カルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１２０Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１４４Ｃに置き換えて調製した。
［実施例１４４Ｅ］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１３３Ｄについて記載した手順を用い、実施例１３３Ｃを実施例１４４Ｄに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４５］
６−エトキシ−５−（｛［５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボン酸
［実施例１４５Ａ］
５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１２０Ａである６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．８０３ｇ、鉱油中６０％、３３．５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．６６ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ約１に酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、（０−１０％）メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．６８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４５Ｂ］
エチル６−エトキシ−５−（｛［５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート
標題化合物は、実施例５について記載した手順を用い、実施例１Ｅを実施例１４５Ａに置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを実施例１４４Ｃに置き換えて調製した。
［実施例１４５Ｃ］
６−エトキシ−５−（｛［５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１４５Ｂであるエチル６−エトキシ−５−（｛［５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中溶液に、水酸化リチウム水和物（１４．６１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて５時間撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝２−３に酸性化した。これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、（０−１０％）メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．７３（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、１．６１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４６］
６，６−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸（ＣＡＳ＃１２１６２５−７８−３）（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９２ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合した後、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．０７１ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを終夜振盪した。混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ３およびメタノールに再溶解し、ＣＨＣｌ３で溶出されるシリカ担持カーボネート（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ（登録商標）、部品番号ＳＰＥ−Ｒ６６０３０Ｂ）を含有する固相抽出カートリッジに通過させ、濃縮した。残留物を、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，１Ｈ）、１．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４７］
６，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１４６について記載した手順を用い、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンを２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンに置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７０（ｂｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４８］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９２ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合した後、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．１１１ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを４時間振盪した。混合物を濃縮し、メタノールとすり混ぜて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４９］
６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１４９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１４６について記載した手順を用い、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミンをｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃１１９２８５−０７−３）に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ，８Ｈ）、２．９２（ｂｓ，２Ｈ）、２．５８（ｂｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１３−１．０９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４９Ｂ］
６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
実施例１４９Ａからの生成物（２４．５６ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌すると、白色沈殿物が形成された。生成物を濃縮し、エーテルからすり混ぜ、濾過により収集した。この固体を水および炭酸カリウム（２１．７３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）と混合し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）。
［実施例１５０］
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，１’−シクロブタン］−３−カルボキサミド
［実施例１５０Ａ］
４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，１’−シクロブタン］−３−カルボン酸
スピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオン（ＣＡＳ＃２２１３４２−４８−９）（９．３６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（４．４９ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴中で冷却し、次いで３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（１０．２７ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を３０分間かけて滴下添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を３７％ＨＣｌで酸性化し、終夜加熱還流した。混合物を冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。メタノールからの沈殿により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １３．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，６Ｈ）。
［実施例１５０Ｂ］
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，１’−シクロブタン］−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１Ｆについて記載した手順を用い、実施例１Ｅからの生成物を実施例１５０Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５１］
６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１５１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却した６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸（０．９８７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．３２２ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．４５５ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃５７１１８８−５９−５）（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物をブラインとＣＨＣｌ３との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．７４および１２．１５（ｓおよびｓ，１Ｈ）、８．４１−７．３８（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７８および２．７７（ｓおよびｓ，２Ｈ）、２．５２および２．４８（ｓおよびｓ，２Ｈ）、１．４３および１．４２（ｓおよびｓ，９Ｈ）、１．１３および１．１２（ｓおよびｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５１Ｂ］
６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
実施例１５１Ａ（０．５７ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中混合物を、４時間撹拌し、温窒素下でブロー乾燥した。生成物を水（約１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６７３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）で中和し、ＣＨＣｌ３中に抽出した。有機相を２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器カートリッジに通過させ、濃縮して、標題化合物（０．３８８ｇ、１．０５３ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５２］
６，６−ジメチル−Ｎ−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１５２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１４８に記載した手順を用い、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンをｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃１７０９１１−９２−９）に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）。
［実施例１５２Ｂ］
６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１５１Ｂに記載した手順を用い、実施例１５１Ａからの生成物を実施例１５２Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．５７（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｂｓ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．２５−３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５２Ｃ］
６，６−ジメチル−Ｎ−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８に記載した手順を用い、塩化アセチルをメタンスルホニルクロリドに置き換え、実施例６からの生成物を実施例１５２Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ，８Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５３］
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１５３Ａ］
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０９８ｇ、６．７３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．５３０ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、最大３００Ｗ）中で１２０℃にて３０分間加熱した。冷却した後、不溶性物質を濾過により除去し、ＣＨＣｌ３ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを最初に溶出した異性体として得、標題化合物を、溶出する第２の異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、−０．１０（ｓ，６Ｈ）。
［実施例１５３Ｂ］
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−アミン
実施例１５３Ａからの生成物（０．７５ｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を、５０ｍＬの圧力ボトル内の５％Ｐｄ／Ｃ（０．１５０ｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）に添加し、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下で室温にて１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｂｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．７６（ｓ，９Ｈ）、−０．１４（ｓ，６Ｈ）。
［実施例１５３Ｃ］
Ｎ−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１４８に記載した手順を用い、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例１５３Ｂからの生成物に置き換えて調製した。粗生成物を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、０．７５（ｓ，９Ｈ）、−０．１５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５３Ｄ］
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
実施例１５３Ｃからの生成物（０．２１ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌した後、混合物をブラインで分配し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、酢酸エチル中０％から１０％のメタノールの勾配で溶出されるシリカゲル上でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５４］
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１４８について記載した手順を用い、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メタノール二塩酸塩に置き換え、４当量のトリエチルアミンを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３１（ｂｓ，１Ｈ）、１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、１．２１−１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５５］
６，６−ジメチル−Ｎ−｛５−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８に記載した手順を用い、塩化アセチルをメタンスルホニルクロリドに置き換え、実施例６からの生成物を実施例１５１Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，８Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５６］
Ｎ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８に記載した手順を用い、実施例６からの生成物を実施例１５１Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．９１（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１３−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５７］
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１５７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１４８に記載した手順を用い、１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンをｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃１２４６５３２−９６−６）に置き換えて調製した。粗生成物を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５７Ｂ］
Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
０℃の実施例１５７Ａからの生成物（２．３８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌガス流を１０分間添加した。混合物を温（約５０℃）水浴に入れ、総容量が約５０ｍＬになるまでＮ２流で処理した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により収集し、真空下で乾燥して、標題化合物をジ−ＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．２６（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｂｓ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５８］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１８に記載した手順を用い、実施例６からの生成物を実施例１５７Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５９］
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，１’−シクロプロパン］−３−カルボキサミド
［実施例１５９Ａ］
４−オキソ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−６，１’−シクロプロパン］−３−カルボン酸
スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（ＣＡＳ＃８９３４１１−５２−４）（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．８４５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で約０℃に冷却し、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（２．３２０ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を３０分間かけて滴下添加した。メタノールを減圧下で除去し、水（８ｍＬ）を添加した。混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、１００℃に２時間加熱した。混合物を撹拌しながら冷却すると、生成物が沈殿した。固体を濾過により収集し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １３．１９（ｂｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、０．６３（ｓ，４Ｈ）。
［実施例１５９Ｂ］
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，１’−シクロプロパン］−３−カルボキサミド
Ｎ２下の実施例１５９Ａからの生成物（７０．４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１１９μＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）で処理し、クロロギ酸エチル（３２．８μＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃にて１時間撹拌し、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミン（４１．９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて終夜撹拌し、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、０．６２（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６０］
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１６０Ａ］
カリウム１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−オレート
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−オキソプロピル）アミノ）アセテート（ＣＡＳ＃８７３１９０−１４−８）（１３．２６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２５０ｍＬ）中溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３１ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２５０ｍＬ）中０℃撹拌懸濁液に１時間かけて添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した。固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ４．４８（ｓ，０．５Ｈ）、３．５５（ｓ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
［実施例１６０Ｂ］
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１６０Ａからの生成物（９．３３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８３３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の水（３７ｍＬ）中混合物を、３−ブロモピルビン酸（７．４４ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３７ｍＬ）中溶液で３０分間にわたって処理し、終夜撹拌し、濃縮乾固した。この残留物に、酢酸（１９０ｍＬ、３３１９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（９５ｍＬ、１００７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃にて３０分間撹拌し、濃縮して油状物を得た。この残留物を酢酸エチル（約５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（約１５ｇ）を添加し、混合物を濃縮した。シリカゲル懸濁液としての粗生成物を、ヘキサン中３３−１００％［２００：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。残留物を加熱しながら真空下で終夜乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１７（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８０（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例１６０Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１６０Ｃからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．３２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６０Ｄ］
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
１６０Ｃからの生成物（９８．６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ流で５分間処理した。０℃にて３０分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、溶媒を窒素流で除去した。残留物を真空下で乾燥して、標題化合物を二塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．０４（ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｂｓ，３Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６１］
Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１６０Ｄからの生成物（５６．８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロリド（１７．３２μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて終夜撹拌し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６２］
６−メチル−Ｎ３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド
［実施例１６２Ａ］
１−メチル−３，５−ジオキソシクロヘキサンカルボキサミド
３，５−ジメトキシ−１−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエンカルボキサミド（ＣＡＳ＃９７２９４−６９−４）（１３１ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノールに溶解し、シリカゲル（約１グラム）を添加し、混合物を濃縮乾固した。シリカゲル懸濁液としての粗生成物を、［２００：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］中０−１００％［２２：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．０３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）。
［実施例１６２Ｂ］
６−カルバモイル−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
実施例１６２Ａからの生成物（６４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＫＯＨ（４９２μＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）中溶液に、３−ブロモピルビン酸（７６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。室温にて終夜撹拌した後、混合物を濃縮乾固した。この残留物の酢酸（１ｍＬ）および無水酢酸（０．５ｍＬ）中混合物を、１００℃に３０分間加熱し、冷却し、濃縮乾固した。この粗生成物をシリカゲル上で懸濁させ、［２００：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］中０−１００％［２２：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６２Ｃ］
６−メチル−Ｎ３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド
標題化合物は、反応物を１Ｍ ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した後に生成物を固体として直接単離したことを除いて、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１６２Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６３］
メチル６−メチル−３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート
［実施例１６３Ａ］
６−（メトキシカルボニル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
メチル３−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（ＣＡＳ＃１２６３９５−８５−５）（１．４１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．８３６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物に、３−ブロモピルビン酸（１．５３４ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を３０分間かけて少量ずつ添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸（２４ｍＬ）および無水酢酸（１２ｍＬ）の混合物に溶かし、１００℃に３０分間加熱し、濃縮して油状物を得、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、１０グラムのシリカゲルで処理し、濃縮乾固した。シリカゲル懸濁液としての粗生成物を、ヘキサン中３３−１００％［２００：１：１ 酢酸エチル／ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６３Ｂ］
メチル６−メチル−３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート
標題化合物は、後処理の間に１Ｍ ＮａＯＨの代わりに重炭酸ナトリウム溶液を使用し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーを［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０−１００％（１０分間）酢酸エチルで溶出したことを除いて、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１６２Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６４］
６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１６４Ａ］
６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
（３，５−ジメトキシ−１−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエニル）メタノール（ＣＡＳ＃７３６９６−８０−７）（０．９８ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）中混合物を、室温にて２時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、次いで３−ブロモピルビン酸（１．０６６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を３０分間かけて少量ずつ添加し、室温にて終夜撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸（２０ｍＬ）および無水酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、１００℃に３０分間加熱し、冷却し、濃縮乾固した。この残留物のメタノール（５０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中溶液を８０℃にて３時間撹拌し、室温にて終夜撹拌し、濃縮乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールの混合物に溶解し、シリカゲル（約６ｇ）を添加した。この混合物を濃縮乾固した。シリカゲル懸濁液としての粗生成物を、ヘキサン中５０−１００％［２００：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。この残留物をジエチルエーテルで処理し、得られた黄色固体を濾過により収集し、真空下で乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １３．０６（ｂｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６４Ｂ］
６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、生成物を酢酸エチルおよびヘキサンからの沈殿により精製したことを除いて、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１６４Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６５］
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛［６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メトキシフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１６４Ａからの生成物に置き換え、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンをｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃１２４６５３２−９６−６）に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．５８−６．４９（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，５Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６６］
６−（メトキシメチル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１６６Ａ］
６−（メトキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
１，５−ジメトキシ−３−（メトキシメチル）−３−メチルシクロヘキサ−１，４−ジエン（ＣＡＳ＃７３６９６−８１−８）（３９７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中溶液を、室温にて４時間撹拌し、濃縮乾固した。この残留物を水（５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（６７０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、３−ブロモピルビン酸（４３４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液で３０分間にわたって少量ずつ処理し、室温にて終夜撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸（１２ｍＬ）および無水酢酸（６ｍＬ）に溶かし、１００℃に３０分間加熱し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（約３０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（６グラム）で処理し、濃縮乾固した。シリカゲル懸濁液としての粗生成物を、ヘキサン中３３−８０％（１０分間）［２００：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６６Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−メトキシ−４−（｛［６−（メトキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１６６Ａからの生成物に置き換え、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンをｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃１２４６５３２−９６−６）に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．５８−６．４９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６６Ｃ］
６−（メトキシメチル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
実施例１６６Ｂからの生成物（１０７．７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、６０℃に２分間加熱し、濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ，５Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０Ｈｚ，５Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６７］
５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１６７Ａ］
５−（アセトキシメチル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例１６６Ａに記載した手順を用い、１，５−ジメトキシ−３−（メトキシメチル）−３−メチルシクロヘキサ−１，４−ジエンを３−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチルシクロヘキサ−２−エノン（ＣＡＳ＃１１６７９９６−９２−０）に置き換えて調製し、クロマトグラフィーカラムから溶出する第２の異性体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１１（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。クロマトグラフィーカラムから最初に溶出した異性体は、７−（アセトキシメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸であった。
［実施例１６７Ｂ］
｛５−メチル−３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチルアセテート
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１６７Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７４（ｂｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６７Ｃ］
５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
実施例１６７Ｂからの生成物（６９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて１時間撹拌し、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７０（ｂｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６８］
５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１６８Ａ］
エチル５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート
４，４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．６０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の水（２５．５ｍＬ）中溶液に、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（７．１５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５１．０ｍＬ）中溶液を添加した。２時間撹拌した後、メタノールを減圧下での濃縮により除去した。水（２５．５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。冷却すると、５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸および７，７−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸の混合物が沈殿し、これを濾過により収集し、真空オーブン内で乾燥した。この固体をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、濃硫酸（０．１ｍＬ）で処理し、８０℃に１時間加熱し、冷却し、ＮａＨＣＯ３（５ｇ）で処理し、１５分間撹拌し、総容量約２０ｍＬにまで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中５−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をカラムから最初に溶出した異性体として得た。クロマトグラフィーカラムから溶出した第２の異性体は、エチル７，７−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレートであった。
［実施例１６８Ｂ］
５，５−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸
実施例１６８Ａからの生成物（１０８ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、水層が酸性になるまで１Ｍ ＨＣｌを添加しながら、激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を単離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １３．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６８Ｃ］
５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１６８Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９１（ｂｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｔ，Ｊ＝９．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６９］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−５−（アミノメチル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１６９Ａ］
エチル２−シアノ−２−メチル−５−オキソヘキサノエート
２−シアノプロピオン酸エチルエステル（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムテトラメトキシボレート（１．２４２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチルビニルケトン（６．４９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて５日間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例１６９Ｂ］
１−メチル−２，４−ジオキソシクロヘキサンカルボニトリル
窒素下のエタノール（８０ｍＬ、１３６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．８６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、実施例１６９Ａからの生成物（１３．４７ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を１５分間かけて添加した。混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去し、冷水（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌの滴下でｐＨ約５に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。この混合物の水層は中性であったので、水性物が酸性のままになるまで濃ＨＣｌをさらに添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．７８（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５０（Ｍ−Ｈ）−。
［実施例１６９Ｃ］
エチル５−シアノ−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート
実施例１６９Ｂからの生成物（６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３．３４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物に、ブロモピルビン酸エチル（６．４７ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて終夜撹拌し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物を酢酸（２００ｍＬ）および無水酢酸（１００ｍＬ）で処理し、１１０℃に終夜加熱し、濃縮して油状物を得、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１５−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をカラムから最初に溶出した異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１０．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，５．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。クロマトグラフィーカラムから溶出した第２の異性体は、エチル７−シアノ−７−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレートであった。
［実施例１６９Ｄ］
エチル５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート
エタノール（１５５ｍＬ）中の実施例１６９Ｃからの生成物（３．１９ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル２８００（水スラリー）（１５ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．４９ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３０ｐｓｉの水素下で室温にて２時間振盪し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物を、ヘキサン中１０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８９（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６９Ｅ］
５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例１６８Ｂに記載した手順を用い、実施例１６８Ａからの生成物を実施例１６９Ｄからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １３．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｂｔ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６９Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］カルバモイル｝−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］カルバメート
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１６９Ｅからの生成物に置き換え、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて調製した。クロマトグラフィーにおける溶離液として、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルの代わりに、酢酸エチル中２５−１００％［酢酸エチル中２０％エタノール］の勾配を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８−６．４９（ｍ，２Ｈ）、５．０５−４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２−３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例１６９Ｇ］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−５−（アミノメチル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
実施例１６９Ｆからの生成物（１．４２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、６０℃に２分間加温し、Ｎ２流で濃縮した。残留物を１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中２−１０％（９：１ メタノール：２９％水酸化アンモニウム水溶液）の勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物の遊離塩基を得た。この遊離塩基のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを溶液中に１分間バブリングした。溶媒を窒素流で除去し、酢酸エチルを残留物に添加した。固体を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物の二塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，３Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．３２−３．０７（ｍ，７Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例１７０］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド
［実施例１７０Ａ］
ベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃４９５４１５−６５−１）（５．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％分散体（０．８３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（２．５５ｍＬ、２２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて終夜撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で処理した。１０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、かなりの量のテトラヒドロフランを除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ヘキサン中１６−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｂｓ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７０Ｂ］
ベンジル３，５−ジオキソ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート
実施例１７０Ａからの生成物（３．６６ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、酢酸水銀（ＩＩ）（０．３３８ｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて硫酸（１０滴）を添加した。反応物を６０℃に３０分間加熱し、次いで減圧下で総容量約１００ｍＬにまで濃縮した。１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ベンジル４−アセチル−４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびベンジル４−アセチル−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物を得た。別個のフラスコ内で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６２ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下のエタノール（１２．３８ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。この混合物に、ベンジル４−アセチル−４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびベンジル４−アセチル−４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を１５分間かけて滴下添加した。反応物を０℃にて３０分間撹拌し、総容量約２５ｍＬにまで濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌで中和した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、ｐＨ約１にさらに酸性化した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例１７０Ｃ］
１’−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸
実施例１７０Ｂからの生成物（３．３６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．５６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液に、３−ブロモピルビン酸（２．３０１ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を１時間かけて少量ずつ添加した。得られた混合物を室温にて終夜撹拌し、濃縮乾固し、酢酸（１５０ｍＬ）および無水酢酸（７５ｍＬ）で処理し、１００℃に３０分間加熱した。次いで、混合物を濃縮乾固した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回、５０ｍＬおよび２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲル（薬さじ８杯分）で処理し、濃縮乾固した。シリカゲル懸濁液としての粗生成物を、ヘキサン中４０−１００％［２００：１：１ 酢酸エチル／ギ酸／水］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をカラムから溶出する第２の異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。クロマトグラフィーカラムから最初に溶出した異性体は、１’−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−７，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸であった。
［実施例１７０Ｄ］
ベンジル３−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］カルバモイル｝−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１７０Ｃからの生成物に置き換え、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて調製した。クロマトグラフィーにおける溶離液として、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルの代わりに、酢酸エチル中２５−１００％［酢酸エチル中２０％エタノール］の勾配を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．００（ｂｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．６２−６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．０７（ｍ，７Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７０Ｅ］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド
実施例１７０Ｄからの生成物（０．３４ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（０．０６８ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０ｐｓｉの水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中４−２０％（９：１ メタノール：２９％水酸化アンモニウム）の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。この遊離塩基のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを溶液中に１分間バブリングした。溶媒を窒素流で除去し、酢酸エチルを残留物に添加した。固体を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物の二塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．８８（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４−８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｂｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．１３（ｍ，６Ｈ）、３．１３−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７１］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
［実施例１７１Ａ］
エチル３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，５，７−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキシレート
２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラン−３，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（ＣＡＳ＃９８２７２−６３−０）（１．９ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４．４９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物に、ブロモピルビン酸エチル（３．３９ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて終夜撹拌し、エタノールで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮乾固し、残留物を、ヘキサン中５０％ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をカラムから最初に溶出した異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．４２−４．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｂｓ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。クロマトグラフィーカラムから溶出した第２の異性体は、エチル３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−オキソ−３，４，５，７−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキシレートであった。
［実施例１７１Ｂ］
エチル５，５−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキシレート
実施例１７１Ａからの生成物（０．１６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４８ｍＬ、２．４９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０９７ｍＬ、１．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０−３３％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７１Ｃ］
５，５−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例１６８Ｂに記載した手順を用い、実施例１６８Ａからの生成物を実施例１７１Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７１Ｄ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１７１Ｃからの生成物に置き換え、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて調製した。クロマトグラフィーにおける溶離液として、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルの代わりに、酢酸エチル中０−１００％［酢酸エチル中１０％エタノール］の勾配を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７２］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド
［実施例１７２Ａ］
２−（（３−エチニルオキセタン−３−イル）オキシ）酢酸
窒素下の水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（０．９１２ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中懸濁液に、３−エチニルオキセタン−３−オール（ＣＡＳ＃１３５２４９２−３８−６）（０．５５９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸（１．５８４ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）で希釈し、終夜撹拌し、０℃に冷却し、水（３０ｍＬ、最初は滴下）で処理し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。この塩基性水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ、廃棄）で洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得、この所望の生成物をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
［実施例１７２Ｂ］
メチル２−（（３−アセチルオキセタン−３−イル）オキシ）アセテート
実施例１７２Ａからの生成物（８９０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）中溶液に、酢酸水銀（ＩＩ）（１８２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて濃Ｈ２ＳＯ４（約０．１ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃に１時間加熱し、冷却した。ＮａＨＣＯ３（５ｇ）を添加し、混合物を室温にて１０分間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ヘキサン中１５％から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
［実施例１７２Ｃ］
２，５−ジオキサスピロ［３．５］ノナン−７，９−ジオン
０℃に冷却したＮ２下のｔｅｒｔ−ブタノール中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１７２Ｂからの生成物（１８１ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を５分間かけて滴下添加した。反応物を０℃にて３０分間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
［実施例１７２Ｄ］
４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，３’−オキセタン］−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例１６３Ａに記載した手順を用い、メチル３−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソシクロヘキサ−３−エンカルボキシレートを実施例１７２Ｃからの生成物に置き換えて調製して、標題化合物をカラムから溶出する第２の異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。クロマトグラフィーカラムから最初に溶出した異性体は、４−オキソ−４，５−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−７，３’−オキセタン］−３−カルボン酸であった。
［実施例１７２Ｅ］
Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１７２Ｄからの生成物に置き換え、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて調製した。クロマトグラフィーにおける溶離液として、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルの代わりに、酢酸エチル中０−１００％［酢酸エチル中１０％エタノール］の勾配を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、６．５８−６．４８（ｍ，２Ｈ）、５．０５−４．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７３］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１７３Ａ］
メチル５，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
Ｎ２下０℃の実施例１２０Ａからの生成物（１００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（４２．１ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて５分間撹拌した後、ヨードメタン（７４．７μＬ、１．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２回、２０ｍＬおよび２０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中５０−１００％（５分間かけて）酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８６（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７３Ｂ］
５，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例１６８Ｂに記載した手順を用い、実施例１６８Ａからの生成物を実施例１７３Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．８１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７３Ｃ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１７３Ｂからの生成物に置き換え、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて調製した。クロマトグラフィーにおける溶離液として、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルの代わりに、酢酸エチル中０−１００％［酢酸エチル中１０％エタノール］の勾配を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．１８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７４］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１７４Ａ］
５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
Ｎ２下の実施例１２０Ａからの生成物（５ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（２．８７ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１５．４２ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、５０℃に終夜加熱し、冷却し、５０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨで希釈し、５０ｍＬの水でさらに希釈し、１５分間撹拌し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。これらのジエチルエーテル洗液は廃棄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物を０．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５０−１００％［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １４．６８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７４Ｂ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１７４Ａからの生成物に置き換え、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて調製した。クロマトグラフィーにおける溶離液として、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルの代わりに、酢酸エチル中０−１００％［酢酸エチル中１０％エタノール］の勾配を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７４Ｃ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例９に記載した手順を用い、実施例８Ｂからの生成物を実施例１７４Ｂからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．４１（ｍ，６Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７５］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１５９Ｂに記載した手順を用い、実施例１５９Ａからの生成物を実施例１４５Ａからの生成物に置き換え、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−アミンを１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンに置き換えて調製した。クロマトグラフィーにおける溶離液として、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルの代わりに、酢酸エチル中０−１００％［酢酸エチル中１０％エタノール］の勾配を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．４１（ｍ，１２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７６］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１７６Ａ］
５−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例８Ａに記載した手順を用い、ベンジル２−ブロモエチルエーテルを（（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）メチル）ベンゼン（ＣＡＳ＃１２５５６２−３２−５）に置き換え、実施例１Ｅからの生成物を実施例１２０Ａからの生成物に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７６Ｂ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エチル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物を実施例１７６Ａからの生成物に置き換えて、実施例８Ｂのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２−３．３６（ｍ，１６Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７６Ｃ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例８Ｂからの生成物を実施例１７６Ｂからの生成物に置き換えて、実施例９のための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．０３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．６９（ｍ，８Ｈ）、３．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２８．９，１９．３，７．０，３．３Ｈｚ，８Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７７］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１９について記載した手順を用い、１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例２０Ｃからの生成物に置き換え、実施例１Ｅからの生成物を実施例１２０Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｂｓ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４２（ｍ，６Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７８］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１７８Ａ］
１−（４−（５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
標題化合物は、実施例２０Ａ、実施例２０Ｂおよび実施例２０Ｃについて記載した手順を順次用い、実施例２０Ａにおいて２−メトキシエタノールを２，２，２−トリフルオロエタノールに置き換えることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｂｓ，２Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７８Ｂ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１９について記載した手順を用い、１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例１７８Ａからの生成物に置き換え、実施例１Ｅからの生成物を実施例１２０Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８２（ｂｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｂｓ，１Ｈ）、４．８０（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．３６（ｍ，６Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１７９］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１９について記載した手順を用い、１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例２１Ｃからの生成物に置き換え、実施例１Ｅからの生成物を実施例１２０Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｂｓ，１Ｈ）、５．０４−４．８７（ｍ，４Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８０］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２０Ａ、実施例２０Ｂ、実施例２０Ｃおよび実施例１９について記載した手順を順次用い、実施例２０Ａにおいて２−メトキシエタノールをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールに置き換え、実施例１９において実施例１Ｅからの生成物を実施例１２０Ａからの生成物に置き換えることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｂｓ，１Ｈ）、５．３３−５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１７−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８１］
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例２０Ａ、実施例２０Ｂ、実施例２０Ｃおよび実施例１９について記載した手順を順次用い、実施例２０Ａにおいて２−メトキシエタノールを（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランに置き換え、実施例１９において実施例１Ｅからの生成物を実施例１２０Ａからの生成物に置き換えることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７６（ｂｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６−５．４６（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｂｓ，１Ｈ）、４．１７−３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８２］
Ｎ−［６−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１８２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例２０Ａ、実施例２０Ｂ、実施例２０Ｃおよび実施例１９について記載した手順を順次用い、実施例２０Ｂにおいて１−アセチルピペラジンをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ＃５７２６０−７１−６）に置き換え、実施例１９において実施例１Ｅからの生成物を実施例１２０Ａからの生成物に置き換え、実施例１９においてＣＨ２Ｃｌ２層を１Ｍ ＨＣｌの代わり０℃の０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄することにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｂｓ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４４−３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８２Ｂ］
Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
０℃の実施例１８２Ａからの生成物（０．５ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を、飽和するまで３分間ＨＣｌガス流で処理した。混合物を加温し、室温にて１５分間静置した。混合物をＮ２流で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、容器の側面をスパチュラでこすって固体を解放した。固体を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、加熱しながら真空下で乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．０５（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｂｓ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｂｓ，４Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８２Ｃ］
Ｎ−［６−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１８２Ｂからの生成物（５３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（１４３μＬ、１．０２６ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１６７μＬ、２．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に２４時間加熱し、冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、酢酸エチル中０−１００％［酢酸エチル中２０％エタノール］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｂｓ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．４４（ｍ，６Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８３］
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−オキシドチエタン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１８３Ａ］
１−（４−（５−ニトロ−６−（チエタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
標題化合物は、実施例２０Ａおよび実施例２０Ｂについて記載した手順を順次用い、実施例２０Ａにおいて２−メトキシエタノールをチエタン−３−オール（ＣＡＳ＃１０３０４−１６−２）に置き換えることにより調製した。残留物を、酢酸エチル中２５−１００％［酢酸エチル中２０％エタノール］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７−５．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．５７（ｍ，１０Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
［実施例１８３Ｂ］
１−（４−（５−ニトロ−６−（（１−オキシドチエタン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１−（４−（５−ニトロ−６−（チエタン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、実施例１８３Ａ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、３−クロロ過安息香酸（５２．５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液で処理し、室温にて終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０−１００％［ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノール］の勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
［実施例１８３Ｃ］
１−（４−（５−アミノ−６−（（１−オキシドチエタン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
実施例１８３Ｂからの生成物（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を、５０ｍＬの圧力ボトル内の５％Ｐｄ／Ｃ、湿潤（１０ｍｇ）に添加し、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８３Ｄ］
Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−オキシドチエタン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、実施例１９について記載した手順を用い、１−（４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを実施例１８３Ｃからの生成物に置き換え、実施例１Ｅからの生成物を実施例１２０Ａからの生成物に置き換えて調製した。残留物を、酢酸エチル中０％から１００％の［酢酸エチル中５０％エタノール］の勾配で溶出されるシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９−６．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８４］
Ｎ−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
［実施例１８４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−エトキシ−５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
窒素下の６−クロロ−２−エトキシ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ＃１０９４３２３−１９−９）（３７０ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ＃２８６９６１−１４−６）（４９０ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ炭酸ナトリウム（２．６４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、８０℃に２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ヘプタン中１５から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｂｓ，１Ｈ）、４．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８４Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
標題化合物は、実施例２０Ｃについて記載した手順を用い、実施例２０Ｂからの生成物を実施例１８４Ａからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３−４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８４Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛［（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２下の実施例１２０Ａからの生成物（１００ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２００μＬ、１．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（４６．０μＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１時間撹拌した後、実施例１８４Ｂの生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−エトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を週末にかけて撹拌し、濃縮乾固し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で懸濁させ、０℃に冷却し、０℃の０．１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、［９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル］中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３−４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．９２−２．６５（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ，１２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８４Ｄ］
Ｎ−［２−エトキシ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
標題化合物は、実施例１８２Ｂについて記載した手順を用い、実施例１８２Ａからの生成物を実施例１８４Ｃからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．３０（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）、３．０９−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８４Ｅ］
Ｎ−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１８４Ｄからの生成物（６８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８．６μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に、無水酢酸（２６．４μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解した。溶液を１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温にて１５分間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｂｓ，１Ｈ）、４．７９−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、３．０３−２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８５］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
［実施例１８５Ａ］
６−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−オキサスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］
８−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（ＣＡＳ＃１１８７５３７−７１−８）（１．４４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）（１０４３６９１２−０８４２）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（１．９２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
［実施例１８５Ｂ］
８−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オール
１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および実施例１８５Ａからの生成物（１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で室温にて１２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
［実施例１８５Ｃ］
８−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オン
デス−マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ＃８７４１３−０９−０）（１７．２６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）および実施例１８５Ｂからの生成物（１０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を、室温にて１２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
［実施例１８５Ｄ］
４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン
実施例１８５Ｃからの生成物（４ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に、３７％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃にて２時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
［実施例１８５Ｅ］
メチル５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレート
０℃の実施例１８５Ｄからの生成物（４．０５ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（１．５９８ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。ブロモピルビン酸エチル（２．９５ｍＬ、２３．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、室温にて３時間撹拌し、濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃にて３時間撹拌し、濃縮乾固し、エチルエーテル（１００ｍＬ）中に懸濁させた。固体を収集し、乾燥して、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸および７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸の混合物を得た。この固体をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に１６時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を、３０：１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をカラムから最初に溶出した異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。クロマトグラフィーカラムから溶出した第２の異性体は、メチル７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキシレートであった。
［実施例１８５Ｆ］
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボン酸
標題化合物は、実施例１６８Ｂについて記載した手順を用い、実施例１６８Ａからの生成物を実施例１８５Ｅからの生成物に置き換えて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ９．９２−９．８４（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１１．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１８５Ｇ］
Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物を実施例１８５Ｆからの生成物に置き換えて、実施例８Ｂのための手順により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １１．３７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１５−６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
生物学的活性の決定
略語：ａｈｘは２−アミノヘキサン酸；ＡＴＰはアデノシン三リン酸；ＢＳＡはウシ血清アルブミン；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸；ＨＥＰＥＳは（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタンスルホン酸）；ＬＣＫは白血球特異的タンパク質チロシンキナーゼ；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）はポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートである。
ＴｒｋＡキナーゼ、ＴｒｋＢキナーゼおよびＴｒｋＣキナーゼにおける阻害能力の決定
ＴｒｋＡ酵素は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（それぞれ、カタログ番号ＰＶ３１４４、ＰＶ３６１６およびＰＶ３６１７として）。酵素活性は、ビオチン化合成ペプチド基質（Ｇｅｎｅｍｅｄ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓからのＬＣＫペプチド類似体、ビオチン−ａｈｘ−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ）の酵素的リン酸化を検出する、ＨＴＲＦ（登録商標）（均一時間分割蛍光）測定によって測定した。リン酸化は、ドナーフルオロフォアとしてＥｕ３＋クリプレート（Ｃｉｓｂｉｏ）にコンジュゲートした抗ホスホチロシン抗体およびアクセプターフルオロフォアとしてアロフィコシアニン（ＰｒｏＺｙｍｅ）にコンジュゲートしたストレプトアビジンの存在下でＨＴＲＦ（登録商標）によって評価される。ＨＴＲＦ（登録商標）シグナルは、２つの異なる波長（６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ）で検出し、これを使用して蛍光比を計算した。
ＴｒｋＡ酵素は、初期反応速度の正確な測定を確保するために最適化された濃度まで滴定した。ＴｒｋＡ酵素に活性化および自動リン酸化を受けさせるために、試験化合物およびペプチド基質の添加前にＡＴＰと一緒の２０分プレインキュベーションを行った（最終標的酵素およびＡＴＰ濃度の２倍で）。
ＴｒｋＡインビトロアッセイを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、１００μＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭジチオトレイトール、０．０１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）中、ＡＴＰ（２００μＭ）と一緒にＴｒｋＡ（２−１０ｎＭ）を周囲温度で２０分間プレインキュベートすることによって行った。次いで、活性化されたＴｒｋ酵素混合物に、２％ジメチルスルホキシド中試験化合物を添加した。１０分後、ペプチド基質（１２５ｎＭ）を添加した。１時間後、等しい反応容量の検出／停止試薬（４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４、４８０ｍＭ ＫＦ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０および０．１％ＢＳＡウシ血清アルブミン中６０ｍＭ ＥＤＴＡ中にＣｉｓｂｉｏからのユウロピウムで標識された０．２μｇ／ｍＬの抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（カタログ番号ＰＴ６６−Ｋ）およびＰｒｏＺｙｍｅからの４μｇ／ｍＬのＰｈｙｃｏＬｉｎｋ（登録商標）Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−Ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎコンジュゲート（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ）を含有する）の添加によって、酵素反応を終了させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）蛍光検出器で蛍光比シグナルを読み取る前に、反応プレートを４℃で一晩保存した。反応速度を得る時点で個々の反応ウェルを停止した。試験阻害剤化合物を、一連の濃度にわたって（例えば、高い化合物濃度として５０μＭまたは５μＭで出発して）ハーフログ連続希釈で、二通りでアッセイした。Ｔｒｋ酵素阻害パーセントは、阻害されていない対照に対して阻害された反応の初期速度から計算した。以下の式１
阻害％＝１００［Ｉ］／（［Ｉ］＋［ＩＣ５０］） 式１
で、アッセイにおける阻害剤の濃度［Ｉ］に対して阻害パーセントを当てはめることによってＩＣ５０値を計算して、ＩＣ５０を求めた。
Figure 2017508729
Figure 2017508729
Figure 2017508729
Figure 2017508729
骨関節炎疼痛を軽減するための化合物の効力の決定
上記のＴｒｋＡ阻害剤のメンバーを試験し、骨関節炎疼痛の軽減に効果的であるとわかった。試験した化合物を、当業者に周知のインビボモデルである、モノヨード酢酸誘導骨関節炎疼痛のラットモデルで評価した。疼痛の様々なモデルの一般評論は、ＪｏｓｈｉおよびＨｏｎｏｒｅ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００４年）１、３２３−３３４頁および書籍「Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」、第２版（Ｈ．Ｇｅｒｈａｒｄ Ｖｏｇｅｌ、編者；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００２年；７０２−７０６頁に見出すことができる。
骨関節炎モデルにおける活性
疼痛挙動を、骨関節炎成体ラットで後肢把持力（ＧＦ）の測定によって評価した。概して１２５−１５０ｇの重さのある雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、モノヨード酢酸（ＭＩＡ）ナトリウムの単回関節内注射で片側膝関節に注射した。ＭＩＡ注射後に２１−２８日目でラットを試験した。活性誘導疼痛の挙動測定を行った。ピーク後肢把持力の測定を、市販の把持力測定システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）において、後肢歪みゲージセットアップで及ぼした、重量グラム単位での最大圧縮力（ＣＦｍａｘ）を記録することにより行った。
試験中、各ラットを、その胸郭の周りでそれを把握することによって優しく拘束し、次いで、歪みゲージに取り付けたワイヤメッシュ枠を把握させた。次いで、実験者は、把持が損なわれるまで、吻側から尾側の方向に動物を動かした。各ラットをおおよそ２−３分間隔で連続的に２回試験して、生の平均把持力（ＣＦｍａｘ）を得た。そして次に、この生の平均把持力データを各動物について、重量グラム／体重１ｋｇとして、最大後肢累積的圧縮力（ＣＦｍａｘ）に変換した。
化合物効果を評価するために、ＭＩＡ処置ラットにおける後肢把持力試験を、試験化合物を概して投与３０−６０分後に行った。年齢を適合させたナイーブ（ＭＩＡを注射していない）動物の群を、薬物投与群に対するコンパレータとして加えた。ＭＩＡ処置動物の各群についてのビヒクル対照応答を０％応答（０％効果）として定義し、一方でナイーブ対照群を、通常応答および１００％効果として定義した。効果％＝（処置ＣＦｍａｘ−ビヒクルＣＦｍａｘ）／ビヒクルＣＦｍａｘ］×１００。効果％の数字が高ければ高いほど、モデルにおける疼痛からの緩和の増加を示し、１００％は、通常（非骨関節炎）動物に見られる応答のレベルへの回復を示す。このモデルで薬物効果を評価する実験のすべては、無作為化盲検方式で行った。
動物、化合物および投与。特に断りのない限り、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から入手した雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（試験時に概して２５０−３００ｇ体重）をすべての実験に使用した。動物を、ＡｂｂＶｉｅにおける実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）許可施設において、午前６時に点灯して制御された１２時間の明暗周期下、温度調整された環境で飼育した。試験中を除いて、食物および水はすべての時間で自由に利用できた。すべての試験を、ＡｂｂＶｉｅ組織的動物ケアおよび使用委員会で許可されたプロトコルで概略された手順後に行った。
以下の表は、本発明の化合物が、経口投与後のＭＩＡモデルにおける効力とともに、骨関節炎疼痛の軽減に有効であることを例証する：
Figure 2017508729
本発明の代表的化合物は、このモデルで活性であり、本発明の好ましい化合物は、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で活性である。
上述の詳細な説明および添付の実施例は、単に例証的なものであり、添付の特許請求の範囲およびこれらの等価物によってのみ定義される本発明の範囲に対する限定と見なされるべきではないことが理解される。開示された実施形態に対する様々な変化および変更は、当業者に明らかである。限定することなく、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤、もしくは方法、または本発明の使用のこのような変化および変更の任意の組合せに関連するものを含む、このような変化および変更は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされてもよい。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017508729
     ｛式中、
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ１は、フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素および場合によって１個の環酸素もしくは１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルもしくは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけがフラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；または
    Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素および場合によって１個の環酸素もしくは１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
    Figure 2017508729
     （式中、
    Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３もしくは４であり；または
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、０、１、２、３もしくは４であり；
    Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
    からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ１は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）
    Figure 2017508729
     ［式中、
    Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
    Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
    Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；
    Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
    であり；
    Ｚ１は、ＮＲ２またはＣＲ３Ｒ４であり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル、ジ（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびシアノから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。）からなる群からそれぞれ独立して選択され；または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２もしくは３個のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノもしくはオキソで置換されていてもよいＭ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成し；
    Ｚ２は、Ｏ、ＮＲ５またはＣＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択され；および
    Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
    ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７の１個以上は、水素以外である；または
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環（ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、オキソおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい。）を形成する｝
    の化合物または医薬として許容されるこの塩、エステル、アミドもしくは放射性標識形態。
  2. Ｚ１がＮＲ２であり；
    Ｚ２がＣＲ６Ｒ７である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得る、請求項２に記載の化合物。
  4. ｎが１であり；
    Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；アミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；およびジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；または
    Ｒ１が、単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニルもしくはイソオキサゾリルであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；および
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素である、
    請求項３に記載の化合物。
  5. ｎが１であり；
    Ｒ１が、単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールはピリジルであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；カルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；およびジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、
    請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキルおよび（ｉ）
    Figure 2017508729
     （式中、
    Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基の１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３もしくは４であり；または
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、０、１、２、３もしくは４であり；
    Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
    からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい、
    請求項２に記載の化合物。
  7. ｎが１であり；
    Ｒ１が、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、２Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、キノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イルであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
    Figure 2017508729
     （ここで、Ｒａは、結合、ＯおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    ｍは２であり；
    Ｒｂは水素であり；
    ＲｃはＣ１−Ｃ６−アルキルである。）
    からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素である、
    請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）；
    Figure 2017508729
     ［式中、
    Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はであり、他方はＣＨであり；
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
    Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
    Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；
    Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
    である、請求項２に記載の化合物。
  9. ｎが、１または２であり；
    Ｒ１が（ｉｉ）；
    Figure 2017508729
     ［式中、
    Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
    Ｘ３はＮであり；
    Ｌ１は結合であり；
    Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
    Ｒｅは、出現するたびに、水素であり；
    Ｒｆは、ＣＨ２、ＯおよびＮＲｇからなる群から選択され；
    Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
    であり；
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシＣ２−Ｃ６−アルキルおよびフェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素である、
    請求項８に記載の化合物。
  10. ｎが１であり；
    Ｒ１が、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
    Figure 2017508729
     ［式中、
    Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｌ１は結合であり；
    Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、オキソで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
    Ｒｅは、出現するたびに、水素、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｆは、結合、ＣＨ２およびＮＲｇからなる群から選択され；
    Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキスルホニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ホルミル；；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
    であり；
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル、ジ（ヒドロキシ）Ｃ２−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルコキシＣ２−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ６が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；または
    Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくはＭ４−Ｍ７−ヘテロ環（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、オキソおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。）を形成する、
    請求項８に記載の化合物。
  11. Ｚ１がＣＲ３Ｒ４であり；
    Ｚ２がＮＲ５である、
    請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけがフラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得る、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
    Figure 2017508729
     （式中、
    Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３もしくは４であり；または
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、０、１、２、３もしくは４であり；
    Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
    からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
  14. ｎが１であり；
    Ｒ１が、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、２Ｈ−インダゾール−５−イルであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけがフラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    Ｒ３およびＲ４が、両方とも水素であり；
    Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである、
    請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
    Figure 2017508729
     ［式中、
    Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
    Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
    Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；
    Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
    である、請求項１１に記載の化合物。
  16. Ｚ１がＣＲ３Ｒ４であり；
    Ｚ２がＣＲ６Ｒ７である、
    請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけがフラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得る、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
    Figure 2017508729
     （式中、
    Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３もしくは４であり；または
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、０、１、２、３もしくは４であり；
    Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
    からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物。
  19. ｎが１であり；
    Ｒ１が、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イルまたは１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
    Ｒ６が、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から選択され；または
    Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成する、
    請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
    Figure 2017508729
     ［式中、
    Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
    Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
    Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；
    Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
    である、請求項１６に記載の化合物。
  21. ｎが１であり；
    Ｒ１が（ｉｉ）
    Figure 2017508729
     ［式中、
    Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨでありまたはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
    Ｘ３はＮであり；
    Ｌ１は結合であり；
    Ｒｄは、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒｅは、出現するたびに、水素であり；
    ＲｆはＮＲｇであり；
    Ｒｇは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキスルホニルからなる群から選択される。］
    であり；
    Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、水素、アミノＣ１−Ｃ６−アルキルおよびフェニル（ここで、フェニルは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
    Ｒ６が、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ７が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択され；または
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成する、
    請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｚ１がＣＲ３Ｒ４であり、
    Ｚ２がＯである、
    請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、ここで、単環式ヘテロアリールは、１もしくは２個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；およびハロゲンからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、置換基は１個だけがフラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得る、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の環窒素、および場合によって１個の環酸素または１個の環硫黄を有し、ここで、縮合二環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）；アミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル；シアノ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル；ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル）アミノ；ハロＣ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノＣ２−Ｃ６−アルキル；および（ｉ）
    Figure 2017508729
     （式中、
    Ｒａは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｂ、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｃからなる群から選択され；ここで、置換基は１個だけが、フラン環上でペンダントのアミド窒素に結合された原子に隣接する２個の原子上に存在し得；
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環窒素原子に結合している場合、２、３または４であり；または
    ｍは、（ｉ）が二環式ヘテロアリールの環炭素原子に結合している場合、０、１、２、３または４であり；
    Ｒｂは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル、ヘテロ環カルボニル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２および−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３からなる群から選択される。）
    からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）
    Figure 2017508729
     ［式中、
    Ｘ１およびＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｌ１は、結合、Ｃ（Ｏ）または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
    Ｒｄは、水素；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；フルオロＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；フェニルＣ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環オキシのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソで置換されていてもよい。）；およびフェノキシ（ここで、フェノキシのフェニルは、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選択され；
    Ｒｅは、出現するたびに、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒｆは、結合、ＣＨ２、ＣＨＲｅ、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ、ＮＲｇおよびＣＨ２ＮＲｇからなる群から選択され；
    Ｒｇは、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル；ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノスルホニル；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ヒドロキシＣ２−Ｃ６−アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；ホルミル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２；−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨＣＨ３；およびＭ４−Ｍ７−ヘテロ環カルボニル（ここで、ヘテロ環カルボニルのヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される。］
    である、請求項２２に記載の化合物。
  26. ｎが１であり；
    Ｒ１が（ｉｉ）
    Figure 2017508729
     （式中、
    Ｘ１とＸ２の両方がＣＨであり、またはＸ１およびＸ２の一方はＮであり、他方はＣＨであり；
    Ｘ３はＮであり；
    Ｌ１は結合であり；
    ＲｄはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
    Ｒｅは、出現するたびに、水素であり；
    Ｒｆは、ＮＲｇであり；
    Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６−アルキカルボニルである。）
    であり；
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；または
    Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｍ４−Ｍ７−ヘテロ環を形成する、
    請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ４−オキソ−Ｎ−（キノリン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，２−オキサゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ４−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    メチル５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ４−オキソ−Ｎ−｛１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アセトアミドフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−４−オキソ−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−４−オキソ−Ｎ−（キノリン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−４−オキソ−Ｎ−（キノリン−６−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−シアノフェニル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−４−オキソ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−メチル−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛４−［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛４−［４−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    メチル４−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−｛［（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンゾエート；
    Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（４−ヒドロキシブチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−エトキシ−５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    Ｎ−｛６−［４−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ピペラジン−１−イル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    （２Ｒ）−１−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−イルアセテート；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−１−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−イルアセテート；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    （２Ｒ）−２−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロピルアセテート；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−２−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］プロピルアセテート；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    １−［３−｛［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］カルバモイル｝−４−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン−２−イルアセテート；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−エトキシ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    メチル（６−エトキシ−５−｛［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）アセテート；
    Ｎ−［２−エトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−２’，３’，４，５’，６’，７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，４’−ピラン］−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
    １−アセチル−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド；
    （６Ｒ）−Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５’−（２−ヒドロキシエチル）−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［４−（Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）ピペラジン−１−イル］−２−エトキシピリジン−３−イル｝−４’−オキソ−４’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，６’−フロ［３，２−ｃ］ピリジン］−３’−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−メトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−メトキシ−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−エトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−メトキシ−６−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛２−イソプロポキシ−６−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−４−アセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（２Ｒ）−４−アセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−イソプロポキシピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２，６−ビス（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−エトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−エトキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ６−エトキシ−５−（｛［５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−２−カルボン酸；
    ６，６−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    ６，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    ６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，１’−シクロブタン］−３−カルボキサミド；
    ６，６−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    ６，６−ジメチル−Ｎ−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    ６，６−ジメチル−Ｎ−｛５−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−６，１’−シクロプロパン］−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ６−メチル−Ｎ３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド；
    メチル６−メチル−３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバモイル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート；
    ６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（｛［６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−メトキシフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ６−（メトキシメチル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    ５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    ５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−５−（アミノメチル）−５−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，４’−ピペリジン］−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−４−オキソ−４，７−ジヒドロスピロ［フロ［２，３−ｃ］ピラン−５，３’−オキセタン］−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２−メトキシエチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−｛６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−［（１−オキシドチエタン−３−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；および
    Ｎ−［６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−エトキシピリジン−３−イル］−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  28. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を、医薬として許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
  29. 哺乳動物におけるＴｒｋＡ受容体キナーゼ活性の効果を選択的に調節する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  30. 哺乳動物におけるＴｒｋＡ（トロポミオシン受容体キナーゼアイソフォームＡ）により調節される状態または障害を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  31. 状態または障害が、骨関節炎疼痛、関節痛、神経因性疼痛、術後疼痛、腰痛および糖尿病性神経障害、術中疼痛、がん疼痛、化学療法誘導疼痛、頭痛（群発頭痛、緊張性頭痛、片頭痛疼痛を含む）、三叉神経疼痛、帯状疱疹疼痛、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、炎症性疼痛、関節リウマチからの疼痛、結腸炎、間質性膀胱炎の疼痛、内臓痛、腎臓結石からの疼痛、胆石からの疼痛、咽喉痛、線維筋痛、慢性疼痛症候群、視床痛症候群、卒中からの疼痛、幻肢痛、日焼け、神経根障害、複合局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性神経障害、中枢神経障害疼痛症候群、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛、生理痛、歯痛、骨転移からの疼痛、子宮内膜症からの疼痛、子宮筋腫からの疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏ならびに側頭下顎骨関節痛、炎症、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、クローン病、炎症性膀胱炎、炎症性腸疾患、関節腫脹、糖尿病性腎症、腎臓線維症、慢性腎臓疾患、がん、神経芽細胞腫、黒色腫、骨髄腫、膵臓、前立腺、卵巣、結腸、甲状腺、肺、脳、食道、腎臓、骨および血液のがんを含む、疼痛からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 状態または障害が、骨関節炎疼痛、関節痛、神経因性疼痛、術後疼痛、腰痛および糖尿病性神経障害、術中疼痛、がん疼痛、化学療法誘導疼痛、頭痛（群発頭痛、緊張性頭痛、片頭痛疼痛を含む）、三叉神経疼痛、帯状疱疹疼痛、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、炎症性疼痛、関節リウマチからの疼痛、結腸炎、間質性膀胱炎の疼痛、内臓痛、腎臓結石からの疼痛、胆石からの疼痛、咽喉痛、線維筋痛、慢性疼痛症候群、視床痛症候群、卒中からの疼痛、幻肢痛、日焼け、神経根障害、複合局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性神経障害、中枢神経障害疼痛症候群、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛、生理痛、歯痛、骨転移からの疼痛、子宮内膜症からの疼痛、子宮筋腫からの疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏ならびに側頭下顎骨関節痛を含む、疼痛からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017160930A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
PL3589638T3 (pl) * 2017-03-02 2021-09-27 Eli Lilly And Company Związki użyteczne do hamowania ror-gamma-t
US10603320B2 (en) * 2017-03-02 2020-03-31 Eli Lilly And Company Compounds useful for inhibiting ROR-gamma-t
CN107383026B (zh) * 2017-06-29 2019-04-30 武汉药明康德新药开发有限公司 一种7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法
TWI782056B (zh) * 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
CN110563726A (zh) * 2019-07-23 2019-12-13 上海合全药业股份有限公司 叔丁基-7,9-二氧亚基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001523660A (ja) * 1997-11-13 2001-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク ピロールアミドの合成方法
JP2004515491A (ja) * 2000-12-04 2004-05-27 ファイザー・プロダクツ・インク 縮合ピロールカルボキサミド類の合成
WO2009054468A1 (ja) * 2007-10-24 2009-04-30 Astellas Pharma Inc. アゾールカルボキサミド化合物又はその塩
WO2012137089A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Pfizer Limited Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases
JP2013518098A (ja) * 2010-01-29 2013-05-20 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． タンパク質キナーゼ阻害活性を有する二環式ヘテロアリール誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
WO2014078408A1 (en) * 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001523660A (ja) * 1997-11-13 2001-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク ピロールアミドの合成方法
JP2004515491A (ja) * 2000-12-04 2004-05-27 ファイザー・プロダクツ・インク 縮合ピロールカルボキサミド類の合成
WO2009054468A1 (ja) * 2007-10-24 2009-04-30 Astellas Pharma Inc. アゾールカルボキサミド化合物又はその塩
JP2013518098A (ja) * 2010-01-29 2013-05-20 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． タンパク質キナーゼ阻害活性を有する二環式ヘテロアリール誘導体
WO2012137089A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Pfizer Limited Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases

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